JPH01311017A - 経皮性一体システム - Google Patents

経皮性一体システム

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JPH01311017A
JPH01311017A JP1100384A JP10038489A JPH01311017A JP H01311017 A JPH01311017 A JP H01311017A JP 1100384 A JP1100384 A JP 1100384A JP 10038489 A JP10038489 A JP 10038489A JP H01311017 A JPH01311017 A JP H01311017A
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JP
Japan
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adhesive layer
pyrrolidone
methyl
cineole
weight
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Pending
Application number
JP1100384A
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English (en)
Inventor
Joel Sinnreich
ジェエル　ジンライヒ
Peter Fankhauser
ファンクハウザー ペーター
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
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    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、皮膚浸透性薬物の経皮的適用のための医薬的
一体システム、前記一体システムの調製方法及び種々の
状態及び疾病の阻止及び処理のためにその治療的使用に
関する。
経皮性治療システムによる薬物の局所的適用は、経口又
は他の非経口投与形が損傷の原因であり、そしてたとえ
ば投与された薬物に対して非耐性であり、又は副作用を
もたすら場合、特に好都合な薬物投与形であると思われ
る。経皮性治療システムによる薬物投与は、長時間にわ
たっての薬物の連続した放出が意図される場合、又は胃
腸管における安定性が不十分である薬物がその胃腸管を
回避する組織的効果を有する予定である場合、特に好都
合である。
皮膚、特に角質層の低い浸透性のために、経皮的に投与
されるべき薬物は、次の基準を満たすべきである： １、角質層の生来の障害にもかかわらず、それらは血流
中に入るた給に皮膚に対して十分に浸透性であるべきで
あり； ２、それらは皮膚との良好な適合性を有すべきであり； ３、それらは、また予防又は治療的長期適用のために又
は他の治療のために適切であるべきである（また、Ｈ３
Ａｓｃｈｅ、　Ｐｈａｒｍａ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ　４（Ｐ）。
１９８４、　１６２ページも参照のこと）。
これらの基準は、経皮性投与のために利用できる薬物の
選択を限定し、その結果、単に数種類の薬物、たとえば
スコポラミン、ニトログリセリン、エストラジオール又
はクロニジンに関する適切な治療システムが、これまで
治療に使用されて来た。
全身性薬物の浸透性は、いわゆる流動エンノλンサー、
たとえばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
又はメチルｎ−ドデシルスルホキシド（アメリカ特許第
３２５７８６４号明細書参照のこと）、１−ｎ−ドデシ
ルアザシクロへブタン−２−オン（アメリカ特許第４３
１６８９３号明細書を参照のこと）又はエタノール（ド
イツ公開公報第３２０５２５８号を参照のこと）により
増強され得ることが知られている。局所的配合物、たと
えばクリーム、軟膏、ペースト、ローション及び同様の
