JPH01135791A - 不飽和リン酸および誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、不飽和のホスホン酸および誘導体に関する。

〔発明の構成、作用および効果〕

本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート感受性興奮
性アミノ酸レセプターのアンタゴニストとして哺乳動物
において有用である、次式■：１ （式中、リン酸部分の酸性ヒドロキシ基の一方又は双方
はエーテル化されることができ、ｍは０又は１であり、
Ｒ１はカルボキシ、エステル化カルボキシもしくはアミ
ド化カルボキシであり、五員環もしくは六員環の複素環
か更に炭素および／することができ、Ａは低級アルキレ
ンを表わす）で表わされる化合物、又はその塩に関する
。

本発明は更に、該化合物の製造方法、該化合物を含有す
る医薬組成物、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート感受性
興奮性アミノ酸レセプターの遮断方法、及び該化合物又
は該化合物を含有する医薬組成物を投与することにより
、興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニストの作用に応
答する哺乳動物の状態及び疾患の治療方法に関する。

本発明の化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラチー）　
（ＮＭＤＡ）感受性興奮性アミノ酸レセプターの選択的
アンタゴニストとして哺乳動物において活性かつ有用で
ある。本発明の化合物は又、例えば大脳虚血、筋肉痙彎
（痙性）、痙彎性疾患（てんかん）及び不安等を含む、
ＮＭＤ＾レセプターの該遮断に応答する疾患の治療に対
し、単独で又は組み合わせて哺乳動物に投与される。本
発明の化合物は又ハンチントンの疾患の治療に対し有用
であると考えられる。

六員環の炭素環式環と隣接炭素原子との縮合は、例えば
シクロヘキシル又はフェニルとの縮合であり、例えば式
Ｉの縮合複素環は、式■の記号ｍの値に応じて、９又は
１０環形成原子を含有する二環式環系によって表わされ
る。

置換基Ｒ１と共に先に定義された如く式Ｉの化合物の複
素環式環系は、例えば所望により置換された２−カルボ
キシピロリジニル、２−カルボキシ−２，５−ジヒドロ
ピロリル、２−カルボキシ−１，２，３，６−チトラヒ
ドロピリジニル、２−カルボキシ−１，２，５，６−チ
トラヒドロピリジニル、２−カルボキシピペリジニル、
２−カルボキシテトラヒドロキノリニル、２−カルボキ
シパーヒドロキノリニル、２−カルボキシ−２゜３−ジ
ヒドロインドリル又は２−カルボキシパーヒドロインド
リルによって表わされ、こ＼でカルボキシはエステル化
又はアミド化され得る。

エーテル化ヒドロキシは、例えば低級アルコキシ、ベン
ジルオキシ、フェニル上でハロゲンにより、低級アルキ
ルもしくは低級アルコキシにより置換されたベンジルオ
キシ、低級アルカノイルオキシメチル、又はオキシメチ
ル上で低級アルキルもしくはシクロアルキルにより置換
された低級アルカノイルオキシメチルである。

本発明の好ましい１つの態様は式Ｉのリンサン誘導体、
およびその誘導体に関し、該誘導体中、複素環は所望に
より置換された２−カルボキシピペリジニル、２−カル
ボキシ−１，２，３，６−チトラヒドロピリジニルもし
くは２−カルボキシ−１，２，５，６−チトラヒドロピ
リジニルに関し、更に詳しくは次式■： １下余白 （式中、ホスホノを有する鎖はピペリジニルもしくはテ
トラヒドロピリジニル環の３−．４−１もしくは５−位
に結合し、更にＲおよびＲ′は独立に水素、低級アルキ
ル、ベンジル、フェニル上でハロゲン、低級アルキルも
しくは低級アルコキシによって置換されたベンジル；低
級アルカノイルオキシメチル、もしくはオキシメチル上
で低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換された低
級アルカノイルオキシメチルを表わし、Ｒ１はカルボキ
シもしくは医薬として許容され得るエステル化もしくは
アミド化カルｊキシを表わし、ＲＺは水素、低級アルキ
ル、アリール低級アルキル、又はアシルであり；Ｒ３は
水素、低級アルキルもしくはアリール低級アルキルであ
り；Ａは低級アルケニレンである） で表わされる化合物並びにピペリジニル環のＣ−３とＣ
−４間又はＣ−４とＣ−５間の二重結合を有する式■の
化合物、又はそれらの塩に関する。

式■（式中Ｒ及びＲ′は独立に水素、低級アルキル、ベ
ンジル、低級アルカノイルオキシメチル又はオキシメチ
ル上で、低級アルキル、シクロヘキシルもしくはシクロ
ペンチルにより置換された低級アルカノイルオキシメチ
ルであり；Ｒ′はカルボキシ、カルバモイルもしくはこ
−で定義される如き医薬として許容され得るエステル化
カルボキシであり、Ｒｚ及びＲ３は水素もしくは低級ア
ルキルであり；Ａは２〜４個の炭素原子を存するアルケ
ニレンである）の化合物、及びその医薬として許容され
得る塩が好ましい。

更に式■（式中Ｒ及びＲ′は独立に水素、低級アルカノ
イルオキシメチル又は、オキシメチル上で低級アルキル
により置換された低級アルカノイルオキシメチルであり
、Ｒ１はカルボキシ、カルバモイル又は低級アルコキシ
カルボニル、低級アルカノイルオキシメトキシカルボニ
ル、ジー低級アルキルアミノ直鎖の０２〜４アルコキシ
カルボニル又はピリジルメトキシカルボニルであり、Ｒ
２及びＲ３は水素であり；Ａは４位に存在しかつホスホ
ノ基に隣接した二重結合を有する３又は４個の炭素原子
を有するアルケニレンである）の化合物及びその医薬と
して許容され得る塩が好ましい。

特に次式■： ？ 古 （式中、Ａは好ましくはホスホノ基に隣接する二重結合
を有する、１．３−プロペニレンであり；Ｒ１はカルボ
キシもしくはここで定義した如く医薬として許容され得
る工０ステル化カルボキシである） で表わされる化合物又は塩形成基を有する該化合物の医
薬として許容され得る塩が好ましい。

最も好ましくは、式Ｉ［１（２−および４−置換基が互
いにシスである）の化合物である。

本発明の他の面は、式■のホスホン酸および上記の誘導
体に関し、ここにおいて複素環は所望により置換された
２−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−もし
くはパーヒドロモノリニルであり、ここにおいてホスホ
ノ含有基は好ましくはテトラヒドロもしくはパーヒドロ
キノリニル環の３もしくは４位に好ましく位置しており
、すなわち、次式■； （式中、ＲおよびＲ′は独立に水素、低級アルキル、ベ
ンジル、フェニル上でハロゲン、低級アルキルもしくは
低級アルコキシによって置換されたベンジル；低級アル
カノイルオキシメチル、もしくはオキシメチル上で低級
アルキルもしくはシクロアルキルで置換された低級アル
カノイルオキシメチルを表わし；Ｒ１はカルボキシもし
くは医薬として許容され得るエステル化もしくはアミド
化カルボキシを表わし；Ｒ２は水素、低級アルキル、ア
リール低級アルキル、又はアシルであり；Ｒ４は水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリ
フルオロメチルであり；Ａは低級アルケニレンである） で表わされるの化合物、およびその塩である。

次式Ｖ： １ （式中、Ａはホスホノ基に隣接する二重結合を有する、
１．３−プロペニレンであり；Ｒ′はカルボキシもしく
はここで定義した如く医薬として許容され得るエステル
化カルボキシである）で表わされるの化合物もしくはそ
のパーヒドロキノリノン誘導体；又は塩形成基を有する
該化合物の医薬として許容され得る塩が好ましい。

最も好ましくは次■（式中、２−および４−置換基は互
いにシスである）の化合物である。

本発明の更に別の面は、武士のホスホン酸誘導体および
上記誘導体であり、ここにおいて複素環は所望により置
換された２−カルボキシピロリジニルであり、すなわち
、次式■： （式中、ＲおよびＲ′は独立に水素、低級アルキル、ベ
ンジル、フェニル上でハロゲン、低級アルキルもしくは
低級アルコキシによって置換されたベンジル；低級アル
カノイルオキシメチル、もしくはオキシメチル上で低級
アルキルもしくはシクロアルキルで置換された低級アル
カノイルオキシメチルを表わし；Ｒ１はカルボキシもし
くは医薬として許容され得るエステル化もしくはアミド
化カルボキシを表わし；Ｒ−は水素、低級アルキル、ア
リール低級アルキル、又はアシルであり；Ｒ３は水素、
低級アルキルもしくはアリール低級アルキルであり；Ａ
は低級アルケニレンである）の化合物およびピロリジニ
ル環のＣ−３とＣ−４間で二重結合を有する式■の化合
物、又はそれらの塩である。

式■（式中ホスホノ含有基が、３位で結合しており；Ｒ
及びＲ′が水素であり、Ｒ１がカルボキシ又は医薬とし
て許容され得るエステル化カルボキシ、例えば低級アル
コキシカルボニル、低級アルカノイルオキシメトキシカ
ルボニル、ジー低級アルキルアミノ直ＩＷｃｚ−Ｌアル
コキシカルボニルもしくはピリジルメトキシカルボニル
であり；Ｒ２及びＲ３は水素であり；Ａがホスホノ基に
隣接した二重結合を有する１、３−プロペニレンである
）の化合物及びその医薬として許容され得る塩が好まし
い。

本明細書中で用いられる一般的な定義は本発明に関し次
の意味を有する。

語句「低級」は、有機基、ラジカル又は化合物にそれぞ
れ関し先において或いは以下に言及する場合には、７個
まで、好ましくは４個まで好都合には１個又は２個又は
３個の炭素原子を有するものを意味するものとする。

低級アルキルは好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し
、例えばエチル、プロピル、ブチル又は好都合にはメチ
ルである。

Ａを表わす低級アルケニレンは、好ましくは２〜４個の
炭素原子を含有し、例えばエチニレン、１．３−プロペ
ニレン、１．４−ブドー１−エニレン、１．４−ブドー
２−エニレンを表わしミ好都合にはホスホノ基に隣接し
た二重結合を有する。

低級アルコキシは好ましくは１〜４個の炭素原子を有し
、例えばエトキシ、プロポキシ又は好都合にはメトキシ
を表わす。

低級アルカノイルは、好ましくは２〜７個の炭素原子を
有し、好都合にはアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、イソブチリル又はピバロイルを表わすが、ホルミル
も表わすことができる。

低級アルカノイルオキシは、好都合にはアセトキシ、プ
ロピオニルオキシ、ｎ−もしくはｉ−ブチリルオキシも
しくはピバロイルオキシを表わす。

シクロアルキルは、好ましくは３〜８個の炭素原子を有
し、好ましくは、例えばシクロヘキシル又はシクロペン
チルである。

ハロゲンは好ましくはフッ素及び塩素であるが、臭素又
はヨウ素であってもよい。

アロイルは、了り−ルカルボニル、好ましくはベンゾイ
ル又は、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロ
メチル及びハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基によ
って置換されたベンゾイル；又はピリジルカルボニル、
特にニコチノイルである。

アロイルオキシは、好ましくはベンゾイルオキシ、フェ
ニル環上で低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシ
、例えばメチル、クロロ又はメトキシによりそれぞれ置
換されたベンゾイルオキシ；又はニコチノイルオキシで
ある。

アリールは好ましくは所望により置換されたフェニル、
例えばフェニル又は、低級アルキル、低級アルコキシ、
トリフルオロメチル及びハロゲンから選ばれる１〜３個
の置換基により置換されたフェニル；又はピリジル、特
に３−ピリジルである。

アリール低級アルキルは、好ましくはアリール−０１〜
４アルキル、先に定義した意味を有するアリール、好都
合にはベンジル又は２−フェニルエチルである。

アシルは、カルボキシ誘導アシル、好ましくは低級アル
カノイル、アリール低級アルカノイル、アロイル、低級
アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボ
ニル、αアミノ低級アルカノイルもしくはαアミノアリ
ール低級アルカノイルである。

アリール低級アルカノイルは、好ましくはアリールＣ１
〜４アルカノイル、好都合にはフェニルアセチル又は３
−フェニルプロピオニルである。

低級アルコキシカルボニルは、好ましくはアルコキシ部
分に１〜４個の炭素原子を有し、例えばメトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル又は好都合にはエトキシカルボニルである。

アリール低級アルコキシカルボニルは、好ましくはベン
ジルオキシカルボニルである。αアミノ低級アルカノイ
ル及びα−アミノアリール低級アルカノイルは、α−ア
ミノ酸のアシル基、例えばアラニル、グリシル、ロイシ
ル、イソロイシル及びフェニルアラニルである。

Ｎ−モノ（低級アルキル）カルバモイル基は、好ましく
はアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、例えばＮ
−メチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル又は
好都合にはＮ−エチルカルバモイルである。

Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイル基は、好まし
くは各低級アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、
例えばＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルカルバモイル及び好都合にはＮ、Ｎ−ジエチル
カルバモイルである。

ジー低級アルキルアミノ−Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ルは、好ましくはジ−Ｃ３〜４アルキルアミノ−Ｎ　　
Ｃ！〜４アルキルカルバモイルであり、２個の窒素原子
は２〜４個の炭素原子だけ離れており更に例えばＮ−（
２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル又はＮ−（３
−ジエチルアミノプロピル）カルバモイルである。

モノー低級アルキルアミノは、好ましくは１〜４個の炭
素原子を有し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ
−もしくはｉ−（プロピルアミノもしくはブチルアミノ
）である。

ジー低級アルキルアミノは、好ましくは各低級アルキル
基中に１〜４個の炭素原子を有し、例えばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジー（ｎ　−プロピル）−アミノ
及びジー（ｎ−ブチル）アミノを表わす。

ジー低級アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニルは
、好ましくはアルコキン部分に２〜４個の炭素原子を有
し、酸素及び窒素原子は２〜４個の炭素原子だけ離れて
おり、例えばＮ、Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニ
ル又はＮ、Ｎ−ジエチルアミノプロポキシカルボニルを
表わす。

本発明の範囲内で医薬として許容され得るエステル化カ
ルボキシは、エステル化カルボキシ基Ｒ１、好ましくは
生理的条件下で遊離カルボキシに変換され得るカルボン
酸プロドラッグエステルを表わす。

医薬として許容され得るエステル化カルボキシは、好ま
しくは、例えば低級アルコキンカルボニル；　（アミノ
、モノ−もしくはジー低級アルキルアミノ）−置換直鎖
Ｃ２−６低級アルコキシカルボニル、カルボキシ置換低
級アルコキシカルボニル、例えばα−カルボキシ−置換
低級アルコキシカルボニル；低級アルコキシカルボニル
−置換低級アルコキシカルボニル例えばα−低級アルコ
キシカルボニルー置換低級アルコキシカルボニル；アリ
ール−置換低級アルコキシカルボニル、例えば未置換も
しくは置換ベンジルオキシカルボニル又はピリジルメト
キシカルボニル；低級アルカノイルオキシ−置換メトキ
シカルボニル、例えばピバロイルオキシメトキシカルボ
ニル：　（低級アルカノイルオキシもしくは低級アルコ
キシ）−置換低級アルコキシメトキシカルボニル；ビシ
クロ〔２゜２．１〕へブチルオキシカルボニル−置換メ
トキシカルボニル例えばボルニルオキシカルボニルメト
キシカルボニル；３−フタリドキシカルボニル；（低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロ）−置換３−フタリド
キシカルボニル；低級アルコキシカルボニルオキシ−低
級アルコキシカルボニル；例えば１−（メトキシ−もし
くはエトキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル
である。

最も好ましいプロドラッグエステルは、例えば直鎖Ｃｌ
−４アルキルエステル、例えばエチル；低級アルカノイ
ルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチ
ル；ジー低級アルキノアミノ−１ｔＪｔｃ！〜４アルキ
ルエステル、例えば２−ジエチル−アミノエチル；ピリ
ジルメチルエステル、例えば３−ピリジルメチルである
。

本発明の範囲内で医薬として許容され得るアミド化カル
ボキシは、アミド化カルボキシ基Ｒ１、好ましくは生理
的条件下で遊離カルボキシに変換され得るカルボン酸ア
ミドを表わす。

好ましいアミド化カルボキシは、例えばカルバモイル、
Ｎ−モノー低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−エチ
ルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキルカルバモイ
ル、例えばＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイル、又はジー低
級アルキルアミノ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル例え
ばＮ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル又は
Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）カルバモイルであ
る。

本発明の化合物の塩は、好ましくは医薬として許容され
得る塩であり、一方では遊離ホスホニック又はカルボキ
シ基を有５する本発明の化合物の金属もしくはアンモニ
ウム塩、更に好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類
金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムも
しくはカルシウム塩；又は好都合にはアンモニア又は有
機アミンから誘導される結晶化し得るアンモニウム塩、
例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、
エチレンジアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン又はベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキ
シドである。他方では、塩基性アミンである本発明の化
合物は、好ましくは医薬として許容され得る無機もしく
は有機酸、例えば強鉱酸、例えばヒドロハリツク、例え
ば塩酸、臭化水素酸；硫酸、ホスホン酸又は硝酸；脂肪
酸もしくは芳香族カルボン酸もしくはスルホン酸、例え
ば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸
、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、パモイ
ック酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸
の゛酸性付加塩を形成する。

単離もしくは精製の目的に対し、医薬的目的に対しては
有用でないかもしれない塩が形成され得る。しかし、医
薬として許容され得る塩のみが、治療の目的に対して治
療され、従ってこれ等の塩は好ましい。

本発明の化合物は価値ある薬理学的特性、例えば哺乳動
物においてＮ−メチル−Ｄ−アスパラテート感受性興奮
性アミノ酸レセプターを選択的に遮断する。従ってこの
化合物は、例えば神経系疾患、特に痩彎疾患（てんかん
）及び不安を含む、哺乳動物における興奮性アミノ酸遮
断に応答する疾患の治療用として有用である。

これ等の効果は、インビトロ試験、又は好都合には哺乳
動物もしくはその組織又はその酵素ｇ［製品、例えばマ
ウス、ラット、又は猿を用いたインビボ動物試験におい
て実証される。該化合物は、経腸又は非経口的に、好都
合には経口もしくは経皮的に又は皮下的に、静脈内又は
腹腔内的に投与でき、例えばゼラチンカプセル剤又は水
性懸濁液もしくは溶液の形態で投与できる。インビボで
適用される用量は、約ｏ、ｏｉ〜１００＋ａｇ／ｋｇ１
好ましくは約０．０５〜５０ａ＋ｇ／ｋｇ　、好都合に
は約０．１”１０ｍｇ／ｋｇである。該化合物は、イン
ビトロで例えば水溶液の形態で適用できその用量は約１
Ｏ−４モル−１０−”モル濃度である。

ＮＭＤＡ−タイプの興奮性アミノ酸レセプターに関する
抑制作用は、インビトロにおいてＪ、レーマン及びＢ、
スコツトン（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　　２５２
＋７７−８９　（１９８２）及びネーチャー釘狂、　４
２２−４２４（１９８２））に従って、ラットの脳の線
条組織から放出されたＮＭＤＡ−誘発３Ｈ−アセチルコ
リン（３Ｈ−ＡＣｈ）の抑制を測定することによって決
定される。

ＮＭＤＡ−タイプの興奮性アミノ酸レセプターのアンタ
ゴニストは、脳の線条組織からのＮＭＤＡ−誘発３Ｈ−
アセチルコリン（’　Ｈ−ＡＣｈ）に完全に拮抗する。

本発明の化合物による、ラットの線条体組織の薄片から
のＮＭＤＡ−誘発３Ｈ−アセチルコリン（”Ｈ−ＡＣｈ
）放出の抑制は、対照と比較して、５０μＭのＮＭＤＡ
の刺激に応答した３Ｈ−＾ｃｈの放出の％とじて表わす
。試験は、各群において最小ｎが４である二重テイルで
ある。ＩＣｓ、値は、ＮＭＤＡ−増加’Ｈ−ＡＣｈの放
出を５０％だけ抑制するのに必要な試験化合物の濃度を
表わす。

ＮＭＤＡ−タイプの興奮性アミノ酸レセプターに関する
抑制効果は、マウスにおいてＮＭＤＡ−誘発Ｍ彎を阻止
することはインビトロで実証される。

本発明の例示的化合物は、マウスにおいて約１．２Ｈ八
ｇ　ｉ、ｐ、の低用量でＮＭＤＡ−誘発痙彎を阻止する
。

更に抗痙彎作用に関し、本発明の化金物は、ＤＢＡ／　
２マウスにおいて聴原性の誘起発作を防止する点で有効
である。〔チャーマン等、アルツナイム−フォルシュ剖
、：１２６１．　（１９８４））。

効果は次のように決定する：化合物又はビヒクル投与後
４５分後に、マウスを個々にサウンドプルーフチャンバ
ー内に入れる。３０秒の順応時間後、マウスも、１分間
又は強直性−間代性発作の出現まで１１０ｄＢの音の刺
激にさらす。対照的発作は、初期の野性的走行状態から
成る。野性的走行の阻止が、抗Ｍ里作成のしるしである
。

蒸留水溶液、又は５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコ
ール４００及び０．３４％（Ｗ／Ｖ）のツウィーン８０
を含有する３％（Ｗ／Ｖ）コロイド状のコーンスターチ
懸濁液中の試験化合物を、体重１ｋｇ当り１０ｍ１の容
量で経口装管法又は腹腔内的に投与する。

アンキシオリイティック作用の徴候に関し、本発明の化
合物は、クック／ダビルソン闘争モデル（Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ長、　１５９−１６８　（
１９６９））において有効である。

大脳の抗扉血性作用、即ち一時的な大脳虚血（発作にお
ける如く）の為哺乳動物における脳の損傷を防止し或い
は減少することにおける本発明化合物の効果は、モンゴ
ルネズミを用いた産月性モデル（例えばＴ、キリン、Ｂ
ｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　２３９＋５７−６９．’
（１９８２）によって記載されたモデル）において測定
できる。

５分間の虚血の後、認められた異常活動性に対する抑制
作用並びに脳の海馬領域におけるノイロンの変性に対す
る抑制作用を測定する。試験化合物を虚血前１５分、又
は虚血後２．４及び６時間目に腹腔内で投与する。

虚血性事件の前或いは後の何れかで１　Ｏｎｔｇ／ｋｇ
（ｉ、ｐ、）の用量で投与した本発明の例示的化合物は
、モンゴルネズミについての虚血誘発性異常活動性を抑
制し更に、脳の海馬領域において認められる如く中枢神
経の変形を減少する。

前述の有利な特性は、本発明の化合物を、哺乳動物にお
けるＮ−メチル−Ｄ−アスパラテート興奮性アミノ酸レ
セプターのアンタゴニストとして更に、不安及び痙彎性
疾患の如き、これ等に応答した状態の治療に対し本発明
の化合物を有用ならしめる。

本発明の化合物、すなわち先に述べた化合物は例えば以
下のプロセスで調製できる；すなわち、臥′７？金− ａ）次式■： 晶 （式中、ｍ％　Ｒ’および複素環は式■に対し与えられ
た意味と同じであり、Ｒ１およびアミノ基は保護された
形にあり、更にＡ′はアルケニレン基Ａよりも１個炭素
の少ないオキソ置換低級アルキルである） で表わされるアルデヒド又はケトンと、塩基性条件下、
メチレンジホスホン酸のテトラエステル誘導体と反応さ
せ、次いで所望により生成物を保護解除して式■　（式
中、基Ａ内の二重結合はホスホノ基に隣接している）の
化合物を得る力冒又は以下余白 ｂ）次式■： 古 く式中、Ａ％　ｍ、Ｒ’および複素環は式Ｉに対し与え
られた意味と同じであり、Ｘは反応性エステル化ヒドロ
キシである） の化合物と次式■、又はＸ： Ｐ　（Ｒ”’＞　ｘ　　　　　　　　　　　　（Ｘ）（
両式中、ＲＩＩは低級アルキルであり、Ｒ″′はハロゲ
ン又は低級アルコキシである） の一方を有する、ホスホン酸部分を導入しうる化合物と
縮合させ、所望により得られたホスホン酸誘導体をホス
ホン酸又はその他のエステル誘導体に変換するか、又は Ｃ）Ｒ’以外の置換基は本発明の化合物と同一である化
合物において、複素環の２位でＲ１以外の置換基をＲ１
に変換し；次いで該プロセス全体を行ない、所望により
これらのプロセスにおける防害しうる反応へ基を一時的
に保護し、次いで本発明の生成化合物と遊離させ；更に
所望により、本発明の生成化合物を本発明の他の化合物
に変換し、および／又は所望により、生成した遊離化合
物を塩に変換し又は生成した塩を遊離化合物又は他の塩
に変換し；および／又は得られた異性体もしくはラセミ
体の混合物を個々の異性体又はラセミ体に分離し；およ
び／又は、所望により得られたラセミ体を光学対掌体に
分割する。

本発明で言及されるプロセスの何れかにおける、反応性
エステル化ヒドロキシ、例えば式■の化合物におけるＸ
は、強酸、特にヒドロハリツク酸、例えば塩酸、臭酸又
はヨウ化水素酸、又はスルホン酸、又は強有機酸、特に
強有機スルホン酸、例えば脂肪族もしくは芳香族スルホ
ン酸、例えばメタンスルホン酸、４−メチルフェニルス
ルホン酸もしくは４−ブロモフェニルスルホン酸により
エステル化される。該反応性エステル化ヒドロキシは、
特にハロ、例えばクロロ、ブロモ又はヨード、又は脂肪
族もしくは芳香族置換スルホニルオキシ、例えばメタン
スルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシもしくは
４−メチルフェニルスルホニルオキシ（トシルオキシ）
である。

