PT86168B

PT86168B - Processo para a preparacao de acidos fosfonicos insaturados e de seus derivados

Info

Publication number: PT86168B
Application number: PT86168A
Authority: PT
Inventors: Alan J Hutchison; Kenneth R Shaw; Josef A Schneider
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-11-21
Filing date: 1987-11-19
Publication date: 1990-08-31
Also published as: DK609487D0; IE60534B1; JPH01135791A; EP0275820A3; PT86168A; ATE60776T1; EP0275820A2; FI86638C; HU199857B; GR3001443T3; PH25465A; KR880006195A; NO170853C; NO170853B; NO874854L; AU8145587A; IE873149L; FI875097A; IL84492A0; ZA878699B

Description

presente com os compostos de fórmula I, invento estâ relacionado

em que um ou ambos os grupos hidroxi acídicos da porção ácido fosfónico pode ser eterificado, m representa um ou zero, R¹ é carboxi, carboxi esterificado ou carboxi amidado, em que o anel heterociclico de cinco ou seis membros pode ser adicionalmente substituído no carbono e/ou no azoto, pode ter presente uma dupla ligação carbono-carbono e pode estar condensado em átomos de carbono adjacentes com um anel carbociclico de seis membros, A representa alquenileno inferior; e os seus sais, que são usados em mamíferos como antagonistas do receptor do aminoácido excitador sensível N-meti1-D-aspartato.

presente invento está alêm disso relacionado com processos para preparação dos referidos compostos, com composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, com um método de bloqueamento do receptor do aminoácido excitador sensível N-meti1-D-aspartato, e com um método de tratamento de condições e doenças em mamíferos que são sensíveis ao efeito de um antagonista do receptor do aminoácido excitador por administração dos referidos compostos ou de composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos.

I

-4Os compostos do invento são activos e usados em mamíferos como antagonistas selectivos do receptor do aminoácido excitador sensível N-meti1-D-aspartato (NMDA). Os compostos do invento são por isso também usados, administrados sózinhos ou em combinação a mamíferos, para o tratamento de distúrbios resultantes do referido bloqueio do receptor do NMDA, compreendendo e.g. isquemia cerebral, espasmos musculares (espasticidade), distúrbios convulsivos (epilepsia) e ansiedade. Os compostos do invento são também considerados como úteis para o tratamento da doença de Huntington.

A condensação em átomos de carbono adjacentes com um anel carbociclico de seis membros ê a condensação e.g. com ciclo-hexilo ou fenilo de modo que anel heterocíclico condensado de fórmula I seja representado por um sistema de anel biciclico contendo 9 ou 10 átomos formadores de anel, dependendo do valor do símbolo m na fórmula

I.

sistema do anel heterocíclico dos compostos de fórmula I como defenido anteriormente, juntamente com o substituínte R¹ é representado e.g. por 2-carboxipirrolidinilo, 2-carboxi-2,5-di-hidropirrolilo, 2-carboxi-1,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, 2-carboxi-l,2,5,6-tetra-hidropiridinilo, 2-carboxipiperidinilo, 2-carboxi-tetra-hidroquinolinilo, 2-carboxiper-hidroquinolinilo, 2-carboxi-2,3-di-hidroindolilo ou 2-carboxiper-hidroindolilo, substituídos facultativamente, em que o carboxi pode ser esterificado ou amidado.

hidróxi eterificado estâ representado e.g. por alcoxi inferior, benziloxi, benziloxi substituído no fenilo por halogénio, por alquilo inferior ou alcoxi inferior, alcanoil inferior-oximetilo ou alcanoil inferior-oximetilo substituído no oximetilo por alquilo inferior ou cicloalquilo.

Um aspecto preferido do invento refere-se aos derivados de ácido fosfónico de fórmula I e seus derivados em que o anel heterocíclico representa 2-carboxipiperidinilo, 2-carboxi-l,2,3,6-tetra-hidropiridinilo ou 2-carboxi-l,2,5,6-tetra-hidropiridinilo, substituído facultativamente, mais especificamente os compostos de formula II

(II) e os compostos de formula II com uma dupla ligação presente entre C-3 e C-4 ou entre C-4 e C-5 do anel piperidinilo, em que a cadeia que suporta o fosfono estâ ligada â posição 3-,

4- ou 5- do anel piperidinilo ou tetra-hidropiridinilo e em que R e R¹ independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, benzilo substituído em fenilo por halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior, alcanoil inferior-oximetilo ou alcanoil inferior-oximetilo substituído no oximetilo por alquilo inferior ou cicloalqui lo, R^ representa carboxi ou carboxi esterificado ou amidado farmaceuticamente aceitável; R representa hidrogénio, alquilo inferior, aril3

-alquilo inferior, ou acilo; R representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; A representa alquenileno inferior; e os seus sais.

Preferidos são os compostos de formula II, em que R e R¹ independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, alcanoil inferior-oximetilo ou alcanoil inferior-oximetilo substituído no oximetilo

por alquilo inferior, ciclo-hexilo ou ciclopentilo; repre senta carboxi, carbamoilo ou carboxi esterificado farmaceu2 3 ticamente aceitável como definido aqui; R e R representam hidrogénio ou alquilo inferior; A representa alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Preferidos além disso são os compostos de formula II em que R e R¹ independentemente representam hidrogénio, alcanoil inferior-oximetilo ou alcanoil inferior-oximetilo substituído no oximetilo por alquilo inferior; r! representa carboxi, carbamoilo ou alcoxi inferior-carbonilo, alcanoil inferior-oximetoxicarbonilo, di-alquilinferior-amino-C₉ .-alcoxi de cadeia 1inear-carbonilo ou

3 piridilmetoxicarbonilo, R e R representam hidrogénio; A está na posição 4 e representa um alquenileno de 3 ou 4 átomos de carbono com a dupla ligação adjacente ao grupo fosfono; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Particularmente preferidos são os compostos de formula III

(III) em que A representa 1,3-propeníleno, de preferencia com a dupla ligação adjacente ao grupo fosfono; R^ representa carboxi ou carboxi esterificado farmaceuticamente aceitável como definido aqui; e os sais famaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos tendo um grupo funcional formador de sais.

Mais preferidos são os compostos de formula III em que os substituintes nas posições 2 e 4 são cis relativamente um ao outro.

Um outro aspecto do invento diz respeito aos derivados de ácido fosfônico de formula I e derivados atrás referidos em que o anel heterociclico representa 2-carboxi-l,2,3,4-tetra-hidro- ou per-hidroquinolinilo facultativamente substituído em que a cadeia que suporta o fosfono está de preferencia localizada na posição 3 ou 4 do anel tetra-hidro- ou per-hidroquinolinilo, i.e., os compostos de formula IV

(iv) ou os seus derivados per-hidro, em que R e R’ independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, benzilo ou benzilo substituído no fenilo por halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior; alcanoil inferior-oximetilo, alcanoil inferior-oximetilo substituído no oximetilo por alquilo inferior ou cicloalquilo; R¹ representa carboxi ou carboxi esterificado ou amidado farmaceuticamente aceitável ou car2 boxi amidado; R representa hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou acilo; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio ou trifluorometilo; A representa alquenileno inferior ou os seus sais.

-8São preferidos os compostos de formula V —OH

OH (V) /\ /‘\

II I

ou os seus derivados per-hidroquinolina em que A representa

1,3-propenileno com a dupla ligação adjacente ao grupo fosfono; r! representa carboxi ou carboxi esterificado farmaceuticamente aceitável como definido aqui; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos tendo o grupo funcional formador de sais.

Mais preferidos são os compostos de formula V em que os substituintes nas posições 2 e 4 são cis relativamente um ao outro.

Um outro aspecto do invento diz respeito aos derivados do ácido fosfônico de formula I e derivados atrás referidos em que o anel heterocíclico representa 2-carboxipirrolidinilo facultativamente substituído

i.e. os compostos de formula VI

or (vi)

e os compostos de formula VI com a dupla ligação presente entre C-3 e C-4 do anel pirrolidinilo, em que a cadeia que suporta o fosfono está ligada de preferencia na posição 3 ou 4 do anel pirrolidina e em que R e R¹ independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, benzilo substituído no fenilo por halogénio, alquilo inferior ou alocxi inferior, alcanoil inferior-oximetilo ou alcanoil inferior-oximetilo substituído no oximetilo por alquilo inferior ou cicloalquilo; R* representa carboxi ou carboxi esterifi- cado farmaceuticamente aceitável; R representa hidrogénio, alquilo inferior ou acilo; R representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; A representa alquenileno inferior; e os seus sais.

Preferidos são os compostos de formula VI em que o grupo que suporta o fosfono estâ ligado ã posição 3; R e R¹ representam hidrogénio; R* representa carboxi ou carboxi esterificado farmaceuticamente aceitável e.g. alcoxi inferior-carbonilo, alcanoil inferior-oximetoxicarbonilo, di-alquil inferior-amino-C₉ .-alcoxi de cadeia 1 inear-carboni lo ou piridi lmetoxicarboni lo; R^ e R¹³ representam hidrogénio; A representa 1,3-propenileno com a dupla ligação adjacente ao grupo fosfono; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

As definições gerais usadas aqui têm o seguinte significado no contexto do invento.

termo inferior quando referido anteriormente e mais adiante em ligação com grupos radicais ou compostos orgânicos, respectivamente, define aqueles com até 7 inclusivê, de preferencia com até 4 inclusivê e vantajosamente com um, dois ou três átomos de carbono.

Alquilo inferior de preferencia contém um a quatro átomos de carbono e representa por exemplo etilo, propilo, butilo ou vantajosamente metilo.

-10Alquenileno inferior que representa A contêm de preferencia dois a quatro átomos de carbono e representa por exemplo etenileno, 1,3-propenileno, 1,4-but-l-enileno, 1,4-but-2-enileno, vantajosamente com a dupla ligação adjacente ao grupo fosfono.

Alcoxi inferior contêm de preferencia um a quatro átomos de carbono e representa por exemplo etoxi, propoxi ou vantajosamente metoxi.

Alcanoil inferior contêm de preferencia dois a sete átomos de carbono e representa vantajosamente acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo ou pivaloilo, mas também pode ser formilo.

Alcanoil inferior-oxi representa vantajosamente acetoxi, propioniloxi, n- ou i-butiriloxi ou pivaloi loxi.

Cicloalquilo contêm de preferencia 3 a 8 átomos de carbono e representa e.g. ciclo-hexilo ou ciclopentilo.

Halogénio é de preferencia flúor ou cloro, mas pode também representar bromo ou iodo.

Aroilo representa arilcarbonilo, de preferencia benzoilo ou benzoilo substituído por um a três substituintes seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo e halogénio ou piridilcarbonilo, particularmente nicotinoilo.

Aroiloxi representa de preferencia benzoiloxi, benzoiloxi substituído no anel fenilo por alquilo inferior, halogénio ou alcoxi inferior, e.g. metilo, cloro ou metoxi respectivamente; ou nicotinoiloxi.

Arilo representa de preferencia opcionalmente fenilo substituído, e.g. fenilo ou fenilo substituído por um a três substituintes seleccionados a partir

-lide alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo e halogénio; ou piridilo, particularmente 3-piridilo.

Aril-alquilo inferior representa de preferencia aril-C^-alquilo, tendo arilo o significado anteriormente atribuído vantajosamente benzilo ou 2-fenileti lo.

Acilo representa acilo derivado no carboxi, de preferencia alcanoilo inferior, ari1-alcanoilo inferior, aroilo, alcoxi inferior-carbonilo, aril-alcoxi inferior-carboni lo, alfa-amino-alcanoilo inferior, ou alfa-amino-ari1-alcanoilo inferior.

