JPH01171494A - 培養細胞によるヒト免疫グロブリン産生能の増強法 - Google Patents
培養細胞によるヒト免疫グロブリン産生能の増強法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、培養ヒトＢリンパ球系細胞の免疫グロブリン
蛋白質の産生能を増強させる方法に関する。
蛋白質の産生能を増強させる方法に関する。
（従来の技術）
医療診断や治療に利用するために、また担体に結合させ
て親和性吸着体として特定の抗原を精製するために（例
えば特開昭６１−６３６９８号）、免疫グロブリンすな
わち抗体を培養細胞上清から精製することが盛んにおこ
なわれている。免疫グロブリンを産生ずる細胞を無限に
継代培養可能とする方法としては、例えば無限増殖する
骨髄腫細胞や、エプスタイン・バール・ウィルス（以下
、ＥＢＶと略記する）によって形質転換された細胞と融
合させ、バイプリドーマとする方法（たとえば、特開昭
６１−１３０３００号、特開昭６１−２０４１３４号）
や、ＥＢＶによって形質転換する方法（たとえば、特開
昭６１−８７４８２号）がよく利用される。
て親和性吸着体として特定の抗原を精製するために（例
えば特開昭６１−６３６９８号）、免疫グロブリンすな
わち抗体を培養細胞上清から精製することが盛んにおこ
なわれている。免疫グロブリンを産生ずる細胞を無限に
継代培養可能とする方法としては、例えば無限増殖する
骨髄腫細胞や、エプスタイン・バール・ウィルス（以下
、ＥＢＶと略記する）によって形質転換された細胞と融
合させ、バイプリドーマとする方法（たとえば、特開昭
６１−１３０３００号、特開昭６１−２０４１３４号）
や、ＥＢＶによって形質転換する方法（たとえば、特開
昭６１−８７４８２号）がよく利用される。
またこれらの無限増殖可能な細胞を培養し、上清より効
率よく免疫グロブリンを得る方法としては、大量培養す
る方法、細胞を高密度で培養する方法（特開昭８１−６
３２７９号）、細胞の免疫グロブリン遺伝子の発現を促
進する方法（特開昭６１−１３８５号）が報告されてい
る。
率よく免疫グロブリンを得る方法としては、大量培養す
る方法、細胞を高密度で培養する方法（特開昭８１−６
３２７９号）、細胞の免疫グロブリン遺伝子の発現を促
進する方法（特開昭６１−１３８５号）が報告されてい
る。
（発明が解決しようとする問題点）
しかし、培養細胞の上清から有用な蛋白質を精製するた
めには、基本的には細胞を大量に培養することが必要で
あり、細胞の高密度化による細胞死や大量の栄養補給な
どの問題が生じる。
めには、基本的には細胞を大量に培養することが必要で
あり、細胞の高密度化による細胞死や大量の栄養補給な
どの問題が生じる。
したがって、有用蛋白質を産生ずる細胞数の増加を必要
とせず、かつ細胞個々の蛋白質産生量を増大させること
が最善であり、本発明の目的は、この方法を提供するこ
とにある。
とせず、かつ細胞個々の蛋白質産生量を増大させること
が最善であり、本発明の目的は、この方法を提供するこ
とにある。
（問題点を解決するための手段）
本発明者らは、ヒト免疫グロブリンを産生するヒトＢリ
ンパ球系細胞をフォルボールエステル存在下で培養する
ことにより、細胞の増殖を抑制し、かつ細胞個々の産生
量を増大させ、結果として、全体でのヒト免疫グロブリ
ン産生量を増大させ得ることを見い出した。
ンパ球系細胞をフォルボールエステル存在下で培養する
ことにより、細胞の増殖を抑制し、かつ細胞個々の産生
量を増大させ、結果として、全体でのヒト免疫グロブリ
ン産生量を増大させ得ることを見い出した。
この発明の特徴は、フォルボールエステル刺激を受けた
ヒトＢリンパ球系細胞の培養上清から免疫グロブリンを
効率よく得るようにしたところにある。
ヒトＢリンパ球系細胞の培養上清から免疫グロブリンを
効率よく得るようにしたところにある。