もので治療薬物の浸透性を高めるため、オイカリプトー
ル及びそれと他の流動エンハンサ−１たとえばＮ−メチ
ル−２−ピロリドンとの混合物（ｌ：１の比で）の適合
性が、ヨーロッパ特許出願第６９３８５号に開示される
。
そのような局所的配合物においては、強い芳香性のオイ
カリプトールが単に蒸発することができる。さらに、こ
れらの配合物は、単に短時間適用され得、従って頻繁に
取り替えられるべきであり、そして−射的に不正確な量
の薬物の適用を可能にするのみである。
流動エンハンサ−としてオイカリプトールを含む経皮性
治療システムの形で治療薬物の局所的適用のための改良
された投与形を供給することが本発明の目的である。
この目的は、固体マトリックスに流動エンハンサ−とし
てオイカリプトールを含み、そして良好な安定性及び開
放性質を有する経皮性治療システムに関係する本発明に
より達成される。
本発明の経皮性治療システムは、次の成分を含んで成る
一体システムの形で存在する：ａ）接着層ｂ）の成分に
対して不浸透性である裏地層、 ｂ）薬物を開放することができ、そして皮膚と適合する
ことができ、そして皮膚を通して浸透することができる
少なくとも１種の薬物を含む浸透性ポリマー材料、少な
くとも７０％の純度を有するオイカリプトールと追加の
流動エンハンサ−との組合せ及びさらに場合によっては
医薬賦形剤から成る接着層、及び Ｃ）前記接触接着層から剥がれる保護剥離性ライナー。
この明細書を通して使用される用語及び定義は、説明の
範囲内で次の好ましい意味を有する。
裏地層ａ）は、接着層ｂ）の成分、特に配合物の液体成
分に対して不浸透性であるべきである材料又は材料の組
合せから成る。それは、システムの保護外層として作用
する。この裏地層は、高密度又は低密度のポリマー、た
とえばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル
、ポリエチレンテレフタレート又は酢酸セルロース又は
酢酸ビニル／塩化ビニルのコポリマー及びその組合せか
ら、好ましくは複合フィルムから製造され得る。経皮シ
ステムが接触される身体の特定の部分に適切に適合する
不浸透性柔軟性裏地層が好ましい。
接着層ｂ）は、裏地層ａ）と剥離性ライナーＣ）との間
に位置し、そして皮膚と適合することができ、そして薬
物又は薬物の組合せを含むマトリックスの形で存在する
ポリマー材料、及び皮膚を通しての浸透性を増強するた
めにオイカリプトールと追加の流動エンハンサ−との組
合せ及びさらに場合によっては医薬賦形剤から成る。
適切なポリマー材料は、薬物に対して及びオイカリプト
ールと追加の流動エンハンサ−との組合せに対して浸透
性であり、そして皮膚と適合することができる他に、治
療システムを少なくとも１日間、皮膚に接着せしめ、そ
して続いて追加の力を加えないで除去され得る十分な接
着性を有する。
さらに、適切なポリマー材料は、オイカリプトールの溶
媒性質及び化学的に純粋なｌ・８−シネオールにもかか
わらず、寸法的に安定している。
そのようなポリマー材料の例として、シリコーンゴム（
シリコーン類）、たとえばシロキサン鎖中の珪素原子が
２個の同じ又は異なったアルキル基、たとえばメチル又
はエチル基、アリール基、たとえばフェニル基、アルケ
ニル基、たとえばビニル又はアリル基、アルキルアリー
ル基、たとえばトリル又はキシリル基、又はアルキル基
、たとえばベンジル基により置換され、そして末端珪素
原子が３個の上記有機基により置換されている線状ポリ
シロキサンを挙げることができる。これらのシリコーン
の調製法は、アメリカ特許第２５４１１３７号、第２７
２３９６６号、第２１１１６３８４６号、第２８９０１
８８号、第２９２７９０７号、第３００２９５１号及び
第３０３５０１６号明細書に開示される。室温で硬化性
であるシリコーンが好ましい。
さらに適切なポリマー材料は、不飽和カルボン酸、たと
えばアクリル酸又はメタクリル酸のモノエステルの親水
性ポリマー、たとえばポリヒドロキシエチルアクリレー
ト又はそのポリヒドロキシエチルメタクリレート（この
調製法はアメリカ特許第２９７６５７６号及び第３２２
０９６０号明細書に開示されている）及び水溶性脂肪族
