HU205120B - Process for producing penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents

Process for producing penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU205120B
HU205120B HU896166A HU616689A HU205120B HU 205120 B HU205120 B HU 205120B HU 896166 A HU896166 A HU 896166A HU 616689 A HU616689 A HU 616689A HU 205120 B HU205120 B HU 205120B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
cycloalkyl
mmol
chch
Prior art date
Application number
HU896166A
Other languages
English (en)
Other versions
HU896166D0 (en
HUT53108A (en
Inventor
Rudolf Lattrell
Walter Duerckheimer
Gerhard Seibert
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU896166D0 publication Critical patent/HU896166D0/hu
Publication of HUT53108A publication Critical patent/HUT53108A/hu
Publication of HU205120B publication Critical patent/HU205120B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány olyan penemszármazékok előállítására vonatkozik, amelyek a penemváz 2-es helyzetében cikloalifás csoporttal helyettesítettek, és nagyon jó mikrobaellenes hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, ezért mikrobák által okozott gyulladások kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók.
Penemszármazékok és antibakteriális hatásuk például a 4 386 030 számú amerikai egyesült államokbeli, a 2210 vagy 278 911 számú európai szabadalmi leírásokból ismert.
A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítása képezi, a képletben
Rl 3-6 szénatomos oxo-cikloalkil-csoport, [1,1bisz(l-3 szénatomos)alkil-oxi]-(3-6 szénatomos)cikloalkil-csoport, [1,1-(2-3 szénatomos)alkilén-dioxi]-(3-6 szénatomos)-cikloalkil-csoport, fenil-imino-(3-6 szénatomos)cikloalkil-csoport, hidroxi-imino-(3-6 szénatomos)cikloalkil-csoport, vagy (1-3 szénatomos)alkil-oxi-imino-(3-6 szénatomos)cikloalkil-csoport, és
R2 hidrogénatom, vagy (1-5 szénatomos)alkanoil-oxi-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, és az előnyös sztereokémia az 5-helyzetben az R, a
6-helyzetben az S és a 8-heIyzetben az R.
Különösen előnyösként említhetők a következő csoportok:
R1 jelentésében a 3-oxo-ciklobutil-csoport, a ketocsoport funkciós származékai, így az (a) általános képletű, a (b) és (c) képletű acetálok, az (e) általános képletű Schiff-bázisok, valamint az (f) és (g) képletű oximok, ahol az aril egy fenilcsoportot jelent
R2 jelentésében a hidrogénatom, az olyan észtercsoportok, amelyek in vivő lehasadni képesek a szabad karbonsav képződése közben, ilyenek például az acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, izopropioniloxi-metil-, N-butiril-oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, izovaleril-oxi-metil-, 1-acetoxi-etil-,
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elviselhető sóik előállítására is, oly módon, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése az (I) általános képletre megadott, R3 hidrogénatom vagy hidroxivédőcsoport és R4 karboxivédőcsoport, trialkil-foszfittal reagáltatunk, és az adott esetben jelen lévő R3 és R4 védőcsoportot lehasítunk, és
b) amennyiben a kapott ketovegyület funkciós származékát kívánjuk előállítani, az a) eljárással kapott, R1 helyén ketocsoporttal helyettesített csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon például Schiff-bázissá vagy oximmá alakítjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben
i) amennyiben in vivő hasítható észtert kívánunk előállítani, az a) vagy b) eljárással kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját önmagában ismert módon az R2 jelentésében megadott észterré alakítjuk, és/vagy ii) a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
Az a) eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületet 2-4 ekvivalens trialkil-foszfittal, előnyösen trimetilfoszfittal vagy trietil-foszfittal ciklizáljuk. A reakciót 60 és 200 ’C, előnyösen 90 és 150 ’C közötti hőmérsékleten, közömbös aprotikus oldószerben végezzük. Oldószerként például klórozott szénhidrogéneket, így 1,1,2-trikIór etánt, aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazhatunk. A reakcióidő a reakciópartnerektől, a hőmérséklettől és az oldószertől függ, és általában 0,5 és 72 óra között változik. Ezen eljárásban az (I) általános képletű vegyületeket elsősorban védett formában kapjuk.
A védőcsoportokat önmagában ismert módon hasítjuk le. A 8-hidroxi-csoport esetében előnyös R3 védőcsoport a trimetil-szilil-, tetrahidro-piranil- vagy a 2metoxi-prop-2-il-csoport, amely savas hidrolízissel, vagy a terc-butil-dimetil-szilil-csoport, amely tetrabutil-ammónium-fluoriddal hasítható le.
