FI86638C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva omaettade fosfonsyror. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva omaettade fosfonsyror. Download PDF

Info

Publication number
FI86638C
FI86638C FI875097A FI875097A FI86638C FI 86638 C FI86638 C FI 86638C FI 875097 A FI875097 A FI 875097A FI 875097 A FI875097 A FI 875097A FI 86638 C FI86638 C FI 86638C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
carboxy
lower alkyl
carboxylic acid
compounds
Prior art date
Application number
FI875097A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI875097A (fi
FI875097A0 (fi
FI86638B (fi
Inventor
Alan J Hutchison
Kenneth R Shaw
Josef A Schneider
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI875097A0 publication Critical patent/FI875097A0/fi
Publication of FI875097A publication Critical patent/FI875097A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86638B publication Critical patent/FI86638B/fi
Publication of FI86638C publication Critical patent/FI86638C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

86638
Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden tyydyttymättömien fosfonihappojen valmistamiseksi
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I
HM“V\
Ah |x (I) ! i—Rl
Y
mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa toinen tai molemmat fosfonihappo-osan happamat hydroksiryhmät voi olla eetteröity alempialkyylil-lä, bentsyylillä, fenyyliosassa halogeenilla, alempi-alkyylillä tai alempialkoksilla substituoidulla bentsyylillä, alempialkanoyylioksimetyylillä tai oksimetyyliosas-sa alempialkyylillä tai sykloalkyylillä substituoidulla alempialkanoyylioksimetyylillä, m on 1 tai 0, R1 merkitsee karboksia, alempialkyylillä tai alempialkanoyylioksimetyylillä esteröityä karboksia tai substituoimatonta tai N-alempialkyloitua karbamoyyliä, heterosyklinen 5- tai 6-jäseninen rengas voi olla lisäksi substituoitu hiilessä alempialkyylillä tai fenyylialempialkyylillä ja/tai types-sä alempialkyylillä, fenyylialempialkyylillä, alempialka-noyylillä, tai alempialkoksikarbonyylillä, se voi sisältää hiili-hiili-kaksoissidoksen tai se voi olla kondensoitu karbosyklisen 6-jäsenisen renkaan kanssa lähdettäessä vierekkäisistä hiiliatomeista, A merkitsee alempialkeny-leeniä. Nämä yhdisteet sopivat nisäkkäiden N-metyyli-D-aspartaattiherkän aminohappoärsykereseptorin antagonisteiksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita ja niitä voidaan käyttää nisäkkäissä N-metyyli-D-aspartaattiherkkien (NMDA) aminohappoärsykereseptorien selektiivisinä antagonisteina. Keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat tästä 2 86638 syystä myös, yksinään tai yhdistettyinä sairauksien hoitoon, jotka reagoivat NMDA-reseptorin salpaukseen, esimerkiksi serebraalisen iskemian, lihaskouristusten (spastisuus), konvulsiivisten sairauksien (epilepsia) ja pelkotilojen hoitoon. Keksinnön mukaisia yhdisteitä pidetään myös tehokkaina hoidettaessa Huntingtonin tautia (Chorea hereditiva).
Kondensaatio lähdettäessä vierekkäisistä hiiliatomeista, joissa on karbosyklinen 6-jäseninen rengas, on kondensaatio esimerkiksi sykloheksyylin tai fenyylin kanssa siten, että kaavan I mukainen kondensoitu heterosyklinen rengas merkitsee bisyklistä rengasjärjestelmää, jossa on 9 tai 10 renkaanmuodostavaa atomia riippuen symbolin m arvosta kaavassa I.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edellä määritelty heterosyklinen rengasjärjestelmä merkitsee yhdessä substituentin R1 kanssa esimerkiksi mahdollisesti substituoitua 2-karboksi-pyrrolidinyylillä, 2-karboksi-2,5-dihydropyrrolyyliä, 2-karboksi-1,2,3,6-tetrahydropyridinyyliä, 2-karboksi- 1,2,5,6-tetrahydropyridinyyliä, 2-karboksipiperidinyyliä, 2-karboksi-tetrahydrokinolinyyliä, 2-karboksiperhydrokino-linyyliä, 2-karboksi-2,3-dihydroindolyyliä tai 2-karboksi-perhydroindolyyliä, joissa karboksi voi olla esteröity tai amidoitu.
Eetteröity hydroksi on esimerkiksi alempialkoksi, bentsyy-lioksi, bentsyylioksi, joka on fenyyliosassa substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä tai alempialkoksilla, alem-pialkanoyylioksimetyyli tai alempialkanoyylioksimetyyli, joka on oksimetyyliosassa substituoitu alempialkyylillä tai sykloalkyylillä.
Keksinnön eräs edullinen suoritusmuoto koskee kaavan I mukaisia fosfonihappojohdannaisia ja niiden johdannaisia, 3 8 6 6 53
joissa heterosyklinen rengas merkitsee mahdollisesti sub-stituoitua 2-karboksipiperidinyyliä, 2-karboksi-l,2,3,6-tetrahydropyridinyyliä tai 2-karboksi-l,2,5,6-tetrahydro-pyridinyyliä, etenkin kaavan II
RJ—+ \ ÖR (II) • « '
Yv mukaisia yhdisteitä ja kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa on kaksoissidos piperidinyylirenkaan C-3- ja C-4-tai C-4- ja C-5-atomien välissä ja näiden yhdisteiden suoloja, jossa kaavassa fosfonon sisältävä ketju on sidottu piperidinyyli- tai tetrahydroppyridinyylirenkaan 3-, 4-tai 5-asemaan ja jossa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, alempialkyyliä, bentsyyliä tai bentsyy-liä, joka on fenyyliosassa substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä tai alempialkoksilla, alempialkanoyyliok-simetyyliä tai alempialkanoyylioksimetyyliä, joka on oksi-metyyliosassa substituoitu alempialkyylillä tai sykloal-kyylillä, R1 merkitsee karboksia tai farmaseuttisesti sopivaa esteröityä tai amidoitua karboksia, R2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, aryyli-alempialkyyliä tai asyyliä, R3 merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai aryyli-alempialkyyliä ja A merkitsee alempialkenyleeniä.
Edullisia ovat sellaiset kaavan II mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti sopivat suolat, joissa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, alempialkyyliä, bentsyyliä, alempialkanoyylioksimetyyliä tai alempialka-noyylioksimetyyliä, joka on oksimetyyliosassa substituoitu alempialkyylillä, sykloheksyylillä tai syklopentyylillä, R1 merkitsee karboksia, karbamoyyliä tai farmaseuttisesti 4 sopivaa esteröityä karboksia, kuten tässä on määritelty, R2 ja R3 merkitsevät vetyä tai alempialkyyliä ja A merkit see 2-4 hiiliatomia sisältävää alkenyleeniä.
B 6 6 5 8
Edelleen edullisia ovat sellaiset kaavan II mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti sopivat suolat, joissa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, alem-pialkanoyylioksimetyyliä tai alempialkanoyylioksimetyyliä, joka on oksimetyyliosassa substituoitu alempialkyylillä, R1 merkitsee karboksia, karbamoyyliä tai alempialkoksikar-bonyyliä, alempialkanoyylioksimetoksikarbonyyliä, suora-ketjuista di-alempialkyyliamino-C2-C4-alkoksikarbonyyliä tai pyridyylimetoksikarbonyyliä, R2 ja R3 merkitsevät vetyä ja A on 4-asemassa ja merkitsee 3 tai 4 hiiliatomia sisältävää alkenyleeniä ja kaksoissidos on fosfonoryhmän vieressä.
Etenkin edullisia ovat kaavan III
A-1—OH
ÖH (III) • ·
I I
Y'*' mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti sopivat suolat, jossa kaavassa A merkitsee 1,3-propenyleeniä, jossa kaksoissidos on edullisesti fosfonoryhmän vieressä, ja R3· merkitsee karboksia tai farmaseuttisesti sopivaa esteröityä karboksia, kuten tässä on määritelty.
Eräs edullinen suoritusmuoto koskee kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa 2- ja 4-substituentit ovat cis-asemassa toistensa suhteen.
5 S ή 6 ό B
Keksinnön kohteena ovat edelleen kaavan I mukaiset fosfo-nihappojohdannaiset ja yllä esitetyt johdannaiset, joissa heterosyklinen rengas merkitsee mahdollisesti substituoi-tua 2-karboksi-l,2,3,4-tetrahydro- tai -perhydrokinolinyy-liä, jolloin fosfonon sisältävä ketju on tetrahydro- tai perhydrokinolinyylirenkaan 3- tai 4-asemassa, s.o. kaavan IV
A—F—OR'
, /Y< iT
R'-4- H I (IV) νγν mukaiset yhdisteet tai perhydrojohdannaiset sekä niiden suolat, jossa kaavassa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, alempialkyyliä, bentsyyliä tai bentsyy-liä, joka on fenyyliosassa substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä tai alempialkoksilla, alempialkanoyyliok-simetyyliä, alempialkanoyylioksimetyyliä, joka on oksime-tyyliosassa substituoitu alempialkyylillä tai sykloalkyy-lillä, R1 merkitsee karboksia tai farmaseuttisesti sopivaa esteröityä tai amidoitua karboksia, R2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, aryyli-alempialkyyliä tai asyyliä, R4 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, alempialkoksia, halogeenia tai trifluorimetyyliä ja A merkitsee alempialkenylee-niä.
Edullisia ovat kaavan V
6 b <5 6 b 3
A-P—OH
AA
I i I (V) νγν mukaiset yhdisteet tai niiden perhydrokinoliini-johdannaiset, joissa A merkitsee 1,3-propenyyliä ja kaksoissidos on fosfonoryhmän vieressä ja R1 merkitsee karboksia tai farmaseuttisesti sopivaa esteröityä karboksia, kuten tässä on määritelty, sekä näiden, suolan muodostavan funktionaalisen ryhmän sisältävien yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat.
Etenkin edullisia ovat kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa 2- ja 4-substituentit ovat cis-asemassa toistensa suhteen.
Keksinnön kohteena ovat edelleen kaavan I mukaiset fosfo-nihappo-johdannaiset ja yllä esitetyt johdannaiset, joissa heterosyklinen rengas merkitsee mahdollisesti substituoi-tua 2-karboksipyrrolidinyyliä, s.o. kaavan VI
RJ-f 4 A P—-OR' (VI) γν r mukaiset yhdisteet ja ne kaavan VI mukaiset yhdisteet, joissa on kaksoissidos pyrrolidinyylirenkaan C-3- ja C-4-atomin välissä, joissa fosfonon sisältävä ketju on etenkin pyrrolidiinirenkaan 2- tai 4-asemassa ja joissa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, alempial-kyyliä, bentsyyliä tai bentsyyliä, joka on fenyyliosassa substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä tai alempial- 7 666^8 koksilla, alempialkanoyylioksimetyyliä tai alempialkanoyylioksimetyyliä, joka on oksimetyyliosassa substituoitu alempialkyylillä tai sykloalkyylillä, R1 merkitsee karbok-sia tai farmaseuttisesti sopivaa esteröityä tai amidoitua karboksia, R2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai asyyliä, R3 merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai aryyli-alempial-kyyliä ja A merkitsee alempialkenyleeniä, sekä näiden yhdisteiden suolat.
Etusijalla ovat ne kaavan VI mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti sopivat suolat, joissa fosfonon sisältävä ryhmä on 3-asemassa, R ja R1 merkitsevät vetyä, R1 merkitsee karboksia tai farmaseuttisesti sopivaa esteröi-tyä karboksia, esimerkiksi alempialkoksikarbonyyliä, alem-pialkanoyylioksimetoksikarbonyyliä, suoraketjuista di-alempialkyyliamino-C2-C4-alkoksikarbonyyliä tai pyridyyli-metoksikarbonyyliä, R2 ja R3 merkitsevät vetyä ja A merkitsee 1,3-propenyleeniä ja kaksoissidos on fosfonoryhmän vieressä.
Yleisillä tässä käytetyillä määritelmillä on keksinnön puitteissa seuraavat merkitykset: Käsite "alempi", jota käytetään edellä ja seuraavassa orgaanisten ryhmien, radikaalien tai yhdisteiden yhteydessä, tarkoittaa sellaisia, joissa on korkeintaan 7 hiiliatomia, etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia ja edullisesti 1, 2 tai 3 hiiliatomia.
Alempialkyyli sisältää mieluummin 1-4 hiiliatomia ja se on esimerkiksi etyyli, propyyli, butyyli tai edullisesti metyyli.
Alempialkenyleeni A sisältää mieluummin 2-4 hiiliatomia ja se merkitsee esim. etenyleeniä, 1,3-propenyleeniä, 1,4-
B o 6 6 B
o but-l-enyleeniä tai 1,4-but-2-enyleeniä, jossa kaksoissi-dos on edullisesti fosfonoryhmän vieressä.
Alempialkoksi sisältää mieluummin 1-4 hiiliatomia ja se merkitsee esimerkiksi etoksia, propoksia tai edullisesti metoksia.
Alempialkanoyyli sisältää mieluummin 2-7 hiiliatomia ja se merkitsee edullisesti asetyyliä, propionyyliä, n-buty-ryyliä, isobutyryyliä tai pivaloyyliä, mutta se voi olla kuitenkin myös formyyli.
Alempialkanoyylioksi merkitsee edullisesti asetoksia, pro-pionyylioksia, n- tai i-butyryylioksia tai pivaloyyliok-sia.
Sykloalkyyli sisältää mieluummin 3-8 hiiliatomia ja se merkitsee esimerkiksi sykloheksyyliä tai syklopentyyliä.
Halogeeni on etenkin fluori tai kloori, mutta se voi olla myös bromi tai jodi.
Aroyyli merkitsee aryylikarbonyyliä, etenkin bentsoyyliä tai bentsoyyliä, joka on substituoitu 1-3 substituentilia, joita ovat alempialkyyli, alempialkoksi, trifluorime-tyyli ja halogeeni, tai pyridyylikarbonyyliä, etenkin ni-kotinoyyliä.