又は環状ビニルアミドのコポリマー、たとえばポリ−Ｎ
−ビニルメチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニルエチル
アセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニルメチルプロピオンアミ
ド、ポリ−Ｎ−ビニルエチルプロピオンアミド、ポリ−
Ｎ−ビニルメチルイソブチルアミド、ポリＮ−ビニル−
２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２−に”　ヘリト
ン、ポリ−Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム、ポリ−Ｎ
−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン又はポリ−Ｎ−
ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、好ましくは約１
０．０００〜３６０、０００の平均分子量を有するポリ
−Ｎ−ビニルピロリドン、並びに水溶性ポリ酢酸ビニル
又は種々のアセテート含有量のポリビニルアルコール、
たとえば約５．０００〜４００．０００の分子量を有す
るポリ酢酸ビニル又は約８５〜９５％の加水分胛皮及び
約５００〜２．５００の重合度を有するポリビニルアル
コールである。
好ましいポリマーは、天然又は合成ゴム、たとえばポリ
イソプレン、１．４−ブタジェンポリマー又はポリイソ
ブチレン及びそれらの混合物である。特に好ましいポリ
マーは、約１．　０×１０３〜５、　０×１０３及び約
１．　０×１０３〜５．　０×１０３の種々の分子量範
囲を有する種々のポリイソブチレンの混合物である。
経皮性投与のための薬物は、本発明の経皮システムから
皮膚を通して治療的に有効な量で吸収される。全身性効
果を有し、そして皮膚を通して浸透することができ、そ
して経皮性システムが接触される身体の表面により吸収
されるすべての薬物を使用することが可能であり、そし
て使用するための既知の投与量特色及び方向性を言及す
ることかできる。投与量割合は、開放される薬物に依存
するであろう。全身性効果を有する適切な薬物は、たと
えば抗菌剤、たとえばペニシリン、テトラサイタリン、
オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、ク
ロラムフェニコール又はスルホンアミド；鎮静剤及び／
又は催眠剤、たとえばペンタバルビトンナトリウム、フ
エノバルビトン、セコバルビトンナトリウム、コデイン
、α−ブロモイソバレリル尿素、カルブロマル又はナト
リウムフエノバルビトン；精神刺激剤、たとえば３−（
２−アミノプロピル）インドールアセテート又は３−（
２−アミノブチル）インドールアセテート；抗高血圧剤
、たとえばレセルピン又はクロニジン】精神安定剤、た
とえば塩酸クロルプロマジン、塩酸チオプロパデート；
ホルモン、たとえば副腎皮質ステロイド、たとえば６α
−メチルプレドニソール；アンドロゲン性ステロイド、
たとえばメチルテストステロン及びフルオキツメステロ
ン；発情性ステロイド、たとえばエストロン、１７β−
エストラジオール及びエチニルエストラジオール、プロ
ゲステロン又はノルエチンドロン、エストロゲンと合成
エストロゲン又はプロゲステロンとの組合せ、たとえば
１７β−エストラジオールとノルエチステロン−１７−
アセテートとの組合せ又は１７β−エストラジオールと
プロゲステロンとの組合せ；解熱剤、たとえばアセチル
サリチル酸、モルフイン及びモルフイン由来の他の鎮痛
剤；血管拡張剤、たとえばニトログリセリン又はインソ
ルビドジニトレート；心臓グリコシド、たとえばジギト
キシン又はウアバイン；β−遮断薬、たとえばプロプラ
ノローノペオクスブレノロール又はメトロプロロール；
抗コリン抑制剤、たとえばアトロピン、メタスコポラミ
ンプロミド、スコポラミン、ヒオスシアミン又はフェノ
バルビトンとメタスコポラミンの組合せ；抗マラリア薬
、たとえば４−アミノキノリン、９−アミノキノリン又
はピリメタミン：常用習慣に対する薬物、たとえば喫煙
