JPH01305037A

JPH01305037A - 不斉中心に２個の芳香族基を有する化合物の光学分割方法

Info

Publication number: JPH01305037A
Application number: JP63134885A
Authority: JP
Inventors: Akito Ichida; 昭人市田; Yoshitaka Matsumoto; 松本　義孝
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1988-06-01
Filing date: 1988-06-01
Publication date: 1989-12-08
Anticipated expiration: 2011-12-04
Also published as: JP2559463B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は不斉中心に２個の芳香族基を有する化合物、特
に医薬品として使用される化合物の光学分割方法に関す
る。

〔従来の技術及び問題点〕

不斉中心に互いに異なる２個の芳香族基を有する化合物
としては抗ヒスタミン剤及び鎮咳剤等の医薬品として使
用される化合物を初めとして多（のちのが知られている
。これらの化合物では不斉炭素に由来する鏡像異性体が
存在し、その薬理作用が異性体間において、大きく異な
る可能性が考えられる。今までに、このような化合物を
合成しても、それらの純度を知る方法としては、光学活
性シフト試薬を用いた’ｌ（−ＮＭＲ法、旋光度法、蛋
白質を固定化したカラムによる液体クロマトグラフィー
法が主に知られているのみであった。しかし、前二者に
於いては精度の点、更に蛋白質を固定化したカラムでは
、カラムの耐久性、操作性の点に問題があり、これらの
問題点の解決が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、鋭意検討した結果、多ＩＪ！誘導体を光
学活性な固定相とする液体クロマトグラフィー法等の光
学分割法により、光学純度の分析を簡便且つ正確に行い
得ることを見い出し、本発明に到ったのである。

即ち、本発明は下記の一般式（１）又は（２）（式中Ａ
ｒ、　Ａｒ’　は炭素数５〜１４の無置換又は置換芳香
族基を示し互いに異なる。Ｒ＋は水素原子又は水酸基の
いずれかを示し、Ｒ２，Ｒｓは炭素数１〜５の鎖状ある
いは側鎖を持つアルキル基を表し、Ｒ２，Ｒ：ｌは同−
又は異なっていてもかまわない。Ｘは酸素原子又は硫黄
原子のいずれかであり、ｍはメチレン鎖の数を示し、１
〜５である。Ｒ４は炭素数１〜１０の鎖状アルキル基を
示し、構造中にエーテル結合又は−級水酸基を含んでい
てもかまわない。ｎ＋　ｐは夫々エチレン鎖の数を表し
、１〜５である。ｎ＋　ｐの数値は互いに同−又は異な
っていてもかまわない。＊は不斉炭素原子を示す。）で示され、不斉中心に２個の芳香族基を有する化合物の
鏡像異性体混合物を、多糖誘導体を有効成分とする分離
剤によって光学分割することを特徴とする不斉中心に２
個の芳香族基を有する化合物の光学分割方法に係わるも
のである。

上記一般式（１）又は（２）において、Ａｒ及びＡｒ’
　で示される芳香族基としてはフェニル基、ナフチル基
、及びアンスリル基などが例示される。更に、ピリジル
基などのへテロ芳香族基も含まれる。また、置換基とし
ては、ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｉ等のハロゲン、更には−ＣＮ
、　Ｎ０ｘＩ−Ｏｎ、アルコキシカルボニル基等が挙げ
られる。また、Ｒ２，Ｒ，で示されるアルキル基として
は、−Ｃ）ｌ：１．−Ｃｚｌｌｓ、−ＣＩ（ＣＨｔ）　
ｚなどが挙げられるが、好ましくは−ＣＨ３である。

一方、Ｒ４としては、−Ｃ）！３３−ＣｚＨｓ、−Ｃ１
ｌ（ＣＩ＋３）　２などの構造中に官能基を持たないア
ルキル基及び−級水酸基を持つ−ＣＩＩ□Ｃ）１２−Ｏ
ＣＩＩ□Ｃ１ｈ−ＯＨ。

−ＣＩ２ＣＩＩ□−Ｎ（ＪＩｚＣＩｌｚ−０１１などが
例示される。一方、メチレン鎖の数を示すｍ、　ｎ、　
ｐとしては、好ましくは２あるいは３である。

一般式（１）又は（２）で示される化合物は、市販の医
薬品として入手し得るこれらの化合物をメタノール抽出
後、炭酸ナトリウムで中和することにより、容易に得ら
れる。