本発明における免疫グロブリン産生細胞としては、例え
ばＩｇＭを産生分泌するヒトＢリンパ球系細胞株ＳＫＷ
−Ｃｌ３ （以下ｒＣＬ４．という）やＩｇＧを産生
分泌するヒトＢリンパ球系細胞株ＣＥＳＳ （以下ｒＣ
ＥＳＳ、という）を例示することができる。
ばＩｇＭを産生分泌するヒトＢリンパ球系細胞株ＳＫＷ
−Ｃｌ３ （以下ｒＣＬ４．という）やＩｇＧを産生
分泌するヒトＢリンパ球系細胞株ＣＥＳＳ （以下ｒＣ
ＥＳＳ、という）を例示することができる。
以下に、これらの細胞株を用いてヒト免疫グロブリンを
製造する本発明方法の概要を説明する。
製造する本発明方法の概要を説明する。
ヒトＢリンパ球系細胞の培養には、一般に用いられてい
る培養条件を採用することができる。たとえば、培地の
主成分にはＲＰＭ１１６４０を用いることができる。添
加物として、ｉ）１ｍＡアたり３０〜１００単位、理想
的には約５０単位のペニシリン、ｉｆ） １ ｍａ
ｌあたり３０〜１００μｇ、理想的には約５０μｇのス
トレプトマイシン、１ｉｉ）１０〜３０ｍＭ、理想的に
は２３ｍＭの炭酸水素ナトリウム、ｉｖ） ５〜２０
％（Ｖ／Ｖ）のウシ胎児血清（以下ｒＦＣ５」 と記す
）などを必要に応じて用いることができる。ヒトＢリン
パ球系細胞は種々のタイプの培養フラスコで培養可能で
あり、例えば３７℃、約５〜１０％の炭酸ガスを含む温
度調節空気に保持することで培養を行なうことができる
。
る培養条件を採用することができる。たとえば、培地の
主成分にはＲＰＭ１１６４０を用いることができる。添
加物として、ｉ）１ｍＡアたり３０〜１００単位、理想
的には約５０単位のペニシリン、ｉｆ） １ ｍａ
ｌあたり３０〜１００μｇ、理想的には約５０μｇのス
トレプトマイシン、１ｉｉ）１０〜３０ｍＭ、理想的に
は２３ｍＭの炭酸水素ナトリウム、ｉｖ） ５〜２０
％（Ｖ／Ｖ）のウシ胎児血清（以下ｒＦＣ５」 と記す
）などを必要に応じて用いることができる。ヒトＢリン
パ球系細胞は種々のタイプの培養フラスコで培養可能で
あり、例えば３７℃、約５〜１０％の炭酸ガスを含む温
度調節空気に保持することで培養を行なうことができる
。
本発明において、ヒトＢリンパ球系細胞のフォルボール
エステル刺激は以下のようにして行うことができる。す
なわち、例えば培地１ ｍＩＬあたり１０４〜１０６
個の細胞にフォルボールエステルとして１２−０−テト
ラデカノィルフォルボール−１３−アセテート（以下Ｔ
ＰＡと略記する）を好ましくは５〜１１００ｎ加え、６
時間〜４０時間後に培養上清を回収することによりヒト
免疫グロブリンを効率よく得ることができる。
エステル刺激は以下のようにして行うことができる。す
なわち、例えば培地１ ｍＩＬあたり１０４〜１０６
個の細胞にフォルボールエステルとして１２−０−テト
ラデカノィルフォルボール−１３−アセテート（以下Ｔ
ＰＡと略記する）を好ましくは５〜１１００ｎ加え、６
時間〜４０時間後に培養上清を回収することによりヒト
免疫グロブリンを効率よく得ることができる。
本発明において使用される刺激剤としては、前記の他例
えばフォルボール１２−ミリステート（略称ＰＬ２Ｍ）
、フォルボール１２−アセテート（略称Ｐ１２＾）等
を例示することができ、これらは好ましくは５〜５００
ｎＭの濃度で用いることがよい。
えばフォルボール１２−ミリステート（略称ＰＬ２Ｍ）
、フォルボール１２−アセテート（略称Ｐ１２＾）等
を例示することができ、これらは好ましくは５〜５００
ｎＭの濃度で用いることがよい。
（効 果）
本発明において、ヒトＢリンパ球系細胞をフォルボール
エステルで刺激することにより、細胞増殖を抑制し、か
つ免疫グロブリン産生量を増大させることが可能となり
、免疫グロブリンを効率よく得ることが可能となった。
エステルで刺激することにより、細胞増殖を抑制し、か
つ免疫グロブリン産生量を増大させることが可能となり