Aroyylioksi merkitsee bentsoyylioksia, bentsoyylioksia, joka on substituoitu fenyylirenkaassa alempialkyylillä, halogeenilla tai alempialkoksilla, esim. metyylillä, kloorilla tai nietoksilla, tai nikotinoyylioksia.
Aryyli merkitsee etenkin mahdollisesti substituoitua fe-nyyliä, esim. fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu i g 66 6 63 1-3 substituentilla, joita ovat alempialkyyli, alempial-koksi, trifluorimetyyli ja halogeeni, tai pyridyyliä, etenkin 3-pyridyyliä.
Aryyli-alempialkyyli merkitsee etenkin aryyli-C1-C4-alkyy-liä, jolloin aryylillä on edellä esitetyt merkitykset, edullisesti bentsyyliä tai 2-fenyylietyyliä.
Asyyli merkitsee karboksista johdettua asyyliä, etenkin alempialkanoyyliä, aryyli-alempialkanoyyliä, aroyyliä, alempialkoksikarbonyyliä, aryyli-alempialkoksikarbonyyliä, alfa-amino-alempialkanoyyliä tai alfa-amino-aryyli-alempi-alkanoyyliä.
Aryyli-alempialkanoyyli merkitsee etenkin aryyli-C^-C^-al-kanoyyliä, edullisesti fenyyliasetyyliä tai 3-fenyylipro-pionyyliä.
Alempialkoksikarbonyyli sisältää etenkin 1-4 hiiliatomia alkoksi-osassa ja se merkitsee esimerkiksi metoksikarbo-nyyliä, propoksikarbonyyliä, isopropoksikarbonyyliä tai edullisesti etoksikarbonyyliä.
Aryyli-alempialkoksikarbonyyli merkitsee etenkin bentsyy-lioksikarbonyyliä.
Alfa-amino-alempialkanoyyli ja alfa-amino-aryyli-alempial-kanoyyli merkitsevät alfa-aminohappojen, esim. alanyylin, glysyylin, leusyylin, isoleusyylin ja fenyylialanyylin asyyliryhmiä.
N-mono-alempialkyyli-karbamoyyli-ryhmä sisältää etenkin 1 - 4 hiiliatomia alkyyliosassa ja se on esimerkiksi N-me-tyylikarbamoyyli, N-propyylikarbamoyyli tai edullisesti N-etyylikarbamoyyli.
10 b66j3 Ν,Ν-di-alempialkyyli-karbamoyyli-ryhmä sisältää etenkin 1 - 4 hiiliatomia jokaisessa alempialkyyliosassa ja se merkitsee esim. Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyliä, N-etyyli-N-metyy-likarbamoyyliä ja edullisesti Ν,Ν-dietyylikarbamoyyliä.
Di-alempialkyyliamino-N-alempialkyylikarbamoyyli on etenkin di-C1-C4-alkyyliamino-N-C2-C4-alkyylikarbamoyyli, jolloin kaksi typpiatomia on erotettu 2-4 hiiliatomilla, ja se merkitsee esim. N-(2-dietyyliaminoetyyli)karbamoyyliä tai N-(3-dietyyliaminopropyyli)karbamoyyliä.
Mono-alempialkyyliamino sisältää etenkin 1-4 hiiliatomia ja se merkitsee esim. metyyliaminoa, etyyliaminoa, n- tai i-propyyliaminoa tai -butyyliaminoa.
Di-alempialkyyliamino sisältää etenkin 1-4 hiiliatomia jokaisessa alempialkyyliryhmässä ja se merkitsee esim. di-metyyliaminoa, dietyyliaminoa, di-(n-propyyli)-aminoa ja di-(n-butyyli)-aminoa.
Di-alempialkyyliamino-alempialkoksikarbonyyli sisältää etenkin 2-4 hiiliatomia alkoksiosassa, happi- ja typpi-atomit erotetaan tällöin 2-4 hiiliatomilla toisistaan, ja se merkitsee esim. Ν,Ν-dietyyliaminoetoksikarbonyyliä tai N,N-dietyyliaminopropoksikarbonyyliä.
Farmaseuttisesti sopiva esteröity karboksi merkitsee tämän keksinnön puitteissa esteröityä karboksi-ryhmää R1, etenkin karboksyylihappo-prodrug-esteriä, joka voidaan muuntaa fysiologisissa olosuhteissa vapaaksi karboksiksi.
Farmaseuttisesti sopivat esteröity karboksi on etenkin esim. alempialkoksikarbonyyli, (amino-, mono- tai di-alem-pialkyyli-amino)-substituoitu suoraketjuinen C2-C5-alempi-alkoksikarbonyyli, karboksi-substituoitu alempialkoksikar- li 8 »3 6 j 3 bonyyli, esim. α-karboksi-substituoitu alempialkoksikarbo-nyyli, alempialkoksikarbonyyli-substituoitu alempialkoksi-karbonyyli, esim. α-alempialkoksikarbonyyli-substituoitu alempialkoksikarbonyyli, aryyli-substituoitu alempialkok-sikarbonyyli, esim. substituoimaton tai substituoitu bent-syyliokskarbonyyli tai pyridyylimetoksikarbonyyli, alempi-alkanoyylioksi-substituoitu metoksikarbonyyli, esim. piva-loyylioksimetoksikarbonyyli, (alempialkanoyylioksi- tai alempialkoksi)-substituoitu alempialkoksimetoksikarbonyy-li, bisyklo[2.2.1]heptyylioksikarbonyyli-substituoitu metoksikarbonyyli, esim. bornyylioksikarbonyylimetoksikarbo-nyyli, 3-ftalidioksikarbonyyli, (alempialkyyli-, alempialkoksi-, halo-)-substituoitu 3-ftalidioksikarbonyyli, alem-pialkoksikarbonyylioksi-alempialkoksikarbonyyli, esim. l-(metoksi- tai etoksikarbonyylioksi)-etoksikarbonyyli.
Parhaimpia prodrug-estereitä ovat esim. suoraketjuiset C]_-C4-alkyyliesterit, esim. etyyli, alempialkanoyylioksime-tyyliesterit, esim. pivaloyylioksimetyyli, di-alempialkyy-liamino-suoraketjuiset C2-C4-alkyyliesterit, esim. 2-di-etyyli-aminoetyyli, pyridyylimetyyliesterit, esim. 3-pyri-dyylimetyyli.
Farmaseuttisesti sopiva amidoitu karboksi merkitsee keksinnön puitteissa amidoitua karboksi-ryhmää R1, etenkin karboksyylihappoamidia, joka voidaan muuntaa fysiologisissa olosuhteissa vapaaksi karboksiksi.
Sopiva amidoitu karboksi on esim. karbamoyyli, N-mono-alempialkyylikarbamoyyli, esim. N-etyylikarbamoyyli, N,N-di-alempialkyylikarbamoyyli, esim. N,N-dietyy.likarbamoyy li, tai di-alempialkyyliamino-N-alempialkyylikarbamoyyli, esim. N-(2-dietyyliaminoetyyli)karbamoyyli tai N-(3-di-etyyliaminopropyyli)karbamoyyli.
i2 86 6 33
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suoloja ovat etenkin farmaseuttisesti sopivat suolat, toisaalta keksinnön mukaisten, vapaan fosfoni- tai karboksiryhmän sisältävien yhdisteiden metalli- tai ammoniumsuolat, etenkin alkali- tai maa-alkalimetallisuolat, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat, tai edullisesti kiteytyvät ammoniumsuolat, jotka on johdettu ammoniakista tai orgaanisista amiineista, kuten esimerkiksi metyyliamiinista, dietyy-liamiinista, trietyyliamiinista, disykloheksyyliamiinista, trietanoliamiinista, etyleenidiamiinista, tris-(hydroksi-metyyli)aminometaanista tai bentsyylitrimetyyliammonium-hydroksidista. Toisaalta keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka ovat emäksisiä amiineja, muodostavat happoadditio-suoloja etenkin farmaseuttisesti sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, kuten vahvojen mineraali-happojen, kuten esimerkiksi halogeenivetyhappojen, esim. kloorivetyhapon tai bromivetyhapon, rikki-, fosfori- tai typpihapon, alifaattisten tai aromaattisten karboksyyli-tai sulfonihappojen, esim. etikkahapon, propionihapon, me-ripihkahapon, glykolihapon, maitohapon, omenahapon, viini-hapon, glukonihapon, sitruunahapon, askorbiinihapon, ma-leiinihapon, fumaarihapon, palorypälehapon, pamoahapon, nikotiinihapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, hydroksietaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, p-to-lueenisulfoni- tai naftaliinisulfonihapon kanssa.
Eristämiseen tai puhdistamiseen voidaan käyttää suoloja, jotka eivät sovi farmaseuttiseen käyttöön. Terapeuttiseen käyttöön käytetään ainoastaan farmaseuttisesti sopivia suoloja, jotka ovat tästä syystä etusijalla.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, esim. N-metyyli-D-aspartaatti-herk-kien aminohappoärsykereseptorien selektiivinen salpaus nisäkkäissä. Yhdisteitä voidaan siten käyttää sairauksien 13 w o 6 6 8 hoitoon, jotka reagoivat aminohappoärsykesalpaukseen nisäkkäissä, siis esimerkiksi hermoston sairauksien, etenkin kouristuksia aiheuttavien sairauksien (epilepsian) ja pelkotilojen hoitoon.
Nämä ominaisuudet voidaan osoittaa in vitro-kokeissa tai in vivo-eläinkokeissa, jolloin käytetään edullisesti nisäkkäitä tai niiden kudos- tai entsyymivalmisteita, esim. hiiriä, rottia tai apinoita. Näitä yhdisteitä voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti, edullisesti oraalisesti tai transdermaalisesti, mutta myös sub-kutaanisesti, intravenöösisesti tai intraperitoneaalises-ti, esimerkiksi gelatiinikapseleissa tai vesipitoisten suspensioiden tai liuosten muodossa. Annettu in vivo-annos on suunnilleen 0,01 - 100 mg/kg, etenkin n. 0,05 - 50 mg/kg ja edullisesti n. 0,1 - 10 mg/kg. Näitä yhdisteitä voidaan antaa in vitro esimerkiksi vesipitoisten liuosten muodossa, jolloin annos on n. 10-4 - 10-8 moolikonsentra-tiota.
Inhibiittorivaikutus NMDA-tyyppisiin aminohappoärsykere-septoreihin määritetään in vitro mittaamalla rotan aivojen corpus striatum-kudoksesta tapahtuvan NMDA:11a laukaistun 3H-asetyylikoliini-(3H-ACh)-vapautumisen esto julkaisujen J. Lehmann ja B. Scatton, Brain Research 252, 77 - 89 (1982) ja Nature 297, 422 - 424 (1982) mukaisesti.
NMDA-tyyppisten aminohappoärsykereseptorien antagonistit vaikuttavat kompetitiivisesti aivojen corpus striatum-kudoksesta tapahtuvaa NMDA:11a laukaistua 3H-asetyylikolii-ni-(3H-ACh)-vapautumista vastaan.
Rottien striatumkudoslevyistä NMDA:11a laukaistun ^-asetyylikoliini- ( 3H-ACh) -vapautumisen esto keksinnön mukaisella yhdisteellä ilmaistaan 3H-ACh:n vapautumisen pro- 14 8 o 6 6 8 senttimääränä reaktiona ärsykkeeseen, joka on tuotettu 50 M:11a NMDA:ta, verrattuna kontrollikokeeseen. Kokeet ovat kaksiosaisia, jolloin n on vähintään 4 jokaisessa ryhmässä. ICejQ-arvot esittävät testiyhdisteen konsentraatiota, joka tarvitaan estämään 50 % NMDA:n johdosta kohonneesta 3H-ACh-vapautumisesta.
NMDA-tyyppisten aminohappoärsykereseptorien inhibitiovai-kutus voidaan osoittaa hiirissä NMDA:11a laukaistujen kouristusten inhiboinnilla.
Keksinnön mukaiset yhdisteet estävät hiirissä NMDA:11a laukaistut kouristukset jopa n. 1,2 mg/kg:n i.p.-annoksissa.
Eräs toinen osoitus antikonvulsiivisesta aktiivisuudesta on se, että keksinnön mukaiset yhdisteet estävät tehokkaasti audiogeenisesti laukaistut kohtaukset DBA/2-hii-rissä [Chapman et ai., Arzneim.-Forsch. 34, 1261 (1984)].
Vaikutus määritetään seuraavasti: 45 minuuttia yhdisteen tai kantoaineen antamisen jälkeen hiiret laitetaan yksittäin äänieristettyyn kammioon. 30 sekunnin sopeutumisajan jälkeen hiirille annetaan l minuutin ajan ääniärsyke (110 dB), tai niin kauan, kunnes tapahtuu toonis-klooninen kohtaus. Kontrollikohtaukset koostuvat päättömän juoksemisen alkuvaiheesta. Päättömän juoksemisen estyminen on osoitus antikonvulsiivisesta vaikutuksesta.
Testiyhdisteet annetaan oraalisesti tai intraperitoneaali-sesti joko liuoksina tislatussa vedessä tai suspensiona 3%:isessa kolloidisessa maissitärkkelyksessä, jossa on 5 massa-% polyeteeniglykoli 400:a ja 0,34 % Tween 80:tä, annoksen ollessa 10 ml/kg ruumiinpainoa.
is B 6 6 6 3
Eräs osoitus anksiolyyttisestä aktiivisuudesta on se seikka, että keksinnön mukaiset yhdisteet tehoavat Cook/David-son-konfliktimallissa [Psychopharmacologia 3^, 159 - 168 (1969)].
Serebraalisesti anti-iskeeminen aktiivisuus, s.o. keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus estää tai vähentää nisäkkäiden aivovaurioita tilapäisen serebraalisen iskemian (kuten halvauskohtauksessa) seurauksena, voidaan määrittää mongolisen Gerbil-iskemiamallin avulla, esim. mallin avulla, jonka on esittänyt T. Kirino julkaisussa Brain Research 239, 57 - 69 (1982).
