JPH0257546B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は血中脂質，糖低下作用を有する新規チ
アゾリジン誘導体およびその製造法に関する。さ
らに詳しくは、本発明は、 (1) 一般式 〔式中、【式】は環を構成する任意のメチ レンに置換基としてオキソ基または水酸基を有
するシクロヘキサン環を、Ｒは水素または低級
アルキル基を示す。〕で表わされるチアゾリジ
ン誘導体、 (2) 一般式 〔式中、【式】およびＲは前記と同意義で あり、Ｘはハロゲン原子を、Ｚは水酸基または
低級アルコキシ基を示す。〕で表わされる化合
物とチオ尿素とを反応させ、ついで生成物を加
水分解することを特徴とする一般式（）で表
わされるチアゾリジン誘導体の製造法、 に関する。 前記一般式（）、（）中、Ｒで示される低級
アルキル基としては、たとえばメチル，エチル，
ｎ―プロピル，１―プロピル，ｎ―ブチル，ｉ―
ブチルなど直鎖状または分枝状の炭素数１〜４の
ものがあげられる。Ｘで示されるハロゲン原子と
しては、たとえば塩素，臭素などがあげられ、Ｚ
で示される低級アルコキシ基としては、たとえば
メトキシ，エトキシ，ｎ―プロポキシ，ｎ―ブト
キシ，ｉ―ブトキシ，ｔ―ブトキシなど炭素数１
〜４のものがあげられる。 一般式（）で表わされる本発明の化合物は常
法によりたとえばアルカリ金属（例、ナトリウ
ム，カリウムなど）、アルカリ土類金属（例、カ
ルシウムなど）、アンモニウムなど種々のカチオ
ンとの塩を形成させることができる。 本発明のチアゾリジン誘導体（）は糖尿病自
然発症マウスKKAyの血糖および血中のトリグリ
セライドを低下せしめる作用を有する。チアゾリ
ジン誘導体（）の毒性は低く、たとえば５―
〔４―（１―メチル―２―オキソシクロヘキシル
メトキシ）ベンジル〕チアゾリジン―２，４―ジ
オン，５―〔４―（１―メチル―３―オキソシク
ロヘキシルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン―
２，４―ジオン，５―〔４―（１―メチル―４―
オキソシクロヘキシルメトキシ）ベンジル〕チア
ゾリジン―２，４―ジオン，５―〔４―（４―ヒ
ドロキシ―１―メチルシクロヘキシルメトキシ）
ベンジル〕チアゾリジン―２，４―ジオンはいず
れもマウスにおけるLD50が５ｇ／Kg以上である。
これらの点からチアゾリジン誘導体（）は人の
高脂血症，糖尿病およびそれらの合併症の治療に
有用であることが期待される。投与方法は、たと
えば錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤などとして
経口的に用いられるほか注射剤，座剤，ペレツト
などとして、非経口的に投与することができる。
高脂血症治療剤として用いる場合は成人１人につ
き通常１日50mg〜１ｇを経口的または非経口的
に、また糖尿病治療剤としては成人１人につき通
常１日10mg〜１ｇを経口または非経口的に投与す
ることができる。 本発明のチアゾリジン誘導体（）はたとえば
つぎのようにして製造することができる。すなわ
ち、一般式（）で表わされる化合物とチオ尿素
を反応させて一般式 〔式中の各記号は前記と同意義である。〕で表わ
される化合物に導き、ついでこれを加水分解する
ことにより得ることができる。なお化合物（）
には下記の式で示されるように互変異性体が考え
られるが、便宜上これらを単に化合物（）とし
て表わす。 〔式中の各記号は前記と同意義である。〕 化合物（）とチオ尿素との反応は通常溶媒中
で行なわれる。該溶媒としては、たとえばメタノ
ール，エエタノール，プロパノール，ブタノー
ル，エチレングリコールモノメチルエーテルなど
のアルコール類，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ンなどエーテル類の他、アセトン，ジメチルスル
ホキシド，スルホラン，ジメチルホルムアミドな
どがあげられる。化合物（）とチオ尿素との接
触割合は特に限定されないが、化合物（）に対
して当モルよりやや過剰のチオ尿素を使用するの
がよい。好ましくは化合物（）１モルに対し、
１〜２モルである。反応温度，反応時間などの反
応条件は用いられる原料，溶媒などにより異なる
が、通常反応は溶媒の沸点もしくは100〜130℃
で、１時間〜十数時間行なわれる。このようにし
て化合物（）を得ることができる。この化合物
（）は単離することなくつぎの加水分解工程に
付される。なおこの反応においては原料物質とし
て化合物（）のシクロヘキサン環上のオキソ基
または水酸基が酸により容易に離脱する保護基に
より保護されたものを用いてもよく、オキソ基の
保護基としてはたとえばエチレンケタール，エチ
レンジチオケタールなどのケタール類が、また水
酸基の保護基としてはたとえばアセチル基などの
アシル基、たとえばメトキシメチル，２―テトラ
ヒドロピラニルなどのアルコキシアルキルなどが
あげられる。このような保護基で保護された水酸
基またはオキソ基をシクロヘキサン環上に有する
化合物（）を原料として用いた場合には得られ
る化合物（）も対応する水酸基またはオキソ基
が保護された形で得られるがこれは保護基をはず
すことなくこのままつぎの加水分解工程に付すこ
とができる。 加水分解工程は化合物（）を適当な溶媒中
（たとえばスルホランなど）水および鉱酸の存在
下加熱することにより行なわれる。酸の添加量は
通常化合物（）１モルに対し、0.1〜10モル、
好ましくは0.2〜３モル、水の添加量は、化合物
（）１モルに対し通常大過剰である。加熱時間
は通常数時間〜十数時間である。なおこの工程に
おいて化合物（）としてシクロヘキサン環に置
換した水酸基またはオキソ基が保護されたものを
用いた場合でも酸により保護基がはずれ目的とす
る化合物（）が得られる。 このようにして得られたチアゾリジン誘導体
（）のシクロヘキサン環が水酸基を有する場合
はさらに酸化することにより、オキソ基を有する
場合は還元することによりシクロヘキサン環の置
換基としてそれぞれオキソ基または水酸基を有す
る化合物（）に変換することができる。酸化す
る際の酸化剤としては、三酸化クロム（Jones′試
薬，三酸化クロム―ピリジン等）、還元する際の
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム，アル
ミニウムイソプロポキシド―イソプロパノールが
好ましいが、条件を選択することにより、他の試
薬によつても行なわれる。またシクロヘキサン環
が水酸基を有する場合、該水酸基は 基に対してcisに配位していてもあるいはtransに
配位していてもよく、いずれの異性体も本発明の
化合物に包含される。 チアゾリジン誘導体（）は公知の分離精製手
段たとえば濃縮，減圧濃縮，溶媒抽出，晶出，再
結晶，転溶，クロマトグラフイーなどにより単離
精製することができる。 なお本発明に係る化合物（）を製造する際に
原料として用いられるα―ハロゲンカルボン酸類
（）は、たとえば下記のごとく合成される。相
当するアニリン類（）をジアゾ化し、ついでメ
イルバイン アリレイシヨン（Meerwein
Arylation）を行うことにより製造することがで
きる。 〔式中、【式】Ｒ，ＸおよびＺは前記と同じ 同意義であり、Ｙはハロゲン原子を示す。〕 上記一般式（）中、Ｙで表わされるハロゲン
原子としては、フツ素，塩素があげられる。化合
物（），（）および（）中シクロヘキサン環
上の水酸基またはオキソ基は酸により容易に脱離
される保護基により保護されるかまたは保護され
ていない水酸基またはオキソ基を示す。このよう
な保護基には水酸基の保護基として２―テトラヒ
ドロピラニル基，メトキシメチル基，アセチル基
等があげられるが、好ましくは２―テトラヒドロ
ピラニル基が用いられる。オキソ基の保護基とし
ては種々のアルキレンケタール，アルキレンチオ
ケタールがあげられるが、好ましくはエチレンケ
タールが用いられる。 一般式（）で表わされるシクロヘキサンメタ
ノール誘導体と４―ハロゲノニトロベンゼン
（）の反応は、通常水素化ナトリウム，水酸化
カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸カリウム等の
塩基の存在下、ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ―ジメチルアセト
アミド等の溶媒中室温〜100℃で行なわれる。た
とえば水素化ナトリウムの存在下、ジメチルスル
ホキシド中、等モルの（）と（）を50℃で反
応させることによりニトロ体（）が合成され
る。シクロヘキサン環上の水酸基またはオキソ基
の保護基は必要によりニトロ体（）で、それぞ
れの脱離条件により脱離することができる。かく
して得られたニトロ体（）は、アニリン類
（）に還元される。還元条件としては、接触還
元，亜鉛―酢酸，鉄―酢酸等があげられるが、好
ましくは接触還元が用いられる。接触還元はアル
コール類，ベンゼン系溶媒（ベンゼン，トルエン
等），エーテル類（テトラヒドロフラン，イソプ
ロピルエーテル，ジオキサン等），酢酸エチル等
の溶媒中、パラジウム―炭素，酸化白金等を触媒
として０℃〜100℃、１気圧〜100気圧、好ましく
は室温，１気圧で行なわれる。アニリン類（）
の多くは油状物であり、精製することなく次のメ
イルバイン アリレイシヨンを行なう。メイルバ
イン・アリレイシヨン反応は通常メタノール，エ
タノール等のアルコール類の他、アセトン、好ま
しくはメタノールまたはアセトンを溶媒とし、通
常のジアゾ化条件でジアゾ化後２〜10等量、好ま
しくは２〜３等量の酸の存在下、アクリル酸類次
いで触媒量の第一銅塩を加えることにより行なわ
れる。用いられるアクリル酸類は３〜10等量、好
ましくは６〜７等量であり、第一銅塩としては、
塩化第一銅，酸化第一銅等があげられるが、酸化
第一銅が好ましい。反応は通常室温〜50℃、好ま
しくは30〜40℃で実施される。一般にシクロヘキ
サン環上に保護された水酸基，オキソ基を有する
アニリン類はこのメイルバイン・アリレイシヨン
反応中一部保護基の脱離をともなうが、必要によ
りさらに酸処理を行ない保護基を完全に脱離させ
ることもできる。 なお前記シクロヘキサンメタノール誘導体
