JPH02200686A - ペネム誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents

ペネム誘導体およびそれらの製造法

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JPH02200686A
JPH02200686A JP1307406A JP30740689A JPH02200686A JP H02200686 A JPH02200686 A JP H02200686A JP 1307406 A JP1307406 A JP 1307406A JP 30740689 A JP30740689 A JP 30740689A JP H02200686 A JPH02200686 A JP H02200686A
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JP
Japan
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formula
tables
formulas
compound
chemical formulas
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JP1307406A
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English (en)
Inventor
Rudolf Lattrell
ルドルフ、ラトレル
Walter Duerckheimer
ワルター、デュルクハイマー
Gerhard Seibert
ゲルハルト、ザイベルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ペネム環の２位が脂環式 （ｅｙｅ　］　ｏａ　Ｉ　ｉ　ｐｈａｔ　ｉ　ｃ）基に
よって置換されており且つダラム陽性およびダラム陰性
菌に対して極めて良好な抗微生物作用を有し、それ数機
生物感染症の治療用の薬物として好適なペネム誘導体お
よびその製造法に関する。
ペネム誘導体およびその抗菌活性は、例えば米国特許第
４．３８８，０３０号明細書、欧州特許第２．２１０号
明細書または欧州特許第２７８，９１１号明細書から知
られている。しかしながら、これらの物質は如何なる点
においても満足なものではない。
本発明は、それ数式　（Ｉ） Ｒ 〔式中、Ｒ１はＣ−Ｃ−オキソシクロアルキル、 Ｃ−Ｃ−（１，１−ビス−０１〜Ｃ３−アルコキシ）シ
クロアルキル、 Ｃ−Ｃ−（１，１−Ｃ２〜Ｃ３−アルキレンジオキシ）
シクロアルキル、 ０３〜Ｃ６−（０１〜Ｃ３−アルキルイミノ）シクロア
ルキル、 ０３〜Ｃ６−アリールイミノシクロアルキル（ここで、
アリールはフェニル、チエニルまたはフリルを意味する
）、 ０３〜Ｃ６−ヒドロキシイミノシクロアルキル、または
０３〜Ｃ６−（０１〜Ｃ３−アルキルオキシイミノ）シ
クロアルキル、 を表わしく但し、シクロアルキル基は、未置換であるか
または０１〜Ｃ３−アルキル、好ましくはメチル、０１
〜Ｃ３−アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、
好ましくは塩素、またはメチレンによってモノ置換また
はジ置換されていＲ２は水素、 ０１〜Ｃ５−アルカノイルオキシ−０１〜Ｃ３アルキル
、 ０１〜Ｃ５−アルコキシカルボニルオキシ−０１〜Ｃ３
−アルキル、 ５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン４−イル
−メチル、 またはフタリジル、 を表わし、５位における好ましい立体化学はＲであり、
６位における好ましい立体化学はＳであり、８位におけ
る好ましい立体化学はＲである〕を有するペネム誘導体
およびその薬学的に許容可能な塩に関する。
可能な特に好ましい基は、例えば下記の基である。
る）、 Ｒ１は、３−オキシエチブル、 性誘導体、たとえば アセタール： ケト基の官能 シッフ塩基ニ オキシム： であり、ミニ？゛ アリールはフェニル、チエニルまたはフリルであり、 Ｒ２は水素、生体中で脱離して遊離のカルボン酸を形成
することができるエステル基、例えばアセトキシメチル
、プロピオニルオキシ、メチル、イソプロピオニルオキ
シメチル、Ｎ−ブチリルオキシメチル、イソブチリルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、イソバレリルオ
キシメチル、１アセトキシエチル、１−アセトキシプロ
ピル、１ピバロイルオキシエチル、１−メトキシカルボ
ニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、メト
キシカルボニルオキシメチル；フタリジル、５−メチル
−１，３−ジオキソレン−２オン−４−イル−メチルで
ある。
本発明は更に、式（１）の化合物およびその薬学上許容
可能な塩の製造法を包含し、 ａ）式（Ｉ［） この製造法は、 ｂ）式（ｍ） （式中、Ｒ１は式（１）について述べた意味を有し、Ｒ
３は水素またはヒドロキシル保護基を表わし、Ｒ４はカ
ルボキシル保護基を表わす）を有する化合物をトリアル
キルホスファイトと反応させ、（α）　必要に応じて存
在する保護基Ｒ３およびＲ４を外し、 （β）　必要ならば、得られる生成物を薬学的に許容可
能な塩に転換すること、または（式中、Ｒ１、Ｒ３およ
びＲ４は式（１１）について述べた意味を有する）の化
合物を加熱によって環化し、 （α）　必要に応じて存在する保護基を外し、（β）　
必要ならば、得られる生成物を薬学的に許容可能な塩に
転換すること、 Ｃ）　ケト化合□物の官能性誘導体を製造しようとする
ときには、上記製造法ａ）またはｂ）によって得られ且
つ基Ｒ１中にケト基を有する式（１）の化合物をそれ自
体知られている方法でたとえばアセタール、シッフ塩基
またはオキシムに転換するこｄ）生体中で開裂されるこ
とができるエステルを得ようとするときには、上記製造
法ａ）、ｂ）またはＣ）によって得られ且つＲ２が水素
を表わす式（１）の化合物をそれ自体知られている方法
でＲ２について述べたエステルに転換することを、含む
ものである。
方法ａ）によれば、式（１１）の化合物はトリアルキル
ホスファイト、好ましくはトリメチルホスファイトまた
はトリエチルホスファイト２〜４等量の作用によって環
化する。反応は、不活性な非プロトン性（ａｐｒｏｔｉ
ｃ）溶媒中で６０℃〜２００℃、好ましくは９０℃〜１
５０℃の温度で行う。好適な溶媒は、例えば１，１．２
−１−リクロロエタンのような塩素化炭化水素、および
ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化
水素である。反応時間は反応物、温度および溶媒によっ
て変化し、通常は１／２〜約２〜時間である。この方法
によれば、式（１）の化合物は最初に保護された形態で
得られる。
保護基は、それ自体知られている方法で外される。８−
ヒドロキシル基についての好ましい保護基Ｒ３は、例え
ば酸加水分解によって外れるトリメチルシリル、テトラ
ヒドロピラニルまたは２−メトキシプロプ−２−イル基
であるか、またはテトラブチルアンモニウムフルオリド
によって外れる第三級ブチルジメチルシリル基である。
カルボキシル基の好適な保護基Ｒ４は、特にはｐ　ｄｃ
ｐ　（Ｃ６Ｈ５）　３］　４を用いて外される水素化分
解によって（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｔｉｃａｌ　ｌｙ
）除去可能なｐ−ニトロベンジル基、アリルまたは一２
クロロアリル基であるか、または８１１４　Ｎ　Ｆによ
って除去されるトリメチルシリルエチル基である。
式（１１）の出発化合物は、文献によって知られている
方法によって得られる。
方法ｂ）によれば、式（ＩＩ＋）の化合物は環化して式
（１）の保護された化合物を形成する。反応は、好まし
くはトルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランまたはジェトキシエタンのような不活性な非プロト
ン性溶媒中で室温から反応混合物の還流温度までの温度
で進行する。環化反応の後、反応生成物を常法によりカ
ラムクロマトグラフィまたは結晶化によって精製する。
次に、保護基を前記したように外す。式（＋１１）の出
発化合物も、同様に文献公知の方法によって得られる。
方法ｄ）によって式（１）の化合物（但し、Ｒ２は０１
〜Ｃ５−アルカノイルオキシ−０１〜Ｃ３アルキル、０
１〜Ｃ５−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−
アルキル、フタリジルまたは５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オン−４−イルメチルを表わす）を得よ
うとするときには、式（＋）の化合物（但しＲ２は水素
を表わす）を既知の方法で一般式　（ＶＩ） （式中、Ｒは水素または０１〜Ｃ２−アルキル基を表わ
し、Ｒｂは０１〜Ｃ５−アルキルまたは０１〜Ｃ５−ア
ルコキシ基を表わす）の化合物、または式（Ｖ）または
（ＶＩ） （式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨ
ウ素である）と反応させる。
既知の方法を用いてエステル化反応を行う。
式（１）の化合物の薬学上許容可能な塩は、例えばリチ
ウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネ
シウム塩、またはジエチルアミン、ベネタミン（ｂｅｎ
ｅｔｈａｌｉｉｎｅ）　、ピペラジンまたはトロメタミ
ンのような有機アミンとの塩を挙げることができる。
本発明により得られる式（１）の化合物およびその薬学
上許容可能な塩は、グラム陽性およびグラム陰性菌の両
微生物に対して極めて良好な抗菌活性を示す。
式（＋）の化合物は、ベニシリナーゼ形成およびセファ
ロスポリナーゼ形成菌に対しても思いがけなく極めて有
効である。これらの化合物は更に、良好な毒物学的およ
び薬物学的特性を示すので、これらは有用な化学療法剤
である。
本発明は、それ故、微生物感染症の治療用製剤であって
本発明による化合物の１種類またはそれ以上を含む製剤
にも関する。
本発明による生成物は、他の活性化合物、例えばペニシ
リン、セファロスポリンまたはアミノグリコシド系から
の化合物と組合せて用いることもできる。
式（１）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、経
口、筋肉内または静脈内に投与することができる。
活性化合物として１種類またはそれ以上の式（＋）の化
合物を含む製剤は、式（１）の化合物をいくらかの薬学
上許容可能な賦形剤または希釈剤、例えば充填剤、乳化
剤、潤滑剤、フレーバー増進剤、着色料または緩衝物質
と混合することにより製造され、錠剤、コーティングし
た錠剤、カプセル、または非経口投与に対して好適な懸
濁液または溶液のような好適な製剤（ｇａｌｅｎｉｃａ
Ｐｒｅｐａｒａｔ　１ｏｎ）の形態にすることができる
。
好適な賦形剤または希釈剤は、例えばトラガヵント、ラ
クトース、タルク、寒天、ポリグリコール、エタノール
および水を挙げることができる。
緩衝物質は、例えばＮ、　Ｎ’　−ジベンジルエチレン
ジアミン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ
−メチルグルカミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、
ジエチルアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン（トロメタミン）のような有機化合物、またはリ
ン酸緩衝液、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの
ような無機化合物である。緩衝物質を有するまたは含ま
ない水懸濁液または溶液が、非経口投与に特に好適であ
る。活性化合物を賦形剤または希釈剤なしで適当な形態
、例えばカプセルで投与することも可能である。
式（１）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の好適
な投与量は、１日当り約０．４ｇ、好ましくは０．５ｇ
から最大的２０ｇまでであり、好ましくは体重が約７５
ｋｇの成人については４ｇ／日である。
個別のまたは一般的には複数の投与で服用してもよく、
個別投与では活性化合物を約５０〜１１００ｈ。
好ましくは約１００〜５００　ｍｇの量を含むことが可
能である。
本発明にしたがって調製することができる５Ｒ。
６Ｓ−化合物の下記の例示態様により、本発明を更に説
明する。
例１： （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］
　−２−（３−オキソシクロブチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸 段階Ａ： 硝酸銀５６２■（３，３ミリモル）、ピリジン２８０　
ｍｇ　（３，３ミリモル）およびメタノール１００四ｇ
（１，１２ミリモル）をアセトニトリル８　ｍｌに溶か
した溶液を、０℃でアルゴン下にて、１の２．０４ｇ（
３ミリモル）をアセトニトリル１２ｍ１に溶かした溶液
に５分間を要して加える。混合物を水浴中で１時間撹拌
し、アセトニトリルを真空で留去し、残渣を塩化メチレ
ン４０ｍ１に溶解する。溶液を水１５ｍ１ずつで２回洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して
容積を２０ｍ１とする。３−オキソシクロブタンカルボ
ニルクロリド５１０　ｍｇ　（３゜８ミリモル）を塩化
メチレン５　ｍｌに溶かした溶液を、銀塩のこの溶液に
０℃で加える。混合物を水浴中で２時間および室温で３
０分間撹拌し、沈澱した塩化銀を吸引濾去し、塩化メチ
レンで洗浄する。
有機相を水１５ｍ１ずつで２回洗浄し、乾燥する。溶媒
を留去した後、残渣を水ｌＯ％を用いて非活性化させた
シリカゲル上でシクロヘキサン：酢酸エチル（５：１　
）を用いてクロマトグラフィを行う。２の１．０５　ｇ
　（６６％）が無色油状物として得られる。
’＋１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ−０，０６（ｓ、
　９１１）、　０．０９（ｓ、　６Ｈ）、　０．８８　
（ｓ、　９８）、　１．１２（Ｉｌｌ、　２Ｈ，ＣＨ２
５ｉ）。
１．２６　（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、　３Ｈ８ＣＨＣｓ　）、
３．２−３．６　（＋ａ、５シクロブタンー〇）、　３
．４９　（ｄｄ、　３−Ｈ）、　４．３８　（ｍ、　３
Ｈ。
Ｃ０２ＣＨ２およびＣＨ−ＣＨａ　）、８．０１　（ｄ
、Ｊ−２，５Ｈｚ。
４−Ｈ） 段階Ｂ： ２の５３ｈｇ　（１ミリモル）を乾燥トルエン２５ｍ１
に溶かした溶液を加熱沸騰させ、次にトリエチルホスフ
ァイト８４４　ｍｇ　（４ミリモル）をトルエン２゜５
　ｍｌに溶かした溶液を加える。混合物を更に５時間還
流下にて加熱し、冷却し、ＩＮ　　ＫＩＳＯ４５ｍｌで
洗浄した後、水２５ｍ１ずつで５回洗浄する。乾燥（Ｍ
ｇＳ０４）した後、溶媒を真空で留去し、残渣を水ｌＯ
％で非活性化したシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル
（１０：１）を用いてクロマトグラフィを行う。生成物
画分を蒸発させた後に、３の３７５ｍｇ　（７５％）が
無色結晶性固形物として得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ−０，０８（ｓ、　９Ｈ
）、　０．１０　（ｓ。
ｆｉＨ）、　０．８８　（ｓ、　９Ｈ）、　１．０８　
（Ｉｌｌ、乱ＣＨ２Ｓｌ）。
１．２８　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ１ＣＨＣＨａ　）、
Ｌ１２−３．５５（Ｉｇ。
５シクロブタン−Ｈ）、　３．７０　（ｄｄ、　Ｊ−５
およびＩＨｚ。
Ｂ−Ｈ）、　４．２５　（ｉ、乳　ＣＯ２ＣＨ２および
ＣｕＣＯ３）。
４．５２　（ｍ、　ｌシクロブタン−Ｈ）　、　５．５
８　（ｄ、　Ｊ−ＩＨｚ。
５−Ｈ） 段階Ｃ：表記化合物の調製 ＩＮ　Ｂ　ｕ　４Ｎ　Ｆをテトラヒドロフランに溶かし
た溶液３ｍ１（３ミリモル）を、３の３１８ｍｇ　（０
，８ミリモル）をテトラヒドロフラン１．２ｍｌに溶か
した溶液に加える。室温で１０分後に、０．８Ｎ酢酸１
２ｍ１（３，８ミリモル）を加え、溶液を真空で１０ｍ
１まで濃縮する。水性溶液を、吸着器樹脂ＸＡＤ−２（
２ｘ２５印カラム）上でクロマトグラフィを行う。溶離
剤：水、その後水：イソプロバノール（９：ｌ　）。生
成物画分を凍結乾燥し、得られる表記化合物のテトラブ
チルアンモニウム塩（１２０ｎｇ）を逆相シリカゲルＲ
Ｐ１ｇ上で水：イソプロパノール（９：ｌ　）を用いて
再度クロマトグラフィを行う。生成物画分を凍結乾燥し
た後に、無定形で無色の固形物３９ｍｇ　（２３％）が
得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ−１，１６（ｄ
、　Ｊ−６１１ｚ。
ＣＨＣＨ３）、２．９４−３．１８　（ｍ、２シクロブ
タン−ＩＩ）。
３．２０−３．４５　（ｖ　２シクロブタン−Ｈ）　、
　３．５６　（ｄｄ。
Ｊ−５およびＩＨｚ、　１３−Ｈ）　、ａ、　９３　（
ｍ、ＣＨＣＨ３）。
４．７２　（ｎ＋、　１シクロブタン−Ｈ）、　５．８
２　（ｂｓ、　　ＯＨ）。
５．５０　（ｄ、　Ｊ＝ｌＨｚ、　５−Ｈ）。
例２： （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］
　−２−（３−オキシシクロブチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸カリウム塩 ２−エチレンへキサン酸カリウム塩４．５７ｇ　（２５
ミリモル）を酢酸エチル５０ｍ１に溶かした溶液と、次
にトリフェニルホスフィン１．９７ｇ（７，５ミリモル
）とテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）　１．２７ｇ　（１，１ミリモル）を、アルゴ
ン下、室温にて１（この出発化合物、融点１２１〜１２
３℃、は例３の化合物１からそこに記載されている反応
順序Ａ→Ｂ−Ｃと同様にして３オキソシクロブタンカル
ボニルクロリドを用いて製造した）の８．１　ｇ　（２
５ミリモル）を塩化メチレン８０ｍ１および酢酸エチル
３０ｍ１に溶かした溶液に加える。混合物を室温で４時
間撹拌し、塩化メチレン３００　ｍｌを用いて希釈し、
水２５０　ｍｌずつを用いて２回抽出する。水性相を塩
化メチレン１００　ｍｌずつを用いて３回洗浄し、凍結
乾燥する。褐色の無定形生成物７，５ｇが残る。この生
成物を水２０ｍ１に溶解し、アセトン１００ｍ１を用い
て希釈する。カリウム塩の結晶化は、粉砕後に容易に起
こる。水浴中で４時間冷却した後、沈澱を吸引濾別し、
アセトンで洗浄し、Ｐ２Ｏ３上で乾燥する。収量：４．
７　ｇ０濃縮した母液から更に０．７　、ｇを単離する
。
ｍ収量　：、　５．４　ｇ　（理論）６７Ｊ％）　’Ｉ
Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：δ−１，１６（ｄ
、　Ｊ−６１１ｚ、　３１１ＣＨ，、ＣＨ３）、２．９
０３．３８　（ｍ、４シクロブタン−１１）３．４５　
（ｄｄ、、　Ｊ−５およびｌＨｚ、６−Ｈ）、　３．９
０　（ｎ＋、　ＩＨ。
ＣＨＣＨ３）　、４．８８　（ｒＡ、１　シクロブタン
−■）。
５．２１　　（ｄ、Ｊ−４Ｈｚ＋　　ＯＨ，）、５．４
５　　（ｄ、、Ｊ−ＬＨｚ、５−Ｈ）　　。
例３： ５Ｒ，６Ｓ−６−［、（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］−
２−（３，３−ジメトキシシクロブチル）−ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム塩 段階Ａ 硝酸銀５８２　ｍｇ　（３，３ミリモル）、ピリジン２
６０　ｍｇ　（３，３ミリモル）およびメタノール１０
０Ｍｇ（３−１２ミリモル）をアセトニトリル［ｉ　ｍ
ｌに溶がした溶液を、０℃でアルゴン下にて、１の１．
８５ｇ（３ミリモル）をアセトニトリル１２ｍ１に溶か
した溶液に５分間を要して加える。混合物を水浴中で１
時間撹拌し、溶媒を真空で留去し、残渣を塩化メチレン
４０ｍ１に溶解する。溶液を水１５ｍ１ずつで２回洗浄
し、Ｍｇ５０４上で乾燥し、濃縮して２０ｍ１とする。
塩化メチレン５０＋１中すトリウム塩４ミリモルと塩化
オキサリル４ミリモルとから５°Ｃ〜室温で３０分間で
調製した粗製の３．３−ジメトキシシクロブタンカルボ
ニルクロリド４ミリモルの溶液を、塩化メチレン中の銀
塩溶液に０℃で加える。
水浴中で２時間および室温で３０分間撹拌した後、沈澱
した塩化銀を吸引濾去し、塩化メチレンで洗浄し、有機
相をＩＮ重炭酸ナトリウム溶液２０ｍ１および水１５ｍ
１ずつで２回連続的に洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）後
、有機相の残渣を水１０％で非活性化したシリカゲル上
でシクロヘキサン：酢酸エチル（５：１　、次いで２：
１）を用いてクロマトグラフィを行う。生成物画分は、
粘稠な油状物として２の１．０９　Ｋ　　を生じる（７
０％）。
’Ｉ（−ＮＭＩ？　（ＣＤＣｌ２）　：δ−（１，１０
（ｓ、　８１（）、　０．８５（ｓ、　９Ｈ）、　１．
２２　（ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨＣＨ３）。
２．３５−２．５５　（ｍ、　４シクロブタン−ＩＩ）
、　３．１２および３．１５　（それぞれの場合にｌｓ
、２ｘ３１１．ＯＣＨ３）。
３．４７　（ｄｄ、３　Ｈ）　、４．３６　＜ｍ、ＣＨ
ＣＨ３）、４．７７　（ｄ。
２１Ｌ　ＣＯ２ＣＨ２）、　５．２８−５．４５　（ｍ
、　２Ｈ−ＣＨ２）、５．８６−６．０３　（ｍ、１−
ＣＨ）、５．９８　（ｄ。
Ｊ−２，５１１ｚ、　　４−１１）　　。
段階Ｂ： ２の５１５ｎ＋ｇ　（１ミリモル）とトリエチルホスフ
ァイト６６４■（４ミリモル）をトルエン２７．５［＋
１１中で混合したものを、還流下にて５時間加熱する。
溶媒を真空留去し、残渣を水１０％で非活性化したシリ
カゲル上でトルエン：酢酸エチル（５：ｉ）を用いてク
ロマトグラフィを行う。生成物画分は無色樹脂として３
の１６０ｍｇ　（３３％）を生成する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ−０’、０８　（ｓ、
　Ｂ）Ｉ）、　０．８８（ｓ、９８）、１−２４　（ｄ
、Ｊ−６Ｈｚ、　３Ｈ１ＣＨＣＨ３）２．１０−２．８
８　（ｍ、　４シクロブタン−）１）、　３．１２およ
び３．１４　（それぞれの場合にｉｓ、　２ｘ３Ｈ，０
ＣＨ３）。
Ｌ８５　（ｄｄ、　Ｊ−５およびＩＨｚ、　８−１１＞
、　８．９−４．Ｌ　（ｍ。
ｌシクロブタン−１（）　、４．２２　（ｍ、ＩＨｌＣ
ＨＣＨ３）。
４．６！−４’、７２　（ｍ、　２Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２）
、　５．２０−５．４３（ｍ、乱−Ｃ’Ｈ２）、５．５
２　（ｄ、Ｊ−１１１ｚ、５”ｌｌ）。
５．８５−ｆｉ、００　（ｍ、　１−ＣＨ）。
段階Ｃ： ３の２３０ｍｇ　（０，４８ミリモル）をテトラヒドロ
フラン６　ｍｌに溶解し、酢酸３００　ｍｇ　（５ミリ
モル）と＝３１ 次いでｌ　Ｎ　　Ｂ　ｕ　４　Ｎ　Ｆをテトラヒドロフ
ランに溶かした溶液０．８４ｍ１　（ｏ、ｅ４ミリモル
）を加え、溶液を２０℃で６５時間放置する。ジエチル
エーテル３０ｍ１を加えた後、溶液をＩＮ重炭酸ナトリ
ウム溶液１０ｍ１および水１０ｍ１ずつで３回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空留去する。４　
（１２０ｍｇ、６８％）が無色樹脂として得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　’　：δ−１，３８（ｄ
、　Ｊ−ＧＨｚ、乳ＣＨＣＨ３）、２．１０２．７０　
（ｍ、４シクロブタン刊１）。
３．１３および３．１６　（それぞれの場合にｉｓ、　
２ｘ３Ｈ。
０ＣＲ３）、　３．８１　（ｄｄ、　Ｊ−５およびｌＨ
ｚ、　６−Ｊｌ）、　３：９４．１　（ｍ、１　シクロ
ブタン−〇）、　４．２２　（ｍ、　Ｉｔ（。
ＣＨＣＨ３）、　４．［１Ｏ−４，８１（ｍ、　２＋１
．　Ｃｏ２ＣＨ２）５．２２−５．４４　（１１，２１
１，−＝ｃａ２）、　５．５８　（ｄ、Ｊ−１１１ｚ。
５−）１）、　５．１１１７−８．０２　（ｍ、　１−
ＣＢ）。
段階り二表記化合物の調製 ４のＬｌｏＩＩｌｇ　（ＯＪ　ミリモル）を、アルゴン
下にて塩化メチレン１　ｍｌと酢酸エチル０．４　ｍｌ
の混合物に溶解する。次に、２−エチルへキサン酸ナト
リウム６０ｍｇ　（０，３８ミリモル）を酢酸エチル［
１，６ｍｌに＝　３２− 溶かした溶液を加えた後、トリフェニルホスフィン２４
ｍｇ　（０，０９ミリモル）とテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）　１５ｍｇ　（（１，
ｃｌｌＳミリモル）を加える。混合物を室温で４時間撹
拌する。次に、水［ｆ　ｍｌを加える。水性相を塩化メ
チレン１０ｍ１ずつで５回洗浄し、凍結乾燥する。残渣
をＸＡＤ−２上で水：イソプロパノール（１０：Ｉ）を
用いてクロマトグラフィを行う。黄色味を帯びた無定形
固形物の形態でナトリウム塩６８ｍｇ　（８５％）が得
られる。
’Ｈ−ＮＭ、Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：δ−１，１３
（ｄ、　、Ｊ＝、［１ｌｌｚ。
ＣＨＣＨ３）、１．’８５−２．４０　（ｍ、４シクロ
ブダン−）Ｉ）。
３．０３および３．０６　（それぞれの場合にＩｓ、　
２ｘ３１１゜０ＣＨ３）、　３．４５　（ｄｄ、　Ｊ−
５およびｌＨｚ、　０−１１）。
３．９０　Ｃｌｌ１．　ＩＨ，ＣＨＣＨ３）、　４．４
０−４；５５　（ｔｏ、　ｌシクロブタン−）１）、５
．４０　（ｄ、　Ｊ−ＩＨｚ、　５−Ｈ）。
例４： （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］
　−２−、（３ｉ　　３−エチレンジオ午ジシクロブチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸ナトリウム塩この化合物
を、例３と同様にして、化合物ｌから反応順序Ａ→Ｂ−
ｈＣ→Ｄによって３．３−エチレンジオキシシクロブチ
ル−カルボニルクロリドを用いて調製する。ＸＡＤ−２
上でのクロマトグラフィの後に、ナトリウム塩が無定形
の無色固形物として得られる。
ＩＨ−ＮＭＲ（Ｉ）ＭＳＯ−ｄ６）　：δ−１，１４（
ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ。
ＣＨＣＨ３）、　２．１−２．４５　＜１．４　シクロ
ブタン−Ｈ）。
３．４２　（ｄｄ、　Ｊ−５およびＩＨｚ、　Ｂ−Ｈ）
、　３．７０−３．９５　（＋ａ。
５Ｈ，ＣＩ（ＣＨ８およびエチレン）、４．５５（ｆｆ
ｌ、ｌシクロブタン−Ｈ）、５．２５　（ｂｓ、　ＯＨ
）、５．４０（ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ、　５−Ｈ）。
例５： （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］
−２−（３−メトキシイミノシクロブチル）−ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム塩段階Ａ： Ｉの１９４　ｌｌ１ｇ　（０，６ミリモル）をエタノー
ル３．６ｍ１および塩化メチレン０．６ｍｌに溶解し、
０−メチルヒドロキシルアミン１．２　ミリモルをエタ
ノール２　ｍｌに溶かした溶液を加える。５℃で２０時
間後に、混合物を氷水と塩化メチレンを用いて処理し、
有機相の残渣をシリカゲル上でトルエン：酢酸エチル＜
２：１）を用いてクロマトグラフィを行う。生成物画分
は、無色樹脂として２の１７１１ｍｇ　（８０％）を生
成する。
’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ−１，３８（ｄ、
　Ｊ−ＧＨｚ。
ＣＨＣＨ３）、　２．８８−３．４２　（ｍ、　４シク
ロブタン−Ｈ）。
８．７２　（ｄｄ、　Ｊ−５およびＩＨｚ、　６−Ｈ）
、　３．８５　（ｓ、　８Ｈ。
０ＣＨ３）、　４．２３　（ｍ、　ＬＨ，ＣＨＣＨ３）
、　４．３８（＋ａ、１　シクロブタン−Ｈ）、　４．
８２−４．８２　（ｍ、　２Ｈ。
Ｃｏ　　ＣＨ）、５．２２−５．４５　（ｍ、２Ｈ１−
ＣＨ２）。
５．８１　（ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ、　５−Ｈ）、　５．８
８−６．０４　（ＩＩｌ、　ＩＨ。
−ＣＨ）。
段階Ｂ： 表記化合物の調製 ２の１５９ｍｇ　（０，４５ミリモル）を、例２と同様
に２−エチルへキサン酸カリウム塩８２ｍｇ、　）リフ
ェニルホスフィン３ｈｇおよびテトラキス−（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）２３１ｍｇと反応さ
せる。凍結乾燥後に得られる粗生成物（１０４ａｇ）を
ＸＡＤ−２上で（溶出に水：イソプロパノール（ｌｏｌ
ｌ）を用いて）精製する。表記化合物のカリウム塩６０
ａ１ｇ　（３８％）が無色無定形固形物として得られる
。
’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δす、３１　（ｄ、　Ｊ−
６）１ｚ。
ＣＨＣＨ３）、２．９０−３．４１　（ｉ、４シクロブ
タン−Ｈ）。
３．８２　（ｓ＝　３Ｈ１ＯＣＨ３）、ＬＨ８（ｄｄ、
、　Ｊ−５および１）１ｚ、　６−）１）、　４．２２
　（ｍ、　ｌ）１．　ＣＨＣＨ３）。
４．８３−４．４８　（ｒＡ、　ｌシクロブタン−）１
）、　５．６３　（ｄ。
Ｊ−ＩＨｚ、　５−Ｈ）。
例６： （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］
　−２−（３−ヒドロキシルイミノシクロブチル）ペネ
ム−３−カルボン酸カリウム塩Ｒ この化合物を、例５と同様にして、エタノール中でヒド
ロキシルアミンと反応させた後、アリル保護基を除去す
ることによって化合物１から調製する。ＸＡＤ−２上で
クロマトグラフィを行った後、カリウム塩が無色無定形
固形物として得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：δ−１，１６（
ｄ、　Ｊ−ＧＨｚ。
ＣＨＣＨ３）、２．６−３．２　（１，４シクロブタン
−Ｈ）。
３．８０　（ｄｄ、　Ｊ−５およびｌＨｚ、　６−Ｈ）
、　３．８６−４．０　（ｍ。
ＩＨ，ＣＨＣＨ３）、　４．５−４．７　（１１，ｌシ
クロブタン−Ｈ）、　５．５３　（ｄ、　Ｊ−ＩＨｚ、
　５−Ｈ）。
例７： ピバロイルオキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ
）−ヒドロキシエチル］　−２−（３−オキソシクロブ
チル）−ペネム−３−カルボキシレート 例２の化合物のカリウム塩１８０■（０，５ミリモル）
をジメチルスルホキシド１．５ｍｌに溶解し、ピバロイ
ルオキシメチルイオダイド１２１　ｌｌ１ｇ　（０，５
ミリモル）を加える。混合物を室温で１時間放置する。
次に、２％重炭酸ナトリウム溶液１０ｍ１をこの溶液に
加え、混合物を酢酸エチル５　ｍｌずつを用いて５回抽
出する。有機相を水５　ｍｌずつを用いて２回洗浄し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥する。有機相の残渣を１０％水で非
活性化したシリカゲル上でトルエン：酢酸エチル（２：
ｌ）を用いてクロマトグラフィを行う。生成物画分は黄
色味を帯びた固形物１４９■（７５％）を生じる。
ｌ■−ＩＪＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ−１，２２（ｓ、
　９１１）。
１．３５　（ｄ、　Ｊ＝６）１ｚ、　ＣＨＣＨ３）、　
３．１５−３．５８　（ｍ。
４シクロブタン−Ｈ）、　３．７２　（ｄｄ、　Ｊ−５
およびｌＨｚ。
８−Ｈ）、４．２５　（ｍ、ＩＨ１ＣＨＣＨ３）、４．
４２　（ｍ。
１シクロブタン−Ｈ）、　５．６２　（ｄ、　Ｊ＝ｌｌ
（ｚ、　５−Ｈ）。
５．８１および５．９２　（ＡＢ、　Ｊ−８Ｈ２）、　
ＣＯ２ＣＨ２）。
例８： １−（ピバロイルオキシ）エチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］−２（３−オキソシク
ロブチル）−ペネム−３−カルボキシレート この化合物を、例７と同様に、例２のカリウム塩と（１
−ピバロイルオキシ）エチルイオダイドから調製する。
クロマトグラフィによる精製の後に、無定形の黄色固形
物として２０％収率でｌ：１異性体混合物が得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ−１，１８；１２０
（それぞれＩｓ、　９８）、　１．３８　（２ｘｄ、　
３Ｈ，Ｊ−ＯＨ，。
ＣＩＣＨ８）、１．５７（２ｘｄ、３Ｈ，ＣＯ２ＣＨＣ
Ｈ３）、　３．１２−３．５５　（ｓ、　４シクロブタ
ン−Ｈ）、　３．７２１２ｘｄｄ、　Ｊ−５および１）
１ｚ、８−Ｈ）　、４−２２　（ＩＩｌ、ＩＨｌＣＨＣ
Ｈ３）　。
４．４３　（ｍ、　１シクロブタン−〇）、　５．Ｂｌ
　（２ｘｄ、　Ｊ−ＩＨｚ、　５−Ｈ）、　８．９２　
（ｖｌＨｚ、　ＩＨ，Ｃｏ２ＣＨＣＨ５）。
例９： ピバロイルオキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−５−［（ＩＲ
）−ヒドロキシエチル］　−２−（３−ヒドロキシイミ
ノシクロブチル）−ペネム−３−カルボキシレート この化合物を、例７と同様に、例６のカリウム塩とピバ
ロイルオキシメチルイオダイドから調製する。クロマト
グラフィによる精製の後に、無定形の黄色固形物が得ら
れる。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ−１，２２（ｓ、　
９Ｈ）。
４〇　− １，３８Ｃａ　、−８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨＣＨ３）　、２
．９２−３．４５（１ｍ、　４シクロブタン−Ｈ）、　
３．７２　（ｄｄ、　Ｊ−５およびｌＨｚ、８−Ｈ）、
　４．２２　（ＩＩ、　ＩＨ，ＣＨＣＨ３）、　４．１
２　（ｍ。
１シクロブタン−〇）、　５．６１　（ｄ、　Ｊ＝ｌＨ
ｚ、　５−Ｈ）。
５．８１および５．９０　（ＡＢ、　Ｊ−ＧＨｚ、　Ｃ
Ｏ２ＣＨ２）。
例１Ｏ： （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル）
　−２−（３−フェニルイミノシクロブチル）−ペネム
ー３−カルボン酸テトラブチルアンモニウム塩 段階Ａ： ３（例１）の２９４　ｍｇ　（０，５ミリモル）、アニ
リン５１ｍｇ　（０，５５ミリモル）およびｐ−）ルエ
ンスルホン酸５　ｍｇをトルエン３　ｍｌに溶解した溶
液を還流下にて１時間加熱する。溶液を１０％水で非活
性化したシリカゲル上でトルエン：酢酸エチル（２０：
ｉ）を用いてクロマトグラフィを行う。生成物画分を濃
縮した後に、褐色を帯びた無定形固形物２５０　ｍｇ（
８７％）が得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ−０，０８（ｓ、　
９Ｈ）。
０．０９（ｓ、　ＯＨ）、　０．９０　（ｓ、　９Ｈ）
、　１．０５　（ｍ、　２Ｈ。
ＣＨ２Ｓ　ｔ　）、１．２８　（ｄ、Ｊ−ＢＨｚ、３Ｈ
１ＣＨＣＨ３）。
２．１−２．８　（ｎｌ、　４シクロブタン−）１）、
　３．６２　（ｄｄ、　Ｊ−５およびＩＨｚ、　８Ｈ）
、　４．０−４．３　（ｍ、　４１（，１シクロブタン
−Ｈ，Ｃ０ＣＨおよびＣＨＣＨ３）、５．５８（ｄ、　
Ｊ−ＩＨｚ、　５−Ｈ）、　８．４５．６．７０．７．
０５　（それぞれ１、２および２Ｉ］、芳香族（ａｒｏ
ｍ、）ｔｌ）。
段階Ｂ： ｌ　Ｎ　Ｂ　Ｌ１４　Ｎ　Ｆをテトラヒドロフランに溶
かした溶液１．２４ｍ１　（１，２５ミリモル）を段階
Ａからの化合物１．４３ｆｆ１ｇ　（０，２５ミリモル
）をテトラヒドロフラン２．５　ｍｌに溶かした溶液に
加える。室温で１０分後に、２Ｎ酢酸０．７５ｍ１を加
え、溶液を真空で濃縮する。樹脂状残渣を氷水５　ｍｌ
で温浸しくｄｉｇｅｓｔｅｄ）、水性溶液を廃棄し、樹
脂を水：イソプロパノール（４：１）２ｍｌに溶解する
。この溶液を、ＸＡＤ−２吸着剤樹脂（２ｘ２５　ａｍ
カラム）上で水：イソプロパノール（４：１）を用いて
クロマトグラフィを行う。画分５−８　（それぞれ１０
ｍ１）は、凍結乾燥した後に、無色無定形の固形物とし
て表記化合物４０＋ｎｇを生じる。
ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ−０，９２（ｍ、１２Ｈ
１Ｎ　Ｂｕ４）、１．３３　（ｍ、１１）１，８Ｈ１Ｎ
Ｂｕ　　・３Ｈ１ＣＨＣＨ３）。
４゛ １、ｔ３２　（ｍ、　８Ｈ１ＮＢｕ４）、２．２−２．
７　（ｍ、　４シクロブタン−Ｈ）、　３．１８　（ｍ
、　８Ｈ，ＮＢｕ４）、　３．８２　（ｄｄ、　Ｊ−５
およびＩＨｚ、　６−Ｈ）、　３．９５　（ｍ、　ＬＨ
，ＣＨＣＨ３）。
４．２２　（ｍ、　１シクロブタン−Ｈ）、　　５．［
ｉｏ　（ｄ、　Ｊ−１１１ｚ。
５＋１）　　；　　８．５８．６．８０．７．１２　（
それぞれ１，２および２１１、芳香族（ａｒｏｍ、）Ｉ
ｔ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記の式（ I ）を有するペネム誘導体およびその
    薬学上許容可能な塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１はＣ＿３〜Ｃ＿６−オキソシクロアルキル
    、Ｃ＿３〜Ｃ＿６（１，１−ビス−Ｃ＿１〜Ｃ＿３アル
    コキシ）シクロアルキル、 Ｃ＿３〜Ｃ＿６−（１，１−Ｃ＿２〜Ｃ＿３−アルキレ
    ンジオキシ）シクロアルキル、 Ｃ＿３〜Ｃ＿６−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルイミノ）シ
    クロアルキル、 Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アリールイミノシクロアルキル（ここ
    で、アリールはフェニル、チエニルまたはフリルを意味
    する）、 Ｃ＿３〜Ｃ＿６−ヒドロキシイミノシクロアルキル、ま
    たはＣ＿３〜Ｃ＿６−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルオキシ
    イミノ）シクロアルキル、 を表わし（但し、シクロアルキル基は、未置換であるか
    またはＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−ア
    ルコキシ、ハロゲンまたはメチレンによってモノ置換ま
    たはジ置換されている）、 Ｒ＾２は水素、 Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルカノイルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿３
    −アルキル、 Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ＿１
    〜Ｃ＿３−アルキル、 ５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
    ル−メチル、 またはフタリジル、 を表わし、５位における好ましい立体化学はＲであり、
    ６位における好ましい立体化学はＳであり、８位におけ
    る好ましい立体化学はＲである。 ２、下記の置換基および表示が下記の意味を有する、請
    求項１に記載の式（ I ）の化合物。 Ｒ＾１は アセタール： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ シッフ塩基： ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ オキシム： ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 ここで、アリールはフェニル、チエニルまたはフリルで
    あり、 Ｒ＾２は水素、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
    メチル、イソプロピオニルオキシメチル、Ｎ−ブチリル
    オキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイル
    オキシメチル、イソバレリルオキシメチル、１−アセト
    キシエチル、１−アセトキシプロピル、１−ピバロイル
    オキシエチル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、
    １−エトキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロポ
    キシカルボニルオキシエチル、メトキシカルボニルオキ
    シメチル、フタリジル、または５−メチル−１，３−ジ
    オキソレン−２−オン−４−イル−メチルである。 ３、ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は式（ I ）について述べた意味を有し
    、Ｒ＾３は水素またはヒドロキシル保護基を表わし、Ｒ
    ＾４はカルボキシル保護基を表わす）を有する化合物を
    トリアルキルホスファイトと反応させ、（α）必要に応
    じて存在する保護基Ｒ＾３およびＲ＾４を外し、 （β）必要ならば、得られる生成物を薬学的に許容可能
    な塩に転換すること、または ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は式（II）につい
    て述べた意味を有する）の化合物を加熱によって環化し
    、 （α）必要に応じて存在する保護基を外し、（β）必要
    ならば、得られる生成物を薬学的に許容可能な塩に転換
    すること、 ｃ）ケト化合物の官能性誘導体を製造しようとするとき
    には、上記製造法ａ）またはｂ）によって得られ且つ基
    Ｒ＾１中にケト基を有する式（ I ）の化合物をそれ自
    体知られている方法でアセタール、シッフ塩基またはオ
    キシムに転換すること、 ｄ）生体中で開裂されることができるエステルを得よう
    とするときには、上記製造法ａ）、ｂ）またはｃ）によ
    って得られ且つＲ＾２が水素を表わす式（ I ）の化合
    物をそれ自体知られている方法でＲ＾２について述べた
    エステルに転換することを含む、請求項１に記載の式（
    I ）のペネム誘導体およびそれらの薬学的に許容可能
    な塩の製造法。 ４、式（ I ）のペネム誘導体を含む、細菌感染症に対
    して活性を有する製剤。 ５、適当であれば薬学的に通常の賦形剤または希釈剤を
    用いて、式（ I ）のペネム誘導体を薬剤学的投与に適
    した形態にすることを含む、細菌感染症に対して活性を
    有する製剤の製造法。 ６、細菌感染症を抑制するための式（ I ）のペネム誘
    導体の使用。 ７、細菌感染症に対する薬剤を製造するための請求項１
    に記載の化合物（ I ）の使用。
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