HU199857B - Process for producing unsaturated phosphonic acids and derivatives thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing unsaturated phosphonic acids and derivatives thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU199857B
HU199857B HU875161A HU516187A HU199857B HU 199857 B HU199857 B HU 199857B HU 875161 A HU875161 A HU 875161A HU 516187 A HU516187 A HU 516187A HU 199857 B HU199857 B HU 199857B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
carboxylic acid
enyl
Prior art date
Application number
HU875161A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46331A (en
Inventor
Alan J Hutchison
Kenneth R Shaw
Josef A Schneider
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT46331A publication Critical patent/HUT46331A/hu
Publication of HU199857B publication Critical patent/HU199857B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol
R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m = 1 vagy 0,
R1 jelentése karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoport,
Δ jelentése 2-6 szénatomos alkenilén-csoport és ezek sóinak előállítására. E vegyületek és sóik emlősöknél az N-metil-D-aszpartát-érzékeny aminosavakkal ingerelhető receptorok antagonistáiként alkalmazhatók.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emlősöknél az N-metil-D-aszpartát-érzékeny (NMDA) aminosavakkal ingerelhető receptorok szelektív antagonistáiként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik így egyedül, vagy kombinálva emlősöknek adhatók olyan betegségek kezelése céljából, amelyek az NMDA-receptorok blokádjára reagálnak, például agyi vértelenség (isémia), izomgörcsök, görcsrohamokkal járó beteggségek (epilepszia) és félelérzetek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik Huntington-chorea (chorea hereditaria, vitustánc) kezelésére is alkalmasnak tekinthetők.
A GB-A 2 104 079 sz. brit szabadalmi leírásból ismertté váltak amino- és foszfono-szubsztituált, adott esetben telítetlen, 7 szénatomos karbonsavak, melyek a központi idegrendszerre hatnak, például Huntington-chorea kezelésére alkalmasak. Továbbá a T/41041. számú 1987. 03. 30.-án közzétett magyar szabadalmi bejelentés leírásából ismertek olyan, szerkezetileg közelálló (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése egy közvetlen kötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport. Ezekkel szemben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek orális alkalmazás esetén mutatott meglepően jobb hatásokkal tűnnek ki.
Az (I) általános képletű vegyületek heterociklusos gyűrűrendszere - a fenti meghatározás értelmében az R1 szubsztituenssel együtt alakul ki szubsztituált
2-karboxi-pirrolidinil- vagy 2- karboxi-piperidinil-csoporttal, ahol a karboxilcsoport 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve.
A találmány előnyös kiviteli alakja az olyan (I) általános képletű foszfonsavszármazékok és ezek olyan származékainak előállítására vonatkozik, ahol a heterociklusos gyűrű 2-karboxi- vagy 2-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-piperidin-csoport, különösen a (II) általános képletű vegyületek előállítására irányul, amelyeknél a foszfonocsoportot tartalmazó lánc a piperidinil- vagy tetrahidropiridinilgyűrű 3-, 4- vagy
5- helyzetében kötődik, és ahol
R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R* karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
Δ 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, és e vegyület sóira.
Előnyben részesítjük azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol 2
R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és
Δ 2-4 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit.
Előnyben részesítjük továbbá az olyan (Π) általános képletű vegyületeket, ahol
R és R’ hidrogénatomot jelent;
R1 jelentése karbonil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoport;
Δ a 4-helyzetben található és jelentése 3 vagy 4 szénatomos, a foszfonocsoporttal szomszédos kettőskötést tartalmazó alkeniléncsoport;
valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit.
Különösen előnyben részesítjük a (ΠΙ) általános képletű vegyületeket, ahol
Δ jelentése 1,3-propiléncsoport; és
R* karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit.
Egy előnyös kiviteli alak olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol a 2- és a 4- szubsztituens egymáshoz képest cisz-helyzetá.
A találmány további tárgyát az olyan (I) általános képletű foszfonsavszármazékok és a fentebb megadott származékok előállítása képezi, ahol a heterociklusos gyűrű 2-karboxil- vagy 2-(1-4 szénatomos)-alkoxikarbonil-pirrolidinil-csoportot jelent; ilyenek a (VI) általános képletű vegyületek, ahol
R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és
Δ 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, valamint e vegyületek sói.
Előnyben részesítjük azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, ahol a foszfonocsoportot viselő rész a 3-helyzetet foglalja el;
R és R’ hidrogénatomot,
R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
Δ 1,3-propeniléncsoportot jelent, amely a foszfonocsoporttal szomszédos kettőskötést tartalmaz, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit.
A leírásban általában használt meghatározások jelentése a találmánnyal összefüggésben a következők:
A szerves csoportokkal, gyökökkel vagy vegyületekkel kapcsolatban a fentiekben és az alábbiakban használt rövidszénláncú kifejezés legfeljebb 4, és előnyösen 1,2 vagy 3 szénatomos csoportokat, gyököket vagy vegyületeket jelent.
Az 1-4 szénatomos alkílcsoport például etil-, propil-, butil- vagy előnyösen metilcsoportot jelent.
A 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot képviselő Δ szubsztituens jelentésének megfelelő alkeniléncsoport előnyösen 2-4 szénatomot tartalmaz, és például etenilén-, 1,3-propenilén-, l,4-but-l-enilén, vagy 1,4-but2-enilén-csoportot jelent, amelyekben a kettőskötés előnyösen a foszfonocsoporttal szomszédosán helyezkedik el.
HU 199857 Β
Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport 1-4 szénatomot tartalmaz az alkoxirészben és jelentése például metoxi-kaibonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy előnyösen etoxi- karbonil-csoport
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületek sói előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sók, egyrészt a szabad foszfono vagy karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek fémvagy ammóniumsói, különösen alkáli- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnéziumvagy kalciumsók; vagy előnyösen ammóniából, vagy szerves aminokból, mint pédául metil-aminból, dietil-aminból, trietil-aminból, diciklohexil-aminból, trietanol-aminból, etilén-diaminból, trisz-(hidroxi-metil)amino-metánból vagy benzil-trimetil- ammónium-hidroxidből levezethető, kristályosodó ammóniumsók. Másrészt a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületek, amelyek bázikus amionok, savaddíciós sókat képeznek, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, mint erős ásványi savakkal, például hidrogén-halogenidekkel, mint hidrogén- kloriddal, vagy hidrogén-bromiddal; kénsav, foszforsavval vagy salétromsavval; alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, glukonsavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, fumársavval, pirisszőlősawal, pamoasavval, nikotinsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxi- etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval vagy naftalinszulfonsavval.
Izolálási vagy tisztítási célból olyan sók is előállíthatók, amelyek gyógyszerészeti célokra alkalmatlanok. Gyógyászati célokra azonban csak gyógyszerészetileg elfogadható sókat használunk, ezért ezeket a sókat részesítjük előnyben.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, például emlősöknél szelektíven blokkolják az N-metil-D-aszpartát-érzékeny aminosavakkal ingerelhető receptorokat. Ezért a vegyületek olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek az aminosavingerlés blokádjára reagálnak, tehát például idegrendszeri megbetegedések, különösen görcsjellegú betegségek (epilepszia) és szorongásos állapotok kezelésére.
E hatások in vitro kísérletekben vagy in vivő állatkísérletekben mutathatók ki, amelyekben előnyösen emlős állatokat, mint egeret, patkányt, majmot, vagy ezek szövet- vagy enzimpreparátumait használjuk. A találmány szerinti vegyületek anterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók, előnyösen orálisan vagy transzkután, de szubkután, intravénás vagy intraperitoneális úton is, például zselatinkapszulákban vagy vizes szuszpenziók vagy oldatok alakjában. Az alkalmazott in vivő dózis körülbelül 0,01 és 100 mg/kg, előnyösen mintegy 0,05-50 mg/kg, legelőnyösebben mintegy 0,1 és 10 mg/kg közé esik. A találmány szerinti vegyületek in vitro körülmények között például vizes oldatok formájában alkalmazhatók, ekkor a dózis körülbelül 104 és 108 mólkoncentráció közé esik.
Az NMDA-típusú, aminosavakkal ingerelhető receptorokra kifejtett gátló hatás in vitro Ή-acetil-kolinnak (3H-ACh) a patkányagy corpus striatum szövetéből való az NMDA-val kiváltott felszabadításának mérése útján határozható meg, Lehmann J. és Scatton B. szerint (Brain Research 252, 77, (1982) és Natúré 297, 422 (1982)).
Az NMDA-típusú, amionsavval ingerelhető receptorok antagonistái az agy corpus striatum szövetéből való, NMDA-val kiváltott 3H-acetil-kolin (3H-ACh) felszabadulás kompetitív antagonistái. A patkány striatum szövetszeleteiből való NMDA- indukált 3H-acetil-kolin (3H-ACh) felszabadulás gátlását az 50 μΜ NMDA-val indukált 3H-ACh felszabadulás %-ában fejezzük ki. Összehasonlítva a kontroll kísérlettel. Minden kísérlethez két állatcsoportot használunk, minimálisan 4 állattal minden csoportban. Az ICso értékek a vizsgálandó vegyület azon koncentrációját jelölik, amely az NMDA-val fokozott 3H-ACh felszabadulást 50 %-kal gátolják.