（）はたとえば下記），），），）の方法
によつて得られるヒドロキシエステルまたはケト
エステルのヒドロキシ基，オキソ基を保護した
後、たとえばリチウムアルミニウムハライドなど
の還元剤により還元することにより合成すること
ができる。 本発明の化合物は下記のとおり優れた血糖低下
作用を有する。 マウスにおける血糖低下作用 次表に記載の化合物を粉末飼料（CE―２，日
本クレア）に0.02％混合し、KKAyマウス（雌
性，10週令，１群５匹）に自由に４日間与えた。
この間水は自由に与えた。眼窩静脈から血液を採
取し、グルコースオキシダーゼの方法により血糖
値を測定した。試験化合物の血糖降下作用を
100として各化合物の作用を下表に記載した。 【表】 【表】 以下に参考例および実施例を記載して本発明を
より具体的に説明する。 参考例 １ １―メチル―３―シクロヘキセンカルボン酸
（47ｇ）をクロロホルム（200ml）にとかし、−５
℃に冷却した。ついでc.H2SO4（100ml）―クロロ
ホルム（100ml）の混合物を加えた。０℃で15分
かきまぜた後氷（500ｇ）に注ぎクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層は水，飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液，水の順に洗浄後、乾燥
（MgSO4）し、クロロホルムを留去した。残留す
る油状物はシリカゲル（500ｇ）を用いてカラム
クロマトグラフイーを行い、エーテル―ヘキサン
（１：３，Ｖ／Ｖ）で溶出した。最初に溶出する
部分より、１―メチルシクロヘキサン―１，３―
カルボラクトンの結晶（28.0ｇ，収率59.6％）を
得た。ヘキサンから再結晶した。m.p.37―38℃ 得られた１―メチルシクロヘキサン―１，３―
カルボラクトン（9.8ｇ）をメタノール（70ml）
にとかし、2N―KOH（70ml）を加えて３時間還
流下に加熱した。冷却後減圧下に約1/2まで濃縮
し、氷冷下ｃ・HClで酸性化し酢酸エチルで抽出
した。水洗乾燥（MgSO4）後酢酸エチルを留去
しｃ―３―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シ
クロヘキサンカルボン酸の結晶（9.0ｇ，収率
81.8％）を得た。酢酸エチル―ヘキサンから再結
晶した。m.p.131―132℃ ｃ―３―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シ
クロヘキサンカルボン酸（8.8ｇ）をエーテル
（100ml）に懸濁し、ジアゾメタンのエーテル溶液
（ニトロソメチル尿素15ｇより調製）を氷冷下加
えた。室温で30分かきまぜた後、酢酸（６ml）を
加えた。水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水
の順に洗浄し、乾燥（MgSO4）し、エーテルを
留去するとｃ―３―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ
―１―シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
の油状物（9.5ｇ，99.0％）が得られた。 IR νNeat nax cm-1：3400，1730 NMR δppm CDCl3中：1.18（3H，ｓ），1.2〜
2.2（8H，ｍ），2.70（1H，broad），3.68（3H，
ｓ），3.85（1H，ｍ） 参考例 ２ 酢酸第二水銀（100ｇ）をテトラヒドロフラン
（300ml）―水（300ml）にとかし、１―メチル―
３―シクロヘキセンカルボン酸メチルエステル
〔J.Am.Chem.Soc.71，3248（1949）〕（48.4ｇ）を
加え室温で30分かきまぜた後、3N―NaOH（300
ml）を加えた。ついで、水素化ホウ素ナトリウム
（8.0ｇ）の3N―NaOH（300ml）溶液を20℃以下
で滴下し、析出している水銀を分離し、エーテル
で抽出した。有機層を水洗乾燥（MgSO4）後、
溶媒を留去し、残留油状物を減圧蒸留すると、ｔ
―４―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステル（20.0ｇ，
37.0％，b.p.90―93℃／0.5mmHg）が得られた。 IR νNeat nax cm-1：3400，1725 NMR δppm CDCl3中：1.20（3H，ｓ），1.4〜
2.0（8H，ｍ），3.68（3H，ｓ），3.6〜3.9（1H，
broad） ついで上記のエーテル抽出した水層をｃ・HCl
で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。水洗、
乾燥（MgSO4）後、酢酸エチルを留去すると、
ｔ―４―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シク
ロヘキサンカルボン酸の結晶（11.7ｇ，23.5％）
が得られた。酢酸エチル―ヘキサンから再結晶し
た。m.p.138―139℃ここで得たｔ―４―ヒドロキ
シ―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキサンカルボ
ン酸を通常のエステル化（ジアゾメタンまたは硫
酸―メタノール）することにより先に得たメチル
エステルに定量的に変換された。 参考例 ３ １―メチル―４―オキソ―２―シクロヘキセン
カルボン酸メチルエステル〔J.Am.Chem.Soc.
101，6996（1979）〕（100ｇ）を酢酸エチル（600
ml）にとかし、10％Pd―Ｃ（５ｇ）を加え室温、
１気圧で接触還元を行つた。約２時間で約14の
水素を吸収した。触媒を別し、液は濃縮後、
減圧蒸留すると、１―メチル―４―オキソシクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステル（96.5ｇ，
95.4％，b.p.82―84℃／0.5mmHg）が得られた。 IR νNeat nax cm-1：1730，1715 NMR δppm in CDCl3：1.32（3H，ｓ），1.5〜
2.7（8H，ｍ），3.80（3H，ｓ） 参考例 ４ １―メチル―４―オキソシクロヘキサンカルボ
ン酸メチルエステル（5.0ｇ）をメタノール（50
ml）にとかし、PtO2（0.6ｇ）を加え室温、１気圧
で接触還元を行つた。約0.7の水素を吸収後、
触媒を別し、4N―KOH（20ml）を加えた。60
℃で１時間かきまぜた後濃縮し、6N―HClで酸
性化した。酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
（MgSO4）後溶媒を留去した。残留する結晶を
取し、酢酸エチルから再結晶すると、ｃ―４―ヒ
ドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキサン
カルボン酸（2.35ｇ，50.5％，m.p.164―165℃）
が得られた。 ついで得られたｃ―４―ヒドロキシ―１―メチ
ル―ｒ―１―シクロヘキサンカルボン酸を常法通
りジアゾメタンのエーテル溶液で処理すると、ｃ
―４―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステルが定量的に得
られた。 IR νNeat nax cm-1：3380，1725 NMR δppm CDCl3中：1.15（3H，ｓ）1.2〜2.4
（8H，ｍ），2.62（1H，broad），3.55（1H，
broad），3.67（3H，ｓ） 参考例 ５ ３―ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチ
ルエステル〔J.Am.Chem.Soc.70，1898（1948）〕
（61ｇ）をエーテル（500ml）にとかし、２，３―
ジヒドロピラン（49ｇ），ｐ―トルエンスルホン
酸・１水和物（１ｇ）を加え室温で６時間かきま
ぜた。水洗、乾燥（MgSO4）後、エーテルを留
去し、残留油状物は減圧下に蒸留すると、３―
（２―テトラヒドロピラニルオキシ）シクロヘキ
サンカルボン酸メチルエステル（61.5ｇ，60.2
％，b.p.120―123℃／0.3mmHg）が得られた。 一方、ジイソプロピルアミン（37.6ｇ）を無水
テトラヒドロフラン（0.8）にとかし、窒素気
流下ｎ―ブチルリチウムヘキサン溶液（1.62N，
229ml）を−65℃で滴下し、同温度で30分かきま
ぜた。この溶液に上で得た３―（２―テトラヒド
ロピラニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メ
チルエステル（60.0ｇ）の無水テトラヒドロフラ
ン（200ml）溶液を−60℃以下で滴下した。−70℃
で１時間かきまぜた後、ヨウ化メチル（52.7ｇ）
を−60℃以下で滴下し−70℃で２時間かきまぜた
後、冷却浴を除去し、室温にもどるまでかきまぜ
た。ついで、反応液を氷―水に注ぎエーテルで抽
出した。有機層は水洗、乾燥（MgSO4）後、減
圧下に溶媒を留去し減圧下に蒸留すると１―メチ
ル―ｔ―３―（２―テトラヒドロピラニルオキ
シ）―ｒ―１―シクロヘキサンカルボン酸メチル
エステル（61.0ｇ，95.9％，b.p.120―125℃／0.3
mmHg）が得られた。 IR νNeat nax cm-1：1730 NMR δppm CDCl3中：1.18（3H，ｓ），1.1〜
2.1（14H，ｍ），3.65（3H，ｓ），3.3〜4.1（3H，
ｍ），4.70（1H，broad） 上で得た１―メチル―ｔ―３―（２―テトラヒ
ドロピラニルオキシ―ｒ―１―シクロヘキサンカ
ルボン酸メチルエステル（60.0ｇ）をテトラヒド
ロフラン（400ml）にとかし、2N―HCl（400ml）
を加え室温で３時間かきまぜた後一夜放置し水を
加えてエーテルで抽出した。有機層は水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液，水の順に洗浄後乾燥
（MgSO4）し、溶媒を留去した。残留油状物を減
圧下に蒸留すると、ｔ―３―ヒドロキシ―１―メ
チル―ｒ―１―シクロヘキサンカルボン酸メチル