Mitataan inhiboiva vaikutus tarkkailtuun hyperaktiivisuu-teen ja neuronien degeneraatioon aivotursoalueella 5-mi-nuuttisen iskemian jälkeen. Testiyhdiste annetaan i.p. 15 minuuttia ennen iskemiaa tai 2, 4 tai 6 tunnin kuluttua iskemiasta.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka annettiin ennen iske-mia-jaksoa tai sen jälkeen 10 mg/kg i.p., inhiboivat Gerbil-kudoksen iskemian aiheuttaman hyperaktiivisuuden ja vähentävät serebraalisten neuronien degeneraatiota, kuten voidaan mitata aivotursoalueella.
Yllä mainittujen edullisten ominaisuuksien johdosta keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää N-metyyli-D-as-partaatti-herkän aminohappoärsykereseptorin antagonisteina nisäkkäissä ja tällaisten tilojen, kuten esimerkiksi pelkotilojen ja kouristusilmiöiden hoitoon.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, s.o. yllä mainitut yhdisteet, voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä esim. siten, että 16 s x'6 ' 3
a) kaavan VII
i V·’. (VII) 1 1—Rl
Y
mukainen aldehydi tai ketoni, jossa kaavassa symboleilla m ja R1 ja heterosyklisellä renkaalla on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, jolloin kuitenkin R1 ja aminoryhmät esiintyvät suojatussa muodossa, ja A' merkitsee alempial-kyyliä, joka on substituoitu oksolla ja jossa on yksi hiiliatomi vähemmän kuin alkenyleeniryhmässä A, kondensoidaan metyleenidifosfonihapon tetraesterijohdannaisen, etenkin metyleenidifosfonihapon tetra-alempialkyyliesterin kanssa emäksisissä olosuhteissa ja tarvittaessa lohkaistaan suo-jaryhmät saadusta tuotteesta, niin että saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmän A kaksoissidos on välittömästi fosfonoryhmän vieressä, tai b) kaavan Vili χ-ν\ i T!)· (V.n) ! :—&
' Y
mukainen yhdiste, jossa symboleilla A, m ja R1 ja heterosyklisellä renkaalla on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys ja X merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, kondensoidaan yhdisteen kanssa, joka pystyy liittämään fosfonihappopuolikkaan ja jonka kaavana on IX tai X
17 8 ιλ 7 o H P---OR” (IX) P(R"’)j (X) 0R" joissa R" merkitsee alempialkyyliä ja R"’ merkitsee halogeenia tai alempialkoksia, ja tarvittaessa muunnetaan muodostunut fosfonihappojohdannainen fosfonihapoksi tai sen joksikin toiseksi esterijohdannaiseksi, tai c) vastaavissa kaavan XI mukaisissa yhdisteissä ,loTV\ ! Xi (xi)
H
syanoryhmä tai mahdollisesti alempialkyloitu amidinoryhmä muutetaan hydrolyyttisesti, jolloin kaavassa fosfoni-happo-osan toinen tai molemmat happamat hydroksiryhmät voi olla esteröityjä esitetyllä tavalla ja heterosyklinen 5-tai 6-jäseninen rengas voi olla substituoitu annetulla tavalla ja A tarkoittaa samaa kuin edellä ja Xj tarkoittaa samaa kuin R1 edellä, ja haluttaessa saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa toinen tai molemmat fosfoni-happo-osan happamat hydroksiryhmät on eetteröity esitetyllä tavalla, fosfonihapporyhmä vapautetaan, saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R1 tarkoittaa esitetyllä tavalla esteröityä tai amidoitua karboksia, karboksiryhmä vapautetaan tai kaavan I mukaisessa saadussa yhdisteessä, jossa R1 tarkoittaa karboksia, karboksiryhmä 18 hl5 6 23 esteröidään esitetyllä tavalla, saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R1 on vapaa tai esitetyllä tavalla esteröity karboksi, se amidoidaan mahdollisesti alempi-alkyloiduksi karboksiksi, saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa typpi on substituoitu esitetyllä tavalla, N-substituentti lohkaistaan pois yhdisteen, joka on muuten identtinen keksinnön mukaisen yhdisteen kanssa, hetero-syklisestä renkaasta; nämä menetelmät suoritetaan myös tarvittaessa suojaamalla tilapäisesti kaikki häiritsevät reaktiokykyiset ryhmät ja vapauttamalla tämän jälkeen muodostunut keksinnön mukainen yhdiste, ja/tai haluttaessa muunnetaan muodostunut vapaa yhdiste suolaksi tai muodostunut suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai erotetaan saatu isomeeriseos tai rasemaattiseos yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi ja/tai haluttaessa erotetaan rasemaatti optisiksi antipodeiksi.
Reaktiokykyinen esteröity hydroksi jokaisessa tässä esitetyssä menetelmässä, esim. X kaavan Vili mukaisessa yhdisteessä on esteröity vahvalla hapolla, etenkin halogeenive-tyhapolla, esimerkiksi kloorivetyhapolla, bromivety- tai jodivetyhapolla tai rikkihapolla tai vahvalla orgaanisella hapolla, etenkin vahvalla orgaanisella sulfonihapolla, kuten esimerkiksi alifaattisella tai aromaattisella sulfonihapolla, esim. metaanisulfonihapolla, 4-metyylifenyylisul-fonihapolla tai 4-bromifenyylisulfonihapolla. Mainittu reaktiokykyinen esteröity hydroksi on etenkin halogeeni-, esim. kloori-, bromi- tai jodi-, tai alifaattisesti tai aromaattisesti substituoitu sulfonyylioksi, esim. metaani-sulfonyylioksi, fenyylisulfonyylioksi tai 4-metyylifenyy-lisulfonyylioksi (tosyylioksi).
Lähtöyhdisteissä ja välituotteissa, jotka muunnetaan keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi tässä esitetyllä tavalla, suojataan tästä syystä läsnäolevat funktionaaliset ryhmät.
i9 8 6 6 ό 8 kuten karboksi-, amino- (myös rengas-NH) ja hydroksi-ryh-mät haluttaessa tavanomaisilla suojaryhmillä, joita käytetään tavanomaisesti preparatiivisessa orgaanisessa kemiassa. Suojattuja karboksi-, amino- ja hydroksi-ryhmiä ovat sellaiset, jotka voidaan muuntaa miedoissa olosuhteissa vapaiksi karboksi-, amino- ja hydroksiryhmiksi ilman, että molekyylin runko rikkoontuu tai että tapahtuu ei-toivottu-ja reaktioita.
Suojaryhmien liittämisen tarkoituksena on suojata funktionaaliset ryhmät ei-toivotuilta reaktioilta reaktiokompo-nenttien kanssa ja niissä olosuhteissa, joissa haluttu kemiallinen muunto suoritetaan. Suojaryhmien tarve ja niiden valinta erityiseen reaktioon on alan ammattihenkilölle tunnettua ja riippuu suojattavien funktionaalisten ryhmien ominaisuuksista (karboksi-ryhmä, amino-ryhmä jne.), edelleen molekyylin rakenteesta ja stabiiliudesta, jonka osana substituentti on, ja reaktio-olosuhteista.
Yleisesti tunnettuja suojaryhmiä, jotka vastaavat näitä olosuhteita, sekä niiden liitäntää ja poistamista on esitetty esimerkiksi julkaisuissa J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lontoo, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981 ja myös "The Peptides", osa I, Schroeder ja Luebke, Academic Press, Lontoo, New York 1965 ja Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", osa 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa kaksois-sidos on fosfonoryhmän vieressä, muunnelman (a) mukaisesti, jonka mukaisesti aldehydi tai ketoni kondensoidaan esimerkiksi metyleenidifosfonihapon alempialkyyliesterin kanssa, suoritetaan alan ammattihenkilölle tunnettujen kondensaatioreaktioiden mukaisesti vahvan vedettömän emäk 20 S 66 ί 8 sen, esim. butyylilitiumin läsnäollessa inertissä polaarisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, etenkin kuumentaen palautusjäähdyttäen. Kaavan VII mukaiset lähtö-aldehydit tai -ketonit voidaan valmistaa esim. hapettamalla vastaavat alkoholit, esimerkiksi pyridiniumkloorikro-maatilla tai jonkin muun menetelmän mukaisesti, esim. esimerkeissä esitetyllä tavalla.
Kulloinkin kyseessä olevat alkoholit voidaan puolestaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. pelkistämällä vastaavat aromaattiset alkoholit käyttämällä menetelmiä, jotka ovat tunnettuja pyrroli-, pyridiini-, indoli- ja ki-noliiniyhdisteiden pelkistämiseksi. Esimerkiksi pyridiini-tai kinoliinirenkaan pelkistys suoritetaan etenkin organo-metallisella pelkistysaineella tai hydraamalla katalyytti-sesti, esim. platinaoksidin tai happaman liuottimen, kuten etikkahapon läsnäollessa, niin että saadaan keksinnön mukaiset, esim. kaavan II tai IV mukaiset vastaavat tetra-hydropyridiinit, piperidiinit, 1,2,3,4-tetrahydrokinolii-nit tai perhydrokinoliinit sekä niiden johdannaiset. Kva-ternaariset kinolinium- ja pyridinium-yhdisteet, esim.
O
sellaiset, joissa R merkitsee alempialkyyliä tai aryyli-alempialkyyliä, voidaan pelkistää vastaavalla tavalla.
Tällä tavalla valmistetut alkoholit, aldehydit tai ketonit voidaan muuntaa myös aldehydeiksi tai ketoneiksi, joissa on suurempi ketjupituus, jolloin voidaan käyttää tavanomaisia menetelmiä, esim. suorittamalla aldehydin Wittig-kondensaatio metoksi-metyylitrifenyylifosfoniumkloridillä, jolloin saadaan homologinen aldehydi, tai jonkin muun sinänsä tunnetun menetelmän avulla, joita on esitetty esim. esimerkeissä.
Edellä mainitut aromaattiset 2-karboksi-heterosyklyyli-substituoidut alempialkanolit, esimerkiksi 2-karboksi-py- f' ·' f 'r ’Ί 21 0 0 Λ ridinyyli- tai 2-karboksi-kinolinyyli-substituoidut alem-pialkanolit tai niiden johdannaiset voidaan puolestaan valmistaa siten, että 2-substituoimattomat pyridinyyli-tai 2-substituoimattomat kinolinyyli-substituoidut alempi-alkanolit käsitellään sopivasti suojatussa muodossa esimerkiksi perhapolla, kuten m-klooriperbentsoehapolla, niin että saadaan vastaavat pyridiini-N-oksidit tai kinoliini-N-oksidit. Kondensaatio reaktiokykyisen syanidin, esim. trialkyylisilyylisyanidin, kuten trimetyylisilyylisyanidin kanssa etenkin emäksisissä olosuhteissa, esim. trietyyli-amiinin läsnäollessa tuottaa vastaavat 2-syaanipyridiini-tai 2-syaanikinoliini-johdannaiset, jotka sitten muunnetaan samoin sinänsä tunnetulla tavalla 2-R1-(karboksi, es-teröity tai amidoitu karboksi)-substituoiduiksi pyridiini-tai kinoliini-johdannaisiksi.
Menetelmän (b) mukaista kondensaatiota käytetään edullisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen, joissa alkenyleeniryhmän A kaksoissidos ei ole välittömästi fos-fonoryhmän vieressä.
Menetelmän b) mukainen, kaavan Vili mukaisen yhdisteen kohdensaatio kaavan X mukaisen yhdisteen, esim. trietyyli-fosfiitin kanssa suoritetaan esimerkiksi lämmittäen iner-tissä liuottimessa ja olosuhteissa, jotka ovat tunnettuja Michaelis-Arbuzov-reaktiolle julkaisujen Angew. Chem. Int. Ed. _16, 477 (1977) ja Chem. Rev. 81, 415 (1981) mukaisesti. Vastaavalla tavalla kondensoimalla esim. fosforitri-kloridin kanssa ja hydrolysoimalla tämän jälkeen saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Menetelmän b) mukainen kaavan VIII mukaisen yhdisteen kondensaatio kaavan IX mukaisen yhdisteen, esim. dietyylifos-fonaatin (dietyylifosfIitin) kanssa tapahtuu esimerkiksi vahvasti emäksisessä väliaineessa, esim. alkalimetallin, 22 ^ ^ 6 J Ci kuten natriumin, alkalimetallihydridin, kuten natriumhyd-ridin, alkalimetallialkoksidin, kuten kalium-t-butoksidin läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa tai dimetyyliformamidissa.
Kaavan Vili mukaiset lähtöyhdisteet ja niiden reaktioky-kyiset johdannaiset voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin lähdetään kaavan VII mukaisista välituotteista, joissa A' merkitsee oksolla substituoitua alempi-alkyyliä ja joiden valmistus on edellä esitetty.
Esimerkiksi kaavan VIII mukainen lähtöaine, jossa A merkitsee propenyleeniä, valmistetaan kondensoimalla kaavan VII mukainen aldehydi, jossa ryhmä A' merkitsee formyyliä (CH=0), sopivan Wittig-reagenssin, esim. formyylimetylee-ni-trifenyylifosforaanin kanssa. Saatu tyydyttymätön aldehydi (jossa ketju on pidennetty 2 hiiliatomilla) pelkistetään alkoholiksi esim. natriumboorihydridillä ja saatu tyydyttymätön alkoholi muunnetaan reaktiokykyiseksi johdannaiseksi, esim. bromidiksi trifenyylifosfiini/N-bromi-sukkinimidillä.
Menetelmän c) mukaiset muunnot suoritetaan yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Ryhmiä, jotka voidaan muuntaa ryhmäksi R1, ovat esimerkiksi karboksi-ryhmät anhydridien tai happohalogenidien muodossa, syaani-, amidino-ryhmät, myös sykliset amidinoryh-mät, kuten 5-tetratsolyyli, iminoeetteri-ryhmät, myös sykliset iminoeetteri-ryhmät, esimerkiksi dihydro-2-oksatso-linyyli- tai dihydro-2-oksatsolinyyli-ryhmät, jotka on substituoitu alempialkyylillä, ja myös hydroksimetyyli, eetteröity hydroksimetyyli, alempialkanoyylioksimetyyli, trialkoksimetyyli, asetyyli, trihaloasetyyli, halometyyli, karboksikarbonyyli (COCOOH), formyyli (CHO), di-(alempi)-alkoksimetyyli, alkyleenidioksimetyyli tai vinyyli.
23 8 66 6 8
Muutamilla menetelmissä käytetyillä käsitteillä on seuraa-vassa esitetyt merkitykset:
Oksolla substituoitu alempialkyyli merkitsee etenkin for-myyliä, formyylimetyyliä, formyylietyyliä tai 2-okso-pro-pyyliä.
Trialkoksimetyyli merkitsee etenkin tri-(alempialkoksi)-metyyliä, etenkin trietoksi- tai trimetoksimetyyliä.
Eetteröity hydroksimetyyli merkitsee etenkin alempialkok-simetyyliä, alempialkoksialkoksimetyyliä, esim. metoksime-toksimetyyliä tai 2-oksa- tai 2-tiasyklo-alkoksimetyyliä, etenkin 2-tetrahydropyranyylioksimetyyliä.
Halometyyli merkitsee etenkin kloorimetyyliä, mutta se voi olla myös bromimetyyli tai jodimetyyli.
Alkalimetalli tarkoittaa etenkin litiumia, mutta se voi olla myös kalium tai natrium.
Ryhmät, jotka voidaan muuntaa karboksiryhmäksi R1, käsittävät esteröidyn ja amidoidun karboksin eikä niitä ole rajoitettu esteröityyn tai amidoituun karboksiin, kuten tämä on tässä määrätty ryhmälle R1. Muunto karboksiksi suoritetaan tavallisesti solvolysoimalla hapolla tai emäksellä.
Bentsyylioksikarbonyyli tai nitrobentsyylioksikarbonyyli voidaan muuntaa myös katalyyttisen hydrauksen avulla karboksiksi, viimeksi mainittu ryhmä myös kemiallisen pelkis-tysaineen avulla, esim. natriumditioniitilla tai sinkillä ja karboksyylihapolla. Tämän lisäksi tert-butyylioksikar-bonyyli voidaan lohkaista myös trifluorietikkahapolla.
Asetyyli voidaan muuntaa hapetuksen avulla karboksiksi muuntamalla se ensiksi trihaloasetyyliksi, esim. tribromi- tai trijodiasetyyliksi, käsittelemällä esim. natriumhypo- bromiitilla ja lohkaisemalla tämän jälkeen esim. vesipi toisella emäksellä, esimerkiksi natriumhydroksidilla.
24 B 6 6 o 8
Formyyli, di-(alempi)alkoksimetyyli tai alkyleenidioksime-tyyli (formyyli, suojattuna asetaalin muodossa), esim. di-metyyliasetaalina hapetetaan karboksiksi esimerkiksi hope-anitraatilla, pyridiniumdikromaatilla tai otsonilla.
Vinyyli voidaan muuntaa karboksiksi otsonolysoimalla for-myyliksi, joka puolestaan hapetetaan karboksiksi.
Trialkoksimetyylin hydrolyysi karboksiksi tapahtuu edullisesti epäorgaanisilla hapoilla, esim. halogeenivedyllä tai rikkihapolla. Eetteröidyn hydroksimetyylin hydrolyysi hyd-roksimetyyliksi tapahtuu parhaiten epäorgaanisten happojen, esim. halogeenivetyhapon liuoksilla. Hydroksimetyyli hapetetaan puolestaan karboksiksi hapetusaineella, esim. pyridinium-dikromaatilla.
Halometyyli voidaan muuntaa myös vastaaviksi karboksalde-hydeiksi, esim. dimetyylisulfoksidilla trietyyliamiinin ja hopeatetrafluoriboraatin läsnäollessa tai kromitrioksidil-la ja pyridiinillä dikloorimetaanissa.
Syaanin muunto alempialkoksikarbonyyliksi tapahtuu edullisesti käsittelemällä ensin alempialkanolilla, esim. vedettömällä etanolilla, vahvan hapon, esim. kloorivetyhapon läsnäollessa edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa ja hydrolysoimalla tämän jälkeen vedellä.
Tämän lisäksi syaanin muunto karbamoyyliksi suoritetaan etenkin käsittelemällä alkalimetallihydroksidilla, esim. laimennetulla natriumhydroksidilla ja vetyperoksidilla, etenkin huoneen lämpötilassa.
25 86638
Esteröity karboksi, kuten alempialkoksikarbonyyli voidaan amidoida substituoimattomaksi, mono- tai di(alempi)alkyy-likarbamoyyliksi ammoniakilla, mono- tai di(alempi)alkyy-liamiineilla, kuten metyyliamiinilla, dimetyyliamiinilla, inertissä liuottimessa, esim. alempialkanolissa, kuten bu-tanolissa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan siis muuntaa toisiksi keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi esimerkiksi muuntamalla yleisesti tunnetulla tavalla funktionaaliset ryhmät.
Siten esimerkiksi karboksyylihappoestereiden ja -amidien muunto karboksyylihapoiksi suoritetaan edullisesti hydrolysoimalla epäorgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi halogeenivety- tai rikkihapolla tai vesipitoisilla alkaleilla, etenkin alkalimetallihydroksideilla, kuten litium-tai natriumhydroksidilla.
Vapaat karboksyylihapot voidaan esteröidä alempialkano-leilla, kuten etanolilla, vahvan hapon, esimerkiksi rikkihapon läsnäollessa, tai diatso(alempi)alkaaneilla, esim. diatsometaanilla, liuottimessa, kuten etyylieetterissä, nimenomaan etenkin huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan vastaavat alempialkyyliesterit.
Tämän lisäksi vapaat karboksyylihapot voidaan muuntaa yhdisteiksi, joissa R1 merkitsee substituoimatonta, mono-tai di-(alempi)alkyylikarbamoyyliä, käsittelemällä niiden reaktiokykyinen johdannainen, esim. asyylihalogenidi, kuten happokloridi tai seka-anhydridi, esim. sellainen, joka on johdettu alempialkyylihalogeenikarbonaatista, kuten kloorihiilihappoetyyliesteristä, ammoniakilla, mono- tai di(alempi)alkyyliamiineilla, inertissä liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa etenkin emäksisen katalysaattorin, kuten pyridiinin läsnäollessa.
26 80633
Fosfonihappoesterit muunnetaan vastaaviksi fosfonihapoiksi käsittelemällä hapolla, kuten vesipitoisella kloorivety-hapolla tai bromivetyhapolla jääetikassa tai bromitrime-tyylisilaanilla, kuten on esitetty julkaisussa J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1979, 739. Bentsyyliesterit voidaan muuntaa hapoiksi myös hydraamalla.
Fosfonihapot muunnetaan estereiksi, esim. mahdollisesti substituoiduiksi alempialkyyliestereiksi esimerkiksi kon-densoimalla mahdollisesti substituoidun alempialkyylihalo-genidin kanssa etenkin emäksisessä vedettömässä väliaineessa, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa.
Keksinnön eräässä edullisessa suoritusmuodossa kaavan II, IV ja VI mukainen yhdiste, jossa R ja R' merkitsevät alem-pialkyyliä, bentsyyliä tai bentsyyliä, joka on substituoi-tu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä tai alem-pialkoksilla, alempialkanoyylioksimetyyliä tai alempialka-noyylioksimetyyliä, joka on oksimetyyliosassa substituoitu alempialkyylillä tai sykloalkyylillä, etenkin alempialkyy-liä, R1 merkitsee farmaseuttisesti sopivaa esteröityä tai amidoitua karboksia, etenkin alempialkoksikarbonyyliä ja R2 merkitsee asyyliä, etenkin alempialkoksikarbonyyliä, muunnetaan käsittelemällä epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivetyhapolla tai rikkihapolla, etenkin suolahapolla, tai vesipitoisilla alkaleilla, etenkin alkalimetalli-hydroksideilla, etenkin litium- tai natriumhydroksidilla, etenkin korotetussa lämpötilassa, kaavan II, IV tai VI mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R ja R' merkitsevät vetyä, R1 merkitsee karboksia ja R2 merkitsee vetyä.
Edellä mainitut reaktiot suoritetaan standardimenetelmillä, laimentimien läsnäollessa, etenkin sellaisten läsnäollessa, jotka ovat reaktiokomponenttien suhteen inerttejä ja ovat niiden liuottimia, edelleen katalysaattoreiden, 27 0 0 6 6 3 kondensaatio- tai mainittujen muiden aineiden läsnäollessa tai ilman näitä, ja/tai inertissä atmosfäärissä, alennetuissa lämpötiloissa, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, etenkin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä ja atmosfäärisessä tai superatmosfäärisessä paineessa. Edullisia liuottimia, katalysaattoreita ja reaktio-olosuhteita esitetään seuraavissa havainnollistavissa esimerkeissä.
Keksinnön kohteena ovat edelleen näiden menetelmien kaikki muunnelmat, joissa lähtöaineena käytetään menetelmien jossakin mielivaltaisessa vaiheessa saatua välituotetta ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai joissa menetelmä katkaistaan mielivaltaisessa vaiheessa tai joissa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai joissa reaktiokompo-nentit käytetään niiden suolojen tai puhtaiden antipodien muodossa.
Pääasiassa mainituissa reaktioissa tulisi käyttää sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat niihin yhdisteisiin, jotka on edellä esitetty erittäin edullisiksi.
Keksinnön kohteena ovat myös kaikki uudet lähtöaineet ja menetelmät niiden valmistamiseksi.
Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta uudet yhdisteet voivat esiintyä jonkin mahdollisen isomeerin muodossa tai isomeerien seoksena, esimerkiksi riippuen asymmetristen hiiliatomien määrästä puhtaina optisina isomeereinä, kuten antipodeina tai optisten isomeerien, kuten rasemaattien seoksina tai diastereoisomeerien tai geometristen isomeerien seoksina. Mainitut mahdolliset isomeerit ja niiden seokset kuuluvat myös tämän keksinnön piiriin. Erilaiset erityiset isomeerit ovat etusijalla, kuten edellä jo mainittiin.
28 86638
Diastereoisomeerien seokset tai rasemaattien seokset voidaan erottaa komponenttien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla puhtaiksi isomeereiksi, diastereoisomeereiksi, rasemaateiksi tai geometrisiksi isomeereiksi, esimerkiksi kromatografoimalla ja/tai jako-kiteyttämällä.
Muodostuneet rasemaatit voidaan erottaa tunnettujen menetelmien avulla optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi saattamalla hapan lopputuote reagoimaan optisesti aktiivisen emäksen kanssa, joka muodostaa suoloja raseemisen hapon kanssa, ja erottamalla näin saadut suolat, esimerkiksi jakokiteyttämällä diastereoisomeerisiksi suoloiksi, joista optisesti aktiiviset karboksyyli- tai fosfonihappoantipo-dit voidaan vapauttaa happamaksi tekemisen jälkeen. Emäksiset raseemiset tuotteet voidaan erottaa samoin optisiksi antipodeiksi, esim. erottamalla niiden diastereoisomeeri-set suolat optisesti aktiivisella hapolla ja vapauttamalla optisesti aktiivinen emäksinen yhdiste käsittelemällä standardiemäksellä. Keksinnön mukaiset raseemiset tuotteet voidaan erottaa siis niiden optisiksi antipodeiksi, esim. jakokiteyttämällä d- tai 1-tartraatit, -mandelaatit, -kam-ferisulfonaatit tai d- tai 1-(α-metyylibentsyyliamiini, kinkonidiini, kinkoniini, kiniini, kinidiini, efedriini, dehydroabietyyliamiini, brusiini tai strykniini)-suolat. Keksinnön mukaiset happamat yhdisteet voidaan erottaa erottamalla diastereomeeriset esteri- tai amidi-johdannaiset, jotka on valmistettu optisesti aktiivisesta alkoholista tai amiinista, ja vapauttamalla erotettu optisesti aktiivinen yhdiste. Edullisesti erotetaan aktiivisempi an-tipodi.
Lopuksi keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaassa muodossa tai suoloina. Jokainen muodostettu emäs voidaan muuntaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, etenkin käyttä- c» 29 Q s r~ ö o 6 j ri mällä terapeuttisesti käyttökelpoista happo- tai anionin-vaihtovalmistetta, tai vastaavat suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi, esimerkiksi käyttämällä vahvempaa emästä, kuten metalli- tai ammoniumhydroksidia tai emäksistä suolaa, esim. alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia, tai kationinvaihtovalmistetta tai alkylee-nioksidia, kuten esimerkiksi propyleenioksidia. Vapaan karboksyyli- tai fosfonihapporyhmän sisältävä keksinnön mukainen yhdiste voidaan muuntaa siis vastaaviksi metalli-tai ammoniumsuoloiksi. Näitä tai muita suoloja, esimerkiksi pikraatteja, voidaan käyttää myös saatujen emästen puhdistukseen. Emäkset voidaan muuntaa suoloiksi, suolat erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista.
Johtuen vapaiden yhdisteiden ja suolojensa muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan, mikäli yhdiste on mainittu tässä yhteydessä, myös vastaavaa suolaa, edellyttäen, että tämä on mahdollista tai sopivaa kulloinkin kyseessä olevissa olosuhteissa.
Yhdisteet sekä niiden suolat voidaan saada myös hydraat-tiensa muodossa tai ne sisältävät muita liuottimia, joita on käytetty niiden kiteyttämiseen.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet on tarkoitettu annettavaksi nisäkkäille, myös ihmiselle, enteraalisesti, siis esimerkiksi oraalisesti tai rektaalisesti, transdermaalisesti ja parenteraa-lisesti N-metyyli-Daspartaatti-herkän aminohappoärsykere-septorin salpaamiseksi ja sairauksien hoitamiseksi, jotka reagoivat N-metyyliD-aspartaatti-herkän aminohappoärsyke-reseptorin salpaukseen, siis esimerkiksi serebraalisen is-kemian, kouristuksia aiheuttavien sairauksien ja pelkotilojen hoitamiseksi ja ne sisältävät tehokkaan määrän tämän keksinnön mukaista farmakologisesti aktiivista yhdistettä
30 B 6 6 6 B
yksinään tai yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa.
