JPH01131187A - 二量体の生成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 （産業上の利用分野） この発明は、二ｍ体（ｄｉｍｅｒ）アルカロイド化合物
、特にカタランタス（ビンカ）　（Ｃａｔｈａｒａｎｔ
ｈｕｓ（Ｖｉｎｃａ））アルカロイドグループの化合物
を生成するための新しい方法に関する。さらに詳しくは
、こ、の発明は式Ｉで表される抗ウイルス性、抗白血病
（抗１１ｉＪｍ性）化合物、ビンクリスチン及びビンブ
ラスチンのような二量体の生成方法に関する。

上述した化合物は、ＲがＣＯＯＣＨ３でＲ１がＯＣＨ３
である場合には、ビンブラスチン（Ｎ　ＳＣ４９４８２
）であり、またＲがＣＯＯＣＨ３、Ｒ１がＯＣＨ３、Ｎ
１がＮ−ＣＨｏ　（Ｎ−フォルミル）である場合には、
ビンクリスチン（Ｎ　Ｓ　Ｃ６７５７４）である。

゛重要な抗腫瘍性薬剤を含む、この発明による二量体ア
ルカロイド系（ｓｅｒｉｅｓ）は、カタランチン（ｃａ
ｔｈａｒａ、ｎｔｈｉｎｅ）　（式Ｉｔ、Ｒ−ＣＯＯＣ
Ｈ３）のようなインドールユニットと、ビンドリン式■
のようなジヒドロインドールユニットから形成されてい
る。この二量体アルカロイド系においては、化合物を構
成する２つのユニットが、インドールユニット中の脂肪
族中心０１８とビンドリン部分の芳香族炭素Ｃ１５とに
係わる炭素−炭素結合を介して結合されている。

ｎ この発明においてされている結合反応の条件は、これら
の研究室において開発された方法（米国特許用４，２７
９，８１７号：ヘルプ　チム　アクタ（Ｈｅｌｖ。

Ｃｈｉｎ、＾ｃｔａ）、　　５９．　２８５８　　（１
９７６）　　）　　の重要な改良に関係している（反応
式１参照）。

Ｒ”Ｃ００ＣＨｘ 特に、この発明における改良によれば、カタランチンＮ
−酸化物（式Ｉ［ａ）をビンドリン（式■）と結合する
ことによって形成される非常に不安定なジヒドロピリジ
ン中間体（式Ｖｌ、Ｒ＝ＣＯＯＣＨ３）を生成、単離す
ることが可能である。

塩化メチレンのような不活性有機溶媒あるいは他、のポ
リへ〇有機溶媒中のｍ−クロル−過安息香酸あるいはＰ
−ニトロ過安息香酸のような過酸を得られるインドール
ユニット（式１［ａ）あるいは関連の類似体（ａｎａｌ
ｏｇｕｅｓ）　　（式■、ここで１（１＝Ｒ２−Ｒ３−
Ｒ４−Ｈ，あるいはＲ２−Ｒ３−Ｒ４＝Ｈ１Ｒ１−（Ｃ
Ｈ２）　ｎＣＨ３の構造を有するアルキルグループ、但
しｎ−０〜１０）のＮｂ−酸化物は様々な温度、例えば
−７７℃、０℃、室温、及びそれ以上の温度で生成され
る。このようにして生成されたＮ−酸化物中間体は、単
離せずに次の段階に使用することができる。インドール
Ｎ、−酸化物中間体のｃｓ−ｃｉａ結合を切断する切断
反応（ｒｒａＨｅｎｔａｔｔｏｎ　ｒｅａｃｔｔｏｎ　
）はトリフルオルアセトアンハイドライド（ｔｒｉｆｌ
ｕｏｒａｃｅｔｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ）のような試薬
を用いて行なわれる。Ｃｌ８（インドールユニット）と
Ｃ１５（ジヒドロインドールユニット）における天然の
二量体結合形成を促進する次の結合反応を最大にするた
め切断反応の前にジヒドロインドールユニットを反応混
合物に゛加える。切断及び結合に用いられるトリフルオ
、ルアセトアンハイドライド成分に対する別の試薬とし
て、トリクロルアセトアンハイドライド、アセトアンハ
イドライド、アセチルハライド及びトシル（ｔｏｓｙｌ
）アンハイドライドを用いることもできる。これらの試
薬は式［ａ及び式■によって表されている化合物のｃｓ
−ｃｉａ結含に対し、ボロノフスキ（Ｐｏｌｏｎｏｖｓ
ｋｉ）タイプの切断を生じさせる。

反応の温度、時間、及び圧力の条件は、ボロノフスキ反
応において用いられているものと同様である。ボロノフ
スキ反応は元来、アセトアンハイドライドあるいは塩化
アセチルを用い第三及びヘテロアミンを対応するＮ−オ
キサイドのアシル化によって脱アルキルすることに係わ
るものであつた（メルク　インデックス（Ｈｃｒｃｋ　
Ｉｎｄｅｘ）、第８版。

１９６８．１２０３頁参照）。切断反応及び結合反応の
温度は一７０℃から４０℃の範囲であるが、低い温度領
域が好ましい。Ｎ−酸化物化合物の形成に関連する反応
の部分は開放雰囲気中か不活性ガス雰囲気中で行なわれ
る。不活性ガスとしては、例、えばアルゴン、あるいは
ヘリウム、窒素、ネオン等の周期表のゼロ族に属する他
の不活性ガスを用いる。反応の切断及び結合に関する部
分においても、同じ不活性雰囲気条件が用いられ、温度
は一４０℃〜−６０℃の範囲であり、しっかりと温度制
御された１ｍｊｉで行なわれる。