エステル（36.8ｇ，91.3％，b.p.110―113℃／0.5
mmHg）が得られた。 IR νNeat nax cm-1：3370，1730 NMR δppm CDCl3中：1.18（3H，ｓ），1.1〜
2.2（8H，ｍ），3.40（1H，broad），3.65（3H，
ｓ） 参考例 ６ ｔ―３―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シ
クロヘキサンカルボン酸メチルエステル（22.0
ｇ）をアセトン（200ml）にとかし、氷冷下
Jone′s試薬（40ml）を滴下する。氷冷下30分かき
まぜた後、メタノール（10ml）を加えさらに５分
間かきまぜた。減圧下に濃縮後、水を加えてエー
テルで抽出した。エーテル層は水洗、乾燥
（MgSO4）後、エーテルを留去し、残留油状物は
減圧下に蒸留すると、１―メチル―３―オキソシ
クロヘキサンカルボン酸メチルエステル（18.5
ｇ，85.3％，b.p.87―90℃／0.3mmHg）が得られ
た。 IR νNeat nax cm-1：1725（broad） NMR δppm CDCl3中：1.27（3H.s），1.6 2.9
（8H，ｍ），3.71（3H，ｓ） 参考例 ７ １―メチル―４―オキソシクロヘキサンカルボ
ン酸メチルエステル（30ｇ）をベンゼン（300ml）
にとかし、エチレングリコール（30ml），ｐ―ト
ルエンスルホン酸・１水和物（１ｇ）を加え、還
流下に４時間加熱した。この間生成する水は水分
分離装置で除去した。冷却後、水洗、乾燥
（MgSO4）し、溶媒を留去すると、４，４―エチ
レンジオキシ―１―メチルシクロヘキサンカルボ
ン酸メチルエステル（37.8ｇ，100％）が油状物
として得られた。 IR νNeat nax cm-1：1720 NMR δppm CDCl3中：1.20（3H，ｓ），1.4〜
2.4（8H，ｍ），3.70（3H，ｓ），3.95（4H，ｓ） 得られた４，４―エチレンジオキシ―１―メチ
ルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（37.8ｇ）をエーテル（100ml）にとかし、
LiAlH4（6.7ｇ）のエーテル（400ml）懸濁液に還
流下滴下した。滴下後室温で１時間かきまぜた
後、氷冷し酢酸エチル（20ml），水（35ml）を注
意深く滴下した。析出している固体を別し、
液を減圧下に蒸留すると４，４―エチレンジオキ
シ―１―メチルシクロヘキサンメタノール（29.5
ｇ，収率89.9％，b.p.120〜125℃／0.5mmHg，m.
p.42―43℃）が得られた。 参考例 ８ 参考例７と同様にしてつぎの化合物を合成し
た。 Γ２，２―エチレンジオキシ―１―メチルシクロ
ヘキサンメタノール 収率79.6％｛１―メチル―２―オキソシクロヘキ
サンカルボン酸エチルエステル〔J.Org.Chem.
21，612（1956）〕からの収率｝ b.p.105―108℃／１mmHg IR νNeat nax cm-13400 NMR δppm CDCl3中：1.0（3H，ｓ），1.6（8H，
broad），3.15（1H，ｄ，Ｊ＝６），3.65（2H，
ｄ，Ｊ＝６），4.07（4H，ｓ） Γ３，３―エチレンジオキシ―１―メチルシクロ
ヘキサンメタノール 収率77.9％（１―メチル―３―オキソシクロヘキ
サンカルボン酸メチルエステルからの収率） IR νNeat nax cm-1：3420 NMR δppm CDCl3中：0.93（3H，ｓ），1.3〜
2.0（8H，ｍ），2.83（1H，broad），3.33（2H，
broad），3.87（4H，ｓ） Γ４，４―エチレンジオキシシクロヘキサンメタ
ノール 収率89.5％｛４―オキソシクロヘキサンカルボン
酸エチルエステル〔Helu.27，793（1944）〕から
の収率｝ IR νNeat nax cm-1：3400 NMR δppm CDCl3中：1.0〜2.0（9H，ｍ），
2.72（1H，broad），3.50（2H，broad），3.93
（4H，ｓ） 参考例 ９ ｃ―４―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シ
クロヘキサンカルボン酸メチルエステル（15.5
ｇ）をエーテル（150ml）にとかし、２，３―ジ
ヒドロピラン（9.1ｇ），ｐ―トルエンスルホン
酸・１水和物（0.1ｇ）を加え室温で１時間かき
まぜた後一夜放置する。水洗、乾燥（MgSO4）
し、減圧下に溶媒を留去すると油状物が得られ
た。この油状物を参考例７と同様リチウムアルミ
ニウムハイドライド（3.8ｇ）を用いて還元し、
１―メチル―ｃ―４―（２―テトラヒドロピラニ
ルオキシ）―ｒ―１―シクロヘキサンメタノール
の粗油状物を得た。シリカゲル（200ｇ）を用い
てカラムクロマトグラフイーを行い、エーテル―
ヘキサン（２：３，Ｖ／Ｖ）で溶出して15.7ｇ
（76.6％）の油状物を得た。 IR νNeat nax cm-1：3400 NMR δppm CDCl3中：0.93（3H，ｓ），1.2〜
2.0（14H，broad），2.30（1H，broad），3.4〜
4.0（5H，ｍ），4.78（1H，broad） 参考例 10 参考例９と同様にして次の化合物を合成した。 Γ１―メチル―ｔ―４―（２―テトラヒドロピラ
ニルオキシ）―ｒ―１―シクロヘキサンメタノ
ール 収率63.4％ IR νNeat nax cm-1：3420 NMR δppm CDCl3中：0.92（3H，ｓ），1.1〜
2.0（15H，ｍ），3.30（2H，broad ｓ），3.4〜3.7
（2H，ｍ），3.75〜4.05（1H，ｍ），4.71（1H，
broad） Γ１―メチル―ｃ―３―（２―テトラヒドロピラ
ニルオキシ）―ｒ―１―シクロヘキサンメタノ
ール 収率71.0％ IR νNeat nax cm-1：3430 NMR δppm CDCl3中：0.90（3H，ｓ），1.1〜
2.0（14H，ｍ），2.07（1H，broad），3.30（2H，
ｓ），3.3〜3.6（1H，ｍ），3.6〜4.1（2H，ｍ），
4.70（1H，broad） Γ１―メチル―ｔ―３―（２―テトラヒドロピラ
ニルオキシ）―ｒ―１―シクロヘキサンメタノ
ール 収率58.8％ IR νNeat nax cm-1：3400 NMR δppm CDCl3中：0.96（3H，ｓ），1.1〜
2.0（14H，ｍ），3.2〜4.1（6H，ｍ），4.70（1H，
broad） 参考例 11 １―メチル―ｃ―４―（２―テトラヒドロピラ
ニルオキシ―ｒ―１―シクロヘキサンメタノール
（15.5ｇ），ｐ―フルオロニトロベンゼン（9.6ｇ）
をジメチルスルホキシド（150ml）にとかし、60
％水素化ナトリウム（3.3ｇ）を加え45℃で２時
間かきまぜた。氷―水に注ぎエーテルで抽出し
た。エーテル層を水洗、乾燥（MgSO4）後、エ
ーテルを留去した。残留する油状物をメタノール
（200ml）にとかし2N―HCl（60ml）を加え、室温
で１時間かきまぜた後、水に注いでエーテルで抽
出した。エーテル層を水洗、乾燥（MgSO4）後、
エーテルを留去し、残留物をエーテル―ヘキサン
で処理すると４―（ｃ―４―ヒドロキシ―１―メ
チル―ｒ―１―シクロヘキシルメトキシ）ニトロ
ベンゼン（13.5ｇ，75.0％）が得られた。エーテ
ル―ヘキサンから再結晶した。m.p.99―100℃ 参考例 12 ３，３―エチレンジオキシ―１―メチルシクロ
ヘキサンメタノール（9.5ｇ）およびｐ―クロロ
ニトロベンゼン（8.0ｇ）をジメチルスルホキシ
ド（100ml）にとかし、60％水素化ナトリウム
（2.2ｇ）を加え50℃で２時間かきまぜた後、氷―
水に注ぎエーテルで抽出した。エーテル層を水
洗、乾燥（MgSO4）後、エーテルを留去し残留
する油状物をシリカゲル（200ｇ）を用いてカラ
ムクロマトグラフイーに付した。エーテル―ヘキ
サン（１：10，Ｖ／Ｖ）で溶出し、４―（３―エ
チレンジオキシ―１―メチルシクロヘキシルメト
キシ）ニトロベンゼン（9.3ｇ，59.2％）の油状
物を得た。 IR νNeat nax cm-1：1585，1335 NMR δppm CDCl3中：1.12（3H，ｓ），1.2〜
1.8（8H，ｍ），3.92（3H，ｓ），7.03（2H，ｄ，
Ｊ＝９），8.26（2H，ｄ，Ｊ＝９） 参考例 13 上記参考例11または12に準じてつぎの化合物を
合成した。 【表】 【表】 参考例 14 ４―〔ｔ―４―（２―テトラヒドロピラニルオ
キシ）―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキシルメ
トキシ〕ニトロベンゼン（12.5ｇ）をメタノール
（150ml）にとかし、10％Pd―Ｃ（２ｇ）を加え、
室温、１気圧で接触還元を行つた。１時間で約
2.5の水素を吸収した。触媒を別し、液は
減圧下に濃縮した。残留する油状物をアセトン
（200ml）にとかし、０℃に冷却した。c.HCl（8.9
ml）を加えついで５℃以下でNaNO2（2.7ｇ）の
水（10ml）溶液を滴下した。５℃で15分間かきま
ぜた後、アクリル酸メチル（18.5ｇ）を加え、35
℃に加温した。はげしくかきまぜながら粉末酸化
第一銅（0.5ｇ）を少量づつ加えると激しく窒素
ガスを発生し発熱した。室温にもどるまでかきま
ぜた後一夜放置し、減圧下に濃縮した。残留物に
水を加え、エーテルで抽出し、エーテル層は水洗
後乾燥（MgSO4）した。溶媒を留去し、残留す
る油状物をシリカゲル（200ｇ）を用いてカラム
クロマトグラフイーに付し、エーテル―ヘキサン
（３：２，Ｖ／Ｖ）で溶出する部分より２―クロ
ル―３―〔４―（ｔ―４―ヒドロキシ―１―メチ
ル―ｒ―１―シクロヘキシルメトキシ）フエニ
ル〕プロピオン酸メチルエステル（8.0ｇ，65.6
％）を油状物として得た。 IR νNeat nax cm-1：3350，1740 NMR δppm CDCl3中：1.05（3H，ｓ），1.3〜
2.0（8H，ｍ），2.32（1H，ｓ），2.8〜3.6（2H，
ｍ），3.58（2H，ｓ），3.6〜3.9（1H，ｍ），3.72
（3H，ｓ），4.41（1H，ｔ，Ｊ＝７），6.83（2H，