本発明に用いられる分離剤は多糖又はその誘導体を有効
成分とするものである。多糖又はその誘導体を具体的に
示すと、ここでいう多糖とは合成多糖、天然多糖、天然
物変性多糖のいずれかを問わず、光学活性であればいか
なるものでも良いが、好ましくは規則性の高いホモグリ
カンであり、しかも結合様式も一定であるものである。

更に好ましくは高純度の多糖を容易に得ることのできる
セルロース、アミロース、β−１，４−キトサン、キチ
ン、β−１，４−マンナン、β−１，４−キシラン、イ
ヌリン、α−１，３−グルカン、β−１，３−グルカン
等である。多糖の誘導体とは、上記多糖の有する水酸基
又はアミノ基の水素原子の一部或いは全部、即ち、３０
％以上、好ましくは５０％以上、更に好ましくは８５％
以上を他の原子団で置換したものである。ここりなる脂
肪族基、３〜８よりなる環式脂肪族基、炭素数６〜２０
よりなる芳香族基もしくは炭素数４〜２０よりなるヘテ
ロ芳香族基であり、原子団としてはこれらの１種を用い
ても良いが、２種以上を用いてもかまわない。これは分
離性能の面から選択することが好ましい。

また、いずれも置換基を有しても良い。ここでいう置換
基としては、メチル基やｔ−ブチル基などのＣ１〜Ｃ３
の枝分かれを有してもよいアルキル基、塩素などのハロ
ゲンなどが例示されるが、それ以外でも分離の性能を向
上させる範囲で種々の置換基を用いることができる。ま
た、置換基の数も分離の性能を向上させる範囲で１又は
それ以上が選択できる。また置換基の位置も例えば、フ
ェニル基などの芳香族基を用いた時は、置換基が１個の
場合、オルト、メタ、パラ位など分離の性能を向上させ
る範囲で選択できる。更に置換基が２個の場合、３．４
位や３．５位など同様に種々の配置が選択できる。

これらの誘導体は公知の各種の化学反応を用いて容易に
得ることができる。例えば芳香族基を含むセルロース誘
導体を合成の一例として示せば、セルロースの有する水
酸基の水素の一部或いは全部を、芳香族基によって置換
したものである。この置換における結合の様式としては
、例えばエステル結合、エーテル結合、ウレタン結合等
がある。

上記の如き多糖又はその誘導体を例示するならば、多糖
としては、微結晶セルロースなどがあり、多糖誘導体と
しては、セルローストリアセテート、セルローストリヘ
ンシェード、セルローストリス（ｐ−メチルベンゾエー
ト）、セルローストリスフェニルカルバメート、セルロ
ーストリス（ｐ−メチルフェニルカルバメート）セルロ
ーストリス（３，５〜ジメチルフエニルカルバメート）
、セルローストリス（ｐ−クロロフェニルカルバメート
）、セルローストリス（ｐ−ｔ−ブチルフェニルカルバ
メート）、セルローストリシンナメートなどがある。

また、アミロース、キトサン、キシラン、キチン、デキ
ストランなどのセルロース以外の多糖の上記のような誘
導体を用いることもできる。

これら多糖又はその誘導体は分離剤の耐圧能力の向上、
溶媒置換による膨潤、収縮の防止、理論段数の向上のた
めに、担体に保持させることが好ましい。適当な担体の
大きさは、使用するカラムやプレートの大きさにより変
わるが、一般に１−〜１０ｍｍであり、好ましくは１４
〜３００虜である。担体は多孔質であることが好ましく
、平均孔径は１０人〜１００　ｎ＋であり、好ましくは
５０人〜１００００　人である。多糖又はその誘導体を
保持させる量は担体に対して１〜１００重量％、好まし
くは５〜５０重量％である。