Keksinnön mukaiset farmakologiset aktiiviset yhdisteet sopivat farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen, jotka sisältävät tehokkaan määrän aktiivista yhdistettä ja kan-toaineita, jotka soveltuvat enteraaliseen tai parenteraa-liseen käyttöön. Etusijalla ovat tabletit ja gelatiinikap-selit, jotka sisältävät aktiivisen aineosan yhdessä a) laimentimien, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin, b) voiteluaineiden, esim. piidioksidin, talkin, steariiniha-pon, sen magnesium- tai kalsiumsuolojen ja/tai polyetee-niglykolin kanssa. Tabletit voivat sisältää samoin c) sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelyk siä, gelatiinia, traganttia, metyyliselluioosaa, natrium karboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, haluttaessa d) hajotusaineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen natriumsuolaa tai kuohuseoksia, ja/tai e) adsorptioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeuttimia. Injektoitavat valmisteet ovat mieluummin isotonisia vesiliuoksia tai suspensioita, ja suppositoriot valmistetaan edullisesti rasvaemulsioista tai suspensioista. Nämä valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgointlaineita, liukoiseksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Tämän lisäksi ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Nämä valmisteet valmistetaan tavanomaisten sekoitus-, granulointi- ja pääl-lystysmenetelmien avulla ja ne sisältävät n. 0,1 - 75 %, etenkin n. 1 - 50 % aktiivista ainetta.
Transdermaaliseen käyttöön sopivat valmisteet sisältävät tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä kantoaineen 3ΐ 0όβο8 kanssa. Edullisia kantoaineita ovat absorboivat farmakologisesti sopivat liuottimet, jotka tukevat isännän läpikulun ihon läpi. Luonteenomaisesti transdermaaliset järjestelmät ovat laastarin muodossa, jossa on suojakerros, vaikuttavan aineen sekä mahdollisten kantoaineiden kerros, mahdollisesti läpivirtausmäärän säätölaite, joka syöttää vaikuttavan aineen isännän iholle säädettynä ja ennalta määrättynä määränä pitkähkön aikajakson kuluessa, ja apuaineita järjestelmän kiinnittämiseksi iholle.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää menetelmässä N-metyyli-D-aspartaattiherkän aminohappoärsykereseptorin salpaamiseksi nisäkkäissä ja nisäkkäiden sairauksien, esimerkiksi sellaisten, jotka reagoivat N-metyyli-D-asparaat-ti-herkän aminohappoärsykereseptorin salpaukseen, siis esimerkiksi serebraalisen iskemian, kouristuksia aiheuttavien sairauksien ja pelkotilojen hoitamiseksi, jolloin käytetään tehokas määrä keksinnön mukaista yhdistettä farmakologisesti aktiivisena aineena, nimenomaan etenkin yllä mainittujen farmaseuttisten valmisteiden muodossa.
Erityisen edullisesti käytetään menetelmää serebraalisen iskemian hoitamiseksi ja serebraalisen iskemian (halvaus-kohtauksessa) seurauksena olevien aivovaurioiden estämiseksi nisäkkäissä, mikä menetelmä on tunnettu siitä, että nisäkkäälle annetaan tehokas määrä N-metyyli-D-aspartaatin salpaavaa keksinnön mukaista yhdistettä tai tällaista yhdistettä sisältävää farmaseuttista valmistetta.
Aktiivisen yhdisteen annostus riippuu lämminverisen (nisäkkään) lajista, painosta, iästä, yksilöllisestä tilasta ja antotavasta.
N. 50 - 70 kg painavan nisäkkään yksikköannostus voi sisältää n. 5 - 100 mg aktiivista ainetta.
32 Bo 063
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä rajoittamatta sitä kuitenkaan millään tavoin. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina. Mikäli toisin ei ole esitetty, kaikki haihdutukset suoritetaan alennetussa paineessa, etenkin n. 2-13 kPa:ssa.
Esimerkki 1: 4-[l-(3-dietyylifosfonoprop-2-enyyli)]-l-tert-butoksikarbonyylipiperidiini-2-karboksyylihappoetyy-liesteri hydrolysoidaan 6N suolahapolla. Näin saadaan 4-[1-(3-fosfonoprop-2-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihap-po.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 4-(2-hydroksietyyli)-pyridiini hapetetaan 4-(2-hydroksi-etyyli)-pyridiini-N-oksidiksi, joka käsitellään puolestaan trimetyylisilyylisyanidilla, niin että saadaan 4-(2-hydroksietyyli ) -2-syaanipyridiini . Tämä muunnetaan 4-(2-hydroksietyyli )-2-pyridiinikarboksyylihappoetyyliesteriksi ja sitten hydrataan 4-(2-hydroksietyyli)-piperidiini-2-kar-boksyylihappoetyyliesteriksi.
Liuos, jossa on 2,01 g 4-(2-hydroksietyyli)-piperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 5 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään liuokseen, jossa on 2,20 g di-tert-butyylidikar-bonaattia 10 mlrssa dikloorimetaania. Annetaan seistä 10 minuuttia, sitten liuotin poistetaan ja jäännös pikakroma-tografoidaan heksaanin ja etikkaesterin l:l-seoksella.
Näin saadaan 4-(2-hydroksietyyli)-1-tert-butoksikarbonyy-lipiperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Liuokseen, jossa on 1,56 g dimetyylisulfoksidia 10 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään -78°:ssa 2,2 g oksalyyliklori-dia. 20 minuutin kuluttua lisätään 2,4 g 4-(2-hydroksietyyli )-l-tert-butoksikarbonyyliplperidi ini-2-karboksyyli- 3 3 ^ - r v - b 0 6 J d happoetyyliesteriä 5 ml:ssa dikloorimetaania. Erää sekoitetaan tunnin ajan ja lisätään 2,2 g trietyyliamiinia. Jäähaude poistetaan, liuotin poistetaan ja jäännös pika-kromatografoidaan heksaani/etikkaesterillä (7:3). Näin saadaan l-tert-butoksikarbonyylipiperidilni-2-etoksikarbo-nyyli-4-asetaldehydi.
-78°:ssa lisätään 2,73 ml m-butyylilitiumia 2,02 g:aan bis(dietyylifosfono)metaania 20 ml:ssa vedetöntä tetrahyd-rofuraania. 5 minuutin kuluttua lisätään 2,08 g 1-tert-bu-toksikarbonyylipiperidiini-2-etoksikarbonyyli-4-asetalde-hydiä 5 mlrssa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennetaan sitten 16 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähtynyt erä haihdutetaan ja pikakromatografoidaan (95:5 dikloorimetaani/-metanoli). Näin saadaan 4-[l-(3-dietyylifosfonoprop-2-enyyli)]-l-tert-butoksikarbonyylipiperidiini-2-karboksyy-lihappoetyyliesteri.
Esimerkki 2: Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa niiden menetelmien mukaisesti, jotka on esitetty edellä olevassa esimerkissä yleisessä muodossa: (a) trans-3-[l-(4-fosfonobut-3-enyyli)]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappo, (b) trans-3-[1-(4-fosfonobut-2-enyyli)]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappo.
Yhdisteen (a) lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Trans-N-etoksikarbonyyli-pyrrolidiini-2-etoksikarbonyyli- 3-asetaldehydi kondensoidaan (CgH5)3P=CHOCH3:n kanssa Wit-tig-reaktion olosuhteissa, niin että saadaan trans-N-etok-sikarbonyyli-pyrrolidiini-2-etoksikarbonyyli-3-propionial-dehydi. Kondensaatio bis(dietyylifosfono)metaanin kanssa edellä esitetyissä olosuhteissa (vrt. esim. 1) tuottaa trans-3-[1-(4-dietyylifosfonobut-3-enyyli)]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappoetyyliesterin.
34 8 6 6 53
Yhdisteen (b) lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Alkoholi trans-N-etoksikarbonyyli-3-(2-hydroksietyyli)-pyrrolidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri hapetetaan al-dehydiksi trans-N-etoksikarbonyylipyrrolidiini-2-etoksi-karbonyyli-3-asetaldehydi, joka kondensoidaan trifenyyli-fosforanylideeniasetaldehydin kanssa Wittig-reaktion olosuhteissa. Saatu a,β-tyydyttymätön C4-aldehydi pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi, joka muunnetaan bromidiksi. Kondensaatio trietyylifosfiitin kanssa tuottaa 3-[l-(4-di-etyylifosfonobut-2-enyyli)]-pyrrolidiini-2-karboksyylihap-poetyyliesterin.
Esimerkki 3: 4-[1-(3-fosfonoprop-l-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihappo voidaan valmistaa vastaavalla siten, että välituotteena käytetään 4-hydroksimetyyli-N-etoksikarbo-nyylipiperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä.
Esimerkki 4: -78e:ssa lisätään 20,3 ml butyylilitiumia (1,64 M) 8,5 ml:aan tetraetyylimetyleenidifosfonaattia [bis(dietyylifosfono)-metaani] 100 ml:ssa vedetöntä tetra-hydrofuraania. 5 minuutin kuluttua lisätään 9,26 g l-(tert-butokslkarbonyyli)-2-etoksikarbonyylipiperidiini-4-asetaldehydiä 125 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta kuumennetaan 18 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, haihdutetaan ja puhdistetaan pikakromatogra-fialla, jolloin käytetään etikkaesteri/heksaania (75:25 -9:1). Näin saadaan 4-[l-(3-dietyylifosfonoprop-2-enyyli)]-1(tert-butokslkarbonyyli)-piperidiini-2-karboksyylihappo-etyyliesteri.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuosta, jossa on 4-pyridyylietikkahappoa 500 ml:ssa vedetöntä etanolia ja joka sisältää 75 ml väkevää rikkihappoa, 86 633 kuumennetaan 18 tunnin ajan palutusjäähdyttäen. Liuos jäähdytetään 0°:seen ja neutraloidaan lisäämällä natrium-hydroksidiliuosta ja kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Uutetaan etikkaesterillä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 4-pyridyylietikkahappoetyyliesteri.
Liuos, jossa on 23,8 g 4-pyridyylietikkahappoetyyliesteriä 100 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään tipoit-tain typpiatmosfäärissä 5,5 g:aan litiumaluminiumhydridiä 150 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seos lämmitetään 40 minuutin kuluessa 50°:seen (haudelämpötila), sitten se jäähdytetään jäähauteessa. Ylimääräinen litiumaluminium-hydridi hajotetaan lisäämällä 6,6 ml vettä ja sitten 6,6 ml 15-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia ja 20 ml vettä. Kiintoaine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 4-pyridyylietanoli.
Liuosta, jossa on 16,3 g 4-pyridyylietanolia, 21,8 g kloo-rl-tert-butyylidimetyylisliaania ja 10,9 g imidatsolia 150 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tuote eristetään uuttamalla etikkaeste-ri/heksaanista (1:1) ja pestään 4 kertaa 400 ml:11a vettä. Uute suodatetaan piihappogeelin läpi ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saadaan 4-(tert-butyyll-dimetyylisilyylioksi-etyyli)-pyridiini.
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 28,8 g 4-(tert-butyyli-dimetyylisilyylioksietyyli)-pyridiiniä 300 ml:ssa dikloo-rimetaania, lisätään 24 g m-klooriperbentsoehappoa. 4 tunnin kuluttua liuos pestään natriumkarbonaatin vesiliuoksella, sitten vedellä. Liuos kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saadaan 4-(tert-butyyll-dlmetyylisllyylioksietyyli)-pyridiini-N-oksidi.
36 86638
Liuosta, jossa on 28,6 g 4-(tert-butyyli-dimetyyllsilyyli-oksietyyli)-pyridiini-N-oksidia, 60,3 ml trimetyylisilyy-lisyanidia ja 31,5 ml trietyyliamiinia, kuumennetaan ja sekoitetaan typpiatmosfäärissä 3 tunnin ajan palautusjääh-dyttäen. Tumma liuos jäähdytetään jäähauteessa, lisätään 30 ml etanolia, sitten 400 ml etikkaesteriä ja 200 ml heksaania. Liuos pestään 2 kertaa 150 ml:11a vettä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan, haihdutetaan tyhjössä ja puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä etikkaesteri/heksaania (1:10). Näin saadaan 4-(tert-bu-tyyli-dimetyylisilyylioksietyyli)-2-syaanipyridiini.
Liuosta, jossa on 22,2 g 4-(tert-butyyli-dimetyylisilyyli-oksietyyli)-2-syaanipyridiiniä 220 ml:ssa vedetöntä etanolia ja 0,19 g natriumia, sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuos jäähdytetään sitten 0e:seen ja lisätään 22 ml 6N suolahappoa. Liuosta sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytetään 0e:seen, lisätään 7,5 ml 6N natriumhydroksidia, sitten 75 ml kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattia. Uutetaan dikloorime-taanilla ja pikakromatografoidaan käyttämällä etikkaesteri/heksaania, jolloin saadaan 4-(2-hydroksietyyli)-pyri-diini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Seos, jossa on 8,37 g 4-(2-hydroksietyyli)-pyridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 130 ml:ssa etikkahappoa ja 4 g platinaoksidia, hydrataan 345 kPa:ssa. Suodatetaan, haihdutetaan tyhjössä, neutraloidaan kaliumkarbonaatilla ja uutetaan dikloorimetaanilla, jolloin saadaan öljy, joka puhdistetaan pikakromatografoimalla käytämällä dikloorime-taani/metanolia, joka on kyllästetty ammoniakilla (20:1). Näin saadaan 4-(2-hydroksietyyli)-piperidiini-2-karboksyy-lihappoetyyliesteri.
Liuosta, jossa on 7,9 g 4-(2-hydroksietyyli)-piperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 9,0 g di-tert-butyyli- ” 86638 dikarbonaattia 80 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten se haihdutetaan tyhjössä. Näin saadaan 1-(tert-butoksikarbonyyll)-4-(2-hydroksietyyli)-piperidiini-2-karboksyylihappoetyylieste-ri.
Liuosta, jossa on 11,8 g 1-(tert-butoksikarbonyyli)-4-(2-hydroksietyyli)-piperidiini-2-karboksyylihappoetyylieste-riä ja 12,6 g pyridiniumkloorikromaattia 175 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 80 minuutin ajan. Seos suodatetaan ja puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä etikkaesteri/-heksaania (25:75). Näin saadaan 1-(tert-butoksikarbonyyli )-2-etoksikarbonyyli-piperidiini-4-asetaldehydi.