Az NMDA-típusú, aminosavakkal ingerelhető receptorok gátlását in vivő egéren mutatjuk ki az NMDA-indukált görcsök gátlása útján.
A találmány szerinti eljárással előállított jellemző vegyületek egérnél az NMDA-indukált görcsöket 1,2 mg/kg minimális ip. adagolásnál gátolják. így például a következő értékeket mértük:
példa szerinti vegyület ED50 mglkg—ban, i.p.
2,5
11a (szabad bázis) 1,2 lb 8,0 (Az ED50 az a dózis, amelynél a görcs a vizsgált állatok 50 %-ánál gátolva van.)
A görcsoldó hatás további jele, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületek DBA/2 egereknél a hallásra kifejtett hatás útján előidézett rohamokat hatásosan gátolják (Chapman és munkatársai, Arzneim. Forsch. 34, 1261 (1984)).
A hatást a következőképpen határozzuk meg: a vegyület vagy a hordozóanyag alkalmazása utáni 45 perc múlva az egereket egyenként hangszigetelt kamrába helyezzük. 30 másodperces alkalmazkodási idő után az egereket 5 percen át 110 dB hangingeinek tesszük ki, vagy annyi ideig, amíg tónusos- klónusos roham lép fel. A kontroll rohamok vad rohanás kezdeti szakaszából állnak. A vad rohanás gátlása az antikonvulzív hatás jele. A vizsgálandó vegyületeket desztillált vízben oldva, vagy 5 tömeg % polietilénglikol 400-at és 0,34 % Tween 80-at tartalmazó 3 %-os kolloidális kukoricakeményítőben szuszpendálva orálisan vagy intraperitoneálisan alkalmazzuk 10 ml/kg mennyiségben.
A szorongásoldó hatásra az utal, hogy a találmány szerinti vegyületek a Cook(Davidson-féle konfliktus modellben (Psychopharmacologia 75, 159, (1969)) hatásosak.
Az agyi antiisémiás hatás, azaz a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületek olyan hatása, hogy emlősöknél múlékony agyi vértelenség okozta agyi károsodásokat megakadályozni vagy csökkenteni képesek (mint szélütésnél), a mongol Getbil-isémia modell segítségével határozható meg, például Kirino T. modelljével (Brain Rés. 239, 57, (1982)).
HU 199857 Β
Megmérjük a megfigyelt hiperaktívításra és az agy hippokampusz régiójában a neuron-degenerációra gyakorolt gátló hatást egy 5 perces isémiát követően. A vizsgálandó vegyületet ip. 15 perccel az isémia előtt, vagy 2, 4 és 6 órával az isémia után alkalmazzuk.
A találmány szerinti jellemző vegyületek, amelyeket az isémia- epizód előtt vagy után 10 mg/kg ip. dózisban alkalmaztunk, a Gerbil-próbában gátolják az isémia-indukált hiperaktívítását és csökkentik az agyi neuronok degenerációját, amint az az agy hippokampusz régiójában mérhető.
A fenti előnyös tulajdonságok alapján a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek alkalmasnak látszanak az N-metil-D-aszparát-érzékeny aminosavakkal ingerelhető receptork antagonozálására emlősöknél és az ezzel kapcsolatos állapotok kezelésére, mint például szorongásos állapotokban görcsökkel járó betegségekben.
A fentebb megadott találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szokványos eljárásokkal állíthatók elő, például
a) egy (VII) általános képletű aldehidet vagy ketont - ahol m az (I) általános képletre megadott jelentésű,
R1 1^· szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
R2 amino védőcsoport, és
A’ oxocsoporttal szubsztítuált, és az
Δ 2-6 szénatomos alkeniléncsoportnál 1 szénatommal kevesebbet tartalmazó 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent metilén-difoszfonsav tetra-(l-4 szénatomos)-alkil észterszármazékával kondenzálunk bázikus körülmények között, és az R2 amino védőcsoportot lehasítjuk, úgyhogy olyan (I)általános képletű vegyület képződik, ahol az A csoport kettőskötése közvetlenül a foszfonocsoport szomszédságában helyezkedik el; vagy
b) egy (Vili) általános képletű vegyületet - ahol
A, m és R1 az (I) általános képletre megadott jelentésű
R2 hidrogénatom vagy amino védőcsoport és
X reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent a -P(=O)(OR)(OR’ csoport bevezetésére alkalmas (IX) vagy (X) általános képletű vegyülettel - ahol
R” 1-4 szénatomos alkilcsoportot és
R’” halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent reagáltatunk, és szükség esetén a képződött foszfonsavszármazékot a foszfonsavvá vagy az (I) általános képletű vegyület kívánt észterszármazékává alakítjuk át, az R2 amino védőcsoportot eltávolítjuk, és R2-t hidrogénatommá alakítjuk; kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület más, (I) általános képletű vegyületté, és/vagy kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá, vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk át.
A fenti eljárásban a (VIII) általános képlet X szubsztituensét, vagyis a reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot erős sav, különösen hidrogén-halogenid, például hidrogén-klorid, hidrogén- bromid vagy hidrogén-joid vagy kénsav, vagy erős szerves sav, különösen erős szerves szulfonsav, mint például alifás vagy aromás szulfonsav, például metánszulfonsav,
4-metil-fenil-szulfonsav vagy 4-bróm-fenil- szulfonsav észterezi. A reakcióképes észterezett hidroxilcsoport különösen halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatommal, vagy alifás vagy aromás csoporttal szubsztituált szulfonil-oxi-, például metánszulfonil-oxi-, fenil-szulfonil-oxi- vagy 4-metil- fenil-szulfonil-oxi-csoport (tozil-oxi-csoport).
Ezért a kiindulási anyagokban és köztitermékekben - melyeket a leírtak szerint az (I) általános képletű vegyületekké alakítunk át - a jelenlevő funkciós csoportokat, mint a karboxil-, hidroxil- és gyűrűbeli -NH- csoportot kívánt esetben szokásos, a preparatív kémiában használatos védőcsoportokkal megvédjük. A védett karboxil-, gyűfűbeli -NH- és hidroxilcsoportok kíméletes körülmények között szabad karboxil-, gyűrűbeli -NH- és hidroxilcsoportokká alakíthatók át a molekulaszerkezet károsodása és más, nemkívánatos mellékreakciók lejátszódása nélkül.
A védőcsoportok bevezetésének célja, hogy a funkciós csoportokat a rekciókomponensekkel való nem kívánt reagálástól megvédjük a kívánt kémiai átalakítás végrehajtásának körülményei között. A védőcsoportok szükségessége és azok kiválasztása egy adott reakció esetében a szakember számára ismert eljárás; függ a megvédő funkciós csoportok természetétől (karboxil-, gyűrűbeli -NH- vagy hidroxilcsoport), a reakciókörülményektől, továbbá annak a molekulának a szerkezetétől, amelynek a szubsztituens részét képezi.
Ilyen feltételeknek megfelelő, általánosan ismert védőcsoportokat, és eltávolításukat több kézikönyv leírja (például McOmie J.F.W., „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, (New York) 1973; Greene T.W., „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981; „The Peptides”, 1. kötet, Schröder és Luebke, Acedemic Press, London/New York, 1965, valamint HoubenWeyl, .Methoden dér organischen Chemie”, 15/1. kötet, Georg Thimeme Verlag, Stuttgart, 1974). Előnyös védőcsoportok a gyűrűben -NH- csoportok számára a példák szerintiek, különösen az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok és az 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoportok, így a terc-butil- oxikarbonil-csoport (BOC-csoport), etoxi-karbonil-csoport és acetilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a kettőskötés szomszédos a foszfonocsoporttal, az a) eljárás szerint állítjuk elő; eszerint egy aldehidet vagy ketont metilén-difoszfonsav 1-4 szénatomos tetraalkil-észterével kondenzálunk, erős vízmentes bázis, például butil-lítium jelenlétében, közömbös poláros oldószerben, mint tetrahidrofuránban, előnyösen visszafolyatásig forralva. A (VII) általános képletű kiindulási aldehidek vagy ketonok például a megfelelő alkoholok oxidálásával állíthatók elő például piridinium-klórkromát segítségével, vagy más eljárásokkal, mint például a példákban leírtakkal.
Maguk az alkoholok ismert módon állíthatók elő, például a megfelelő aromás alkoholok redukálásával, pírról- vagy piridinvegyületek redukciójához használatos eljárásokkal. A piridingyűrű redukálásához előnyösen fémorganikus redukálószert használunk, vagy katalitikus hidrogénezést alkalmazunk, például platina-oxid és savas oldószer, mint ecetsav jelenlétében, úgyhogy a találmány szerinti megfelelő piperidinekhez, például a (U) általános képletű vegyületekhez
HU 199857 Β és ezek származékaihoz jutunk. Kvaterner piridiniumvegyületek - például amelyekben R2 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l—4 szénatomos)alkil- -csoportot jelent- hasonló módon redukálhatók.
Az így kapott alkoholok, aldehidek vagy ketonok hosszabb láncú aldehidekké vagy ketonokká is átalakíthatók szokványos eljárások segítségével, például egy aldehidet metoxi-metil-trifenil- foszfónium-kloriddal kondenzálva Wittig-reakciót alkalmazva, amikor homológ aldehid képződik, továbbá más ismert reakciősorozatok alkalmazásával, mint például a példákban leírtakkal.