ｄ，Ｊ＝９），7.15（2H，ｄ，Ｊ＝９） 参考例 15 参考例14に準じて次の化合物を合成した。 Γ２―クロル―３―〔４―（１―メチル―４―オ
キソシクロヘキシルメトキシ）フエニル〕プロ
ピオン酸メチルエステル 収率58.7％ IR νNeat nax cm-1：1740，1705 NMR δppm CDCl3中：1.21（3H，ｓ），1.6〜
2.1（4H，ｍ），2.1〜2.6（4H，ｍ），3.06（1H，
ｑ，Ｊ＝14 and7），3.38（1H，ｑ，Ｊ＝14
and7），3.74（3H，ｓ），3.80（2H，ｓ），4.46
（1H，ｔ，Ｊ＝７），6.90（2H，ｄ，Ｊ＝９），
7.21（2H，ｄ，Ｊ＝９） Γ２―クロル―３―〔４―（１―メチル―３―オ
キソシクロヘキシルメトキシ）フエニル〕プロ
ピオン酸メチルエステル 収率70.3％ IR νNeat nax cm-1：1745，1705 NMR δppm CDCl3中：1.04（3H，ｓ），1.5〜
2.6（8H，ｍ），3.04（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），
3.34（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），3.66（2H，ｓ），
3.71（3H，ｓ），4.40（1H，ｔ，Ｊ＝７），6.82
（2H，ｄ，Ｊ＝９），7.18（2H，ｄ，Ｊ＝９） Γ２―クロル―３―〔４―（１―メチル―２―オ
キソシクロヘキシルメトキシ）フエニル〕プロ
ピオン酸メチルエステル 収率57.5％ IR νNeat nax cm-1：1740，1705 NMR δppm CDCl3中：1.23（3H，ｓ），1.85
（6H，broad），2.45（2H，broad），3.07（1H，
ｑ，Ｊ＝14and7），3.37（1H，ｑ，Ｊ＝
14and7），3.73（3H，ｓ），3.99（2H，ｓ），4.43
（1H，ｔ，Ｊ＝７），6.90（2H，ｄ，Ｊ＝９），
7.19（2H，ｄ，Ｊ＝９） Γ２―クロル―３―〔４―（ｃ―４―ヒドロキシ
―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキシル―メト
キシ）フエニル〕プロピオン酸メチルエステル 収率84.6％ IR νNeat nax cm-1：3370，1740 NMR δppm CDCl3中：1.0（3H，ｓ），1.2〜2.0
（8H，ｍ），2.57（1H，ｓ），3.07（1H，ｑ，Ｊ
＝14and7），3.37（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），3.73
（3H，ｓ），3.75（2H，ｓ），4.43（1H，ｔ，Ｊ
＝７），6.88（2H，ｄ，Ｊ＝９），7.18（2H，ｄ，
Ｊ＝９） Γ２―クロル―３―〔４―（ｃ―３―ヒドロキシ
―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキシルメトキ
シ）フエニル〕プロピオン酸メチルエステル 収率52.8％ IR νNeat nax cm-1：3370，1740 NMR δppm CDCl3中：1.02（3H，ｓ），1.1〜
2.1（8H，ｍ），3.05（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），
3.30（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），3.58（2H，ｓ），
3.72（3H，ｓ），3.6〜4.0（1H，ｍ），4.37（1H，
ｔ，Ｊ＝７），6.81（2H，ｄ，Ｊ＝９），7.11
（2H，ｄ，Ｊ＝９） Γ２―クロル―３―〔４―（ｔ―３―ヒドロキシ
―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキシルメトキ
シ）フエニル〕プロピオン酸メチルエステル 収率52.6％ IR νNeat nax cm-1：3370，1740 NMR δppm CDCl3中：1.06（3H，ｓ），1.1〜
2.1（8H，ｍ），3.05（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），
3.29（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），3.5〜3.9（1H，
ｍ），3.66（2H，ｓ），3.71（3H，ｓ），4.37（1H，
ｔ，Ｊ＝７），6.80（2H，ｄ，Ｊ＝９），7.10
（2H，ｄ，Ｊ＝９） Γ２―クロル―３―〔４―（４―オキソシクロヘ
キシルメトキシ）フエニル〕プロピオン酸メチ
ルエステル 収率35.1％。m.p.71―72℃（ヘキサンから再結
晶） 実施例 １ ２―クロロ―３―〔４―（ｃ―４―ヒドロキシ
―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキシルメトキ
シ）フエニル〕プロピオン酸（11.0ｇ）をスルホ
ラン（100ml）にとかし、チオ尿素（3.7ｇ）を加
え、120℃で３時間かきまぜた後、2N―HCl（100
ml）を加えた。還流下に８時間加熱した後冷却
し、水を加えてエーテルで抽出した。エーテル層
を水洗後、乾燥（MgSO4）し、エーテルを留去
すると、５―〔４―（ｃ―４―ヒドロキシ―１―
メチル―ｒ―１―シクロヘキシルメトキシ）ベン
ジル〕チアゾリジン―２，４―ジオンの結晶
（6.9ｇ，60.5％）が得られた。酢酸エチル―ヘキ
サンから再結晶した。m.p.120―121℃ 実施例 ２ ５―〔４―（１―メチル―２―オキソシクロヘ
キシルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン―２，
４―ジオン（5.2ｇ）をメタノール（50ml）に懸
濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（0.757ｇ）
を加えた。氷冷下に30分かきまぜた後、酢酸（２
ml）を加え、水に注いでベンゼンで抽出した。水
洗、乾燥（MgSO4）後、ベンゼンを留去し残留
する油状物をシリカゲル（100ｇ）を用いてカラ
ムクロマトグラフイーに付した。ベンゼン―アセ
トン（10：１，Ｖ／Ｖ）で溶出する部分より５―
〔４―（２―ヒドロキシ―１―メチルシクロヘキ
シルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン―２，４
―ジオン（4.2ｇ，80.8％）を粉末として得た。
m.p.101―103℃。得られた粉末はシクロヘキサン
環上のヒドロキシ基の立体配置の異る２種の異性
体の混合物であつた。 C18H23NO4Sとしての計算値：Ｃ，61.87；Ｈ，
6.63；Ｎ，4.01分析値：Ｃ，62.02；Ｈ，6.34；
Ｎ，4.20 実施例 ３ ５―〔４―（ｔ―４―ヒドロキシ―１―メチル
―ｒ―１―シクロヘキシルメトキシ）ベンジル〕
チアゾリジン―２，４―ジオン（1.5ｇ）をアセ
トン（30ml）にとかし、Jone′s試薬（５ml）を氷
冷下に滴下した。そのまま30分かきまぜた後、メ
タノール（５ml）を加えた。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層は水洗後、乾燥（MgSO4）し、溶媒を留
去すると、５―〔４―（１―メチル―４―オキソ
シクロヘキシルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジ
ン―２，４―ジオン（1.2ｇ，80.0％）が結晶と
して得られた。酢酸エチル―ヘキサンから再結晶
した。m.p.134―135℃ 実施例 ４ 実施例１，２，３に準じてつぎの化合物を合成
した。 【表】 【表】 ＊ これらの化合物は、２種類のジアス
テレオマーの混合物である。
アゾリジン誘導体およびその製造法に関する。さ
らに詳しくは、本発明は、 (1) 一般式 〔式中、【式】は環を構成する任意のメチ レンに置換基としてオキソ基または水酸基を有
するシクロヘキサン環を、Ｒは水素または低級
アルキル基を示す。〕で表わされるチアゾリジ
ン誘導体、 (2) 一般式 〔式中、【式】およびＲは前記と同意義で あり、Ｘはハロゲン原子を、Ｚは水酸基または
低級アルコキシ基を示す。〕で表わされる化合
物とチオ尿素とを反応させ、ついで生成物を加
水分解することを特徴とする一般式（）で表
わされるチアゾリジン誘導体の製造法、 に関する。 前記一般式（）、（）中、Ｒで示される低級
アルキル基としては、たとえばメチル，エチル，
ｎ―プロピル，１―プロピル，ｎ―ブチル，ｉ―
ブチルなど直鎖状または分枝状の炭素数１〜４の
ものがあげられる。Ｘで示されるハロゲン原子と
しては、たとえば塩素，臭素などがあげられ、Ｚ
で示される低級アルコキシ基としては、たとえば
メトキシ，エトキシ，ｎ―プロポキシ，ｎ―ブト
キシ，ｉ―ブトキシ，ｔ―ブトキシなど炭素数１
〜４のものがあげられる。 一般式（）で表わされる本発明の化合物は常
法によりたとえばアルカリ金属（例、ナトリウ
ム，カリウムなど）、アルカリ土類金属（例、カ
ルシウムなど）、アンモニウムなど種々のカチオ
ンとの塩を形成させることができる。 本発明のチアゾリジン誘導体（）は糖尿病自
然発症マウスKKAyの血糖および血中のトリグリ
セライドを低下せしめる作用を有する。チアゾリ
ジン誘導体（）の毒性は低く、たとえば５―
〔４―（１―メチル―２―オキソシクロヘキシル
メトキシ）ベンジル〕チアゾリジン―２，４―ジ
オン，５―〔４―（１―メチル―３―オキソシク
ロヘキシルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン―
２，４―ジオン，５―〔４―（１―メチル―４―
オキソシクロヘキシルメトキシ）ベンジル〕チア
ゾリジン―２，４―ジオン，５―〔４―（４―ヒ
ドロキシ―１―メチルシクロヘキシルメトキシ）
ベンジル〕チアゾリジン―２，４―ジオンはいず
れもマウスにおけるLD50が５ｇ／Kg以上である。
これらの点からチアゾリジン誘導体（）は人の
高脂血症，糖尿病およびそれらの合併症の治療に
有用であることが期待される。投与方法は、たと