A karboxicsoport esetében az alakalmas R4 védőcsoport különösen a hidrogenolitikusan lehasítható p-nitro-benzil-csoport, az allil- vagy 2-klőr-alIil-csoport, amely PdPÍCöHsÉ] komplexszel vagy a trimetil-szililetil-csoport, amely tetrabutil-ammónium-fluoriddal távolítható el.
A (H) általános képletű kiindulási anyagokat az irodalomból ismert eljárással állíthatjuk elő.
Amennyiben az i) kívánt eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R2 (1-5 szénatomos)alkanoiI-oxi-(l-3 szénatomos)alkil-csoportot jelent, úgy az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (TV) általános képletű vegyülettel, amelyben Rí hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, Rb 1-5 szénatomos alkilcsoport és X halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom, reagáltatjuk.
Az eljárást az észterezési reakciókhoz hasonló módon valósítjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elviselhető sóiként például a lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium-, magnéziumsókat, vagy a szerves aminokkal, például díetil-aminnal, benetaminnal, piperazinnal és trometaminnal alkotott sókat említhetjük.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik igen figyelemreméltó antibakteriális hatást fejtenek ki mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumokkal szemben.
Még a penicillinázt és cefalosporinázt termelő baktériumok esetében sem várt jó hatást mutatnak az (I) általános képletű vegyületek. Mivel az említett hatás még előnyös toxikológiai és farmakológiai tulajdonságokkal párosul, a vegyületek értékes gyógyszerek.
HU 205 120 Β
A találmány szerinti termékeket más hatóanyagokkal, például penicillin-, cefalosporin- vagy amino-glikozidvegyülettel kombinálva is alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elviselhető sóikat orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatjuk.
Hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmazó készítményeket állíthatunk elő, oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet több, gyógyászatilag elviselhető hordozó- vagy hígítóanyaggal, így töltőanyagokkal, emulgeátorokkal, csusztatóanyagokkaí, ízjavítókkal, színezőanyagokkal vagy pufferanyagokkal keverve alkalmas galenikus készítménnyé, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy parenterálisan adagolható megfelelő szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk.
A hordozó- vagy hígítóanyagok közül például a tragantmézgát, tejcukrot, talkumot, agar-agart, poliglikolt, etanolt és vizet említjük. Pufferanyagként például olyan szerves vegyületeket, mint az N,N-dibenzil-etilén-diamin, dietanol-amin, etilén-diamin, N-metil-glükamin, N-benzil-fenetil-amin, dietilamin, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán (trometamin) vagy szervetlen vegyületeket, így foszfátpuffert, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy nátrium-karbonátot alkalmazhatunk. Parenterális alkalmazás esetén a puffért tartalmazó vagy nem tartalmazó vizes szuszpenziók vagy oldatok előnyösek. Az is lehetséges, hogy a hatóanyagot hordozó- vagy hígítószer nélkül, megfelelő formában, például kapszula alakjában adagoljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elviselhető sóik alkalmas dózisa kb. 0,4 g, előnyösen 0,5 g körül van és maximálisan kb. 20 g, előnyösen 4 g/nap egy kb. 75 kg testtömegű felnőtt esetében.
Egyetlen, vagy általában többszörös dózist is beadhatunk, amikor a hatóanyag egyetlen dózisa kb. 50 és 1000 mg, előnyösen 100 és 500 mg között van.
A következő, a találmány szerint előállítható 5R,6Svegyületekre vonatkozó kiviteli példák a találmány további megvilágítására szolgálnak.
l.példa (5R,6S)-6-[(lR)-Hidroxi-etil]-2-(3-oxo-ciklobutil)-.
-penem-3-karbonsav (1, reakcióvázlat)
A) 2,04 g (3 mmól) (1.1) képletű vegyület 12 ml acetonitrillel készült oldatát 0 ’C-on és argonatmoszférában 5 perc alatt 562 mg (3,3 mmól) ezüst-nitrát, 260 mg (3,3 mmól) piridin, 100 mg (3,12 mmól) metanol és 6 ml acetonitrillel készült elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át jégfürdőn keverjük, majd az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 40 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot két alkalommal 15-15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 ml térfogatra bepároljuk. Ehhez az ezüstsót tartalmazó oldathoz 0 ’C-on 510 mg (3,8 mmól) 3-oxo-ciklobutánkarbonsav-klorid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át jégfürdőben és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, a kivált ezüst-kloridot szívatással kiszűrjük, és metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázisokat két alkalommal 15-15 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot 10% vízzel dezaktivált kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,05 g (66%) (1.2) képletű vegyületet kapunk színtelen, sűrűn folyó olaj formájában.