Esimerkki 5: Seosta, jossa on 4,67 g 4-[1-(3-dietyylifos-fonoprop-2-enyyli)1-1-(tert-butoksikarbonyyli)-piperidii-ni-2-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 75 ml 6N suolahappoa, kuumennetaan 12 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäännös otetaan 50 ml:aan etanolia ja lisätään 3,8 ml propyleenioksidia. Eroava kiintoaine suodatetaan pois ja kuivatetaan tyhjössä. Näin saadaan cis-4-[1-(3-fosfono-prop-2-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihappo, sp. 163 -165° .
Esimerkki 6: -78*:ssa lisätään 6,9 ml butyylilitiumia (1,6 M) 2,9 ml:aan tetraetyylimetyleenidifosfonaattia 30 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. 5 minuutin kuluttua lisätään 2,47 g trans-l-asetyylipiperidiini-2-etoksikarbonyyli-4-asetaldehydiä 55 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta kuumennetaan 18 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, haihdutetaan ja puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä dikloorimetaani/etanolia (100:3).
Näin saadaan trans-4-[1-(3-dietyylifosfonoprop-2-enyy]i)]-l-asetyyli-piperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 38 β 6 6 o 8 0°:ssa lisätään 9,4 ml etikkahappoanhydridiä sekoitettuun liuokseen, jossa on 13,5 g 4-(2-hydroksietyyli)-piperidii-ni-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 75 mlrssa pyridiiniä. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan ja sitten liuos haihdutetaan tyhjössä ja siihen lisätään etikka-esteriä (300 ml). Liuos pestään 2 kertaa 2N suolahapolla, kerran vedellä ja kerran kyllästetyllä natriumbikarbonaat-tiliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan 100 ml:aan etanolia, lisätään 5 g jauhemaista kaliumkarbonaattia ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuos suodatetaan, haihdutetaan tyhjössä ja puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä dikloorimetaani/-metanolia (95:5). Näin saadaan trans-l-asetyyli-4-(2-hyd-roksietyyli)-piperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Seosta, jossa on 3,7 g trans-l-asetyyli-4-(2-hydroksietyy-li)-piperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 5,4 g pyridiniumkloorikromaattia 75 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan typpiatmosfäärissä 2 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä etikkaesteri/heksaania (7:3 - 8:2). Näin saadaan trans-1-asetyylipiperidiini-2-etoksikarbonyyli-4-asetaldehydi.
Esimerkki 7: Seosta, jossa on 2,5 g 4-[l-(3-dietyylifosfo-noprop-2-enyyli)]-l-asetyylipiperidiini-2-karboksyylihap-poetyyliesteriä ja 40 ml 6N suolahappoa, kuumennetaan 12 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös otetaan 20 ml:aan etanolia ja sitten lisätään 2,3 ml propyleenioksidia. Eroava kiintoaine suodatetaan pois ja kuivatetaan tyhjössä. Näin saadaan trans-4-[1-(3-fosfonoprop-2-enyyli)]-piperidiini-2-karbok-syylihappo, sp. 132 - 140°.
39 86 638
Esimerkki 8: Liuosta, jossa on 0,334 g trans-4-[1-(3-bro-miprop-l-enyyli)]-l-(tert-butoksikarbonyyli)-piperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 3,5 ml trietyylifos-fiittia, kuumennetaan typpiatmosfäärissä 70 minuutin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtynyt liuos haihdutetaan tyhjössä ja puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä dikloo-rimetaani/metanolia (100:3). Näin saadaan trans-4-[l-(3-dietyylifosfonoprop-l-enyyli)]-1-(tert-butoksikarbonyyli)-piperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuosta, jossa on 20 g 4-pyridyylikarbinolia, 28,9 g kloo-rl-tert-butyyli-dimetyylisilaania ja 14,4 g imidatsolia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tuote eristetään uuttamalla etikka-esteri/heksaanista (1:1) ja uute pestään 4 kertaa 400 ml:11a vettä. Liuos suodatetaan piihappogeelin läpi ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saadaan 4-(tert-butyyli-dlme-tyylisilyylioksimetyyli)pyridiini.
Liuosta, jossa on 40,6 g 4-(tert-butyyli-dimetyylisllyyli-oksimetyyli)pyridiiniä ja 40 g m-klooriperbentsoehappoa 500 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuos pestään 2N natriumhydroksidil-la ja vedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saadaan 4-(tert-bu-tyylidimetyylisilyylioksimetyyli)-pyridiini-N-oksidi.
Liuosta, jossa on 37,9 g 4-(tert-butyylidimetyylisilyyli-oksimetyyli)-pyridiini-N-oksidia, 84 ml trimetyylisilyyli-syanidia ja 44 ml trietyyliamiinia, kuumennetaan ja sekoitetaan typpiatmosfäärissä 2 1/2 tunnin ajan palautusjääh-dyttäen. Tumma liuos jäähdytetään jäähauteessa, sitten siihen lisätään 40 ml etanolia, sitten 500 ml etikkaeste- 40 S 6 6 33 riä. Liuos pestään 2 kertaa vedellä, kuivatetaan natrium-sulfaatin päällä, suodatetaan, haihdutetaan tyhjössä ja puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä etikkaes-teri/heksaania (1:10). Näin saadaan 4-(tert-butyyli-dime-tyylisilyylioksimetyyli)-2-syaanipyridiini.
Liuosta, jossa on 21,7 4-(tert-butyyli-dimetyylisilyyliok-simetyyli)-2-syaanipyridiiniä 220 ml:ssa vedetöntä etanolia ja 0,2 g natriumia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan, jäähdytetään 0e:seen, sitten lisätään 22 ml 6N suolahappoa. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan, jäähdytetään 0#:seen, lisätään 7,5 ml 6N natriumhydroksidia, sitten 20 ml kyllästettyä natrium-karbonaatin vesiliuosta. Uutetaan dikloorimetaanilla, kuivatetaan, suodatetaan ja haihdutetaan uute, jolloin saadaan öljy, joka kiteytyy eetteristä. Näin saadaan 4-(hyd-roksimetyyli)pyridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Seos, jossa on 13,9 g 4-(hydroksimetyyli)pyridiini-2-kar-boksyylihappoetyyliesteriä ja 5 g platinaoksidia 250 ml:ssa etikkahappoa, hydrataan 344 kPa:ssa. Suodatetaan, haihdutetaan tyhjössä ja neutraloidaan kaliumkarbonaatilla dikloorimetaanissa, jolloin saadaan öljy, joka puhdistetaan käyttämällä ammoniakilla kyllästettyä dikloorimetaa-ni/metanolia (20:1). Näin saadaan 4-(hydroksimetyyli)pipe-ridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Liuosta, jossa on 5,16 g 4-(hydroksimetyyli)piperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 6,33 g di-tert-butyyliäi-karbonaattia 100 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan. Liuos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 1-(tert-butoksikarbonyyli)-4-(hydroksimetyyli )-piperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Liuosta, jossa on 7,9 g 1-(tert-butoksikarbonyyli)-4-(hydroksimetyyli )-piperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 41 80638 ja 9,9 g pyridiniumkloorikromaattia 175 ml:ssa dikloorime-taania, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä etikkaesteri/heksaania (25:75). Näin saadaan 1- (tert-butoksikarbonyyli)-2-etoksikarbonyylipiperidiini- 2- karboksaldehydi.
Liuos, jossa on 1 g 1-(tert-butoksikarbonyyli)-2-etoksi-karbonyyli-piperidiini-4-karboksaldehydiä ja 2 g formyyli-metyleeni-trifenyylifosforaania 16 mlrssa tolueenia, kuumennetaan 2 tunnin kuluessa 100°:seen (haudelämpötila). Liuos jäähdytetään ja puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä etikkaesteri/heksaania (25:75). Näin saadaan 1-(tert-butoksikarbonyyli)-2-etoksikarbonyylipiperidiini-4-akryylialdehydi.
Liuosta, jossa on 0,83 g 1-(tert-butoksikarbonyyli)-2-etoksikarbonyylipiperidiini-4-akryylialdehydiä ja 0,11 g natriumboorihydridiä 8 ml:ssa etanolia, sekoitetaan 0°:ssa 30 minuutin ajan. Lisätään 0,2 ml etikkaesteriä, sitten jääkylmää vettä ja seos uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä etikkaesteri/heksaania (25:75), jolloin saadaan trans-1-(tert-butoksikarbonyyli)-4-[l-(3-hydroksi-prop-l-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihappoetyylieste-ri.
Liuosta, jossa on 0,367 g trans-1-(tert-butoksikarbonyyli )-4-[1-(3-hydroksiprop-l-enyyli)]-piperidiini-2-karbok-syylihappoetyyliesteriä, 0,35 g trifenyylifosfiinia ja 0,23 g bromisukkinimidiä 8 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan aluksi 0e:ssa ja sitten huoneen lämpötilassa 40 minuutin ajan. Puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä etikkaesteri/heksaania (1:9), jolloin saadaan trans- 42 86638 4-[1-(3-bromiprop-l-enyyli)]-1-(tert-butokslkarbonyyll)-pipe r id i ini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Esimerkki 9: Liuosta, jossa on 0,39 g trans-4-[l-(3-di-etyylifosfonoprop-l-enyyli)]-1-(tert-butoksikarbonyyll)-piperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 2,3 ml tri-fluorietikkahappoa 8 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Lisätään kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja seos uutetaan di-kloorimetaanilla. Puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä ammoniakilla kyllästettyä dikloorimetaani/me-tanolia (20:1), jolloin saadaan trans-4-[1-(3-dietyylifos-fonoprop-l-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihappoetyyli-esteri.
Esimerkki 10: Liuos, jossa on 0,265 g trans-4-[l-(3-di-etyylifosfonoprop-l-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihap-poetyyliesteriä 5 ml:ssa vedetöntä etanolia ja 0,074 ml butyylilitiumia (1,6 M), kuumennetaan 72 tunnin kuluessa 80®:seen (haudelämpötila). Jäähtymisen jälkeen lisätään 0,025 ml etikkahappoa, sitten ylimääräistä kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja seos uutetaan dikloorime-taanilla. Haihdutetaan dikloorimetaaniuute tyhjössä, jolloin saadaan öljy. Se puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä ammoniakilla kyllästettyä dikloorimetaani/iso-propanolia (20:1), jolloin saadaan cis-4-[1-(3-dietyyli-fosfonoprop-l-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihappoetyy-liesteri.
Esimerkki 11: a) Seosta, jossa on 0,142 g cis-4-[1-(3-dietyylifosfono-prop-l-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihappoetyylieste-riä ja 2,5 ml 6N suolahappoa, kuumennetaan 12 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös otetaan 2 ml:aan etanolia ja sitten lisätään 0,15 43 8 o 6 33 ml propyleenioksidia. Eroava kiintoaine suodatetaan pois ja kuivatetaan tyhjössä. Näin saadaan cis-4-[l-(3-fosfono-prop-l-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihappo, sp. 175° (haj.).
b) Vastaavalla tavalla hydrolysoimalla esimerkin 9 mukainen trans-esteri saadaan vastaava trans-happo, sp. 130 -135°.
c) Liuosta, jossa on cis-4-[1-(3-fosfonoprop-l-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihappoa kloorivedyllä kyllästetyssä etanolissa, kuumennetaan yön yli palautusjäähdyttäen. Liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännöksen liuos etanolissa käsitellään propyleenioksidilla ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan cis-4-[1-(3-fosfonoprop-l-enyyli)]-piperidii-ni-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Esimerkki 12: Liuokseen, jossa on 0,234 g trans-l-etoksi-karbonyyli-2-etoksikarbonyyli-pyrrolidiini-3-propionialde-hydiä 5 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania typpiatmosfää-rissä jäähdytettynä -78°:seen, lisätään hitaasti liuos, jossa on 0,23 ml tetraetyylimetyleenidifosfonaattia ja 0,57 ml butyylilitiumia (1,6 M) 5 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, samoin -78°:ssa. Liuosta kuumennetaan 14 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jäähdytetään ja käsitellään 0,15 ml:11a etikkahappoa. Erä haihdutetaan, laimennetaan vedellä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä etikkaes-teriä, jolloin saadaan trans-l-etoksikarbonyyli-3-[l-(4-dietyylifosfonobut-3-enyyli)]-pyrrolidiini-2-karboksyyli-happoetyyliesteri.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 44 8 6 638
Seosta, jossa on 50 g N-(2-syaanietyyli)glysiiniä 300 ml:ssa etanolia, joka on kyllästetty kloorivetykaasulla, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten sitä kuumennetaan tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen kiintoaine suodatetaan pois ja suodos neutraloidaan natriumbikarbonaatilla, suodatetaan taas ja haihdutetaan. Näin saadaan N-(etoksikarbonyylimetyyli)- -alaniini-etyyliesteri.
Seokseen, jossa on 49 g N-(etoksikarbonyylimetyyli)- -ala-niinietyyliesteriä ja 30 ml vettä ja joka on jäähdytetty -10e:seen, lisätään tipoittain 27,6 ml kloorihiilihappo-etyyliesteriä ja sitten liuos, jossa on 12,7 g natriumkarbonaattia 50 ml:ssa vettä. Seos lämmitetään huoneen lämpötilaan, sitten se kuumennetaan 50 minuutin kuluessa 55°:seen. Seos jäähdytetään, uutetaan tolueenilla ja uute pestään 2N suolahapolla ja vedellä. Uute kuivatetaan nat-riumsulfaatin päällä, suodatetaan, haihdutetaan ja tislataan tyhjössä. Näin saadaan N-(etoksikarbonyylimetyyli)-N-(etoksikarbonyyli)- -alaniinietyyliesteri.