、免疫グロブリンを効率よく得ることが可能となった。
（実 施 例）
ヒトＢリンパ球系細胞ＣＬ４による免疫グロブリンＩｇ
Ｍの産生 ９６穴プレート（ヌンク社製、ＮＯ，１６７００８）の
各ウェルに、１０％ＦＣ５含有ＲＰＭ１１６４０培地（
５０車位／ｍｊ２ペニシリン、５０μｇ／ ｍｌＬスト
レプトマイシン、２３ｍＭ炭酸水素ナトリウムを含有）
を９０μｍずつ分注し、さらに上記培地中で細胞濃度Ｉ
Ｘ １０’／ ｍｆＬに調整したＣＬ４細膓含有液を
１００μｍずつ分注した。次に、各ウェルに最終濃度が
０．１１００ｎおよびこれらの中間に設定された複数点
（５ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、５０ｎＭ）の各濃度（
計６点）となるように調整した各Ｔ？＾溶液（希釈剤と
しては上記培地を使用）を１０μβずつ添加し、各ウェ
ルの全液量を２００μｍとした。この状態で５％Ｃ（ｈ
存在下、３７℃で４０時間培養し、各ウェルの培養上清
中のＩｇＭ量を酵素免疫測定法により測定した。また各
ウェル中の細胞数を血球計算盤を用いて測定した。
Ｍの産生 ９６穴プレート（ヌンク社製、ＮＯ，１６７００８）の
各ウェルに、１０％ＦＣ５含有ＲＰＭ１１６４０培地（
５０車位／ｍｊ２ペニシリン、５０μｇ／ ｍｌＬスト
レプトマイシン、２３ｍＭ炭酸水素ナトリウムを含有）
を９０μｍずつ分注し、さらに上記培地中で細胞濃度Ｉ
Ｘ １０’／ ｍｆＬに調整したＣＬ４細膓含有液を
１００μｍずつ分注した。次に、各ウェルに最終濃度が
０．１１００ｎおよびこれらの中間に設定された複数点
（５ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、５０ｎＭ）の各濃度（
計６点）となるように調整した各Ｔ？＾溶液（希釈剤と
しては上記培地を使用）を１０μβずつ添加し、各ウェ
ルの全液量を２００μｍとした。この状態で５％Ｃ（ｈ
存在下、３７℃で４０時間培養し、各ウェルの培養上清
中のＩｇＭ量を酵素免疫測定法により測定した。また各
ウェル中の細胞数を血球計算盤を用いて測定した。
第１図は、各ウェルの上清中のＩｇＭ量と添加したＴＰ
＾濃度との関係を表わしている。第１図よりＴＰＡを加
えないコントロールと比較して、５〜１１００ｎ ＴＰ
Ａを添加したウェルではＩｇＭの産生量が２〜３倍に増
加していることが分かる。
＾濃度との関係を表わしている。第１図よりＴＰＡを加
えないコントロールと比較して、５〜１１００ｎ ＴＰ
Ａを添加したウェルではＩｇＭの産生量が２〜３倍に増
加していることが分かる。
第２図は、各ウェルの細胞濃度と添加したＴＰＡ濃度と
の関係を表わしている。この第２図より、コントロール
と比較して、５〜１００ｎ１００ｎを添加したウェルで
は細胞増殖が１／３に抑制されたことが分かる。
の関係を表わしている。この第２図より、コントロール
と比較して、５〜１００ｎ１００ｎを添加したウェルで
は細胞増殖が１／３に抑制されたことが分かる。
第１図および第２図の結果より、細胞１個あたりの１ｇ
Ｍ産生量を求めた結果を第３図に示した。ＴＰＡ添加に
よりＣＬ４細胞１個あたりの１ｇＭ産生量が増大し、２
０〜５０ｎＭ ＴＰへの場合には、コントロール値の約
５倍に増大した。
Ｍ産生量を求めた結果を第３図に示した。ＴＰＡ添加に
よりＣＬ４細胞１個あたりの１ｇＭ産生量が増大し、２
０〜５０ｎＭ ＴＰへの場合には、コントロール値の約
５倍に増大した。
第１図は実施例において各ウェルの上清中のＩｇＭ量と
添加したＴＰ＾濃度との関係を示した図である。第２図
は、実施例において各ウェルの細胞濃度と添加したＴＰ
＾濃度との関係を表した図である。第３図は実施例にお
いて細胞１個あたりのＩ ３Ｍ産生量と添加したＴＰＡ
濃度との関係を表した図である。
添加したＴＰ＾濃度との関係を示した図である。第２図
は、実施例において各ウェルの細胞濃度と添加したＴＰ
＾濃度との関係を表した図である。第３図は実施例にお
いて細胞１個あたりのＩ ３Ｍ産生量と添加したＴＰＡ
濃度との関係を表した図である。
Claims (3)
- （１）ヒト免疫グロブリン蛋白質を産生するヒトＢリン
パ球系細胞をフォルボールエステルで刺激することを特
徴とする培養細胞によるヒト免疫グロブリン産生能の増
強法。 - （２）ヒトＢリンパ球系細胞が、ＩｇＭを産生分泌する
ＳＫＷ−ＣＬ４細胞株、またはＩｇＧを産生分泌するＣ
ＥＳＳ細胞株のいずれかであることを特徴とする特許請
求の範囲第（１）項記載の培養細胞によるヒト免疫グロ
ブリン産生能の増強 法。 - （３）上記刺激剤であるフォルボールエステルが、１２
−０−テトラデカノィルフォルボール−１３−アセテー
トであることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項ま
たは第（２）項記載の培養細胞によるヒト免疫グロブリ
ン産生能の増強法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33179787A JPH01171494A (ja) | 1987-12-26 | 1987-12-26 | 培養細胞によるヒト免疫グロブリン産生能の増強法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33179787A JPH01171494A (ja) | 1987-12-26 | 1987-12-26 | 培養細胞によるヒト免疫グロブリン産生能の増強法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01171494A true JPH01171494A (ja) | 1989-07-06 |
Family
ID=18247747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33179787A Pending JPH01171494A (ja) | 1987-12-26 | 1987-12-26 | 培養細胞によるヒト免疫グロブリン産生能の増強法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01171494A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007119808A1 (ja) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Medical And Biological Laboratories Co., Ltd. | 融合パートナー細胞 |
| JP2017516496A (ja) * | 2014-05-19 | 2017-06-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | ヒツジｂ細胞を用いて抗体を産生するための方法およびその使用 |
| US11560420B2 (en) | 2013-05-21 | 2023-01-24 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Method for producing antibodies using ovine B-cells and uses thereof |
-
1987
- 1987-12-26 JP JP33179787A patent/JPH01171494A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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