常用に対するニコチン；気管支消敗薬、たとえばホルモ
テロール；麻酔薬、たとえばテトラカイン、ヌペルカイ
ン又はリドカインである。
皮膚を通して浸透することができ、そして接着層ｂ）に
存在する特に好ましい薬物は、ニトログリセリン、スコ
ポラミン、ホルモテロール、１７β−エストラジオール
、プロゲステロン、１７β−エストラジオールとノルエ
チステロンアセテート又はプロゲステロンとの組合せ、
又はリドカインである。
特に好ましい上記薬物は、たとえば酸又は塩基として、
又は医薬的に許容できる塩として、たとえば塩酸塩、臭
酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、琥珀酸塩、乳
酸塩及び同様のものとして遊離形で接着層ｂ）中に存在
することができる。
“少なくとも７０％の純度を有するオイカリプトール”
とは、７０％〜１００％の１．８−シネオールを含む配
合物を含有することを意味する。多くの薬局においては
、約７０〜９５％の１．８−シネオールを含む配合物は
またユーカリ油として呼ばれるが、ところが用語“オイ
カリプトール”とは、９５％以上の１．８−シネオール
を含む配合物のために使用される。
ユーカリ油は、主成分く７０％以上）としてオイカリプ
トール又は１．８−シネオールを含み、そしてユーカリ
ブタスゲロブラス　（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓｇｌｏｂｕ
ｌｕｓ）　Ｃ通常、ユーカリの木）、ユーカリプタスマ
クラタ（Ｂｕｃａｌｙｐｔｕｓ　ｍａｃｕｌａｔａ）　
、ユーカリプタスクラドカリタス（Ｂｕｃａｌｙｐｔｕ
ｓ　ｃｌａｄｏｃａｌｙｘ）又はユーカリブタスジプロ
キシロン（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓｓｉｄｅｒｏｘｙｌｏ
ｎ）の種類のユーカリの木の葉、根又は樹皮から単離さ
れ得る、テルペンチン含有性必須油である。従来の精製
方法、たとえば精留により、このユーカリ油は、化学的
に純粋な１．８−シネオール（９９％以上の純度）にさ
らに加工され得る。接着層ｂ）は、好ましくはこの化学
的に純粋な１・８−シネオール及び追加の流動エンハン
サ−を含む。
浸透性エンハンサ−１促進剤又は吸収プロモーターとし
て文献において知られている流動エンハンサ−は、皮膚
、特に遮断層として作用する角質層に対して不浸透性で
ある、皮膚を通しての薬物の通過を可能にし、そして薬
物の浸透性を高める性質を有し、そしてその結果、投与
されるべき薬物の治療量の浸透性及び吸収性を可能にす
る。
オイカリプトール、好ましくは化学的に純粋な１．８−
シネオールと追加の流動エンハンサ−との組合せの使用
は、実質的に接着層ｂ）に含まれる薬物の又はその中の
薬物の組合せの開放される量及び開放速度（時間の単位
当たりに開放される量）、及び皮膚を通しての対応する
吸収性（又は吸収速度）を高める。薬物自体又は薬物の
組合せの他に、システム中に存在する流動エンハンサ−
の十分な量が、刺激効果、たとえば皮膚刺激又は紅斑の
危険性を伴わないで開放され、その結果、薬物の浸透性
及び皮膚を通しての浸透が高められ、そして血流中への
薬物の十分な量の吸収が確保される。
追加の流動エンハンサ−の例として、１〜１２個の炭素
原子の一水和性飽和又は不飽和脂肪族、脂環式又は芳香
族アルコーノペたとえばエタノール、インプロパノーノ
ペｎ−ヘキサノール又はシクロヘキサノール；５〜１２
個の炭素原子の脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、た
とえばヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルベンゼ
ン及ヒ同様のもの；４〜１０個の炭素原子の脂環式又は
芳香族アルデヒド及びケトン、たとえばシクロヘキサノ
ン；アミド、たとえばアセトアミド、Ｎ。
Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、Ｎ、Ｎ−ジー低級アル