Ή-NMR (CDCla) delta=0,06 (s, 9H), 0,09 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,12 (m, 2H, CH2Si), 1,26 (d, J=6 Hz, 3H, CHCH3), 3,2-3,6 (m, 5 ciklobután-H), 3,49 (dd, 3H), 4,38 (m, 3H, CO2CH2 és CHCH3), 6,01 (d, J=2,5 Hz,
4-H).
B) 530 mg (1 mmól) (1.2) képletű vegyület 25 ml száraz toluollal készült oldatát forrásig melegítjük, és 644 mg (4 mmól) trietil-foszfit 2,5 ml toluollal készült oldatát adjuk hozzá. A forralást további 5 órán át folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük, és 5 ml 1 n káliumhidrogén-szulfát-oldattal, majd 5 alkalommal 25-25 ml vízzel mossuk. Megnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 10% vízzel dezaktivált kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így 375 mg (75%) (1,3) képletű vegyületet kapunk színtelen kristályos szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (CDCh) delta-0,06 (s, 9H), 0,10 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,08 (m, 2H, CH2Si), 1,28 (d, J-6 Hz, 3H, CHCH3), 3,15-3,55 (m, 4 ciklobután-H), 3,70 (dd, J-5 és 1 Hz, 6-H), 4,25 (m, 3H, CO2CH2 és CHCH3), 4,52 (m, 1 ciklobután-H), 5,58 (d, J-l Hz, 5-H).
C) A cím szerinti vegyület előállítása
318 mg (0,6 mmól) (1.3) képletű vegyület 1,2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 3 ml (3 mmól) 1 n tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoridoldatot adunk. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 12 ml (3,6 mmól) 0,3 normál ecetsavval elegyítjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk 10 ml térfogatra. A vizes oldatot XAD-2 gyantából készült 2·25 cm-es oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet, majd víz és izopropanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat fagyasztva szárítjuk, és a 120 mg, tetrabutil-ammónium-só formájában kapott cím szerinti vegyületet fordított fázisú kovasavgélen (RP 18) víz és izopropanol 9:1 térfogatarányú elegyével ismételten kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat fagyasztva szárítjuk, így 39 mg (23%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, amorf szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (DMSO-dő): delta-1,16 (d, J-6 Hz, CHCH3), 2,94—3,18 (m, 2 ciklobután-H), 3,20-3,45 (m, 2 ciklobután-H), 3,56 (dd, J-5 és 1 Hz, 6-H), 3,93 (m, IH, CHCH3), 4,72 (m, 1 ciklobután-H); 5,62 (bs, OH), 5,50 (d, J-l Hz, 5-H).
HU 205 120 Β
2. példa (5R,6S)-6-[(lR)-Hidroxi-etil]-2-(3-oxo-ciklo-butil)-peneni-3-karbonsav-kálIuni-só (2. reakcióvázlat)
8,1 g (25 mmól) 121-123 °C-on olvadó (2.1) képletű kiindulási anyag, amelyet a 3. példa szerinti (3.1) képletű vegyületből az ott megadott A-+B-+C átalakításokkal, 3- oxo-ciklobután-karbonsav-klorid alkalmazásával állítunk elő, 80 ml metilén-kloriddal és 30 ml etil-acetáttal készült elegyéhez szobahőmérsékleten, argongáz alatt, 4,57 g (25 mmól) 2-etil-hexánsav-kálium-só 50 ml etil-acetáttal készült oldatát, majd 1,97 g (7,5 mmól) trifenil-foszfínt és 1,27 g (1,1 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(O)-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 300 ml metilén-kloriddal hígítjuk és két alkalommal, 250250 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázist 3 alkalommal 100-100 ml metilén-kloriddal mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. 7,5 g barnás, amorf anyagot kapunk maradékként. Ezt 20 ml vízben oldjuk, és az oldatot 100 ml acetonnal hígítjuk. Rövid idejű dörzsölés után a káliumsó kristályosodni kezd. Az elegyet 4 órán át jégfürdőben tartjuk, majd szívatással szűrjük és a kristályokat acetonnal mossuk, végül foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Hozam: 4,7 g. A bepárolt anyalúgból további 0,7 g terméket különítünk el. Az összkitermelés 5,4 g, az elméleti 67,3 %-a.