えば錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤などとして
経口的に用いられるほか注射剤，座剤，ペレツト
などとして、非経口的に投与することができる。
高脂血症治療剤として用いる場合は成人１人につ
き通常１日50mg〜１ｇを経口的または非経口的
に、また糖尿病治療剤としては成人１人につき通
常１日10mg〜１ｇを経口または非経口的に投与す
ることができる。 本発明のチアゾリジン誘導体（）はたとえば
つぎのようにして製造することができる。すなわ
ち、一般式（）で表わされる化合物とチオ尿素
を反応させて一般式 〔式中の各記号は前記と同意義である。〕で表わ
される化合物に導き、ついでこれを加水分解する
ことにより得ることができる。なお化合物（）
には下記の式で示されるように互変異性体が考え
られるが、便宜上これらを単に化合物（）とし
て表わす。 〔式中の各記号は前記と同意義である。〕 化合物（）とチオ尿素との反応は通常溶媒中
で行なわれる。該溶媒としては、たとえばメタノ
ール，エエタノール，プロパノール，ブタノー
ル，エチレングリコールモノメチルエーテルなど
のアルコール類，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ンなどエーテル類の他、アセトン，ジメチルスル
ホキシド，スルホラン，ジメチルホルムアミドな
どがあげられる。化合物（）とチオ尿素との接
触割合は特に限定されないが、化合物（）に対
して当モルよりやや過剰のチオ尿素を使用するの
がよい。好ましくは化合物（）１モルに対し、
１〜２モルである。反応温度，反応時間などの反
応条件は用いられる原料，溶媒などにより異なる
が、通常反応は溶媒の沸点もしくは100〜130℃
で、１時間〜十数時間行なわれる。このようにし
て化合物（）を得ることができる。この化合物
（）は単離することなくつぎの加水分解工程に
付される。なおこの反応においては原料物質とし
て化合物（）のシクロヘキサン環上のオキソ基
または水酸基が酸により容易に離脱する保護基に
より保護されたものを用いてもよく、オキソ基の
保護基としてはたとえばエチレンケタール，エチ
レンジチオケタールなどのケタール類が、また水
酸基の保護基としてはたとえばアセチル基などの
アシル基、たとえばメトキシメチル，２―テトラ
ヒドロピラニルなどのアルコキシアルキルなどが
あげられる。このような保護基で保護された水酸
基またはオキソ基をシクロヘキサン環上に有する
化合物（）を原料として用いた場合には得られ
る化合物（）も対応する水酸基またはオキソ基
が保護された形で得られるがこれは保護基をはず
すことなくこのままつぎの加水分解工程に付すこ
とができる。 加水分解工程は化合物（）を適当な溶媒中
（たとえばスルホランなど）水および鉱酸の存在
下加熱することにより行なわれる。酸の添加量は
通常化合物（）１モルに対し、0.1〜10モル、
好ましくは0.2〜３モル、水の添加量は、化合物
（）１モルに対し通常大過剰である。加熱時間
は通常数時間〜十数時間である。なおこの工程に
おいて化合物（）としてシクロヘキサン環に置
換した水酸基またはオキソ基が保護されたものを
用いた場合でも酸により保護基がはずれ目的とす
る化合物（）が得られる。 このようにして得られたチアゾリジン誘導体
（）のシクロヘキサン環が水酸基を有する場合
はさらに酸化することにより、オキソ基を有する
場合は還元することによりシクロヘキサン環の置
換基としてそれぞれオキソ基または水酸基を有す
る化合物（）に変換することができる。酸化す
る際の酸化剤としては、三酸化クロム（Jones′試
薬，三酸化クロム―ピリジン等）、還元する際の
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム，アル
ミニウムイソプロポキシド―イソプロパノールが
好ましいが、条件を選択することにより、他の試
薬によつても行なわれる。またシクロヘキサン環
が水酸基を有する場合、該水酸基は 基に対してcisに配位していてもあるいはtransに
配位していてもよく、いずれの異性体も本発明の
化合物に包含される。 チアゾリジン誘導体（）は公知の分離精製手
段たとえば濃縮，減圧濃縮，溶媒抽出，晶出，再
結晶，転溶，クロマトグラフイーなどにより単離
精製することができる。 なお本発明に係る化合物（）を製造する際に
原料として用いられるα―ハロゲンカルボン酸類
（）は、たとえば下記のごとく合成される。相
当するアニリン類（）をジアゾ化し、ついでメ
イルバイン アリレイシヨン（Meerwein
Arylation）を行うことにより製造することがで
きる。 〔式中、【式】Ｒ，ＸおよびＺは前記と同じ 同意義であり、Ｙはハロゲン原子を示す。〕 上記一般式（）中、Ｙで表わされるハロゲン
原子としては、フツ素，塩素があげられる。化合
物（），（）および（）中シクロヘキサン環
上の水酸基またはオキソ基は酸により容易に脱離
される保護基により保護されるかまたは保護され
ていない水酸基またはオキソ基を示す。このよう
な保護基には水酸基の保護基として２―テトラヒ
ドロピラニル基，メトキシメチル基，アセチル基
等があげられるが、好ましくは２―テトラヒドロ
ピラニル基が用いられる。オキソ基の保護基とし
ては種々のアルキレンケタール，アルキレンチオ
ケタールがあげられるが、好ましくはエチレンケ
タールが用いられる。 一般式（）で表わされるシクロヘキサンメタ
ノール誘導体と４―ハロゲノニトロベンゼン
（）の反応は、通常水素化ナトリウム，水酸化
カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸カリウム等の
塩基の存在下、ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ―ジメチルアセト
アミド等の溶媒中室温〜100℃で行なわれる。た
とえば水素化ナトリウムの存在下、ジメチルスル
ホキシド中、等モルの（）と（）を50℃で反
応させることによりニトロ体（）が合成され
る。シクロヘキサン環上の水酸基またはオキソ基
の保護基は必要によりニトロ体（）で、それぞ
れの脱離条件により脱離することができる。かく
して得られたニトロ体（）は、アニリン類
（）に還元される。還元条件としては、接触還
元，亜鉛―酢酸，鉄―酢酸等があげられるが、好
ましくは接触還元が用いられる。接触還元はアル
コール類，ベンゼン系溶媒（ベンゼン，トルエン
等），エーテル類（テトラヒドロフラン，イソプ
ロピルエーテル，ジオキサン等），酢酸エチル等
の溶媒中、パラジウム―炭素，酸化白金等を触媒
として０℃〜100℃、１気圧〜100気圧、好ましく
は室温，１気圧で行なわれる。アニリン類（）
の多くは油状物であり、精製することなく次のメ
イルバイン アリレイシヨンを行なう。メイルバ
イン・アリレイシヨン反応は通常メタノール，エ
タノール等のアルコール類の他、アセトン、好ま
しくはメタノールまたはアセトンを溶媒とし、通
常のジアゾ化条件でジアゾ化後２〜10等量、好ま
しくは２〜３等量の酸の存在下、アクリル酸類次
いで触媒量の第一銅塩を加えることにより行なわ
れる。用いられるアクリル酸類は３〜10等量、好
ましくは６〜７等量であり、第一銅塩としては、
塩化第一銅，酸化第一銅等があげられるが、酸化
第一銅が好ましい。反応は通常室温〜50℃、好ま
しくは30〜40℃で実施される。一般にシクロヘキ
サン環上に保護された水酸基，オキソ基を有する
アニリン類はこのメイルバイン・アリレイシヨン
反応中一部保護基の脱離をともなうが、必要によ
りさらに酸処理を行ない保護基を完全に脱離させ
ることもできる。 なお前記シクロヘキサンメタノール誘導体
（）はたとえば下記），），），）の方法
によつて得られるヒドロキシエステルまたはケト
エステルのヒドロキシ基，オキソ基を保護した
後、たとえばリチウムアルミニウムハライドなど
の還元剤により還元することにより合成すること
ができる。 本発明の化合物は下記のとおり優れた血糖低下
作用を有する。 マウスにおける血糖低下作用 次表に記載の化合物を粉末飼料（CE―２，日
本クレア）に0.02％混合し、KKAyマウス（雌
性，10週令，１群５匹）に自由に４日間与えた。
この間水は自由に与えた。眼窩静脈から血液を採
取し、グルコースオキシダーゼの方法により血糖
値を測定した。試験化合物の血糖降下作用を
100として各化合物の作用を下表に記載した。 【表】 【表】 以下に参考例および実施例を記載して本発明を
より具体的に説明する。 参考例 １ １―メチル―３―シクロヘキセンカルボン酸
（47ｇ）をクロロホルム（200ml）にとかし、−５
℃に冷却した。ついでc.H2SO4（100ml）―クロロ
ホルム（100ml）の混合物を加えた。０℃で15分
かきまぜた後氷（500ｇ）に注ぎクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層は水，飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液，水の順に洗浄後、乾燥
（MgSO4）し、クロロホルムを留去した。残留す
る油状物はシリカゲル（500ｇ）を用いてカラム
クロマトグラフイーを行い、エーテル―ヘキサン
（１：３，Ｖ／Ｖ）で溶出した。最初に溶出する
部分より、１―メチルシクロヘキサン―１，３―
カルボラクトンの結晶（28.0ｇ，収率59.6％）を
得た。ヘキサンから再結晶した。m.p.37―38℃ 得られた１―メチルシクロヘキサン―１，３―
カルボラクトン（9.8ｇ）をメタノール（70ml）
にとかし、2N―KOH（70ml）を加えて３時間還
流下に加熱した。冷却後減圧下に約1/2まで濃縮
し、氷冷下ｃ・HClで酸性化し酢酸エチルで抽出
した。水洗乾燥（MgSO4）後酢酸エチルを留去
しｃ―３―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シ
クロヘキサンカルボン酸の結晶（9.0ｇ，収率
81.8％）を得た。酢酸エチル―ヘキサンから再結
晶した。m.p.131―132℃ ｃ―３―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シ
クロヘキサンカルボン酸（8.8ｇ）をエーテル
（100ml）に懸濁し、ジアゾメタンのエーテル溶液
（ニトロソメチル尿素15ｇより調製）を氷冷下加
えた。室温で30分かきまぜた後、酢酸（６ml）を
加えた。水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水
の順に洗浄し、乾燥（MgSO4）し、エーテルを
留去するとｃ―３―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ
―１―シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
の油状物（9.5ｇ，99.0％）が得られた。 IR νNeat nax cm-1：3400，1730 NMR δppm CDCl3中：1.18（3H，ｓ），1.2〜
2.2（8H，ｍ），2.70（1H，broad），3.68（3H，
ｓ），3.85（1H，ｍ） 参考例 ２ 酢酸第二水銀（100ｇ）をテトラヒドロフラン
（300ml）―水（300ml）にとかし、１―メチル―
３―シクロヘキセンカルボン酸メチルエステル
〔J.Am.Chem.Soc.71，3248（1949）〕（48.4ｇ）を
加え室温で30分かきまぜた後、3N―NaOH（300
ml）を加えた。ついで、水素化ホウ素ナトリウム
（8.0ｇ）の3N―NaOH（300ml）溶液を20℃以下
で滴下し、析出している水銀を分離し、エーテル
で抽出した。有機層を水洗乾燥（MgSO4）後、
溶媒を留去し、残留油状物を減圧蒸留すると、ｔ
―４―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステル（20.0ｇ，
37.0％，b.p.90―93℃／0.5mmHg）が得られた。 IR νNeat nax cm-1：3400，1725 NMR δppm CDCl3中：1.20（3H，ｓ），1.4〜
2.0（8H，ｍ），3.68（3H，ｓ），3.6〜3.9（1H，
broad） ついで上記のエーテル抽出した水層をｃ・HCl
で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。水洗、
乾燥（MgSO4）後、酢酸エチルを留去すると、
ｔ―４―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シク
ロヘキサンカルボン酸の結晶（11.7ｇ，23.5％）
が得られた。酢酸エチル―ヘキサンから再結晶し
た。m.p.138―139℃ここで得たｔ―４―ヒドロキ
シ―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキサンカルボ
ン酸を通常のエステル化（ジアゾメタンまたは硫
酸―メタノール）することにより先に得たメチル
エステルに定量的に変換された。 参考例 ３ １―メチル―４―オキソ―２―シクロヘキセン
カルボン酸メチルエステル〔J.Am.Chem.Soc.
101，6996（1979）〕（100ｇ）を酢酸エチル（600
ml）にとかし、10％Pd―Ｃ（５ｇ）を加え室温、
１気圧で接触還元を行つた。約２時間で約14の
水素を吸収した。触媒を別し、液は濃縮後、
減圧蒸留すると、１―メチル―４―オキソシクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステル（96.5ｇ，
95.4％，b.p.82―84℃／0.5mmHg）が得られた。 IR νNeat nax cm-1：1730，1715 NMR δppm in CDCl3：1.32（3H，ｓ），1.5〜
2.7（8H，ｍ），3.80（3H，ｓ） 参考例 ４ １―メチル―４―オキソシクロヘキサンカルボ
ン酸メチルエステル（5.0ｇ）をメタノール（50
ml）にとかし、PtO2（0.6ｇ）を加え室温、１気圧
で接触還元を行つた。約0.7の水素を吸収後、
触媒を別し、4N―KOH（20ml）を加えた。60
℃で１時間かきまぜた後濃縮し、6N―HClで酸
性化した。酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
（MgSO4）後溶媒を留去した。残留する結晶を
取し、酢酸エチルから再結晶すると、ｃ―４―ヒ
ドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキサン
カルボン酸（2.35ｇ，50.5％，m.p.164―165℃）
が得られた。 ついで得られたｃ―４―ヒドロキシ―１―メチ
ル―ｒ―１―シクロヘキサンカルボン酸を常法通
りジアゾメタンのエーテル溶液で処理すると、ｃ
―４―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステルが定量的に得
られた。 IR νNeat nax cm-1：3380，1725 NMR δppm CDCl3中：1.15（3H，ｓ）1.2〜2.4
（8H，ｍ），2.62（1H，broad），3.55（1H，
broad），3.67（3H，ｓ） 参考例 ５ ３―ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチ
ルエステル〔J.Am.Chem.Soc.70，1898（1948）〕
（61ｇ）をエーテル（500ml）にとかし、２，３―
ジヒドロピラン（49ｇ），ｐ―トルエンスルホン
酸・１水和物（１ｇ）を加え室温で６時間かきま
ぜた。水洗、乾燥（MgSO4）後、エーテルを留
去し、残留油状物は減圧下に蒸留すると、３―
（２―テトラヒドロピラニルオキシ）シクロヘキ
サンカルボン酸メチルエステル（61.5ｇ，60.2
％，b.p.120―123℃／0.3mmHg）が得られた。 一方、ジイソプロピルアミン（37.6ｇ）を無水
テトラヒドロフラン（0.8）にとかし、窒素気
流下ｎ―ブチルリチウムヘキサン溶液（1.62N，
229ml）を−65℃で滴下し、同温度で30分かきま
ぜた。この溶液に上で得た３―（２―テトラヒド
ロピラニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メ
チルエステル（60.0ｇ）の無水テトラヒドロフラ
ン（200ml）溶液を−60℃以下で滴下した。−70℃
で１時間かきまぜた後、ヨウ化メチル（52.7ｇ）
を−60℃以下で滴下し−70℃で２時間かきまぜた
後、冷却浴を除去し、室温にもどるまでかきまぜ
た。ついで、反応液を氷―水に注ぎエーテルで抽
出した。有機層は水洗、乾燥（MgSO4）後、減
圧下に溶媒を留去し減圧下に蒸留すると１―メチ
ル―ｔ―３―（２―テトラヒドロピラニルオキ
シ）―ｒ―１―シクロヘキサンカルボン酸メチル
エステル（61.0ｇ，95.9％，b.p.120―125℃／0.3
mmHg）が得られた。 IR νNeat nax cm-1：1730 NMR δppm CDCl3中：1.18（3H，ｓ），1.1〜
2.1（14H，ｍ），3.65（3H，ｓ），3.3〜4.1（3H，
ｍ），4.70（1H，broad） 上で得た１―メチル―ｔ―３―（２―テトラヒ
ドロピラニルオキシ―ｒ―１―シクロヘキサンカ
ルボン酸メチルエステル（60.0ｇ）をテトラヒド
ロフラン（400ml）にとかし、2N―HCl（400ml）
を加え室温で３時間かきまぜた後一夜放置し水を
加えてエーテルで抽出した。有機層は水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液，水の順に洗浄後乾燥
（MgSO4）し、溶媒を留去した。残留油状物を減
圧下に蒸留すると、ｔ―３―ヒドロキシ―１―メ
チル―ｒ―１―シクロヘキサンカルボン酸メチル
エステル（36.8ｇ，91.3％，b.p.110―113℃／0.5
mmHg）が得られた。 IR νNeat nax cm-1：3370，1730 NMR δppm CDCl3中：1.18（3H，ｓ），1.1〜
2.2（8H，ｍ），3.40（1H，broad），3.65（3H，
ｓ） 参考例 ６ ｔ―３―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シ
クロヘキサンカルボン酸メチルエステル（22.0
ｇ）をアセトン（200ml）にとかし、氷冷下
Jone′s試薬（40ml）を滴下する。氷冷下30分かき
まぜた後、メタノール（10ml）を加えさらに５分
間かきまぜた。減圧下に濃縮後、水を加えてエー
テルで抽出した。エーテル層は水洗、乾燥
（MgSO4）後、エーテルを留去し、残留油状物は
減圧下に蒸留すると、１―メチル―３―オキソシ
クロヘキサンカルボン酸メチルエステル（18.5
ｇ，85.3％，b.p.87―90℃／0.3mmHg）が得られ
た。 IR νNeat nax cm-1：1725（broad） NMR δppm CDCl3中：1.27（3H.s），1.6 2.9
（8H，ｍ），3.71（3H，ｓ） 参考例 ７ １―メチル―４―オキソシクロヘキサンカルボ
ン酸メチルエステル（30ｇ）をベンゼン（300ml）
にとかし、エチレングリコール（30ml），ｐ―ト
ルエンスルホン酸・１水和物（１ｇ）を加え、還
流下に４時間加熱した。この間生成する水は水分
分離装置で除去した。冷却後、水洗、乾燥
（MgSO4）し、溶媒を留去すると、４，４―エチ
レンジオキシ―１―メチルシクロヘキサンカルボ
ン酸メチルエステル（37.8ｇ，100％）が油状物
として得られた。 IR νNeat nax cm-1：1720 NMR δppm CDCl3中：1.20（3H，ｓ），1.4〜
2.4（8H，ｍ），3.70（3H，ｓ），3.95（4H，ｓ） 得られた４，４―エチレンジオキシ―１―メチ
ルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（37.8ｇ）をエーテル（100ml）にとかし、
LiAlH4（6.7ｇ）のエーテル（400ml）懸濁液に還
流下滴下した。滴下後室温で１時間かきまぜた
後、氷冷し酢酸エチル（20ml），水（35ml）を注
意深く滴下した。析出している固体を別し、
液を減圧下に蒸留すると４，４―エチレンジオキ
シ―１―メチルシクロヘキサンメタノール（29.5
ｇ，収率89.9％，b.p.120〜125℃／0.5mmHg，m.