、　　多糖又はその誘導体を担体に保持させる方法は化
学的方法でも物理的方法でも良い。物理的方法としては
、多糖又はその誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ、担体
と良く混合し、減圧又は加温下、気流により溶剤を留去
させる方法や、多糖又はその誘導体を可溶性の溶剤に溶
解させ、担体と良く混合した後、該溶剤と相溶性のない
液体中に攪拌、分散せしめ、該溶剤を拡散させる方法も
ある。このようにして担体に保持した多糖又はその誘導
体を結晶化する場合には熱処理などの処理を行うことが
できる。又、少量の溶剤を加えて多糖又はその誘導体を
一旦膨潤あるいは溶解せしめ、再び溶剤を留去すること
によりその保持状態、ひいては分離能を変化せしめるこ
とが可能で°ある。

担体としては、多孔質有機担体又は多孔質無機担体があ
り、好ましくは多孔質無機担体である。多孔質有機担体
として適当なものは、ポリスチレン、ポリアクリルアミ
ド、ポリアクリレート等から成る高分子物質が挙げられ
る。多孔貿無機担体として適当なものはシリカ、アルミ
ナ、マグネシア、酸化チタン、ガラス、ケイ酸塩、カオ
リンの如き合成若しくは天然の物質が挙げられ、多糖又
はその誘導体との親和性を良くするために表面処理を行
ってもよい。表面処理の方法としては、有機シラン化合
物を用いたシラン化処理やプラズマ重合による表面処理
法等がある。

上記分離剤を用いて、不斉中心に２個の芳香族基を有す
る化合物を光学分割するための手段としては、ガスクロ
マトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー法などのクロマトグラフィー法がある。

液体クロマトグラフィーあるいは薄層クロマトグラフィ
ーを行う場合の展開溶媒としては、該分離剤を溶解又は
これと反応する液体を除いて特に制約はない。該分離剤
を化学的方法で担体に結合したり、架橋により不溶化し
た場合には反応性液体を除いては制約はない。いうまで
もなく、展開溶媒によって化合物又は光学異性体の分離
特性は変化するので、各種の展開溶媒を検討することが
望ましい。

〔実施例〕

以下実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれによって限定されるものではない。

実施例１〜３クロフエダノール、カルビノキサミン及びヒドロキシジ
ンの鏡像異性体混合物を液体クロマトグラフィーにより
分離し、分離係数を求めた。

結果を表１〜３に示す。

尚、液体クロマトグラフィー用カラムとしては、セルロ
ーストリス（フェニルカルバメート）、セルローストリ
ス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、又はセ
ルローストリス（４−メチルベンゾエート）を、シラン
処理したシリカゲルに各々約り２％重量担持し、長さ２
５ｃｍ、内径０．４６ｃｍのステンレスカラムに充填し
たものを用いた。

手続補正書帽引２０発明の名称不斉中心に２個の芳香族基を有する化合物の光学分割方法３、補正をする者事件との関係　　特許出願人（２９０）ダイセル化学工業株式会社４、代理人東京都中央区日本橋横山町１の３中井ビル５、補正の対
象明細書の発明の詳細な説明の欄６、補正の内容

Claims

【特許請求の範囲】下記の一般式（１）又は（２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（２）（式中Ａｒ、Ａｒ＾１は炭素数５〜１４の無置換又は置
換芳香族基を示し互いに異なる。Ｒ＿１は水素原子又は
水酸基のいずれかを示し、Ｒ＿２、Ｒ＿３は炭素数１〜
５の鎖状あるいは側鎖を持つアルキル基を表し、Ｒ＿２
、Ｒ＿３は同一又は異なっていてもかまわない。Ｘは酸
素原子又は硫黄原子のいずれかであり、ｍはメチレン鎖
の数を示し、１〜５である。Ｒ＿４は炭素数１〜１０の
鎖状アルキル基を示し、構造中にエーテル結合又は一級
水酸基を含んでいてもかまわない。ｎ、ｐは夫々メチレ
ン鎖の数を表し、１〜５である。ｎ、ｐの数値は互いに
同一又は異なっていてもかまわない。＊は不斉炭素原子
を示す。）で示され、不斉中心に２個の芳香族基を有す
る化合物の鏡像異性体混合物を、多糖誘導体を有効成分
とする分離剤によって光学分割することを特徴とする不
斉中心に２個の芳香族基を有する化合物の光学分割方法
。