Ari 1-alcanoilo inferior representa de preferencia aril Cj_₄-alcanoilo vantajosamente fenilacetilo ou 3-fenilpropionilo.

Alcoxi inferior-carbonilo contém de preferencia 1 a 4 átomos de carbono na porção alcoxi e representa por exemplo metoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo ou vantajosamente etoxicarbonilo.

Aril-alcoxi inferior-carbonilo representa de preferencia benziloxicarbonilo.

Alfa-amino-alcanoilo inferior e alfa-amino-ari1-alcanoilo inferior representa grupos acilo de alfa-aminoácidos e.g. alanilo, glicilo, leucilo, isoleuci lo e feni1alanilo.

Um grupo N-mono(alqui1 inferior) carbamoilo contém de preferencia 1 a 4 átomos de carbono na porção alquilo e é por exemplo N-meti1-carbamoilo, N-Dropilcarbamoilo ou vantajosamente N-etiIcarbamoilo.

Um grupo N,N-di(a 1qui1 inferior) carbamoilo contém de preferencia 1 a 4 átomos de carbono em cada porção alquilo inferior e representa por exemplo N,N-dimetiIcarbamoiIo, N-eti1-N-metiIcarbamoilo e vantajosa-

-12mente Ν,Ν-dietilcarbamoilo.

Di-alquil inferior-amino-N-alquil inferior-carbamoilo representa de preferencia di-C^-alquilamino-N-C₂_₄-alquilcarbamoilo, sendo os dois átomos de azoto separados por 2 a 4 átomos de carbono e representa por exemplo N-(2-dieti1aminoetil)carbamoilo ou N-(3-dietilaminopropil)carbamoilo.

Mono-alquil inferior-amino contém de preferencia 1 a 4 átomos de carbono e representa por exemplo metilamino, etilamino, n- ou -(propi1amino ou butilamino).

Di-alquil inferior-amino contém de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo inferior e representa por exemplo dimetilamino, dietilamino, di-(n-propi1)-amino e di-(n-butil)-amino.

Di-alquil inferior-amino-alcoxi inferior-carbonilo contém de preferencia 2 a 4 átomos de carbono na porção alcoxi, sendo os átomos de oxigénio e azoto separados por 2 a 4 átomos de carbono, e por exemplo representa Ν,Ν-dietilaminoetoxicarbonilo ou Ν,Ν-dietilaminopropoxicarbonilo.

Carboxi esterificado farmaceuticamente aceitável dentro do contexto do presente invento representa um grupo carboxi esterificado R¹, de preferencia um ester prodroga do ácido carboxilico que pode ser convertido sob condições fisiológicas no carboxi livre.

Carboxi esterificado farmaceuticamente aceitável representa de preferencia e.g. alcoxi inferior-carbonilo; C₂ ^-alcoxi inferior de cadeia linear substituído com (mono ou di-alquil inferior-amino)-carbonilo, alcoxi inferior substituído com carboxi-carbonilo, e.g. alcoxi inferior alfa-substituido com carboxi-carbonilo; alcoxi inferíor(substituido com alcoxi inferior-carbonilo)-carbonilo e.g. alcoxi inferior ( x-substituido com carboxi)

-13carbonilo; alcoxi inferior(substituido com arilo)-carbonilo, e.g. benziloxicarbonilo ou piridiImetoxicarboni lo, substituídos ou não substituídos metoxi(substituído com alcanoil inferior-oxi)-carbonilo, e.g. pivaloiloximetoxicarbonilo; alcoxi inferior substituído com (alcanoil inferior-oxi ou alcoxi inferior) metoxicarbonilo, metoxi substituído com biciclo/l·.2.ljheptiloxicarbonilo)-carbonilo, e.g. borniloxicarboniImetoxicarbonilo; 3-ftalidoxicarbonilo; 3-ftalidoxi substituído com (alquilo inferior, alcoxi inferior, halo)-carbonilo; alcoxi inferior-carboniloxi-alcoxi inferior-carbonilo; e.g. l-(metoxi- ou etoxicarboniloxi)-etoxicarbonilo.

Mais preferidos são os esteres prócbo ga e.g. ésteres de C^-C^-alquilo de cadeia linear, e.g. etilo; os ésteres de alcanoil inferior-oximetilo, e.g. pivaloilo ximetilo; ésteres de di-alquil inferior-amino-C₂_₄-alquilo de cadeia linear, e.g. 2-dieti1-aminoetilo; esteres de piridilmetilo, e.g. 3-piridilmetilo.

Carboxi amidado farmaceuticamente aceitável dentro do contexto do presente invento representa um grupo carboxi amidado r\ de preferencia uma amida acido carboxilico que pode ser convertivel, sob condições fisiológicas, no carboxi livre.

carboxi amidado preferido é e.g. carbamoilo, N-mono-alqui1 inferior-carbamoilo e.g. N-etilcarbamoilo, N,N-di-a 1qui1 inferior-carbamoilo, e.g. N-(2-dietilaminoeti1)carbamoilo ou N-(3-dietilaminopropil)carbamoilo.

Os sais dos compostos do invento são de preferencia sais farmaceuticamente aceitáveis, por um lado sais de metal ou amónio dos compostos do invento tendo um grupo fosfónico ou carboxi livre, mais particularmente sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e.g. o sal sódio, potássio, magnésio ou cálcio; ou vantajosamente sais cristalinos de amónio derivados de amoníaco ou de aminas orgânicas, tais como metilamina, dietilamina, trietilamina,

-14diciclo-hexilamina, trietanolamina, etilenodiamina, tris-(hidroxi-metil)amino-metano ou hidróxido de benziltrimetilamónio. POr outro lado os compostos do invento que são aminas básicas formam sais de adição de ácidos de ácidos inor gânicos ou orgânicos, de preferencia farmaceuticamente aceitáveis, tais como ácidos minerais fortes, por exemplo halídrj_ cos, e.g. ácido clorídrico ou bromídrico; ácido sulfurico, ácido fosfórico ou ácido nítrico; ácidos carboxilicos ou sulfónicos alifâticos ou aromáticos, e.g. ácido acético, propiónico, succinico, glicólico, láctico, mâlico, tartârico, glucónico, cítrico, ascôrbico, maleico, fumârico, pirúvico, pamóico, nicotínico, metanossulfónico, etanossulfónico, hidroxietanossulfônico, benzenossulfónico, jD-toluenossulfónico ou naftalenossulfônico.

Para fins de isolamento ou purificação podem ser obtidos sais que podem não ser úteis para fins farmacêuticos. Contudo, sómente os sais farmaceuticamente aceitáveis são usados com fins terapêuticos, e estes sais, são por isso preferidos.

Os compostos do invento mostram propriedades farmacológicas valiosas, e.g., por bloquearem selectivamente o receptor do aminoácido excitador sensivel N-meti1-D-aspartato em mamíferos. Os compostos são deste modo usados para tratamento de doenças que resultam do bloqueio do aminoácido excitador em mamíferos, compreendendo e.g., distúrbios do sistema nervoso, particularmente desordens convulsivas (epilepsia) e ansiedade.

Estes efeitos são demonstráveis em testes in vitro ou testes em animais ín vivo usando vantajosamente mamíferos ou tecidos e as suas preparações enzimáticas, e. g. ratinhos, ratazanas ou macacos. Os referidos compostos podem lhes ser administrados entericamente ou parentericamente, vantajosamente oralmente ou transdermica mente ou subcutâneamente, intravenosamente, ou intraperitonealmente, por exemplo, em cápsulas de gelatina, ou na forma

de suspensões ou soluções aquosas, respectivamente. A dosagem aplicada in vivo pode variar entre cerca de 0,01 a 100 mg/kg, de preferencia entre cerca de 0,05 e 50 mg/kg, vantajosamente entre cerca de 0,1 e 10 mg/kg.Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de e.g. soluções aquosas e a dosagem pode variar entre as concentra-4 -8 ções de 10 molar e 10 molar.

efeito inibidor nos receptores do aminoácido excitador tipo NMDA é detrminado in vitro medindo a inibição da libertação de H-acetiIcol ina (H-ACh) causada por NMDA do tecido do corpus stríatum do cerebro de ratazanas, de acordo com J. Lehmann and B. Scatton, Brain REsearch 252, 77 - 89 (1982) and Nature 297, 422 - 424(1982).

Os antagonistas dos receptores aminoácido excitador tipo NMDA antagonizam competitivamente

3 a libertação de H-acetilcolina ( H-ACh) causada por NMDA do tecido do corpus stríatum do cérebro.

A inibição da libertação de o

3

H-acetilcolina ( H-ACh) causada por NMDA de tiras de tecido do Stríatum de ratazanas por um composto do invento é ex3 presso como a percentagem de libertação de H-ACh na resposta à estimulação de 50 juM de NMDA comparado com o controlo.Os testes são executados em duplicado com o minimo de n= 4 em cada grupo.Os valores de ΟΙ^θ representam a concentração do composto do teste requerido para inibir em 50% a libertação de H-ACh aumentada por NMDA.

efeito inibidor dos receptores do aminoácido excitador do tipo NMDA é demonstrado in vivo por inibição de convulsões induzidas por NMDA em ratinhos.

Os compostos ilustrativos do invento impedem as convulsões induzidas por NMDA com ratazanas em doses tão baixas como cerca de 1,2 mg/kg i.p.

-16Também indicativo da sua actividade anti-convulsiva, ê o facto de compostos do invento serem eficazes na prevenção de ataques induzidos por audiogénicos em ratinhos DBA/2 Zthapman e col., Arzneim.-Forsch. 34; 1261, (1984)7.

efeito ê determinado do seguinte modo: Apôs quarenta e cinco minutos à administração do composto ou veiculo, os ratinhos são colocados individualmente num quarto à prova de som. Apôs um periodo de acomodação de 30 segundos, os ratinhos são expostos a uma estimulação de som de 110 DB por minuto ou até ao aparecimento de um ataque tÔnico-clÔnico.Os ataques do controlo consistem numa fase inicial de corrida desordenada. A prevenção da corrida desordenada é indicadora de um efeito anti-convulsivo.

Os compostos do teste quer em solução de água destilada ou em suspensão coloidal de amido de milho a 3% (p/v) contendo 5% (p/v) de polietilenoglicol 400 e 0,34% (p/v) Tween 80, são administrados por intubação oral ou intraperitonealmente num volume de 10 ml/kg de peso de corpo.

Indicativo da actividade ansiolítica, é o facto de compostos do invento serem eficazes no modelo de conflito de Cook/Davidson /Psicofarmacologia J_5, 159-168 (1969)7.

A activiadde cerebral anti-isquémica, que é o efeito dos compostos ao invento na prevenção ou redução da deterioração do cérebro em mamíferos devido a uma isquemia cerebral transitória (como num ataque)pode ser determinado no modelo de isquemia no gerbilo mongólico, e.g. o modelo descrito por T. Kirino, Brain Research 239, 57-69 (1982).

-170 efeito inibidor na hiperactividade observada e na degeneração dos neurónios na região do hipocampo do cérebro mede-se seguindo um período de 5 minutos de isquemia.0 composto do teste é administrado i.p. 15 minutos antes da isquemia ou 2, 4 e 6 pôs-isquemia.

Os compostos ilustrativos do invento, administrados numa dose de 10 mg/kg i.p. quer antes ou apôs o episódio da isquemia, inibem a hiperactividade induzida por isquemia do gerbilo e reduzem a degeneração dos neurónios cerebrais como medido na região do hipocampo' do cérebro.

As propriedades vantajosas anteriormente mencionadas tornam os compostos do invento uteis como antagonistas do receptor aminoãcido excitador N-meti1-D-aspartato em mamíferos e além disso para o tratamento das condições sensíveis a isso, tal como ansiedade e distúrbios convulsivos.