Ή-NMR (DMSO-ds): delta-1,16 (d, J-6 Hz, 3H, CHCH3), 2,90-3,38 (m, 4 ciklobután-H), 3,45 (dd, J-5 és 1 Hz, 6-H), 3,90 (m, 1H, CHCH3), 4,88 (m, 1 ciklobután-H), 5,21 (d, J-4 Hz, OH), 5,45 (d, J-l Hz,
5-H).
3. példa (5R,6S)-[(lR)-Hidroxi-etil]-2-(3,3-dimetoxi-ciklobutil)-penem-3-karbonsav-nátrium-só (3. reakcióvázlat)
1,85 g (3 mmól) (3.1) képletű vegyület 12 ml acetonitrillel készült oldatához 0 °C-on és argonatmoszféra alatt 5 percen belül 562 mg (3,3 mmól) ezüst-nitrát, 260 mg (3,3 mmól) piridin és 100 mg (3,12 mmól) metanol 6 ml acetonitrillel készült elegyét adjuk. Areakcíóelegyet 1 órán át jégfürdőben keveq'ük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 40 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot két alkalommal 15-15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 20 ml térfogatra bepároljuk. Az így kapott, ezüstsót tartalmazó oldathoz 0 °C-on 4 mmól nyers, 4 mmól nátriumsóból és 4 mmól oxalil-ldoridból 5 ml metilén-kloridban 30 perc alatt, 5 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten előállított 3,3-dimetoxi-ciklobután-karbonsav-kloridot adunk metilén-kloridban. Areakcíóelegyet 2 órán át jégfürdóben és 30 percig szobahőmérsékleten keveq'ük, a kivált ezüst-kloridot leszívatjuk, metilén-kloriddal mossuk, és a szerves fázist egymást követően 20 ml 1 n nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal, majd két alkalommal 15-15 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton való szántás után a szerves fázist bepároljuk, és a maradékot 10% vízzel dezaktivált kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:1, majd 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A tennéket tartalmazó frakciókból 1,09 g (70%) (3.2) képletű vegyületet különítünk el sűrűn folyó olaj alakjában.
Ή-NMR (CDC13): delta-0,10 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,22 (d, J=6 Hz, 3H, CHCH3), 2,35-2,55 (m, 4 ciklobután-H), 3,12 és 3,15 (mindegyik Is, 2·3Η, OCH3), 3,47 (dd, 3-H), 4,36 (m, 1H, CHCH3), 4,77 (d, 2H, CO2CH2), 5,28-5,45 (m, 2H, =CH2), 5,86-6,03 (m, 1=CH), 5,98 (d, J=2,5 Hz, 4-H).
B) 515 mg (1 mmól) (3 .2) képletű vegyület és 664 mg (4 mmól) trietil-foszfit 27,5 ml toluollal készült elegyét 5 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 10% vízzel dezaktivált kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókból 160 mg (33%) (3.3) képletű vegyületet különítünk el színtelen gyantás anyag formájában.
Ή-NMR (CDC13): delta-0,08 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,24 (d, J=6Hz, 3H, CHCH3), 2,10-2,68 (m, 4 ciklobután-H), 3,12 és 3,14 (mindegyik Is, 2·3Η, OCH3), 3,65 (dd, J-5 és 1 Hz, 6-H), 3,9-4,1 (m, 1 ciklobutánH), 4,22 (m, 1H, CHCH3), 4,62-4,72 (m, 2H, COOCH2), 5,20-5,43 (m, 2H, =CH2), 5,52 (d, J-l Hz,
5- H), 5,85-6,00 (m, 1, -CH).
C) 230 mg (0,48 mmól) (3.3) képletű vegyületet 6 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 300 mg (5 mmól) ecetsavat, majd 0,64 ml (0,64 mmól) 1 n tetrahidrofurános tetrabutil-ammőnium- fluorid-oldatot adunk az oldathoz, és 65 órán át 20 °C-on tartjuk. 30 ml dietil-éter hozzáadása után az elegyet 10 ml 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3 alkalommal 10-10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 120 mg (68%) (3.4) képletű vegyületet kapunk színtelen gyantás anyagformájában.
Ή-NMR (CDC13): delta-1,36 (d, J-6 Hz, 3H, CHCH3), 2,10-2,70 (m, 4 ciklobután-H), 3,13 és 3,16 (mindegyike ls,2«3H, OCH3), 3,61 (dd, J-5 és 1 Hz,
6- H), 3,9-4,1 (m, 1 ciklobután-H), 4,22 (m, 1H, CHCH3), 4,60-4,81 (m, 2H, COOCH2), 5,22-5,44 (m, 2H, =CH2), 5,58 (d, J-l Hz, 5-H), 5,87-6,02 (m, 1, -CH).