A fentebb említett aromás 2-karboxi-heterociklussal szubsztituált 1-5 szénatomos alkanolok, például a 2-karboxi-piridinil- csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkanolok vagy ezek származékai úgy állíthatók elő, hogy a 2-szubsztituálatlan piridinil-csoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkanolokat megfelelően megvédett formában például persavval, mint m-klór- -perbenzoesavval kezeljük, úgyhogy a megfelelő piridin-N- oxidokhoz jutunk. Reakcióképes cianiddal, például tri-(l—4 szénatomos)alkil-szilil-cianiddal, mint trimetil-szilil-cianiddal kondenzálva előnyösen bázikus körülmények között, például trietilamin jelenlétében a megfelelő 2-ciano-piridin-származékokhoz jutunk, amelyeket azután ugyancsak ismert módon a 2-(karboxil- vagy 2-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil/csoporttal szubsztituált piridin-származékokká alakítunk át.
A b) eljárás szerinti kondenzációt előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására használjuk, amelyekben az A alkiléncsoport kettőskötése nem közvetlenül a foszfonocsoport szomszédságában helyezkedik el.
A b) eljárás szerint a (VIII) általános képletű vegyület és a (X) általános képletű vegyület, például trietil-foszfit kondenzációját például melegítés közben, közömbös oldószerben, Michaelis-Arbuzov-reakció körülményei között (Angew. Chem. Int. Ed. 16, 477 (1977) és Chem. Rév. 81, 415 (1981)) hajtjuk végre.
A kondenzációhoz például foszfor-(tri)-kloridot használva, majd hidrolízist végezve hasonlóképpen (I) általános képletű vegyületeket kapunk.
A b) eljárás szerint a (VIII) általános képletű vegyület és a (IX) általános képletű vegyület, például dietil-foszfonát (dietil-foszfit) kondenzációját például előnyösen lúgos közegben, alkálifém, például nátrium, alkálifém-hidrid, például nátrium- hidrid vagy alkálifém-alkoxid, mint kálium-ferc-butoxid jelenlétében hajtjuk végre közömbös oldószerben, mint toluolban vagy dimetil-formamidban.
A (Vili) általános képletű vegyületek és reakcióképes származékaik önmagában ismert módon állíthatók elő; eszerint a (VII) általános képletű köztitermékekből - ahol A’ jelentése oxocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport - indulunk ki, melyeket a fentebb leírtak szerint állítunk elő.
A (VIII) általános képletű kiindulási anyagot, például ahol A propeniléncsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű aldehidet - ahol A’ jelentése formilcsoport (CH=0) -alkalmas Wittigreagenssel, például formil-metilén- trifenil-foszforúnnal kondenzáljuk. A kapott telítetlen aldehidet (amelyben a lánc 2 szénatommal meghosszabított) alkohollá redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel, és a kapott telítetlen alkoholt reakcióképes származékká, például bromiddá alakítjuk át trifenil-foszfan/N-bróm-szukcinimid segítségével.
Az oxocsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos 5 A’alkilcsoport előnyösen formil-, formil-metil-, formil-etil- vagy 2-oxo- propil-csoportot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek más, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekké is átalakíthatók a funkciós csoportok ismert átalakításai útján.
így például az R1 = 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoportot R1 = karboxilcsoporttá előnyösen szervetlen savval, mint halogén-hidrogén-hidrogénsavval vagy kénsavval, vagy vizes lúggal, előnyösen alkálifém-hidroxiddal, mint lítium- vagy nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk.
A szabad R1 = karboxilcsoport 1-4 szénatomos alkarotokkal, mint etanollal, erős sav, például kénsav jelenlétében, vagy dizo- (1-4 szénatomos) alkánokkal, 20 például diazo-metánnal, oldószerben, mint etil-éterben, előnyösen szobahőmérsékleten észterezhető; ilyenkor az R1 = 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő.
Foszfonsav- (1-4 szénatomos/észtereket a meg25 felelő foszfonsavakká savas, mint vizes hidrogén-kloridos vagy hidrogén- -bromidos kezeléssel ecetsavban, vagy bróm-trimetil-szilánnal alakítunk át (J. Chem.
Soc. Chem. Comm. 1979, 739).
A találmány előnyös kivitelénél a (Π) és (VI) 30 általános képletű vegyületek vagy sóik, ahol
R és R’ 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Rl 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, szervetlen savval, mint hidrogén-halogeniddel vagy kénsavval, különösen sósavval, vagy vizes lúggal, 35 előnyösen alkálifém- hidroxiddal, különösen lítiumvagy nátrium-hidroxiddal, előnyösen magasabb hőmérsékleten olyan (Π) vagy (VI) általános képletű vegyületekké vagy sóikká alakíthatók át, ahol
R és R’ hidrogénatomot,
R1 karboxilcsoportot jelent
A fenti reakciókat standard eljárásokkal hajtjuk végre oldószerek nélkül, vagy azok jelenlétében, előnyösen olyanokban, amelyek a reakciókomponensekkel és azok oldószereivel szemben közömbösek, 45 továbbá katalizátorok, kondenzáló vagy egyéb szerek jelenlétében és/vagy közömbös atmoszférában, alacsonyabb hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen a használt oldószer forráspontján, és légköri, vagy ennél magasabb 50 nyomáson. Az előnyös oldószereket, katalizátorokat és reakciókörülményeket az alábbi példákban adjuk meg.
Az említett reakcióknál főképpen olyan kiindulási anyagokat célszerű használni, amelyek a fentiekben 55 leírt, különösen előnyösen előállítható (I) általános képletű vegyületek képződéséhez vezetnek.
A kiindulási anyagok és az eljárások megválasztásától függően az (I) általános képletű új vegyületek a lehetséges izomerek valamelyikének, vagy izomerek 60 keverékének formájában állíthatók elő, például az aszimmetriás szénatomok számától függően mint tiszta optikai izomerek vagy antipódok, vagy optikai izomerek keveréke, mint racemátok, vagy diasztereoizomerek, vagy geometrikai izomerek keveréke alak65 jában. Az említet lehetséges izomerek és azok ke5
HU 199857 Β verékei beletartoznak a találmány körébe. Előnyben részesítjük a különböző sajátos izomereket, amint ezt már korábban említettük.
A diasztereomerekből vagy racemátokból képződött keverékek a komponensek fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon tiszta diasztereoizomerekre vagy racemátokra választhatók szét, például kromatográfiával és/vagy szakaszos kristályosítással.
Végül az (I) általános képletú vegyületeket szabad formában vagy só alakjában állítjuk elő. A képződött bázisok megfelelő savaddíciós sókká alakíthatók át, előnyösen gyógyászatilag használható sav- vagy anioncserélő készítmény alkalmazásával, vagy a képződött sók a megfelelő szabad bázisokká alakíthatók át, például erősebb bázis, mint fém- vagy ammónium-hidroxid, vagy bázikus só, például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, vagy kationcserélő készítmény, vagy alkilén-oxid, mint propilén-oxid alkalmazása útján. Szabad karbon- vagy foszfonsavcsoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek a megfelelő fém- vagy ammóniumsókká is átalakíthatok. Ezek és egyéb sók, például a pikrátok a kapott bázisok tisztítására is felhasználhatók; a bázisokat sókká alakítjuk át, a sókat elválasztjuk és a bázisokat a sókból felszabadítjuk.
A szabad és a sóformájú vegyületek közötti szoros kapcsolatra való tekintettel egy adott (I) általános képletű vegyület neve a szabad és a sóalakú vegyületre egyformán vonatkozik, feltéve, hogy az utóbbi a mindenkori körülmények között előállítható vagy alkalmas.
Az (I) általános képletű vegyületek - beleértve sóikat - hidrátok formájában is előállíthatok, vagy más, a kristályosításukhoz használt oldószereket tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények emlősöknek enterálisan, például orálisan vagy rektálisan, perkután, transzdermálisan vagy panterálisan adva az N-metil-D- aszpartát-érzékeny aminosavakkal ingerelhető receptorok blokkolására és olyan betegségek kezelésére használhatók, amelyek az N-metil-D-aszpartát-érzékeny aminosavakkal ingerelhető receptorok blokkolására reagálnak, tehát például agyi isémia, görcsrohamokkal járó betegségek és szorongásos állapotok kezelésére; e gyógyszerkészítmények egy (I) általános képletű, farmakológiailag aktív vegyűletet tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal összekeverve.
A találmány szerinti eljárással előállított, farmakológiailag aktív (I) általános képletű vegyületek olyan gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak, amelyek megfelelő mennyiségű hatóanyagot és hordozókat tartalmaznak. Előnyben részesítjük a tablettákat és zselatin kapszulákat, amelyek a hatóanyagon kívül a) hígítószereket, mint laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitot, szorbitot, cellulózt és/vagy glicint; b) sikosítószereket, például szilicium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, ennek magnézium- vagy kalciumsóit, és/vagy polietilénglikolt tartalmaznak; a tabletták c) kötőanyagokat, mint magnézium-alumíniumszilikátot, keményítőpépet, zselatint, tragakantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinilpirrolidont; kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agar-agart, al6 ginsavat vagy ennek nátriumsóját vagy habosító keverékeket; és/vagy ejabszorbenseket, színező-, ízesítőés édesítőszereket tartalmazhatnak. Az injektálható készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és végbélkúpokat előnyösen zsíremulziókból vagy szuszpenziókból állítunk elő. A fenti készítmények csiramentesíthetők és/vagy adjuvánsokat, például tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő anyagokat, ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffért tartalmazhatnak. így a készítmények más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmaznak. E készítményeket szokásos keverő, szemcsésítő vagy bevonó eljárásokkal állítjuk elő, és körülbelül 0,1-75 %, előnyösen körülbelül 1-50 % hatóanyagot tartalmazhatnak.