本発明で説明される方法により本発明の化合物に変換さ
れる出発物質及びその中間体において、存在する官能基
、例えばカルボキシ、アミノ　（環状ＮＨを含む）及び
ヒドロキシ基は、所望により有機合成化学において共通
の通常の保護基により所望により保護される。保護され
たカルボキシ、アミノ及びヒドロキシ基は、分子構造が
破壊されることなく又は他の望ましくない副作用が発生
することなく温和な条件下が、遊離カルボキシ、アミノ
及びヒドロキシ基に変換できるのである。

保護基を導入する目的は、所望の化学的変換を行う為に
必要な条件のもとで、反応成分との好ましくない反応か
ら官能基を保護する為である。特定の反応に対する保護
基の必要性及び選択は、当業者に周知であり、保護され
るべき官能基（カルボキシ基、アミノ基等）の性質、置
換基がその一部を成す分子の構造及び安定性、並びに反
応条件に依存する。

これ等の条件及びこれ等の導入及び脱離に合致する周知
の保護基は、例えばＪ、Ｆ、、Ｗ、マクミーｒＰｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ（プレナムプレス、ロンドン、ニ
ューヨーク１９７３）、Ｔ、　Ｗ、グリーンｒＰｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　　（ライレイ、ニューヨーク１
９８１）、更に又ｒＴｈｅ　ｐｅｐｔｉｄｅｓＪ　　（
第１巻、シュレーダー及びルービック（アカデミツクプ
レス、ロンドン、ニューヨーク１９６５））、並びにハ
ウベンヴエリイｒＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　Ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎ　ＣｈｅｍｉｅＪ　　（１５／　１巻、ジ
オーグスイーメヴエルラーク、スツッツガルド、１９７
４）に記載されている。

アルデヒド又はケトンと、例えばメチレンジホスホン酸
のテトラ低級アルキルエステルとの縮合を含むプロセス
（ａ）に従った、二重結合がホスホノ基に隣接する本発
明の化合物の調製は、強無水塩基、例えば、ブチルリチ
ウムの存在下、不活性の極性溶剤例えばテトラヒドロフ
ラン中、好ましくは還流温度でそのような縮合に対し当
業者に周知の方法に従って行われる。式■の出発アルデ
ヒド又はケトンは、例えばピリジニウムクロロクロメー
トを用いて対応するアルコールの酸化により、或いは他
の方法例えば実施例中に示される方法により調製できる
。

個々のアルコールは、例えばピロール、ピリジン、イン
ドール及びキノリン環の還元に対し当業者に周知の方法
を用い対応する芳香族アルコールの還元により、当業者
に周知の方法で調製できる。

例えば、ピリジンもしくはキノリン環の還元は、好都合
には有機金属還元試剤又は接触還元により、例えば酸化
白金及び酸性溶剤例えば酢酸中で好都合に行われ、式■
、■及びその誘導体の如き本発明の対応するテトラヒド
ロピリジン、ピペリジン、１．２．３．４−テトラヒド
ロキノリン又はパーヒドロキノリンを得る。例えばＲ２
が低級アルキル又はアリール低級アルキルである四級キ
ノリニウム及びピリジニウム化合物は簡単に還元される
。

このようにして得られたアルコール、アルデヒド又はケ
トンは又例えば均質なアルデヒドを得る為メトキシ−メ
チル−トリフェニルホスホニウムクロリドとアルデヒド
とのウィティヒ縮合により、更に実施例に記載した如く
他の周知の反応を用いることにより、通常の方法でより
長鎖のアルデヒド又はケトンに変換できる。

先に言及した芳香族２−カルボキシ−へテロサイクル−
置換低級アルカノール、例えば２−カルボキシピリジニ
ル−もしくは２−カルボキシ−キノリニル−置換低級ア
ルカノールもしくはその誘導体は、一方では例えば対応
するピリジン−Ｎ−オキシドもしくはキノリン−Ｎ−オ
キシドを得る為過酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸を用
い適当に保護された形の２−未置換ピリジニル−もしく
は２−未置換キノリニル−置換低級アルカノールを処理
することによって調製できる。反応性シアニド、例えば
トリアルキルシリルシアニド例えばトリメチルシリルシ
アニドとの縮合は、好ましくは塩基性条件下、例えばト
リエチルアミンの存在下で対応する２−シアノピリジン
もしくは２−シアノキノリン誘導体を得、これは次いで
当業者に周知の方法で、２−Ｒ’　　（カルボキシ、エ
ステル化もしくはアミド化カルボキシ）置換ピリジン及
びキノリン誘導体に変換される。

プロセスｂ）に従った縮合は、好都合には式Ｉ（式中ア
ルケニレン基Ａ内の二重結合はホスホノ基に隣接してい
ない）の化合物を調製する為−船釣に用いられる。

式■の化合物を式Ｘの化合物、例えばトリエチルホスフ
ィツトの、プロセスｂ）による縮合は、例えば不活性溶
剤中、Ｍｉｃｈａｅｌ　ｉｓ−＾ｒｂｕｚｏｖ反応（Ａ
ｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、１６，４７７　（
１９７７）及びＣｈｅｍ。

Ｒｅｖ、８１，４１５　（１９８１））に対し当業者に
周知の条件下で加熱することにより実施される。同様に
、例えば三塩化燐との縮合及びその後の加水分解により
式Ｉの化合物が得られる。

式■の化合物と式■の化合物、例え°ばジエチルホスホ
ネート（ジエチルホスフィツト）とのプロセス（ｂ）に
よる縮合は、例えば強塩基媒質中、例えばアルカリ金属
、例えばナトリウム、アルカリ金属水素化物、例えばナ
トリウム水素化物、アルカリ金属アルコキシド、例えば
カリウム−１−ブトキシドの存在中、不活性溶剤、例え
ばトルエンもしくはジメチルホルムアミド中で行われる
。

式■の出発物質及びその反応性誘導体は、式■（式中Ａ
′はオキソ置換低級アルキルである）の中間体から出発
して当業者に周知の方法で調製され、その調製は先に記
載している。

例えば、式■（こ−でＡはプロペニレンを表わす）の出
発物質は、式■（式中基Ａ′はホルミル（Ｃ）Ｉ＝Ｏ）
である）のアルデヒドを、適当なウィティフヒ試薬、例
えばホルミルメチレン−トリフェニルホスホランと縮合
させ、得られた不飽和アルデヒド（鎖は二個の炭素原子
によって長くなっている）を、例えば水素化ホウ素ナト
リウムを用いアルコールに還元し、更に得られた不飽和
アルカールヲ、例エバトリフェニルホスフィン／Ｎ−ブ
ロモ−スクシンイミドを用い反応性誘導体、例えばプロ
ミドに変換する。

プロセス（ｃ）に従った転換は、当業者に周知の方法で
実施される。

Ｒ１に変換できる基は、例えば無水物又は酸ハロゲン化
物の形のカルボキシ基、５−テトラゾリルの如き環状ア
ミジノ基を含むジアノ、アミジノ基、環状イミノエーテ
ル基を含むイミノエーテル基、例えば低級アルキル更に
又ヒドロキシメチル、エーテル化ヒドロキシメチル、低
級アルカノイルオキシメチル、イリアルコキシメチル、
アセチル、トリハロアセチル、ハロメチル、カルボキシ
カルボニル（ＣＯＣＯＯＨ）　、ホルミル（ＣＩＩＯ）
、ジ（低級）アルコキシメチル、アルキレンジオキシメ
チル又はビニルにより置換されたジヒドロ−２−オキサ
ゾリニルもしくはジヒドロ−２−オキサゾリニル基であ
る。

プロセスで用いられる語は以下の如く定義された意味を
有する。

オキソ置換低級プルキルは好ましくはホルミル、ホルミ
ルメチル、ホルミルエチルもしくは２−オキソ−プロピ
ルである。

トリアルコキシメチルは、好ましくはトリ　（低級アル
コキシ）メチル、特にトリエトキシ−もしくはトリメト
キシメチルである。

エーテル化ヒドロキシメチルは、好ましくは低級アルコ
キシメチル、低級アルコキシアルコキシメチル、例えば
メトキシメトキシメチルもしくは２−オキサ−もしくは
２−チアシクロ−アルコキシメチル、特に２−テトラヒ
ドロピラニルオキシメチルである。

ハロメチルは特にクロロメチルであるが、ブロモメチル
又はヨードメチルであってもよい。

アルカリ金属は、好ましくはリチウムであるが、カリウ
ムもしくはナトリウムであってもよい。

カルボキシを表わすＲ１に変換され得る基には、エステ
ル化及びアミド化カルボキシを含み更にこれ等はＲ１に
対し本発明で定義された如くエステル化及びアミド化カ
ルボキシに限定されない。カルボキシへの変換は、加溶
媒分解により、酸又は塩基を用いて一般に行われる。

ベンジルオキシカルボニル又はニトロベンジルオキシカ
ルボニルは、接触水素化によりカルボキシに変換でき、
後者は又化学還元剤、例えばナトリウムジチオニド又は
亜鉛及びカルボン酸を用いて行われる。加えて、第三ブ
チルオキシカルボニルも又三フッ化酢酸で分解され得る
。

アセチルは、先ず例えば次亜臭素酸ナトリウムを用いて
処理しトリハロアセチル例えばトリブロモもしくはトリ
ヨードアセチルに変換し、引き続き例えば水性塩基、例
えば水酸化ナトリウムにより分解することによりカルボ
キシに酸化的に分解される。

ホルミル、ジ（低級）−アルコキシメチルもしくはアル
キレンジオキシメチル（アセクールの形で保護されたホ
ルミル）、例えばジメチルアセタールは、例えば硝酸銀
、重クロム酸ピリジン塩又はオゾンを用いカルボキシに
酸化される。

ビニルは、ホルミルへのオゾン分解によりカルボキシに
変換され、これは一方ではカルボキシに酸化される。

トリアルコキシメチルのカルボキシへの加水分解は、好
都合には、無機酸、例えばハロゲン化水素酸又は硫酸を
用いて行われる。エーテル化ヒドロキシメチルのヒドロ
キシメチルへの加水分解は、無機酸、例えばハロゲン化
水素酸の溶液を用いて好ましく行われる。ヒドロキシメ
チルは、一方では酸化剤、例えば重クロム酸ピリジン塩
を用いてカルボキシに酸化される。

ハロメチルも又、例えばトリエチルアミン及び四フッ化
ホウ酸銀の存在下ジメチルスルホキシドを用い、或いは
ジクロロメタン中三酸化クロム及びピリジンを用い、対
応するカルボキサルデヒドに変換され得る。

シアノの低級アルコキシカルボニルへの変換は、好都合
には先ず低級アルカノール、叶えば無水エタノールを用
い、強酸、例えば塩化水素酸の存在中、好ましくは還流
温度で処理し、引き続き水で加水分解することによって
行われる。

更に、シアノのカルバモイルへの変換は、好都合にはア
ルカリ金属水酸化物、例えば希釈水酸化ナトリウム、及
び過酸化水素を用い、好ましくは室温で処理することに
よって行われる。

低級アルコキシカルボニルの如きエステル化カルボキシ
は、アンモニア、モノ−もしくはジー（低級）アルキル
アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミンを用い、
不活性溶剤中、例えば低級アルカノール、例えばブタノ
ール中でアミド化し未飽和の、モノ−もしくはジー（低
級）アルキルカルバモイルとする。

かくして本発明の化合物は又例えば当業者に周知の官能
基変換により、本発明の他の化合物に変換できる。

例えば、カルボン酸エステル及びアミドのカルボン酸へ
の変換は、好都合には無機酸、例えばハロゲン化水素酸
又は硫酸を用い、又は水性アルカリ、好ましくはアルカ
リ金属水酸化物例えば水酸化リチウムもしくはナトリウ
ムを用いて加水分解することにより行われる。

遊離のカルボン酸は、強酸、例えば硫酸の存在中低級ア
ルカノール、例えばエタノールを用い、或はエチルエー
テルの如き溶剤中、好都合には室温でジアゾ（低級）ア
ルカン、例えばジアゾメタンを用いてエステル化し、対
応する低級アルキルエステルを得ることができる。

更に、遊離カルボン酸は、アンモニア、モノ−もしくは
ジー（低級）アルキルアミンを用い、不活性溶剤例えば
ジクロロメタン中、好ましくは塩基性触媒例えばピリジ
ンの存在中、その反応性中間体、例えばハロゲン化アシ
ル例えば酸クロリド、又は混合無水物、例えばクロルギ
酸エチルの如き低級アルキルハロ炭酸塩から誘導される
塩を経由して、Ｒ′が未置換のモノもしくはジー（低級
）アルキルカルバモイルである化合物に変換される。

燐酸エステルは、酸、例えば水性塩酸もしくは氷酢酸中
に臭化水素酸を用い或は、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

Ｃｈｅｓ、Ｃｏｍｍ、１９７９．７３９に従ってブロモ
トリメチルシランを用いて処理することにより対応する
ホスホン酸に変換される。ベンジルエステルは水素化分
解により酸に変換される。

ホスホン酸は、例えば所望に置換された低級アルキルハ
ロイドを用い好ましくは塩基性非水媒質中、例えばトリ
エチルアミンの存在下、縮合させることにより、例えば
所望により置換された低級アルキルエステルの如きエス
テルに変換され得る。

本発明の好ましい態様において、式■、■又は■（式中
Ｒ及びＲ′は低級アルキル、ベンジル、フェニル上でハ
ロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置
換されたベンジル；低級アルカノイルオキシメチル又は
オキシメチル上で低級アルキルもしくはシクロアルキル
、好ましくは低級アルキルにより置換された低級アルカ
ノイルオキシメチルであり、Ｒ′は医薬として許容され
得るエステル化もしくはアミド化カルボキシ、好ましく
は低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ２はアシル、好
ましくは低級アルコキシカルボニルである）の化合物は
、それぞれ式■、■又は■（式中Ｒ及びＲ′は水素であ
り、Ｒ１はカルボキシであり、Ｒ２は水素である）の化
合物に、無機酸、例えばハロゲン、化水素酸又は硫酸、
好ましくは塩化水素酸を用い、或いは水性アルカリ、好
ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム
もしくはナトリウムを用い、好ましくは高温で処理する
ことにより、変換される。

上記反応は、標準方法に従い、希釈剤の存在もしくは非
存在下、好ましくは試剤及びその溶剤に対し不活性な希
釈剤中、触媒の存在もしくは非存在下、縮合剤又はその
ような他の試剤の存在もしくは非存在下及び／又は不活
性雰囲気中、低温、室温又は高温で、好ましくは用いる
溶剤の沸点で、更に大気圧もしくは加圧下で行われる。

好ましい溶剤、触媒及び反応条件は実施例で示した如き
ものである。

本発明は更に現在のプロセスの変法が含まれ、こ＼にお
いてその如何なる工程においても得ることのできる中間
生成物は、出発物質として使用され更に残りの工程が行
われ、或いは又プロセスは任意の工程で中断され、或い
はこ＼において出発物質が反応条件下で形成され、或い
はこ＼において反応成分がそれ等の塩又は光学的に純粋
な対掌体の形で用いられる。

これ等の出発物質は、主にその反応中に用いられるべき
であり、これは特に好ましいものとして先に掲げたそれ
等の化合物の形成に至る。

本発明は又新規な出発物質及びそれ等の製法に関する。

出発物質及び方法の選択に応じ、新規化合物は、例えば
、不せい炭素原子の数に応じ、純粋な光学異性体、例え
ば対掌体又は光学異性体の混合物例えばラセミ体又はジ
アステレオマー異性体又は幾何異性体の混合物として、
可能な異性体の一種又はそれ等の混合物の形態で存在す
る。前述の可能な異性体もしくはそれ等の混合物は、本
発明の範囲内であり；ある種の特定の異性体は先に示し
た如く好ましい。

ジアステレオマー異性体の生成混合物、ラセミ体の混合
物は、公知の方法で成分の物理化学的差違を基礎にして
純粋な異性体、ジアステレオマー異性体、ラセミ体又は
幾何異性体に、例えばクロマトグラフィー法及び／又は
分別結晶法により分離できる。

得られたラセミ体は、例えば酸性目的生成物を、ラセミ
体の酸と塩を形成し得る光学活性塩基と反応させ次いで
得られた塩を例えば分別結晶により、光学活性遊離カル
ボン酸もしくは燐酸対車体が酸性で遊離し得るようなジ
アステレオマー異性体塩に分離することにより、公知方
法で光学対掌体に分割され得る。塩基性ラセミ体生成物
は同様に、例えば光学活性酸を用いそのジアステレオマ
ー異性体塩に分離し次いで標準塩基で処理して光学活性
塩基化合物を放出させることによって光学対掌体に分割
できる０本発明のラセミ体生成物は、例えばｄ−もしく
はＪ−（タートレート、マンプレート、カンファースル
ホネート）又はｄ−もしくは−１（α−メチルベンジル
アミン、シンコニジン、シンコニン、キノニン、キニリ
ジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブル
シン又はストリチニン）塩の分別結晶によりそれ等の光
学対掌体に分割できる。本発明の酸性化合物は又光学活
性アルコール又はアミンから得られたジアステレオマ一
体のエステル又はアミド化誘導体を分離して分割し、次
いで分割された光学活性化合物を再生できる。好都合に
は、より活性な二種の対掌体が単離される。

最後に、本発明の化合物は、遊離の形態又はその塩とし
て得られる。得られた塩基は、好ましくは医薬として有
用な酸又はアニオン交換剤を用いて対応する酸付加塩に
変換でき、或いは又得られた塩は例えば強塩基、例えば
金属もしくはアンモニウム水酸化物又は塩基性塩、例え
ばアルカリ金属水酸物もしくは炭酸塩の如き強塩基又は
カチオン交換剤、又はアルキレン酸化物例えばプロピレ
ンオキシドを用いて対応する遊離塩基に変換できる。遊
離カルボン酸もしくは燐酸基を有する本発明の化合物は
又対応する金属もしくはアンモニウム塩に変換される。

例えばこれ等のもしくは他の塩、ピクラートも又得られ
た塩基の精製に対し用いることができ；塩基は塩に変換
され、塩は分離され次いで塩基は塩からｉ離される。

遊離化合物とそれ等の塩の形態にある化合物とは密接な
関係にあることを考慮すれば、化合物という場合は対応
する塩を意図するものとし、但しそのようなことは環境
下で可能であるかもしくは適当である場合である。

それ等の塩を含む化合物は又、それ等の水和物の形でも
得ることができ、或いはその結晶化に対し使用される他
の溶剤を含むこともできる。

本発明に係る医薬組成物は、Ｎ−メチル−〇−アスパラ
テート感受性興奮性アミノ酸レセプターの遮断に対し並
びに大脳発作、痙彎疾患及び不安の如き、Ｎ−メチル−
Ｄ−アスパラテート惑受性興奮性アミノ酸レセプターの
遮断に応答する疾患の治療に対し、ヒトを含む哺乳動物
への経腸、例えば経口もしくは直腸、経皮及び非経口投
与に対し適したものであり、これは本発明の医薬として
活性な化合物を単独で有効量又は一種以上の医薬として
許容され得る担体と組み合わせて含まれる。

本発明の医薬的に活性な化合物は、経腸もしくは非経口
投与の何れかに対して適当な担体又は賦形剤と一緒に又
は混合してその有効量と共に含んで成る医薬組成物の製
造に対し有用である。ａ）希釈剤、例えばラクトース、
デキシトロース、スクロース、マニトール、ソルビトー
ル、セルロース及び／又はグリシン；ｂ）潤滑剤、例え
ばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムも
しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール
；錠剤に対しては又Ｃ）結合剤、例えば珪酸アルミニ・
ラムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン、トラ
ガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；所望
によりｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸又は
そのナトリウム塩、又は起泡混合物：及び／又はｅ）吸
着剤、着色剤、芳香剤及び甘味剤と共に有効成分を含む
錠剤及びゼラチンカプセル剤が好ましい。注入可能組成
物は、好ましくは水性等張溶液又は懸濁液であり、坐剤
は好都合には油脂エマルション又は懸濁液から好ましく
調製される。これ等の組成物は殺菌され及び／又は補助
剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解
促進剤、浸透圧調整用の塩及び／又は緩衝剤を含有する
。加えて、これ等は他の医薬的に価値ある物質を含有で
きる。

該組成物は、通常の混合、粒状化又はコーチング方法に
よりそれぞれ調製でき更に有効成分を約０、１〜７５％
、好ましくは約１〜５０％含有する。

経皮適用の為の適当な製剤は、式１の化合物の有効量と
共に担体を含有する。好都合な担体には、ホストの皮膚
を通過し得るのに補助する吸収可能な医薬として許容し
得る溶剤が含まれる。特徴的には、経皮装置は、裏あて
剤、所望により担体と共に化合物を含有するレザーバー
、所望により調節されかつ予め定められた速度で一定期
間に亘ってホストの皮膚に化合物を供給する為の速度調
節用バリアー及び皮膚にこの装置を確保する為の手段を
含んで成る帯具の形態にある。

本発明は又、哺乳動物においてＮ−メチル−Ｄ−アスパ
ラテート惑受性興奮性アミノ酸レセプターの遮断方法並
びに、例えばＮ−メチル−〇−アスパラテート興奮性ア
ミノ酸レセプターの遮断に応答する、哺乳動物における
疾患、例えば大脳の虚血、痙彎性疾患及び不安の治療に
対し、本発明の化合物の有効量を医薬活性物質として好
ましくは上記の医薬組成物の形態で用いる方法に関する
。

本発明の特定の態様は、大脳の虚血の治療方法並びに大
脳の虚血（発作における）から生じた大脳の損傷を抑制
する方法に関し、これは本発明のＮ−メチル−Ｄ−アス
パラテート遮断化合物の有効量を又は該化合物を含む医
薬組成物を必要に応じ哺乳動物に投与することを含んで
成る。

投与される有効成分の用量は、温血動物（＠乳動物）の
種、体重、年令及び個々の条件並びに投与形態に依存す
る。

約５０〜７０ｋｇの哺乳動物に対する単位用量は、約５
〜１１００ｎの有効成分を含有する。

次の実施例は本発明を説明するものであるが本発明はこ
れに限定されないことはもとよりである。

温度は℃で与えられる。特に言及しない限り全ての蒸発
は減圧下、好ましくは約２〜１３ｋＰａのもとで行われ
る。

以下ｉＩｌ白 〔実施例〕 例１ エチル４−　［１−（３−ジエチルホスホノプロプ−２
−エニル）］−１−第三ブトキシカルボニルビペリジン
−２−カルボキシレートを、６Ｎ塩酸で加水分解し、４
−　（１−（３−ホスホノプロプ−２−エニル）〕　〕
ピペリジンー２−カルボンを得る。

出発物質を次のように調製する：４−（２−ヒドロキシ
エチル）−ピリジンを、４−　（２−ヒドロキシエチル
）−ピリジン−Ｎ−オキシドに酸化し、これをトリメチ
ルシリルシアニドで処理し、４−（２〜ヒドロキシエチ
ル）−２−シアノピリジンを得、これをエチル４−（２
−ヒドロキシエチル）−２−ピリジンカルボキシレート
に変換し、次いで水素化しエチル４−（２−ヒドロキシ
エチル）−ピペリジン−２−カルボキシレートを得る。

５−のジクロロメタンに溶解した２、０１ｇのエチル４
−＜２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−２−カルボ
キシレートの溶液を、ｌＯ−のジクロロメタンに溶解し
た２、２０ｇのジー第三ブチルジカーボネートの溶液に
添加する。１０分間放置後、溶剤を蒸発させ、次いで残
留物をヘキサン／酢酸（５０：　５０）でフラッシュク
ロマトグラフィー処理し、エチル４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−第三ブトキシ力ルポニルビペリジン−２
−カルボキシレートを得る。

ＩＯ−のジクロロメタンに溶解した１、５６ｇのジメチ
ルスルホキシドの溶液に、２．２ｇの塩化オキサリルを
一７８℃で添加する。２０分後、５ＩｎＩのジクロロメ
タンに溶解した２、４ｇのエチル４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−第三ブトキシカルボニル−ピペリジン−
２−カルボキシレートを添加する０反応内容物を、１時
間撹拌し、次いで２．２ｇのトリエチルアミンを添加す
る。水浴をはずし、溶剤を蒸発させ次いで残留物をヘキ
サン／酢酸エチル（７０：　３０）でフラッシュクロマ
トグラフィー処理し、エチル１−第三プトキシ力ルポニ
ルビペリジン−２−カルボキシレート−４−アセトアル
デヒドを得も。

−７８℃で、２．７３ｆＲ１のｎ−ブチルリチウムを、
２０−の無水テトラヒドロフランに溶解した２、０２ｇ
のビス（ジエチルホスホノ）−メタンを添加する。５分
後、５−のテトラヒドロフランに溶解した２、０８ｇの
エチルｌ−第三ブトキシカルボニルビペリジン−２−カ
ルボキシレート−４−アセトアルデヒドを添加する。混
合物を１６時間還流する。

冷却した反応混合物を、濃縮し次いでフラッシュクロマ
トグラフィー処理しく９５：５のジクロロメタン／メタ
ノール）、エチル４−　（１−（３−ジエチルホスホノ
プロプ−２−エニル））−１−第三ブトキシカルボニル
ビベリジン−２−カルボキシレートを得る。