D) A cím szerinti vegyület előállítása
110 mg (0,3 mmól) (3.4) képletű vegyületet argon alatt 1 ml metilén-klorid és 0,4 ml etil-acetát elegyében oldunk. Ezután 60 mg (0,36 mmól) 2-etiI-hexánsavnátrium-sót 0,6 ml etil-acetátban oldva, majd 24 mg (0,09 mmól) trifenil-foszfínt és 15 mg (0,013 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfín)-palládium(O)-t adunk az oldathoz. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist 5 alkalommal, egyenként 10 ml metilén-kloriddal mossuk, végül fagyasztva szárítjuk. A maradékot XAD-2 gyantán kromatografáljuk, eluálószerként víz és izopropanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 68 mg (65%) nátriumsót kapunk sárgás, amorf szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (DMSO-ds): delta-1,13 (d, J-6 Hz, CHCH3), 1,84-2,40 (m, 4 ciklobután-H), 3,03 és 3,06 (mindegyik Is, 2·3H, OCH3), 3,45 (dd, J-5 és 1 Hz,
HU 205 120 Β
6-H), 3,90 (m, IH, CHCH3), 4,40-4,55 (m, 1 ciklobután-H), 5,40 (d, J-l Hz, 5-H).
4. példa (5R,6S)-6-[(lR)-Hidroxi-etil]-2-(3,3-etilén-dioxi-ciklobutil)-penem-3-karbonsav-nátrium-só
A vegyületet a 3. példában leírtak szerint, a (3.1) képletű vegyületből kiindulva, 3,3-etilén-dioxi-ciklobután-karbonsav-klorid alkalmazásával, az A-+B->C->D átalakításoknak megfelelően állítjuk elő. XAD-2 adszorbensen való kromatografálás után a (4.1) képletű nátriumsót amorf, színtelen szilárd anyag formájában kapjuk.
Ή-NMR (DMSO-dí): delta=l,14 (d, J=6 Hz, CHCH3), 2,1-2,45 (m, 4 ciklobután-H), 3,42 (dd, J=5 és 1 Hz, 6-H), 3,70-3,95 (m, 5H, CHCH3 és etilén), 4,55 (m, 1 ciklobután-H), 5,25 (bs, OH), 5,40 (d, J=1 Hz, 5-H).
5. példa (5R,6S)-6-[(lR)-Hidroxi-etil]-2-(3-metoxi-imino-ciklobutil)-penem-3-karbonsav-kálium-só (4. reakcióvázlat)
A) 194 mg (5.1) képletű vegyületet (0,6 mmól) 3,6 ml etanolban és 0,6 ml metilén-kloridban oldunk és 1,2 mmól O-metil-hidroxil-amin 2 ml etanollal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 órán át 5 ’C-on tartjuk, majd jeges vízzel és metilén-kloriddal feldolgozzuk, és a szerves fázisból kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk; elulálószerként toluol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókból 170 mg (80%) (5.2) képletű vegyületet kapunk színtelen gyantaszerű anyag formájában.
Ή-NMR (CDC13): delta-1,36 (d, J-6 Hz, CHCH3), 2,88-3,42 (m, 4 ciklobután-H), 3,72 (dd, J-5 és 1 Hz, 6-H), 3,85 (s, 3H, OCH3), 4,23 (m, IH, CHCH3), 4,38 (m, 1 ciklobután-H), 4,62-4,82 (m, 2H, CO2CH2), 5,22-5,45 (m, 2H, =CH), 5,61 (d, J-l Hz, 5-H), 5,886,04 (m, IH, -CH).
B) A cím szerinti vegyület előállítása
159 mg (0,45 mmól) (5.2) képletű vegyületet a 2. példában leírtak szerint 82 mg 2-etil-hexánsav-káliumsóval, 36 mg trifenil- foszfinnal és 23 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-val reagáltatunk. A fagyasztva szárítás után kapott 104 mg nyers terméket XAD-2 adszorbensen víz és izopropanol 10:1 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 60 mg (38%) cím szerinti káliumsót kapunk színtelen, amorf szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (D2O): delta-1,31 (d, J-6 Hz, CHCH3), 2,90-3,41 (m, 4 ciklobután-H), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,88 (dd, J-5 és 1 Hz, 6-H), 4,22 (m, IH, CHCH3), 4,33-4,48 (m, 1 ciklobután-H), 5,63 (d, J-l Hz, 5H).