Liuos, jossa on 53,9 g N-(etoksikarbonyylimetyyli)-N-(etoksikarbonyyli)- -alaniinietyyliesteriä 200 ml:ssa tolueenia, lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä sekoitettuun liuokseen, jossa on kaliumheksametyylidisilatsidia (429 ml, 0,653 M) 125 ml:ssa tolueenia, ja jäähdytetään 0°:seen. Pidetään 45 min. 0°:ssa ja sitten lisätään 21,6 ml etikkahappoa ja sitten liuos, jossa on 100 g natrium-fosfaattia (yksiemäksistä) 1 l:ssa vettä. Faasit erotetaan, orgaaninen faasi pestään puskurilla (pH = 7), kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan, haihdutetaan ja puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä etikka-esteri/heksaania (3:7). Näin saadaan l-etoksikarbonyyli-3-oksopyrrolidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
80638 45
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 24 g bentsyylioksikar-bonyylimetyylitrifenyylifosfoniumbromidia 225 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, typpiatmosfäärissä ja 0°:seen jäähdytettynä, lisätään 73 ml kaliumheksametyylidisilatsi-dia (0,625 M). 10 minuutin kuluttua lisätään liuos, jossa on 11 g l-etoksikarbonyyli-3-okso-pyrrolidiini-2-karbok-syylihappoetyyliesteriä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 1/2 tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen seos suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan etikkaesteriin, pestään vedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan, haihdutetaan ja puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä etikkaesteri/heksaania (1:4). Näin saadaan öljy, joka hyd-rataan 200 ml:ssa etanolia 5 g:11a 10-%:sta palladium-hiiltä. Näin saadaan suodattamisen ja suodoksen haihduttamisen jälkeen l-etoksikarbonyyli-2-etoksikarbonyylipyrro-lidiini-3-etikkahappo.
Liuos, jossa on 10 g l-etoksikarbonyyli-2-etoksikarbonyy-lipyrrolidiini-3-etikkahappoa 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään 0°:seen ja sitten lisätään tipoittain 55 ml boraani/tetrahydrofuraania (1 M). Sekoitetaan 2 tunnin ajan 0°:ssa ja sitten lisätään 20 ml vettä, seos uutetaan etikkaesterillä, pestään 2 kertaa vedellä ja kuivatetaan natriumsulfaatin päällä. Liuos suodatetaan, haihdutetaan ja puhdistetaan pikakromatografoimalla käyttämällä etikkaesteri/heksaania (1:1 - 7:3). Näin saadaan cis-l-etoksi-karbonyyli-2-etoksikarbonyylipyrrolidiini-3-etanoli.
Liuosta, jossa on 6 g cis-l-etoksikarbonyyli-2-etoksikar-bonyylipyrrolidiini-3-etanolia 75 ml:ssa dikloorimetaania ja 7,3 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja johon on lisätty 5,1 ml 85-%:sta bentsyylioksimetyylikloridia, sekoitetaan 3 1/2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuos pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksel- 46 O 6 ϋ 3 la. Liuos kuivatetaan sitten natriumsulfaatin päällä, suodatetaan, haihdutetaan ja puhdistetaan pikakromatografoi-malla käyttämällä etikkaesteri/heksaania (1:4). Näin saadaan cis-l-etoksikarbonyyli-3-[2-(bentsyylioksimetoksi)-etyyli]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Liuosta, jossa on 6,2 g cis-l-etoksikarbonyyli-3-[2-(bentsyylioksimetoksi )-etyyli]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä 75 ml:ssa vedetöntä etanolia ja l ml butyy-lilitiumia (1,6 M), kuumennetaan typpiatmosfäärissä 6 päivän ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen lisätään 1,7 ml IN suolahappoa, liuos haihdutetaan tyhjössä, lisätään kylmää vettä ja seos uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan, haihdutetaan ja puhdistetaan suurpainenestekromatografiällä käyttämällä etikkaesteri/heksaania (15:85). Näin saadaan trans-l-etoksikarbonyli-3-[2-(bentsyylioksimetoksi)-etyyli ]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri .
Seos, jossa on 1,64 g trans-l-etoksikarbonyyli-3-[2-(bent-syylioksimetoksi)-etyyli]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä ja 2 g 10-%:sta palladium-hiiltä 35 ml:ssa etikkahappoa, hydrataan 310 kPa:ssa. Seos suodatetaan, haihdutetaan tyhjössä ja puhdistetaan pikakromatografiällä käyttämällä etikkaesteri/heksaania (6:4 - 7:3). Näin saadaan trans-l-etoksikarbonyyli-2-etoksikarbonyyli-pyrroli-diini-3-etanoli.
Liuosta, jossa on 0,991 g trans-l-etoksikarbonyyli-2-etok-sikarbonyylipyrrolidiini-3-etanolia ja 1,24 g pyridinium-kloorikromaattia 20 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan typpiatmosfäärissä 4 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja puhdistetaan pikakromatografialla käyttämällä etikkaesteri/-heksaania (1:1). Näin saadaan trans-l-etoksikarbonyyli-2-etoksikarbonyylipyrrolidiini-3-asetaldehydi.
47 b 6 6 3 8 0,4 g:aan trans-l-etoksikarbonyyli-2-etoksikarbonyylipyr-rolidiini-3-asetaldehydiä 5 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofu-raania typpiatmosfäärissä, jäähdytettynä -78°:seen, lisätään tipoittain liuos, jossa on 1,17 g metoksimetyyli-tri-fenyylifosfoniumkloridia 15 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofu-raania ja 1,55 ml kalium-tert-butoksid1/tetrahydrofuraania (1,6 M). Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan. Lisätään 11 ml 2N suolahappoa ja seosta sekoitetaan 45 minuutin ajan. Liuos haihdutetaan ja sitten se uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan pikakromatografialla käyttämällä etikkaesteri/heksaania (1:5 - 3:7). Näin saadaan trans-l-etoksikarbonyyli-2-etok-sikarbonyylipyrrolidiini-3-propionialdehydi.
Esimerkki 13: Seosta, jossa on 0,193 g trans-l-etoksikar-bonyyli-3-[1-(4-dietyylifosfonobut-3-enyyli)]-pyrrolidii-ni-2-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 4 ml väkevää suolahappoa, kuumennetaan 16 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Eroava kiintoaine suodatetaan pois ja kuivatetaan tyhjössä. Näin saadaan trans-3-[l-(4-fosfonobut-3-enyyli)]-pyrroli-diini-2-karboksyylihappo, sp. 110 - 115° (haj.).
Esimerkki 14: Liuokseen, jossa on 0,426 g cis-l-etoksikar-bonyyli-2-etoksikarbonyylipyrrolidiini-3-propionialdehy-diä, typpiatmosfäärissä ja jäähdytettynä -78°:seen, lisätään hitaasti liuos, jossa on 0,45 ml tetraetyylimetylee-nidifosfonaattia ja 1,06 ml butyylilitiumia (1,6 M) 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, samoin -78°:ssa. Liuosta kuumennetaan 14 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jäähdytetään ja lisätään 0,3 ml etikkahappoa. Erä haihdutetaan, lisätään vettä ja seos uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan, haihdutetaan ja puhdistetaan pikakromatografialla käyttä- 48 6 o 6 ό 8 mällä etikkaesteriä. Näin saadaan cis-l-etoksikarbonyyli- 3-[1-(4-dietyylifosfonobut-3-enyyli}]pyrrolidiini-2-kar-boksyylihappoetyyliesteri.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuosta, jossa on 0,908 g cis-l-etoksikarbonyyli-2-etoksi-karbonyylipyrrolidiini-3-etanolia ja 1,14 g pyridinium-kloorikromaattia 20 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan 4 tunnin ajan typpiatmosfäärissä. Seos suodatetaan ja puhdistetaan pikakromatografialla käyttämällä etikkaesteri/-heksaania (1:1). Näin saadaan cis-l-etoksikarbonyyli-2-etoksikarbonyylipyrrolidiini-3-asetaldehydi.
0,663 g:aan cis-l-etoksikarbonyyli-2-etoksikarbonyylipyr-rolidiini-3-asetaldehydiä 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-furaania typpiatmosfäärissä, jäähdytettynä -78“:seen, lisätään tipoittain liuos, jossa on 2,21 g metoksimetyyli-trifenyylifosfoniumkloridia 20 ml:ssa vedetöntä tetrahyd-rofuraania ja 2,6 ml kalium-tert-butoksidi/tetrahydrofu-raania (1,6 M). Liuosta sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään 15 ml 2N suolahappoa ja seosta sekoitetaan 45 minuutin ajan. Liuos haihdutetaan ja sitten se uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivatetaan natrium-sulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Puhdistetaan pikakromatografialla käyttämällä etikkaesteri/heksaa-nia (1:5 - 3:7). Näin saadaan cis-l-etoksikarbonyyli-2-etoksikarbonyylipyrrolidiini-3-propionialdehydi.
Esimerkki 15: Seosta, jossa on 0,176 g cis-l-etoksikarbo-nyyli-3-[1-(4-dietyylifosfonobut-3-enyyli)]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 3,5 ml väkevää suolahappoa, kuumennetaan 18 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös otetaan 1,5 ml:aan isopropanoli/metanolia (5:1) ja lisätään 0,2 ml 49 8 6 6 o 8 propyleenioksidia. Eroava kiintoaine suodatetaan pois ja kuivatetaan tyhjössä. Näin saadaan cis-3-[1-(4-fosfonobut- 3-enyyli)]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappo, sp. 132 -140°.
Esimerkki 16: Liuosta, jossa on 0,0665 g trans-l-etoksi-karbonyyli-3-[1-(4-bromibut-2-enyyli)]-pyrrolidiini-2-kar-boksyylihappoetyyliesteriä 0,75 ml:ssa trietyylifosfUttia, kuumennetaan 20 minuutin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös puhdistetaan pika-kromatografiällä käyttämällä dikloorimetaani/etanolia (30:1). Näin saadaan trans-l-etoksikarbonyyli-3-[1-(4-di-etyylifosfonobut-2-enyyli)]-pyrrolidiini-2-karboksyylihap-poetyyliesteri.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuosta, jossa on 0,225 g trans-l-etoksikarbonyyli-2-etok-sikarbonyylipyrrolidiini-3-asetaldehydiä ja 0,4 g (formyy-limetyleeni)-trifenyylifosforaania 2 ml:ssa dikloorimetaa-nia, kuumennetaan 44 tunnin ajan palautusjäähdyttäen.
Liuos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan pikakromatogra-fialla käyttämällä etikkaesteri/heksaania (2:3). Näin saadaan trans-l-etoksikarbonyyli-3-[l-(4-oksobut-2-enyyli)]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,102 g trans-l-etoksikarbonyyli-3- [1-(4-oksobuten-2-enyyli)]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 2 ml:ssa etanolia, jäähdytettynä 0°:seen, lisätään 0,035 g natriumboorihydridiä. Pidetään 30 minuutin ajan 0°:ssa ja 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään 0,05 ml etikkahappoa, liuos haihdutetaan, lisätään vettä ja seos uutetaan di-kloorimetaanilla. Liuos kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saadaan 50 86 633 trans-l-etoksikarbonyyli-3-[1-(4-hydroksibut-2-enyyli)]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,0937 g trans-i-etoksi-karbonyyli-3-[l-(4-hydroksibut-2-enyyli)]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 0,1 g trifenyylifosfiinia 2 rol:ssa dikloorimetaania, lisätään 0e:ssa 0,067 g N-bro-misukkinimidiä. Pidetään 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten seos puhdistetaan pikakromatografiällä käyttämällä etikkaesteri/heksaania (1:3). Näin saadaan trans-l-etoksikarbonyyli-3-[1-(4-bromibut-2-enyyli)]-pyr-rolidiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Esimerkki 17: Seosta, jossa on 0,053 g trans-l-etoksikar-bonyyli-3-[1-(4-dietyylifosfonobut-2-enyyli)]-pyrrolidii-ni-2-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 1,5 ml väkevää suolahappoa, kuumennetaan 16 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös otetaan 1 ml:aan metanolia, lisätään 0,2 ml propyleenioksidia ja liuos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan ioninvaihtokroma-tografiällä, jolloin eluoidaan 0,1N ammoniumhydroksidi-liuoksella. Näin saadaan trans-3-[1-(4-fosfonobut-2-enyy-li)]-pyrrolidiini-2-karboksyylihappo, sp. 138 - 145°.
Esimerkki 18: Injektoitava valmiste, joka sisältää 10 mg aktiivista yhdistettä/5 ml liuosta, valmistetaan seuraavasti :
Koostumus cis-4-[1-(3-fosfonoprop-l-enyy-li)]-piperidiini-2-karboksyy- lihappoa 10,0 g propyyliparabeenia 0,5 g vettä ad 5000 ml si 866.58
Aktiivinen aine ja säilöntäaineet liuotetaan 3500 ml:aan vettä ja liuos laimennetaan 5000 ml:aan. Liuos suodatetaan steriilin suodattimen läpi ja täytetään steriileissä olosuhteissa injektioampulleihin, jolloin 1 ampulli sisältää 5 ml liuosta.
Esimerkki 19: a) 10.000 tabletin valmistus, jotka sisältävät 10 mg vaikuttavaa ainetta:
Aineosat cis—4 — [1—(3-fosfonoprop-l-enyy-li)]-piperidiini-2-karboksyy-lihappoa 100,00 g laktoosia 2535,00 g maissitärkkelystä 125,00 g polyeteeniglykoli 6000 150,00 g magnesiumstearaattia 40,00 g vettä (steriiliä) q.s.
Jauhemaiset aineet seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoosi, magnesiumstea-raatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan keskenään se-koittimessa. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään polyeteeniglykolin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Muodostunut tahna lisätään jauheseokseen, joka granuloidaan mahdollisesti lisäämällä vielä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35°:ssa, sitten se seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm ja puristetaan koveroiksi tableteiksi, joissa on päällä murtoura.
Vastaavalla tavalla valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät n. 1 - 50 mg jotain muuta edellä esitettyä yhdistettä.
52 86638 b) 1000 kapselin valmistus, jotka sisältävät 5 mg vaikuttavaa ainetta:
Aineosat cis-4-[1-(3-fosfonoprop-l-enyy-li)]-piperidiini-2-karboksyy-lihappoa 5,00 g laktoosia 212,00 g tärkkelystä 80,00 g magnesiumstearaattia 3,00 g
Kaikki jauhemaiset aineosat seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Tämän jälkeen vaikuttava aine, magne-siumstearaatti ja sitten laktoosi ja tärkkelys sekoitetaan sekoittimessa keskenään, kunnes saadaan homogeeninen massa. Kovat gelatiinikapselit, n:o 2, täytetään kulloinkin 300 mg:11a valmistettua seosta.
Vastaavasti voidaan valmistaa kapseleita, jotka sisältävät 1 - 50 mg jotain muuta edellä esitettyä yhdistettä.

Claims (9)

53 86638
1. Menetelmä kaavan I "TV\ i U) mukaisten, terapeuttisesti tehokkaiden tyydyttymättömien fosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa toinen tai molemmat fosfonihappo-osan happamat hydroksiryhmät voi olla eetteröity alempialkyylillä, bent-syylillä, fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä taj alempialkoksilla substituoidulla bentsyylillä, alempialka-noyylioksimetyylillä tai oksimetyyliosassa alempialkyylillä tai sykloalkyylillä substituoidulla alempialkanoyyliok-simetyylillä, m on 1 tai 0, R1 merkitsee karboksia, alempialkyylillä tai alempialkanoyylioksimetyylillä esteröityä karboksia tai substituoimatonta tai N-alempialkyloitua kar-bamoyyliä, heterosyklinen 5- tai 6-jäseninen rengas voi olla lisäksi substituoitu hiilessä alempialkyylillä tai fenyylialempialkyylillä ja/tai typessä alempialkyylillä, fenyylialempialkyylillä, alempialkanoyylillä tai alempial-koksikarbonyylillä, se voi sisältää hiili-hiili-kaksois-sidoksen tai se voi olla kondensoitu karbosyklisen 6-jäsenisen renkaan kanssa lähtien vierekkäisistä hiiliatomeista, ja A merkitsee alempialkenyleeniä, tunnettu siitä, että a) kaavan VII
54 B0638 Y fab) (»n) ! U" Y mukainen aldehydi tai ketoni, jossa kaavassa symboleilla m ja R1 ja heterosyklisellä renkaalla on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, jolloin kuitenkin R1 ja aminoryhmät esiintyvät suojatussa muodossa, ja A' merkitsee alempial-kyyliä, joka on substituoitu oksolla ja jossa on yksi hiiliatomi vähemmän kuin alkenyleeniryhmässä A, kondensoidaan metyleenidifosfonihapon tetraesterijohdannaisen kanssa emäksisissä olosuhteissa ja tarvittaessa lohkaistaan suo-jaryhmät saadusta tuotteesta, niin että saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmän A kaksoissidos on välittömästi fosfonoryhmän vieressä, tai b) kaavan Vili X~V\ I (VIII) r* mukainen yhdiste, jossa symboleilla A, m ja R1 ja heterosyklisellä renkaalla on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys ja X merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, kondensoidaan yhdisteen kanssa, joka pystyy liittämään fosfonihappopuolikkaan ja jonka kaava on IX tai x 55 8663B f H OR" (ιχ) P(R"')i (X) OR" joissa R" merkitsee alempialkyyliä ja R'" merkitsee halogeenia tai alempialkoksia, ja tarvittaessa muunnetaan muodostunut fosfonihappojohdannainen fosfonihapoksi tai sen joksikin toiseksi esterijohdannaiseksi, tai c) vastaavissa kaavan XI mukaisissa yhdisteissä s H01 V\ Hi i (Xl) γ-„ syanoryhmä tai mahdollisesti alempialkyloitu amidinoryhmä Xj muutetaan hydrolyyttisesti, jolloin kaavassa fosfonihap-po-osan toinen tai molemmat happamat hydroksiryhmät voi olla esteröityjä esitetyllä tavalla ja heterosyklinen 5-tai 6-jäseninen rengas voi olla substituoitu annetulla tavalla ja A tarkoittaa samaa kuin edellä ja X·^ tarkoittaa samaa kuin R1 edellä, ja haluttaessa saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa toinen tai molemmat fosfoni-happo-osan happamat hydroksiryhmät on eetteröity esitetyllä tavalla, fosfonihapporyhmä vapautetaan, saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R1 tarkoittaa esitetyllä tavalla esteröityä tai amidoitua karboksia, karboksiryhmä vapautetaan tai kaavan I mukaisessa saadussa yhdisteessä, jossa R1 tarkoittaa karboksia, karboksiryhmä esteröidään esitetyllä tavalla, saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R1 on vapaa tai esitetyllä tavalla esteröity karboksi, se amidoidaan mahdollisesti alempialkyloiduksi 56 80638 karboksiksi, saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa typpi on substituoitu esitetyllä tavalla, N-substi-tuentti lohkaistaan pois yhdisteen, joka on muuten identtinen keksinnön mukaisen yhdisteen kanssa, heterosyklises-tä renkaasta; nämä menetelmät suoritetaan myös tarvittaessa suojaamalla tilapäisesti kaikki häiritsevät reaktioky-kyiset ryhmät ja vapauttamalla tämän jälkeen muodostunut keksinnön mukainen yhdiste, ja/tai haluttaessa muunnetaan muodostunut vapaa yhdiste suolaksi tai muodostunut suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai erotetaan saatu isomeeriseos tai rasemaattiseos yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaa-teiksi ja/tai haluttaessa erotetaan rasemaatti optisiksi antipodeiksi.
2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että heterosyklinen rengasjärjestelmä merkitsee yhdessä substituentin R1 kanssa mahdollisesti substi-tuoitua 2-karboksipyrrolidinyyliä, 2-karboksi-2,5-dihydro-pyrrolyyliä, 2-karboksi-l,2,3,6-tetrahydropyridinyyliä, 2-karboksi-1,2,5,6-tetrahydropyridinyyliä, 2-karboksipiperi-dinyyliä, 2-karboksi-tetrahydrokinolinyyliä, 2-karboksi-perhydrokinolinyyliä, 2-karboksi-2,3-dihydroindolyyliä tai 2-karboksiperhydroindolyyliä, joissa karboksi voi olla es-teröity tai amidoitu.
3. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä kaavan II A—P—OR' /X L R3 —f I Yv mukaisten yhdisteiden ja niiden kaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa on kaksoissidos piperidinyylirenkaan C-3-
57 B6 6 6'S ja C-4- tai C-4- ja C-5-atomien välissä, ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa fosfonon sisältävä ketju on sidottu piperidinyyli- tai tetrahydro-pyridinyylirenkaan 3-, 4- tai 5-asemaan ja jossa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyy-liä, R1 merkitsee karboksia, alempialkoksikarbonyyliä tai karbamoyyliä, R2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, alempi-alkanoyyliä tai alempialkoksikarbonyyliä, R3 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä ja A merkitsee alempialkenyleeniä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-[1-(3-fosfo-noprop-2-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihapon, 4-[1-(3-fosfonoprop-l-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihapon ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan IV f A— —OR' y’\/*x L R1* —+ n i °R (iv) νϊν mukaisten yhdisteiden tai niiden perhydrojohdannaisten sekä niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, R1 merkitsee karboksia, alempialkoksikarbonyyliä tai karbamoyyliä, R2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, alempialkanoyyliä tai alempialkoksikarbonyyliä, R4 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä ja A merkitsee alempialkenyleeniä.
6. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä kaavan VI 86638 58 r3-4 4—A—I—OR’ (VI) T" · mukaisten yhdisteiden ja niiden kaavan VI mukaisten yhdisteiden, joissa on kaksoissidos pyrrolidinyylirenkaan C-3-ja C-4-atomin välissä, sekä näiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, R1 merkitsee karboksia, alempialkoksikarbonyyliä tai karbamoyyliä, R2 merkitsee vetyä, alempialkanoyyliä tai alempialkoksikarbonyyliä, R3 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä ja A merkitsee alempi-alkenyleeniä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans-3-[1-(4-fosfonobut-3-enyyli)J-pyrrolidiini-2-karboksyylihapon, trans-3-[1-(4-fosfonobut-2-enyyli)]-pyrrolidiini-2-karbok~ syylihapon sekä niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä seuraavien yhdisteiden valmistamiseksi: cis-4-[l-(3-fosfonoprop-2-enyy-li)]-piperidiini-2-karboksyylihappo, trans-4-[l-(3-fosfo-noprop-2-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihappo, cis-4- [1-(3-fosfonoprop-l-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihap-po, trans-4-[l-(3-fosfonoprop-l-enyyli)]-piperidiini-2-karboksyylihappo ja cis-3-[l-(4-fosfonobut-3-enyyli)]-pyr-rolidiini-2-karboksyylihappo sekä näiden farmaseuttisesti sopivat suolat.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan II, IV tai VI mukainen yhdiste, jossa R ja R' merkitsevät alempialkyyliä ja R1 ja R2 mer- 59 86638 kitsevät alempialkoksikarbonyyliä, muunnetaan käsittelemällä epäorgaanisella hapolla tai vesipitoisilla alkaleilla kaavan II, IV tai VI mukaiseksi yhdisteeksi, joissa R ja R' merkitsevät vetyä, R1 merkitsee karboksia ja R2 merkitsee vetyä. 60 80638
FI875097A 1986-11-21 1987-11-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva omaettade fosfonsyror. FI86638C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93370286A 1986-11-21 1986-11-21
US93370286 1986-11-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875097A0 FI875097A0 (fi) 1987-11-18
FI875097A FI875097A (fi) 1988-05-22
FI86638B FI86638B (fi) 1992-06-15
FI86638C true FI86638C (fi) 1992-09-25

Family

ID=25464377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875097A FI86638C (fi) 1986-11-21 1987-11-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva omaettade fosfonsyror.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0275820B1 (fi)
JP (1) JPH0686470B2 (fi)
KR (1) KR880006195A (fi)
AT (1) ATE60776T1 (fi)
AU (1) AU610841B2 (fi)
CA (1) CA1312608C (fi)
DD (1) DD273837A5 (fi)
DE (1) DE3768000D1 (fi)
DK (1) DK609487A (fi)
ES (1) ES2031927T3 (fi)
FI (1) FI86638C (fi)
GR (1) GR3001443T3 (fi)
HU (1) HU199857B (fi)
IE (1) IE60534B1 (fi)
IL (1) IL84492A0 (fi)
MX (1) MX9437A (fi)
NO (1) NO170853C (fi)
NZ (1) NZ222607A (fi)
PH (1) PH25465A (fi)
PT (1) PT86168B (fi)
ZA (1) ZA878699B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968678A (en) * 1988-02-19 1990-11-06 Eli Lilly And Company Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
CA2000901A1 (en) * 1988-10-21 1990-04-21 Alexis A. Cordi Phosphono-hydroisoquinoline compounds useful in reducing neurotoxic injury
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
EP0424179A3 (en) * 1989-10-20 1991-12-27 John William Olney Use of combined excitatory amino acid and cholinergic antagonists to prevent neurological deterioration
US5238958A (en) * 1990-02-26 1993-08-24 Warner-Lambert Company Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals
US5194430A (en) * 1990-05-17 1993-03-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic-nmda antagonists
SE9003652D0 (sv) * 1990-11-15 1990-11-15 Astra Ab New heterocyclic compounds
US5260286A (en) * 1992-10-16 1993-11-09 Japan Tobacco, Inc. 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists
NZ501714A (en) 1997-06-12 2001-09-28 Rhone Poulenc Rorer Ltd Imidazolyl-cyclic acetal derivatives, resins and intermediates thereof and use as TNF inhibitors
EP3427729A1 (en) 2017-07-13 2019-01-16 Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2104079B (en) * 1981-08-14 1985-08-21 London Polytech New aminoacid isomers, their production and their medicinal use
PH23848A (en) * 1985-05-24 1989-11-23 Ciba Geigy Ag Certain phosphonic acids and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK609487D0 (da) 1987-11-20
IE60534B1 (en) 1994-07-27
JPH01135791A (ja) 1989-05-29
EP0275820A3 (en) 1988-08-03
PT86168A (en) 1987-12-01
ATE60776T1 (de) 1991-02-15
EP0275820A2 (de) 1988-07-27
HU199857B (en) 1990-03-28
GR3001443T3 (en) 1992-09-25
PH25465A (en) 1991-07-01
KR880006195A (ko) 1988-07-22
NO170853C (no) 1992-12-16
NO170853B (no) 1992-09-07
NO874854L (no) 1988-05-24
AU8145587A (en) 1988-05-26
IE873149L (en) 1988-05-21
FI875097A (fi) 1988-05-22
IL84492A0 (en) 1988-04-29
ZA878699B (en) 1988-05-23
DD273837A5 (de) 1989-11-29
HUT46331A (en) 1988-10-28
PT86168B (pt) 1990-08-31
CA1312608C (en) 1993-01-12
FI875097A0 (fi) 1987-11-18
AU610841B2 (en) 1991-05-30
ES2031927T3 (es) 1993-01-01
DK609487A (da) 1988-05-22
NZ222607A (en) 1990-10-26
DE3768000D1 (de) 1991-03-14
MX9437A (es) 1994-01-31
EP0275820B1 (de) 1991-02-06
NO874854D0 (no) 1987-11-20
JPH0686470B2 (ja) 1994-11-02
FI86638B (fi) 1992-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4746653A (en) Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals
KR940010292B1 (ko) 포스폰산 및 이의 유도체의 제조방법
JP3526575B2 (ja) ホスホン酸誘導体
FI86638C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva omaettade fosfonsyror.
US4906621A (en) Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade
US5273990A (en) Phosphono substituted tetrazole derivatives
US5175153A (en) Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity
FI85144B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara omaettade aminosyror.
US5217963A (en) Certain phosphonic acid quinoline-2-carboxylic acids, esters or amides useful for treatment of disorders responsive to N-methyl D-aspartate receptor blockade
US5057506A (en) Certain phosphonic acids and derivatives useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade
JP2714018B2 (ja) 新規不飽和アミノ酸類の製造方法
US5710139A (en) Heterocyclic compounds
EP0418863B1 (en) NMDA antagonists
US5583123A (en) Certain tetrazole derivatives
US5326756A (en) R-4-oxo-5 phosphononorvaline used as NMDA antagonists
IE70437B1 (en) Heterocyclic-NMDA antagonists
US5175344A (en) Unsaturated amino acids
AU2003207805A1 (en) Alpha-substituted arylalkyl phosphonate derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: NOVARTIS AG