■ｖＩ とンドリン ｌｌ ’／１１１ 後に続く反応段階に対して必要とされる低温のために、
反応時間は数時間から数日に及ぶ。

（立体特異性の（ＳｔｅｒｅＯ３ＤｅＣｉｆｉＣ））結
合反応の後、最初に形成されるインドールージヒドロイ
ンドール二吊体の中間体は、式Ｖあるいは式■で表され
ているようにインドール部分のＮｂ原子にイミン塩基を
有するアルカリ金罵のホウ水素化物（ＮａＢＨ、ＫＢＨ
、ＬｉＢＨ４）を用イタイミン中間体の還元によって、
米国特許用４，２７９゜８１７号に開示されているよう
な二ｍ体アルカロイドが生成される。

この発明においては、イミン中間体（式Ｖあるいは式■
）は注意深い操作によって単離される。

結合反応が完了した後、反応混合物は適当なりロマトグ
ラフィシステムに直接かけられる。クロマトグラフィシ
ステムとしては、例えばカラム、薄層、あるいは高性能
液体クロマトグラフィが用いられ、逆相及び／あるいは
サイズエクスクル−ジョン（ｓｉｚｅ　ｅｘｃｌｕｓｉ
ｏｎ）分離方法が好ましい。動作温度は４℃から室温ま
での範囲である。また、反応混合物中にイミン中間体と
共に存在する揮発性試薬及び溶媒は、低圧及び低Ｗ（−
１０℃以下が好ましい）下において除去される。この結
果得られる固体（式Ｖあるいは式■）は、ハロゲン化炭
水化物、エーテル、アルコール、アセトニトリル等の種
々の有機溶媒、及び／あるいは緩衝溶液（ｃｉｑｕｅｏ
ｕｓ　ｂｕｒｒｅｒ）中で溶かされる。緩衝溶液のｐＨ
は２〜１０である。イミン中間体（式Ｖまたは式■）の
溶液は、さらに特性化（ＣｈａｒａＣｔｅｒｉＺａｔｉ
Ｏｎ）を行なう前に、前述したクロマトグラフィ法によ
って精製することができる。また、イミン中間体溶液は
後に続く反応に直接使用することもできる。

不活性雰囲気条件は必要であったり、必要でなかったす
する。

最初のインドールユニットが０３−０４二重枯合（例え
ばカタランチン（式■））番有する場合には、結果的に
生ずる結合中間体は式■で表されるようなα、β−不飽
和不飽和イミン−グループｌｌｉｎＵｌ　ｆｔ１ｎｃｔ
ｉｏｎａｌ　（ｌｒｏｕｐ）を含む。式■をアルカリ金
民のホウ水素化物（Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ、Ｋ　Ｂ　Ｈ４。

ＬｉＢＨ４）で還元することによって、３°、４°−デ
ヒドロビンブラスチン化合物（式■）が得られる。

この発明による生成方法では、イミン中間体（式■）を
エナミン（式■）に変換することができる新しい還元方
法を用いている。この還元に使用される試薬には、式■
で表される１、４−ジヒドロビリジ、ン化合物（いわゆ
るＮＡＤ）−１モデル）が含まれる。

ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６はＨ。

アルキル、Ｎ換アルキル、アリル、置換アリルから成る
グループ中の任意のメンバを表している。

こうした化合物の２つの系が即座に利用可能であル（ケ
ミカルレビュー　（Ｃｈｅｍ、　ＲｅＶ、　）、　８２
　、２３２　（１９８２）：ケミカル　レビ）　−（Ｃ
ｈｅｌｌｌ、ＲｅＶ、　）、”７２．１　（１９７２）
。最初の系はハンチ（Ｈａｎｔｚｃｈ）エステルとして
知られており、式■中のＲ３，Ｒ５はカルボキシルエス
テル ホエトオキシ（ｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙ）　　（ＣＯＯ
Ｃ２Ｈ５）である。第２の系はＮ−１１換１．４−ジヒ
ドロニコチン酸アミド（式■）であり、Ｒ１１よ置換ア
ルキル、あるいは置換アリル基、例えばベンジルである
。

また、Ｒ３はＣＯＮＲ７　Ｒ８であり、Ｒ　７，　Ｒ　
８は水素、アルキル、置換アルキル、アリル及び置換ア
リル基から成るグループ中の任意のメンバを表している
。

上述した還元剤は単独で用いることも、あるいは組合せ
て用いることもできる。イミン中間体（式■）を還元す
るために１．４−ジヒドロピリジンを使用する場合には
、アルコール、アセトニトリルあるいはこの系の高級物
質（ｈｉｇｈｅｒ　ｙａｅｍｂｅｒ）、ジメチルスルフ
ォオキシド、ジメチルフォルムアミド、ジオキサン（ｄ
ｉｏｘａｎｅ）のような種々のエーテル、テトラヒドロ
フラン等、塩素化炭化水素等の有機溶媒が使用され、通
常は共溶媒 （ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）としてのｍａｒ溶液は用いら
れない。

還元の進行は、反応混合物を適当なりロマトグラフィシ
ステム（逆相高性能液体クロマトグラフィが好ましい）
で直接に分析することによってモニタされる。この方法
は、反応温度、時間、圧力及び反応物の温度を最適化す
るために用いられる。

反応温度は一６０℃から６０℃までの範囲であるが、４
℃から室温までが好ましい。反応時間は他のパラメータ
に応じて数分から数日の範囲の中で変わる。還元はアル
ゴンとかあるいは周期表のゼロ族に属する不活性ガス（
窒素、ヘリウム、ネオン等）を用いた不活性条件下で行
なわれる。

前述した還元において形成されたエナミン（式■）は次
に続（反応に直接使用されるか、あるいは注意深く操作
して単離される。反応混合物はカラム、ＷＪＷＪ、ある
いは高性能液体クロマトグラフィのような適当なりロマ
トグラフィシステムに直接かけられるが、逆相及び／あ
るいはゲル浸透分離法を用いるのが好ましい。操作温度
は４℃から室温までの範囲である。また、反応混合物中
に存在゛する揮発性試薬及び溶媒は低圧及び低温（−１
０℃以下が好ましい）下において除去される。結果とし
て得られる残留物は、さらに特性化あるいは変換Ｂｒａ
ｎｓｔｏｒｍａｔ　１ｏｎ）を行なう前に上述したクロ
マトグラフィ法を用いて精製される。

エナミン（式■）をアルカリ余病のホウ水素化物（Ｎａ
ＢＨ４，ＫＢＨ、ＬｉＢＨ４）で処理することによって
、４°−デオクソビンブラスチン（ｄｅｏｘｏｖｉｎｂ
ｌａｓｔｉｎｅ）化合物（式Ｘ、Ｒ−ＣＯＯＣＨ３）及
び４゛−デオクソー４゛−エビービンブラスチン化合物
（式ＸＩ、Ｒ−ＣＯＯＣＨ３）が生成される。一方、酸
化条件（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）
の下で、エナミン（式■）はイミン中間体（式ＸＶＩ）
を介してビンブラスチン／ビンクリスチン系に変換でき
る。

エナミン（式■）をイミン中間体（式ｘｖｒ　＞へ変換
するために用いられる酸化条件には以下のものがある。

すなわち、 （１）制御されたエアレーション／酸素化；（２）フラ
ビンコエンザイム（ｃｏｅｎｚｙｍｅ）　（リボノラミ
２９式Ｘ１．Ｒ−Ｈ：フラビンモノヌクレ第２−。

チ、ド（ＦＭＮ）、式Ｘｌｒ、Ｒ＝Ｐ０　　　、７５ヒ
ンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、式ＸＩ１．Ｒ−
一 （ＰＯ）　　　−アデノシン）を加えて、６１１１１１
されたエアレーション／酸素化： ０ハ （３）フラビンコエンザイム（ジヒドロリボフラビン、
式Ｘｒｌ［、Ｒ＝　ＨニジヒドロフラビンモノヌクＬ／
ｌチｔ’　（ＦＭＮＨ２）、式Ｘ１１１．　Ｒ＝ＰＯ３
２−；ジヒドロフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡ
ＤＨ，２＞、式Ｘ１１１．　Ｒ＝　（ＰＯ３）　　−ア
デノシン）の還元体（ｒｅｄｕｃｅｄ　ｆｏｒｍ）を加
えて、制御されたエアレーション／酸素化； ０！′ｌ ＩＩＩ （４）式ＸＩＶ　　（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３バフル’Ｆル、
ｆｌｆｉフルキル、アリル及び置換アリル基から成るグ
ループ中の任意のメンバ）で表されるイソアロキサジン
（ｉｓｏａｌｌｏｘａｚｉｎｅ）構造を有するフラビン
コエンザイムの類似体を加えて、制御されたエアレーシ
ョン／Ｉ！素化： （５）式ＸＶ（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３ハフ）Ｉｔ’Ｆル、置
換アルキル、アリル及び置換アリル基から成るグループ
中の任意のメンバ）で表される上述のフラビンコエンザ
イム類似体の還元体（１，５−ジヒドロ）を加えて、制
御されたエアレーション／酸素化：×ｖ （６）過酸化水素及び／あるいは式Ｒ−００８（Ｒはア
ルキル、置換アルキル、アリルあるいは置換アリル基）
で表されるヒドロ過酸化物を加える； （７）式Ｒ−Ｃｏ３Ｈ（Ｒはアルキル、置換アルキル、
アリルあるいは置換アリル基）で表される過酸化を加え
る； （８）過酸化物（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｓ）を加える：
（９）種々の方法、例えば鉄イオンの存在する中で過酸
化物（ｐｅｒｏｘｉｄｅ）を用いることによって発生さ
れた水酸基を加える； （１０）良好な電子アクセプタである金属イオン、例え
ば、第二鉄イオン（Ｆｅ＋３）、銅イオン（Ｃ÷２＋１ ｎ　、銅イオン（Ｃｕ　　）、水銀イオン（ＨＱ＋２）
及び銀イオン（Ａｇ＋１）を加えた後、制御されたエア
レーション／酸素化がある。

制御されたエアレーション／酸素化（条件（１））、フ
ラビンコエンザイム類似物（条件（４）、（５）　）、
過酸化物（条件（６））、過酸（条件（７））、過酸化
物（条件（８））、水酸基（ＯＨ）（条件（９））及び
電子転送の可能な金属イオン（条件（１０）　）に係わ
る酸化プロセスは、アルコール、アセトニトリルあるい
はこの系列の高級物質、ジメチルスルフオキシド、ジメ
チルフォルムアミド、ジオキサンのような種々のエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼンのような芳香族炭化
水素、トルエン等のよ゛うな有機溶媒中で行なうことが
できる。

フラビンコエンザイムに係わる酸化プロセス（条件（２
）、（３）　）は、溶媒としてｐＨが５〜９（６〜８の
範囲が好ましい）である緩衝溶液（例えば、リン酸塩、
トリス（Ｔｒｉｓ）　ＨＣｌ　、　Ｍ　Ｅ　３！ｌＷＪ
液）を必要とする。例えばアルコール、アセトニトリル
あるいはこの系の高級物質、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルフオキシド、ジメチルフォルムア
ミド等の有機共溶Ｉｓ、（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を使
用することもできる。

酸化プロセスの進行は、反応混合物を適当なりロマトグ
ラフィシステムで直接に分析することによってモニタさ
れるが、この場合逆相高性能液体クロマトグラフィを用
いることが好ましい。この方法は、反応温度、時間、圧
力及び反応物の濃度を最適化するために使用される。反
応温度は一６０℃から６０℃の範囲であるが、４℃から
室温までが好ましい。反応時間は他のパラメータに応じ
て数分から数日の範囲の間で変わる。また、反応は大気
圧下で行なわれる。

中間体（式ＸＶＩ）からビンブラスチン（式Ｉ）への交
換は、中間体Ｘ■を酸化プロセス（条件（１）〜（１０
））において使用されるような適当な溶媒（有機あるい
は水性）中で、アルカリ金属のホウ水素化物（ＨａＢＨ
、ＫＢＨＬ　ｆ　ＢＨ４）と反応させることによって行
なうことができる。

実際的な目的のためには、中間体（式Ｖ、　Ｖｌ。

■、　ＸＶＩ）の生麺は必要でなく、インドールユニッ
ト（式■）及びジヒドロインドールユニット（式■）か
ら最終的な生成物であるビンブラスチン（式１）に至る
ブ０セス全体をワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ　）操作で
行なうことができる。

ビンドリン ｖＩ ＨＯ ／ しυ５ｅ 要約すると、この発明の方法によれば、最初の物質とし
てビンドリンを、またフェニル、アルキル及びアミド誘
導体を用いて、カタランチン及びジヒドロカタランチン
から以下の式で表わされる二量体生成物を生成すること
がでる。

式ＸＸＩは描かれているとおりであるが、式中において
、ａｌｋはＣ１−Ｃ６の低級アルキルグループ（Ｃ１−
０３が好ましい）を表わしており、アリルはベルジル、
スチリル及びキシリルのような七ノーアリルであり、Ｒ
１は水素、ａｌｋＳＣＨＯおよびＣ０Ｒ５（Ｒ５はアル
キルあるいはアリル）から成るグループ中のメンバであ
り、Ｒ２及びＲ３は水素、−Ｇｏ−ａ　ｌ　ｋから成る
グループのメンバであり、Ｒ４はＣｏｏ−ａ　Ｉ　ｋ、
　Ｃ０ＮＨ−Ｎ）Ｉ　　、Ｃ０ＮＨ、Ｃ０ＮＨＲ６及び
ＣＯＮ　（Ｒ６）２　（Ｒ６はアルキル）から成るグル
ープのメンバであり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−から成るグループのメンバであり、Ｒハ式Ｘ
ＸＩＩ（Ｒ７は水素、（Ｔ）　ル＆Ｎ　Ｇ、ｔ　ＣＯ０
−ａｌｋから成るグループのメンバ）で表わされるイン
ドール族のメンバであり、Ｒ８は水素、ＯＨ，Ｏ−ａ　
ｌ　ｋ、　０ＣＯ−ａ　ｌ　ｋｌｏＧＯ−ａ　１にある
いはアルキルから成るグループのメンバであり、Ｒ９は
水素、ＯＨ，０−ａｌｋ、０ＣＯ−ａ　Ｉ　ｋ、あるい
はａｌｋから成るグルー・ブのメンハチアリ、ＲＩＯは
水素、ＯＨ，Ｏ−ａ　Ｉ　ｋｌＱＣＱ−ａｌｋ、あるい
は式ＸＸ■（Ｒ１１は水素あるいはＣｏｏ−ａ　Ｉ　ｋ
から成るグループのメンバ）から成るグループのメンバ
であり、Ｒ１２はアルキルから成るグループのメンバで
ある。

この発明は、幾つかの重要な段階、特に不安定な゛中間
体（式Ｖ、　Ｖｔ、■及びＸＶＩ）の単離及び特性化と
、引き続いてこれら中間体を治療薬であるビンブラスチ
ン及びビンクリスチンへ変換する段階において、従来の
技術（米国特許第４，２７９，８１７号）と異なる。こ
の従来の米国特許には、例えば式■の３”、４−−デヒ
ドロビンブラスチンのような治療薬の類似体である二ω
体アルカロイドを生成する方法が開示されている。

中間体（式Ｖ、Ｖｌ）は、ビンドリンあるいはビンドリ
ン誘導体（式ＸＸＩ、ここにＲはＨ）を、式ＸＸｒＶ（
Ｒ１３は水素あるいはＣｏｏ−ａ　Ｉ　ｋから成るグル
ープのメンバ）の化合物によって表わされるインドール
誘導体、あるいは式ＸＸＶ（Ｒ１４は水素あるいはＣｏ
ｏ−ａ　Ｉ　ｋから成るグループのメンバ、またＲ１５
は水素あるいはアルキルから成るグループのメンバであ
る）の化合物によって表わされるインドール誘導体に接
触させることによって生成される。

ＸＩＶ ｘｖ カタランチンの他に、式ＸＸＶＩによって表わされる任
意のインドールユニットを使用することができる。式Ｘ
Ｘ■の中において、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素、
０）−１，Ｏ−ａ　ｌ　ｋ、０ＣＯ−ａ　Ｉ　ｋ、アル
キル、あるいはアリルから成るグループのメンバである
。前述したように、式ＸＸＶＩの、中において、ａｌｋ
は低級アルキルｃ１−０６（Ｃ１−Ｃ３が好ましい）で
あり、またアリルはベンジル、キシリル等のモノ−アリ
ルである。

ＸＶＩ 式ＸＸＩ〜式ＸＸＶＩ中において、またこの明細書及び
特許請求の範囲において、ａｌｋ及びアルキルは式ＸＸ
Ｉにおいて定義される低級アルキルを意味し、アリルは
同様に式ＸＸＩにおいて定義されるモノ−アリルを意味
している。

こうして得られた式■で表わされる中間体は、１．４−
還元に係わる非常に特殊な、また新しいプロセスにおい
て使用され、式■で表わされる次の重要な中間体が生成
される。式■で表わされる中間体は、新しいプロセスに
従って式ＸＶＩで表わされる新しい中間体ｘ■へさらに
変換される。後者の中間体（式ＸＶＩ）は別の新し、い
還元プロセスに使用され、Ｒが式ＸＸＨの化合物であ°
る場合には、式ＸＸＨの構造を有する化合物が生成され
る。

Ｒが式Ｘｘ■の化合物である場合には、同様の反応系列
によって、式Ｖで表わされる中間体から式ＸＸＩで表わ
される構造の化合物が生成される。

この発明が有する他の重要かつ新しい特徴は、式■、■
、ＸＶＩで表わされる中間体の単離が本質的ではなく、
ＨＰＬＣによってこれらの中間体を注意深くモーニタす
ることによってプロセス全体をワンポット操作で行ない
、始めのインドール（式％式％ （式ＸＸ１．Ｒ−Ｈ）ユニットから式ＸＸＩの二量体、
生成物を生成できることである。

（実験例） 〈゛改良ポロノフスキ反応を介したイミン中間体（式■
）の生成〉 反応は無水条件において行なった。ガラス器具はすべて
１２０℃でオーブンにより乾燥した。溶媒、塩化メチレ
ン及び結合試薬、トリフルオルアセトアンハイドライド
は使用する前にＰ２Ｏ５から蒸溜した。

一２０℃でアルゴンのポジティブ雰囲気（ｐＯ３ｉｔｉ
Ｖｅ　ａｔｏｌｏｓｐｈｅｒｅ）下にあるドライ塩化メ
チレン（２ｄ）中のカタランチン（式１．２００ｍｇ、
　　０．６ｍｍｏｌ＞溶液に、ｍ−クロル過安息香酸（
１３２＃Ｉ！Ｊ、　　０．８１１１０１）を加え、混合
物を５分間撹拌した。このようにして形成されたカタラ
ンチンＮ−酸化物（式Ｕａ）に塩化メチレン（１ａｅ）
中のビンドリン（式■、２７０ａｅｇ、　　０．６ｍｎ
＋ｏｌ）溶液を加え、混合物を一６０℃まで冷却した。

撹拌した反応混合物にトリフルオルアセトアンハイドラ
イド（０，２ｄ、　　１．５＋ｎｏｌ）を加え、−６０
℃に２時間維持する。この後、溶媒と余分の試薬を一２
０℃の真空で除去すると、イミン中間体を含むレディッ
シューブラウン（赤茶色）残留物が残る。

レディツシューブラウン残留物は、逆相高性能液体クロ
マトグラフィ（ＨＰＬＧ）によって特性化した（溶媒シ
ステムとして、ウォーターズラジアルーバック（Ｗａｔ
ｅｒｓ　Ｒａｄｉａｌ−Ｐａｋ　）　ＣＩＢあるいはＣ
Ｎカートリッジ、メタノール−Ｈ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎを用い
る）。式■で表わされたイミン中間体を周知の３′、４
−−デヒドロビンブラスチン（式■）へ還元した（Ｎａ
ＢＨ４、メタノール、０℃）場合、この反応におけるイ
ミン中間体（式■）の収率（ｙｉｅｌｄ　）は８０％以
上であることがわかった。

くイミン中間体（式■）の１−ベンジル−１，４−ジヒ
ドロニコチン酸アミド（式ＩＸ、Ｒ１−ベンジル、Ｒ２
−Ｒ４−Ｒ５−Ｒ６−Ｈ，Ｒ３−Ｇ。

Ｎｍ２）による還元−エナミン（式■）の合成−（手続
Ａ）＞ ガスを除去されたアセトニトリル（５１り中のイミン中
間体（Ｖ［，１００ｑ）撹拌溶液に、１−ベンジル−１
，４−ジヒドロニコチン酸アミド（・１３５１ｙ、　　
０．６ａｅｍｏｌ　、　６当ｍ）を室温（２０℃）でア
ルゴンのポジティブ雲間・見上で５時間以上加えた。こ
の時間の後、逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズラジアルーパ
ツク０１８あるいはＣＮカートリッジ、メタノール／Ｈ
２０／Ｅｔ３Ｎ溶媒システム）でモニタされる反応混合
物は、式■で表わされるイミン中間体から式■で表わさ
れるエナミンと３−．４−−デヒドロビンブラスチン（
式■）が１＝１の比で混ざった混合物へ完全に変換され
た（７５％の収率）。

これとは別に、最初は０℃に０．５時１１ｉ１１持され
たメタノール（５ｅ）中のイミン中間体（式■。

１００ｊｌＳｌ）ｌｊ！拌溶液に、メタノール（２ａｅ
＞中の１−ベンジル−１，４−ジヒドロニコチン酸アミ
ド（５６ＩｙＪ、　　０．２６ｍｎ＋ｏｌ　、　　２．
５当量）溶液を点滴で、あるいは少しずつ５時間以上ア
ルゴンのポジティブ雰囲気下で加えた。この時間の間、
溶液は室温まで暖めることができる。前述したＨＰＬＣ
モニ、りによって、イミン中間体（式■）はエナミン（
式■）と３−．４”−デヒドロビンブラスチン゛（式■
）が１＝１の比で混合した混合物へ完全に変換したこと
がわかった（７５％の収率）。

ある実験においては、上述した方法で得られたエナミン
（式■）と３”、４”−デヒドロビンブラスチン（式■
）の混合物を０℃の余剰ホウ水素化ナトリウム（ｓｏｄ
ｉｕｍ　ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）　　（５００ＩＩ＋
９）で処理した。反応混合物は次にＮＨ４ＯＨによって
塩基性にされ酢酸エチル（３Ｘ２００ｄ）で抽出を行な
った。結合した有機相（ｏｒｏａｎｉｃ　ｐｈａｓｅ　
）は硫酸マグ、ネシウム上で乾燥した。有機溶媒を除去
した後に、得られた生成物をシリカゲル（溶離システム
としてメタノール／酢酸エチル）を用いたプリパラテイ
プ（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　）　Ｎｍりｏｖトグラフ
ィにかけた。生成物は反応していない３′。

４′−デヒドロビンブラスチン（式■）と、周知の化合
物４′−デヒドロビンブラスチン（式Ｘ。

Ｒ−ＣＯＯＣ）１３）と、４′−デオクソー４′−エビ
ビンブラスチン（式ＸＩ、Ｒ−ＣＯＯＣＨ３）の混合物
であった。後者の化合物が存在することはエナミン（式
■）ｍ造に対する明らかな確証を与゛えている。

く３，５−ジェトキシカルボニル−２，６−シメチルー
４−フエ、ニルー１，４−ジヒドロピリジン（ハンチエ
ステル類似体１式ＩＸ、Ｒ１−Ｈ，Ｒ３−Ｒ５−Ｃ００
ＣＨ２ＣＨ、Ｒ２−Ｒ６−ＣＨ３、Ｒ４−フェニル）に
よるイミン中間体の還元−エナミン（式■）の他の合成
−（手続Ｂ）＞ガスが除去されたアセトニトリル（３ｄ
）中のイミン中間体（式Ｖｌ、　１００ＩｙＪ）撹拌溶
液に、エタノール（１２ｍ）中の３．５−ジェトキシカ
ルボニル−２，６−シメチルー４−フェニル−１゜４−
ジヒドロピリジン（２６４■、８当ｍ）をアルゴンのポ
ジティブ雰囲気下で加えた。反応混合物は３時間にわた
って還流した。この時間の後に、（前述した）逆相ＨＰ
ＬＣ分析を行ない、他の生成物と共に、エナミン（式■
）と３−．４′−デヒドロビンブラスチン（式Ｖｌ　）
が１：１の比で形成されたことがわかった（６０％の収
率）。

〈フ、ラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ、式ｘ■。

Ｒ−ＰＯ３を用いてエナミン（式■）をイミン中間体（
式ＸＶＩ）へ酸化することによるビンブラスチン（式１
）の合成一方法１〉 前述のようにして（手続Ａ）イミン吊間体（式Ｖｌ、　
１００ＪＩ！Ｊ）から得られたエナミン（式■）を含む
撹拌反応混合物に、トリスＨＣＩ！Ｉｌｌ液（２ｄ）中
に溶かされたＦＭＮ　（８０ｑ、１当但）をアルゴンの
ポジティブ雰囲気下で加えた。溶液は室温（２０℃）の
暗やみ状態に１６時間保たれた。

この時間の後、アルゴンから成る不活性雰囲気を空気に
置き換え、反応混合物をさらに２４５時間撹拌した。逆
相ＨＰＬＣ分解により、エナミン（式■）がイミン中間
体（式ＸＶＩ）及び他の生成物（後を参照）に変換され
たことがわかった。０℃においてホウ水素化ナトリウム
（５００ＪＩＩ！Ｆ）を加えた。反応混合物はＮＨ４Ｏ
Ｈによって塩基性にされ、酢酸エチル（３Ｘ２００ａｅ
）によって抽出を行なった。結合した有機抽出物は硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒は真空中で除去すること
で粗生、酸物（８５■）が生成された。粗生成物を厚層
クロマトグラフィ（シリカゲル、メタノール：酢′酸エ
チル１：５）によって精製することによって、以下の二
量体を分離できた。すなわち、ビンブラスチン（式１．
２２ａｙ、２３％）、　３−、４−−デヒドロビンブラ
スチン（式■、１６ａｙ、１７％）、ルーロジン（ｌｅ
ｕｒｏｓｉｎｅ　）　　（式Ｘ■、８４．９％）、　カ
タリン（ｃａｔｈａｒｉｎｅ　）　　（式Ｘ■。

７＃Ｆ、　　７．５％）、ビナミジン（ｖｉｎａｙｉｉ
ｄｉｎｅ）　　（式ＸｒＸ、　５η、５．６％）及びビ
ナミジンの還元生成物（式ＸＸ、１９＃ｉＦ、２０％）
が分離できた。

く過酸化水素を用いてエナミン（式■）をイミン中間体
（式ＸＶＩ）へ酸化することによるビンブラスチン（式
Ｉ）の合成一方法２−〉 イミン中間体く式Ｖｌ）　＜１００１１Ｉ、手続Ａ）か
ら得られたエナミン（式■）を含む溶液に、アルゴンの
不活性雰囲気下において過酸化水素（３０％、１．２ｄ
、９５当吊）を加えた。反応混合物は室温で５．５時間
にわたって撹拌され、この時逆相ＨＰＬＣ分析はエナミ
ン（式■）が完全に変換されたことを示していた。０℃
におい、ホウ水素化ナトリウム＜　５００ｑ）を加え、
酢酸エチル（３Ｘ２００ｍ）によって抽出を行なった。

結合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で除去した。結果として得られる混合生成物は、厚層
クロマトグラフィ（シリゲル、メタノール／酢酸エチル
）によって分離され、以下の二退体アルカロイドが得ら
れた。すなわち、ビンブラスチン（式Ｉ、４＃！Ｆ、４
％）、３＝、４′−デヒドロビンブラスチン（式Ｖ１．
５ｓｙ、　　４．８％）、ルーロジン（式Ｘ■、　１３
１９．１２．５％）、カタリン（式Ｘ■、５ｊｌ！Ｆ、
４．８％）、ビナミジンの還元体（式％式％ 〈空気を用いてエナミン（式■）をイミン中間体ＸＶＩ
）へ酸化することによるビンブラスチンの合成一方法３
−〉 手続Ａにおいてイミン中間体（式Ｖ１．１００ｍｙ）か
ら得られたエナミン（式■）を含む溶液を室温の開放空
気中で３時間撹拌した。この時間の後、ホウ水素化ナト
リウム（５００Ｉ！！ｉ）を０℃で加え、反応混合物を
ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、酢酸エチル（３Ｘ２００ｍ）
で抽出を行なった。結合した有゛機抽出物はＭａＳＯ４
（硫酸マグネシウム）上で乾燥し、真空中で除去した。

結果として得られる粗生成物を厚層クロマトグラフィ（
シリカゲル。

メタノール／酢酸エチル）によって分離し１、ビンブラ
スチン（式１．４１Ｆ、４％）を得た。

〈塩化鉄が存在する下で空気によってエナミン（式■）
をイミン中間体く式ＸＶＩ）へ酸化することによるビン
ブラスチン（式１）の合成一方法４−　〉 （手続Ａによって）イミン中間体く式■、１００ｑ）か
ら得られたエナミン（式■）を含む撹拌溶液に塩化鉄（
１当ｍ）を加え０℃において０．５時間、溶液に気泡を
通した。０℃においてホウ水素化ナトリウム（５００■
）を加えた後、酢酸エチル（３Ｘ１００ｄ）で抽出を行
なう前にＮＨ４ＯＨで反応混合物を塩基性にした。結合
した有機抽出物はＮａＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中
で除去した。粗生成物は厚層クロマトグラフィ（シリカ
ゲル、メタノール／酢酸エチル）によって精製し、ビン
ブラスチン（式Ｉ、３７ｑ）を得た。混合物中に存在す
るエナミン（５０■）に基づいたこの段階における収率
は７０％である。

出願人　ザ・ユニバージティー・オブ・プリティッシュ
・コロンビア 代理人　弁理士　岡田英彦（外３名）

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）アザバイシクロ−オクタン部を含む天然イボガア
   ルカロイド族のインドールユニットと、天然アスピドス
   ペルマ及びビンカアルカロイド族のジヒドロインドール
   ユニットに対し、これら２つのユニット間における炭素
   −炭素結合の立体化学がビンブラスチンと同じである場
   合に、前記インドールユニットとジヒドロインドールユ
   ニットから生成され次式で表されるような二量体の生成
   方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ I ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIII ここで、式ＸＸ I において アルキル＝ＣＨ＿３あるいは（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３
   、ただしｎ＝１〜５ Ｒ１＝ＣＨ＿３あるいはＣＨＯ Ｒ２＝ＨあるいはＣＯ−ａｌｋ Ｒ３＝Ｈ Ｒ４＝ＣＯＯ−ａｌｋあるいはＣＯＮＲ１３Ｒ１４、た
   だしＲ１３とＲ１４は水素、アルキル、置換アルキル、
   アリルあるいは 置換アリル基から成るグループの中の 任意のメンバ Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ−あるいは −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２− Ｒ＝式ＸＸIIあるいは式ＸＸIII Ｒ７＝ＨあるいはＣＯＯ−ａｌｋ Ｒ８＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ−ａｌｋ、 ＯＣＯ−ａｌｋあるいはアルキル Ｒ９＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ−ａｌｋ、 ＯＣＯ−ａｌｋあるいはアルキル Ｒ１０＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ−ａｌｋ、 ＯＣＯ−ａｌｋ Ｒ１１＝ＨあるいはＣＯＯ−ａｌｋ Ｒ１２＝Ｈあるいはアルキル 段階（ａ）〜段階（ｉ）から成り、段階（ａ）が−７０
   ℃から＋４０℃の冷温において橋状窒素を酸化すること
   によつて前記インドールユニットからＮ−酸化物インド
   ール中間体を形成することから成り、この段階（ａ）で
   は前記中間体が単離されず、前記段階（ｂ）が、前記Ｎ
   −酸化物インドール中間体を、無水酢酸、ハロゲン化無
   水酢酸、及び塩化アセチルから成るグループの中の１つ
   のメンバが存在する中で処理して、ポロノフスキタイプ
   の切断反応を起させることから成り、段階（ｃ）が、段
   階（ｂ）の生成物を単離することなく、無水酢酸ハロゲ
   ン化無水酢酸、及び塩化アセチルが存在する中で、−７
   ０℃から＋４０℃の低温の不活性条件下で前記反応生成
   物をジヒドロインドールユニットと結合することから成
   り、段階（ｄ）が−２０℃から０℃の範囲の低温におい
   て溶媒を蒸発させることによって段階（ｃ）の生成物を
   単離することから成り、段階（ｅ）が、次に示す式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX によって表される１，４−ジヒドロピリジン化合物によ
   って段階（ｄ）の生成物を還元することから成り、式I
   X中のＲ３及びＲ５がカルボキシルエステル（ＣＯＯ−
   ａｌｋ）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６が水素、ア
   ルキル、アリル（ハンチエステル系）あるいは置換１，
   ４−ジヒドロニコチン酸アミドから成るグループのメン
   バであり、Ｒ１が例えばベンジルのような置換アリル基
   あるいは置換アルキル基であり、Ｒ３がＣＯＮＲ７Ｒ８
   であり、Ｒ７及びＲ８が水素、アルキル、アリル基から
   成るグループの任意のメンバであり、前記還元が−６０
   ℃から６０℃、好ましくは４℃から２０℃の範囲におけ
   る不活性雰囲気下において、低級アルキルアルカノール
   、アセトニトリル、ジメチルスルフオキシド、ジメチル
   フォルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、及
   び塩化低級炭化水素から成るグループの１つのメンバか
   ら選択された溶媒を使用して行なわれ、段階（ｆ）が、
   −２０℃から０℃の温度範囲で溶媒を蒸発させることに
   よって、段階（ｅ）の生成物である式VIIのエナミンを
   単離することから成り、段階（ｇ）が、式ＸVIで表され
   るイミン中間体を酸化プロセスによつて生成するために
   、段階（ｆ）において得られたエナミンを使用すること
   から成り、前記酸化プロセスが １）開放空気中における制御されたエアレーション／酸
   素化と、 ２）金属イオンを加えた上での制御されたエアレーシヨ
   ン／酸素化と、 ３）フラビンコエンザイムを加えた上での制御されたエ
   アレーシヨン／酸素化と、 ４）過酸化水素及びヒドロ過酸化物から選択された処理
   試薬を加えた上での制御されたエ アレーシヨン／酸素化と、 を含み、ｐＨが５〜９である広い範囲の有機溶媒と、−
   ６０℃から６０℃の反応温度を使用し、段階（ｈ）が−
   ２０℃から０℃の範囲の低温において溶媒を蒸発させる
   ことによって、段階（ｇ）において得られた生成物であ
   るイミン中間体を単離することから成り、段階（ｉ）が
   段階（ｈ）において得られた生成物をアルカリ金属ホウ
   水素化物によつて還元することで、ビンブラスチンやビ
   ンクリスチンがその例である式ＸＸ I で表される目標
   の化合物に変換することから成るような二量体の生成方
   法。
2. （２）前記式ＸＸ I で表される最終の生成物を含むプ
   ロセスがワンポット操作で行なわれる特許請求の範囲第
   １項記載の二量体の生成方法。
3. （３）前記Ｎ−酸化物インドール中間体がジヒドロイン
   ドールユニットと結合され、次の式IX▲数式、化学式、
   表等があります▼IX で表される１，４−ジヒドロピリジンによつて還元が行
   なわれ、式IX中のＲ３及びＲ５がカルボキシルエステル
   （ＣＯＯ−ａｌｋ）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ
   ６が水素、アルキル、アリル（ハンチエステル系）ある
   いはＮ−置換１，４−ジヒドロニコチン酸アミドから成
   るグループのメンバであり、Ｒ１が置換アルキルあるい
   は置換アリル基、例えばベンジルであり、Ｒ３がＣＯＮ
   Ｒ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８が水素、アルキル、ある
   いはアリル基から成るグループの任意のメンバであり、
   前記還元が−６０℃から６０℃、好ましくは４℃から２
   ０℃の範囲の不活性雰囲気下において低級アルキルアル
   カノール、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド、
   ジメチルフォルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフ
   ラン、及び塩化低級炭化水素から成るグループの中の１
   つのメンバから選択された溶媒を使用して行なわれ、前
   記段階（ｅ）の生成物であり、式VIIで表されるエナミ
   ンを−２０℃から０℃の範囲の低温で溶媒を蒸発させる
   ことによって単離する特許請求の範囲第１項記載の二量
   体の生成方法。
4. （４）前記エナミンを単離し、このエナミンを酸化プロ
   セスによって酸化して式ＸVIで表されるイミン中間体を
   生成する段階（ｇ）において、酸化プロセスが １）開放空気中における制御されたエアレーシヨン／酸
   素化と、 ２）金属イオンを加えた制御されたエアレーション／酸
   素化と、 ３）フラビンコエンザイムを加えた制御されたエアレー
   ション／酸素化と、 を含む特許請求の範囲第１項記載の二量体の生成方法。
5. （５）前記酸化プロセスの段階（ｉ）において、酸化水
   素及びヒドロ過酸化物から選択された処理試薬が加えら
   れる特許請求の範囲第４項記載の二量体の生成方法。
6. （６）−２０℃から０℃の範囲の低温で溶媒を蒸発させ
   ることによつて単離されたイミン中間体が、アルカリ金
   属ホウ水素化物を用いた還元によって還元され、ビンブ
   ラスチン及びビンクリスチンから選択されたビンカアル
   カロイドが生成される特許請求の範囲第１項記載の二量
   体の生成方法。