6. példa (5R,6S)-6-[(lR)-Hidroxi-etil]-2-(3-hidroxi-imino-ciklobutil)-penem-3-karbonsav-kálium-só
A (6.1) képletű vegyületet az 5. példában leírtak szerint, az (5.1) képletű vegyületből kiindulva, etanolban hidroxil-aminnal végzett reakcióval és az allilvédőcsoport lehasításával állítjuk elő. XAD-2 adszorbensen kromatografálva a káliumsót színtelen, amorf szilárd anyag alakjában kapjuk.
Ή-NMR (DMSO-dé): delta-1,16 (d, J=6 Hz, CHCH3), 2,6-3,2 (m, 4 ciklobután-H), 3,60 (dd, J-5 és 1 Hz, 6-H), 3,86-4,0 (m, IH, CHCH3), 4,5-4,7 (m, 1 ciklobután-H), 5,53 (d, J=1 Hz, 5-H).
7. példa (5R,6S)-6-[(lR)-Hidroxi-etil]-2-(3-oxo-eiklobutil)-penem-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter
160 mg (05 mmól) 2. példa szerinti káliumsót 1,5 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, és 121 mg (0,5 mmól) pivaloil-oxi-metil-jodidot adunk az oldathoz, majd 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az elegyhez 10 ml 2%-os nátrium-hidrogén-karbonát- oldatot adunk, és 5 alkalommal, egyenként 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, A szerves fázist két alkalommal 5-5 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szántjuk. A szerves fázisból az oldószer eltávolítása után kapott maradékot 10% vízzel dezaktivált kovasavgélen kromatografáljuk, elulálószerként toluol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókból 149 mg (75%) sárgás, szilárd anyagot különítünk el.
Ή-NMR (CDC13): delta-1,22 (s, 9H), 1,35 (d, J-6 Hz, CHCH3), 3,15-3,58 (m, 4 ciklobután-H), 3,72 (dd, J-5 és 1 Hz, 6-H), 4,25 (m, IH, CHCH3), 4,42 (m, 1 ciklobután-H), 5,62 (d, J-l Hz, 5-H), 5,81 és 5,92 (AB, J-6Hz,CO2CH2).
8. példa (5R,6S)-6-[(lR)-Hidroxi-etil]-2-(3-oxo-ciklobutil)-penem-3-karbonsav-( 1 -pivaloil-oxi)-etil-észter
A vegyületet a 7. példában leírt módon, a 2. példa szerinti káliumsóból és (l-pivaloil-oxi)-etil-jodidból állítjuk elő. A kromatográfiás tisztítás után 1:1 arányú izomerelegyet kapunk amorf, sárga szilárd anyag formájában, 20%-os kitermeléssel.
Ή-NMR (CDC13): delta-1,18, 1,20 (mindegyik Is, 9H), 1,38 (2«d, 3H, J-6 Hz, CHCH3), 1,57 (2-d, 3H, CO2CHCH3), 3,12-3,55 (m, 4 ciklobután-H), 3,72 (2«dd, J-5 és 1 Hz, 6-H), 4,22 (m, IH, CHCH3), 4,43 (m, 1 ciklobután-H), 5,61 (2»d, J=1 Hz, 5-H), 6,92 (m, J-l Hz, IH, CO2CHCH3).
9. példa (5R,6S)-6-[(lR)-Hidroxi-etil]-2-(3-hidroxi-imino-ciklobutil)-penem-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter
A vegyületet a 7. példában leírt módon, a 6. példa szerinti káliumsóból és pivaloil-oxi-metil-jodidból állítjuk elő. Kromatográfiás tisztítás után amorf, sárga szilárd anyagot kapunk.
Ή-NMR (CDC13): delta-1,22 (s, 9H), 1,36 (d, J-6 Hz, 3H, CHCHa), 2,92-3,45 (m, 4 ciklobután-H), 3,72 (dd, J-5 és 1 Hz, 6-H), 4,22 (m, IH, CHCH3), 4,32 (m, 1 ciklobután-H), 5,61 (d, J-l Hz, 5-H), 5,81 és 5,90 (AB, J-6 Hz, CO2CH2).