Os compostos do invento, i.e., os compostos anteriormente referidos, podem ser preparados por processos convencionais, e.g. por

a) condensação de um aldeído ou cetona de formula VII

(VII)

em que m, e o anel heterociclico são como definidos para a formula I, com R¹ e os grupos amino na forma protegida, e A¹ representa alquilo inferior substituído com oxo tendo um carbono a menos que o grupo alquenileno A, com um derivado tetra-éster de acido metilenodifosfónico de preferencia com ester de tetra-alquilo inferior do ácido metilenodifosfónico, sob condições básicas, e se necessário desprotecção do produto resultante para obter um composto de formula I em que a dupla ligação está dentro do grupo A está adjacente ao grupo fosfono; ou

b) condensação de um composto de formula VIII

(VIII) em que A, m, R¹ e o anel heterociclico são como definidos para a formula I, e X representa hidroxi esterificado reactivo, com um composto capaz de introduzir a porção ácido fosfónico, tendo uma das formulas IX ou X,

(IX) ^p(^R')3 (X) em que R representa alquilo inferior e R ¹ representa halogénio ou alcóxi inferior e, se desejado, converção do derivado de ácido fosfônico resultante no ácido fosfônico ou em

outro seu derivado éster; ou

c) conversão em R^ de um substituinte diferente de R^ na posição 2 do anel heterocíclico, num composto no resto idêntico a um composto do invento; e levando a cabo os referidos processos, se necessário enquanto se, protege temporariamente qualquer (quaisquer) grupo(s) reactivo(s) interferente(s) nestes processos, e depois se libertar o composto resultante do invento; e, se desejado, se converter o composto resultante do invento noutro composto do invento, e/ou, se desejado, se converter o composto livre resultante num sal ou um sal resultante no composto livre ou noutro sal; e/ou se separar a mistura dos isómeros ou racematos obtidos em isómeros simples ou racematos; e/ou, se desejado, se resolver um racemato obtido nos antipodas ôpticos.

hidroxi esterificado reactivo, em qualquer dos processos aqui mencionados, e.g. X num composto de formula VIII, é esterificado por um ácido forte, especialmente um ácido halídrico, e.g. ácido clorídrico, bromídrico, ou iodídrico, ou ácido sulfurico, ou por um ácido orgânico forte, especialmente um ácido sulfônico orgânico forte, tal como um ácido sulfônico alifático ou aromático, por exemplo ácido metanossulfônico, ácido 4-metilfenilsulfônico ou ácido 4-bromofenilsulfônico. 0 referido hidroxi esterificado reactivo é especialmente halo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo ou sulfoniloxi substituído alifâticamente ou aromáticamente, por exemplo, metanossulfoniloxi, fenilsulfoniloxi ou 4-metiIfenilsulfoniloxi (tosiloxi).

Nos compostos de partida e intermediários para esse fim que são convertidos nos compostos do invento de uma maneira descrita aqui, os grupos funcionais presentes, tal como os grupos carboxi, amino (incluindo o NH do anel) e hidroxi, são opcionalmente protegidos por grupos protectores convencionais que são comuns na química orgânica

-20preparatória. Grupos carboxi, amino e hidroxi protegidos são aqueles que podem ser convertidos em condições suaves em grupos carboxi, amino e hidroxi livres sem ser destruição de estrutura molecular ou sem outras reacções secundárias não desejadas tomarem lugar.

A finalidade da introdução dos grupos protectores é para proteger os grupos funcionais das reacções não desejadas com componentes da reacção e sob condições usadas para levar a cabo a transformação química desejada. A necessidade e escolha dos grupos protectores para uma reacção particular é conhecida pelos peritos na técnica e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo carboxi, grupo amino, etc), da estrutura e da estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte, e das condições da reacção.

Os grupos protectores bem conhecidos que reúnem estas condições e a sua introdução e remoção são descritas, por exemplo em J.F.W.McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Greene, Protective Group in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, e também em The Peptides, Vol.l, Schroeder and Luebke Academic Press, London, New York 1965, assim como em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol 15/1, Georg Thiane Verlag, Stuttgart, 1974.

A preparação dos compostos do invento em que a dupla ligação está adjacente ao grupo fosfono de acordo com o processo (a) envolvendo a condensação de um aldeído ou cetona com e.g. um ester de tetra-alquilo inferior do acido metilenodifosfônico é levado a cabo de acordo com o processo conhecido na técnica para tais condensações, na presença de uma base forte anidra, e.g. butil-litio, um solvente polar inerte tal como tetra-hidrofurano de preferencia â temperatura de refluxo. Os aldeídos ou cetonas de partida de formula VII podem ser preparados e.g. por oxidação dos

-21correspondentes álcoois por exemplo com clorocromato de piridinio, ou outros métodos e.g. como ilustrados nos exemplos.

Os respectivos álcoois podem por seu lado serem preparados por métodos geralmente conhecidos na ciência e.g. por redução do álcool aromático correspondente usando métodos conhecidos na ciência por redução do anel pirrol, piridina, indol, e quinolina. Por exemplo a redução do anel piridina ou quinolina ê vantajosamente levada a cabo com um agente redutor organometálico ou por hidrogenação catalítica p.e. na presença de oxido de platina e um solvente acidico tal como o acido acético para dar as correspondentes tetra-hidropiridinas, piperidinas, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoH nas ou per-hidroquinolinas do invento, i.e. de formula II, IV e os seus derivados.

Os compostos quaternários de quino- línio e piridinio, e.g. em que R ê alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, podem ser similarmente reduzidos.

Os álcoois, aldeídos ou cetonas assim obtidos podem ser também convertidos a aldeídos ou cetonas de comprimento de cadeia mais longo usando metodologia convencional e.g. por uma condensação de Wittig de um aldeído com cloreto de metoxi-metil-trifenilfosfônio para produzir o aldeído homólogo, e por outras sequências bem conhecidas das reacções descritas nos exemplos.

Os alcanois inferiores substituídos com 2-carboxi-heterociclo aromático atrás referidos, por exemplo alcanois inferiores substituídos com 2-carboxipiridinilo ou 2-carboxiquinolinilo ou seus derivados podem por seu lado ser preparados por tratamento dos alcanois inferiores substituídos com 2-piridinilo não substituído ou 2-quinolinilo não substituído na forma protegida apropriada, com e.g. um perâcido tal como ácido m-cloroperbenzoico para dar os correspondentes piridina-N-óxidos ou qinolina-N-óxidos.A condensação com um reagente cianeto, e.g. cianeto de trialquilsi1i-

-22lo tal como cianeto trimetilsililo, de preferencia sob condições básicas, e.g. na presença de trietilamina, dá os correspondentes derivados 2-cianopiridina ou 2-cianoquinolina que depois são convertidos, por métodos conhecidos na técnica, em derivados de piridina ou quinolina substituídos na posição 2 com r! (carboxi esterifiçado, ou carboxi amidado).

A condensação de acordo com o processo (b) é vantajosamente usada para a preparação dos compostos de formula I em que a dupla ligação dentro do grupo alque nileno A não está adjacente ao grupo fosfono.

A condensação de acordo com o processo (b) de um composto de formula VIII com um composto de formula X, e.g. fosfito de trietilo ê levada a cabo, e.g., por aquecimento num solvente inerte, e sob condições cortecidas na técnica para uma reacção de Michaelis-Arbuzov de acordo com Angew.Chem. Int. Ed. 16, 477 ( 1977) e Chem.Rev. 81, 415 (1981).Similarmente, a condensação com e.g. tricloreto de fosfono e subsequente hidrólise dá um composto de formula I.

A condensação de acordo com o processo (b) de um composto de formula VIII com um composto de formula IX, e.g. fosfonato de dietilo (fosfito de dietilo), é levado a cabo e.g. num meio básico forte, por exemplo na presença de um metal alcalino, e.g. sódio, de um hidreto de metal alcalino e.g. hidreto de sódio, de um alcoxi de metal alcalino e.g. t-butóxido de potássio, num solvente inerte e.g. tolueno ou dimetiIformamida.

Os materiais de partida de formula VIII e os seus derivados reactivos podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica partindo de intermediários de formula VII em que A' representa alquilo inferior substituído com oxo, cuja preparação ê atrás descrita.

-23Por exemplo, o material de partida de formula VIII em que A representa propenileno ê preparado por condensação de um aldeído de formula VII, em que o grupo A' representa formilo (CH=O), com um reagente do Wittig adequado e.g. formilmetileno-trifenilfosforano, redução do aldeido resultante não saturado (em que a cadeia foi alongada por dois átomos de carbono) até ao alcooel e.g. com boro-hidreto de sódio, e conversão do álcool resultante não saturado num derivado reactivo, e.g. o brometo com trifeniIfosfina/N-bromo-succinimida.

Interconversões de acordo com o processo (c) são levadas a cabo por métodos bem conhecidos na técnica.

Os grupos convertiveis em são, por exemplo, grupos carboxi na forma de anidridos ou haletos de acido, grupos ciano, amidino, incluindo grupos amidino cíclicos tal como S-tetrazolilo, grupos iminoéter, incluindo grupos iminoéter cíclicos e.g. grupos di-hidro-2-oxazolinilo ou di-hidro-2-oxazolinilo substituído por alquilo inferior, e também hidroximetilo, hidroximetilo e terificado, alcanoil inferior-oximetilo, trialcoximetilo, acetilo, di-haloacetilo, halometilo, carboxicarbônilo (COCOOH), formilo (CHO), di-alcoxi inferior-metilo, alquilenodioximetilo ou vinilo.

Certos termos usados nos processos tem os significados atribuídos mais adiante.

Alquilo inferior substituído com oxo representa de preferencia formilo, formilmetilo, formieti_ lo ou 2-oxo-propilo.

Trialcoximetilo representa de preferencia tri(alcoxi inferior)-meti lo, particularmente trietoxi- ou trimetoximetilo.

Hidroximetilo eterificado representa de preferencia alcoxi inferior-metilo, alcoxi inferior-al-24

coximetilo, e.g. metoximetoximetilo ou 2-oxa- ou 2-tiacicloalcoximetilo, particularmente 2-tetra-hidropiraniloximetilo.

Halometilo representa especialmente clorometilo mas pode também ser bromometilo ou iodometilo.

Um metal alcalino representa de preferencia lítio mas pode também ser potássio ou sódio.

i

Grupos convertiveis em R representam carboxi incluindo carboxi esterificado ou amidado e tais não são limitados a carboxi esterificado e amidado como definido para R^. A conversão em carboxi é geralmente realizada por solvólise, com ácido ou base.

Benzi loxicarboni lo ou nitrobenzi loxj_ carbonilo podem ser convertidos em carboxi por hidrogenação catalítica, a último também como agentes redutores químicos e.g. ditionito de sódio, ou com zinco e um ácido carboxilico. Além disso, o terc-butiloxicarbonilo pode também ser clivado com ácido trifluoracético.

acetilo pode ser oxidativamente clivado até carboxi por conversão primeiro no tri-haloacetilo, e.g. tribromo ou triodoacetilo, por tratamento e.g. com hipobromito de sódio, seguido por clivagem com e.g. uma base aquosa e.g. hidróxido de sódio.

formilo, di(alcoxi inferior)-metilo ou alquilenodioximetilo (formilo protegido na forma de acetal), e.g. acetal dimetilico, são oxidados com e.g. nitrato de prata, dicromato de piridinio ou ozono até carboxi.

vinilo pode ser convertido em carboxi por ozonólise até formilo o qual então é oxidado até carboxi.

