JPH0251528B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、消炎ステロイド薬であるベクロメサ
ゾンジプロピオネートの鼻腔投与用の持続性粉末
状薬学的組成物に関する。更に詳しくは、本発明
は鼻粘膜に対する刺激性が少なく、不快な匂いが
ほとんどないため、鼻腔内投与に極めて好適であ
り、かつ鼻腔内分必液も吸収しながら膨潤、溶解
して鼻腔膜に粘着し、薬物を徐々に放出し、それ
故長時間に亘り、ベクロメサゾンジプロピオネー
トを治療効果を得るに十分な濃度で効率的に供給
する基剤であるセルロース低級アルキルエーテル
とベクロメサゾンジプロピオネートとベクロメサ
ゾンジプロピオネートの安定化剤としての固体状
無臭性有機酸とからなる鼻腔粘膜に適用するため
の安定化された粉末状薬学的組成物に関する。 従来技術 従来、製剤から薬物を徐々に放出させて薬物の
効力を長時間持続させる所謂持続性製剤について
は、主として内服用剤について、各種の提案がな
されている。 鼻腔内投与を目的とした製剤としては、軟膏
剤、ジエリー剤、点鼻液、噴霧剤などが知られて
いる。しかしながら、従来の鼻腔用軟膏剤、ジエ
リー剤は特に持続性としたものではなく、かつ上
鼻甲介など鼻腔深部への投与がむづかしい。ま
た、点鼻液剤、噴霧剤では薬物を鼻腔内に長時間
保持しておくことが困難である。 鼻腔内投与を目的とした製剤で、製剤から薬物
を徐々に放出させて薬物の効力を長時間持続させ
る所謂持続性製剤としては、特開昭56−20509号
公報、特開昭57−32215号公報に記載された製剤
が知られている。 これらの製剤は、基剤としてセルロースエーテ
ルを用いるために粘膜を刺激を与えることがな
く、また徐放効果もすぐれており鼻腔内投与徐放
性製剤としては好適なものである。 発明の目的 本発明者らは、上記したセルロースエーテルと
薬物とからなる鼻腔内に付着せしめて用いる粉末
の製剤において、薬物としてベクロメタゾンジプ
ロピオネートを用いるとき、薬物の安定性を著し
く改善した新たな鼻腔粘膜投与用の粉末状製剤を
得ることを目的として鋭意研究したところ、その
安定化剤としてステアリン酸、パルミチン酸、ラ
ウリン酸などの固体状の無臭性の有機酸を製剤中
に含有せしめることによつてベクロメタゾンジプ
ロピオネートの安定性が著しく改善され、優れた
鼻腔内投与用の粉末状製剤が得られることを見出
した。 本発明はかかる知見に基き更に研究を進めた結
果達成されたものである。しかして本発明の目的
は、薬物の安定性が優れた鼻腔粘膜に適用するた
めの粉末状薬学的組成物を提供することにある。
更に本発明の目的は、かかる粉末状薬学的組成物
からなる単位投与形態にある鼻腔粘膜に適用する
ための粉末状薬学的組成物を提供することにあ
る。 発明の構成及び効果 本発明においては、セルロース低級アルキルエ
ーテル、ベクロメサゾンジプロピオネート及び安
定化剤としての固体状無臭性の有機酸からなる鼻
腔粘膜に適用するための粉末状薬学的組成物が提
供される。 本発明において用いられるセルロース低級アル
キルエーテルは、セルロースの複数個のヒドロキ
シル基が少なくとも部分的に同一もしくは異なる
低級アルキルエーテル基により置換されたもので
ある。低級アルキルエーテル基の低級アルキル基
は置換基によつて置換されていてもよい。かかる
置換基としては例えばヒドロキシル基、あるいは
ナトリウムカルボキシレート基などのアルカリ金
属カルボキシレート基等を好ましいものとしてあ
げることができる。 置換されていてもよい低級アルキル基として
は、例えばメチル基、炭素数２〜３のヒドロキシ
低級アルキル基、あるいは炭素数２〜３のカルボ
キシ低級アルキル基のカルボキシル基の水素原子
がアルカリ金属で置換されたものに相当するその
カルボキシレート基等を好ましいものとしてあげ
ることができる。 かかる置換されていてもよい低級アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
iso−プロピル又はβ−ヒドロキシエチル、β−
ヒドロキシプロピル又はカルボキシメチル、α−