p.42―43℃）が得られた。 参考例 ８ 参考例７と同様にしてつぎの化合物を合成し
た。 Γ２，２―エチレンジオキシ―１―メチルシクロ
ヘキサンメタノール 収率79.6％｛１―メチル―２―オキソシクロヘキ
サンカルボン酸エチルエステル〔J.Org.Chem.
21，612（1956）〕からの収率｝ b.p.105―108℃／１mmHg IR νNeat nax cm-13400 NMR δppm CDCl3中：1.0（3H，ｓ），1.6（8H，
broad），3.15（1H，ｄ，Ｊ＝６），3.65（2H，
ｄ，Ｊ＝６），4.07（4H，ｓ） Γ３，３―エチレンジオキシ―１―メチルシクロ
ヘキサンメタノール 収率77.9％（１―メチル―３―オキソシクロヘキ
サンカルボン酸メチルエステルからの収率） IR νNeat nax cm-1：3420 NMR δppm CDCl3中：0.93（3H，ｓ），1.3〜
2.0（8H，ｍ），2.83（1H，broad），3.33（2H，
broad），3.87（4H，ｓ） Γ４，４―エチレンジオキシシクロヘキサンメタ
ノール 収率89.5％｛４―オキソシクロヘキサンカルボン
酸エチルエステル〔Helu.27，793（1944）〕から
の収率｝ IR νNeat nax cm-1：3400 NMR δppm CDCl3中：1.0〜2.0（9H，ｍ），
2.72（1H，broad），3.50（2H，broad），3.93
（4H，ｓ） 参考例 ９ ｃ―４―ヒドロキシ―１―メチル―ｒ―１―シ
クロヘキサンカルボン酸メチルエステル（15.5
ｇ）をエーテル（150ml）にとかし、２，３―ジ
ヒドロピラン（9.1ｇ），ｐ―トルエンスルホン
酸・１水和物（0.1ｇ）を加え室温で１時間かき
まぜた後一夜放置する。水洗、乾燥（MgSO4）
し、減圧下に溶媒を留去すると油状物が得られ
た。この油状物を参考例７と同様リチウムアルミ
ニウムハイドライド（3.8ｇ）を用いて還元し、
１―メチル―ｃ―４―（２―テトラヒドロピラニ
ルオキシ）―ｒ―１―シクロヘキサンメタノール
の粗油状物を得た。シリカゲル（200ｇ）を用い
てカラムクロマトグラフイーを行い、エーテル―
ヘキサン（２：３，Ｖ／Ｖ）で溶出して15.7ｇ
（76.6％）の油状物を得た。 IR νNeat nax cm-1：3400 NMR δppm CDCl3中：0.93（3H，ｓ），1.2〜
2.0（14H，broad），2.30（1H，broad），3.4〜
4.0（5H，ｍ），4.78（1H，broad） 参考例 10 参考例９と同様にして次の化合物を合成した。 Γ１―メチル―ｔ―４―（２―テトラヒドロピラ
ニルオキシ）―ｒ―１―シクロヘキサンメタノ
ール 収率63.4％ IR νNeat nax cm-1：3420 NMR δppm CDCl3中：0.92（3H，ｓ），1.1〜
2.0（15H，ｍ），3.30（2H，broad ｓ），3.4〜3.7
（2H，ｍ），3.75〜4.05（1H，ｍ），4.71（1H，
broad） Γ１―メチル―ｃ―３―（２―テトラヒドロピラ
ニルオキシ）―ｒ―１―シクロヘキサンメタノ
ール 収率71.0％ IR νNeat nax cm-1：3430 NMR δppm CDCl3中：0.90（3H，ｓ），1.1〜
2.0（14H，ｍ），2.07（1H，broad），3.30（2H，
ｓ），3.3〜3.6（1H，ｍ），3.6〜4.1（2H，ｍ），
4.70（1H，broad） Γ１―メチル―ｔ―３―（２―テトラヒドロピラ
ニルオキシ）―ｒ―１―シクロヘキサンメタノ
ール 収率58.8％ IR νNeat nax cm-1：3400 NMR δppm CDCl3中：0.96（3H，ｓ），1.1〜
2.0（14H，ｍ），3.2〜4.1（6H，ｍ），4.70（1H，
broad） 参考例 11 １―メチル―ｃ―４―（２―テトラヒドロピラ
ニルオキシ―ｒ―１―シクロヘキサンメタノール
（15.5ｇ），ｐ―フルオロニトロベンゼン（9.6ｇ）
をジメチルスルホキシド（150ml）にとかし、60
％水素化ナトリウム（3.3ｇ）を加え45℃で２時
間かきまぜた。氷―水に注ぎエーテルで抽出し
た。エーテル層を水洗、乾燥（MgSO4）後、エ
ーテルを留去した。残留する油状物をメタノール
（200ml）にとかし2N―HCl（60ml）を加え、室温
で１時間かきまぜた後、水に注いでエーテルで抽
出した。エーテル層を水洗、乾燥（MgSO4）後、
エーテルを留去し、残留物をエーテル―ヘキサン
で処理すると４―（ｃ―４―ヒドロキシ―１―メ
チル―ｒ―１―シクロヘキシルメトキシ）ニトロ
ベンゼン（13.5ｇ，75.0％）が得られた。エーテ
ル―ヘキサンから再結晶した。m.p.99―100℃ 参考例 12 ３，３―エチレンジオキシ―１―メチルシクロ
ヘキサンメタノール（9.5ｇ）およびｐ―クロロ
ニトロベンゼン（8.0ｇ）をジメチルスルホキシ
ド（100ml）にとかし、60％水素化ナトリウム
（2.2ｇ）を加え50℃で２時間かきまぜた後、氷―
水に注ぎエーテルで抽出した。エーテル層を水
洗、乾燥（MgSO4）後、エーテルを留去し残留
する油状物をシリカゲル（200ｇ）を用いてカラ
ムクロマトグラフイーに付した。エーテル―ヘキ
サン（１：10，Ｖ／Ｖ）で溶出し、４―（３―エ
チレンジオキシ―１―メチルシクロヘキシルメト
キシ）ニトロベンゼン（9.3ｇ，59.2％）の油状
物を得た。 IR νNeat nax cm-1：1585，1335 NMR δppm CDCl3中：1.12（3H，ｓ），1.2〜
1.8（8H，ｍ），3.92（3H，ｓ），7.03（2H，ｄ，
Ｊ＝９），8.26（2H，ｄ，Ｊ＝９） 参考例 13 上記参考例11または12に準じてつぎの化合物を
合成した。 【表】 【表】 参考例 14 ４―〔ｔ―４―（２―テトラヒドロピラニルオ
キシ）―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキシルメ
トキシ〕ニトロベンゼン（12.5ｇ）をメタノール
（150ml）にとかし、10％Pd―Ｃ（２ｇ）を加え、
室温、１気圧で接触還元を行つた。１時間で約
2.5の水素を吸収した。触媒を別し、液は
減圧下に濃縮した。残留する油状物をアセトン
（200ml）にとかし、０℃に冷却した。c.HCl（8.9
ml）を加えついで５℃以下でNaNO2（2.7ｇ）の
水（10ml）溶液を滴下した。５℃で15分間かきま
ぜた後、アクリル酸メチル（18.5ｇ）を加え、35
℃に加温した。はげしくかきまぜながら粉末酸化
第一銅（0.5ｇ）を少量づつ加えると激しく窒素
ガスを発生し発熱した。室温にもどるまでかきま
ぜた後一夜放置し、減圧下に濃縮した。残留物に
水を加え、エーテルで抽出し、エーテル層は水洗
後乾燥（MgSO4）した。溶媒を留去し、残留す
る油状物をシリカゲル（200ｇ）を用いてカラム
クロマトグラフイーに付し、エーテル―ヘキサン
（３：２，Ｖ／Ｖ）で溶出する部分より２―クロ
ル―３―〔４―（ｔ―４―ヒドロキシ―１―メチ
ル―ｒ―１―シクロヘキシルメトキシ）フエニ
ル〕プロピオン酸メチルエステル（8.0ｇ，65.6
％）を油状物として得た。 IR νNeat nax cm-1：3350，1740 NMR δppm CDCl3中：1.05（3H，ｓ），1.3〜
2.0（8H，ｍ），2.32（1H，ｓ），2.8〜3.6（2H，
ｍ），3.58（2H，ｓ），3.6〜3.9（1H，ｍ），3.72
（3H，ｓ），4.41（1H，ｔ，Ｊ＝７），6.83（2H，
ｄ，Ｊ＝９），7.15（2H，ｄ，Ｊ＝９） 参考例 15 参考例14に準じて次の化合物を合成した。 Γ２―クロル―３―〔４―（１―メチル―４―オ
キソシクロヘキシルメトキシ）フエニル〕プロ
ピオン酸メチルエステル 収率58.7％ IR νNeat nax cm-1：1740，1705 NMR δppm CDCl3中：1.21（3H，ｓ），1.6〜
2.1（4H，ｍ），2.1〜2.6（4H，ｍ），3.06（1H，
ｑ，Ｊ＝14 and7），3.38（1H，ｑ，Ｊ＝14
and7），3.74（3H，ｓ），3.80（2H，ｓ），4.46