例２ 先に例示した一般的方法に従い以下の化合物が調製でき
る： （ａ）トランス３−　（１−（４−ホスホノブドー３−
エニル）〕−〕ピロリジンー２−カルボン酸；ｂ）トラ
ンス３−　（１−（４−ホスホノブドー２−エニル）〕
−〕ピロリジンー２−カルボン酸化合物（ａ）に対する
出発物質は次のように調製できるニ トランスエチルＮ−エトキシカルボニル−ピロリジン−
２−カルボキシレート−３−アセトアルデヒドを、ウィ
ティッヒ反応の条件下で（Ｃ６Ｈ５）　３Ｐ　＝ＣＨ０
ＣＨ，で縮合し、トランスエチルＮ−エトキシカルボニ
ルピロリジン−２−カルボキシレート−３−プロピオン
アルデヒドを得る。本発明で記載した条件（例えば例１
）のもとての、ビス−（ジエチルホスホノ）メタンとの
縮合により、エチル３−　（１−（４−ジエチルホスホ
ノブト−３−エニル）〕−〕ピロリジンー２−カルボキ
シレーを得る。

化合物（ｂ）に対する出発物質は、次のように８周製で
きる： アルコール、トランスエチルＮ−エトキシカルボニル−
３−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−２−カル
ボキシレートをアルデヒド、トランスエチルＮ−エトキ
シカルボニルピロリジン−２−カルボキシレート−３−
アセトアルデヒドに酸化し、これをウィティッヒ反応条
件下トリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒドを
用いて縮合させ；得られたα、β−不飽和Ｃ４アルデヒ
ドを対応するアルコールに還元させ、これをプロミドに
変換する。トリエチルホスフィツトとの縮合により、エ
チル３−　（１−（４−ジエチルホスホノブト−２−エ
ニル）〕−〕ピロリジンー２−カルボキシレーを得る。

例３ ４−　（１−（３−ホスホノプロプ−１−エニル）〕〕
ピペリジンー２−カルボンを、中間体としてエチル４−
ヒドロキシメチル−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン
−２−カルボキシレートを用いて同様に調製する。

例４ 一７８℃で、２０．３−のブチルリチウム（１，６４Ｍ
）を、１００−の無水テトラヒドロフランに溶解した８
、　５　ａｆのテトラエチルメチレンジホスホネート〔
ビス（ジエチルホスホノ）−メタン〕に添加する。５分
後、１２５−の無水テトラヒドロフランに溶解した９、
２６ｇの１−（第三ブトキシカルボニル）−２−エトキ
シカルボニル−ピペリジン−４−アセトアルデヒドを添
加する。混合物を１８時間還流し、冷却し、濃縮し次い
で酢酸エチル／ヘキサン（７５７２５〜９：１）を用い
てフラッシュクロマトグラフィー法により精製し、エチ
ル４−　（１−（３−ジエチルホスホノプロプ−２−エ
ニル）〕−（１−第三プトキシカルボニル）−ピペリジ
ン−２−カルボキシレートを得る。

出発物質を次のように調製する：濃硫酸７５ｍ１を有す
る無水エタノール５００−に溶解した４−ピリジル酢酸
の溶液を、１８時間還流する。溶液を０℃に冷却し、水
酸化ナトリウム溶液及び飽和水性炭酸ナトリウムを添加
して中和する。酢酸エチルで抽出し、真空下で濃縮しエ
チル４−ピリジル−アセテートを得る。

１００−の無水テトラヒドロフランに溶解した２３．８
ｇのエチル４−ピリジルアセテートの溶液を、窒素雰囲
気下１５０−の無水テトラヒドロフランに７溶解した５
、５ｇの水素化リチウムアルミニウムに滴下する。混合
物を５０℃（浴）で４０分間加熱し、次いで水浴で冷却
し、更に過剰の水素化リチウムアルミニウムを、６．６
−の水、引き続き６．６−の１５％水酸化ナトリウム水
溶液及び２０ｇ＋７の水を添加して分解する。固体を濾
別し、濾液を真空下で濃縮し、４−ビリジルーエタノー
ルを得る。

１５０−のジメチルホルムアミドに溶解した１６．３ｇ
の４−ピリジルエタノール、２１．８ｇのクロロ第三ブ
チル−ジメチルシラン及びｌｏ、９ｇのイミダゾールの
溶液を、室温で１時間撹拌する。生成物を、酢酸エチル
／ヘキサン（１：　１）への抽出により単離し、次いで
４００艷の水で４回洗浄し；抽出物をシリカゲルで濾過
し次いで真空下で−ａ縮し、４−（第三ブチル−ジメチ
ルシリルオキシエチル）−ピリジンを得る。

３００ｒ＆ｌのジクロロメタンに溶解した２８．８　ｇ
の４−（第三ブチル−ジメチルシリルオキシエチル）−
ピリジンの撹拌溶液に、２４ｇのｍ−クロロ過安息香酸
を添加する。４時間後、溶液を炭酸水素す）　ＩＪウム
水溶液及び水で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し次いで真空下で濃縮し、４−（第三ブチル−
ジメチルシリルオキシエチル）−ピリジン−Ｎ−オキシ
ドを得る。

２８．６ｇの４−（第三ブチル−ジメチルシリルオキシ
メチル）−ピリジン−Ｎ−オキシド、６０．３ａｔのト
リメチルシリルシアニド及び３１．５−のトリエチルア
ミンの溶液を、窒素雰囲気下３時間還流して撹拌する。

暗色溶液を、水浴中で冷却し、３〇−のエタノールを添
加し、引き続き４００ｓｊの酢酸エチル及び２００−の
ヘキサンを添加する。溶液を１５０艷の水で８回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し次
いで酢酸エチル／ヘキサン（１：　１０）を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー法により精製し４−（第三ブ
チル−ジメチル−シリルオキシエチル）−２−シアノピ
リジンを得る。

０．１９ｇのナトリウムを含有する２２０−の無水エタ
ノールに溶解した２２．２　ｇの４−（第三ブチル−ジ
メチルシリルオキシエチル）−２−シアノピリジンの溶
液を、室温で２４時間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、
次いで２２ｎ／の６Ｎ塩酸を添加する。溶液を室温で１
６時間撹拌後、０℃に冷却し、次いで７．５−の６Ｎ水
酸化ナトリウムを添加し、次いで７５−の飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を添加する。ジクロロメタンで抽出し
、次いで酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィーに
より、エチル４−（２−ヒドロキシエチル）−ピリジン
−２−カルボキシレートを得る。

１３０ｒｄの酢酸及び４ｇの酸化白金中に溶解した８、
３７ｇのエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−ピリジ
ン−２−カルボキシレートの混合物を、３４５ｋＰａで
水素化する。濾過し、真空下で濃縮し、炭酸カリウムで
中和し次いでジクロロメタンで抽出して油状物を得、こ
れをアンモニアで飽和されたジクロロメタン／メタノー
ル（２０：　１）を用いフラッシュクロマトグラフィー
法により精製しエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−
ピペリジン−２−カルボキシレートを得る。

８０−のジクロロメタンに溶解した７、９ｇのエチ）Ｌ
ｉ４−Ｃ２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−２−カ
ルボキシレー）、９．０ｇのジー第三ブチルジカーボネ
ートの溶液を、室温で２時間撹拌し次いで真空下で濃縮
し、エチル１−（第三ブトキシカルボニル”）−４−（
２−ヒドロキシエチル）−ピペリジンー２−カルボキシ
レートを得る。

１７５１ｍ１のジクロロメタンに溶解した１１．８　ｇ
のエチル（１−第三ブトキシカルボニル）　−４−（２
−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−２−カルボキシレ
ート及び１２．６　ｇの塩化クロム酸ピリジン塩の溶液
を、窒素雰囲気上室温で８０分間撹拌する。

混合物を濾過し次いで酢酸エチル／ヘキサン（２５ニア
５）を用いたフラッシュクロマトグラフィー法により精
製し、１−（第三ブトキシカルボニル）−２−エトキシ
カルボニル−ピペリジン−４−アセトアルデヒドを得る
。

例５ ４．６７　ｇのエチル４−　（１−（３−ジエチルホス
ホノプロプ−２−エニル））−１−（第三ブトキシカル
ボニル）−ピペリジン−２−カルボキシレート及び７５
ｍ１の６Ｎ塩酸の混合物を、１２時間還流する。溶液を
真空下で蒸発乾固する。残留物を５０−のエタノールに
溶解し、３．８−の酸化プロピレンを添加する。分離し
た固体を濾別し次いで真空下で乾燥し融点１６３〜１６
５℃を有するシス−４−（１−（３−ホスホノプロプ−
２−エニル）〕−〕ピペリジンー２−カルボンを得る。

例６ 一７８℃で６．９−のブチルリチウム（１，６Ｍ）を、
３０Ｉｄの無水テトラヒドロフランに溶解した２、９−
のテトラエチルメチレンジホスホネートに添加する。５
分後、５５Ｗｉのテトラヒドロフラン（無水）に溶解し
た２、４７ｇのトランスエチル１−アセチル−ピペリジ
ン−２−カルボキシレート−４−アセトアルデヒドを添
加する。混合物を１８時間還流し、冷却し、濃縮し次い
でジクロロメタン／エタノール（１００：３）を用いフ
ラッシュクロマトグラフィー法により精製し、トランス
エチル４−　（１−（３−ジエチルホスホノプロプ−２
−エニル）〕−〕１−アセチルーピペリジンー２−カル
ボキシレーを得る。

出発物質を次のように調製する２０℃で、９．４−の無
水酢酸を、７５−のヒ：リジンに溶解した１３．５　ｇ
のエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−
２−カルボキシレートの撹拌溶液に添加する。室温で３
０分間撹拌後、溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（３
００ｍ／）を添加し；溶液を２Ｎ塩酸で８回洗浄し、水
で一回更に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で一回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで真空下で濃縮す
る。残留物を１００−のエタノールに溶解し、５ｇの粉
末炭酸ナトリウムを添加し次いで混合物を１時間室温で
撹拌する。溶液を濾過し、真空下で濃縮し次いでジクロ
ロメタン／メタノール（９５：　５）を用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー法により、トランスエチル１−ア
セチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−
２−カルボキシレートを得る。

３．７ｇのトランスエチルｌ−アセチル−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピペリジン−２−カルボキシレート
及び７５ｍ１のジクロロメタンに溶解した５、４ｇの塩
化クロム酸ピリジン塩の混合物を、窒素化で２時間撹拌
する。混合物を濾過し次いで酢酸エチル／ヘキサン（７
：３〜８　：　２）　ヲ用いたフラッシュクロマトグラ
フィー法により精製し、トランスエチルｌ−７セチルピ
リジンー２−カルボキシレート−４−アセトアルデヒド
を得る。

例７ ２．５ｇのトランスエチル４−　［１−（３−ジエチル
ホスホノプロプ−２−エニル）］−］１−アセチルピペ
リジンー２−カルボキシレートび４０−の６Ｎ塩酸の混
合物を、１２時間還流する。溶液を真空下で濃縮乾固す
る。残留物を２０１ａ１のエタノールに溶解し、２．３
−の塩化プロピレンを添加する０分離した固体を濾別し
、真空下で乾燥し融点１３２〜１４０℃を有するトラン
ス４−（１−（３−ホスホノプロプ−２−エニル）〕−
〕ピペリジンー２−カルボンを得る。

例８ ０．３３４　ｇのトランスエチル４−　（１−（３−ブ
ロモプロプ−１−エニル））−１−（第三ブトキシカル
ボニル）−ピペリジン−２−カルボキシレート及び３．
５ｒｎ１のトリエチルホスフィツトの溶液を窒素雰囲気
下７０分間還流する。冷却した溶液を、真空下で濃縮し
、次いでジクロロメタン／メタノール（１００１）を用
いたフラッシュクロマトグラフィー法により精製し、ト
ランスエチル４−（１−（３−ジエチルホスホノプロプ
−１−エニル））−１−（第三ブトキシカルボニル）−
ピペリジン−２−カルボキシレートを得る。

出発物質を次のように調製する？　　２００ｍＺのジメ
チルホルムアミドに溶解した２０ｇの４−ピリジルカル
ビノール、２８．９ｇのクロロ第三ブチルジメチルシラ
ン及び１４．４　ｇのイミダゾールの溶液を、室温で３
時間撹拌する。生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１：　
１）への抽出により単離し、次いで４００　＋ｎｊの水
で４回抽出物を洗浄する。溶液をシリカゲルに通して濾
過し、真空下で濃縮し４−（第三ブチル−ジメチルシリ
ルオキシメチル）−ピリジンを得る。

５００艷のジクロロメタンに溶解した４０．６　ｇの４
＝（第三ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−ピリ
ジン及び４０ｇのｍ−クロロ過安息香酸の溶液を、室温
で１６時間撹拌する。溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム及び
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで真
空下で濃縮し、４−（第三ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）−ビリジン−Ｎ−オキシドを得る。

３７．９　ｇの４−（第三ブチル−ジメチルシリルオキ
シメチル）−ピリジン−Ｎ−オキシド、８４−のトリメ
チルシリルシアニド及び４４−のトリエチルアミンの溶
液を、窒素雰囲気下で２．５時間還流下で撹拌する。暗
色溶液を水浴中で冷却し、次いで４０−のエタノール、
更に５００ｍ１の酢酸エチルを添加する。溶液を水で２
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮し次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：　１０）を用
いたフラッシュクロマトグラフィー法により精製し、４
−（第三ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−２−
シアノピリジンを得る。

０．２ｇのナトリウムを含有する２２０　ｍｊの無水エ
タノールに溶解した２１．７ｇの４−（第三ブチル−ジ
メチルシリルオキシメチル）−２−シアノピリジンの溶
液を、室温で１８時間撹拌し、０℃に冷却し次いで２２
−の６Ｎ塩酸を添加する。溶液を室温で１８時間撹拌し
、０℃に冷却し、７．５−の６Ｎ水酸化ナトリウムを添
加し、更に２０＠１の飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加
する。ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濾過し次いで
抽出物を濃縮しオイルを得、これをエーテルから結晶化
せしめエチル４−（ヒドロキシメチル）−ピリジン−２
−カルボキシレートを得る。

２５０　ｍＺの酢酸に溶解した５ｇの酸化白金、１３．
９ｇのエチル４−（ヒドロキシメチル）−ピリジン−２
−カルボキシレートの混合物を、３４５ｋＰａで水素化
する。濾過し、真空下で濃縮し次いでジクロロメタンに
溶解した炭酸カリウムで中和し、オイルを得、これをア
ンモニアで飽和したジクロロメタン／メタノール（２０
：ｌ）を用いたフラッシュクロマトグラフィー法により
精製し、エチル４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン
−２−カルボキシレートを得る。

１００−のジクロロメタンに溶解した５、１６ｇのエチ
ル４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−２−カルボ
キシレート及び６．３３ｇのジー第三ブチルジカーボネ
ートの溶液を、室温で１８時間撹拌する。溶液を真空下
で濃縮しエチル１−（第三ブトキシカルボニル）　−４
−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−２−カルボキシ
レートを得る。

１７５ｍ７のジクロロメタンに溶解した７、９ｇのエチ
ル１−（第三ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−ピペリジン−２−カルボキシレート及び９．
９ｇの塩化クロム酸ピリジン塩の溶液を室温で３時間撹
拌する。混合物を濾過し次いで酢酸エチル／ヘキサン（
２５：　７５）を用いたフラッシュクロマトグラフィー
法により精製し、１−（第三ブトキシカルボニル）−２
−エトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキサルデ
ヒドを得る。

１６ｍ！のトルエンに溶解した１ｇの１−（第三ブトキ
シカルボニル）−２−エトキシカルボニルピペリジン−
４−カルボキサルデヒド及び２ｇのホルミルメチレン−
トリフェニルホスホランの溶液を、１００℃（浴）に２
時間加熱する。溶液を冷却し次いで酢酸エチル／ヘキサ
ン（２５：　７５）　ヲ用いたフラッシュクロマトグラ
フィー法により精製し、１−（第三ブトキシカルボニル
）−２−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−アクリ
ルアルデヒドを得る。

８−のエタノールに溶解した０、８３ｇの１−（第三ブ
トキシカルボニル）−２−エトキシカルボニルピペリジ
ン−４−アクリルアルデヒド及び０．１１ｇの水素化ホ
ウ素ナトリウムの溶液を、０℃で３０分間撹拌し；０．
２艷の酢酸を添加し次いで水冷却水を添加し更に混合物
をジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し次いで真空下で濃縮する。酢酸エチル
／ヘキサン（２５：　７５）を用いたフラッシュクロマ
トグラフィー法により精製し、トランスエチル１−（第
三ブトキシカルボニル）−４−（１−（３−ヒドロキシ
プロプ−１−エニル）〕−〕ピペリジンー２−カルボキ
シレーを得る。

８−のジクロロメタンに溶解した０、３６７　ｇのトラ
ンスエチル１−（第三ブトキシカルボニル）−４−（１
−（３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）〕−〕ピペリ
ジンー２−カルボキシレート０．３５ｇのトリフェニル
ホスフィン及び０．２３　ｇのブロモスクシンイミドの
溶液を、０℃で密に撹拌し、次いで室温で４０分間撹拌
する。酢酸エチル／ヘキサン（１：　９）を用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー法により精製し、トランスエ
チル４−（１−（３−ブロモプロプ−１−エニル））−
１−（第三ブトキシカルボニル）−ピペリジン−２−カ
ルボキシレートを得る。

例９ ８−のジクロロメタンに溶解した０、３９ｇのトランス
エチル４−　（１−（３−ジエチルホスホノプロプ−１
−エニル））−１−（第三ブトキシカルボニル）−ピペ
リジン−２−カルボキシレート及び２．３−のトリフル
オロ酢酸の溶液を、室温で３０分間撹拌する。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を添加し、次いで混合物をジクロ
ロメタンで抽出する。アンモニアで飽和したジクロロメ
タン／メタノール（２０：１）を用いたフラッシュクロ
マトグラフィー法により精製し、トランスエチル４−　
（１−（３−ジエチルホスホノプロプ−１−エニル）〕
−〕ピペリジンー２−カルボキシレーを得る。

例１０ ０．０７４−のブチルリチウム（１，６Ｍ）を含有する
５−の無水エタノールに溶解した０、２６５　ｇのトラ
ンスエチル４−　（１−（３−ジエチルホスホノプロプ
−１−エニル）〕−〕ピペリジンー２−カルボキシレー
の溶液を、８０℃（浴）で７２時間加熱する。冷却後、
０．０２５ｍ７の酢酸を添加し、過剰の飽和炭酸水素ナ
トリウムを添加し、次いで混合物をジクロロメタンで抽
出する。ジクロロメタン抽出物を真空下で濃縮し、オイ
ルを得；アンモニアで飽和したジクロロメタン／イソプ
ロパツール（２０：１）を用いたフラッシュクロマトグ
ラフィー法により精製し、シスエチル４−　（１−（３
−ジエチルホスホノプロプ−１−エニル）〕−〕ピペリ
ジンー２−カルボキシレーを得る。

例１１ ａ）　　０．１４２ｇのシスエチル４−　（１−（３−
ジエチルホスホノプロプ−１−エニル））−ピペリジン
−２−カルボキシレート及び２．５−の６Ｎ塩酸の混合
物を、１２時間還流する。溶液を真空下で蒸発乾固する
。残留物を２−のエタノールに溶解し次いで０．１５ｇ
ｍｌの酸化プロピレンを添加する６分離した固体は、濾
別し、次いで真空下で乾燥し融点１７５℃（分解）を有
するシス４−　（１−（３−ホスホノプロプ−１−エニ
ル）〕−〕ピペリジンー２−カルボンを得る。

ｂ）同様に、例９のトランスエステルを加水分解し、融
点１３０〜１３５℃を有する対応したトランス酸を得る
。

ｃ）！ｉ！和エタノール性塩酸に溶解したシス４−（１
−（３−ホスホノプロプ−１−エニル）〕−〕ピペリジ
ンー２−カルボンの溶液を、−夜加熱還流する。溶剤を
真空下で除去する。エタノールに溶解した溶液を、酸化
プロピレンで処理し次いで蒸発乾固し、シスエチル４−
　（１−（３−ホスホノプロプ−１−エニル）〕−〕ピ
ペリジンー２−カルボキシレーを得る。

例１２ 一７８℃に冷却した５−の無水テトラヒドロフランに溶
解した０、２３４ｇのトランス１−エトキシカルボニル
−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−３−プロピオ
ンアルデヒドの溶液に、窒素雰囲気下で５−の無水テト
ラヒドロフランに溶解した０、２３−のテトラエチルメ
チレンジホスホネート及び０．５７−のブチルリチウム
（１，６Ｍ）の溶液を一７８℃でゆっくり添加する。溶
液を１４時間還流し、冷却し次いで０．１５＋ａｆの酢
酸で処理する；反応混合物を−ｔ＠’１ｍシ、水で希釈
し次いでジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し次いで濃縮し；酢酸エチルを用
いたフラッシュクロマトグラフィ−法により精製し、エ
チル１−エトキシカルボニル−３−（１−（４−ジエチ
ルホスホノブト−３−エニル）〕−〕ピロリジンー２−
カルボキシレーを得る。

出発物質を次のように調製する：塩化水素ガスで飽和し
た３００ｍＺのエタノールに溶解した５０ｇのＮ−（２
−シアノエチル）グリシンの溶液を、室温で１時間撹拌
し次いで更に１時間撹拌する。

冷却後、固体を濾別し次いで濾液を炭酸水素ナトリウム
で中和し、再び濾過し次いで濃縮しエチルＮ−（エトキ
シカルボニルメチル）−β−アラニネートを得る。４９
ｇのエチルＮ−（エトキシカルボニルメチル）−β−ア
ラニネート及び−１０℃に冷却した３０−の水の混合物
に、２７．６−のクロロギ酸エチルを滴下し、次いで５
０ｍ１の水に溶解した１２．７ｇの炭酸ナトリウム溶液
を滴下する。

混合物を室温に加温し次いで５５℃で５０分間加熱する
。混合物を冷却し、トルエンで抽出し、抽出物を２Ｎ塩
酸及び水で洗浄する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、濃縮し次いで真空下で蒸留しエチルＮ−（エ
トキシカルボニルメチル）−Ｎ−（エトキシカルボニル
）−β−アラニネートを得る。

２００−のトルエンに溶解した５３．９ｇのエチルＮ−
（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（エトキシカルボ
ニル）−β−アラニネートの溶液を、１２５−のトルエ
ンに溶解したカリウムへキサメチルジシラジド（４２９
ｄ、０．６５３Ｍ）の撹拌溶液に窒素下で滴下し次いで
０℃に冷却する。０℃で４５分後、２１．６艷の酢酸を
添加し、次いで１ｇの水に溶解した１００　ｇの燐酸ナ
トリウム（−塩基）の溶液を添加する。層を分離し、有
機相をｐＨ７の緩衝剤で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮し次いで酢酸エチル／ヘキサン（’１
７）を用いたフラッシュクロマトグラフィー法により精
製し、エチル１−エトキシカルボニル−３−オキソ−ピ
ロリジン＝２−カルボキシレートを得る。

２２５−の無水テトラヒドロフランに懸濁した２４ｇの
ペンジルオキシ力ルポニルメチルートリフェニルホスホ
ニウムブロミドの撹拌溶液に、窒素雰囲気下７３−のカ
リウムへキサメチルジシラジド（０，６５２Ｍ）を添加
し次いで０℃に冷却した。

１０分後、５０−のテトラヒドロフランに溶解したｌ１
ｇのエチルｌ−エトキシカルボニル−３−オキソピロリ
ジン−２−カルボキシレートの溶液を添加し、混合物を
２．５時間還流する。冷却後、混合物を濾過し次いで真
空下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し次いで
酢酸エチル／ヘキサン（１：　４）を用いたフラッシュ
クロマトグラフィー法により精製しオイルを得る：これ
ヲ２００ｍ１のエタノール中次いで５ｇの１０％パラジ
ウム（炭素に担持させたもの）で水素化し、濾過し次い
で濾液を濃縮しｌ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
カルボニルピロリジン−３−酢酸を得る。

５０ｒｎ１のテトラヒドロフランに溶解した１０ｇの１
−エトキシカルボニル−２−エトキシカルボニル−ピロ
リジン−３−酢酸の溶液を、０℃に冷却し次いで５５−
のボラン／テトラヒドロフラン（ＩＭ）を滴下する。０
℃で２時間撹拌後、２〇−の水を添加し、混合物を酢酸
エチルで抽出し、水で２回洗浄し次いで硫酸ナトリウム
で乾燥する。

溶液を濾過し、濃縮し次いで酢酸エチル／ヘキサン（１
：１〜７：３）を用いたフラッシュクロマトグラフィー
法により精製し、シス１−エトキシカルボニル−２−エ
トキシカルボニルピロリジン−３−エタノールを得る。

７．３艷のジイソプロピルエチルアミンを有する７５−
のジクロロメタンに溶解した６ｇのシスｌ−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−３−
エタノールの溶液（これに対し５．１艷の８５％のベン
ジルオキシメチルクロリドが添加されている）を、室温
で３．５時間撹拌する。溶液を水及び飽和炭酸水素ナト
リウムで洗浄する０次いで溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮し次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：
４）を用いたフラッシュクロマトグラフィー法により精
製しシスエチルｌ−エトキシカルボニル−３−（２−（
ベンジルオキシメトキシ）−エチル〕−ピロリジンー２
−カルボキシレートを得る。

ｌ艷のプチルリキウム（１，６Ｍ）を有する７５−の無
水エタノールに溶解した６、２ｇのシスエチル１−エト
キシカルボニル−３−（２−（ベンジルオキシメトキシ
）−エチルツーピロリジン−２−カルボキシレートの溶
液を、窒素雰囲気下で６日間還流する。冷却後、１．７
−のＩＮ塩酸を添加し、溶液を真空下で濃縮し、冷水を
添加し次いで混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し次いで酢
酸エチル／ヘキサン（１５：　８５）を用いた高圧液体
クロマトグラフィー法により精製し、トランスエチル１
−エトキシカルボニル−３−（２−（ベンジルオキシメ
トキシ）−エチルツーピロリジン−２−カルボキシレー
トを得る。

３５＃１＃の酢酸中の１．６４ｇのトランスエチル１−
エトキシカルボニル−３−（（２−ベンジルオキシメト
キシ）−エチルツーピロリジン−２−カルボキシレート
及び炭素に担示した１０％パラジウム２ｇの混合物を、
３１１ｋＰａで水素化する。混合物を濾過し、真空下で
濃縮し次いで酢酸エチル／ヘキサン（６；４〜７；３）
を用いたフラッシュクロマトグラフィー法により精製し
、トランス１−エトキシカルボニル−２−エトキシカル
ボニルピロリジン−３−エタノールを得る。

２０ｔｈ１のジクロロメタンに溶解した０、９９１　ｇ
のトランス１−エトキシカルボニル−２−エトキシカル
ボニルピロリジン−３−エタノール及び１．２４ｇのク
ロロクロム酸ピリジン塩の溶液を窒素下で４時間撹拌す
る。混合物を濾過し次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：
　１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー法により
精製し、トランスｌ−エトキシカルボニル−２−エトキ
シカルボニルピロリジン−３−アセトアルデヒドを得る
。

−７８℃に冷却した５＋ｎＺの無水テトラヒドロフラン
に溶解した０、４ｇのトランス１−エトキシ力ルホニル
ー２−エトキシカルボニルピロリジン−３−アセトアル
デヒドに、窒素雰囲気下、１．５５ｄのカリウム第三ブ
トキシド／テトラヒドロフラン（１，６Ｍ）を添加した
１５−の無水テトラヒドロフランに溶解した１、１７ｇ
のメトキシメチル−トリフェニルホスホニウムクロリド
の溶液を滴下する。

溶液を室温で４時間撹拌する。２Ｎ塩酸（ｌｉｍｌ）を
添加し、混合物を４５分間撹拌する。溶液を濃縮し、次
いでジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、濃縮し次いで残留物を酢酸エチル
／ヘキサン（１：５〜３ニア）を用いたフラッシュクロ
マトグラフィー法により精製し、トランス１−エトキシ
カルボニル−２−エトキシカルボニルピロリジン−３−
プロピオンアルデヒドを得る。

例１３ ０．１９３ｇのトランスエチルｌ−エトキシカルボニル
−３−（１−（４−ジエチルホスホノブト−３−エニル
）〕−〕ピロリジンー２−カルボキシレートび４−の濃
塩酸混合物を１６時間還流する。

溶液を冷却し、真空下で濃縮乾固する。分離した固体を
濾別し、真空下で乾燥し、融点１１０〜１１５℃（分解
）を有するトランス３−　（１−（４−ホスホノブドー
３−エニル）〕−〕ピロリジンー２−カルボンを得る。

１下余白 例１４ 一７８℃に冷却した１０−の無水テトラヒドロフランに
溶解した０、４２６　ｇのシス１−エトキシカルボニル
−２−エトキシカルボニルピロリジン−３−プロピオン
アルデヒドの溶液に、窒素雰囲気下１０１ｍ７の無水テ
トラヒドロフランに溶解した０、４５−のテトラエチル
メチレンジホスホネート及び１．０６ｍｊのブチルリチ
ウム（１，６Ｍ）の溶液を一７８℃でゆっくり添加する
。溶液を１４時間還流し、冷却し次いで０．３−の酢酸
を添加する；反応混合物を濃縮し、水を添加し混合物を
ジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濃縮し次いで酢酸エチルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー法により精製しシスエチルｌ
−エトキシカルボニル−３−［１−（４−ジエチルホス
ホノブト−３−エニル）〕−〕ピロリジンー２−カルボ
キシレーを得る。

出発物質を次のように調製する：２０艷のジクロロメタ
ンにを容解した０、９０８ｇのシス１−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシカルボニルビ口リジソー３−エタノ
ール及び１．１４ｇのクロロクロム酸ピリジン塩の溶液
を、窒素下で４時間撹拌する。

混合物を濾過し次いで酢酸エチル／ヘキサン（ｌ：ｌ）
を用いたフラッシュクロマトグラフィー法により精製し
シスｌ−エトキシカルボニル−２−エトキシカルボニル
ピロリジン−３−アセトアルデヒドを得る。

一７８℃に冷却した１０−の無水テトラヒドロフランに
溶解した０、６６３　ｇのシスｌ−エトキシ力ルホニル
ー２−エトキシカルボニルピロリジン−３−アセトアル
デヒドに、窒素雰囲気下、カリウム第三ブトキシド／テ
トラヒドロフラン（１，６Ｍ）を添加した２０ｒｄの無
水テトラヒドロフランに溶解した２、２１ｇのメトキシ
メチル−トリフェニルホスホニウムクロリドの溶液を添
加する。溶液を室温で４時間撹拌する；１５−の２Ｎ塩
酸を添加し次いで混合物を４５分間撹拌する。溶液を濃
縮し次いでジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し次いで濃縮する；酢酸エチル
／ヘキサン（１：５〜３ニア）を用いたフラッシュクロ
マトグラフィー法により精製し、シスｌ−エトキシカル
ボニル−２−エトキシカルボニルピロリジン−３−プロ
ピオンアルデヒドを得る。

例１５ ０．１７６ｇのシスエチル１−エトキシカルボニル−３
−（１−（４−ジエチルホスホノブト−３−エニル）〕
−〕ピロリジンー２−カルボキシレートび３．５−の濃
塩酸の混合物を、１８時間還流する。溶液を真空下で濃
縮乾固し、残留物を１．５−のイソプロパツール／メタ
ノール（５：１）に溶解し、次いで０．２−の酸化プロ
ピレンを添加する。

分離した固体を濾別し、真空下で乾燥し融点１３２〜１
４０℃を有するシス３−　［１−（４−ホスホノブドー
３−エニル）〕　−〕ピロリジンー２−カルボンを得る
。

例１６ ０．７５−のトリエチルホスフィツトに溶解した０、０
６５５　ｇのトランスエチル１−エトキシカルボニル−
３−（１−（４−ブロモブドー２−エニル）〕−〕ピロ
リジンー２−カルボキシレーの溶液を２０分間還流する
。溶液を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／エ
タノール（３０：１）“を用いたフラッシュクロマトグ
ラフィー法により精製し、トランスエチルｌ−エトキシ
カルボニル−３−（１−（４−ジエチルホスホノブト−
２−エニル）〕−〕ピロリジンー２−カルボキシレート
ヲる。

出発物質を次のように調製する＝２艷のジクロロメタン
に溶解した０、２２５ｇのトランス１−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシカルボニルピロリジン−３−アセト
アルデヒド及び０．４　ｇの（ホルミルメチレン）−ト
リフェニルホスホランを、４４時間還流する。溶液を濃
縮し次いで残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（２：　３
）を用いたフラッシュクロマトグラフィー法により精製
し、トランスエチルｌ−エトキシカルボニル−３−（１
−（４−オキソブドー２−エニル）〕−〕ピロリジンー
２−カルボキシレーを得る。

０℃に冷却した２−のエタノールに溶解した０、　１０
２　ｇのトランスエチル１−エトキシカルボニル−３−
〔１〜（４−オキソブドー２−エニル）〕−〕ピロリジ
ンー２−カルボキシレーの撹拌溶液に０．０３５　ｇの
水素化ホウ素ナトリウムを添加する。

０℃で３０分更に室温で３０分後、０．０５−の酢酸を
添加し、溶液を濃縮し、水を添加し次いで混合物をジク
ロロメタンで抽出する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し次いで真空下で濃縮しトランスエチルｌ−エト
キシカルボニル−３−（１−（４−ヒドロキシブドー２
−エニル）〕−〕ピロリジンー２−カルボキシレーを得
る。

２−のジクロロメタンに溶解した０、０９３７　ｇのト
ランスエチル１−エトキシカルボニル−３−〔１−（４
〜ヒドロキシブドー２−エニル）〕−〕ピロリジンー２
−カルボキシレートび０．１ｇのトリフェニルホスフィ
ンの撹拌溶液に、０℃で０．０６７ｇのＮ−ブロモスク
シンイミドを添加する。室温で３０分後、混合物を、酢
酸エチル／ヘキサン（１：　３）を用いてフラッシュク
ロマトグラフィー法により精製し、トランスエチルｌ−
エトキシカルボニル−３−（１−（４−ブロモブドー２
−エニル））−ピロリジン−２−カルボキシレートを得
る。

例１７ ０．０５３　ｇのトランスエチル１−エトキシカルボニ
ル−３−（１−（４−ジエチルホスホノブドー２−エニ
ル）〕−〕ピロリジンー２−カルボキシレートび１．５
ｄの濃塩酸の混合物を、１６時間還流する。溶液を真空
下で濃縮乾固し、残留物を１−のメタノールに溶解し、
０．２　ｍ！の酸化プロピレンを添加し次いで溶液を濃
縮する。残留物を、０、　Ｉ　Ｎの水酸化アンモニウム
で溶出するイオン交換クロマトグラフィー法により精製
し、融点１３８〜１４５℃を有するトランス３−　（１
−（４−ホスホノブドー２−エニル）〕−〕ピロリジン
ー２−カルボンを得る。

例１８ 次の処方を有する５−の溶液当り１０■の有効成分を含
有する注入可能な製剤を調製する：プロピルパラベン　
　　　　　　　　　　０．５ｇ注入用の水を適量加え５
０００．０ｍｌとする有効成分及び保存剤は、注入用水
３５００ｍｊに溶解し、溶液を５０００−に希釈する。

溶液を滅菌フィルターを通して濾過し、各バイアルが５
ｒＲＩの溶液を含有する滅菌条件下で注入可能バイアル
に充填する。

例１９ ａ）次の如き処方を有する、各々有効成分１０■を含有
する１０，０００個の錠剤の調製：ラクトース　　　　
　　　　　　　２，５３５．００ｇコーンスターチ　　
　　　　　　　　１２５．００　ｇポリエチレングリコ
ール６．０００　　　１５０．００　ｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　４０．００　ｇ精製水　　　　
　　　　　　　　　　　適量手順： 全ての粉末を、篩の目０．６鶴を有するスクリーンを通
す、医薬物質、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム
及び澱粉の半分を適当な混合機内で混合する。澱粉の残
りの半分を、６５ｍｇの水に懸濁させ、懸濁液に２６０
ｍ１の水に溶解したプロピレングリコールの沸騰液を添
加する。得られたペーストを粉末（これは粒状化されて
、いる）に添加し所望により更に水を添加する６粒出物
を３５℃で一夜乾燥し、篩の目１．２Ｍのスクリーン上
で破壊し更に上部が二等分された凹型パンチを用い錠剤
に圧縮する。

同様に本発明で開示し例示した他の成分の一種を約１〜
５０■含有する錠剤を調製する。

ｂ）各々が以下の如き処方を有する、５■の有効成分を
含有する１　、　０００個のカプセル剤の調製：ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　２１２．０　ｇ変性ス
ターチ　　　　　　　　　　　　８０．０ｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　３．０ｇ手順： 全ての粉末を篩目０．６鶴を有するスクリーンを通過さ
せる。医薬物質をく適当な混合機内に装入し次いでステ
アリン酸マグネシウムと先ず混合し、次いでラクトース
及びスターチを均質になるまで混合する。隘２硬ゼラチ
ンカプセルに、カプセル充填機を用い各々該混合物３０
０■を充填する。