A hidrólise de trialcoximetilo até carboxi é vantajosamente levada a cabo com ácidos inorgânicos, e.g. com ácido halidrico ou sulfurico. A hidrólise do hidroximetilo eterificado até hidroximetilo é de preferencia leva-

-25da a cabo com soluções de ácidos inorgânicos e.g. com um ácido halidrico.O hidroximetilo ê por sua vez oxidado até carboxi com um agente oxidante, e.g. dicromato de piridinio.

halometilo pode também ser convertido ao correspondente carboxaldeido com e.g. dimetilsulfôxido na presença de trietilamina e tetrafluoroborato de prata, ou com trióxido de crómio e piridina em diclorometano.

A conversão de ciano em alcoxi inferior-carbonilo é vantajosamente levada a cabo por tratamento primeiro com alcanol inferior, e. g. etanol anidro, na presença de ácido forte, e.g. ácido clorídrico de preferencia â temperatura de refluxo, seguido por hidrólise com água.

Além disso, a conversão de ciano em carbamoilo é de preferencia levada a cabo por tratamento com um hidroxi de metal alcalino e.g. hidróxido de sódio diluído, e peróxido de hidrogénio, de preferencia à temperatura ambiente.

Carboxi esterificado tal como alcoxi inferior-carbonilo pode ser amidado com amoníaco, mono ou di-alquil inferior-aminos, e.g. metilamina, dimetilamina num solvente inerte, e.g. um alcanol inferior, tal como butanol, até mono ou di-alquil inferior-carbamoilo ou até carbamoilo não substituído.

Os compostos do invento podem também ser convertidos a outros compostos do invento por e.g. transformações de grupos funcionais bem conhecidos na técnica.

Por exemplo, a conversão de esteres de amidos de ácidos carboxilicos em ácidos carboxilicos é vantajosamente levada a cabo por hidrólise com ácidos inorgânicos tais como um ácido halidrico ou sulfurico ou com alcalis aquosos, de preferencia hidróxidos de metal alcalino tal como hidroxido de litio ou de sódio.

-26Os ácidos carboxilicos livres podem ser esterifiçados com alcanois inferiores, tal como etanol, na presença de um ácido forte, e.g. ácido sulfurico, ou com diazoalcanos inferiores, e.g. diazometano, num solvente tal como éter etílico, vantajosamente à temperatura ambiente, para dar o correspondente éster de alquilo inferior.

Além disso, os ácidos carboxilicos livres podem ser convertidos via tratamento de um seu intermediário reactivo e.g. um haleto de acilo tal como o cloreto de ácido, ou um anidrido misto, e.g. este derivado de um halo carbonato de alquilo inferior tal como cloroformato de etilo, com amoníaco, mono- ou di-alquil inferior-aminos, num solvente inerte tal como diclorometano de preferencia na presença de uma base catalítica tal como piridina, em compostos em que representa carbamoilo não substituído ou mono ou di-alquil inferior-carbamoilo.

Os esteres do ácido fosfonico são convertdios nos correspondentes ácidos fosfónicos por tratamento com ácido, tal como ácido clorídrico aquoso ou ácido bromidrico em ácido acético glacial, ou com bromotrimetiIsilano de acordo J.Chem.Soc.Chem.Comm. 1979, 739. Os esteres de benzilo podem ser convertidos nos ácidos por hidrogenólise.

Os ácidos fosfónicos são convertidos em esteres e.g. em esteres de alquilo inferior facultativamente substituído e.g. por condensação com um haleto de alquilo inferior facultativamente substituído de preferencia num meio básico não aquoso, tal como na presença de trietilamina.

Numa realização preferida do invento um composto de formula II, IV ou VI, em que R e R¹ representam alquilo inferior, benzilo, benzilo substituído no fenilo por halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior; alcanoil inferior-oximetilo ou alcanoil inferior-oximetilo substituído no oximetilo por alquilo inferior ou cicloalquilo, de preferencia alquilo inferior, R^ é carboxi esterificado farmaceu-

-7.Ί ticamente aceitável ou carboxi amidado, de preferencia alcóxi 2 inferior-carbonilo, e R representa acilo, de preferencia alcoxi inferior-carbonilo, é convertido num composto de formula II, IV ou VI, respectivamente em que R e R* são hidrogénio,

2

R é carboxi e R é hidrogénio por tratamento com um ácido inorgânico, tal como um ácido halídrico ou sulfOrico, de preferencia com ácido clorídrico, ou com um alcalis aquoso, de preferencia hidróxidos de metal alcalino, tal como hidróxido de litio ou de sodio, de preferencia a temperaturas elevada.

As reacções atrás mencionadas são levadas a cabo de acordo com métodos padrão, na presença ou ausência de diluentes, de preferencia que sejam inertes aos reagentes e sejam seus solventes, de cataiisadores de agentes de condensação ou de outros agentes respectivamente e/ou em atmosferas inertes, a baixas temperaturas, à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas, de preferencia no ponto de ebulição dos solventes usados, ou à pressão atmosférica ou a pressões sobre-atmosférica . Os solventes catalisadores e condições de reacção preferidas são expostos nos exemplos ilustrativos anexos.

Além disso o invento inclue qualquer variante dos processos presentes, na qual um produto intermediário obtido em qualquer sua fase é usado como material de partida e os passos restantes são levados a cabo, ou o processo é interrompido em qualquer sua fase, ou na qual os materiais de partida são formados sob as condições da reacção, ou na qual os componentes da reacção são usados na forma dos seus sais ou antípodas ópticamente puros.

Principalmente aqueles materiais de partida devem ser usados nas referidas reacções, que levam à formação dos compostos atrás indicados como sendo especialmente preferidos.

invento também diz respeito a quaisquer materiais de partida novos e processos para o seu

-28fabrico.

Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos, os novos compostos podem estar na forma de um possível isômero ou de uma sua mistura; por exemplo dependendo de um número de átomos de carbono assimêtrico,como isômeros Ôpticos puros, tal como antípodas ou como mistura de isômeros ôpticos tal como racematos ou como misturas de diastereômeros ou de isômeros geométricos.Os isômeros atrás referidos possíveis ou suas misturas estão dentro do âmbito deste invento; alguns isômeros particulares são preferidos como atrãs indicado.

Qualquer mistura de diastereômeros ou misturas de racematos resultantes podem ser separadas, com base nas diferenças fisico-quimicas dos constituintes, de modo conhecido, nos isâmeros diastereômeros, racematos, ou isômeros geométricos, puros, por cromatografia e/ou por cristalização fraccionada.

Quaisquer racematos resultantes podem ser resolvidos nos antípodas ôpticos por métodos conhecidos, por exemplo fazendo reagir um produto final acidico com uma base opticamente activa que forma sais com o ácido racémico, e separando os sais obtidos deste modo, por exemplo por cristalização fraccionada, nos sais diastereôméricos a partir do qual os antípodas opticamente activos dos ácidos carboxilico ou fosfonico livres podem ser libertados por acidificação. Os produtos racemicos básicos podem do mesmo modo ser resolvidos nos antípodas ôpticos, e.g. por separação dos seus sais diastereôméricos, com um ácido opticamente activo, e libertando o composto básico opticamente activo por tratamento com uma base padrão. Os produtos racémicos do invento podem assim ser resolvidos nos seus antípodas ôpticos,e.g. por cristalização fraccionada de d- ou l-(tartaratos, mandela^ tos, canforosulfonatos) ou de sais d- ou l-(<<-metilbenzilamina, cinchonidina, cinchonina, quinina, quinidina, efedrina, desidroabietilamina, brucina ou estricnina).Os compostos aci-

-29dicos do invento podem ser resolvidos por separação dos derivados éster ou amida diastereoméricos preparados a partir de um álcool ou amina opticamente activos, e regeneração do composto opticamente activo resolvido. Vantajosamente, o mais activo dos dois antípodas ê isolado.

Finalmente os compostos do invento são obtidos quer na forma livre, ou como um sal. Qualquer base resultante pode ser convertida num correspondente sal de adição de ácidos.De preferencia com a utilização de um ácido ou preparação de permuta iônica, terapeuticamente úteis, ou os sais resultantes podem ser convertidos nas correspondentes bases livres, por exemplo, com o uso de uma base mais forte, tal como um hidroxido de metal ou de amónio ou um sal básico, e.g. um hidroxi ou carbonato de metal alcalino, ou uma preparação de permuta catiónica, ou oxido de alquileno tal como óxido de propileno. Um composto do invento com um grupo carboxilico ou fosfônico livre, pode além disso ser convertido nos correspondentes sais de metal ou de amónio. EStes ou outros sais, por exemplo, os picratos, podem também ser usados para purificação das bases obtidas; as bases são convertidas em sais, os sais são separados e as bases são libertadas a partir dos sais.

Em vista da estreita afinidade entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que um composto tem referencia neste contexto, um correspondente sal também está incluído, desde que tal seja possível ou apropriado, de acordo com as circunstâncias.

Os compostos, incluindo os seus sais podem ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluindo outros solventes usados para a sua cristalização.

As composições farmacêuticas de acordo com o invento são aquelas apropriadas para administração entérica, tal como oral ou rectal, transdérmica e parentérica em mamíferos, incluindo o homem, para bloqueio do recep.

-30tor do aminoácido excitador sensível N-meti1-D-aspartato e para o tratamento de doenças que resultam do bloqueio do ;

recptor do aminoacido excitador sensível N-meti1-D-aspartato ; tal como isquemia cerebral, desordens convulsivas e ansieàde, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto farmacolô- i gicamente activo do invento, só ou em combinação com um ou ' mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos farmacológicamente activos do invento são usados no fabrico de composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz desses compostos em conjunção ou mistura com excipientes ou veículos apropriados quer para aplicação entérica quer parentérica.São preferidos os comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo junto com a) diluentes, e.g. lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g. sílica, talco, ácido esteárico, o seu i sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) ligantes .e.g. silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejada d) desintegrantes e.g. amidos, agar, ácido alginico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou

e) absorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes.As composições injectáveis são de preferencia soluções isotónicas aquosas ou suspensões e os supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adj_u vantes tal como agentes conservantes, estabi1izantes, humidificantes ou emulsionantes, promotoras de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões.Em adição, também podem conter outras substâncias terapeuticamente válidas.As referidas composições são preparadas de acordo com os métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respstivamente, e contendo cerca de 0,1 a 75%, de preferencia cerca de 1 a 50% do ingrediente activo.

-31As formulações apropriadas para apM cação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto de formula I com um veiculo.Os veículos vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacolôgicamente aceitáveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro.Caracteristicamente os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma ligadura compreendendo um apoio do membro, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, e opcio nalmente uma barreira controlando a velocidade de administração do composto na pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e pré-determinada durante um período de tempo prolongado, e meios para proteger o dispositivo da pele.

invento também diz respeito a um método de bloqueio do receptor do aminoâcido excitador sensível N-meti1-D-aspartato em mamíferos, e um método de tratamen. to de doenças em mamíferos, e.g. as que resultam do bloqueio do receptor do aminoâcido excitador N-meti1-D-aspartato,tal como isquemia cerebral, doenças convulsivas e ansiedade,usando uma quantidade eficaz de um composto do invento como substância farmacolôgicamente activa, de preferencia na forma das composições farmacêuticas atrás referidas.

Uma sua realização particular diz respeito a um métodc de tratamento da isquemia cerebral e inibição das perturbações do cerebro resultantes da isquemia cerebral(num ataque) em mamíferos que compreende a administração a um mamífero necessitado de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto do invento bloqueador do N-meti1-D-aspartato ou de uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto.

A dosagem do composto activo administrada estâ dependente da espécie de animal de sangue quente (mamífero), peso do corpo, idade e condição individual e na forma de administração.

-32Uma unidade de dosagem para um mamífero de cerca de 50 a 70 kg pode conter entre cerca de 5 e 100 mg do ingrediente activo.

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar o invento e não devem ser considerados com limitações do invento.As temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não for mencionado de outro modo, todas as evaporações são efectuadas sob pressão reduzida, de preferencia entre cerca de 2 e 13 kPa.