カルボキシエチルもしくはβ−カルボキシエチル
のアルカリ金属とのカルボキシレート等をあげる
ことができる。 セルロース低級アルキルエーテルとしては、例
えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム等をあげることができ
る。 これらのうち、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースは、とりわけ匂いおよび刺激に対
し敏感な鼻粘膜への投与に対し匂いおよび刺激を
実質的に持たないものであり、また徐放性の点で
も好ましい。 更に、これらのうち、ヒドロキシプロピルセル
ロースが特に好ましい。 セルロース低級アルキルエーテルを基剤として
使用することによつて、得られる製剤を鼻腔内に
投与したとき、鼻腔内患者に付着し次いで膨潤
し、薬物を徐々に放出すようになり、長い時間に
亘つて患部に薬物を投与しつづけることができ
る。 本発明においては、セルロース低級アルキルエ
ーテルは、如何なる分子量のものでも使用しうる
が、上記の如き好ましい特徴を与える本発明の組
成物の一成分としては、20℃における２％水溶液
の粘度が３〜10000センチポイズのセルロース低
級アルキルエーテルが好ましく、特に1000〜4000
センチポイズのものが好ましい。 本発明においては、セルロース低級アルキルエ
ーテルを基剤として用いて得られる粉末状薬学的
組成物は、単位投与形態の製剤にするとき、通常
ハードゼラチンカプセル中に充填せしめて、用い
られる場合が多く、かかるカプセルを針を備えた
専用のスプレー器具にセツトして鼻腔内に噴出さ
せる方法が採用される。 この場合セルロース低級アルキルエーテルはセ
プセル中においてその水分含有量があまりに少な
いと、カプセルの皮膜中に存在する水分を吸収す
る傾向を示すようになり、その結果、カプセルが
硬直化するので好ましくない結果を与える。そこ
で本発明のセルロース低級アルキルエーテルにあ
つては、その水分含有量が３〜９重量％の範囲に
あるものが好ましく用いられる。特に水分含有量
は４〜８重量％の範囲にあるものが好適である。 本発明の粉末状薬学的組成物において用いられ
る薬物はステロイド消炎薬であるベクロメサゾン
ジプロピオネートである。 本発明においては、更に安定剤としてC₁₂〜C₁₈
の直鎖飽和脂肪酸、カルボキシメチルセルロース
及びアルギン酸から選ばれる１種以上の常温で固
体状の無臭性の有機酸を使用する。C₁₂〜C₁₈の飽
和脂肪酸としては、例えばステアリン酸、パルミ
チン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸が挙げられ
る。 これらの有機酸は２種以上併用してもよい。こ
れらのなかでもステアリン酸、パルミチン酸、カ
ルボキシメチルセルロースが適している。薬物で
あるベクロメサゾンジプロピオネートに対して安
定化剤として有機酸を用いることによつて、ベク
ロメサゾンジプロピオネートの安定性は著しく改
善される。有機酸の使用量は、粉末状組成物中に
0.05〜５重量％含有する量が好ましく、特に0.1
〜3.0重量％含有する量が好ましい。 本発明の粉末状薬学的組成物は前記したように
セルロース低級アルキルエーテル、ベクロメサゾ
ンジプロピオネート及び安定化剤としての有機酸
とからなるものであるが、その粒子の大きさは、
組成物の約90重量％以上の粒子が有効粒子径約20
〜約250ミクロンの間にあるのが好ましい。この
ような粒度分布を持つ組成物は鼻腔内に投与され
たとき、鼻腔粘膜に付着する割合が大きくなるの
で好ましい。すなわちかかる粒度分布を持つ組成
物は、鼻腔内に投与したとき肺まで到達したりす
る量が少なくなり、また鼻腔外に飛罪する量も少
なくなる。またかかる粒度分布を持つ粉末状の組
成物は鼻腔内粘膜によく付着するようになり、薬
物を効率よく徐々に放出せしめることができるよ
うになる。本発明の組成物は、特にその約90重量
％以上の粒子が有効粒子径約20〜約150ミクロン
の間にあるのが好ましい。 本発明の粉末状薬学的組成物は、セルロース低
級アルキルエーテル、ベクロメサジンジプロピオ