キルアセトアミド、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド又はＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミド、ジメチルプロ
ピオンアミド：　Ｃｌｏ　−Ｃ２ｏのアルカノイルアミ
ド、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルラウロイルアミド、１−
ｎ−Ｃｌ０％Ｃ２゜アルキルアザシクロへブタン−２−
オン、たとえば１−ｎ−ドデシルアザシクロへブタン−
２−オン（Ａ　ｚｏｎｅ”　、　　Ｎｅ１ｓｏｎ）又は
Ｎ　−２−ヒドロキシエチルアセトアミド；Ｎ−アルキ
ル置換性環状アミド、たとえばＮ−メチル−２−ピロリ
ドン；及びまたキャリヤー及び／又は浸透エンハンサ−
１たとえば脂肪族、脂環式及び芳香族エステル、たとえ
ばイソプロピルミリステート、Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキ
ルスルホキシド、不飽和オイル、ハロゲン化又は硝酸化
脂肪族、脂環式炭化水素、サリチレート、ポリアルキレ
ングリコールシリケート及びそれらの混合物を挙げるこ
とができる。
化学的に純粋な１．８−シネオールとＮ−メチル−２−
ピロリドンとの組合せが好ましく、特に１．８−シネオ
ール５〜９．５重量部とＮ−メチル−２−ピロリドン５
〜０．５重量部（１０重量部に基づく）との組合せが好
ましい。１．８−シネオール又は純粋なＮ−メチル−２
−ピロリドンと比較して、そのような組合せは、それら
が、薬物開放できる十分な接着性の均等なマ）　ＩＪフ
ックジステムに、接着層ｂ）のポリマー材料、たとえば
ポリイソブチレン混合物により加工され得る利点を有す
る。
化学的に純粋な１．８−シネオール約９重量部及びＮ−
メチル−２−ピロリドン１重量部の組合せが特に好まし
い。
接着層ｂ）は、さらに場合によっては賦形剤を含むこと
ができる。適切な賦形剤は、水、等張性塩水溶液、水又
は塩溶液中デキストロース、低分子脂肪酸との液体グリ
セリル）　ＩＪエステル、低級アルカノール、天然油、
たとえばコーン油、ビーナツツ油、ゴマ油、ヒマシ油及
び酸化エチレンとのその縮合物及び同様のもの、炭化水
素、たとえば医薬性質の鉱油、シリコーン、乳化剤、た
とえば脂肪酸のモノグリセリド又はジグリセリド、ホス
ファチジン酸誘導体、たとえばレシチン又はセファリン
、ポリアルキレングリコールペたとえばポリエチレング
リコーノペ膨潤剤、たとえばナトリウムカルボキシメチ
ルセルロースが添加されている水性相、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン及び同様のものがそれぞ
れ添加されている水性相（これに分散剤又は乳化剤、た
とえばレシチンがまた添加され得る）、ポリオキシエチ
レン及び同様のものである。これらの賦形剤はさらに添
加剤、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び同
様のものを含むことができる。
剥がれる保護剥離性ライナーＣ）は、経皮性システムの
適用の前、接着性接着層ｂ）から剥がれる。それは、接
着層ｂ）の成分に対して不浸透性である材料から製造さ
れる。同じ材料、たとえば金属箔、たとえばアルミ箔が
、裏地層ａ）の製造と同じように剥離性ライナーの製造
のために使用され得る。有機ポリマーが、適切な表面処
理により、たとえばそれらをシリコーン処理することに
よって除去できるようになされ得る。
本発明は好ましくは、少なくとも下記３層を含んで成る
一体となった経皮性治療システムに関する： ａ）接着層ｂ）の成分に対して不浸透性である裏地層、 ｂ）薬物を開放することができ、浸透性薬物を含む、約
１．　０×１０３〜５．　０×１０３及び１．　０×１
０３　〜５、　０×１０３の異なった分子量範囲を有す
る種々のポリイソブチレン、約５〜９．５重量部の１．
８−シネオール及び０．５〜５重量部のＮ−メチル−２
−ピロリドンの組合せ及びさらに追加の医薬賦形剤から
成る接着層、及び Ｃ）前記接着層から剥がれる保護剥離性ライナー。
本発明は、少なくとも下記３層を含んで成るホルモテロ
ールの経皮的投与のための一体となった経皮性治療シス