Exemplo 1: 0 4-/l-(3-dieti lfosfonoprop-2-eni 1 )_Z-l-ter-butoxicarbonilpiperidina-2-carboxilato de etilo ê hidrolisado com ácido clorídrico 6N para produzir ácido 4-Z1-(3-fosfonoprop-2-enil )7piperidino-2-carboxi1ico.

material de partida é preparado como se segue: a 4-(2-hidroxieti1)-piridina é oxidada até 4-(2-hidroxieti1)-piridina-N-ôxido o qual é por sua vez tratado como cianeto de trimetilsi1ilo para produzir 4-(2-hidroxieti 1 )-2-cianopiridina o qual é convertido em 4-(2-hidroxieti 1)-2-pi ridi no-carboxi lato de etilo e então hidrogenado para produzir 4-(2-hidroxietil)-piperidino-2-carboxilato de etilo.

Uma solução de 2,01 g de 4-(2-hidroxieti1)-piperidino-2-carboxilato de etilo em 5 ml de diclorometano adiciona-se a uma solução de 2,20 g de dicarbonato de di-terc-butilo em 10 ml de diclorometano.Apôs repousor durante 10 minutos o solvente é evaporado e o residuo é substituído a cromatografia flash com acetato de etilo/ /hexano (50:50) para obter 4-(2-hidroxieti1)-1-terc-butoxicarbonilpiperidino-2-carboxilato de etilo.

A uma solução de 1,56 g de dimetilsulfóxido em 10 ml de diclorometano adiciona-se 2,2 g de

-33cloreto de oxalilo a -78°C. Apôs 20 minutos adiciona-se 2,4g de 4-(2-hidroxieti1)-1-terc-butoxicarbonilepiperidino-2-carboxilato de etilo em 5 ml de diclorometano. A mistura de reacção é agitada por uma hora e adiciona-se 2,2 g de trietilamina.Remove-se o banho de gelo, o solvente é evaporado e o resíduo é submetido a cromatografia flash com acetato de etilo/Hexano (70:30) para obter 1-terc-butoxicarbonilpiperidino-2-carboxilato de etilo-4-acetaldeido.

A -78°C, adiciona-se 2,73 ml de n-butil-litio a 2,02 g de bis(dietiIfosfonoJ-metano em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro. Apôs 5 minutos adiciona-se 2,08 g de 1-terc-butoxicarbonilpiperidino-2-carboxilato de etilo -4-acetaldeido em 5 ml de tetra-hidrofurano.A mistura é então refluída por 16 horas.A mistura da reacção arrefecida é concentrada e submetida a cromatografia flash( diclorome^ano/metanol 95:5) para produzir 4-/l-(3-dieti lfosfonoprop-2-eni1 )J-1-terc-butoxi-carbonilpiperidino-2-carboxilato de etilo.

Exemplo 2: Os seguintes compostos podem ser preparados de acordo com os métodos geralmente explicados no exemplo anterior:

(a) ácido trans 3-ΖΊ-(4-fosfonobut-3-eni1)J-pirrolidino-2-carboxi1ico;

(b) ácido trans 3-Zl-(4-fosfonobut-2-eni 1 )2-pirrolidino-2-carboxi1ico.

material de partida para o composto (a) pode ser preparado como a seguir: Trans N-etoxicarboni1-pirrolidino-2-carboxilato de etilo-3-acetaldeido ê condensa do com (CgHg)₃P=CH0CHg sob condições de reacção de Wittig para obter trans N-etoxicarbonilpirrolidino-2-carboxilato de

-34etilo 5-propionaldeido.A condensação com bis-(dietiIfosfono) metano sob condições descritas aqui(e.g. exemplo 1) produz trans 3-/~l-4-dietilfosfonobut-3-enil)7-pirrolidino-2-carboxilato de etilo.

material de partida para o composto (b) pode ser preparado do seguinte modo:

álcool, trans N-etoxicarbonil-3-(2-hidroxieti1)-pirrolidino-2-carboxilato de etilo é oxidado atê aldeido, o trans N-etoxicarboni lpirrol idino-2-carboxi lato de etilo-3-acetaldeido, que é condensado com trifeniIfosforani1ideno acetaldeido sob condições de reacção Wittig; o aldeido C^, c4-,j3-insaturado resultante é reduzido até ao correspondente álcool que é convertido em brometo. A condensação com fosfito de trietilo produz 3- l-(4-dietilfosfonobut-2-enil)-pirrolidino-2-carboxilato de etilo.

Exemplo 3:

ácido 4-Zl-(3-fosfonoprop-l-enil)7piperidino-2-carboxilico pode ser similarmente produzido usando como intermediário 4-hidroximeti1-N-etoxicarbonilpiperidino-2-carboxilato de etilo.

Exemplo 4: A -78 C, adiciona-se 20,3 ml de buti1-litio (1,64M) a 8,5 ml de tetraetilmetilenodifosfanato £bis(dietilfosfono)-metanojem 100 ml de tetra-hidrofurano anidro. Apôs 5 minutos adiciona-se 9,26 g de I-(terc-butoxicarbonil)-2-etoxicarbonil-piperidina-4-acetaldeido em 125 ml de tetra-hidrofurano. anidro. A mistura é refluida 18 horas, arrefecida, concentrada, e purificada por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (75:25 a 9:1) para produzir 4-/71-(3-dietilfosfonoprop-2-enil)7-(l-terc-butilcarbonil)-piperidi-

-35no-2-carboxilato de etilo.

material de partida ê preparado como se segue: Uma solução de ácido 4-píridilacético em 500mI de etanol anidro contendo 75 ml de ácido sulfúrico concentrado e refluído 18 horas.A solução é arrefecida a 0°C e neutralizada por adição de solução de hidróxido de sódio e carbonato de sódio aquoso saturado. A extracção com acetato de etilo produz por concentração in vacuo 4-piridi1-acetato de etilo.

Uma solução de 23,8 g de 4-piridilacetato de etilo em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro é adicionada gota a gota a 5,5 g de hidreto de lítio e alumínio em 150 ml de tetra-hidrofurano anidro sob atmosfera de azoto. A mistura é aquecida a 50°C(banho) por 40 minutos, sendo então arrefecida num banho de gelo, e o excesso de hidre to de lítio e aluminio é decomposto por adição de 6,6ml de água seguida por 6,6 ml de hidróxido de sódio aquoso a 15% e 20 ml de água. 0 sólido ê filtrado e o filtrado concentrado in vacuo para produzir 4-piridiletanol.

Uma solução de 16,3 g de 4-piridiletanol, 21,8 g de cloro-terc-butil-dimetilsilano e 10,9g de imidazol em 150 ml de dimetilformamida ê agitada uma hora à temperatura ambiente. 0 produto ê isolado por extracção em acetato de etilo/hexano (1:1) e lavado 4 vezes com 400 ml de água; o extracto é filtrado através de silica gel e concentrado ίn vacuo para produzir 4-(terc-butil-dimetilsilil-oxieti1)-piridina.

A uma solução agitada de 28,8 g de 4-(terc-buti1-dimetilsi1iloxieti1)-piridina em 300 ml de diclorometano adiciona-se 24g de ácido m-cloroperbenzoico.Apôs 4 horas a solução ê lavada com solução de carbonato de sódio aquoso e agua. A solução é seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para produzir 4-(terc-butildimetilsililoxietil)-piridina-N-óxido.

-36Uma solução de 28,6g de 4-(terc-buti1-dimetilsi1iloxieti1)-piridina-N-ôxido, 60,3ml de cianeto de trimetilsililo e 31,5 ml de trietilamina ê agitada, sob azoto, au refluxo durante 3 horas. A solução escura é arrefecida num banho de gelo, adiciona-se 30 ml de etanol, seguida por 400 ml de acetato de etilo e 200 ml de hexano. A solução é lavada 2 vezes, com 150 ml de água; seca sob sulfato de sódio, filtrada, concentrada in vacuo e purificaua por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (1:10) para produzir 4-(terc-buti1-dimeti1-si1iloxieti1)-2-ciano-piridina.

Uma solução de 22,2 g de 4-(terc-buti1-dimetilsi1iloxieti1)-2-ciano-piridina em 200 ml de etanol anidro contendo 0,19 g de sódio é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A solução é entpo arrefecida a 0°C e adiciona-se 22 ml de ácido cloridrico 6N. A solução é agitada à temperatura ambiente por 16 horas, arrefecida a 0°C e adiciona-se 7,5 ml de hidróxido de sódio seguido de 75 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado.A extracção com diclorometano e cromatografia flash usando acetato de etilo produz 4-(2-hidroxi-eti1)-piridino-2-carboxi1 ato de etilo.

Uma mistura de 8,37g de 4-(2-hidroxieti1)-piridino-2-carboxilato de etilo em 130 ml de ácido acético e 4 g de óxido de platina é hidrogenada a 345 KPa. Filtração, concentração in vacuo , neutralização com carbonato de potássio e extracção com diclorometano produz um óleo que purificado por cromatografia flash usando diclorometano/metanol saturado com amóniaco (20:1) para produzir 4-(2-hidroxietil)-piperidino-2-carboxilato de etilo.

Uma solução de 7,9g de etil-4-(2-hidroxieti1)-piperidino-2-carboxilato de etilo, 9,0g de dicarbonato de di-terc-butilo em 80 ml de diclorometano é agitado por 2 horas à temperatura ambiente e então concentra-

-37do in vácuo para produzir l-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-hidroxieti1)-piperidino-2-carboxilato de etilo.

Uma solução de 11,8g de (1-terc-butoxicarbonil)-4-(2-hidroxietil)-piperidino-2-carboxilato de etilo e 12,6 g de clorocromato de piridinio em 175 ml de dicl£ rometano ê agitada, sob azoto, à temperatura ambiente durante 80 minutos. A mistura é filtrada e purificada por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (25:75) para produzir l-(terc-butoxicarbonil)-2-etoxicarbonil-piperidina-4-acetaldeido.

Exemplo 5: Uma mistura de 4,67g de 4-£l-(3-dietilfosfonoprop-2-eni17-l-(terc-butoxicarboni1)-piperidino-2-carboxilato de etilo e 75 ml de ácido clorídrico 6N é refluída 12 ho ras.A solução ê concentrada in vacuo até à secura. 0 residuo é dissolvido em 50ml de etanol e adiciona-se 3,8ml de óxido de propileno. 0 sólido que se separa ê filtrado e seco in vacuo para produzir ácido cis-4-/!-(3-fosfonoprop-2-eni1)-piperidino-2-carboxi1ico, p.f. 163-165°C.

Exemplo 6: A -78°C, adiciona-se 6,9 ml de butil-litio (1,6M) a 2,9 ml de difosfanato de tetraetilmetileno em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro. Após 5 minutos, adiciona-se 2,47 g de trans 1-aceti lpiperidino-2-carboxilato de etilo -4-acetaldeido em 55 ml de tetra-hidrofurano (anidro). A mistura ê refluída 18 horas, arrefecida, concentrada e purificada por cromatografia flash usando diclorometano/etanol (100:3) para produzir trans 4-ΖΓ1 -(3-dietiIfosfanoprop-2-eni 1 )_7-1-acetil-piperidino-2-carboxilato de etilo.

material de partida é preparado como se segue: A 0°C, adiciona-se 9,4ml de anidrido acético a uma solução agitada de 13,5 g de 4-(2-hidroxieti1)-piperidino-2-carboxilato de etilo em 75 ml de piridina. Após agi-

-38tação à temperatura ambiente por 30 minutos a solução é concentrada in vacuo e adiciona-se acetato de etilo (300 ml);A solução é lavada 2 vezes com ácido clorídrico 2N, uma vez com água e uma vez com bicarbonato de sódio saturado, seco sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo . 0 residuo é dissolvido em 100 ml de etanol, adiciona-se 5 g de carbonato de potássio em pô e a mistura é agitada 1 hora â temperatura ambiente. A solução é filtrada, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash usando diclorometano/ /metanol (95:5) para produzir trans 1-aceti1-4-(2-hidroxieti1)-piperidino-2-carboxilato de etilo.