HU 205 120 Β
10. példa (5R,6S)-6-[(lR)-Hidroxi-etil]-2-(3-fenil-imino-ciklobutil)-penem-3-karbonsav-tetrabutil-ammónium-só (5. reakcióvázlat)
A) 294 mg (0,5 mmól) (1.3) képletű vegyület, 51 mg (0,55 mmól) anilin. és 5 mg p-toluolszulfonsav 3 ml toluollal készült elegyét 1 órán át forraljuk. Az oldatot 10% vízzel dezaktÍYált kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával 250 mg (87%) barnás, amorf szilárd anyagot különítünk el.
Ή-NMR (CDC13): delta=0,06 (s, 9H), 0,09 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,05 (m, 2H, CH2Si), 1,28 (d, J=6 Hz, 3H, CHCH3) 2,1-2,6 (m, 4 ciklobután-H), 3,62 (dd, J=5 és 1 Hz, 6H), 4,0-4,3 (m, 4H, 1 ciklobután-H, CO2CH2 és CHCH3), 5,58 (d, J=1 Hz, 5-H), 6,45, 6,70, 7,05 (egyenként 1,2 és 2H, aromás H).
B) 1,43 mg (0,25 mmól) A) lépésben kapott vegyület 25 ml tetrahidrofurános oldatához 1,25 ml (1,25 mmól) n tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0,75 ml 2 n ecetsavat adunk hozzá, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A gyantás maradékot 5 ml jeges vízzel eldörzsöljük, a vizes oldatot elöntjük, a gyantát ml víz:izopropanol-4:l térfogatarányú elegyben feloldjuk. Az oldatot 2*25 cm-es XAD-2 gyantából álló oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és izopropanol, 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az 5-8. frakciókból, amelyek mindegyike 10 ml térfogatú, fagyasztva szárítás után 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, amorf szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (D2O): delta-0,92 (m, 12H, NBuJ, 1,33 (m, UH, 8H, NBto, 3H, CHCH3), 1,62 (m, 8H, NBuJ, 2,2-2,7 (m, 4 ciklobután-H), 3,18 (m, 8H, NBuJ, 3,82 (dd, J=5 és 1 Hz, 6-H), 3,95 (m, IH, CHCH3), 4,22 (m, 1 ciklobután-H), 5,60 (d, J=1 Hz, 5H), 6,58, 6,80,7,12 (egyenként 1,2 és 2H, aromás H).

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű penemszáimazékok a képletben
    R1 3-6 szénatomos oxo-cikloalkil-csoport, [l,l-bisz(l-3 szénatomos)alkil-oxi]-(3-6 szénatomos)cikloalkil-csoport, [1,1-(2-3 szénatomos)alkilén-dioxi]-(3-6 szénatomos)cikloalkil- csoport, fenil-imino(3-ó szénatomos)cikloalkil-csoport,
    3-6 szénatomos hidroxi-imino-cikloalkil-csoport, vagy (1-3 szénatomos)alkil-oxi-imino-(3-ó szénatomos)cikloalkil-csoport,
    R2 hidrogénatom, vagy (1-5 szénatomos)alkanoil-oxi-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, és a vegyűletekben az előnyös sztereokémia az 5-helyzetben R, a 6-helyzetben S és a 8-helyzetben R. és gyógyászatilag elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (H) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése az (I) általános képletre megadott, R3 hidrogénatom vagy egy hidroxivédőcsoport, R4 karboxivédőcsoport, trialkil-foszfittal reagáltatunk, egy adott esetben jelen lévő R3 és R4 védőcsoportot lehasítunk és
    b) amennyiben a kapott ketovegyület funkciós származékát kívánjuk előállítani, az a) eljárással kapott, R1 helyén ketocsoporttal helyettesített csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon Schiff-bázissá vagy oximmá alakítjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben
    i) amennyiben in vivő hasítható észtert kívánunk előállítani, az a) vagy b) eljárással kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját önmagában ismert módon az R2 jelentésében megadott észterré alakítjuk vagy ii) , az a) vagy b) szerinti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elviselhető sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R1 (a) általános képletű, (b) vagy (e) képletű acetálcsoport, vagy (f) vagy (g) képletű oxim, ahol az arilcsoport fenilcsoport,
    R2 hidrogénatom, vagy l-pivaloil-oxi-eíil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Eljárás bakteriális fertőzés ellen ható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű penemszármazékokat - ahol R1, R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - adott esetben a gyógyászatilag megfelelő adagolási formává alakítunk.
HU896166A 1988-11-26 1989-11-24 Process for producing penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient HU205120B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3839987A DE3839987A1 (de) 1988-11-26 1988-11-26 Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896166D0 HU896166D0 (en) 1990-02-28
HUT53108A HUT53108A (en) 1990-09-28
HU205120B true HU205120B (en) 1992-03-30

Family

ID=6367968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896166A HU205120B (en) 1988-11-26 1989-11-24 Process for producing penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5036063A (hu)
EP (1) EP0373388A3 (hu)
JP (1) JPH02200686A (hu)
KR (1) KR900007850A (hu)
AU (1) AU620175B2 (hu)
CA (1) CA2003836A1 (hu)
DE (1) DE3839987A1 (hu)
DK (1) DK592389A (hu)
FI (1) FI895603A0 (hu)
HU (1) HU205120B (hu)
IL (1) IL92436A0 (hu)
NO (1) NO894697L (hu)
NZ (1) NZ231519A (hu)
PT (1) PT92390A (hu)
ZA (1) ZA898991B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0757050B1 (en) * 1990-08-20 2003-06-04 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Antibacterial penem esters derivatives
ATE186537T1 (de) * 1990-08-20 1999-11-15 Suntory Ltd Antibakterielle penem-ester derivate
EP0597401A3 (en) * 1992-11-11 1995-07-26 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation of penemes.
AR113275A1 (es) * 2017-10-04 2020-03-11 Gladius Pharmaceuticals Inc Compuestos de cefem con grupos reactivos latentes

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4386030A (en) * 1979-12-31 1983-05-31 Merck & Co., Inc. Process for preparing 6-(1'-hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
AU8605382A (en) * 1981-07-15 1983-01-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Penicillins and azetidinones
US4617300A (en) * 1984-09-21 1986-10-14 Schering Corporation 2(N-heterocyclyl) penems
DE3752124T2 (de) * 1986-01-17 1998-03-26 Beecham Group Plc Verfahren zur Herstellung von Penem Derivaten und Zwischenprodukte zu dieser Herstellung
ES2058328T3 (es) * 1987-02-11 1994-11-01 Ciba Geigy Ag Acidos beta-lactama carboxilicos biciclicos.
EP0399228A1 (de) * 1989-04-29 1990-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
IL92436A0 (en) 1990-07-26
EP0373388A2 (de) 1990-06-20
NO894697D0 (no) 1989-11-24
PT92390A (pt) 1990-05-31
EP0373388A3 (de) 1991-12-04
DK592389A (da) 1990-05-27
ZA898991B (en) 1990-08-29
HU896166D0 (en) 1990-02-28
US5036063A (en) 1991-07-30
DE3839987A1 (de) 1990-05-31
AU4548289A (en) 1990-05-31
DK592389D0 (da) 1989-11-24
NO894697L (no) 1990-05-28
FI895603A0 (fi) 1989-11-23
CA2003836A1 (en) 1990-05-26
NZ231519A (en) 1992-05-26
AU620175B2 (en) 1992-02-13
KR900007850A (ko) 1990-06-02
JPH02200686A (ja) 1990-08-08
HUT53108A (en) 1990-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU636913B2 (en) Tricyclic carbapenem compounds
SK435990A3 (en) 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo£7.2.0.03,8|-undec-2-ene- -2-carboxylic acid, producing method, pharmaceutical composition containing the same and its use
FI91760C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
JP4252628B2 (ja) 三環型カルバペネムのエチリデン誘導体
HU205120B (en) Process for producing penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
AU634876B2 (en) Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them
FI76347C (fi) Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva penemer.
CA1276014C (en) 2-heterocyclylthio penems
HU211584A9 (en) 10-(1-hydoxyethil)-11-oxo-1-azatricyclo/7.2.0.0(3,8)/undec-2-ene-2-carboxylic acid esters and a process for preparing thereof
JPH0735383B2 (ja) ペネム誘導体
PH26311A (en) Methoxymethyl penem compounds
RU2091384C1 (ru) Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения
JPS6222786A (ja) 複素環メチレンペネム化合物、その製造法および抗菌組成物
KR890003841B1 (ko) 카르바사이클린 유도체의 제조방법
JP2832742B2 (ja) カルバペネム誘導体
KR100351660B1 (ko) 2-아릴에테닐 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
KR100228506B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제
KR100246950B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법
JPH04117382A (ja) １―メチルカルバペネム誘導体及びその製法
US6531466B2 (en) Tricyclic carbapenem compounds
KR100246952B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제
US4837215A (en) Penem derivatives
KR820001451B1 (ko) 세팔로스포린 유연체의 제조방법
GB2206579A (en) 6 alpha and 6 beta - (substituted methyl)-penicillanic acid derivatives
JP2999216B2 (ja) カルバペネム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee