JPH0686470B2 - 不飽和リン酸および誘導体 - Google Patents

不飽和リン酸および誘導体

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JPH0686470B2
JPH0686470B2 JP62292195A JP29219587A JPH0686470B2 JP H0686470 B2 JPH0686470 B2 JP H0686470B2 JP 62292195 A JP62292195 A JP 62292195A JP 29219587 A JP29219587 A JP 29219587A JP H0686470 B2 JPH0686470 B2 JP H0686470B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、不飽和のホスホン酸および誘導体に関する。
〔発明の構成、作用および効果〕
本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート感受性興奮
性アミノ酸レセプターのアンタゴニストとして哺乳動物
において有用である、次式I: （式中、リン酸部分の酸性ヒドロキシ基の一方又は双方
はエーテル化されることができ、ｍは０又は１であり、
R1はカルボキシ、エステル化カルボキシもしくはアミド
化カルボキシであり、五員環もしくは六員環の複素環が
更に炭素および／又は窒素上で置換でき、炭素−炭素二
重結合を表わすことができ、隣接炭素原子上で六員の炭
素環式環と縮合することができ、Ａは低級アルケニレン
を表わす） で表わされる化合物、又はその塩に関する。
本発明は更に、該化合物の製造方法、該化合物を含有す
る医薬組成物、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート感受性
興奮性アミノ酸レセプターの遮断方法、及び該化合物又
は該化合物を含有する医薬組成物を投与することによ
り、興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニストの作用に
応答する哺乳動物の状態及び疾患の治療方法に関する。
本発明の化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート
（NMDA）感受性興奮性アミノ酸レセプターの選択的アン
タゴニストとして哺乳動物において活性かつ有用であ
る。本発明の化合物は又、例えば大脳虚血、筋肉痙攣
（痙性）、痙攣性疾患（てんかん）及び不安等を含む、
NMDAレセプターの該遮断に応答する疾患の治療に対し、
単独で又は組み合わせて哺乳動物に投与される。本発明
の化合物又ハンチントンの疾患の治療に対し有用である
と考えられる。
六員環の炭素環式環と隣接炭素原子との縮合は、例えば
シクロヘキシル又はフェニルとの縮合であり、例えば式
Ｉの縮合複素環は、式Ｉの記号ｍの値に応じて、９又は
10環形成原子を含有する二環式環系によって表わされ
る。
置換基R1と共に定義された如く式Ｉの化合物の複素環式
環系は、例えば所望により置換された２−カルボキシピ
ロリジニル、２−カルボキシ−2,5−ジヒドロピロリ
ル、２−カルボキシ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニ
ル、２−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジニ
ル、２−カルボキシピペリジニル、２−カルボキシテト
ラヒドロキノリニル、２−カルボキシパーヒドロキノリ
ニル、２−カルボキシ−2,3−ジヒドロインドリル又は
２−カルボキシパーヒドロインドリルによって表わさ
れ、こゝでカルボキシはエステル化アミド化され得る。
エーテル化ヒドロキシは、例えば低級アルコキシ、ベン
ジルオキシ、フェニル上でハロゲンにより、低級アルキ
ルもしくは低級アルコキシにより置換されたベンジルオ
キシ、低級アルカノイルオキシメチル、又はオキシメチ
ル上で低級アルキルもしくはシクロアルキルにより置換
された低級アルカノイルオキシメチルである。
本発明の好ましい１つの態様は式Ｉのリンサン誘導体、
およびその誘導体に関し、該誘導体中、複素環は所望に
より置換された２−カルボキシピペリジニル、２−カル
ボキシ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルもしくは２
−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジニルに関
し、更に詳しくは次式II: （式中、ホスホノを有する鎖はピペリジニルもしくはテ
トラヒドロピリジニル環の３−,4−、もしくは５−位に
結合し、更にＲおよびＲ′は独立に水素、低級アルキ
ル、ベンジル、フェニル上でハロゲン、低級アルキルも
しくは低級アルコキシによって置換されたベンジル；低
級アルカノイルオキシメチル、もしくはオキシメチル上
で低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換された低
級アルカノイルオキシメチルを表わし、R1はカルボキシ
もしくはシクロアルキルで置換された低級アルカノイル
オキシメチルを表わし、R1はカルボキシもしくは医薬と
して許容され得るエステル化もしくはアミド化カルボキ
シを表わし；R2は水素、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、又はアシルであり；R3は水素、低級アルキルも
しくはアリール低級アルキルであり;Aは低級アルケニレ
ンである） で表わされる化合物並びにピペリジニル環のＣ−３とＣ
−４間又はＣ−４とＣ−５間の二重結合を有する式IIの
化合物、又はそれらの塩に関する。
式II（式中Ｒ及びＲ′は独立に水素、低級アルキル、ベ
ンジル、低級アルカノイルオキシメチル又はオキシメチ
ル上で、低級アルキル、シクロヘキシルもしくはシクロ
ペンチルにより置換された低級アルカノイルオキシメチ
ルであり；R1はカルボキシ、カルバモイルもしくはこゝ
で定義される如き医薬として許容され得るエステル化カ
ルボキシであり；R2及びR3は水素もしくは低級アルキル
であり;Aは２〜４個の炭素原子を有するアルケニレンで
ある）の化合物、及びその医薬として許容され得る塩が
好ましい。
更に式II（式中Ｒ及びＲ′は独立に水素、低級アルカノ
イルオキシメチル又は、オキシメチル上で低級アルキル
により置換された低級アルカノイルオキシメチルであ
り；R1はカルボキシ、カルバモイル又は低級アルコキシ
カルボニル、低級アルカノイルオキシメトキシカルボニ
ル、ジ−低級アルキルアミアノ直鎖のＣ２〜４アルコキ
シカルボニル又はピリジルメトキシカルボニルであり、
R2及びR3は水素であり;Aは４位に存在しかつホスホノ基
に隣接した二重結合を有する３又は４個の炭素原子を有
するアルケニレンである）の化合物及びその医薬として
許容され得る塩が好ましい。
特に次式III: （式中、Ａは好ましくはホスホノ基に隣接する二重結合
を有する、1,3−プロペニレンであり；R1はカルボキシ
もしくはここで定義した如く医薬として許容され得るエ
ステル化カルボキシである） で表わされる化合物又は塩形成基を有する該化合物の医
薬として許容され得る塩が好ましい。
最も好ましくは、式III（２−および４−置換基が互い
にシスである）の化合物である。
本発明の他の面は、式Ｉのホスホン酸および上記の誘導
体に関し、ここにおいて複素環は所望により置換された
２−カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−もしくはパ
ーヒドロモノリニルであり、ここにおいてホスホノ含有
基は好ましくはテトラヒドロもしくはパーヒドロキノリ
ニル環の３もしくは４位に好ましく位置しており、すな
わち、次式IV: （式中、ＲおよびＲ′は独立に水素、低級アルキル、ベ
ンジル、フェニル上でハロゲン、低級アルキルもしくは
低級アルコキシによって置換されたベンジル；低級アル
カノイルオキシメチル、もしくはオキシメチル上で低級
アルキルもしくはシクロアルキルで置換された低級アル
カノイルオキシメチルを表わし；R1はカルボキシもしく
は医薬として許容され得るエステル化もしくはアミド化
カルボキシを表わし；R2は水素、低級アルキル、アリー
ル低級アルキル、又はアシルであり；R4は水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオ
ロメチルであり;Aは低級アルケニレンである） で表わされるの化合物、およびその塩である。
次式V: （式中、Ａはホスホノ基に隣接する二重結合を有する、
1,3−プロペニレンであり；R1はカルボキシもしくはこ
こで定義した如く医薬として許容され得るエステル化カ
ルボキシである） で表わされるの化合物もしくはそのパーヒドロキノリノ
ン誘導体；又は塩形成基を有する該化合物の医薬として
許容され得る塩が好ましい。
最も好ましくは次Ｖ（式中、２−および４−置換基は互
いにシスである）の化合物である。
本発明の更に別の面は、式上のホスホン酸誘導体および
上記誘導体であり、ここにおいて複素環は所望により置
換された２−カルボキシピロリジニルであり、すなわ
ち、次式VI: （式中、ＲおよびＲ′は独立に水素、低級アルキル、ベ
ンジル、フェニル上でハロゲン、低級アルキルもしくは
低級アルコキシによって置換されたベンジル；低級アル
カノイルオキシメチル、もしくはオキシメチル上で低級
アルキルもしくはシクロアルキルで置換された低級アル
カノイルオキシメチルを表わし；R1はカルボキシもしく
は医薬として許容され得るエステル化もしくはアミド化
カルボキシを表わし；R2は水素、低級アルキル基、アリ
ール低級アルキル、又はアシルであり；R3は水素、低級
アルキルもしくはアリール低級アルキルであり;Aは低級
アルケニレンである）の化合物およびピロリジニル環の
Ｃ−３と−４間で二重結合を有する式VIの化合物、又は
それらの塩である。
式VI（式中ホスホノ含有基が、３位で結合しており;R及
びＲ′が水素であり；R1がカルボキシ又は医薬として許
容され得るエステル化カルボキシ、例えば低級アルコキ
シカルボニル、低級アルカノイルオキシメトキシカルボ
ニル、ジ−低級アルキルアミノ直鎖Ｃ２〜４アルコキシ
カルボニルもしくはピリジルメトキシカルボニルであ
り；R2及びR3は水素であり;Aがホスホノ基に隣接した二
重結合を有する1,3−プロペニレンである）の化合物及
びその医薬として許容され得る塩が好ましい。
本明細書中で用いられる一般的な定義は本発明に関し次
の意味を有する。
語句「低級」は、有機塩、ラジカル又は化合物にそれぞ
れ関し先において或いは以下に言及する場合には、７個
まで、好ましくは４個まで好都合には１個又は２個又は
３個の炭素原子を有するものを意味するものとする。
低級アルキルは好ましくは１〜４個の炭素原子を含有
し、例えばエチル、プロピル、ブチル又は好都合にはメ
チルである。
Ａを表わす低級アルケニレンは、好ましくは２〜４個の
炭素原子を含有し、例えばエチニレン、1,3−プロペニ
レン、1,4−ブト−１−エニレン、1,4−ブト−２−エニ
レンを表わし、好都合にはホスホノ基に隣接した二重結
合を有する。
低級アルコキシは好ましくは１〜４個の炭素原子を有
し、例えばエトキシ、プロポキシ又は好都合にはメトキ
シを表わす。
低級アルカノイルは、好ましくは２〜７個の炭素原子を
有し、好都合にはアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、イソブチリル又はピバロイルを表わすが、ホルミル
も表わすことができる。
低級アルカノイルオキシは、好都合にはアセトキシ、プ
ロピオニルオキシ、ｎ−もしくはｉ−ブチリルオキシも
しくはピバロイルオキシを表わす。
シクロアルキルは、好ましくは３〜８個の炭素原子を有
し、好ましくは、例えばシクロヘキシル又はシクロペン
チルである。
ハロゲンは好ましくはフッ素及び塩素であるが、臭素又
はヨウ素であってもよい。
アロイルは、アリールカルボニル、好ましくはベンゾイ
ル又は、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロ
メチル及びハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基によ
って置換されたベンゾイル；又はピリジルカルボニル、
特にニコチノイルである。
アロイルオキシは、好ましくはベンゾイルオキシ、フェ
ニル環上で低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキ
シ、例えばメチル、クロロ又はメトキシによりそれぞれ
置換されたベンゾイルオキシ；又はニコチノイルオキシ
である。
アリールは好ましくは所望により置換されたフェニル、
例えばフェニル又は、低級アルキル、低級アルコキシ、
トリフルオロメチル及びハロゲンから選ばれる１〜３個
の置換基により置換されたフェニル；又はピリジル、特
に３−ピリジルである。
アリール低級アルキルは、好ましくはアリール−Ｃ
１〜４アルキル、先に定義した意味を有するアリール、
好都合にはベンジル又は２−フェニルエチルである。
アシルは、カルボキシ誘導アシル、好ましくは低級アル
カノイル、アリール低級アルカノイル、アロイル、低級
アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボ
ニル、αアミノ低級アルカノイルもしくはαアミノアリ
ール低級アルカノイルである。
アリール低級アルカノイルは、好ましくはアリールＣ
１〜４アルカノイル、好都合にはフェニルアセチル又は
３−フェニルプロピオニルである。
低級アルコキシカルボニルは、好ましくはアルコキシ部
分に１〜４個の炭素原子を有し、例えばメトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル又は好都合にはエトキシカルボニルである。
アリール低級アルコキシカルボニルは、好ましくはベン
ジルオキシカルボニルである。αアミノ低級アルカノイ
ル及びα−アミノアリール低級アルカノイルは、α−ア
ミノ酸のアシル基、例えばアラニル、グリシル、ロイシ
ル、イソロイシル及びフェニルアラニルである。
Ｎ−モノ（低級アルキル）カルバモイル基は、好ましく
はアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、例えばＮ
−メチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル又は
好都合にはＮ−エチルカルバモイルである。
N,N−ジ（低級アルキル）カルバモイル基は、好ましく
は各低級アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、例
えばN,N−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メ
チルカルバモイル及び好都合にはN,N−ジエチルカルバ
モイルである。
ジ−低級アルキルアミノ−Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ルは、好ましくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｎ−Ｃ
２〜４アルキルカルバモイルであり、２個の窒素原子は
２〜４個の炭素原子だけ離れており更に例えばＮ−（２
−ジエチルアミノエチル）カルバモイル又はＮ−（３−
ジエチルアミノプロピル）カルバモイルである。
モノ−低級アルキルアミノは、好ましくは１〜４個の炭
素原子を有し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ
−もしくはｉ−（プロピルアミノもしくはブチルアミ
ノ）である。
ジ−低級アルキルアミノは、好ましくは各低級アルキル
基中に１〜４個の炭素原子を有し、例えばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジ−（ｎ−プロピル）−アミノ及
びジ−（ｎ−ブチル）アミノを表わす。
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニル
は、好ましくはアルコキシ部分に２〜４個の炭素原子を
有し、酸素及び窒素原子は２〜４個の炭素原子だけ離れ
ており、例えばN,N−ジエチルアミノエトキシカルボニ
ル又はN,N−ジエチルアミノプロポキシカルボニルを表
わす。
本発明の範囲内で医薬として許容され得るエステル化カ
ルボキシは、エステル化カルボキシ基R1、好ましくは生
理的条件下で遊離カルボキシに変換され得るカルボン酸
プロドラッグエステルを表わす。
医薬として許容され得るエステル化カルボキシは、好ま
しくは、例えば低級アルコキシカルボニル；（アミノ、
モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ）−置換直鎖Ｃ
２〜５低級アルコキシカルボニル、カルボキシ置換低級
アルコキシカルボニル、例えばα−カルボキシ−置換低
級アルコキシカルボニル；低級アルコキシカルボニル−
置換低級アルコキシカルボニル例えばα−低級アルコキ
シカルボニル−置換低級アルコキシカルボニル；アリー
ル−置換低級アルコキシカルボニル、例えば未置換もし
くは置換ベンジルオキシカルボニル又はピリジルメトキ
シカルボニル；低級アルカノイルオキシ、置換メトキシ
カルボニル、例えばピバロイルオキリメトキシカルボニ
ル；（低級アルカノイルオキシもしくは低級アルコキ
シ）−置換低級アルコキシメトキシカルボニル；ビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプチルオキシカルボニル−置換メトキシ
カルボニル例えばボルニルオキシカルボニルメトキシカ
ルボニル;3−フタリドオキシカルボニル；（低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロ）−置換３−フタリドキシカ
ルボニル；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アル
コキシカルボニル；例えば１−（メトキシ−もしくはエ
トキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニルであ
る。
最も好ましいプロドラッグエステルは、例えば直鎖Ｃ
１〜４アルキルエステル、例えばエチル；低級アルカノ
イルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシ；
ジ−低級アルキルアミノ−直鎖Ｃ２〜４アルキルエステ
ル、例えば２−ジエチル−アミノエチル；ピリジルメチ
ルエステル、例えば３−ピリジルメチルである。
本発明の範囲内で医薬として許容され得るカミド化カル
ボキシは、アミド化カルボキシ基R1、好ましくは生理的
条件下で遊離カルボキシに変換され得るカルボン酸アミ
ドを表わす。
好ましいアミド化カルボキシは、例えばカルバモイル、
Ｎ−モノ−低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−エチ
ルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルカルバモイ
ル、例えばN,N−ジエチルカルバモイル、又はジ−低級
アルキルアミノ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル例えば
Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル又はＮ
−（３−ジエチルアミノプロピル）カルバモイルであ
る。
本発明の化合物の塩は、好ましくは医薬として許容され
得る塩であり、一方では遊離ホスホニック又はカルボキ
シ基を有する本発明の化合物の金属もしくはアンモニウ
ム塩、更に好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金
属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもし
くはカルシウム塩；又は好都合にはアンモニア又は有機
アミンから誘導される結晶化し得るアンモニウム塩、例
えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、
エチレンジアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン又はベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキ
シドである。他方では、塩基性アミンである本発明の化
合物は、好ましくは医薬として許容され得る無機もしく
は有機酸、例えば強鉱酸、例えばヒドロハリック、例え
ば塩酸、臭化水素酸；硫酸、ホスホン酸又は硝酸；脂肪
酸もしくは芳香族カルボン酸もしくはスルホン酸、例え
ば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、パモ
イック酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン
酸の酸性付加塩を形成する。
単離もしくは精製の目的に対し、医薬的目的に対しては
有用でないかもしれない塩が形成され得る。しかし、医
薬として許容され得る塩のみが、治療の目的に対して治
療され、従ってこれ等の塩は好ましい。
本発明の化合物は価値ある薬理学的特性、例えば哺乳動
物においてＮ−メチル−Ｄ−アスパラテート感受性興奮
性アミノ酸レセプターを選択的に遮断する。従ってこの
化合物は、例えば神経系疾患、特に痙攣疾患（てんか
ん）及び不安を含む、哺乳動物における興奮性アミノ酸
遮断に応答する疾患の治療用として有用である。
これ等の効果は、インビトロ試験、又は好都合には哺乳
動物もしくはその組織又はその酵素調製品、例えばマウ
ス、ラット、又は猿を用いたインビボ動物試験において
実証される。該化合物は、経腸又は非経口的に、好都合
には経口もしくは経皮的に又は皮下的に、静脈内又は腹
腔内的に投与でき、例えばゼラチンカプセル剤又は水性
懸濁液もしくは溶液の形態で投与できる。インビボで適
用される用量は、約0.1〜10mg/kg好ましくは約0.05〜50
mg/kg、好都合には約0.1〜10mg/kgである。該化合物
は、インビトロで例えば水溶液の形態で適用できその用
量は約10-4モル〜10-8モル濃度である。
NMDA−タイプの興奮性アミノ酸レセプターに関する抑制
作用は、インビトロにおいてJ.レーマン及びB.スコット
ン（Brain Research 252 ,77−89（1982）及びネーチ
ャー297,422−424（1982））に従って、ラットの脳の線
条組織から放出されたNMDA−誘発3H−アセチルコリン（
3H−ACh）の抑制を測定することによって決定される。
NMDA−タイプの興奮性アミノ酸レセプターのアンタゴニ
ストは、脳の線条組織からのNMDA−誘発3H−アセチルコ
リン（3H−ACh）に完全に拮抗する。
本発明の化合物による、ラットの線条体組織の薄片から
のNMDA−誘発3H−アセチルコリン（3H−ACh）放出の抑
制は、対照と比較して、50μＭのNMDAの刺激に応答した
3H−AChの放出の％として表わす。試験は、各群におい
て最小ｎが４である二重テイルである。IC50値は、NMDA
−増加3H−AChの放出を50％だけ抑制するのに必要な試
験化合物の濃度を表わす。
NMDA−タイプの興奮性アミノ酸レセプターに関する抑制
効果は、マウスにおいてNMDA−誘発痙攣を阻止すること
はインビトロで実証される。
本発明の例示的化合物は、マウスにおいて約1.2mg/kg
i.p.の低用量でNMDA−誘発痙攣を阻止する。
更に抗痙攣作用に関し、本発明の化合物は、DBA/2マウ
スにおいて聴原性の誘起発作を防止する点で有効であ
る。〔チャーマン等、アルツナイム−フォルシュ34;126
1,（1984）〕。
効果は次のように決定する：化合物又はビヒクル投与後
45分後に、マウスを個々にサウンドプルーフチャンバー
内に入れる。30秒の順応時間後、マウスも、１分間又は
強直性一間代性発作の出現まで110dBの音の刺激にさら
す。対照的発作は、初期の野性的走行状態から成る。野
性的走行の阻止が、抗痙攣作成のしるしである。
蒸留水溶液、又は５％（w/v）のポリエチレングリコー
ル400及び0.34％（w/v）のツゥイーン80を含有する３％
（w/v）コロイド状のコーンスターチ懸濁液中の試験化
合物を、体重1kg当り10mlの容量で経口装管法又は腹腔
内的に投与する。
アンキシオリィティック作用の徴候に関し、本発明の化
合物は、クック／ダビルソン闘争モデル〔Psychopharma
cologia 15,159−168（1969）〕において有効である。
大脳の抗虚血性作用、即ち一時的な大脳虚血（発作にお
ける如く）の為哺乳動物における脳の損傷を防止し或い
は減少することにおける本発明化合物の効果は、モンゴ
ルネズミを用いた虚用性モデル（例えばT.キリノ、Brai
n Research239,57−69（1982）によって記載されたモデ
ル）において測定できる。
５分間の虚血の後、認められた異常活動性に対する抑制
作用並びに脳の海馬領域におけるノイロンの変性に対す
る抑制作用を測定する。試験化合物を虚血前15分、又は
虚血後2,4及び６時間目に腹腔内で投与する。
虚血性事件の前或いは後の何れかで10mg/kg（i.p.）の
用量で投与した本発明の例示的化合物は、モンゴルネズ
ミについての虚血誘発性異常活動性を抑制し更に、脳の
海馬領域において認められる如く中枢神経の変形を減少
する。
前述の有利な特性は、本発明の化合物を、哺乳動物にお
けるＮ−メチル−Ｄ−アスパラテート興奮性アミノ酸レ
セプターのアンタゴニストとして更に、不安及び痙攣性
疾患の如き、これ等に応答した状態の治療に対し本発明
の化合物を有用ならしめる。
本発明の化合物、すなわち先に述べた化合物は例えば以
下のプロセスで調製できる：すなわち、 ａ）次式VII: （式中、ｍ、R1および複素環は式Ｉに対し与えられた意
味と同じであり、R1およびアミノ基は保護された形にあ
り、更にＡ′はアルケニレン基Ａよりも１個炭素の少な
いオキソ置換低級アルキルである） で表わされるアルデヒド又はケトンと、塩基性条件下、
メチレンジホスホン酸のテトラエステル誘導体と反応さ
せ、次いで所望により生成物を保護解除して式Ｉ（式
中、基Ａ内の二重結合はホスホノ基に隣接している）の
化合物を得るか；又は ｂ）次式VIII: （式中、Ａ、ｍ、R1および複素環は式Ｉに対し与えられ
た意味と同じであり、Ｘは反応性エステル化ヒドロキシ
である） の化合物と次式IX、又はX: （両式中、Ｒ″は低級アルキルであり、Ｒはハロゲン
又は低級アルコキシである） の一方を有する、ホスホン酸部分を導入しうる化合物と
縮合させ、所望により得られたホスホン酸誘導体をホス
ホン酸又はその他のエステル誘導体に変換するか、又は ｃ）R1以外の置換基は本発明の化合物と同一である化合
物において、複素環の２位でR1以外の置換基をR1に変換
し；次いで該プロセス全体を行ない、所望によりこれら
のプロセスにおける防害しうる反応へ基を一時的に保護
し、次いで本発明の生成化合物と遊離させ；更に所望に
より、本発明の生成化合物を本発明の他の化合物に変換
し、および／又は所望により、生成した遊離化合物を塩
に変換し又は生成した塩を遊離化合物又は他の塩に変換
し；および／又は得られた異性体もしくはラセミ体の混
合物を個々の異性体又はラセミ体に分離し；および／又
は、所望により得られたラセミ体を光学対掌体に分割す
る。
本発明で言及されるプロセスの何れかにおける、反応性
エステル化ヒドロキシ、例えば式VIIIの化合物における
Ｘは、強酸、特にヒドロハリック酸、例えば塩酸、臭酸
又はヨウ化水素酸、又はスルホン酸、又は強有機酸、特
に強有機スルホン酸、例えば脂肪族もしくは芳香族スル
ホン酸、例えばメタンスルホン酸、４−メチルフェニル
スルホン酸もしくは４−ブロモフェニルスルホン酸によ
りエステル化される。該反応性エステル化ヒドロキシ
は、特にハロ、例えばクロロ、ブロモ又はヨード、又は
脂肪族もしくは芳香族置換スルホニルオキシ、例えばメ
タンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシもし
くは４−メチルフェニルスルホニルオキシ（トシルオキ
シ）である。
本発明で説明される方法により本発明の化合物に変換さ
れる出発物質及びその中間体において、存在する官能
基、例えばカルボキシ、アミノ（環状NHを含む）及びヒ
ドロキシ基は、所望により有機合成化学において共通の
通常の保護基により所望により保護される。保護された
カルボキシ、アミノ及びヒドロキシ基は、分子構造が破
壊されることなく又は他の望ましくない副作用が発生す
ることなく温和な条件下が、遊離カルボキシ、アミノ及
びヒドロキシ基に変換できるのである。
保護基を導入する目的は、所望の化学的変換を行う為に
必要な条件のもとで、反応成分との好ましくない反応か
ら官能基を保護する為である。特定の反応に対する保護
基の必要性及び選択は、当業者に周知であり、保護され
るべき官能基（カルボキシ基、アミノ基等）の性質、置
換基がその一部を成す分子の構造及び安定性、並びに反
応条件に依存する。
これ等の条件及びこれ等の導入及び脱離に合致する周知
の保護基は、例えばJ.F.W.マクミー「Protective Group
s in Organic Chemistry」（プレナムプレス、ロンド
ン、ニューヨーク1973）、T.W.グリーン「Protective G
roups in Organic Synthesis」（ウィレイ、ニューヨー
ク1981）、更に又「The peptides」（第１巻、シュレー
ダー及びルービック（アカデミックプレス、ロンドン、
ニューヨーク1965）、並びにハウベンヴェリイ「Method
ender Organischen Chemie」（15/1巻、ジオーグスイー
メヴェルラーク、スツッツガルド、1974）に記載されて
いる。
アルデヒド又はケトンと、例えばメチレンジホスホン酸
のテトラ低級アルキルエステルとの縮合を含むプロセス
（ａ）に従った、二重結合がホスホノ基に隣接する本発
明の化合物の調製は、強無水塩基、例えば、ブチルリチ
ウムの存在下、不活性の極性溶剤例えばテトラヒドロフ
ラン中、好ましくは還流温度でそのような縮合に対し当
業者に周知の方法に従って行われる。次式VIIの出発ア
ルデヒド又はケトンは、例えばピリジニウムクロロクロ
メートを用いて対応するアルコールの酸化により、或い
は他の方法例えば実施例中に示される方法により調製で
きる。
個々のアルコールは、例えばピロール、ピリジン、イン
ドール及びキノリン環の還元に対し当業者に周知の方法
を用い対応する芳香族アルコールの還元により、当業者
に周知の方法で調製できる。例えば、ピリジンもしくは
キノリン環の還元は、好都合には有機金属還元試剤又は
接触還元により、例えば酸化白金及び酸性溶剤例えば酢
酸中で好都合に行われ、式II、IV及びその誘導体の如き
本発明の対応するテトラヒドロピリジン、ピペリジン、
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン又はパーヒドロキノリ
ンを得る。例えばR2が低級アルキル又はアリール低級ア
ルキルである四級キノリニウム及びピリジニウム化合物
は簡単に還元される。
このようにして得られたアルコール、アルデヒド又はケ
トンは又例えば均質なアルデヒドを得る為メトキシ−メ
チル−トリフェニルホスホニウムクロリドとアルデヒド
とのウィティヒ縮合により、更に実施例に記載した如く
他の周知の反応を用いることにより、通常の方法でより
長鎖のアルデヒド又はケトンに変換できる。
先に言及した芳香族２−カルボキシ−ヘテロサイクル−
置換低級アルカノール、例えば２−カルボキシピリジニ
ル−もしくは２−カルボキシ−キノリニル−置換低級ア
ルカノールもしくはその誘導体は、一方では例えば対応
するピリジン−Ｎ−オキシドもしくはキノリン−Ｎ−オ
キシドを得る為過酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸を用
い適当に保護された形の２−未置換ピリジニル−もしく
は２−未置換キノリニル−置換低級アルカノールを処理
することによって調製できる。反応性シアニド、例えば
トリアルキルシリルシアニド例えばトリメチルシリルシ
アニドとの縮合は、好ましくは塩基性条件下、例えばト
リエチルアミンの存在下で対応する２−シアノピリジン
もしくは２−シアノキノリン誘導体を得、これは次いで
当業者に周知の方法で、２−R1（カルボキシ、エステル
化もしくはアミド化カルボキシ）置換ピリジン及びキノ
リン誘導体に変換される。
プロセスｂ）に従った縮合は、好都合には式Ｉ（式中ア
ルケニレン基Ａ内の二重結合はホスホノ基に隣接してい
ない）の化合物を調製する為一般的に用いられる。
式VIIIの化合物を式Ｘの化合物、例えばトリエチルホス
フィットの、プロセスｂ）による縮合は、例えば不活性
溶剤中、Michaelis−Arbuzov反応（Angew.Chem.Int.Ed.
16,477（1977）及びChem.Rev.81,415（1981））に対し
当業者に周知の条件下で加熱することにより実施され
る。同様に、例えば三塩化燐との縮合及びその後の加水
分解により式Ｉの化合物が得られる。
式VIIIの化合物と式IXの化合物、例えばジエチルホスホ
ネート（ジエチルホスフィット）とのプロセス（ｂ）に
よる縮合は、例えば強塩基媒質中、例えばアルカリ金
属、例えばナトリウム、アルカリ金属水素化物、例えば
ナトリウム水素化物、アルカリ金属アルコキシド、例え
ばカリウム−ｔ−ブトキシドの存在中、不溶性溶剤、例
えばトルエンもしくはジメチルホルムアミド中で行われ
る。
式VIIIの出発物質及びその反応性誘導体は、式VII（式
中Ａ′はオキソ置換低級アルキルである）の中間体から
出発して当業者に周知の方法で調製され、その調製は先
に記載している。
例えば、式VIII（こゝでＡはプロペニレンを表わす）の
出発物質は、式VII（式中基Ａ′はホルミル（CH＝０）
である）のアルデヒドを、適当なウィティッヒ試薬、例
えばホルミルメチレン−トリフェニルホスホランと縮合
させ、得られた不飽和アルデヒド（鎖は二個の炭素原子
によって長くなっている）を、例えば水素化ホウ素ナト
リウムを用いアルコールに還元し、更に得られた不飽和
アルコールを、例えばトリフェニルホスフィン/N−ブロ
モ−スクシンイミドを用い反応性誘導体、例えばブロミ
ドに変換する。
プロセス（ｃ）に従った転換は、当業者に周知の方法で
実施される。
R1に変換できる基は、例えば無水物又は酸ハロゲン化物
の形のカルボキシ、５−テトラゾリルの如き環状アミジ
ノ基を含むシアノ、アミジノ基、環状イミノエーテル基
を含むイミノエーテル基、例えば低級アルキル更に又ヒ
ドロキシメチル、エーテル化ヒドロキシメチル、低級ア
ルカノイルオキシメチル、イリアルコキシメチル、アセ
チル、トリハロアセチル、ハロメチル、カルボキシカル
ボニル（COCOOH）、ホルミル（CHO）、ジ（低級）アル
コキシメチル、アルキレンジオキシメチル又はビニルに
より置換されたジヒドロ−２−オキサゾリニルもしくは
ジヒドロ−２−オキサゾリニル基である。
プロセスで用いられる語は以下の如く定義された意味を
有する。
オキソ置換低級アルキルは好ましくはホルミル、ホルミ
ルメチル、ホルミルエチルもしくは２−オキソ−プロピ
ルである。
トリアルコキシメチルは、好ましくはトリ（低級アルコ
キシ）メチル、特にトリエトキシ−もしくはトリメトキ
シメチルである。
エーテル化ヒドロキシメチルは、好ましくは低級アルコ
キシメチル、低級アルコキシアルコキシメチル、例えば
メトキシメトキシメチルもしくは２−オキサ−もしくは
２−チアシクロ−アルコキシメチル、特に２−テトラヒ
ドロピラニルオキシメチルである。
ハロメチルは特にクロロメチルであるが、ブロモメチル
又はヨードメチルであってもよい。
アルカリ金属は、好ましくはリチウムであるが、カリウ
ムもしくはナトリウムであってもよい。
カルボキシを表わすR1に変換され得る基には、エステル
化及びアミド化カルボキシを含み更にこれ等はR1に対し
本発明で定義された如くエステル化及びアミド化カルボ
キシに限定されない。カルボキシへの変換は、加溶媒分
解により、酸又は塩基を用いて一般に行われる。
ベンジルオキシカルボニル又はニトロベンジルオキシカ
ルボニルは、接触水素化によりカルボキシに変換でき、
後者は又化学還元剤、例えばナトリウムジチオニト又は
亜鉛及びカルボン酸を用いて行われる。加えて、第三ブ
チルオキシカルボニルも又三フッ化酢酸で分解され得
る。
アセチルは、先ず例えば次亜臭素酸ナトリウムを用いて
処理しトリハロアセチル例えばトリブロモもしくはトリ
ヨードアセチルに変換し、引き続き例えば水性塩基、例
えば水酸化ナトリウムにより分解することによりカルボ
キシに酸化的に分解される。
ホルミル、ジ（低級）−アルコキシメチルもしくはアル
キレンジオキシメチル（アセタールの形で保護されたホ
ルミル）、例えばジメチルアセタールは、例えば硝酸
銀、重クロム酸ピリジン塩又はオゾンを用いカルボキシ
に酸化される。
ビニルは、ホルミルへのオゾン分解によりカルボキシに
変換され、これは一方ではカルボキシに酸化される。
トリアルコキシメチルのカルボキシへの加水分解は、好
都合には、無機酸、例えばハロゲン化水素酸又は硫酸を
用いて行われる。エーテル化ヒドロキシメチルのヒドロ
キシメチルへの加水分解は、無機酸、例えばハロゲン化
水素酸の溶液を用いて好ましく行われる。ヒドロキシメ
チルは、一方では酸化剤、例えば重クロム酸ピリジン塩
を用いてカルボキシに酸化される。
ハロメチルも又、例えばトリエチルアミン及び四フッ化
ホウ酸銀の存在下ジメチルスルホキシドを用い、或いは
ジクロロメタン中三酸化クロム及びピリジンを用い、対
応するカルボキサルデヒドに変換され得る。
シアノの低級アルコキシカルボニルへの変換は、好都合
には先ず低級アルカノール、例えば無水エタノールを用
い、強酸、例えば塩化水素酸の存在中、好ましくは還流
温度で処理し、引き続き水で加水分解することによって
行われる。
更に、シアノのカルバモイルへの変換は、好都合にはア
ルカリ金属水酸化物、例えば希釈水酸化ナトリウム、及
び過酸化水素を用い、好ましくは室温で処理することに
よって行われる。
低級アルコキシカルボニルの如きエステル化カルボキシ
は、アンモニア、モノ−もしくはジ−（低級）アルキル
アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミンを用い、
不活性溶剤中、例えば低級アルカノール、例えばブタノ
ール中でアミド化し未飽和の、モノ−もしくはジ−（低
級）アルキルカルバモイルとする。
かくして本発明の化合物は又例えば当業者に周知の官能
基変換により、本発明の他の化合物に変換できる。
例えば、カルボン酸エステル及びアミドのカルボン酸へ
の変換は、好都合には無機酸、例えばハロゲン化水素酸
又は硫酸を用い、又は水性アルカリ、好ましくはアルカ
リ金属水酸化物例えば水酸化リチウムもしくはナトリウ
ムを用いて加水分解することにより行われる。
遊離のカルボン酸は、強酸、例えば硫酸の存在中低級ア
ルカノール、例えばエタノールを用い、或はエチルエー
テルの如き溶剤中、好都合には室温でジアゾ（低級）ア
ルカン、例えばジアゾメタンを用いてエステル化し、対
応する低級アルキルエステルを得ることができる。
更に、遊離カルボン酸は、アンモニア、モノ−もしくは
ジ−（低級）アルキルアミンを用い、不活性溶剤例えば
ジクロロメタン中、好ましくは塩基性触媒例えばピリジ
ンの存在中、その反応性中間体、例えばハロゲン化アシ
ル例えば酸クロリド、又は混合無水物、例えばクロルギ
酸エチルの如き低級アルキルハロ炭酸塩から誘導される
塩を経由して、R1が未置換のモノもしくはジ−（低級）
アルキルカルバモイルである化合物に変換される。
燐酸エステルは、酸、例えば水性塩酸もしくは氷酢酸中
に臭化水素酸を用い或は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.1979,
739に従ってブロモトリメチルシランを用いて処理する
ことにより対応するホスホン酸に変換される。ベンジル
エステルは水素化分解により酸に変換される。
ホスホン酸は、例えば所望に置換された低級アルキルハ
ロイドを用い好ましくは塩基性非水媒質中、例えばトリ
エチルアミンの存在下、縮合させることにより、例えば
所望により置換された低級アルキルエステルの如きエス
テルに変換され得る。
本発明の好ましい態様において、式II、IV又はVI（式中
Ｒ及びＲ′は低級アルキル、ベンジル、フェニル上でハ
ロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置
換されたベンジル；低級アルカノイルオキシメチル又は
オキシメチル上で低級アルキルもしくはシクロアルキ
ル、好ましくは低級アルキルにより置換された低級アル
カノイルオキシメチルであり、R1は医薬として許容され
得るエステル化もしくはアミド化カルボキシ、好ましく
は低級アルコキシカルボニルであり、R2はアシル、好ま
しくは低級アルコキシカルボニルである）の化合物は、
それぞれ式II、IV又はVI（式中Ｒ及びＲ′は水素であ
り、R1はカルボキシであり、R2は水素である）の化合物
に、無機酸、例えばハロゲン化水素酸又は硫酸、好まし
くは塩化水素酸を用い、或いは水性アルカリ、好ましく
はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムもしく
はナトリウムを用い、好ましくは高温で処理することに
より、変換される。
上記反応は、標準方法に従い、希釈剤の存在もしくは非
存在下、好ましくは試剤及びその溶剤に対し不活性な希
釈剤中、触媒の存在もしくは非存在下、縮合剤又はその
ような他の試剤の存在もしくは非存在下及び／又は不活
性雰囲気中、低温、室温又は高温で、好ましくは用いる
溶剤の沸点で、更に大気圧もしくは加圧下で行われる。
好ましい溶剤、触媒及び反応条件は実施例で示した如き
ものである。
本発明は更に現在のプロセスの変法が含まれ、こゝにお
いてその如何なる工程においても得ることのできる中間
生成物は、出発物質として使用され更に残りの工程が行
われ、或いは又プロセスは任意の工程で中断され、或い
はこゝにおいて出発物質が反応条件下で形成され、或い
はこゝにおいて反応成分がそれ等の塩又は光学的に純粋
な対掌体の形で用いられる。
これ等の出発物質は、主にその反応中に用いられるべき
であり、これは特に好ましいものとして先に掲げたそれ
等の化合物の形成に至る。
本発明は又新規な出発物質及びそれ等の製法に関する。
出発物質及び方法の選択に応じ、新規化合物は、例え
ば、不せい炭素原子の数に応じ、純粋な光学異性体、例
えば対掌体又は光学異性体の混合物例えばラセミ体又は
ジアステレオマー異性体又は幾何異性体の混合物とし
て、可能な異性体の一種又はそれ等の混合物の形態で存
在する。前述の可能な異性体もしくはそれ等の混合物
は、本発明の範囲内であり；ある種の特定の異性体は先
に示した如く好ましい。
ジアステレオマー異性体の生成混合物、ラセミ体の混合
物は、公知の方法で成分の物理化学的差違を基礎にして
純粋な異性体、ジアステレオマー異性体、ラセミ体又は
幾何異性体に、例えばクロマトグラフィー法及び／又は
分別結晶法により分離できる。
得られたラセミ体は、例えば酸性目的生成物を、ラセミ
体の酸と塩を形成し得る光学活性塩基と反応させ次いで
得られた塩を例えば分別結晶により、光学活性遊離カル
ボン酸もしくは燐酸対掌体が酸性で遊離し得るようなジ
アステレオマー異性体塩に分離することにより、公知方
法で光学体掌に分割され得る。塩基性ラセミ体生成物は
同様に、例えば光学活性酸を用いそのジアステレオマー
異性体塩に分離し次いで標準塩基で処理して光学活性塩
基化合物を放出させることによって光学対掌体に分割で
きる。本発明のラセミ体生成物は、例えばｄ−もしくは
ｌ−（タートレート、マンデレート、カンファースルホ
ネート）又はｄ−もしくは−ｌ（α−メチルベンジルア
ミン、シンコニジン、シンコニン、キノニン、キニリジ
ン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシ
ン又はストリチニン）塩の分別結晶によりそれ等の光学
対掌体に分割できる。本発明の酸性化合物は又光学活性
アルコール又はアミンから得られたジアステレオマー体
のエステル又はアミド化誘導体を分離して分割し、次い
で分割された光学活性化合物を再生できる。好都合に
は、より活性な二種の対掌体が単離される。
最後に、本発明の化合物は、遊離の形態又はその塩とし
て得られる。得られた塩基は、好ましくは医薬として有
用な酸又はアニオン交換剤を用いて対応する酸付加塩に
変換でき、或いは又得られた塩は例えば強塩基、例えば
金属もしくはアンモニウム水酸化物又は塩基性塩、例え
ばアルカリ金属水酸物もしくは炭酸塩の如き強塩基又は
カチオン交換剤、又はアルキレン酸化物例えばプロピレ
ンオキシドを用いて対応する遊離塩基に変換できる。遊
離カルボン酸もしくは隣接基を有する本発明の化合物は
又対応する金属もしくはアンモニウム塩に変換される。
例えばこれ等のもしくは他の塩、ピクラートも又得られ
た塩基の精製に対し用いることができ；塩基は塩に変換
され、塩は分離され次いで塩基は塩から遊離される。
遊離化合物とそれ等の塩の形態にある化合物とは密接な
関係にあることを考慮すれば、化合物という場合は対応
する塩を意図するものとし、但しそのようなことは環境
下で可能であるかもしくは適当である場合である。
それ等の塩を含む化合物は又、それ等の水和物の形でも
得ることができ、或いはその結晶化に対し使用される他
の溶剤を含むこともできる。
本発明に係る医薬組成物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラ
テート感受性興奮性アミノ酸レセプターの遮断に対し並
びに大脳発作、痙攣疾患及び不安の如き、Ｎ−メチル−
Ｄ−アスパラテート感受性興奮性アミノ酸レセプターの
遮断に応答する疾患の治療に対し、ヒトを含む哺乳動物
への経腸、例えば経口もしくは直腸、経皮及び非経口投
与に対し適したものであり、これは本発明の医薬として
活性な化合物を単独で有効量又は一種以上の医薬として
許容され得る担体と組み合わせて含まれる。
本発明の医薬的に活性な化合物は、経腸もしくは非経口
投与の何れかに対して適当な担体又は賦形剤と一緒に又
は混合してその有効量と共に含んで成る医薬組成物の製
造に対し有用である。ａ）希釈剤、例えばラクトース、
デキシトロース、スクロース、マニトール、ソルビトー
ル、セルロース及び／又はグリシン;b）潤滑剤、例えば
シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもし
くはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；
錠剤に対しては又ｃ）結合剤、例えば珪酸アルミニウム
マグネシウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカ
ント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；所望によ
りｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸又はその
ナトリウム塩、又は起泡混合物；及び／又はｅ）吸着
剤、着色剤、芳香剤及び甘味剤と共に有効成分を含む錠
剤及びゼラチンカプセル剤が好ましい。注入可能組成物
は、好ましくは水性等張溶液又は懸濁液であり、坐剤は
好都合には油脂エマルション又は懸濁液から好ましく調
製される。これ等の組成物は殺菌され及び／又は補助
剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解
促進剤、浸透圧調整用の塩及び／又は緩衝剤を含有す
る。加えて、これ等は他の医薬的に価値ある物質を含有
できる。該組成物は、通常の混合、粒状化又はコーチン
グ方法によりそれぞれ調製でき更に有効成分を約0.1〜7
5％、好ましくは約１〜50％含有する。
経皮適用の為の適当な製剤は、式Ｉの化合物の有効量と
共に担体を含有する。好都合な担体には、ホストの皮膚
を通過し得るのに補助する吸収可能な医薬として許容し
得る溶剤が含まれる。特徴的には、経皮装置は、裏あて
剤、所望により担体と共に化合物を含有するレザーバ
ー、所望により調節されかつ予め定められた速度で一定
期間に亘ってホストの皮膚に化合物を供給する為の速度
調節用バリアー及び皮膚にこの装置を確保する為の手段
を含んで成る帯具の形態にある。
本発明は又、哺乳動物におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパ
ラテート感受性興奮性アミノ酸レセプターの遮断方法並
びに、例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパラテート興奮性ア
ミノ酸レセプターの遮断に応答する、哺乳動物における
疾患、例えば大脳の虚血、痙攣性疾患及び不安の治療に
対し、本発明の化合物の有効量を医薬活性物質として好
ましくは上記の医薬組成物の形態で用いる方法に関す
る。
本発明の特定の態様は、大脳の虚血の治療方法並びに大
脳の虚血（発作における）から生じた大脳の損傷を抑制
する方法に関し、これは本発明のＮ−メチル−Ｄ−アス
パラテート遮断化合物の有効量を又は該化合物を含む医
薬組成物を必要に応じ哺乳動物に投与することを含んで
成る。
投与される有効成分の用量は、温血動物（哺乳動物）の
種、体重、年令及び個々の条件並びに投与形態に依存す
る。
約50〜70kgの哺乳動物に対する単位用量は、約５〜100m
gの有効成分を含有する。
次の実施例は本発明を説明するものであるが本発明はこ
れに限定されないことはもとよりである。温度は℃で与
えられる。特に言及しない限り全ての蒸発は減圧下、好
ましくは約２〜13kPaのもとで行われる。
〔実施例〕
例１ エチル４−〔１−（３−ジエチルホスホノプロプ−２−
エニル）〕−１−第三ブトキシカルボニルピペリジン−
２−カルボキシレートを、6N塩酸で加水分解し、４−
〔１−（３−ホスホノプロプ−２−エニル）〕ピペリジ
ン−２−カルボン酸を得る。
出発物質は次のように調製する:4−（２−ヒドロキシエ
チル）−ピリジンを、４−（２−ヒドロキシエチル）−
ピリジン−Ｎ−オキシドに酸化し、これをトリメチルシ
リルシアニドで処理し、４−（２−ヒドロキシエチル）
−２−シアノピリジンを得、これをエチル４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−ピリジンカルボキシレートに変
換し、次いで水素化しエチル４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−ピペリジン−２−カルボキシレートを得る。
5mlのジクロロメタンに溶解した2.01gのエチル４−（２
−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−２−カルボキシレ
ートの溶液を、10mlのジクロロメタンに溶解した2.20g
のジ−第三ブチルジカーボネートの溶液に添加する。10
分間放置後、溶剤を蒸発させ、次いで残留物をヘキサン
／酢酸（50:50）でフラッシュクロマトグラフィー処理
し、エチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−第三ブ
トキシカルボニルピペリジン−２−カルボキシレートを
得る。
10mlのジクロロメタンに溶解した1.56gのジメチルスル
ホキシドの溶液に、2.2gの塩化オキサリルを−78℃で添
加する。20分後、5mlのジクロロメタンに溶解した2.4g
のエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−第三ブト
キシカルボニル−ピペリジン−２−カルボキシレートを
添加する。反応内容物を、１時間撹拌し、次いで2.2gの
トリエチルアミンを添加する。氷浴をはずし、溶剤を蒸
発させ次いで残留物をヘキサン／酢酸エチル（70:30）
でフラッシュクロマトグラフィー処理し、エチル１−第
三ブトキシカルボニルピペリジン−２−カルボキシレー
ト−４−アセトアルデヒドを得る。
−78℃で、2.73mlのｎ−ブチルリチウムを、20mlの無水
テトラヒドロフランに溶解した2.02gのビス（ジエチル
ホスホノ）−メタンを添加する。５分後、5mlのテトラ
ヒドロフランに溶解した2.08gのエチル１−第三ブトキ
シカルボニルピペリジン−２−カルボキシレート−４−
アセトアルデヒドを添加する。混合物を16時間還流す
る。冷却した反応混合物を、濃縮し次いでフラッシュク
ロマトグラフィー処理し（95:5のジクロロメタン／メタ
ノール）、エチル４−〔１−（３−ジエチルホスホノプ
ロプ−２−エニル）〕−１−第三ブトキシカルボニルピ
ペリジン−２−カルボキシレートを得る。
例２ 先に例示した一般的方法に従い以下の化合物が調製でき
る： （ａ）トランス３−〔１−（４−ホスホノブト−３−エ
ニル）〕−ピロリジン−２−カルボン酸； （ｂ）トランス３−〔１−（４−ホスホノブト−２−エ
ニル）〕−ピロリジン−２−カルボン酸。
化合物（ａ）に対する出発物質は次のように調製でき
る： トランスエチルＮ−エトキシカルボニル−ピロリジン−
２−カルボキシレート−３−アセトアルデヒドを、ウィ
ティッヒ反応の条件下で(C6H5)3P＝CHOCH3で縮合し、ト
ランスエチルＮ−エトキシカルボニルピロリジン−２−
カルボキシレート−３−プロピオンアルデヒドを得る。
本発明で記載した条件（例えば例１）のもとでの、ビス
−（ジエチルホスホノ）メタンとの縮合により、エチル
３−〔１−（４−ジエチルホスホノブト−３−エニ
ル）〕−ピロリジン−２−カルボキシレートを得る。
化合物（ｂ）に対する出発物質は、次のように調製でき
る： アルコール、トランスエチルＮ−エトキシカルボニル−
３−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−２−カル
ボキシレートをアルデヒド、トランスエチルＮ−エトキ
シカルボニルピロリジン−２−カルボキシレート−３−
アセトアルデヒドに酸化し、これをウィティッヒ反応条
件下トリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒドを
用いて縮合させ；得られたα，β−不飽和C4アルデヒド
を対応するアルコールに還元させ、これをブロミドに変
換する。トリエチルホスフィットとの縮合により、エチ
ル３−〔１−（４−ジエチルホスホノブト−２−エニ
ル）〕−ピロリジン−２−カルボキシレートを得る。
例３ ４−〔１−（３−ホスホノプロプ−１−エニル）〕ピペ
リジン−２−カルボン酸を、中間体としてエチル４−ヒ
ドロキシメチル−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン−
２−カルボキシレートを用いて同様に調製する。
例４ −78℃で、20.3mlのブチルリチウム（1.64M）を、100ml
の無水テトラヒドロフランに溶解した8.5mlのテトラエ
チルメチレンジホスホネート〔ビス（ジエチルホスホ
ノ）−メタン〕に添加する。５分後、125mlの無水テト
ラヒドロフランに溶解した9.26gの１−（第三ブトキシ
カルボニル）−２−エトキシカルボニル−ピペリジン−
４−アセトアルデヒドを添加する。混合物を18時間還流
し、冷却し、濃縮し次いで酢酸エチル／ヘキサン（75:2
5〜9:1）を用いてフラッシュクロマトグラフィー法によ
り精製し、エチル４−〔１−（３−ジエチルホスホノプ
ロプ−２−エニル）〕−（１−第三ブトキシカルボニ
ル）−ピペリジン−２−カルボキシレートを得る。
出発物質を次のように調製する：濃硫酸75mlを有する無
水エタノール500mlに溶解した４−ピリジル酢酸の溶液
を、18時間還流する。溶液を０℃に冷却し、水酸化ナト
リウム溶液及び飽和水性炭酸ナトリウムを添加して中和
する。酢酸エチルで抽出し、真空下で濃縮しエチル４−
ピリジル−アセテートを得る。
100mlの無水テトラヒドロフランに溶解した23.8のエチ
ル４−ピリジルアセテートの溶液を、窒素雰囲気下150m
lの無水テトラヒドロフランに溶解した5.5gの水素化リ
チウムアルニミウムに滴下する。混合物を50℃（浴）で
40分間加熱し、次いで氷浴で冷却し、更に過剰の水素化
リチウムアルミニウムを、6.6mlの水、引き続き6.6mlの
15％水酸化ナトリウム水溶液及び20mlの水を添加して分
解する。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、４−ピ
リジル−エタノールを得る。
150mlのジメチルホルムアミドに溶解した16.3gの４−ピ
リジルエタノール、21.8gのクロロ第三ブチル−ジメチ
ルシラン及び10.9gのイミダゾールの溶液を、室温で１
時間撹拌する。生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（1:
1）への抽出により単離し、次いで400mlの水で４回洗浄
し；抽出物をシリカゲルで濾過し次いで真空下で濃縮
し、４−（第三ブチル−ジメチルシリルオキシエチル）
−ピリジンを得る。
300mlのジクロロメタンに溶解した28.8gの４−（第三ブ
チル−ジメチルシリルオキシエチル）−ピリジンの撹拌
溶液に、24gのｍ−クロロ過安息香酸を添加する。４時
間後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄す
る。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで真空
下で濃縮し、４−（第三ブチル−ジメチルシリルオキシ
エチル）−ピリジン−Ｎ−オキシドを得る。
28.6gの４−（第三ブチル−ジメチルシリルオキシメチ
ル）−ピリジン−Ｎ−オキシド、60.3mlのトリメチルシ
リルシアニド及び31.5mlのトリエチルアミンの溶液を、
窒素雰囲気下３時間還流して撹拌する。暗色溶液を、氷
浴中で冷却し、30mlのエタノールを添加し、引き続き40
0mlの酢酸エチル及び200mlのヘキサンを添加する。溶液
を150mlの水で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮し次いで酢酸エチル／ヘキサン
（1:10）を用いてフラッシュクロマトグラフィー法によ
り精製し４−（第三ブチル−ジメチル−シリルオキシエ
チル）−２−シアノピリジンを得る。
0.19gのナトリウムを含有する220mlの無水エタノールに
溶解した22.2gの４−（第三ブチル−ジメチルシリルオ
キシエチル）−２−シアノピリジンの溶液を、室温で24
時間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、次いで22mlの6N塩
酸を添加する。溶液を室温で16時間撹拌後、０℃に冷却
し、次いで7.5mlの6N水酸化ナトリウムを添加し、次い
で75mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。ジ
クロロメタンで抽出し、次いで酢酸エチルでフラッシュ
クロマトグラフィーにより、エチル４−（２−ヒドロキ
シエチル）−ピリジン−２−カルボキシレートを得る。
130mlの酢酸及び4gの酸化白金中に溶解した8.37gのエチ
ル４−（２−ヒドロキシエチル）−ピリジン−２−カル
ボキシレートの混合物を、345kPaで水素化する。濾過
し、真空下で濃縮し、炭酸カリウムで中和し次いでジク
ロロメタンで抽出して油状物を得、これをアンモニアで
飽和されたジクロロメタン／メタノール（20:1）を用い
フラッシュクロマトグラフィー法により精製しエチル４
−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−２−カルボ
キシレートを得る。
80mlのジクロロメタンに溶解した7.9gのエチル４−（２
−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−２−カルボキシレ
ート、9.0gをジ−第三ブチルジカーボネートの溶液を、
室温で２時間撹拌し次いで真空下で濃縮し、エチル１−
（第三ブトキシカルボニル）−４−（２−ヒドロキシエ
チル）−ピペリジン−２−カルボキシレートを得る。
175mlのジクロロメタンに溶解した11.8gのエチル（１−
第三ブトキシカルボニル）−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−ピペリジン−２−カルボキシレート及び12.6gの
塩化クロム酸ピリジン塩の溶液を、窒素雰囲気下室温で
80分間撹拌する。混合物を濾過し次いで酢酸エチル／ヘ
キサン（25:75）を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ー法により精製し、１−（第三ブトキシカルボニル）−
２−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−アセトアル
デヒドを得る。
例５ 4.67gのエチル４−〔１−（３−ジエチルホスホノプロ
プ−２−エニル）〕−１−（第三ブトキシカルボニル）
−ピペリジン−２−カルボキシレート及び75mlの6N塩酸
の混合物を、12時間還流する。溶液を真空下で蒸発乾固
する。残留物を50mlのエタノールに溶解し、3.8mlの酸
化プロピレンを添加する。分離した固体を濾別し次いで
真空下で乾燥し融点163〜165℃を有するシス−４−〔１
−（３−ホスホノプロプ−２−エニル）〕−ピペリジン
−２−カルボン酸を得る。
例６ −78℃で6.9mlのブチルリチウム（1.6M）を、30mlの無
水テトラヒドロフランに溶解した2.9mlのテトラエチル
メチレンジホスホネートに添加する。５分後、55mlのテ
トラヒドロフラン（無水）に溶解した2.47gのトランス
エチル１−アセチル−ピペリジン−２−カルボキシレー
ト−４−アセトアルデヒドを添加する。混合物を18時間
還流し、冷却し、濃縮し次いでジクロロメタン／エタノ
ール（100:3）を用いフラッシュクロマトグラフィー法
により精製し、トランスエチル４−〔１−（３−ジエチ
ルホスホノプロプ−２−エニル）〕−１−アセチル−ピ
ペリジン−２−カルボキシレートを得る。
出発物質を次のように調製する;0℃で、9.4mlの無水酢
酸を、75mlのピリジンに溶解した13.5gのエチル４−
（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−２−カルボキ
シレートの撹拌溶液に添加する。室温で30分撹拌後、溶
液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（300ml）を添加し；
溶液を2N塩酸で二回洗浄し、水で一回更に飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し次いで真空下で濃縮する。残留物を100mlの
エタノールに溶解し、5gの粉末炭酸ナトリウムを添加し
次いで混合物を１時間室温で撹拌する。溶液を濾過し、
真空下で濃縮し次いでジクロロメタン／メタノール（9
5:5）を用いたフラッシュクロマトグラフィー法によ
り、トランスエチル１−アセチル−４−（２−ヒドロキ
シエチル）−ピペリジン−２−カルボキシレートを得
る。
3.7gのトランスエチル１−アセチル−４−（２−ヒドロ
キシエチル）−ピペリジン−２−カルボキシレート及び
75mlのジクロロメタンに溶解した5.4gの塩化クロム酸ピ
リジン塩の混合物を、窒素化で２時間撹拌する。混合物
を濾過し次いで酢酸エチル／ヘキサン（7:3〜8:2）を用
いたフラッシュクロマトグラフィー法により精製し、ト
ランスエチル１−アセチルピリジン−２−カルボキシレ
ート−４−アセトアルデヒドを得る。
例７ 2.5gのトランスエチル４−〔１−（３−ジエチルホスホ
ノプロプ−２−エニル）〕−１−アセチルピペリジン−
２−カルボキシレート及び40mlの6N塩酸の混合物を、12
時間還流する。溶液を真空下で濃縮乾固する。残留物を
20mlのエタノールに溶解し、2.3mlの塩化プロピレンを
添加する。分離した固体を濾別し、真空下で乾燥し融点
132〜140℃を有するトランス４−〔１−（３−ホスホノ
プロプ−２−エニル）〕−ピペリジン−２−カルボン酸
を得る。
例８ 0.334gのトランスエチル４−〔１−（３−ブロモプロプ
−１−エニル）〕−１−（第三ブトキシカルボニル）−
ピペリジン−２−カルボキシレート及び3.5mlのトリエ
チルホスフィットの溶液を窒素雰囲気下70分間還流す
る。冷却した溶液を、真空下で濃縮し、次いでジクロロ
メタン／メタノール（100:3）を用いたフラッシュクロ
マトグラフィー法により精製し、トランスエチル４−
〔１−（３−ジエチルホスホノプロプ−１−エニル）〕
−１−（第三ブトキシカルボニル）−ピペリジン−２−
カルボキシレートを得る。
出発物質を次のように調製する:200mlのジメチルホルム
アミドに溶解した20gの４−ピリジルカルビノール、28.
9gのクロロ第三ブチルジメチルシラン及び14.4gのイミ
ダゾアールの溶液を、室温で３時間撹拌する。生成物を
酢酸エチル／ヘキサン（1:1）への抽出により単離し、
次いで400mlの水で４回抽出物を洗浄する。溶液をシリ
カゲルに通して濾過し、真空下で濃縮し４−（第三ブチ
ル−ジメチルシリルオキシメチル）−ピリジンを得る。
500mlのジクロロメタンに溶解した40.6gの４−（第三ブ
チル−ジメチルシリルオキシメチル）−ピリジン及び40
gのｍ−クロロ過安息香酸の溶液を、室温で16時間撹拌
する。溶液を2N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで真空下で濃縮し、４
−（第三ブチルジメチルシリルオキシメチル）−ピリジ
ン−Ｎ−オキシドを得る。
37.9gの４−（第三ブチル−ジメチルシリルオキシメチ
ル）−ピリジン−Ｎ−オキシド、84mlのトリメチルシリ
ルシアニド及び44mlのトリエチルアミンの溶液を、窒素
雰囲気下で2.5時間還流下で撹拌する。暗色溶液を氷浴
中で冷却し、次いで40mlのエタノール、更に500mlの酢
酸エチルを添加する。溶液を水で２回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し次いで酢酸エ
チル／ヘキサン（1:10）を用いたフラッシュクロマトグ
ラフィー法により精製し、４−（第三ブチル−ジメチル
シリルオキシメチル）−２−シアノピリジンを得る。
0.2gのナトリウムを含有する220mlの無水エタノールに
溶解した21.7gの４−（第三ブチル−ジメチルシリルオ
キシメチル）−２−シアノピリジンの溶液を、室温で18
時間撹拌し、０℃に冷却し次いで22mlの6N塩酸を添加す
る。溶液を室温で18時間撹拌し、０℃に冷却し、7.5ml
の6N水酸化ナトリウムを添加し、更に20mlの飽和炭酸ナ
トリウム水溶液を添加する。ジクロロメタンで抽出し、
乾燥し、濾過し次いで抽出物を濃縮しオイルを得、これ
をエーテルから結晶化せしめエチル４−（ヒドロキシメ
チル）−ピリジン−２−カルボキシレートを得る。
250mlの酢酸に溶解した5gの酸化白金、13.9gのエチル４
−（ヒドロキシメチル）−ピリジン−２−カルボキシレ
ートの混合物を、345kPaで水素化する。濾過し、真空下
で濃縮し次いでジクロロメタンに溶解した炭酸カリウム
で中和し、オイルを得、これをアンモニアで飽和したジ
クロロメタン／メタノール（20:1）を用いたフラッシュ
クロマトグラフィー法により精製し、エチル４−（ヒド
ロキシメチル）−ピペリジン−２−カルボキシレートを
得る。
100mlのジクロロメタンに溶解した5.16gのエチル４−
（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−２−カルボキシレ
ート及び6.33gのジ−第三ブチルジカーボネートの溶液
を、室温で18時間撹拌する。溶液を真空下で濃縮しエチ
ル１−（第三ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−ピペリジン−２−カルボキシレートを得る。
175mlのジクロロメタンに溶解した7.9gのエチル１−
（第三ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチ
ル）−ピペリジン−２−カルボキシレート及び9.9gの塩
化クロム酸ピリジン塩の溶液を室温で３時間撹拌する。
混合物を濾過し次いで酢酸エチル／ヘキサン（25:75）
を用いたフラッシュクロマトグラフィー法により精製
し、１−（第三ブトキシカルボニル）−２−エトキシカ
ルボニルピペリジン−４−カルボキシサルデヒドを得
る。
16mlのトルエンに溶解した1gの１−（第三ブトキシカル
ボニル）−２−エトキシカルボニルピペリジン−４−カ
ルボキサルデヒド及び2gのホルミルメチレン−トリフェ
ニルホスホランの溶液を、100℃（浴）に２時間加熱す
る。溶液を冷却し次いで酢酸エチル／ヘキサン（25:7
5）を用いたフラッシュクロマトグラフィー法により精
製し、１−（第三ブトキシカルボニル）−２−エトキシ
カルボニル−ピペリジン−４−アクリルアルデヒドを得
る。
8mlのエタノールに溶解した0.83gの１−（第三ブトキシ
カルボニル）−２−エトキシカルボニルピペリジン−４
−アクリルアルデヒド及び0.11gの水素化ホウ素ナトリ
ウムの溶液を、０℃で30分間撹拌し;0.2mlの酢酸を添加
し次いで氷冷却水を添加し更に混合物をジクロロメタン
で抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
次いで真空下で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン（25:7
5）を用いたフラッシュクロマトグラフィー法により精
製し、トランスエチル１−（第三ブトキシカルボニル）
−４−〔１−（３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）〕
−ピペリジン−２−カルボキシレートを得る。
8mlのジクロロメタンに溶解した0.367gのトランスエチ
ル１−（第三ブトキシカルボニル）−４−〔１−（３−
ヒドロキシプロプ−１−エニル）〕−ピペリジン−２−
カルボキシレート、0.35gのトリフェニルホスフィン及
び0.23gのブロモスクシンイミドの溶液を、０℃で密に
撹拌し、次いで室温で40分間撹拌する。酢酸エチル／ヘ
キサン（1:9）を用いたフラッシュクロマトグラフィー
法により精製し、トランスエチル４−〔１−（３−ブロ
モプロプ−１−エニル）〕−１−（第三ブトキシカルボ
ニル）−ピペリジン−２−カルボキシレートを得る。
例９ 8mlのジクロロメタンに溶解した0.39gのトランスエチル
４−〔１−（３−ジエチルホスホノプロプ−１−エニ
ル）〕−１−（第三ブトキシカルボニル）−ピペリジン
−２−カルボキシレート及び2.3mlのトリフルオロ酢酸
の溶液を、室温で30分間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を添加し、次いで混合物をジクロロメタンで
抽出する。アンモニアで飽和したジクロロメタン／メタ
ノール（20:1）を用いたフラッシュクロマトグラフィー
法により精製し、トランスエチル４−〔１−（３−ジエ
チルホスホノプロプ−１−エニル）〕−ピペリジン−２
−カルボキシレートを得る。
例10 0.074mlのブチルリチウム（1.6M）を含有する5mlの無水
エタノールに溶解した0.265gのトランスエチル４−〔１
−（３−ジエチルホスホノプロプ−１−エニル）〕−ピ
ペリジン−２−カルボキシレートの溶液を、80℃（浴）
で72時間加熱する。冷却後、0.025mlの酢酸を添加し、
過剰の飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、次いで混合物
をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を
真空下で濃縮し、オイルを得；アンモニアで飽和したジ
クロロメタン／イソプロパノール（20:1）を用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー法により精製し、シスエチル
４−〔１−（３−ジエチルホスホノプロプ−１−エニ
ル）〕−ピペリジン−２−カルボキシレートを得る。
例11 ａ）0.142gのシスエチル４−〔１−（３−ジエチルホス
ホノプロプ−１−エニル）〕−ピペリジン−２−カルボ
キシレート及び2.5mlの6N塩酸の混合物を、12時間還流
する。溶液を真空下で蒸発乾固する。残留物を2mlのエ
タノールに溶解し次いで0.15mlの酸化プロピレンを添加
する。分離した固体は、濾別し、次いで真空下で乾燥し
融点175℃（分解）を有するシス４−〔１−（３−ホス
ホノプロプ−１−エニル）〕−ピペリジン−２−カルボ
ン酸を得る。
ｂ）同様に、例９のトランスエステルを加水分解し、融
点130〜135℃を有する対応したトランス酸を得る。
ｃ）飽和エタノール性塩酸に溶解したシス４−〔１−
（３−ホスホノプロプ−１−エニル）〕−ピペリジン−
２−カルボン酸の溶液を、一夜加熱還流する。溶剤を真
空下で除去する。エタノールに溶解した溶液を、酸化プ
ロピレンで処理し次いで蒸発乾固し、シスエチル４−
〔１−（３−ホスホノプロプ−１−エニル）〕−ピペリ
ジン−２−カルボキシレートを得る。
例12 −78℃に冷却した5mlの無水テトラヒドロフランに溶解
した0.234gのトランス１−エトキシカルボニル−２−エ
トキシカルボニル−ピロリジン−３−プロピオンアルデ
ヒドの溶液に、窒素雰囲気下で5mlの無水テトラヒドロ
フランに溶解した0.23mlのテトラエチルメチレンジホス
ホネート及び0.57mlのブチルリチウム（1.6M）の溶液を
−78℃でゆっくり添加する。溶液を14時間還流し、冷却
し次いで0.15mlの酢酸で処理する；反応混合物を濃縮
し、水で希釈し次いでジクロロメタンで抽出する。抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで濃縮し；酢
酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィー法によ
り精製し、エチル１−エトキシカルボニル−３−〔１−
（４−ジエチルホスホノブト−３−エニル）〕−ピロリ
ジン−２−カルボキシレートを得る。
出発物質は次のように調製する：塩化水素ガスで飽和し
た300mlのエタノールに溶解した50gのＮ−（２−シアノ
エチル）グリシンの溶液を、室温で１時間撹拌し次いで
更に１時間撹拌する。冷却後、固体を濾別し次いで濾液
を炭酸水素ナトリウムで中和し、再び濾過し次いで濃縮
しエチルＮ−（エトキシカルボニルメチル）−β−アラ
ニネートを得る。49gのエチルＮ−（エトキシカルボニ
ルメチル）−β−アラニネート及び−10℃に冷却した30
mlの水の混合物に、27.6mlのクロロギ酸エチルを滴下
し、次いで50mlの水に溶解した12.7gの炭酸ナトリウム
溶液を滴下する。混合物を室温に加温し次いで55℃で50
分間加熱する。混合物を冷却し、トルエンで抽出し、抽
出物を2N塩酸及び水で洗浄する。抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、濃縮し次いで真空下で蒸留しエチ
ルＮ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（エトキシ
カルボニル）−β−アラニネートを得る。
200mlのトルエンに溶解した53.9gのエチルＮ−（エトキ
シカルボニルメチル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−
β−アラニネートの溶液を、125mlのトルエンに溶解し
たカリウムヘキサメチルジシラジド（429ml、0.653M）
の撹拌溶液に窒素下で滴下し次いで０℃に冷却する。０
℃で45分後、21.6mlの酢酸を添加し、次いで１の水に
溶解した100gの燐酸ナトリウム（一塩基）の溶解を添加
する。層を分離し、有機相をpH7の緩衝剤で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し次いで酢酸エチ
ル／ヘキサン（3:7）を用いたフラッシュクロマトグラ
フィー法により精製し、エチル１−エトキシカルボニル
−３−オキソ−ピロリジン−２−カルボキシレートを得
る。
225mlの無水テトラヒドロフランに懸濁した24gのベンジ
ルオキシカルボニルメチル−トリフェニルホスホニウム
ブロミドの撹拌溶液に、窒素雰囲気下73mlのカリウムヘ
キサメチルジシラジド（0.625M）を添加し次いで０℃に
冷却した。10分後、50mlのテトラヒドロフランに溶解し
た11gのエチル１−エトキシカルボニル−３−オキソピ
ロリジン−２−カルボキシレートの溶液を添加し、混合
物を2.5時間還流する。冷却後、混合物を濾過し次いで
真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し次い
で酢酸エチル／ヘキサン（1:4）を用いたフラッシュク
ロマトグラフィー法により精製しオイルを得る；これを
200mlのエタノール中次いで5gの10％パラジウム（炭素
に担持させたもの）で水素化し、濾過し次いで濾液を濃
縮し１−エトキシカルボニル−２−エトキシカルボニル
ピロリジン−３−酢酸を得る。
50mlのテトラヒドロフランに溶解した10gの１−エトキ
シカルボニル−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−
３−酢酸の溶液を、０℃に冷却し次いで55mlのボラン／
テトラヒドロフラン（1M）を滴下する。０℃で２時間撹
拌後、20mlの水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出
し、水で２回洗浄し次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶液を濾過し、濃縮し次いで酢酸エチル／ヘキサン（1:
1〜7:3）を用いたフラッシュクロマトグラフィー法によ
り精製し、シス１−エトキシカルボニル−２−エトキシ
カルボニルピロリジン−３−エタノールを得る。
7.3mlのジイソプロピルエチルアミンを有する75mlのジ
クロロメタンに溶解した6gのシス１−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−３−エタノ
ールの溶液（これに対し5.1mlの85％ベンジルオキシメ
チルクロリドが添加されている）を、室温で3.5時間撹
拌する。溶液を水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄す
る。次いで溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃
縮し次いで酢酸エチル／ヘキサン（1:14）を用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー法により精製しシスエチル１
−エトキシカルボニル−３−〔２−（ベンジルオキシメ
トキシ）−エチル〕−ピロリジン−２−カルボキシレー
トを得る。
1mlのブチルリチウム（1.6M）を有する75mlの無水エタ
ノールに溶解した6.2gのシスエチル１−エトキシカルボ
ニル−３−〔２−（ベンジルオキシメトキシ）−エチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボキシレートの溶液を、窒
素雰囲気下で６日間還流する。冷却後、1.7mlの1N塩酸
を添加し、溶液を真空下で濃縮し、冷水を添加し次いで
混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、濃縮し次いで酢酸エチル／ヘ
キサン（15:85）を用いた高圧液体クロマトグラフィー
法により精製し、トランスエチル１−エトキシカルボニ
ル−３−〔２−（ベンジルオキシメトキシ）−エチル〕
−ピロリジン−２−カルボキシレートを得る。
35mlの酢酸中の1.64gのトランスエチル１−エトキシカ
ルボニル−３−〔（２−ベンジルオキシメトキシ）−エ
チル〕−ピロリジン−２−カルボキシレート及び炭素に
相示した10％パラジウム2gの混合物を、31kPaで水素化
する。混合物を濾過し、真空下で濃縮し次いで酢酸エチ
ル／ヘキサン（6:4〜7:3）を用いたフラッシュクロマト
グラフィー法により精製し、トランス１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシカルボニルピロリジン−３−エタ
ノールを得る。
20mlのジクロロメタンに溶解した0.991gのトランス１−
エトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルピロリジ
ン−３−エタノール及び1.24gのクロロクロム酸ピリジ
ン塩の溶液を窒素下で４時間撹拌する。混合物を濾過し
次いで酢酸エチル／ヘキサン（1:1）を用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー法により精製し、トランス１−エ
トキシカルボニル−２−エトキシカルボニルピロリジン
−３−アセトアルデヒドを得る。
−78℃に冷却した5mlの無水テトラヒドロフランに溶解
した0.4gのトランス１−エトキシカルボニル−２−エト
キシカルボニルピロリジン−３−アセトアルデヒドに、
窒素雰囲気下、1.55mlのカリウム第三ブトキシド／テト
ラヒドロフラン（1.6M）を添加した15mlの無水テトラヒ
ドロフランに溶解した1.17gのメトキシメチル−トリフ
ェニルホスホニウムクロリドの溶液を滴下する。
溶液を室温で４時間撹拌する。2N塩酸（11ml）を添加
し、混合物を45分間撹拌する。溶液を濃縮し、次いでジ
クロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、濃縮し次いで残留物を酢酸エチル／ヘキ
サン（1:5〜3:7）を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ー法により精製し、トランス１−エトキシカルボニル−
２−エトキシカルボニルピロリジン−３−プロピオンア
ルデヒドを得る。
例13 0.193gのトランスエチル１−エトキシカルボニル−３−
〔１−（４−ジエチルホスホノブト−３−エニル）〕−
ピロリジン−２−カルボキシレート及び4mlの濃塩酸混
合物を16時間還流する。溶液を冷却し、真空下で濃縮乾
固する。分離した固体を濾別し、真空下で乾燥し、融点
110〜115℃（分解）を有するトランス３−〔１−（４−
ホスホノブト−３−エニル）〕−ピロリジン−２−カル
ボン酸を得る。
例14 −78℃に冷却した10mlの無水テトラヒドロフランに溶解
した0.426gのシス１−エトキシカルボニル−２−エトキ
シカルボニルピロリジン−３−プロピオンアルデヒドの
溶液に、窒素雰囲気下10mlの無水テトラヒドロフランに
溶解した0.45mlのテトラエチルメチレンジホスホネート
及び1.06mlのブチルリチウム（1.6M）の溶液を−78℃で
ゆっくり添加する。溶液を14時間還流し、冷却し次いで
0.3mlの酢酸を添加する；反応混合物を濃縮し、水を添
加し混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し次いで酢酸エチル
を用いたフラッシュクロマトグラフィー法により精製し
シスエチル１−エトキシカルボニル−３−〔１−（４−
ジエチルホスホノブト−３−エニル）〕−ピロリジン−
２−カルボキシレートを得る。
出発物質は次のように調製する:20mlのジクロロメタン
に溶解した0.908gのシス１−エトキシカルボニル−２−
エトキシカルボニルピロリジン−３−エタノール及び1.
14gのクロロクロム酸ピリジン塩の溶液を、窒素下で４
時間撹拌する。混合物を濾過し次いで酢酸エチル／ヘキ
サン（1:1）を用いたフラッシュクロマトグラフィー法
により精製しシス１−エトキシカルボニル−２−エトキ
シカルボニルピロリジン−３−アセトアルデヒドを得
る。
−78℃に冷却した10mlの無水テトラヒドロフランに溶解
した0.663gのシス１−エトキシカルボニル−２−エトキ
シカルボニルピロリジン−３−アセトアルデヒドに、窒
素雰囲気下、カリウム第三ブトキシド／テトラヒドロフ
ラン（1.6M）を添加した20mlの無水テトラヒドロフラン
に溶解した2.21gのメトキシメチル−トリフェニルホス
ホニウムクロリドの溶液を添加する。溶液を室温で４時
間撹拌する;15mlの2N塩酸を添加し次いで混合物を45分
間撹拌する。溶液を濃縮し次いでジクロロメタンで抽出
する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで
濃縮する；酢酸エチル／ヘキサン（1:5〜3:7）を用いた
フラッシュクロマトグラフィー法により精製し、シス１
−エトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルピロリ
ジン−３−プロピオンアルデヒドを得る。
例15 0.176gのシスエチル１−エトキシカルボニル−３−〔１
−（４−ジエチルホスホノブト−３−エニル）〕−ピロ
リジン−２−カルボキシレート及び3.5mlの濃塩酸の混
合物を、18時間還流する。溶液を真空下で濃縮乾固し、
残留物を1.5mlのイソプロパノール／メタノール（5:1）
に溶解し、次いで0.2mlの酸化プロピレンを添加する。
分離した固体を濾別し、真空下で乾燥し融点132〜140℃
を有するシス３−〔１−（４−ホスホノブト−３−エニ
ル）〕−ピロリジン−２−カルボン酸を得る。
例16 0.75mlのトリエチルホスフィットに溶解した0.0655gの
トランスエチル１−エトキシカルボニル−３−〔１−
（４−ブロモブト−２−エニル）〕−ピロリジン−２−
カルボキシレートの溶液を20分間還流する。溶液を真空
下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／エタノール（3
0:1）を用いたフラッシュクロマトグラフィー法により
精製し、トランスエチル１−エトキシカルボニル−３−
〔１−（４−ジエチルホスホノブト−２−エニル）〕−
ピロリジン−２−カルボキシレートを得る。
出発物質を次のように調製する:2mlのジクロロメタンに
溶解した0.225gのトランス１−エトキシカルボニル−２
−エトキシカルボニルピロリジン−３−アセトアルデヒ
ド及び0.4gの（ホルミルメチレン）−トリフェニルホス
ホランを、44時間還流する。溶液を濃縮し次いで残留物
を、酢酸エチル／ヘキサン（2:3）を用いたフラッシュ
クロマトグラフィー法により精製し、トランスエチル１
−エトキシカルボニル−３−〔１−（４−オキソブト−
２−エニル）〕−ピロリジン−２−カルボキシレートを
得る。
０℃に冷却した2mlのエタノールに溶解した0.102gのト
ランスエチル１−エトキシカルボニル−３−〔１−（４
−オキソブト−２−エニル）〕−ピロリジン−２−カル
ボキシレートの撹拌溶液に0.035gの水素化ホウ素ナトリ
ウムを添加する。０℃で30分更に室温で30分後、0.05ml
の酢酸を添加し、溶液を濃縮し、水を添加し次いで混合
物をジクロロメタンで抽出する。溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し次いで真空下で濃縮しトランスエチル
１−エトキシカルボニル−３−〔１−（４−ヒドロキシ
ブト−２−エニル）〕−ピロリジン−２−カルボキシレ
ートを得る。
2mlのジクロロメタンに溶解した0.0937gのトランスエチ
ル１−エトキシカルボニル−３−〔１−（４−ヒドロキ
シブト−２−エニル）〕−ピロリジン−２−カルボキシ
レート及び0.1gのトリフェニルホスフィンの撹拌溶液
に、０℃で0.067gのＮ−ブロモスクシンイミドを添加す
る。室温で30分後、混合物を、酢酸エチル／ヘキサン
（1:3）を用いてフラッシュクロマトグラフィー法によ
り精製し、トランスエチル１−エトキシカルボニル−３
−〔１−（４−ブロモブト−２−エニル）〕−ピロリジ
ン−２−カルボキシレートを得る。
例17 0.053gのトランスエチル１−エトキシカルボニル−３−
〔１−（４−ジエチルホスホノブト−２−エニル）〕−
ピロリジン−２−カルボキシレート及び1.5mlの濃塩酸
の混合物を、16時間還流する。溶液を真空下で濃縮乾固
し、残留物を1mlのメタノールに溶解し、0.2mlの酸化プ
ロピレンを添加し次いで溶液を濃縮する。残留物を、0.
1Nの水酸化アンモニウムで溶出するイオン交換クロマト
グラフィー法により精製し、融点138〜145℃を有するト
ランス３−〔１−（４−ホスホノブト−２−エニル）〕
−ピロリジン−２−カルボン酸を得る。
例18 次の処方を有する5mlの溶液当り10mgの有効成分を含有
する注入可能な製剤を調製する： シス４−〔１−（３−ホスホノプロプ−１−エニル）〕
−ピペリジン−２−カルボン酸 10.0g プロピルパラベン 0.5g 注入用の水を適量加え5000.0mlとする。
有効成分及び保存剤は、注入用水350mlに溶解し、溶液
を5000mlに希釈する。溶液を減菌フィルターを通して濾
過し、各バイアルが5mlの溶液を含有する減菌条件下で
注入可能バイアルに充填する。
例19 ａ）次の如き処方を有する、各々有効成分10mgを含有す
る10,000個の錠剤の調製： シス４−〔１−（３−ホスホノプロプ−１−エニル）〕
−ピペリジン−２−カルボン酸 100.00g ラクトース 2,535.00g コーンスターチ 125.00g ポリエチレングリコール6,000 150.00g ステアリン酸マグネシウム 40.00g 精製水 適量 手順： 全ての粉末を、篩の目0.6mmを有するスクリーンを通
す。医薬物質、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム
及び澱粉の半分を適当な混合機内で混合する。澱粉の残
りの半分を、65mlの水に懸濁させ、懸濁液に260mlの水
に溶解したプロピレングリコールの沸騰液を添加する。
得られたペーストを粉末（これは粒状化されている）に
添加し所望により更に水を添加する。粒出物を35℃で一
夜乾燥し、篩の目1.21mmのスクリーン上で破壊し更に上
部が二等分された凹型パンチを用い錠剤に圧縮する。
同様に本発明で開示し例示した他の成分の一種を約１〜
50mg含有する錠剤を調製する。
ｂ）各々が以下の如き処方を有する、5mgの有効成分を
含有する1,000個のカプセル剤の調製： シス４−〔１−３−ホスホノプロプ−１−エニル）〕ピ
ペリジン−２−カルボン酸 5.0g ラクトース 212.0g 変性スターチ 80.0g ステアリン酸マグネシウム 3.0g 手順： 全ての粉末を篩目0.6mmを有するスクリーンを通過させ
る。医薬物質を、適当な混合機内に装入し次いでステア
リン酸マグネシウムと先ず混合し、次いでラクトース及
びスターチを均質になるまで混合する。No.2硬ゼラチン
カプセルに、カプセル充填機を用い各々該混合物300mg
を充填する。
本発明で記載しかつ例示した他の化合物を約１〜50mg含
有するカプセル剤を同様に調製する。
マウスにおいてNMDA−誘発痙攣の抑制を含む、本発明で
掲げた抗痙攣アッセイにおいて、動物の50％において痙
攣を防止する有効量として表わされる次の結果を得た：例 化合物 ED50,i.p.,mg/kg ５ 2.5 11b 8.0 11a 1.2
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/572 Ｚ 9155−4Ｈ 9/59 9/60 (72)発明者 ジョセフ エー・シュナイダー アメリカ合衆国，ニュージャージー 07041，ミルバーン，メイン ストリート 99

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式I: （式中、リン酸部分の酸性ヒドロキシ基の一方又は双方
    はエーテル化されることができ、ｍは０又は１であり、
    R1はカルボキシ、エステル化カルボキシもしくはアミド
    化カルボキシであり、ここにおいて五員環もしくは六員
    環の複素環が更に炭素および／又は窒素上で置換でき、
    炭素−炭素二重結合を与えることができ、又は隣接炭素
    原子上で六員の炭素環式環と縮合することができ、Ａは
    低級アルケニレンを表わす） で表わされる化合物、又はその塩。
  2. 【請求項２】置換基R1と共に、複素環式基が、所望によ
    り置換された２−カルボキシピロリジニル、２−カルボ
    キシ−2,5−ジヒドロピロリル、２−カルボキシ−1,2,
    3,6−テトラヒドロピリジニル、２−カルボキシ−1,2,
    5,6−テトラヒドロピリジニル、２−カルボキシピペリ
    ジニル、２−カルボキシテトラヒドロキノリニル、２−
    カルボキシパーヒドロキノリニル、２−カルボキシ−2,
    3−ジヒドロインドリル又は２−カルボキシパーヒドロ
    インドリルによって表わされ、こゝにおいてカルボキシ
    はエステル化又はアミド化されることができる特許請求
    の範囲第１項記載の式Ｉの化合物、又はその塩。
  3. 【請求項３】次式II: （式中、ホスホノを有する鎖はピペリジニルもしくはテ
    トラヒドロピリジニル環の３−,4−、もしくは５−位に
    結合し、更にＲおよびＲ′は独立に水素、低級アルキ
    ル、ベンジル、フェニル上でハロゲン、低級アルキルも
    しくは低級アルコキシによって置換されたベンジル；低
    級アルカノイルオキシメチル、もしくはオキシメチル上
    で低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換された低
    級アルカノイルオキシメチルを表わし、R1はカルボキシ
    もしくは医薬として許容され得るエステル化もしくはア
    ミド化カルボキシを表わし；R2は水素、低級アルキル、
    アリール低級アルキル、又はアシルであり；R3は水素、
    低級アルキルもしくはアリール低級アルキルであり;Aは
    低級アルケニレンである） の特許請求の範囲第１項記載の化合物もしくはピペリジ
    ニル環のＣ−３とＣ−４間又はＣ−４とＣ−５間の二重
    結合を有する式IIの化合物、又はそれらの塩。
  4. 【請求項４】Ｒ及びＲ′は独立に水素、低級アルキル、
    ベンジル、低級アルカノイルオキシメチル又は、オキシ
    メチル上で低級アルキル、シクロヘキシル又はシクロペ
    ンチルにより置換された低級アルカノイルオキシメチル
    であり；R1はカルボキシ、カルバモイル又はこゝで定義
    される如き医薬として許容され得るエステル化カルボキ
    シであり；R2及びR3は水素又は低級アルキルであり;Aは
    C2〜C4アルケニレンである、特許請求の範囲第３項記載
    の式IIの化合物、又はその医薬として許容され得る塩。
  5. 【請求項５】Ｒ及びＲ′は独立に水素、低級アルカノイ
    ルオキシメチル又はオキシメチル上で低級アルキルによ
    り置換された低級アルカノイルオキシメチルであり；R1
    はカルボキシ、カルバモイルもしくは低級アルコキシカ
    ルボニル、低級アルカノイルオキシメトキシカルボニ
    ル、ジ−低級アルキルアミノ直鎖Ｃ２〜４−アルコキシ
    カルボニルもしくはピリジルメトキシカルボニルであ
    り、R2及びR3は水素であり;Aは４−位にあり更にホスホ
    ノ基に隣接した二重結合を有する３個又は４個の炭素原
    子のアルケニレンである、特許請求の範囲第３項記載の
    式IIの化合物又はその医薬として許容され得る塩。
  6. 【請求項６】次式III: （式中、Ａは好ましくはホスホノ基に隣接する二重結合
    を有する、1,3−プロペニレンであり；R1はカルボキシ
    もしくはここで定義した如く医薬として許容され得るエ
    ステル化カルボキシである） で表わされる特許請求の範囲第３項記載の化合物又は塩
    形成官能基を有する該化合物の医薬として許容され得る
    塩。
  7. 【請求項７】シス−４−〔１−（３−ホスホノプロプ−
    ２−エニル）〕−ピペリジン−２−カルボン酸、トラン
    ス４−〔１−（３−ホスホノプロプ−２−エニル）〕−
    ピペリジン−２−カルボン酸、シス４−〔１−（３−ホ
    スホノプロプ−１−エニル）〕−ピペリジン−２−カル
    ボン酸及びトランス４−〔１−（３−ホスホノプロプ−
    １−エニル）〕−ピペリジン−２−カルボン酸から成る
    群から選ばれる、特許請求の範囲第６項記載の化合物、
    又はその医薬として許容され得る塩。
  8. 【請求項８】次式IV: （式中、ＲおよびＲ′は独立に水素、低級アルキル、ベ
    ンジル、フェニル上でハロゲン、低級アルキルもしくは
    低級アルコキシによって置換されたベンジル；低級アル
    カノイルオキシメチル、もしくはオキシメチル上で低級
    アルキルもしくはシクロアルキルで置換された低級アル
    カノイルオキシメチルを表わし；R1はカルボキシもしく
    は医薬として許容され得るエステル化もしくはアミド化
    カルボキシを表わし；R2は水素、低級アルキル、アリー
    ル低級アルキル、又はアシルであり；R4は水素、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオ
    ロメチルであり;Aは低級アルケニレンである） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物、又は
    その塩。
  9. 【請求項９】次式V: （式中、Ａは好ましくはホスホノ基に隣接する二重結合
    を有する、1,3−プロペニレンであり；R1はカルボキシ
    もしくはここで定義した如く医薬として許容され得るエ
    ステル化カルボキシである） で表わされる特許請求の範囲第８項記載の化合物もしく
    はそのパーヒドロキノリノン誘導体；又は塩形成官能基
    を有する該化合物の医薬として許容され得る塩。
  10. 【請求項１０】次式VI: （式中、ＲおよびＲ′は独立に水素、低級アルキル、ベ
    ンジル、フェニル上でハロゲン、低級アルキルもしくは
    低級アルコキシによって置換されたベンジル；低級アル
    カノイルオキシメチル、もしくはオキシメチル上で低級
    アルキルもしくはシクロアルキルで置換された低級アル
    カノイルオキシメチルを表わし；R1はカルボキシもしく
    は医薬として許容され得るエステル化もしくはアミド化
    カルボキシを表わし；R2は水素、低級アルキル、又はア
    シルであり；R3は水素、低級アルキルもしくはアリール
    低級アルキルであり;Aは低級アルケニレンである）の特
    許請求の範囲第１項記載の化合物もしくはピロリジニル
    環のＣ−３とＣ−４間で二重結合を有する式VIの化合
    物、又はそれらの塩。
  11. 【請求項１１】ホスホノ含有基が、３−位で結合し、Ｒ
    及びＲ′は水素であり；R1はカルボキシ、低級アルコキ
    シカルボニル、低級アルカノイルオキシメトキシカルボ
    ニル、ジ−低級アルキルアミノ直鎖Ｃ２〜４−アルコキ
    シカルボニル又はピリジルメトキシカルボニルであり；
    R2及びR3は水素であり;Aはホスホノ基に隣接した二重結
    合を有する1,3−プロペニレンである、特許請求の範囲
    第10項記載の式VIの化合物、又はその医薬として許容さ
    れ得る塩。
  12. 【請求項１２】トランス３−〔１−（４−ホスホノブト
    −３−エニル）〕−ピロリジン−２−カルボン酸、シス
    ３−〔１−（４−ホスホノブト−３−エニル）〕−ピロ
    リジン−２−カルボン酸およびトランス３−〔１−（４
    −ホスホノブト−２−エニル）〕−ピロリジン−２−カ
    ルボン酸から選ばれる特許請求の範囲第10項記載の化合
    物、又はその医薬として許容し得る塩。
  13. 【請求項１３】Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMD
    A）感受性興奮性アミノ酸レセプターのアンタゴニスト
    として、 次式I: （式中、リン酸部分の酸性ヒドロキシ基の一方又は双方
    はエーテル化されることができ、ｍは０又は１であり、
    R1はカルボキシ、エステル化カルボキシもしくはアミド
    化カルボキシであり、ここにおいて五員環もしくは六員
    環の複素環が更に炭素および／又は窒素上で置換でき、
    炭素−炭素二重結合を与えることができ、又は隣接炭素
    原子上で六員の炭素環式環と縮合することができ、Ａは
    低級アルケニレンを表わす） で表わされる化合物、又はその塩と混合して又は、該化
    合物又はその塩と共同して１種又はそれ以上の医薬的に
    適当な担体を含んでなる医薬組成物。
  14. 【請求項１４】次式I: （式中、リン酸部分の酸性ヒドロキシ基の一方又は双方
    はエーテル化されることができ、ｍは０又は１であり、
    R1はカルボキシ、エステル化カルボキシもしくはアミド
    化カルボキシであり、ここにおいて五員環もしくは六員
    環の複素環が更に炭素および／又は窒素上で置換でき、
    炭素−炭素二重結合を与えることができ、又は隣接炭素
    原子上で六員の炭素環式環と縮合することができ、Ａは
    低級アルケニレンを表わす） で表わされる化合物、又はその塩の製造方法であって、 次式VII: （式中、m,R1および複素環は式Ｉに対し与えられた意味
    と同じであり、R1およびアミノ基は保護された形にあ
    り、更にＡ′はアルケニレン基Ａよりも１個炭素の少な
    いオキソ置換低級アルキルである） で表わされるアルデヒド又はケトンと、塩基性条件下、
    メチレンジホスホン酸のテトラエステル誘導体と反応さ
    せ、次いで所望により生成物を保護解除して式Ｉ（式
    中、基Ａ内の二重結合はホスホノ基に隣接している）の
    化合物を得、次いで所望によりこれらのプロセスにおい
    て防害性反応基を一時的に保護しながら該プロセスを行
    い、次いで本発明の生成化合物を遊離させ；更に所望に
    より、本発明の生成化合物を本発明の他の化合物に変換
    し、および／又は所望により、生成した遊離化合物を塩
    に変換し又は生成した塩を遊離化合物又は他の塩に変換
    し；および／又は得られた異性体もしくはラセミ体の混
    合物を個々の異性体又はラセミ体に分離し；および／又
    は、所望により得られたラセミ体を光学対掌体に分割す
    る、前記方法。
  15. 【請求項１５】次式I: （式中、リン酸部分の酸性ヒドロキシ基の一方又は双方
    はエーテル化されることができ、ｍは０又は１であり、
    R1はカルボキシ、エステル化カルボキシもしくはアミド
    化カルボキシであり、ここにおいて五員環もしくは六員
    環の複素環が更に炭素および／又は窒素上で置換でき、
    炭素−炭素二重結合を与えることができ、又は隣接炭素
    原子上で六員の炭素環式環と縮合することができ、Ａは
    低級アルケニレンを表わす） で表わされる化合物、又はその塩の製造方法であって、 次式VIII: （式中、A,m,R1および複素環は式Ｉに対し与えられた意
    味と同じであり、Ｘは反応性エステル化ヒドロキシであ
    る） の化合物を次式IX、又はX: （両式中、Ｒ″は低級アルキルであり、Ｒはハロゲン
    又は低級アルコキシである） の一方を有する、ホスホン酸部分を導入しうる化合物と
    縮合させ、次いで所望により得られたホスホン酸誘導体
    をホスホン酸又はそれらの他のエステル誘導体に変換
    し；次いで所望によりこれらのプロセスにおいて防害性
    反応基を一時的に保護しながら該プロセスを行い、次い
    で本発明の生成化合物を遊離させ；更に所望により、本
    発明の生成化合物を本発明の他の化合物に変換し、およ
    び／又は所望により、生成した遊離化合物を塩に変換し
    又は生成した塩を遊離化合物又は他の塩に変換し；およ
    び／又は得られた異性体もしくはラセミ体の混合物を個
    々の異性体又はラセミ体に分離し；および／又は、所望
    により得られたラセミ体を光学対掌体に分割する、前記
    方法。
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