JPH0244479B2 - - Google Patents

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JPH0244479B2
JPH0244479B2 JP58196286A JP19628683A JPH0244479B2 JP H0244479 B2 JPH0244479 B2 JP H0244479B2 JP 58196286 A JP58196286 A JP 58196286A JP 19628683 A JP19628683 A JP 19628683A JP H0244479 B2 JPH0244479 B2 JP H0244479B2
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Fuerubeeku Furansowa
Beruku Yan
Yan Buruten Eriku
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NEEDERU SENTORARE ORUGANIZATEIE FUOORU TOEGEPASUTO NATSUURUETENSHAPERIJIKU ONDERUTSUOEKU
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NEEDERU SENTORARE ORUGANIZATEIE FUOORU TOEGEPASUTO NATSUURUETENSHAPERIJIKU ONDERUTSUOEKU
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な白金ジアミン錯体、及びその
ような白金ジアミン錯体を癌、例えば悪性の腫張
及び悪性の腫瘍の処置に使用するための製薬学的
組成物、並びに本方法を用いて得られる成形され
た組成物に関する。 白金ジアミン錯体は、癌の処置のために、シス
白金ジアミンジクロライド（PDD）を適用する
ことを記述するA.P.Zipp及びS.G.Zipp，J.Chem.
Ed.，54（12）、739（1977）から公知である。白金
化合物は抗腫瘍剤として広い活性範囲を有する
が、それは重大な欠点をもつている、特に腎臓に
有毒であるということが言及されている。腎臓の
毒性を相殺する方法としてシス白金ジアミンジク
ロライドはしばしば他の物質と組合せて使用され
又は多量の液体と共に投与され、或いは腎臓にお
いて適当な通流をもたらすための他の技術が使用
されている。式２ の化合物を含めて多くの他の白金ジアミン錯体も
公知である。 Wadley Medical Bulletin，７（No.１）、114〜
134は、シス白金ジアミンジクロライドを含む癌
の処置のための多数の白金ジアミン錯体を開示し
ている。ここにも、これらの化合物の最も重要な
欠点として腎臓の毒性を述べている。 またChem.and Eng.News，1977年６月第６
号、29〜30頁は、シス白金ジアミンジクロライド
及びその癌の処置に対する適用を記述している
が、これらの化合物の最も重要な欠点として腎臓
の毒性を挙げている。 Cancer Chemotherapy Reports Part1、59巻
３号、1975年５月16日、629〜641頁の文献には、
シス白金（）ジアミンジクロライドの腎臓毒性
も報告されている。PDDの腎臓への毒性とその
低い治療指数が故に、癌の処置のために他の白金
錯体が探索されている。この目的のために、シス
白金（）ジアミンジクロライドの他の化学治療
剤との組合せ物が試験された；新規な白金錯体も
試みられ、それらが有毒であることがわかつた。
例えば、シス―ジクロル―ビスシクロペンチルア
ミン白金（）は腎臓に対して僅しか毒性がない
けれど、それは脾臓に対して有毒である。所謂
「白金ブルー」、即ち５種又はそれ以上の分離でき
ない成分の異なつた量の混合物も癌の処置に対し
て開示されている。 オランダ国特許出願公開明細書第7304880号
（＝米国特許第3892790号明細書）、第7304881号
（＝特開昭49−7224号及び特開昭49−13317号公
報）、第7304882号（＝特開昭49−13316号公報）
及び第730752号は、式２ の化合物を含めて多くの白金ジアミン錯体を開示
している。これらのすべての核を有する化合物に
おいて、窒素原子は核に直接結合する。最初の３
つのオランダ国特許願の化合物はシス白金ジアミ
ンジクロライドと対比でき、より良好な結果を有
することが発見された。これらの特許願のいずれ
もが腎臓の毒性について何も言及していない。 オランダ国特許出願公開明細書第7904740号に
は、R1及びR2は互いに独立に水素原子或いは置
換された又は置換されていないアルキル、シクロ
アルキル、アリール又はアラルキル基であり、一
方、R1及びR2は一緒になつて置換された又は置
換されていないシクロアルキル基であつてよく、
R3及びR4は互いに独立に水素原子或いは置換さ
れた又は置換されていないアルキル、アリール又
はアラルキル基であり、そしてＸがアニオン性基
である式１ の白金ジアミン錯体が記述されている。 今回、式１ 〔式中、R1及びR2は共にエチル基であるか、
或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になつて
シクロヘキシル基であり、 R3及びR4は共に水素原子であり、そして Ｘがマロネート基、エチルマロネート基、ヒド
ロキシマロネート基、カルボキシフタレート基、
ビスクロルアセテート基、シクロブタン―１，１
―ジカルボキシレート基、ジナイトレート基又は
オキザレート基或いは
【式】又は
【式】である〕 の新規な白金ジアミン錯体が発見された。 本発明は更に、これらの化合物の、公知の方法
による製造方法、これらの化合物を活性物質とし
て用いる薬剤組成物の製造方法並びにその方法で
製造される成形された薬剤組成物に関する。 米国のNational Cancer Institute，
Bethesda，及びベルギー国のReseach on the
Treatment of Cancer，Brussels，のヨーロツ
パ機構によつて行なわれている膨大な研究プログ
ラムは、本発明による化合物が今まで公知であり
且つ癌の撲滅に実際に使用されているシス白金ジ
アミンジクロライドのような白金錯体と反対に癌
に対して高い治療活性を示し、更に本発明による
化合物が殆んど又は全然腎臓毒性を示さないよう
であるということを示している。 第Ａ表に示す治療活性値から明らかなように、
新規な化合物は、多数の異なる種類の腫瘍、例え
ばP388リンパ球白血病（P5）、Ｌ―1210リンパ性
白血病（LE）、上衣芽細胞腫及びB16色素癌
（B1）に対して重要な抗腫瘍活性を示す。この比
較的新規な化合物の治療活性は、実験臨床学的治
療活性として使用されるシス白金ジアミンジクロ
ライド（PDD）のそれよりも高い。 実際に使用されるPDDの非常に重要な欠点は、
抗癌活性を有し且つ今まで公知である（オランダ
国特許出願公開明細書第7904740号に記述されて
いるものを除く）すべての他の白金（）錯体と
同様に、すでに述べたようなその高毒性にある。
その腎臓に対する毒性は最も危険であり、実際に
使用しうる投薬量には限界がある。 驚ろくべきことに、本発明による化合物は、腎
臓に対して致命的な副作用を示さない。これは後
述する化合物の毒性投与処置に続く経過の研究に
よつて示され、同様のPDDを用いる研究では重
大な腎臓の損傷が発見された。 新規な化合物は腎臓の働きに害となる影響を示
さなかつた。腎臓毒性の決定に対して一般に認識
されている重要な方法は、非蛋白質窒素（非蛋白
質窒素NPN）としても示される血中の尿素窒素
（血液尿素窒素、BUN）のパーセントの評価に関
するものである。 本発明による化合物は血中の尿素窒素含量に単
一的な影響を示さないようである。LD10量並び
にLD50量に相当する投薬量の場合、血中の尿素
窒素含量は対照値と同一である。これに対し化合
物PDDは、LD10投薬量において特定の期間後に
４倍の尿素窒素含量を増加させ、一方LD50投薬
量において11倍より少なくない程度に増加させ
た。
【表】
【表】 上記第Ａ表及び後記実施例に示す各式番号の化
合物の構造は次のとおりである。 上述の化合物の製造例を次の実施例で例示す
る。 化合物はS.C.Dhara，Indian J.Chem.，８、
193（1970）の方法に従つて製造した。 実施例 シス―ジクロル―１，１―ジ（アミノエチル）
シクロヘキセン白金（）（式３の化合物） 水20ml中K2PtCl4 16ｇの溶液に、水20ml中
KI26.4ｇの溶液を添加し、混合物を水溶中で５分
間加熱した。 次いで１，１―ジ（アミノメチル）シクロヘキ
サン6.4ｇを添加し、混合物を５分間撹拌した後
沈殿を急引別し、熱水で３回、冷エチルアルコ
ールで２回及び水で２回洗浄した。 この生成したジヨード誘導体11.8ｇを水48ml中
AgNO3 6.6ｇの溶液に添加した。 混合物を95〜100℃で10分間撹拌した後、AgI
を別し、水洗した。透明な液にKCl3.28ｇを
添加し、混合物を95〜100℃で12分間撹拌した。
混合物を冷却した後、沈殿を吸引過し、水洗し
た。 収量：6.0ｇ 分析（重量％） 計算値：Ｃ：23.52；Ｈ：4.45；Ｎ：6.87； PT：47.80。 分析値：Ｃ：23.32；Ｈ：4.46；Ｎ：6.86； PT：47.63。 実施例 シス―１，１―ジ（アミノメチル）―シクロヘ
キサンヒドロキシマロネート白金（）（式４
の化合物）の製造 実施例で製造したジクロル誘導体（式３）
1.6ｇを、水25ml中AgNO3 1.28ｇの溶液に添加し
た。 混合物を40℃で１時間撹拌した後、AgClを
別し、水洗した。 透明な液に水10ml中ヒドロキシマロン酸
0.456ｇ及びKOH0.455ｇの溶液を添加した。 室温で２時間撹拌した後、沈殿を別し、乾燥
した。 収量：77重量％。 分析（重量％）： 計算値：Ｃ：29.01；Ｈ：4.43；Ｎ：6.15； Pt：42.84；Ｏ：17.58 分析値：Ｃ：28.77；Ｈ：4.38；Ｎ：6.18； Pt：42.96；Ｏ：17.54。 融点＝248℃（分解）。 実施例 シス―４―カルボキシフタラト―１，１―ジ
（アミノメチル）―シクロヘキサン白金（）
（式５の化合物） 実施例で製造したジクロル誘導体（式３）
1.2ｇを、水25ml中AgNO3 １ｇの溶液に添加し
た。 混合物を40℃で１時間撹拌した後、AgClを
別し、水洗した。 透明な液に１，２，４―トリカルボキシベン
ゼン0.63ｇを添加し、混合物を室温で２時間撹拌
した。沈殿を吸引過し、水洗した。 収量：0.8ｇ（45重量％） 分析（重量％） 計算値：Ｃ：36.24；Ｈ：4.29；Ｎ：4.97； 分析値：36.42；4.13；4.77。 実施例 シス―１，１―ジ（アミノエチル）―シクロヘ
キサン―ビス（クロルアセテート）白金（）
（式６の化合物）の製造 実施例で製造したジクロル誘導体（式３）
1.6ｇを、水25ml中AgNO3 1.28ｇの溶液に添加し
た。 混合物を40℃で１時間撹拌した後、AgClを
別し、水洗した。 透明な液に水25ml中モノクロル酢酸0.75ｇ及
びKOH0.45ｇの溶液を添加し、混合物を室温で
２時間撹拌した。沈殿を別し、乾燥した。 収量：1.3ｇ（65重量％）。 分析（重量％）： 計算値：Ｃ：27.49；Ｈ：4.23；Ｈ：5.34； 分析値：27.43；4.21；5.55。 実施例 シス―１，１―ジ（アミノメチル）―シクロヘ
キサンマロネート白金（）（式15の化合物）
の製造 この化合物はオランダ国特許願第7904740号に
おいてすでに言及されているが、その製造は次の
実施例で重要である。 実施例は製増したジクロル誘導体（式３）
1.6ｇを、水25ml中AgNO3 1.28ｇの溶液に添加し
た。 混合物を40℃で１時間撹拌した後、AgClを
別し、水洗した。 透明な液に水10ml中マロン酸0.4ｇ及び
KOH0.455ｇの溶液を添加した。 室温で２時間撹拌した後、沈殿を別し、乾燥
した。 収量：1.0ｇ（59重量％）。 分析（重量％）： 計算値：Ｃ：30.07；Ｈ：4.59；Ｈ：6.38； Pt：44.40：Ｏ：14.57； 分析値：Ｃ：29.98；Ｈ：4.54；Ｈ：6.32； Pt：44.32；Ｏ：14.57。 実施例 シス―２，２―ジエチル―１，３―ジアミノプ
ロパン―２―エチルマロネート白金（）（式７
の化合物）を実施例の方法で製造した。 収量：65重量％。 分析（重量％）： 計算値＋2H2O：Ｃ：29.33；Ｈ：5.74；Ｎ：
5.70； 分析値：Ｃ：29.23；Ｈ：5.64；Ｎ：5.71。 実施例 シス―２，２―ジエチル―１，３―ジアミノプ
ロパン―２―ヒドロキシマロネート白金（）
（式８の化合物）を実施例の方法で製造した。 収量：87重量％。 分析（重量％） 計算値＋1/2H2O：Ｃ：26.55；Ｈ：4.68；Ｎ：
6.19； 分析値：Ｃ：26.67；Ｈ：4.56；Ｎ：6.23。 この化合物の、式13のナトリウム塩を実施例
に従つて製造した。 実施例 シス―１，１―ジ（アミノメチル）シクロヘキ
サン―２―エチルマロネート白金（）（式10の
化合物）を実施例の方法で製造した。 収量：64重量％。 分析（重量％） 計算値＋1.5H2O：Ｃ：31.57；Ｈ：5.50；Ｎ：
5.67；Ｏ：17.79；Pt：39.43； 分析値： Ｃ：31.36；Ｈ；4.47；Ｎ：5.69；Ｏ：18.02；
Pt：39.58。 実施例 シス―２，２―ジエチル―１，３―ジアミノプ
ロパン―２―ヒドロキシマロネート白金（）
（式13の化合物） 実施例で製造したヒドロキシマロネート誘導
体（式８）の0.5ｇを水25mlに懸濁させた。 0.1N NaOH1.105mlを添加し、室温で30分間混
合物を撹拌した。 透明な溶液を乾固するまで蒸発し、残存した固
体を乾燥した。 収量：0.4ｇ（72重量％）。 分析（重量％） 計算値＋2H2O：Ｃ：23.91；Ｈ：4.61；Ｎ：
5.58； 分析値：Ｃ：23.75；Ｈ：4.44；Ｎ：5.52。 実施例 シス―１，１―ジ（アミノメチル）―シクロヘ
キサン―１，１―シクロブタンジカルボキシレ
ート白金（）（式12の化合物）の製造 実施例で製造たジクロル誘導体（式３）２ｇ
を、水25ml中AgNO3 1.6ｇの溶液に添加した。 混合物を40℃で１時間撹拌した後、AgClを
別し、水洗した。 透明な液に水10ml中１，１―シクロブタンジ
カルボン酸0.677ｇ及びKOH0.547ｇの溶液を添加
した。 室温で２時間及び０℃で１時間撹拌した後白色
の沈殿を別し、乾燥した。 収量：1.4ｇ（62重量％）。 分析（重量％）： 計算値＋H2O：Ｃ：33.80；Ｈ：5.27；Ｎ：5.63； 分析値：Ｃ：33.98；Ｈ：5.02；Ｎ：5.77； 実施例 XI シス―２，２―ジエチル―１，３―ジアミノプ
ロパン―１，１―シクロブタンジカルボキシレー
ト白金（）（式９の化合物）を実施例の方法
で製造した。 収量：64重量％。 分析（重量％） 計算値＋2.5H2O：Ｃ：30.46；Ｈ：5.70；Ｎ：
5.47；Pt：38.07； 分析値：Ｃ：30.40；Ｈ：5.44；Ｎ：5.37；Pt：
38.16。 実施例 XII シス―１，１―ジ（アミノメチル）―シクロヘ
キサン白金（）ナイトレート（式11の化合
物）の製造 シス―ジクロル―１，１―ビス（アミノメチ
ル）シクロヘキサン白金（）４ｇ（0.0097モ
ル）を蒸留水30mlに懸濁させた。 これにAgNO3 3.1ｇ（0.0182モル）を添加し、
次いで光を排除しながら混合物を40℃に１時間加
熱した。 生成した塩化銀を別し、蒸留水（10ml）で洗
浄した。 透明な液を減圧下に蒸発させた。 白色の固体物質：4.17ｇ（93.5重量％）。 融点：約240℃で破裂；240℃以下の温度でゆつく
り分解。 分析（重量％）： 計算値：Ｃ：20.83；Ｈ：3.93；Ｎ：12.14 分析値：Ｃ：20.9 ；Ｈ：4.1 ；Ｎ：11.9 1 H―NMRスペクトル（Varian T60）、DMSO
―d6中、TMS基準： CH2（環） ：1.37ppm CH2（NH2） ：2.30ppm NH2 ：5.67ppm サテライト ：5.20ppmJ195 Pt―1H ：58HZ 実施例 シス―１，１―ビス（アミノメチル）シクロヘ
キサン白金（）オキザレート（式14の化合
物） シス―ジクロル―１，１―ビス（アミノメチ
ル）シクロヘキサン白金（）4.1ｇ（0.01モル）
を蒸留水30mlに懸濁した。 これにAgNO3 3.2ｇ（0.019モル）を添加し、
次いで光を排除しながら混合物を40℃に１時間加
熱した。 生成した塩化銀を別し、蒸留水（50ml）で洗
浄した。 液にシユウ酸カリウム2.02ｇ（0.01モル）を
添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。 続いて生成した固体を吸引別し、蒸留水で洗
浄し、乾燥した。 乾燥重量：3.7ｇ（87重量％）。 分析（重量％）： 計算値＋1.5H2O：Ｃ：26.55；Ｈ：4.68；Ｎ：
6.19；Pt：43.13；Ｏ：19.45； 分析値：Ｃ：26.6；Ｈ：4.6；Ｎ：6.2；Pt：
43.4；Ｏ：19.2。1 H―NMRスペクトル（Varian T60）、 DMSO―d6中、TMS基準： CH2（環） ：1.32ppm CH2（NH2） ：2.17ppm NH2 ：5.45ppm サテライト ：4.83ppm ：6.08ppmJ196 Pt―1H ：76Hz

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式１ ［式中、R1及びR2は共にエチル基であるか、
    或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になつて
    シクロヘキシル基であり、 R3及びR4は共に水素原子であり、そしてＸは
    マロネート基、エチルマロネート基、ヒドロキシ
    マロネート基、カルボキシフタレート基、ビスク
    ロルアセテート基、シクロブタン―１，１―ジカ
    ルボキシレート基、ジナイトレート基又はオキザ
    レート基或いは【式】又は 【式】である］ の白金（）ジアミン錯体。 ２ 式４ である特許請求の範囲第１項記載の白金ジアミン
    錯体。 ３ 式５ である特許請求の範囲第１項記載の白金ジアミン
    錯体。 ４ 式６ である特許請求の範囲第１項記載の白金ジアミン
    錯体。 ５ 式７ である特許請求の範囲第１項記載の白金ジアミン
    錯体。 ６ 式８ である特許請求の範囲第１項記載の白金ジアミン
    錯体。 ７ 式９ である特許請求の範囲第１項記載の白金ジアミン
    錯体。 ８ 式10 である特許請求の範囲第１項記載の白金ジアミン
    錯体。 ９ 式11 である特許請求の範囲第１項記載の白金ジアミン
    錯体。 １０ 式12 である特許請求の範囲第１項記載の白金ジアミン
    錯体。 １１ 式13 である特許請求の範囲第１項記載の白金ジアミン
    錯体。 １２ 式14 である特許請求の範囲第１項記載の白金ジアミン
    錯体。 １３ 式１ ［式中、R1及びR2は共にエチル基であるか、
    或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になつて
    シクロヘキシル基であり、 R3及びR4は共に水素原子であり、そしてＸは
    マロネート基、エチルマロネート基、ヒドロキシ
    マロネート基、カルボキシフタレート基、ビスク
    ロルアセテート基、シクロブタン―１，１―ジカ
    ルボキシレート基、ジナイトレート基又はオキザ
    レート基或いは【式】又は 【式】である］ の白金（）ジアミン錯体を有効成分として含有
    することを特徴とする抗癌剤。 １４ 式４ の化合物を有効成分として含有する特許請求の範
    囲第１３項記載の抗癌剤。 １５ 式５ の化合物を有効成分として含有する特許請求の範
    囲第１３項記載の抗癌剤。 １６ 式６ の化合物を有効成分として含有する特許請求の範
    囲第１３項記載の抗癌剤。 １７ 式７ の化合物を有効成分として含有する特許請求の範
    囲第１３項記載の抗癌剤。 １８ 式８ の化合物を有効成分として含有する特許請求の範
    囲第１３項記載の抗癌剤。 １９ 式９ の化合物を有効成分として含有する特許請求の範
    囲第１３項記載の抗癌剤。 ２０ 式10 の化合物を有効成分として含有する特許請求の範
    囲第１３項記載の抗癌剤。 ２１ 式11 の化合物を有効成分として含有する特許請求の範
    囲第１３項記載の抗癌剤。 ２２ 式12 の化合物を有効成分として含有する特許請求の範
    囲第１３項記載の抗癌剤。 ２３ 式13 の化合物を有効成分として含有する特許請求の範
    囲第１３項記載の抗癌剤。 ２４ 式14 の化合物を有効成分として含有する特許請求の範
    囲第１３項記載の抗癌剤。 ２５ 式Ａ ［式中、R1及びR2は共にエチル基であるか、
    或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になつて
    シクロヘキシル基であり、そしてR3及びR4は共
    に水素原子である］ の化合物をAgNO3と反応させて式Ｂ ［式中、R1、R2、R3及びR4は上記の意味を有
    する］ の化合物を生成せしめ、或いは上記式Ｂの化合物
    を式 Ｈ―X′―Ｈ Ｃ ［式中、X′はマロネート基、エチルマロネー
    ト基、ヒドロキシマロネート基、カルボキシフタ
    レート基、ビスクロルアセテート基、シクロブタ
    ン―１，１―ジカルボキシレート基又はオキザレ
    ート基或いは【式】又は 【式】である］ の化合物又はそのモノ―もしくはジ―カルボン酸
    塩と反応させ、或いは得られるＸがヒドロキシマ
    ロネート基又はカルボキシフタレート基である式
    １の化合物をNaOHと反応させることを特徴と
    する式１ ［式中、R1，R2，R3，R4及びＸは前記の意味
    を有する］ の白金（）ジアミン錯体の製造方法。 ２６ 式４ の化合物を製造する特許請求の範囲第２５項記載
    の方法。 ２７ 式５ の化合物を製造する特許請求の範囲第２５項記載
    の方法。 ２８ 式６ の化合物を製造する特許請求の範囲第２５項記載
    の方法。 ２９ 式７ の化合物を製造する特許請求の範囲第２５項記載
    の方法。 ３０ 式８ の化合物を製造する特許請求の範囲第２５項記載
    の方法。 ３１ 式９ の化合物を製造する特許請求の範囲第２５項記載
    の方法。 ３２ 式10 の化合物を製造する特許請求の範囲第２５項記載
    の方法。 ３３ 式11 の化合物を製造する特許請求の範囲第２５項記載
    の方法。 ３４ 式12 の化合物を製造する特許請求の範囲第２５項記載
    の方法。 ３５ 式13 の化合物を製造する特許請求の範囲第２５項記載
    の方法。 ３６ 式14 の化合物を製造する特許請求の範囲第２５項記載
    の方法。
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