Uma mistura de 3,7 g de trans 1-aceti1-4-(2-hidroxieti1)-piperidino-2-carboxilato de etilo e 5,4 g de clorocromato de piridinio em 75 ml de diclorometano ê agitada sob azoto por 2 horas. A mistura é filtrada e purifj_ cada por cromatografia flash usando acetato de etílo/hexano (7:3 a 8:2) para produzir trans 1-acetilpiperidino-2-carboxilato de etilo 4-acetaldeido.

Exemplo 7: Uma mistura de 2,5 g de trans 4-/!-(3-dietilfosfonoprop-2-eni1)7-l-acetil-piperidino-2-carboxilato de etilo e 40 ml de ácido clodridrico 6N é refluída durante 12 horas.

A solução é concentrada in vacuo até à secura.0 residuo é dissolvido em 20 ml de etanol e adiciona-se 2,3 ml de oxido de propileno. 0 sólido que se separa é filtrado e seco in vacuo para produzir ácido trans 4-£l-(3-fosfonoprop-2-eni1 )J -piperidino-2-carboxi1ico, p.f. 132-140°C.

-39Exemplo 8: Uma solução 0,334g de trans 4-Z’í-(3-bromoprop-l-eni1)7l-(terc-butoxicarboni1)-piperidino-2-carboxilato de etilo e 3,5 ml de trietilfosfito é refluído sob azoto por 70 minutos. A solução arrefecida ê concentrada in vacuo e purificada por cromatografía usando diclorometano/metanol (100:3) para produzir trans 4-/1-(3-dieti lfosf onoprop-1-eni 1 )_7 -l-(terc-butoxicarbonil)-piperidino-2-carboxilato de etilo.

material de partida é preparado como se segue: Uma solução de 20 g de 4-piridilcarbinol, 28,9 g de cloro-terc-butil-dimetilsilano e 14,4 g de imidazol em 200 ml de dimetiIformamida ê agitada 3 horas à temperatura ambiente. 0 produto é isolado por extracção em acetato de etilo/hexano (1:1) e lavado extraindo 4 vezes com 400ml de ãgua. A solução é filtrada através de silica gel e concentrada in vacuo para produzir 4-(terc-butil-dimetilsililoximeti1)-piridina.

Una solução de 40,6 g de 4-(terc-buti 1-dimetilsi1iloximeti1)-piridina e 40 ml de ácido m-cloro- perbenzoico em 500 ml de diclorometano ê agitada 16 horas à temperatura ambiente.A solução é lavada com hidróxido de sódio 2N, e água, seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para produzir 4-(terc-buti1 dimeti 1 si1i1oximetil)-piridina-N-ôxido.

Uma solução de 37,9 g de 4-(terc-buti 1-dimetilsi1iloximeti1)-piridina-N-ôxido, 84 ml de cianeto de trimetilsililo e 44 ml de trietilamina é agitada sob azoto e refluída durante 2 1/2 horas.A solução secura é arrefecida num banho de gelo, então adiciona-se 40 ml de etanol seguido de 500 ml de acetato de etilo. A solução ê lavada 2 vezes com água, seca sob sulfato de sódio, filtrada, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (1:10) para produzir 4-(terc-buti1-dimeti lsi 1 iloximeti1)-2-cianopiridina.

-40Uma solução de 21,7 g de 4-(terc-buti1-dimetilsi1iloximeti1)-2-ciano-piridina em 220 ml de etanol anidro contendo 0,2 g de sódio é agitada à temperatura ambiente por 18 horas, arrefecida a 0°C e então adiciona-se 22 ml de ácido clorídrico 6N. A solução é agitada à temperatura ambiente por 18 horas, arrefecida a 0°C, adiciona-se 7,5 ml de hidroxido de sódio 6N seguido de 20 ml de carbonato de sódio aquoso saturado. EXtrai-se com diclorometano, então seca-se, filtra-se e concentra-se o extracto que produz um óleo que cristaliza do éter para produzir 4-(hidroximeti1)-piridina-2-carboxilato de etilo.

Uma mistura de 13,9 g de 4-(hidroximeti1)-piridino-2-carboxilato de etilo, 5 g de óxido de plaU na em 250 ml de ácido acético é hidrogenada a 345 kPa.Filtração, concentração in vacuo e neutralização com carbonato de potássio em diclorometano produz um óleo que é purificado por cromatografia flash usando diclorometano/me tanol saturado com amoníaco (20:1) para produzir 4-(hidroximetil)-piperidino-2-carboxilato de etilo.

Uma solução de 5,16 g de 4-(hidroximeti1)-piperídino-2-carboxilato de etilo e 6,33 g de dicarbonato de di-terc-butilo em 100 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução é concentrada in vacuo para produzir l-(terc-butoxicarbonil)-4-(hidroximeti1)-piperidino-2-carboxilato de etilo.

Uma solução de 7,9 g de l-(terc-butoxicarboni1)-4-(hidroximetil)-piperidino-2-carboxilato de etilo, e 9,9 g de clorocromato de piridinio em 175 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 3 hoas. A mistura é filtrada e purificada por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (25:75) para produzir 1-(terc-butoxi-carboni1)-2-etoxicarbonilpiperidina-4-carboxaldeido.

-41Uma solução de 1 g de l-(terc-butoxicarboni 1)-2-etoxicarbonil-piperidino-4-carboxaldeido e 2 g de formilmetileno-trifenilfosforano em 16 ml de tolueno ê aquecida a 100°C (banho)por 2 horas. A solução é arrefecida e purificada por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (25:75) para produzir l-(terc-butoxi-carbonil)-2-etoxicarboni1-pi peridina-4-acrilaldeido.

Uma solução de 0,83 g de l-(terc-butoxicarbonil)-2-etoxicarbonil-piperidina-4-acrilaldeido e 0,11 g de boro-hidreto de sódio em 8 ml de etanol ê agitada a 0°C por 30 minutos; 0,2 ml de ácido acético é adicionado seguido de água arrefecida com gelo a mistura extraída com diclorometano.0 extracto é seco sob sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo .Purificação por cromatografia fladf usando etilacetato/hexano (25:75) produz trans l-(terc-butoxicarboni 1) -4-£l-(3-hidroxiprop-l-eni 1 )_7-piperidino-2-carboxilato de etilo.

Uma solução de 0,367 g de trans 1-(terc-butoxi-carboni1)-4-/1-(3-hidroxiprop-l-eni1 )_7-piperidino-2-carboxilato de etilo 0,35 g de trifenilfosfina e 0,23 g de bromosuccinimida em 0,8 ml de diclorometano é agitado inicialmente a 0°C e então à temperatura ambiente por 40 minutos.Purificação por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (1:9) produz trans /1-(3-bromoprop-1-eni1 )/-1-(terc-butoxicarbonil)-piperidino-2-carboxilato de etilo.

Exemplo 9: Uma solução de 0,39 g de trans 4-β.-(3-dieti1fosfonoprop-l-eni1 )/-1-(terc-butoxicarboni1)-piperidino-2-carboxilato de etilo e 2,3 ml de ácido trifluoracético em 8 ml de diclorometano ê agitada à temperatura ambiente por 30 minutos.Adiciona-se bicarbonato de sódio saturado aquoso e a mistura é extraída com diclorometano.Purificação por cromatografia flash usando diclorometano/metanol saturado

-42com amoniaco (20:1) para produzir trans 4-íl-(3-dietilfosfonoprop-l-enil)J-piperidino-2-carboxilato de etilo.

Exemplo 10: Uma solução de 0,265 g de trans 4-£l-(3-dietilfosfonoprop-l-eni1)7-piperidino-2-carboxilato de etilo em 5 ml de etanol anidro contendo 0,074 ml de butil-litio (1,6 M) ê aquecido a 80°C (banho) por 72 horas. Apôs arrefecimento, adiciona-se 0,025 ml de ácido acético, seguido por excesso de bicarbonato de sódio saturado e a mistura é extraída com diclorometano. 0 diclorometano extrai-se com concentração in vacuo e produz um óleo; purificação por cromatografia flash usando diclorometano/isopropanol saturado com amoniaco (20:1) produz cis 4-Z71-(3-dietilfosfonoprop-1-eni1)7-piperidíno-2-carboxilato de etilo.

Exemplo 11:

a) Uma mistura 0,142 g de cis 4-fl-(3-dietilfosfonoprop-1-eni1 )7“PÍperidino-2-carboxilato de etilo e 2,5 ml de ácido clorídrico 6N é refluído durante 12 horas. A solução é concentrada no vácuo até â secura.0 residuo é dissolvido em 2ml de etanol e adiciona-se 0,15 ml de óxido de propileno. 0 sólido que se segue é filtrado e seco in vacuo para produzir ácido cis 4-£l-(3-fosfonoprop-l-eni1)7-piperidino-2-carboxilato, p.f. 175°C dec.

b) Similarmente, a hidrólise do ester trans do exemplo a) produz o correspondente ácido trans, p.f. 130-135°C.

c) Uma solução de ácido cis 4-<l-(3-fosfonoprop-l-eni 1 )7-piperidino-2-carboxi1ico é aquecida em ácido clorídrico etanôlico saturado sob refluxo de um dia para o outro.0 solvente é removido in vacuo . A solução do residuo em etanol

-43ê tratado com óxido de propileno e evaporada até à secura para produzir cis 4-/~l-(3-fosfonoprop-I-eni 1 )7-piperidino-2-carboxilato de etilo.

Exemplo 12: A uma solução de 0,234 g de trans 1-etoxicarboni1-2-etoxicarbonil-piperidina-3-propionaldeido em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro sob azoto, arrefecido a -78°C, adiciona-se lentamente uma solução de 0,23 ml de tetraetilmetileno-difosfonato e 0,57 ml de butil-litio (1,6M) em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro também a -78°C. A solução é refluida por 14 horas, arrefecida e tratada com 0,15 ml de ácido acético; a mistura de reacção é concentrada, diluída com água e extraída com diclorometano. 0 extracto ê seco sob sulfato de sódio, filtrado e concentrado; purificação por cromatografia flash usando acetato de etilo produz trans l-etoxicarbonil-3-/l-(4-dietilfosfonobut-3~enil)J-pirrolidino-2-carboxilato de etilo.

material de partida é preparado como se segue: Uma mistura de 50 g de N-(2-cianoeti1)glicina em 300 ml de etanol saturado com gás cloreto de hidrogénio é agitado 1 hora à temperatura ambiente e então refluído durante 1 hora. Após arrefecimento o sólido ê filtrado e o filtrado neutralizado com bicarbonato de sódio, filtrado outra vez e concentrado para produzir N-(etoxicarbonilmetil)-)B-alaninato de etilo.

A uma mistura de 49 g de N-(etoxicarbonilmeti1)-£-alaninato de etilo e 30 ml de água arrefecida a -10°C adiciona-se gota a gota 27,6 mlde cloroformato de etilo seguido por uma solução de 12,7g de carbonato de sódio em 50 ml de água. A mistura é aquecida â temperatura ambiente então aquecida a 55°C por 50 minutos. A mistura é arrefecida, extraída com tolueno, o extracto é lavado com ácido clorídrico 2N e água. 0 extracto é seco sob sulfato de sódio, concentrado e destilado in vacuo para produzir

-44Ν-(etοχicarbonilmeti1)-N-(etoxicarboni1)-pa1 aninato de etilo.

Uma solução de 53,9 g de N-(etoxicarbonilmetil)-N-(etoxicarbonil) p-alaninato de etilo em 200 ml de tolueno é adicionado gota a gota a uma solução agitada de hexameti1-disilazeto de potássio (429 ml, 0,63 M) em 125 ml de tolueno sob azoto e arrefecido a 0°C. Apôs 45 minutos a 0°C adiciona-se 21,6 ml de ácido acético seguido por uma solução de 100 g de fosfato de sódio (monobâsico) em 1 litro de água. As camadas são separadas, a camada orgânica é lavada com tampão pH 7, seca sob sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (3:7) para produzir 1-etoxicarboni 1-3-oxo-pirrolidino-2-carboxilato de etilo.

A uma suspensão agitada de 24 g de brometo de benziloxicarbonilmetil-trifenilfosfónio em 225 ml de tetra-hidrofurano anidro sob azoto e arrefecida a 0°C adicj. ona-se 73 ml de hexametildisi1azeto de potássio (0,652 M). Apôs 10 minutos adiciona-se uma solução de 11 g de 1-etoxicarboni1-3-oxopirrolidina-2-carboxilato de etilo em 50 ml de tetra-hidrofurano e a mistura é refluída 2 1/2 horas.Apôs o arrefecimento a mistura ê filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, seco sob sulfato de sôdío, filtrado, concentrado e purificado sob cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (1:4) para produzir um óleo; este é hidrogenado em 200 ml de etanol e 5 g de paládio a 10% sobre carbono para produzir ácido 1-etoxicarboni1-2-etoxicarbonilpirrolidino-3-acético, após filtração e concentração do filtrado.

Uma solução de 10 g de ácido 1-etoxicarbonil-2-etoxicarbonil“pirrolidino-3-acético em 50 ml de tetra-hidrofurano é arrefecida a 0°C e 55 ml de borano/tetra-hidrofurano (1 M) é adicionado gota a gota.Após agitação de 2 horas a 0°C, adiciona-se 20 ml de água, a mistura é extraída com acetato de etilo, lavada duas vezes com água e seca sob sulfato de sódio. A solução é filtrada, concentrada e

-45purificada por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (1:1 a 7:3) para produzir cis 1-etoxicarboni1-2-etoxicarbonilpirrolidina-3-etanol.

Uma solução de 6 g de cis 1-etoxicarboni1-2-pirrolidina-3-etanol em 75 ml de diclorometano contendo 7-3 de di-isopropiletilamina, à qual se adiciona 5,1 ml de cloreto de benziloximetilo a 85%, ê agitada 3 1/2 horas â temperatura ambiente.A solução é lavada com água e bicarbonato de sódio aquoso saturado.A solução é então seca sob sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia Flash usando acetato de etilo/hexano (1:4) para produzir cis 1-etoxicarbonil-3-/?-(benziloximetoxi)-eti 1J -pirrolidino-2-carboxilato de etilo.

Uma solução de 6,2 g de cis 1-etoxicarboni 1-3 -/^-( benzi loximetoxi )-eti 1/-pirrolidina-2-carboxi U to de etilo em 75 ml de etanol anidro contendo 1 ml de butil-litio (1,6 M) é refluida sob azoto durante 6 dias. Após arrefecimento adiciona-se 1,7 ml de ácido clorídrico IN, a solução é concentrada in vacuo, adiciona-se água fria e a mistura extrai-se com diclorometano. 0 extracto é seco sob sulfato de sódio, filtrado, concentrado e purificado por cromatografia liquida de alta pressão usando acetato de etilo/hexano (15:85) para produzir trans l-etoxicarbonil-3-£2-(benziloximetoxi)-et i lj.-pirrol idino-2-carboxi lato de etilo.

Uma mistura de 1,64 g de trans 1-etoxicarboni1-3-^2-benziloximetoxi)-eti ΓΖ-pirrolidino-2-carboxilato de etilo e 2 g de paládio a 10% sobre carbono em 35 ml de ácido acético é hidrogenada a 311 kPa. A mistura é filtrada, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (6:4 a 7:3) para produzir trans 1-etoxicarboni1-2-etoxicarbonilpirrolidina-3-etanol.

Uma solução de 0,991 g de trans 1-etoxicarboni1-2-etoxicarbonilpirrolidina-3-etanol e 1,24 g de clorocromato de piridinio em 20 ml de diclorometano é

-46agitada sob azoto durante 4 horas. A mistura é filtrada e purificada por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (1:1) para produzir trans 1-etoxícarboni1-2-etoxicarboníIpirrolidina-3-acetaldeido.

A 0,4 g de trans 1-etoxicarboni1-2-etoxicarboniIpirrolidina-3-acetaldeido em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro sob azoto, arrefecido a -78°C, adiciona-se gota a gota uma solução de 1,17 g de cloreto de metoximetil-trifeniIfosfónio em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro ao qual se adiciona 1,55 ml de terc-butóxido de potâssio/tetrahidrofurano (1,6 Μ). A solução é agitada â temperatura ambiente durante 4 horas. Adiciona-se ácido clorídrico 2N (11 ml) e a mistura ê agitada por 45 minutos.A solução é concentrada e então extraída com diclorometano. 0 extracto é seco sob sulfato de sódio, filtrado, concentrado e o resíduo é purificado por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (1:5 a 3:7) para produzir trans 1-etoxicarboni 1-2- etoxicarboni Ipirrol idino-3-propion aldeído.

Exemplo 13: Uma mistura de 0,193 g de trans 1-etoxicarboni l-3-£I-(4-dieti lfosfonobut-3-eni 1 XZ-pirrolidino-2-carboxilato de etilo e 4 ml de ácido clorídrico concentrado ê refluída durante 16 horas. A solução é arrefecida e concentrada até à secura in vacuo. 0 sólido que se separa é filtrado e seco in vacuo para produzir o ácido trans 3-£l-(4-fosfono-but-3-eni1 )7-pirrolidino-2-carboxi1ico, p.f. 110-115°C dec.

-47Exemplo 14: A uma solução de 0,426 g de cis 1-etoxicarbonil-2-etoxicarbonilpirrolidino-3-propionaldeido em 10 ml de tetra -hidrofurano anidro sob azoto, errefecido a -78°C, adiciona-se lentamente uma solução de 0,45 ml de tetraetiImetileno-difosfonato e 0,16 ml de butil-litio (1,6M) em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro também a -78°C.A solução é refluída durante 14 horas, arrefecida e adiciona-se 0,3 ml de ácido acético; A mistura da reacção é concentrada, adiciona-se água e a mistura é extraída com diclorometano.0 extracto é seco sob sulfato de sódio, filtrado, concentrado e purificado por cromatografia flash usando acetato de etilo para produzir cis 1-etoxicarbonil-3-Zl-(4-dietilfosfonobut-3-eni1 )J-pirrolidino-2-carboxilato de etilo.

material de partida é preparado do seguinte modo: Uma solução de 0,908 g de cis 1-etoxicarbonil-2-etoxicarbonilpirrolidina-3-etanol e 1,14 g de clorocromato de piridinio em 20 ml de diclorometano é agitado sob azoto durante 4 horas. A mistura ê filtrada e purificada por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (1:1) para produzir cis 1-etoxicarboni1-2-etoxicarbonilpirro1idina-3-acetaldeido.

A 0,653 g de cis 1-etoxicarboni1-2-etoxicarbonilpirrolidina-3-acetaldeido em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro sob azoto, arrefecido a -78°C adiciona-se gota a gota uma solução 2,21 g de cloreto de metoxime ti 1-trifenilfosfónio em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro ao qual se adiciona 2,6 ml de terc-butóxido de potássio/tetra-hidrofurano (1,6 M).A solução é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas; Adiciona-se 15 ml de ácido clorídrico 2N e a mistura é agitada durante 45 minutos. A solução é concentrada e depois extraída com diclorometano. 0 extracto é seco sob sulfato de sódio, filtrado e concentrado purificação por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (1:5 a 3:7) produz cis 1-etoxicarboni1-2-etoxicarboni lpirrolidino-3-propionaldeido.

-48Exemplo 15: Uma mistura de 0,176 g de cis l-etoxicarbonil-3-Zl-(4-dietilfosfonobut-3-enil)J-pirrolidino-2-carboxilato de etilo e 3,5 ml de ácido cloridrico concentrado é refluída 18 horas. A solução é concentrada in vacuo até à secura, o residuo dissolvido em 1,5 ml de isopropanol/metanol (5:1) e adiciona-se 0,2 ml de óxido de propileno.0 sólido que se separa é filtrado e seco in vacuo para produzir ácido cis 3-/l-(4-fosfonobut-3-eni1 )/-pirrolidino-2-carboxi1ico, p.f. 132-140°C.

Exemplo 16: Uma solução de 0,0655 g de trans 1-etoxicarbonil

-3-/l-(4-bromobut-2-eni1 )/-pirrolidino-2-carboxilato de etilo em 0,75 ml de trietilfosfito é refluída 20 minutos.A solução é concetrada in vacuo e o residuo purificado por cromatografia flash usando diclorometano/etanol (30:1) para produzir trans l-etoxicarbonil-3-/“l-(4-dietilfosfonobut-2-enil)J -pirrolidino-2-carboxilato de etilo.

material de partida é preparado como se segue: uma solução de 0,225 g de trans 1-etoxicarbonil-2-etoxicarbonilpirrolidina-3-acetaldeido e 0,4 g de (formilmetileno)-trifenilfosforano em 2 ml de diclorometano é refluída 44 horas. A solução ê concentrada e o residuo ê purificado por cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano (2:3) para produzir trans l-etoxicarbonil-3-p-(4-oxobut-2-eni1 )/-pirrolidino-2-carboxilato de etilo.

A uma solução agitada de 0,102 g de trans 1-etoxicarboni l-3-A-(4-oxobut-2-eni 1 )_/-pirrol idino-2-carboxi1 ato de etilo em 2 ml de etanol arrefecido a 0°C adiciona-se 0,035 g de boro-hidreto de sódio. Após 30 minutos a 0°C e 30 minutos à temperatura ambiente adiciona-se 0,05 ml de ácido acético, a solução é concentrada, adiciona-se água e a mistura é extraída com diclorometano. A solução

-49é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para produzir trans l-etoxicarbonil-3-£*l-(4-hidroxibut-2-eni1)/-pirrolidino-2-carboxilato de etilo.

A uma solução agitada 0,0937 g de trans l-etoxicarbonil-3-£l-(4-hidroxibut-2-enil)Z-pirrolidino-2-carboxi1 ato de etilo e 0,1 g de trifeniIfosfina em 2 ml de diclorometano a 0°C adiciona-se 0,067 g de N-bromosuccinimida.Após 30 minutos à temperatura ambiente a mistura é purificada por cromatografia flash irando acetato de etilo/ /hexano (1:3) para produzir trans l-etoxicarbonil-3-£l-(4-bromobut-2-eniI)7-pirrolidino-2-carboxílato de etilo.

Exemplo 17: Uma mistura de 0,053 g de trans 1-etoxicarboni 1-3-/1-(4~dietiIfosfonobut-2-eni1 )7-pirrolidino-2-carboxilato de etilo e 1,5 ml de ácido clorídrico concentrado é refluída durante 16 horas.A solução é concentrada até à secura in vacuo, o resíduo é dissolvido em 1 ml de metanol, adiciona-se 0,2 ml de óxido de propileno e a solução é concentrada. 0 residuo é purificado por cromatográfia de permuta iónica eluindo com hidróxido de amónio 0,lN para produzir ácido trans 3-/l-(4-fosfonobut-2-enil)J-pirrolidino-2-carboxi1ico, p.f. 138-145°C.

Exemplo 18: Preparação de uma formulação	injectavel	con-
tendo 10 mg de ingrediente activo por 5 ml	de solução,	tendo
a fórmula que se segue:
ácido bis 4-£l-(3-fosfonoprop-l-eni 1 V/~
piperidino-2-carboxilico	10,0	g
Propilparabeno	0,5	g
Agua para injecção q.s.	5000, 0	ml

ingrediente activo e preservativo são dissolvidos em 3500 ml de água para injecção e a solução é diluída para 5000 ml.A solução é filtrada por filtro estéril e enchem-se os frascos de injecção sob condições estereis, cada frasco contendo 5 ml de solução.

Exemplo 19:

a) Preparação de 10,000 comprimidos cada um contendo 10 mg do ingrediente activo, tendo a formula seguinte:

ácido cis 4-fl-(3-fosfonoprop-l-eni1)Jpiperidino-2-carboxilico

Lactose

2.535,00 g

Amido de milho

Polietileno glicol 6.000

Estearato de magnésio

40.00 g

Agua purificada

q. s.

Técnica:

Todos os pôs são passados através de um crivo de malha de 0,6 mm. A substância droga, lactose, estearato de magnésio e metade do amido são misturados num misturador apropriado.A outra metade do amido suspende-se em 65 ml de âgua e a suspensão adiciona-se a uma solução fervente de polie tileno. glicol em 260 ml de água. A pasta formada ê adicionada aos pôs, os quais são granulados, se necessário, com uma quantiadde adicional de água. 0 granulado é seco durante a noite a 35°C, partido num crivo commalha 1,2 mm e corprimido em comprimidos, usando punções concavos bissectados na parte superior.

-51São preparados análogamente comprimidos, contendo cerca de 1-50 mg de um dos outros compostos descritos e exemplificados aqui.

b) Preparação de 1000 cápsulas cada uma contendo 5 mg de ingrediente activo, tendo a formula que se segue:

ácido cis 4-/l-(3-fosfonoprop-l-eni 1 )Jpiperidino-2-carboxi1ico 5,0g

Lactose 212,0g

Amido modificado 80,0g

Estearato de magnésio 3,0g

Técnica: Todos os pós são passados por um crivo com malha de 0,6 mm. Então a substância droga é colocada num misturador apropriado e primeiro mexida com estearato de magnésio, então com lactose e amido até que esteja homogéneo.Cápsulas de gelatina n⁹ 2 duras são cheias com 300 mg da referida mistura cada, usando uma máquina de encher cápsulas.

As cápsulas são preparadas análoga, mente contendo cerca de 1-50 mg dos outros compostos divulgados e exemplificados aqui.

Claims

l^â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I, em que um ou ambos os grupos hidroxi acidicos da porção ácido fosfónico pode ser eterificado, m representa um ou zero, R¹é carboxi, carboxi esterificado ou carboxi amidado, em que o anel heterocíclico de cinco ou seis membros pode ser adicionalmente substituído no carbono e/ou no azoto, pode ter preseii te uma dupla ligação carbono-carbono ou pode estar condensado nos átomos de carbono adjacentes com um anel carbociclico, com seis membros, A representa um alquenileno inferior; ou de um seu sal, caracterizado por:

a) se condensar um aldeído ou cetona de formula VII (VII) em que

-53m, R¹ e o anel heterocíclico são como definidos para a formula I com os grupos R^ e amino na forma protegida, e A' representa alquilo inferior substituído com oxo, tendo um carbono a menos que o grupo alquenileno A, com um derivado tetra-éster do acido metileno-difosfónico, em condições básicas, e se desejado a desprotecção do produto resultante para obter um composto de formula I em que a dupla ligação dentro do grupo A ê adjacente ao grupo fosfono; ou

b) se condensar um composto de formula VIII (VIII) em que

A, m, R¹ e o anel hetericiclico são como definidos para a formula I, e X representa hidroxi esterificado, reactivo com um composto capaz de introduzir a porção ácido fosfônico, tendo uma das fórmulas IX ou X,

H --------- P ----------(IX) em que

R representa um alquilo inferior e R”¹inferior e, se desejado, se converter o fosfônico resultante no ácido fosfônico vado ester; ou halogéneo ou alcoxi derivado de acido ou noutro seu deri-

c) se converter em um substituinte diferente de R* na posição 2 do anel heterociclico num composto, à parte isso, idêntico ao composto do invento; e levando a cabo o referido processo enquanto, se necessário, se protege temporariamente qualquer (quaisquer) grupo(s) reactivo(s) interferente(s) nestes processos, e depois se libertar o composto resultante do invento; e, se desejado, se converter um composto resultante do inento em outro composto do invento, e/ou se desejado, se converter o composto livre resultante num sal ou um sal resultante num composto livre ou noutro sal; e/ou se separar uma mistura de isomeros ou racematos obtidos nos isômeros ou racematos simples e/ou, se desejado, se resolver um racemato obtido nos antípodas ôpticos.
2^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sistema anel heterociclico em conjunto com substituinte R^, ser representado por 2-carboxipirrolidinilo, 2-carboxi-2,5-di-hidropirrolilo, 2-carboxi-l,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, 2-carboxi-1,2,5,6-tetra-hidropiridinilo, 2-carboxipiperidinilo, 2-carboxitetra -hidroquinolinilo, 2-carboxiper-hidroquinolinilo, 2-carboxi-2,3-di-hidroindolilo ou 2-carboxiper-hidroindolilo, facultativamente substituído, em que o carboxi pode ser esterificado ou amidado.
3^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula II (II)

-55ou um composto de formula II com uma dupla ligação presente entre C-3 e C-4 ou entre C-4 e C-5 do anel piperidinilo, em que a cadeia que suporta o fosfono está ligada à posição 3-, 4-, ou 5- do anel piperidinilo ou tetra-hidropiridinilo, e em que R e R¹ independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, benzilo substituído no fenilo por halogénio, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; alcanoil inferior-oximetilo ou alcanoil inferior-oximetilo substituído no oximetilo por alquilo inferior ou cicloalquilo, R* representa carboxi ou carboxi esterificado ou amidado farmaceuti2 camente aceitável; R representa hidrogénio, alquilo inferior, 3 aril-alquilo inferior, ou acilo; R representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; A representa alquenileno inferior; ou um seu sal.
4⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R e R' representarem independentemente hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, alcanoil inferior-oximetilo ou alcanoil inferior-oximetilo, substituído no oximetilo por alquilo inferior, ciclohexilo ou ciclopentilo; R* representar carboxi, carbamoilo ou carboxi esterificado farmaceuticamente aceitável como definido o 3 atrás; R e R representarem hidrogénio ou alquilo inferior;

A representar alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono.
5^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R e R' independentemente representarem hidrogénio, alcanoil inferior-oximetilo ou alcanoil inferior-oximetilo, substituído no oximetilo por alquilo inferior; R* representar carboxi, carbamoilo ou alcoxi inferior-carbonilo, alcanoil inferior-oximetoxicarbonilo, di-alquil inferior-amino-C₉ .-alcoxi de cadeia 1inear-carbo? 3 nilo ou piridilmetoxicarbonilo, R e R representarem hidrogénio; A está na posição 4 e representar alquenileno de 3 ou 4 átomos de carbono com dupla ligação adjacente ao grupo fosfono.

-566^â. - PRocesso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto de formula III (III) em que

A representa 1,3-propenileno, de preferencia com a dupla ligação adjacente ao agrupamento fosfono; R^ representa carboxi ou carboxi esterificado farmaceuticamente aceitável como definido atrás; ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto tendo um agrupamento funcional formador de sais.
7^â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar o ácido 4-fl-(3-fosfono-prop-2-eni1 )Jpiperidino-2-carboxi1ico ou um sal farmaceuticamente aceitável.
8^â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar o ácido 4-£l-(3-fosfono-prop-1-eni1 )Jpiperidino-2-carboxi1ico ou um sal farmaceuticamente aceitável.
9^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula IV (IV) ou um seu derivado per-hidro, em que R e R' independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, benzilo substituído no fenilo por halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior; alcanoil inferior-oximetilo, alcanoil inferior-oximetilo substituído por oximetilo por alquilo inferior, ou cicloalquilo; R¹ representa carboxi ou carboxi esterifica2 do ou amidado farmaceuticamente aceitabel; R representa hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou acilo;

R⁴ representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio ou trifluorometilo; A representa alquenileno inferior; ou um seu sal.
10^â. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar um composto de fórmula V (V)

-58ou um seu derivado per-hidroquinolina em que A representa

1,3-propenileno com a dupla ligação adjacente ao agrupamento fosfono; R¹ representa carboxi ou carboxi esterificado farmaceuticamente aceitável como atrás definido; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável do referido composto tendo um agrupamento funcional formador de sais.
11®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula VI (VI) ou um composto de fórmula VI com uma dupla ligação presente entre C-3 e C-4 do anel pirrolidinilo, em que R e R' independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, benzilo substituído no fenilo por halogênio, alquilo inferior ou alcoxi inferior, alcanoil inferior-oximetilo ou alcanoil inferior-oximetilo substituído no oximetilo por alquilo inferior, ou cicloalquilo; R¹ representa carboxi ou carboxi

2 esterificado ou amidado farmaceuticamente aceitável; R re-

3 presenta hidrogénio, alquilo inferior, ou acilo; R representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; A representa alquenileno inferior; ou um seu sal.
12³. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o grupo que suporta o fosfono estar ligado à posição 3, R e R' representara] hidrogénio; r! representar carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, alcanoil inferior-oximetoxicarbonilo, di-alquil inferior-amino-C₉ ,-alcoxi de cadeia 1inear-carbonilo ou piridilmetoxicar2 3 bonilo; R e R representarem hidrogénio; A representa 1,3-propenileno com dupla ligação adjacente ao grupo fosfono.
13^â. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar o ácido trans-3-n-(4-fosfonobut-3-enil)/-pirrolidino-2-carboxi1ico ou um sal farmaceuticamente aceitável.
14³. _ Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar 0 ácido trans-3-/'l-(4-fosfonobut-2-eni 1 )J-pir rol idino-2 -carboxi 1 ico ou um sal farmaceuticamente aceitável.
15³. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto seleccionado do grupo consistindo em ácido cis-4-£l-(3-fosfonoprop-2-enil)7-piperidino-2-carboxilico, ácido trans 4-fl-(3-fosfonoprop-2-eni1 )7-piperidino-2-carboxi 1 ico, ácido cis 4-/l-(3-fosfonoprop-l-eni1 )J-piperidino-2-carboxi1ico, e ácido trans-/!-(3-fosfonoprop-l-eni1 )7-piperidino-2-carboxilico ou um sal farmaceuticamente aceitável.

I6³. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar 0 ácido ciS-3-/1-(4-fosfonobut-3-enil)7-pirrolidino-2-carboxilico ou um sal farmaceuticamente aceitável.

-6017^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se converter um composto de fórmula II, IV ou VI, em que R e R¹ representam alquilo inferior, benzilo, benzilo substituído em fenilo por halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior; alcanoil inferior-oximetilo ou alcanoil inferior-oximetilo substituído no

1 oximetilo por alquilo inferior ou cicloalquilo, R e carboxi

2 esterificado ou amidado, farmaceuticamente aceitável, e R representa acilo, num composto de fórmula II, IV ou VI, respectivamente, em que R e R' são hidrogénio, R¹ é carboxi e o

R é hidrogénio, por tratamento com um ácido inorgânico ou com alcalis aquosos.
18^â. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se converter um composto de fórmula II, IV ou VI, em que R e R¹ representam alquilo

1 2 inferior, R e R representam alcoxi inferior-carbonilo, num composto de fórmula II, IV ou VI, respectivamente, em que R

1 2 e R' são hidrogénio, R é carboxi e R é hidrogénio, por tratamento com um ácido inorgânico ou com alcalis aquosos.