ネート及び有機酸を機械的に混合し（例えばボー
ルミル、流動エネルギーミル、流星型ミキサーな
どによる）、次いで適当な粒度に篩分けすること
によつて製造することができる。あるいはセルロ
ース低級アルキルエーテル、ベクロメサゾンジプ
ロピオネート及び有機酸を機械的に混合し次いで
混合物を加圧して圧縮し、得られる圧縮物を粉砕
することによつても製造することができる。 本発明の粉末状薬学的組成物は、セルロース低
級アルキルエーテル、薬物及び有機酸以外に、製
剤の物性、外観あるいは臭を改良する等のため、
必要に応じ、公知の滑沢剤、結合剤、稀釈剤、着
色剤、矯臭剤、保存剤、界面活性剤等の１種又は
２種以上を含んでいてもよい。滑沢剤としては、
例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ワ
ツクス類等；結合剤としては、例えばデンプン、
デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール等；稀釈剤
としては、デンプン、結晶セルロース、デキスト
リン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、無水
リン酸カルシウム等；矯臭剤としては、メントー
ル、カンキツ香料等があげられる。 本発明によれば、本発明の粉末状薬学的組成物
から成る単位投与形態にある粉剤が同様に提供さ
れる。 本発明の粉末状薬学的組成物はそのまま単位投
与形態にある粉剤とすることができる。 本発明の単位投与形態にある粉剤は、適用部位
が鼻腔内であることの制限により、一般に約５〜
約200mg、特に約10〜100mgの範囲の量とするのが
好ましい。ベクロメサゾンジプロピオネートの含
有量は、対象とする疾病、病状によつて多少異な
り、また、１回で投与するか数回分けて投与する
か等によつても異なる。 ベクロメタゾンジプロピオネートについて一般
に知られている鼻腔に対する単位投与に適した量
は約200〜400μｇ／日であるが、本発明の製剤に
おいてはベクロメタゾンジプロピオネートが約25
〜100μｇ／日でほぼ同等の薬効が得られる。 これは、本発明にあつては、基剤としてセルロ
ース低級アルキルエーテルを用いているため、徐
放性を有する粉剤が得られるからである。 本発明の粉剤は、投与のための好ましい形態と
して、カプセル例えばハードゼラチンカプセルに
充填することができる。 本発明の粉剤を鼻腔内に噴霧投与する方法とし
ては、例えば、粉剤を充填したカプセルを、針を
備えた専用のスプレー器具にセツトして針を貫通
させ、それによりカプセルの上下に微小な孔をあ
け、次いで空気をゴム球等で送りこんで粉剤を噴
出させる方法などがある。 本発明の粉剤にあたつては、上記の如くハード
ゼラチンカプセルに充填したときに、粉剤中の水
分量があまりに少ないと、ゼラチン皮膜中の水分
を吸収するようになるので、前述したように粉剤
中のセルロース低級アルキルエーテルの水分含有
量は３〜９重量％にするのが好ましく、特に４〜
８重量％が好ましい。 本発明で提供される粉剤は、広い範囲にわたる
鼻腔内疾患に適用するのに好適であり、例えばア
レルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎等に好ましく適
用される。 以下、実例例により本発明を詳述するが、実施
例を本発明を説明するために記載するものであり
本発明の範囲を限定するために記載するものでは
ない。 実施例 １ 37±0.2℃における２重量％水溶液の粘度が
1550センチポイズで、その90重量％以上の粒子が
37〜149ミクロンの粒子径を有するヒドロキシプ
ロピルセルロース100重量部をとり、先づそのう
ちの10重量部とベクロメサゾンジプロピオネート
0.17重量部をとり、混合機中で良く混合し、更に
残りのヒドロキシプロピルセルロースを徐々に加
えながら混合し、更にステアリン酸0.5重量部を
加え混合し、ベクロメサゾンジプロピオネートが
均一に分散した粉末を得た。該粉末を30mgづつ
＃２ハードゼラチンカプセルに充衛し、単位投与