A perkután alkalmazásra szolgáló készítmények hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyűletet és hordozót tartalmazhatnak. Előnyös hordozók a felszívódásra képes, farmakológiailag elfogadható oldószerek, amelyek elősegítik a bőrön való áthatolást. Jellemző esetben a perkután rendszerek védőbevonattal, hatóanyagtartállyal ellátott tapaszból állnak, amelyek adott esetben hordozókat, továbbá az áthatoló mennyiség szabályozására szolgáló eszközt tartalmaznak, mely utóbbi a hatóanyagot a bőrön szabályozott és előre meghatározott mennyiségben adja le; e rendszert segédanyagok rögzítik a bőrön.
Az alkalmazott (I) általános képletű hatóanyag adagolása a melegvérű (emlős) fajtájától, a testsúlyból, a kortól, a sajátos állapottól és az adagolási formától függ.
Emlősnek alkalmazható egységadag (50-70 kg testsúly) mintegy 5-100 mg hatóanyagot tartalmazhat.
A következő példák bemutatják a találmányt, anélkül, hogy hatókörét korlátoznánk. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. Egyéb utalás hiányában a bepárlásokat csökkentett nyomáson hajtjuk végre, előnyösen mintegy 2-13 kPa nyomáson.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására irányuló eljárásnál elérhető hozam 20-40 %-a az elméletinek. Semmi esetre sincs azonban kizárva, hogy a találmány szerinti eljárás továbbfejlesztésével a hozam még javítható. Az (I) általános képletű vegyületek elnevezésénél illetve adott esetben úgy a kiindulási anyagok, mint a végtermék elnevezésénél a „cisz” illetve „transz” előtag az R1 szubsztituens és az -A-P(=0)(OR)OR’ csoportnak az N-heterociklusos gyűrűn egymáshoz képest való elhelyezkedését jelenti.
/. példa
4-[l-(3-Dietil-foszfono-prop-2-enil)]-l-rerc-butoxi-karbonil-piperidin- -2-karbonsav-etil-észtert 6 n sósavoldattal hidrolizálunk. így 4- [l-(3-foszfono-prop2-enil)]-piperidin-2-karbonsavat kapunk; o.p.: 163— 165 ’.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4-(2- hidroxi-etil)-piridint 4-(2-hidroxi-etil)-piridin-N-oxiddá oxidálunk, majd az utóbbit trimetil-szilil-cianiddal kezelve 4- (2-hidroxi-etil)-2-ciano-piridin képződik. E vegyűletet a 4- (2-hidroxi-etil)-2-piridinkaibonsav-etil-észterré alakítjuk át, majd 4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észterré hidráljuk.
2,01 g 4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-2-karbonsav-etilészter 5 ml diklór-metánnal készült oldatát 10 ml
HU 199857 Β diklór-metánban oldott 2,20 g di-terc-butil-dikarbonáthoz adjuk. 10 percig állni hagyjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk hexán/etil-acetát (1 : 1) oldószerelegyet használva. 4-(2-Hidroxi-etil)-1 -íezr-butoxi-kaibonilpiperidin-2-karbonsav- etil-észtert kapunk.
1,56 g dimetil-szulfoxidot 10 ml diklór-metánban oldunk és -78 '-on 2,2 g oxalil-kloridot adunk az elegyhez. 20 perc múlva 5 ml diklór-metánban oldott 2,4 g
4-(2-hidroxi-etil)-l-íerc- butoxi-karbonil-piperidin-2karbonsav-etil-észtert adunk hozzá. 1 órai keverés után a keverékhez 2,2 g trietil-amint, a jeges hűtést megszűntetjük, az oldószert lepároljuk és a maradékon hexán/etil-acetát (7 : 3) oldószereleggyel „flash”- kromatografálást hajtunk végre. 1-íerc-Butoxi-karbonilpiperidin- 2-etoxi-karbonil-4-acetaldehidet kapunk.
ml vízmentes tetrahidrofuránabn oldott 2,02 g bisz(dietil- foszfono)-metánhoz -78 ’-on 2,73 ml n-butil-lítiumot adunk. 5 perc múlva 5 ml tetrahidrofuránban oldott 2,08 g l-terc- butoxi-karbonil-piperidin-2-etoxi-karbonil-4-acetaldehidet adunk hozzá, majd 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt anyagot bepároljuk és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk [diklór-metán/metanol 95:5]. 4-[l-(3-Dietilfoszfono-prop-2-enil)]-l-terc- butoxi-karbonil-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
2. példa
A fenti példában általános formában leírt eljárással a következő vegyületek állíthatók elő:
(a) transz-3-[l-(4-Foszfono-but-3-enil)]-pirrolidin-2-karbonsav, o.p.: 110-115 és (b) transz-3-[ 1 -(4-foszfono-but-2-enil)]-pirrolidin-2-karbonsav, op.: 138-145
A fenti (a) vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: írazwz-N-etoxi-karbonil-pirrolidin-2-etoxi- karbonil-3-acetaldehidet a Wittig-reakció körülményei között (C6H5)3P=CHOCH3-mal kondenzálva zra/isz-N-etoxi-karbonil-pirrolidin-2-etoxi-karbonil-3-propionaldehidet állítunk elő. A fentebb leírt körülmények között (lásd az 1. példát) bisz(dietil-foszfono)-metánnal kondenzálva transz-3- [l-(4dietil-foszfono-but-3-enil)]-pirrolidin-2-karbonsav-eti
1- észtert kapunk.
A (b) vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: a íransz-N-etoxi-karbonil-3-(2hidroxi-etil)-pirrolidin-2- karbonsav-etil-észter alkoholt fransz-N-etoxi-karbonil- pirrolidin -2-etoxi-karbonil-3-acetaldehid aldehiddé oxidáljuk, mely utóbbit a Wittig-reakció körülményei között trifenil- foszforanilidén-acetaldehiddel kondenzáljuk; a képződött alfa, béta-telítetlen C4-aldehidet a megfelelő alkohollá redukáljuk, melyet bromiddá alakítunk át. Trietil-foszfittal kondenzálva íra/wz-3-[l-(4-dietil-foszfono-but2- enil)]- pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
3. példa
4-[ 1 -(3-Foszfono-prop-1 -enil)]-piperidin-2-karbon savat o.p: 175 * hasonló módon állítunk elő; ekkor közbenső termékként 4-hidroxi- metil-N-etoxi-karbonil-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert használunk.
4. példa
100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 8,5 ml tetraetil- metilén-difoszfonáthoz (bisz(dietil-foszfono)-metán] -78 ’-on 20,3 ml butil-lítiumot adunk. 5 perc múlva 125 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 9,26 g l-(íerc-butoxi-karbonil)-2- etoxi-karbonil-piperidin-4-acetaldehidet adunk hozzá. A keveréket 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (75:25 - 9:1) elegyet használva. 4-[l-(3-Dietil-foszfono-prop-2-enil)]-1 -(íerc-butoxi-karbonil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 75 ml tömény kénsavat tartalmazó 500 ml vízmentes etanolban 4-piridil- ecetsavat oldunk és visszafolyatás közben 18 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjük O’-ra és nátrium-hidroxid-oldat, valamint vizes telített nátrium-karbonát-oldat hozzáadása útján semlegesítjük. Vákumban bepároljuk, majd etil-acetáttal extrahálva 4-piridil-etil-acetátot kapunk.
23.8 g 4-piridil-etil-acetátot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot cseppenként, nitrogénatmoszféra alatt 5,5 g lítium-aiumínium-hidrid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. A keveréket 40 percig 50 ’-on (vízfűrdőhőmérséklet) melegítjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. A lítium-aiumínium-hidrid feleslegét 6,6 ml víz hozzáadása útján elbontjuk, majd 6,6 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 20 ml vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot leszűijük, és a szűrletet vákuumban bepárolva 4-piridil- etanolt kapunk.
16,3 g 4-piridil-etanolt, 21,8 g klór-íezr-butil-dimetil-szilánt és 10,9 g imidazolt 150 ml dimetil-formidban oldunk és szobahőmérsékleten 1 óráig keveijük. A terméket etilacetát/hexán (1:1) eleggyel kivonva izoláljuk és 4x400 ml vízzel mossuk. A kivonatot szilikagélen szüljük és vákuumban bepároljuk. 4-(íezr-Butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-piridint kapunk.
28.8 g 4-(íerc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-piridin 300 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben 24 g m-klór- peibenzoesavat adunk. 4 óra múlva az oldatot vizes nátrium- karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. 4-(tereButil- -dimetil-szilil-oxi-etil)-piridin-N-oxidot kapunk.
28,6 g 4-(fórc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-piridinN-oxid, 60,3 ml trimetil-szilil-cianid és 31,5 ml trietil-amin oldatát nitrogéngáz alatt 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk és keverjük. A sötét oldatot jeges fürdőn lehűtjük, 30 ml etanolt adunk hozzá, majd 400 ml etil-acetátot és 200 ml hexánt. Az oldatot 2x150 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk és „flash”kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (1:10) elegyet használva. 4-(terc- Butil-dimetil-szilil-oxi-etil)2-ciano-piridint kapunk.