（1H，ｔ，Ｊ＝７），6.90（2H，ｄ，Ｊ＝９），
7.21（2H，ｄ，Ｊ＝９） Γ２―クロル―３―〔４―（１―メチル―３―オ
キソシクロヘキシルメトキシ）フエニル〕プロ
ピオン酸メチルエステル 収率70.3％ IR νNeat nax cm-1：1745，1705 NMR δppm CDCl3中：1.04（3H，ｓ），1.5〜
2.6（8H，ｍ），3.04（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），
3.34（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），3.66（2H，ｓ），
3.71（3H，ｓ），4.40（1H，ｔ，Ｊ＝７），6.82
（2H，ｄ，Ｊ＝９），7.18（2H，ｄ，Ｊ＝９） Γ２―クロル―３―〔４―（１―メチル―２―オ
キソシクロヘキシルメトキシ）フエニル〕プロ
ピオン酸メチルエステル 収率57.5％ IR νNeat nax cm-1：1740，1705 NMR δppm CDCl3中：1.23（3H，ｓ），1.85
（6H，broad），2.45（2H，broad），3.07（1H，
ｑ，Ｊ＝14and7），3.37（1H，ｑ，Ｊ＝
14and7），3.73（3H，ｓ），3.99（2H，ｓ），4.43
（1H，ｔ，Ｊ＝７），6.90（2H，ｄ，Ｊ＝９），
7.19（2H，ｄ，Ｊ＝９） Γ２―クロル―３―〔４―（ｃ―４―ヒドロキシ
―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキシル―メト
キシ）フエニル〕プロピオン酸メチルエステル 収率84.6％ IR νNeat nax cm-1：3370，1740 NMR δppm CDCl3中：1.0（3H，ｓ），1.2〜2.0
（8H，ｍ），2.57（1H，ｓ），3.07（1H，ｑ，Ｊ
＝14and7），3.37（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），3.73
（3H，ｓ），3.75（2H，ｓ），4.43（1H，ｔ，Ｊ
＝７），6.88（2H，ｄ，Ｊ＝９），7.18（2H，ｄ，
Ｊ＝９） Γ２―クロル―３―〔４―（ｃ―３―ヒドロキシ
―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキシルメトキ
シ）フエニル〕プロピオン酸メチルエステル 収率52.8％ IR νNeat nax cm-1：3370，1740 NMR δppm CDCl3中：1.02（3H，ｓ），1.1〜
2.1（8H，ｍ），3.05（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），
3.30（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），3.58（2H，ｓ），
3.72（3H，ｓ），3.6〜4.0（1H，ｍ），4.37（1H，
ｔ，Ｊ＝７），6.81（2H，ｄ，Ｊ＝９），7.11
（2H，ｄ，Ｊ＝９） Γ２―クロル―３―〔４―（ｔ―３―ヒドロキシ
―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキシルメトキ
シ）フエニル〕プロピオン酸メチルエステル 収率52.6％ IR νNeat nax cm-1：3370，1740 NMR δppm CDCl3中：1.06（3H，ｓ），1.1〜
2.1（8H，ｍ），3.05（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），
3.29（1H，ｑ，Ｊ＝14and7），3.5〜3.9（1H，
ｍ），3.66（2H，ｓ），3.71（3H，ｓ），4.37（1H，
ｔ，Ｊ＝７），6.80（2H，ｄ，Ｊ＝９），7.10
（2H，ｄ，Ｊ＝９） Γ２―クロル―３―〔４―（４―オキソシクロヘ
キシルメトキシ）フエニル〕プロピオン酸メチ
ルエステル 収率35.1％。m.p.71―72℃（ヘキサンから再結
晶） 実施例 １ ２―クロロ―３―〔４―（ｃ―４―ヒドロキシ
―１―メチル―ｒ―１―シクロヘキシルメトキ
シ）フエニル〕プロピオン酸（11.0ｇ）をスルホ
ラン（100ml）にとかし、チオ尿素（3.7ｇ）を加
え、120℃で３時間かきまぜた後、2N―HCl（100
ml）を加えた。還流下に８時間加熱した後冷却
し、水を加えてエーテルで抽出した。エーテル層
を水洗後、乾燥（MgSO4）し、エーテルを留去
すると、５―〔４―（ｃ―４―ヒドロキシ―１―
メチル―ｒ―１―シクロヘキシルメトキシ）ベン
ジル〕チアゾリジン―２，４―ジオンの結晶
（6.9ｇ，60.5％）が得られた。酢酸エチル―ヘキ
サンから再結晶した。m.p.120―121℃ 実施例 ２ ５―〔４―（１―メチル―２―オキソシクロヘ
キシルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン―２，
４―ジオン（5.2ｇ）をメタノール（50ml）に懸
濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（0.757ｇ）
を加えた。氷冷下に30分かきまぜた後、酢酸（２
ml）を加え、水に注いでベンゼンで抽出した。水
洗、乾燥（MgSO4）後、ベンゼンを留去し残留
する油状物をシリカゲル（100ｇ）を用いてカラ
ムクロマトグラフイーに付した。ベンゼン―アセ
トン（10：１，Ｖ／Ｖ）で溶出する部分より５―
〔４―（２―ヒドロキシ―１―メチルシクロヘキ
シルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン―２，４
―ジオン（4.2ｇ，80.8％）を粉末として得た。
m.p.101―103℃。得られた粉末はシクロヘキサン
環上のヒドロキシ基の立体配置の異る２種の異性
体の混合物であつた。 C18H23NO4Sとしての計算値：Ｃ，61.87；Ｈ，
6.63；Ｎ，4.01分析値：Ｃ，62.02；Ｈ，6.34；
Ｎ，4.20 実施例 ３ ５―〔４―（ｔ―４―ヒドロキシ―１―メチル
―ｒ―１―シクロヘキシルメトキシ）ベンジル〕
チアゾリジン―２，４―ジオン（1.5ｇ）をアセ
トン（30ml）にとかし、Jone′s試薬（５ml）を氷
冷下に滴下した。そのまま30分かきまぜた後、メ
タノール（５ml）を加えた。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層は水洗後、乾燥（MgSO4）し、溶媒を留
去すると、５―〔４―（１―メチル―４―オキソ
シクロヘキシルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジ
ン―２，４―ジオン（1.2ｇ，80.0％）が結晶と
して得られた。酢酸エチル―ヘキサンから再結晶
した。m.p.134―135℃ 実施例 ４ 実施例１，２，３に準じてつぎの化合物を合成
した。 【表】 【表】 ＊ これらの化合物は、２種類のジアス
テレオマーの混合物である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、【式】は環を構成する任意のメチレ ンに置換基としてオキソ基または水酸基を有する
シクロヘキサン環を、Ｒは水素または低級アルキ
ル基を示す。〕で表わされるチアゾリジン誘導体 ２ 一般式 〔式中、【式】は環を構成する任意のメチレ ンに置換基としてオキソ基または水酸基を有する
シクロヘキサン環を、Ｒは水素原子または低級ア
ルキル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚは水酸基ま
たは低級アルコキシ基を示す。〕で表わされる化
合物とチオ尿素を反応させ、ついで生成物を加水
分解することを特徴とする一般式 〔式中の各記号は前記と同意義である。〕で表わ
されるチアゾリジン誘導体の製造法。
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