本発明で記載しかつ例示した他の化合物を約１〜５０■
含有するカプセル剤を同様に調製する。

マウスにおいてＮＭＤＡ−誘発［？の抑制を含む、本発
明で掲げた抗痙彎アッセイにおいて、動物の５０％にお
いてＮＷＩを防止する有効量として表わされる次の結果
を得た： ■−止丘急　　　　　　　′　　　　　ｋ５２．５ １１ｂ　　　　　　　　　　８．０ １１　ａ　　　　　　　　　　１．２ 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、リン酸部分の酸性ヒドロキシ基の一方又は双方
   はエーテル化されることができ、ｍは０又は１であり、
   Ｒ＾１はカルボキシ、エステル化カルボキシもしくはア
   ミド化カルボキシであり、ここにおいて五員環もしくは
   六員環の複素環な更に炭素および／又は窒素上で置換で
   き、炭素−炭素二重結合を表わすことができ、又は隣接
   炭素原子上で六員の炭素環式環と縮合することができ、
   Ａは低級アルキレンを表わす） で表わされる化合物、又はその塩。 ２、置換基Ｒ＾１と共に、複素環式基が、所望により置
   換された２−カルボキシピロリジニル、２−カルボキシ
   −２，５−ジヒドロピロリル、２−カルボキシ−１，２
   ，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−カルボキシ−
   １，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、２−カルボ
   キシピペリジニル、２−カルボキシテトラヒドロキノリ
   ニル、２−カルボキシパーヒドロキノリニル、２−カル
   ボキシ−２，３−ジヒドロインドリル又は２−カルボキ
   シパーヒドロインドリルによって表わされ、こゝにおい
   てカルボキシはエステル化又はアミド化されている特許
   請求の範囲第１項記載の式 I の化合物、又はその塩。 ３、次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ホスホノを有する鎖はピペリジニルもしくはテ
   トラヒドロピリジニル環の３−、４−、もしくは５−位
   に結合し、更にＲおよびＲ′は独立に水素、低級アルキ
   ル、ベンジル、フェニル上でハロゲン、低級アルキルも
   しくは低級アルコキシによって置換されたベンジル；低
   級アルカノイルオキシメチル、もしくはオキシメチル上
   で低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換された低
   級アルカノイルオキシメチルを表わし、Ｒ＾１はカルボ
   キシもしくは医薬として許容され得るエステル化もしく
   はアミド化カルボキシを表わし；Ｒ＾２は水素、低級ア
   ルキル、アリール低級アルキル、又はアシルであり；Ｒ
   ＾３は水素、低級アルキルもしくはアリール低級アルキ
   ルであり；Ａは低級アルケニレンである） の特許請求の範囲第１項記載の化合物もしくはピペリジ
   ニル環のＣ−３とＣ−４間又はＣ−４とＣ−５間の二重
   結合を有する式IIの化合物、又はそれらの塩。 ４、Ｒ及びＲ′は独立に水素、低級アルキル、ベンジル
   、低級アルカノイルオキシメチル又は、オキシメチル上
   で低級アルキル、シクロヘキシル又はシクロペンチルに
   より置換された低級アルカノイルオキシメチルであり；
   Ｒ＾１はカルボキシ、カルバモイル又はこゝで定義され
   る如き医薬として許容され得るエステル化カルボキシで
   あり；Ｒ＾２及びＲ＾３は水素又は低級アルキルであり
   ；ＡはＣ＿２〜Ｃ＿４アルケニレンである、特許請求の
   範囲第３項記載の式IIの化合物、又はその医薬として許
   容され得る塩。 ５、Ｒ及びＲ′は独立に水素、低級アルカノイルオキシ
   メチル又はオキシメチル上で低級アルキルにより置換さ
   れた低級アルカノイルオキシメチルであり；Ｒ＾１はカ
   ルボキシ、カルバモイルもしくは低級アルコキシカルボ
   ニル、低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル、ジ
   −低級アルキルアミノ直鎖Ｃ＿２＿〜＿４−アルコキシ
   カルボニルもしくはピリジルメトキシカルボニルであり
   、Ｒ＾２及びＲ＾３は水素であり；Ａは４−位にあり更
   にホスホノ基に隣接した二重結合を有する３個又は４個
   の炭素原子のアルケニレンである、特許請求の範囲第３
   項記載の式IIの化合物又はその医薬として許容され得る
   塩。 ６、次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａは好ましくはホスホノ基に隣接する二重結合
   を有する、１，３−プロペニレンであり；Ｒ＾１はカル
   ボキシもしくはここで定義した如く医薬として許容され
   得るエステル化カルボキシである） で表わされる特許請求の範囲第３項記載の化合物又は塩
   形成基を有する該化合物の医薬として許容され得る塩。 ７、４−〔１−（３−ホスホノプロプ−２−エニル）〕
   ピペリジン−２−カルボン酸である、特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物又はその医薬として許容され得る塩。 ８、４−〔１−（３−ホスホノプロプ−１−エニル）〕
   ピペリジン−２−カルボン酸である、特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物又はその医薬として許容され得る塩。 ９、次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ＲおよびＲ′は独立に水素、低級アルキル、ベ
   ンジル、フェニル上でハロゲン、低級アルキルもしくは
   低級アルコキシによって置換されたベンジル；低級アル
   カノイルオキシメチル、もしくはオキシメチル上で低級
   アルキルもしくはシクロアルキルで置換された低級アル
   カノイルオキジメチルを表わし；Ｒ＾１はカルボキシも
   しくは医薬として許容され得るエステル化もしくはアミ
   ド化カルボキシを表わし；Ｒ＾２は水素、低級アルキル
   、アリール低級アルキル、又はアシルであり；Ｒ＾４は
   水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしく
   はトリフルオロメチルであり；Ａは低級アルケニレンで
   ある） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物、又は
   その塩。 １０、次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ａは好ましくはホスホノ基に隣接する二重結合
   を有する、１，３−プロペニレンであり；Ｒ＾１はカル
   ボキシもしくはここで定義した如く医薬として許容され
   得るエステル化カルボキシである） で表わされる特許請求の範囲第９項記載の化合物もしく
   はそのパーヒドロキノリノン誘導体；又は塩形成基を有
   する該化合物の医薬として許容され得る塩。 １１、次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、ＲおよびＲ′は独立に水素、低級アルキル、ベ
   ンジル、フェニル上でハロゲン、低級アルキルもしくは
   低級アルコキシによって置換されたベンジル；低級アル
   カノイルオキシメチル、もしくはオキシメチル上で低級
   アルキルもしくはシクロアルキルで置換された低級アル
   カノイルオキシメチルを表わし；Ｒ＾１はカルボキシも
   しくは医薬として許容され得るエステル化もしくはアミ
   ド化カルボキシを表わし；Ｒ＾２は水素、低級アルキル
   、アリール低級アルキル、又はアシルであり；Ｒ＾３は
   水素、低級アルキルもしくはアリール低級アルキルであ
   り；Ａは低級アルケニレンである）の特許請求の範囲第
   １項記載の化合物もしくはピロリジニル環のＣ−３とＣ
   −４間で二重結合を有する式VIの化合物、又はそれらの
   塩。 １２、ホスホノ含有基が、３−位に結合し、Ｒ及びＲ′
   は水素であり；Ｒ＾１はカルボキシ、低級アルコキシカ
   ルボニル、低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル
   、ジ−低級アルキルアミノ直鎖Ｃ＿２＿〜＿４−アルコ
   キシカルボニル又はピリジルメトキシカルボニルであり
   ；Ｒ＾２及びＲ＾３は水素であり；Ａはホスホノ基に隣
   接した二重結合を有する１，３−プロペニレンである、
   特許請求の範囲第１１項記載の式VIの化合物、又はその
   医薬として許容され得る塩。 １３、トランス３−〔１−（４−ホスホノブト−３−エ
   ニル）〕−ピロリジン−２−カルボン酸である、特許請
   求の範囲第１１項記載の化合物又はその医薬として許容
   され得る塩。 １４、トランス３−〔１−（４−ホスホノブト−２−エ
   ニル）〕−ピロリジン−２−カルボン酸である特許請求
   の範囲第１１項記載の化合物又はその医薬として許容さ
   れ得る塩。 １５、特許請求の範囲第１項〜第１４項の何れかに記載
   の化合物を含んで成る医薬組成物。 １６、一種又はそれ以上の製薬的に適当な担体と混合し
   て又は共同して、特許請求の範囲第１項〜第１４項の何
   れかに記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 １７、ヒト及び動物の治療方法に用いる為の、特許請求
   の範囲第１項〜第１４項の何れかに記載の化合物。 １８、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート（ＮＭＤＡ）感
   受性興奮性アミノ酸レセプターのアンタゴニストとして
   も特許請求の範囲第１項〜第１４項の何れか１項に記載
   の化合物。 １９、特許請求の範囲第１項〜第１４項の何れか１項に
   記載の化合物を医薬担体と共に処理する、医薬組成物の
   製造方法。 ２０、シス−４−〔１−（３−ホスホノプロプ−２−エ
   ニル）〕−ピペリジン−２−カルボン酸、トランス４−
   〔１−（３−ホスホノプロプ−２−エニル）〕−ピペリ
   ジン−２−カルボン酸、シス４−〔１−（３−ホスホノ
   プロプ−１−エニル）〕−ピペリジン−２−カルボン酸
   及びトランス４−〔１−（３−ホスホノプロプ−１−エ
   ニル）〕−ピペリジン−２−カルボン酸から成る群から
   選ばれる、特許請求の範囲第６項記載の化合物、又はそ
   の医薬として許容され得る塩。 ２１、シス３−〔１−（４−ホスホノブト−３−エニル
   ）〕−ピロリジン−２−カルボン酸である、特許請求の
   範囲第１１項記載の化合物又はその医薬として許容され
   得る塩。 ２２、特許請求の範囲第２２及び２３の何れかに記載の
   化合物を含んで成る医薬組成物。 ２３、特許請求の範囲第２２項又は第２３項の何れかに
   記載の化合物と共に又は共同して一種又は一種以上の製
   薬的に適当な担体を含んで成る医薬組成物。 ２４、ヒト及び動物の治療方法に用いる、特許請求の範
   囲第２２項及び第２３項の何れかに記載の化合物。 ２５、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート（ＮＭＤＡ）感
   受性興奮性アミノ酸レセプターのアンタゴニストとして
   の、特許請求の範囲第２２項及び第２３項の何れかに記
   載の化合物。 ２６、特許請求の範囲第２２項及び第２３項の何れかに
   記載の化合物を医薬担体と共に処理する、医薬組成物の
   製造方法。 ２７、特許請求の範囲第１項記載の式 I （式中、全て
   の記号は、特許請求の範囲第１項で与えられたものと同
   じ意味を有する）の化合物又はその塩の製法であって、 ａ）次式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、ｍ、Ｒ＾１および複素環は式 I に対し与えら
   れた意味と同じであり、Ｒ＾１およびアミノ基は保護さ
   れた形にあり、更にＡ＾１はアルケニレン基Ａよりも１
   個炭素の少ないオキソ置換低級アルキルである） で表わされるアルデヒド又はケトンと、塩基性条件下、
   メチレンジホスホン酸のテトラエステル誘導体と反応さ
   せ、次いで所望により生成物を保護解除して式 I （式
   中、基Ａ内の二重結合はホスホノ基に隣接している）の
   化合物を得るか；又はｂ）次式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ａ、ｍ、Ｒ＾１および複素環は式 I に対し与
   えられた意味と同じであり、Ｘは反応性エステル化ヒド
   ロキシである） の化合物と次式IX、又はＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）、 Ｐ（Ｒ′″）＿３（Ｘ） （両式中、Ｒ″は低級アルキルであり、Ｒ′″はハロゲ
   ン又は低級アルコキシである） の一方を有する、ホスホン酸部分を導入しうる化合物と
   縮合させ、所望により得られたホスホン酸誘導体をホス
   ホン酸又はその他のエステル誘導体に変換するか；又は ｃ）Ｒ＾１以外の置換基は本発明の化合物と同一である
   化合物において、複素環の２位でＲ＾１以外の置換基を
   Ｒ＾１に変換し；次いで該プロセス全体を行ない、所望
   によりこれらのプロセスにおける防害しうる反応へ基を
   一時的に保護し、次いで本発明の生成化合物と遊離させ
   ；更に所望により、本発明の生成化合物を本発明の他の
   化合物に変換し、および／又は所望により、生成した遊
   離化合物を塩に変換し又は生成した塩を遊離化合物又は
   他の塩に変換し；および／又は得られた異性体もしくは
   ラセミ体の混合物を個々の異性体又はラセミ体に分離し
   ；および／又は、所望により得られたラセミ体を光学対
   掌体に分割する、前記方法。 ２８、特許請求の範囲第２７項によって得られる化合物
   。 ２９、式II、IV又はVI（式中、Ｒ及びＲ′は低級アルキ
   ル、ベンジル、フェニル上でハロゲン、低級アルキルも
   しくは低級アルコキシにより置換されたベンジル；低級
   アルカノイルオキシメチル、又はオキシメチル上で低級
   アルキルもしくはシクロアルキルにより置換された低級
   アルカノイルオキシメチルであり、Ｒ＾１は医薬として
   許容され得るエステル化もしくはアミド化カルボキシで
   あり、Ｒ＾２はアシルである）の化合物を、それぞれ式
   II、IV又はVI（式中Ｒ及びＲ′は水素であり、Ｒ＾１は
   カルボキシであり更にＲ＾２は水素である）の化合物に
   、無機酸又は水性アルカリで処理して変換する、特許請
   求の範囲第２７項記載の方法。 ３０、式II、IV又はVI（式中Ｒ及びＲ′は低級アルキル
   であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は低級アルコキシカルボニル
   である）の化合物を、それぞれ式II、IV又はVI（式中Ｒ
   及びＲ′は水素であり、Ｒ＾１はカルボキシでありＲ＾
   ２は水素である）の化合物に、無機酸又は水性アルカリ
   で処理して変換する、特許請求の範囲第２９項記載の方
   法。