形態にある粉剤となした。 実施例 ２ 37±0.2℃における２重量％水溶液の粘度が
1335センチポイズのメチルセルロース100重量部
をとり、その１部である10重量にベクロメサゾレ
ジプロピオネート0.17重量部を加えて混合機中で
よく混合し、更に残りのメチルセルロースを徐々
に加えながら混合し、更にステアリン酸0.5重量
部を混合してベクロメサゾンジプロピオネートが
均一に分散した粉末を得た。該粉末を30mgづつ
＃２ハードゼラチンに充填し、単位投与形態にあ
る粉剤とした。 実施例 ３ 実施例２におけるメチルセルロースに代えて37
±0.2℃における２重量％水溶液の粘度が20セン
チポイズのヒドロキシプロピルメチルセルロース
を用い、実施例２と同様に粉末を調製し、該粉末
を30mgづつ＃２ハードゼラチンカプセルに充填し
単位投与形態にある粉剤となした。 実施例 ４ 実施例１におけるステアリン酸の量を０、
0.01、0.1、0.3、0.5、0.7重量部とした粉末を調製
し、該粉末を30mgづつ＃２カプセルに充填したも
のを60℃に１ケ月間保持し、ベクロメタゾンジプ
ロピオネートの残存率を求め結果を第１表に示し
た。

【表】 実施例 ５ 実施例４におけるステアリン酸をパルミチン酸
として、全く同様の試験を行い、第２表の結果を
得た。

【表】 実施例 ６ 実施例１におけるステアリン酸に変えてカルボ
キシメチルセルロースを用い、その量を０、１、
２、３重量部とした粉末を調製し、該粉末を30mg
づつ＃２カプセルに充填したものを60℃に１ケ月
間保存し、ペクロメサゾンジプロピオネートの残
存率を求め結果を第３表に示した。

【表】 実施例 ７ 実施例２におけるステアリン酸の量を０、
0.01、0.05、0.1、0.5重量部としてカプセル剤を
調製し、60℃に１ケ月保存し、ベクロメサゾンジ
プロピオネートの残存率を求め結果を第４表に示
した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ セルロース低級アルキルエーテル、ベクロメ
   サゾンジプロピオネート及び安定化剤としての
   C₁₂〜C₁₈の直鎖飽和脂肪酸、カルボキシメチルセ
   ルロース及びアルギン酸から選ばれる１種以上の
   固体状無臭性の有機酸とからなる鼻腔粘膜に適用
   するための安定化された粉末状薬学的組成物。 ２ 有機酸を組成物中に0.05〜５重量％含有する
   特許請求の範囲第１項記載の鼻腔粘膜に適用する
   ための安定化された粉末状薬学的組成物。 ３ 有機酸がステアリン酸、パルミチン酸又はラ
   ウリン酸である特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の鼻腔粘膜に適用するための安定化された
   粉末状薬学的組成物。 ４ セルロース低級アルキルエーテルの水分含有
   量が３〜９重量％である特許請求の範囲第１項〜
   第３項のいずれか１項記載の鼻腔粘膜に適用する
   ための安定化された粉末状薬学的組成物。 ５ セルロース低級アルキルエーテル、ベクロメ
   サゾンジプロピオネート及び安定化剤としての
   C₁₂〜C₁₈の直鎖飽和脂肪酸、カルボキシメチルセ
   ルロース及びアルギン酸から選ばれる１種以上の
   固体状無臭性の有機酸とからなる鼻腔粘膜に適用
   するための単位投与形態にある特許請求の範囲第
   １項記載の鼻腔粘膜に適用するための安定化され
   た粉末状薬学的組成物。 ６ カプセルに充填されている特許請求の範囲第
   ５項記載の単位投与形態にある鼻腔粘膜に適用す
   るための安定化された粉末状薬学的組成物。 ７ カプセルがハードゼラチンカプセルである特
   許請求の範囲第５項又は第６項記載の単位投与形
   態にある鼻腔粘膜に適用するための安定化された
   粉末状薬学的組成物。 ８ セルロース低級アルキルエーテルの水分含有
   量が３〜９重量％である特許請求の範囲第５項〜
   第７項のいずれか１項記載の単位投与形態にある
   鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬
   学的組成物。