テムに関する： ａ）接着層ｂ）の成分に対して不浸透性である裏地層、 ｂ）薬物を開放することができ、そしてニトログリセリ
ン、スコポラミン、ホルモテロール、１７β−エストラ
ジオール、プロゲステロン、１７β−エストラジオール
とノルエチステロン又はプロゲステロンとの組合せ、又
はリドカイン、もしくは前記薬物の組合せから選択され
た浸透性薬物を含む、約１．　０×１０３〜５．　０×
１０３及び１．　０×１０３　〜５．０×１０６の異な
った分子量範囲を有する種々のポリイソブチレン、９重
量部の１．８−シネオール及び１重量部のＮ−メチル−
２−ピロリドンの組合せ及びさらに追加の医薬賦形剤か
ら成る接着層、及び Ｃ）前記接着層から剥がれる保護剥離性ライナー。
本発明の経皮性治療システムは、除去しうる保護剥離ラ
イナーＣ）にその成分を含む接着層ｂ）を適用し、そし
て次に裏地層ａ）を適用し、又は逆に裏地層ａ）に接着
層ｂ）を適用し、そして次に保護剥離ライナーＣ）を適
用し、そしてこれらの２種の変法の１つを実施した後、
それらの異なった層を組合し、そしてその一体システム
を所望する形状にすることによって製造される。これは
、ラミネートから一体形に押抜くことによってなされる
。所望により、接着層ｂ）は、追加の接着材料を用いて
、裏地層ａ）に結合される。その異なった層はまた、ヒ
ートシールされ得る。
調製方法及び実用性は、アメリカ特許第３５９８１２２
号、第３５９８１２３号、第３７９７４９４号及び第４
０６００８４号明細書、好ましくはドイツ公開公報第２
６０４７１８号及び第３２０５２５８号明細書及びアメ
リカ特許第４０３１８９４号及び第４２６２００３号明
細書又はマトリックス又は一体システムの調製に関する
ＨｏＡｓｃｈｅ　ｉｎＳｃｈｗｅｉｚ、Ｒｕｎｄｓｃｈ
ａｕ　Ｍａｄ、　（Ｐｒａｘｉｓ）７４．　　Ｎｏ、１
１．　２５７〜２６０　（１９８５）の出版物に開示さ
れているが、但し本発明の実用性は、これらの出版物に
記載されている経皮性治療システムに限定されない。
例１： ａ）接着層の調製 接着層の成分を、高い粘性のペーストを処理することが
できる混練機、たとえばεＶＡ１５３．　Ｂｒａｂｅｎ
−ｄｅｒにより６０℃の操作温度で混合することによっ
て、３０ｇの量の均質の組成物に配合する。初めに、約
１．３　Ｘｌ０６の平均分子量を有するポリイソブチレ
ン（ＯｐｐａｎｏｌＱ　　Ｂ−１００，ＢＡＳＦ）　７
．５　ｇを５分間混練し、そして次に約４．　０×１０
３の平均分子量を有するポリイソブチレン（Ｏｐｐａｎ
ｏｌ　Ｂ−１０）７．５ｇを添加する。その粘性混合物
を５分間混練する。
次にＮ−メチル−２−ピロリドン１．５ｇ及び１゜８−
シネオール１３．５　ｇ中、ホルモテロール６０ｍｇの
溶液を添加し、そして酸化防止剤（Ｉ　ｒｇａｎｏｘｏ
ｌｏｌｏ、　Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）を任意に添加し、
そして３０分間混練を続ける。冷却した後、その配合物
の重量を計量し、可能性ある重量減少を決定する。
ｂ）一体システムの調製 一体システムは、約６０°〜８０℃の操作温度で加熱可
能な実験室用プレスを用いることによって調製され得る
。これは、３　Ｘ　８　ｃｍの開口を有する金属フレー
ムにより適切な場所に保持されている約１叩のアルミニ
ウムポリエステルシートに、例１ａ）で調製された配合
物３．２ｇをホルモテロール塩基と共に適用することに
よってなされる。
その配合物をシリコーンポリエステルのシートにより被
覆し、そしてその得られたラミネートを、６０℃以下の
温度で約３０秒間、約６バールの圧力下で圧縮する。た
とえば約２．６　ｃｍの直径を有する、適切な大きさの
一体形が、そのラミネートから打抜かれ得る。
特定の薄い接着層（直径５０μ以下）を有する一体形を
調製するために、接着層の成分をヘプタンに溶解し、そ
してその溶液をアルミニウムポリエステルの裏地層上に
噴霧し、その結果、所望する厚さの一体層が、溶媒の蒸
発の後、得られる。
他の加工段階は同じである。
例２： 試験方法 約３×３ｃ［１１に計測されたブタ表皮片を、Ｉｎｖｅ
ｓｔ。
Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　６４．　１９０〜１９５（１９７
５）　　に記載されるＴ。
Ｊ、Ｐｒａｎｚの方法に従って拡散細胞中に固定する。
低部の受容体区画室中のｐＨ７，４の等張緩衝溶液及び
上部の供与体区画室中の例１の経皮性治療システムを、
供与体及び受容体区画室間に固定されているブタ皮層（
約５ｃｎｆ）と接触せしめる。受容体区画室からの水性
受容体溶液のアリコートを、ホルモテロールの濃度につ
いて２４時間後検査し、そしてホルモテロールの流動速
度〔ｎｇ／ｃＩ１１・時〕を、０〜４時間、７〜２４時
間及び２４〜４８時間にわたってそれから測定し、そし
て２４及び４８時間後、システムにより開放される合計
量（＝イ／ｃｒｌでの蓄積された浸透量）を測定する。
例３： 例１ａ）及びｌｂ）に記載される方法に従って、接着層
が次の成分を含むラミネートを調製する：ポリイソブチ
レン０ＰＰＡＮＯＬ　Ｂ−１００６，３０ｇポリイソブ
チレン０ＰＰＡＮＯＬ　Ｂ−１０１０，００ｇＮ−メチ
ル−２−ピロリドン　　　　　　０．９０　ｇｌ、８−
シネオール　　　　　　　　　　７．８０　ｇ１７β−
エストラジオール　　　　　　　　０．１２　ｇプロゲ
ステロン　　　　　　　　　　　０．２５　ｇ２５、３
７　ｇ 直径的２．８　ｃｍのディスク形状の一体形を、ラミネ
ートから押抜く。
例４： ａ）例１ａ）及びｌｂ）に記載される方法に従って、接
着層が次の成分を含むラミネートを調製する： ポリイソブチレン０ＰＰＡＮＯＬ　Ｂ−１００６，３０
ｇポリイソブチレン叶ＰＡＮＯＬ　Ｂ−１０１０，００
ｇＮ−メチル−２−ピロリドン　　　　　　０．９０　
ｇｌ、８−シネオール　　　　　　　　　　７．８０　
ｇ１７β−エストラジオール　　　　　　　　０．１２
　ｇ２５、１２　ｇ ｂ）例２に記載される方法に従って、１７β−エストラ
ジオールの流動速度を、０〜６．６〜２４及び２４〜４
８時間にわたって測定する： ａ）例１ａ）及びｌｂ）に記載される方法に従って、接
着層が次の成分を含むラミネートを調製する： ポリイソブチレン０ＰＰＡＮＯＬ　Ｂ−１００６，２８
ｇポリイソブチレン０ＰＰＡＮＯＬＢ−１０９，９７ｇ
１．８−シネオール　　　　　　　　　　７．８７　ｇ
Ｎ−メチル−２−ピロリドン　　　　　　０．８８　ｇ
プロゲステロン　　　　　　　　　　　　０．２５　ｇ
２５、２５　ｇ 直径２．８　ｃｍのディスク形状の一体形を、ラミネー
トから押抜く。
ｂ）例２に記載される方法に従って、プロゲステロンの
流動速度を、０〜４．４〜７．７〜２４及び２４〜４８
時間にわたって測定する： ａ）接着層の調製 接着層の成分を、混練機たとえばＢｒａｂｅｎｄｅｒＰ
ＬＥ６５１により混合することによって、３０ｇの量の
組成物に加工する。６０℃の温度で、約１．３×１０６
の平均分子量を有するポリイソブチレン（ＯＰＰＡＮＯ
Ｌ　Ｂ−１００）６０．２　ｇを混練する。５分間の混
練の後、約４．０×１０’の平均分子量を有するポリイ
ソブチレン（ＯＰＰＡＮＯＬ　８−１０）　７６．０ｇ
を添加する。
混練をさらに５分間続け、そして次に約８．０×１０２
の平均分子量を有するポリイソブチレン（ＯＰＰＡＮＯ
ＬＢ−３）６６゜４ｇを添加する。この混合物を５分間
混練する。次にＮ−メチル−２−ピロリドン５．５ｇ、
１．８−シネオール４９．１ｇ及びパラフィン油１２．
８ｇ１リド力イン塩基３０ｇの溶液を添加し、そして全
混合物を２５分間、均質配合物に加工する。
ｂ）一体システムの調製 例１に従って、種々の大きさ、たとえば１４ｃｎｆ。
２６ｃｎｆ、３７ｃａｆ及び８５ｃｎｆの一体形を用意
する。
ポリエステルシートを、裏地層として使用する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一体となった経皮性治療システムであって、次の成
    分： ａ）接着層ｂ）の成分に対して不浸透性である裏地層、 ｂ）薬物を開放することができ、そして皮膚と適合する
    ことができ、そして皮膚を通して浸透することができる
    少なくとも１種の薬物を含む浸透性ポリマー材料、少な
    くとも７０％の純度を有するオイカリプトールと追加の
    流動エンハンサーとの組合せ及びさらに場合によっては
    医薬賦形剤から成る接着層、及び ｃ）前記接触接着層から剥がれる保護剥離性ライナーを
    含んで成る経皮性治療システム。２、前記接着層ｂ）が
    、少なくとも７０％の純度のオイカリプトール及び追加
    の流動エンハンサーとしてＮ−メチル−２−ピロリドン
    の組合せを含む請求項１記載の経皮性治療システム。 ３、前記接着層ｂ）が、化学的に純粋な１，８−シネオ
    ール（９９％以上の純度）及び追加の流動エンハンサー
    としてＮ−メチル−２−ピロリドンの組合せを含む請求
    項１記載の経皮性治療システム。 ４、前記１，８−シネオール及びＮ−メチル−２−ピロ
    リドンの組合せが、約５〜９．５重量部の１，８−シネ
    オール及び好ましくは約５〜０．５重量部（１０重量部
    に基づく）のＮ−メチル−２−ピロリドンを含む請求項
    １記載の経皮性治療システム。 ５、前記１，８−シネオール及びＮ−メチル−２−ピロ
    リドンの組合せが、約９重量部の１，８−シネオール及
    び１重量部のＮ−メチル−２−ピロリドンを含む請求項
    ４記載の経皮性治療システム。 ６、前記接着層ｂ）が、ニトログリセリン、スコポラミ
    ン、ホルモテロール、１７β−エストラジオール、プロ
    ゲステロン及びリドカインから成る群から選択される浸
    透性薬物を含む請求項１〜５のいづれか１項記載の経皮
    性治療システム。 ７、前記接着層ｂ）が、１７β−エストラジオールとノ
    ルエチステロン−７−アセテートとの又はプロゲステロ
    ンと１７β−エストラジオールとの組合せを含む請求項
    １〜５のいづれか１項記載の経皮性治療システム。 ８、前記接着層ｂ）が、皮膚と適合することができる浸
    透性ポリマー材料として、約１．０×１０＾３〜５．０
    ×１０＾４及び約１．０×１０＾５〜５．０×１０＾６
    の異なった分子量範囲を有する種々のポリイソブチレン
    の混合物を含む請求項１〜７のいづれか１項記載の経皮
    性治療システム。 ９、少なくとも下記３層： ａ）接着層ｂ）の成分に対して不浸透性である裏地層、 ｂ）薬物を開放することができ、そしてニトログリセリ
    ン、スコポラミン、ホルモテロール、１７β−エストラ
    ジオール、プロゲステロン、１７β−エストラジオール
    とノルエチステロン又はプロゲステロンとの組合せ、又
    はリドカイン、もしくは前記薬物の組合せから選択され
    た浸透性薬物を含む、約１．０×１０＾３〜５．０×１
    ０＾４及び１．０×１０＾５〜５．０×１０＾６の異な
    った分子量範囲を有する種々のポリイソブチレン、９重
    量部の１，８−シネオール及び１重量部のＮ−メチル−
    ２−ピロリドンの組合せ及びさらに追加の医薬賦形剤か
    ら成る接着層、及び ｃ）前記接着層から剥がれる保護剥離性ライナーを含ん
    で成る請求項１〜８のいづれか１項記載の経皮性治療シ
    ステム。 １０、請求項１記載の医薬的一体システムの調製方法で
    あって、除去しうる保護剥離ライナーｃ）にその成分を
    含む接着層ｂ）を適用し、そして次に裏地層ａ）を適用
    し、又は逆に裏地層ａ）に接着層ｂ）を適用し、そして
    次に保護剥離ライナーｃ）を適用し、そしてこれらの２
    種の変法の１つを実施した後、それらの異なった層を組
    合し、そしてその一体システムを所望にする形状にする
    ことを含んで成る方法。 １１、ヒト又は動物の身体を処理するための治療方法に
    おける経皮的適用のための請求項１記載の医薬的一体シ
    ステム。 １２、請求項１記載の経皮性治療システムの調製のため
    に１，８−シネオール及びＮ−メチル−２−ピロリドン
    の混合物の使用。 １３、請求項９記載の経皮性治療システムの調製のため
    に１，８−シネオール９重量部及びＮ−メチル−２−ピ
    ロリドン１重量部の混合物の使用。
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