22,2 g 4-(íe/r-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-cianopiridint 0,19 g nátriumot tartalmazó 220 ml vízmentes etanolban oldunk és 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot lehűtjük 0 ‘-ra és 22 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük, lehűtjük 0 ’-ra, és 7,5 ml 6 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 75 ml telített vizes nátrium- hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Diklór-metánnal extrahálva és flastí’-kromatográfiával (etil-acetát oldószer) tisztítva 4-(2-hidroxi-etil)-piridin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
HU 199857 Β
8,37 g 4-(2-hidroxi-etil)-piridin-2-karbonsav-etilészter, 130 ml ecetsav és 4 g platina-oxid keverékét 345 kPa nyomáson hidrogénezzük. A keveréket feszüljük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, káliumkarbonáttal semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A kapott olajat „flaslí’-kromatográfiával tisztítjuk, ammóniával telített diklór-metán/metanol (20:1) elegyet használva. 4-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
7,9 g 4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-2-karbonsav-etilésztert és 9,0 g di-íerc-butil-dikarbonátot 80 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. 1(fcrc-Butoxi-karbonil)-4-(2-hidroxi-etil)- piperidin-2kaibonsav-etil-észtert kapunk.
11,8 g l-(ícrc-butoxi-karbonil)-4-(2-hidroxi-etil)piperidin-2- karbonsav-etil-észter és 12,6 g piridinium-klorokromát 175 ml diklór-metánnal készült oldatát nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 80 percig keverjük. A keveréket leszűrjük és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (25:75) oldószerelegyet használva. l-(ícrc-Butoxi-karbonil)-2-etoxikarbonil-piperidin-4-acetaldehidet kapunk.
5. példa
4,67 g 4-[l-(3-Dietil-foszfono-prop-2-enil)]-l(terc-butoxi- karbonil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észter és 75 ml 6n sósavoldat keverékét 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk és 3,8 ml propilén-oxidot adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűijük és vákuumban megszárítjuk. cisz -4-[l-(3- Foszfono-prop-2-enil)]-piperidin2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 163-165°.
6. példa
-78 ’-on 6,9 ml Butil-lítiumot (1,6 M) adunk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 2,9 ml tetraetil-metilén- difoszfonáthoz. 5 perc után 55 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 2,47 g transz -1acetil-piperidin-2-etoxi-karbonil-4-acetaldehidet adunk hozzá. A keveréket 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk diklór-metán/etanol (100:3) oldószerelegyet használva, transz -4-[l-(3-Dietil-foszfono-prop-2-enil)]- l-acetil-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
13,5 g 4-(2- -hidroxi-etil)-piperidin-2-karbonsav-etilészter 75 ml piridinnel készült oldatához O’-on 9,4 ml ecetsavhidridet adunk. Szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk és 300 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az oldatot kétszer 2n sósavoldattal, majd egyszer vízzel és egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, 5 g poralakú kálium-karbonátot adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az oldatot szűrjük, vákuumban bepároljuk és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk diklór-metán/metanol (95:5) oldószerelegyet használva, transz-l- Acetil-4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
3,7 g transz-l-acetil-4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-2karbonsav- etil-észter, 5,4 g piridinium-klorokromát 8 és 75 ml diklór-metán elegyét nitrogéngáz alatt 2 óráig keverjük A keveréket leszűrjük és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (7:3 - 8:2) oldószerelegyet használva, transz-1-Acetil-piperidin2-etoxi-karbonil-4-acetaldehidet kapunk.
7. példa
2(5 g 4-[l-(3-dietil-foszfono-prop-2-eniI)]-l-acetilpiperidin-2- karbonsav-etil-észter és 40 ml 6n sósavoldat keverékét 12 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml etanolban oldjuk és 2,3 ml propilén-oxidot adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot leszűijük és vákuumban megszárítjuk transz-4-[l-(3-Foszfonoprop-2-enil)]-piperidin- 2-karbonsavat kapunk olvadáspont 132-140°.
8. példa
0,334 g fransz-4-[l-(3-bróm-prop-l-enil)]-l-(fercbutoxi- karbonil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észter és
3,5 ml trietil- foszfit oldatát nitrogéngáz alatt 70 percig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt oldatot vákuumban bepároljuk és „flaslí’-kromatográfiával tisztítjuk diklór-metán/metanol (100:3) oldószerelegyet használva. íransz-4-[l-(3-Dietil-foszfono-prop- 1 -enil)]-1 -(ícrc-butoxi-karbonil)-piperidin-2- karbonsav-etil- észtert kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 20 g 4- piridil-karbinol, 28,9 g klór-fcrc-butildimetil-szilán és 14,4 g imidazol 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel extrahálva izoláljuk, és a kivonatot 4x400 ml vízzel mossuk. Az oldatot szilikagélen átszűrjük és vákuumban bepároljuk. 4-(ícrc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-piridint kapunk.
40.6 g 4-(ícrc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-piridin és 40 g m- klór-perbenzoesav 500 ml diklór-metánnal készült oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 2n nátronlugoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 4-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)- piridin-N-oxidot kapunk.
37,9 g 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-piridin.N-oxid, 84 ml trimetil-szilil-cianid és 44 ml trietilamin oldatát nitrogéngáz alatt 2,5 órán át visszafolyatás és keverés közben forraljuk. A sötét oldatot jeges fürdőn lehűtjük, majd 40 ml etanolt és 500 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az oldatot kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil- acetát/hexán (1:10) elegyet használva. 4(íerc-Butil-dimetil- szilil-oxi-metil)-2-ciano-piridint kapunk.
21.7 g 4-(tcrc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2-ciano-piridint 0,2 g nátriumot tartalmazó 220 ml etanolban oldunk, szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük, lehűtjük O’-ra, majd 22 ml 6n sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük, lehűtjük 0°-ra, 7,5 ml 6n nátriumlugoldatot, majd 20 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Diklór-metánnal extrahálva, szárítva, szűrve és a szűrletet bepárolva olajat kapunk, amelyet éterből kristályosítunk. 4-(Hidroxi-metil)-piridin-2karbonsav-etil-észtert kapunk.
HU 199857 Β
13.9 g 4-(hidroxi-metil)-piridin-2-karbonsav-etilészter, 5 g platina-oxid és 250 ml ecetsav keverékét 344 kPa nyomáson hidrogénezzük. Szűrés, vákuumban való bepárlás és diklór-metánban kálium-karbonáttal való semlegesítés után olajat kapunk, melyet „flash”kromatográfiával tisztítunk, ammóniával telített diklórmetán/metanol (20:1) elegyet használva. 4-(Hidroximetil)- piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
5,16 g 4-(hidroxi-metil)-piperidin-2-karbonsav-etilészter és 6,33 g di-/ezr-butil-dikarbonát 100 ml diklór-metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk. l-(íerc-Butoxi-karbonil)-4-(hidroxi-metil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
7.9 g l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(hidroxi-metil)-piperidin-2- karbonsav-etil-észter és 9,9 g piridíniumklorokromát 175 ml diklór-metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. A keveréket átszűrjük és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etilacetát/hexán (25:75) oldőszerelegyet használva. 1(terc-Butoxi-karbonií)-2-etoxi-karbonil-piperidin-4-karboxaldehidet kapunk.
g 1 -(tere -butoxi-karbonil)-2-etoxi-karbonil-piperidin-4- karboxaldehid és 2 g formil-metilén-trifenilfoszforán 16 ml toluollal készült oldatát 2 óráig 100’-on (fürdóhőmérséklet) melegítjük. Az oldatot lehűtjük és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etilacetát/hexán (25:75) oldőszerelegyet használva. 1(íerc-Butoxi-karbonil)-2-etoxi-karbonil-piperidin-4-akrilaldehidet kapunk.
0,83 g l-(íerc-butoxi-karbonil)-2-etoxi-karbonil-piperidin-4- akrilaldehidet és 0,11 g nátrium-bór-hidridet 8 ml etanolban oldunk és O’-on 30 percig keverjük. 0,2 ml ecetsavat, majd jéghideg vizet adunk hozzá, és a keveréket diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. ,JFlash”-kromatográfiával tisztítjuk etilacetát/hexán (25:75) oldőszerelegyet használva, transz1 -(íerc-Butoxi-karbonil)-4-[l -(3-hidroxi-prop-1 -enil)]piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
0,367 g írazwz-l-(íerc-butoxi-karbonil)-4-[l-(3-hidroxi-prop-1 - enil)]-piperidin-2-karbonsav-etil-észter, 0,35 g trifenil-foszfin és 0,23 g bróm-szukcinimid 8 ml diklór-metánnal készült oldatát először O’-on, majd szobahőmérsékleten 40 percig keverjük. „Flash”kromatográfiával tisztítva [etil-acetát/hexán (1:9) oldószerelegy] transz-4-[l -(3-bróm-prop-1 -enil)]-1 (tere- butoxi-karbonil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
9. példa
0,39 g fransz-4-[l-(3-dietil-foszfono-prop-lenil)] 1 -(tere- butoxi-kaibonil)-piperidin-2-karbonsavetil-észtert és 2,3 ml trifluor-ecetsavat 8 ml diklórmetánban oldunk és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Telített vizes nátrium- hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá és a keveréket diklór- metánnal extraháljuk. „Flash”- kromatográfíával tisztítva [ammóniával telített diklór-metán/metanol (20:1) oldószerelegy] transz-4-[ 1 -(3-dietil-foszfono-prop-1 -enil)] piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
10. példa
0,265 g íransz-4-[l-(3-dietil-foszfono-prop-lenil)]-piperidin-2- karbonsav-etil-észtert (a 4- és 2szubsztituensek a piperidingyűrűn transz-helyzetben vannak egymáshoz képest) 0,074 ml (1,6 M) butillítiumot tartalmazó 5 ml vízmentes etanolban oldunk és 72 óráig 80 ’-on (fürdóhőmérséklet) melegítjük.
Lehűlés után 0,025 ml ecetsavat adunk hozzá, majd fölös mennyiségű telített nátrium-hidrogén-karbonátoldat hozzáadása után a keveréket diklór-metánnal extraháluk. A diklór- metános kivonatokat vákuumban bepárolva olajat kapunk, melyet „flash”-kromatográ10 fiával tisztítunk [ammóniával telített diklór- metán/izopropanol (20:1) oldőszerelegyet használva.] cisz-4[ 1 (3- Dietíl-foszfono-prop- l-enil)]-piperin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (a 4- és 2-szubsztituensek a piperidingyűrűn cisz helyzetben állnak egymáshoz képest).
IH NMR:
Ő = 5,35-5,61 ppm (2H); 3,95-4,24 ppm (6H); 1,15-1,38 ppm (UH).
11. példa
a) 0,142 g císz-4-[l-(3-dietil-foszfono-prop-l-enil)]piperidin- 2-karbonsav-etil-észtert és 2,5 ml 6n sósavoldat elegyét 12 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A maradékot 2 ml etanolban oldjuk, és 0,15 ml pro25 pilén-oxidot adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot leszűijük és vákuumban megszárítjuk. c«z-4-[l-(3- Foszfono-prop- l-enil)]-piperidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 175’ (bomlás). Ez a szabad piperidin-bázis klór- hidrogén alkalmazásával hidrogénkloriddá alakít30 ható, mely 130°C-on bomlás közben megolvad.
b) Hasonló módon a 9. példa transz-észterét hidrolizálva a megfelelő transz-savat állítjuk elő; olvadáspont 130-135*.
c) císz-4-[ 1 -(3-Foszfono-prop-1 -enil)]-piperidin-235 karbonsavat hidrogén-kloriddal telített etanolban oldunk és éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A maradék etanolos oldatát propilén-oxiddal kezeljük és szárazra pároljuk. c/sz-4-[l-(3- Foszfono-prop-1enil)]-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk, mely
262‘-on bomlás közben olvad.
12. példa
0,234 g íransz-l-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonilpirrolidin-3- propionaldehidet 5 ml vízmentes tetra45 hidrofuránban oldunk, lehűtjük -78’-ra és nitrogéngáz alatt lassan, ugyancsak -78’-ra lehűtött, 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,23 ml tetraetil-metilén-difoszfonátot és 0,57 ml (1,6 M) butil-lítiumot adunk hozzá. Az oldatot 14 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és 0,15 ml ecetsavval kezeljük. A keveréket bepároljuk, vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. „Flash”kromatográfiával tisztítva (etil-acetát oldószert hasz55 nálva) transz-l-etoxi-karbonil-3-[l-(4-dietil-foszfonobut-3-enil)]- pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 50 g N-(2- ciano-etil)-glicin és hidrogén-klorid60 gázzal telített 300 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, ismét leszűrjük és bepároljuk. N-(Eto65 xi-kaibonil- metil)-béta-alanin-etil-észtert kapunk.
HU 199857 Β g N-(etoxi-karbonil-metil)-béta-alanin-etil-észter és 30 ml víz keverékét lehűtjük -lO'-ra, és cseppenként 27,6 ml klór-szénsav- etil-észtert, majd 50 ml vízben oldott 12,7 g nátrium-karbonátot adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 50 pecig 55’-on melegítjük. A keveréket lehűtjük, toluollal extraháljuk, és a kivonatot 2n sósavoldattal és vízzel mossuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és vákuumban desztilláljuk. N-(Etoxi-karbonil-metil)-N(etoxi- kaibonil)-béta-alanin-etil-észtert kapunk.
53,9 g N-(etoxi-karbonil-metil)-N-(etoxi-karbonil)béta-alnain- etil-észtert 200 ml toluolban oldunk és keverés közben, nitrogéngáz alatt kálium-hexametildiszilazid (429 ml, 0,653 M) 125 ml toluollal készült, O’-ra lehűtött oldatához adjuk. 45 perc múlva 0’-on 21,6 ml ecetsavat, majd 1 liter vízben oldott 100 g nátrium-foszfátot (egybázisú) adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist pH 7-es pufferrel mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük, bepároljuk és „flash”- kromatográfiával tisztítjuk etilacetát/hexán elegyet használva. l-Etoxi-karbonil-3oxo-pirrolidin-2-karbonsav-etil- észtert kapunk.
g benzil-oxi-karbonil-metil-trifenil-foszfóniumbromid és 225 ml vízmentes tetrahidrofurán O’-ra lehűtütt szuszpenziójához keverés közben, nitrogéngáz alatt 73 ml kálium-hexametil- diaszilazidot (0.652M) adunk. 10 perc múlva 50 ml tetrahidrofuránban oldott 11 g l-etoxi-karbonil-3-oxo-pirrolidin- 2-karbonsavetil-észtert adunk hozzá és a keveréket 2,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a keveréket átszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük, bepároljuk, és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát /hexán (1:4) oldószerelegyet használva. A kapott olajat 200 ml etanolban 5 g 10 % Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Szűrés és bepárlás után 1-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil- pirrolidin-3-ecetsavat kapunk.
g l-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3ecetsav 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát lehűtjük O’-ra, és cseppenként borán/tetrahidrofurán (1 M) keveréket adunk hozzá. O’-on 2 óráig keverjük, 20 ml vizet adunk hozzá, a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, kétszer vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot átszűrjük, bepároljuk és „flash”- kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (1:1 - 7:3) elegyet használva, cisz- 1-Etoxi-karbonil2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3- etanolt kapunk.
g císz-l-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3-etanolt 7,3 ml diizopropil-etil-amint tartalmazó 75 ml diklór-metánban oldunk, 5,1 ml 85 % benziloxi-metil-kloridot adunk hozzá és 3,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etilacetát/hexán (1:4) oldószerelegyet használva, cisz-l-Etoxi-karbonil-3-[2-(benzil- oxi-metoxi)-etil]-pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
6,2 g c/sz-l-etoxi-karbonil-3-[2-(benzil-oxi-metoxi)-etil]- pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert (a 3- és 2-szubsztituensek a pirrolidin gyűrűn egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak) 1 ml butil-lítiumot (1,6 M) tartalmazó 75 ml vízmentes etanolban oldunk és napig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után
1,7 ml In sósavoldatot adunk hozzá, az oldatot vákuumban bepároljuk, hideg vizet adunk hozzá, és a keveréket dikiór- metánnal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, etilacetát/hexán (15:85) elegyet használva. /ransz-l-Etoxi-karbonil-3-[2-(benzil-oxi- metoxi)etÍl]-pirrolidin-2karbonsav-etil-észtert kapunk. ( A 3- és 2-szubsztituensek a pirrilidin gyűrűn egymáshoz képest transzhelyzetben vannak.)
1,64 g transz- l-etoxi-karbonil-3-[2-(benzil-oxi-metoxi)-etil]- pirrolidin-2-karbonsav-etil-észter, 2 g 10 % Pd/C katalizátor és 35 ml, ecetsav keverékét 310 kPa nyomáson hidrogénezzük. A keveréket leszűrjük, vákuumban bepároljuk és „flash”- kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (6:4 - 7:3) oldószerelegyet használva, transz- l-Etoxi-karbonil-2- etoxi-karbonilpirrolidin-3-etanolt kapunk.
0,991 g transz-l-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonilpirrolidin-3- etanol és 1,24 g piridinium-klorokromát 20 ml diklór-metánnal készült oldatát nitrogéngáz alatt 4 óráig keverjük. A keveréket leszűrjük és „flastí’-kromatográfiával tisztítjuk etil- acetát/hexán (1:1) oldószerelegyet használva, transz-i-Etoxi- karbonÚ-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3-acetaldehidet kapunk.
0,4 g transz-l-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3- acetaldehid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -78’-ra lehűtött oldatához nitrogéngáz alatt, cseppenként 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,17 g metoxi-metil-trifenil- foszfónium-kloridot adunk, mely utóbbi 1,55 ml kálium-tere- butoxid/terahidrofurán (1,6 M) keveréket tartalmaz. Az oldatot szobahőmérsékleten 4 óráig keveijük. 11 ml 2n sósavoldatot adunk hozzá, és a keveréket 45 percig keverjük. Az oldatot bepároljuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot „flash”- kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (1:5 - 3:7) oldószerelegyet használva. transz-l-Etoxi-karbonil-2-etoxi- karbonil-pirrolidin-3-propionaldehidet kapunk.
13. példa
0,193 g transz-l-etoxi-karbonil-3-[l-(4-dietil-foszfono-but-3- enil)]-pirrolidin-2-karbonsav-etil-észter és 4 ml tömény sósavoldat keverékét 16 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. íransz-3-[l-(4Foszfono-but-3-enil)]-pirrolidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 110-115’ (bomlás).
14. példa
0,426 g cisz-i-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3- propionaldehidet 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, lehűtjük -78’-ra és nitrogéngáz alatt, lassan 0,45 ml tetraetil- metilén-difoszfonát és 1,06 ml butil-lítium (1,6 M) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, ugyancsak -78’-ra lehűtött oldatához adjuk. Az oldatot 14 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és 0,3 ml ecetsavat adunk hozzá. A keveréket bepároljuk, vizet adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szul-101
HU 199857 Β fát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát oldószert használva. ctJZ-l-Etoxi-karbonil-3-[l-(4-dietil-foszfono-but-3-enil)]-pirrolidin-2-kaibonsav-etil-észtert kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,908 g críz-l-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3-etanolt és 1,14 g piridinium-klorokromátot 20 ml diklórmetánban oldunk és 4 óráig nitrogéngáz alatt keverjük. A keveréket átszűrjük és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (1:1) oldószerelegyet használva. cisz-l-Etoxi-karbonil-2-etoxikarbonil-pirrolidin-3-acetaldehidet kapunk.
0,663 g cisz-1 -etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil'pÍrrolidin-2- acetaldehid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -78’-ra lehűtött oldatához nitrogéngáz alatt, cseppenként 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 2,21 g metoxi-metil-trifenil- foszfónium-kloridot adunk, amely utóbbi 2,6 ml kálium-tere- butoxid/tetrahidrofurán (1,6 M) elegyet tartalmaz. Az oldatot 4 óráig szobahőmérsékleten keveijük. 15 ml 2n sósavoldatot adunk hozzá és a keveréket 45 percig keverjük. Az oldatot bepároljuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. ,J5lash”-kromatográfiával tisztítva [etil-acetát/hexán (1:5 3:7) oldószerelegy] cisz- 1 -etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3propionaldehidet kapunk.
15. példa
0,176 g cisz-l-etoxi-karbonil-3-[l-(4-dietil-foszfono-but-3- enil)]-pirrolidin-2-karbonsav-etil-észter és 3,5 ml tömény sósavoldat keverékét 18 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 1,5 ml izopropanol/metanol (5:1) elegyben oldjuk és 0,2 ml propilén-oxidot adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. c«z-3-[l-(4-Foszfono-but-3enil)]- pirrolidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 132-140’.
16. példa
6,5 mg transz-l-etoxi-karbonil-3-[l-(4-bróm-but-2enil)]- pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert 0,75 ml trietil-foszfitban oldunk és 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot „flaslí’-kromatográfiával tisztítjuk diklór-metán/etanol (30:1) elegyet használva, transz- 1Etoxi-karbonil-3-[l-(4-dietil-foszfono-but-2-enil)]-pirrolidin- 2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,225 g transz- l-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonilpirrolidin-3-acetaldehid és 0,4 g (formil-metilén)-trifenil-foszforán 2 ml diklór-metánnal készült oldatát 44 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (2:3) oldószerelegyet használva. transz-1 -Etoxi-karbonil-3-[ 1 -(4-oxo-but-2enil)]-pirrolidin-2- karbonsav-etil-észtert kapunk.
0,102 g transz-1 -etoxi-karbonil-3-[ l-(4-oxo-but-2enil)]- pirrolidin-2-karbonsav-etil-észter 2 ml etanollal készült, O’-ra lehűtött oldatához 35 mg nátrium-bórhidridet adunk. 30 percig O'-on, és 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 0,05 ml ecetsavat adunk hozzá, az oldatot bepároljuk, vízzel hígítjuk, és á keveréket diklór-metánnal extraháljuk. Az oldatot nátrium- szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, transz-1 -Etoxi-karbonil-3-[ 1 -(4-hidroxibut-2-enil)]-pirrolidin- 2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
93,7 mg transz-l-etoxi-karbonil-3-[l-(4-hidroxibut-2-enil)]- pinolidin-2-karbonsav-etil-észter és 0,1 g trifenil-foszfm 2 ml diklór-metánnal készült oldatához O’-on 67 mg N-bróm- szukcinimidet adunk. 30 perc múlva a keveréket szobahőmérsékleten „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (1:3) elegyet használva. transz-l-Etoxi-karbonil-3-[l(4-bróm-but-2- enil)]-pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
17. példa mg transz-l-etoxi-karbonil-3-[l-(4-dietil-foszfono-but-2- enil)]-pinolidin-2-karbonsav-etil-észter és 1,5 ml tömény sósavoldat keverékét 16 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 1 ml metanolban oldjuk, 0,2 ml propilén-oxidot adunk hozzá és az oldatot bepároljuk. A maradékot ioncserélő kromatográfiával tisztítjuk, eluensként ammónium-hidroxidoldatot használva. transz-3-[l-(4- Foszfono-but-2enil)]-pirrolidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 138-145’.
18. példa
Fecskendezhető készítményt állítunk elő, amely 5 ml oldatban 10 mg hatóanyagot tartalmaz:
Összetétel cisz-4-[ l-(3-Foszfono-prop-1 -enil)]piperidin-2-karbonsav 10,0 g
Propil-parabén 0,5 g
Víz 5000 ml-ig.
Injekcióhoz a hatóanyagot és a tartósítószereket 3500 ml vízben oldjuk, és az oldatot 5000 ml-re hígítjuk. Az oldatot steril szűrőn átszűrjük és steril körülmények között injekciós ampullákba töltjük. Minden ampulla 5 ml oldatot tartalmaz.
19. példa
a) Egyenként 10,0 mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 tabletta előállítása:
Komponensek cisz-4-[ 1 -(3-Foszfono-prop-1 -enil)]piperidin-2-karbonsav
Laktóz
Kukoricakeményítő Polietilénglikol 6000 Magnézium-sztearát Víz (steril)
100,0 g
2535,0 g 125,0 g 150,0g 40,0 g szükség szerint.
A poralakú anyagot 0,6 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. Ezután keverőgépben a hatóanyagot laktózzal, magnézium-sztearáttal és a fenti keményítőmennyiség felével összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízzel készült, forrásban levő oldatához adjuk. A képződött pépet hozzáadjuk a porkeverékhez, amelyet adott esetben további víz hozzáadásával szemcsésítünk. A granulá11
-111
HU 199857 Β tumot éjszakán át 35’-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és egyik felszínén bevágással ellátott homorú tablettákká sajtoljuk.
Hasonló módon állítunk elő más találmány szerinti vegyületek mintegy 1-50 mg mennyiségét tartalmazó tablettákat
b) Egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmazó 1000 kapszula előállítása:
Komponensek cisz-4-[ 1 -(3-Foszfono-prop-1 -enil)]piperidin-2-karbonsav 5,0 g
Laktóz 212,0 g
Keményítő 80,0 g
Magnézium-sztearát 3,0 g
Minden port 0,6 mm lyukbőségű szitán nyomunk át. Utána keverőgépben a hatóanyagot összekeverjük a magnézium-sztearáttal, majd a laktózzal és a keményítővel. A képződött homogén masszát 2. számú kemény zselatinkapszulákba töltjük, amelyek a keverék 300 mg-ját fogják tartalmazni.
Hasonló módon állítunk elő más találmány szerinti vegyületek 1-50 mg mennyiségét tartalmazó kapszulákat.

Claims (17)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol
R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m = 1 vagy 0,
R1 jelentése karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoport,
Δ jelentése 2-6 szénatomos alkenilén-csoportés ezek savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (ΫΠ) általános képletű aldehidet vagy ketont - ahol m az (I) általános képletre megadott jelentésű,
R1 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és
R2 egy amino védőcsoport, míg
A’ 1-5 szénatomos alkilcsoport, mely oxocsoporttal szubsztituált, és az Δ 1-6 szénatomos alkeniléncsoportnál 1 szénatommal kevesebbet tartalmaz, metilén-difoszfonsav tetra-(l-4 szénatomos)-alkil észter- származékával kondenzálunk, bázikus körülmények között, az R2 védőcsoportot lehasítjuk, és így az R1 = 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot R* = karboxilcsoporttá alakítjuk és/vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoportot R és/vagy R’ helyén hidrogénatommá alakítjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületet képezünk, ahol az A. csoport kettőskötése közvetlenül a foszfonocsoport szomszédságában helyezkedik el; vagy
b) egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol
A, m és R1 az (I) általános képletre megadott jelentésű és
R2 hidrogénatom vagy egy amino védőcsoport,
X reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent-P(=O)(OR)OR’ csoport bevezetésére alkalmas (IX) vagy (X) általános képletű vegyülettel - ahol
R” 1-4 szénatomos alkilcsoportot és
R’” halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent 12 kondenzálunk, és szükség esetén a képződött foszfonsavszármazékot a foszfonsavvá vagy a kívánt (I) általános képletű foszfonsav- észterszármazékává alakítjuk át; és adott esetben az R2 = amino védőcsoport hidrogénatommá alakítjuk; kívánt esetben az a) vagy
b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoport és R és R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R1 karboxilcsoport és R és R’ hidrogénatom, vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R* karboxilcsoport olyan (I) általános képletű képletű vegyületté alakítunk, ahol R1 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, vagy egy, kapott transz- illetve cisz(I) általános képletű vegyületet a megfelelő, (I) általános cisz- illetve transz-vegyületté alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá, vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek - amelyekben a foszfonocsoportot tartalmazó lánc a piperidinilgyűrű 3-, 4- vagy 5-helyzetben kötődik, R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R1 karboxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot,
A 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot jelent - és e vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot,
A 2-4 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek és e vegyületek sói előállítására, ahol
R és R’ hidrogénatomot,
R1 karboxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent,
Δ a 4-helyzetben található és jelentése 3 vagy 4 szénatomos, a foszfonocsoporttal szomszédos kettőskötést tartalmazó alkeniléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (III) általános képletű vegyületek - ahol
Δ jelentése 1,3-propiléncsoport, és
R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport -, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[l-(3-foszfonoprop-2- enil)]-piperidin-2-karbonsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jel-12I
HU 199857 Β lemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[l-(3-foszfonoprop-1- enil)]-piperidin-2-karbonsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VI) általános képletű vegyületek - ahol
R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkiiesoportot,
R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot és
Δ 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot jelent -, valamint e vegyületek sói előállítására, azzal jellemezve. hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a foszfonocsoportot viselő rész a 3- helyzetet foglalja el;
R és R' hidrogénatomot,
R1 karboxil- vagy 1^4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és
A 1,3-propiléncsoportot jelent, amely a foszfonocsoporttal szomszédos kettőskötést tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk.
10. Az I. igénypont szerinti eljárás transz-3-[l-(4foszfono-but- 3-enil)]-pirrolidin-2-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás íra/isz-3-[l-(4foszfono-but- 2-enil)]-pirrolidin-2-karbonsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kindulási anyagot használjuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás criz-4-[i-(3-foszfono-prop- 2-enil)]-piperidin-2-karbonsav, transz4-[ 1 -(3-foszfono-prop- 2-enil)]-piperidin-2-karbonsav, riwzrz-4-[l-(3-foszfono-prop-l- enil)]-piperidin-2-karbonsav és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás c/jz-4-[l-(3-foszfono-prop- l-enil)]-piperidin-2-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás císz-3-[l-(4-foszfono-but-3- enil)]-pirrolidin-2-karbonsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, h°gy egy (Π) vagy (VI) általános képletű vegyületet - ahol
R és R’ 1-4 szénatomos alkil-csoportot, és R1 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent vagy gyógyászatilag elfogadható sóit szervetlen savval, vagy vizes lúggal kezelve olyan (H) vagy (VI) általános képletű vegyületté vagy sójává alakítunk át, ahol
R és R’ hidrogénatomot,
R1 karboxilcsoportot jelent
19. Eljárás N-metil-D-aszpartát antagonistákként ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket - ahol a szubsztituensek jelentése az
1. igénypont szerinti -, vagy ezek gyógyászatilag használható sóit önmagában ismert módon a gyószertechnológiában szokásos hordozó-, kötő-, sikosító-, izesítőanyagokkal és hasonlókkal, adott esetben más, hasonló hatású anyagokkal kombinálva tablettákká, pirulákká, kapszulákká, végbélkúpokká, injekció-oldatokká, emulziókká, inhalációs oldatokká vagy hasonlókká dolgozzuk fel.
20. Eljárás N-metil-D-aszpartát antagonista gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 12-14. igénypontban megadott vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat önmagában ismert módon a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó-, kötő-, sikosító-, izesítőanyagokkal kombinálva tablettákká, pirulákká, kapszukákká, végbélkúpokká, injekció- oldatokké, emulziókká, inhaláciős oldatokká vagy hasonlókká dolgozzuk fel.
HU875161A 1986-11-21 1987-11-20 Process for producing unsaturated phosphonic acids and derivatives thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds HU199857B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93370286A 1986-11-21 1986-11-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46331A HUT46331A (en) 1988-10-28
HU199857B true HU199857B (en) 1990-03-28

Family

ID=25464377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875161A HU199857B (en) 1986-11-21 1987-11-20 Process for producing unsaturated phosphonic acids and derivatives thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0275820B1 (hu)
JP (1) JPH0686470B2 (hu)
KR (1) KR880006195A (hu)
AT (1) ATE60776T1 (hu)
AU (1) AU610841B2 (hu)
CA (1) CA1312608C (hu)
DD (1) DD273837A5 (hu)
DE (1) DE3768000D1 (hu)
DK (1) DK609487A (hu)
ES (1) ES2031927T3 (hu)
FI (1) FI86638C (hu)
GR (1) GR3001443T3 (hu)
HU (1) HU199857B (hu)
IE (1) IE60534B1 (hu)
IL (1) IL84492A0 (hu)
MX (1) MX9437A (hu)
NO (1) NO170853C (hu)
NZ (1) NZ222607A (hu)
PH (1) PH25465A (hu)
PT (1) PT86168B (hu)
ZA (1) ZA878699B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968678A (en) * 1988-02-19 1990-11-06 Eli Lilly And Company Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
CA2000901A1 (en) * 1988-10-21 1990-04-21 Alexis A. Cordi Phosphono-hydroisoquinoline compounds useful in reducing neurotoxic injury
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
EP0424179A3 (en) * 1989-10-20 1991-12-27 John William Olney Use of combined excitatory amino acid and cholinergic antagonists to prevent neurological deterioration
US5238958A (en) * 1990-02-26 1993-08-24 Warner-Lambert Company Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals
US5194430A (en) * 1990-05-17 1993-03-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic-nmda antagonists
SE9003652D0 (sv) * 1990-11-15 1990-11-15 Astra Ab New heterocyclic compounds
US5260286A (en) * 1992-10-16 1993-11-09 Japan Tobacco, Inc. 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists
NZ501714A (en) 1997-06-12 2001-09-28 Rhone Poulenc Rorer Ltd Imidazolyl-cyclic acetal derivatives, resins and intermediates thereof and use as TNF inhibitors
EP3427729A1 (en) 2017-07-13 2019-01-16 Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2104079B (en) * 1981-08-14 1985-08-21 London Polytech New aminoacid isomers, their production and their medicinal use
PH23848A (en) * 1985-05-24 1989-11-23 Ciba Geigy Ag Certain phosphonic acids and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK609487D0 (da) 1987-11-20
IE60534B1 (en) 1994-07-27
JPH01135791A (ja) 1989-05-29
EP0275820A3 (en) 1988-08-03
PT86168A (en) 1987-12-01
ATE60776T1 (de) 1991-02-15
EP0275820A2 (de) 1988-07-27
FI86638C (fi) 1992-09-25
GR3001443T3 (en) 1992-09-25
PH25465A (en) 1991-07-01
KR880006195A (ko) 1988-07-22
NO170853C (no) 1992-12-16
NO170853B (no) 1992-09-07
NO874854L (no) 1988-05-24
AU8145587A (en) 1988-05-26
IE873149L (en) 1988-05-21
FI875097A (fi) 1988-05-22
IL84492A0 (en) 1988-04-29
ZA878699B (en) 1988-05-23
DD273837A5 (de) 1989-11-29
HUT46331A (en) 1988-10-28
PT86168B (pt) 1990-08-31
CA1312608C (en) 1993-01-12
FI875097A0 (fi) 1987-11-18
AU610841B2 (en) 1991-05-30
ES2031927T3 (es) 1993-01-01
DK609487A (da) 1988-05-22
NZ222607A (en) 1990-10-26
DE3768000D1 (de) 1991-03-14
MX9437A (es) 1994-01-31
EP0275820B1 (de) 1991-02-06
NO874854D0 (no) 1987-11-20
JPH0686470B2 (ja) 1994-11-02
FI86638B (fi) 1992-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4746653A (en) Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals
PL173809B1 (pl) Nowe pochodne dekahydroizochinoliny i środek farmaceutyczny
CS240954B2 (en) Preparation method of 1,2-dihydropyridines
EP0734383B1 (en) Cyclic amide derivatives as neurokinin a antagonists
DE2935772A1 (de) Dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
EP0203891B1 (en) Certain phosphonic acids and derivatives
JPS63146874A (ja) インドール誘導体
HU199857B (en) Process for producing unsaturated phosphonic acids and derivatives thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4906621A (en) Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade
AU764388B2 (en) New substituted pyridine or piperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2323047C (en) Prodrugs of benzofuranylmethyl carbamate nk, antagonists
CA1328113C (en) Process for the manufacture of novel unsaturated amino acid compounds
EP0362941B1 (en) 4-Methyl and 4-ethyl substituted pyrrolidin-2-ones
US5217963A (en) Certain phosphonic acid quinoline-2-carboxylic acids, esters or amides useful for treatment of disorders responsive to N-methyl D-aspartate receptor blockade
EP0212340B1 (en) 2-(heteroalkyl)-1,4-dihydropyridines, process for their preparations and pharmaceutical compositions containing them
HU179836B (en) Process for producing phenyl-morphane derivatives
US5057506A (en) Certain phosphonic acids and derivatives useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade
DE60100080T2 (de) Derivate von Aryl- oder Heteroaryl-Quinolinylphosphonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
FI86849B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.
US6096754A (en) N-3 substituted pyrimidin-4-ones with AII antagonistic activity
DE2200496A1 (de) Chinolinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee