JPS615079A - エブルナン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
エブルナン誘導体及びその製造方法Info
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- JPS615079A JPS615079A JP60066706A JP6670685A JPS615079A JP S615079 A JPS615079 A JP S615079A JP 60066706 A JP60066706 A JP 60066706A JP 6670685 A JP6670685 A JP 6670685A JP S615079 A JPS615079 A JP S615079A
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- formula
- hydroxyimino
- acid
- oxidation
- chemical
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、新規なエブルナン誘導体、その製造方法、
及びこれを含んで成る医薬組成物に関する。さらに詳し
くは、この発明は次の式(I)、R′ (式中、R1は炭素原子1〜6個を有するアルキル基で
ある、) で表される新規なラセミ体又は光学活性14−ヒドロキ
シイミノ−エブルナン誘導体、及びその酸付加塩に関す
る。
及びこれを含んで成る医薬組成物に関する。さらに詳し
くは、この発明は次の式(I)、R′ (式中、R1は炭素原子1〜6個を有するアルキル基で
ある、) で表される新規なラセミ体又は光学活性14−ヒドロキ
シイミノ−エブルナン誘導体、及びその酸付加塩に関す
る。
以下余白
この発明の他の観点に従えば、次の式(n)、ス□
(式中、R1は前記の意味を有し、そしてR2は水素又
は炭素原子1〜6個を有するアルキルである。)で表さ
れるラセミ体又は光学活性(ヒトもしくは酸付加塩をア
ルカリ性媒体中で酸化し、そして所望により、得られた
化合物を酸で処理しそして/又はこれを分離(reso
lve)ことによる式(I)の化合物の製造方法が提供
される。
は炭素原子1〜6個を有するアルキルである。)で表さ
れるラセミ体又は光学活性(ヒトもしくは酸付加塩をア
ルカリ性媒体中で酸化し、そして所望により、得られた
化合物を酸で処理しそして/又はこれを分離(reso
lve)ことによる式(I)の化合物の製造方法が提供
される。
この発明の方法に従って式(I)のラセミ体化合物及び
光学活性化合物の両者を製造することができ、そして式
中3−位の水素及び16−位のR1置換基は(α、α)
、(β、β)、(α、β)、又は(β、α)配置をとる
ことができる。式(I)の化合物の立体異性及び幾何異
性、並びにそれらの光学活性は式(II)の出発化合物
の対応する性質に依存し、そしてこれらの性質は出発化
合物から式(I)の生成物に変化することなく伝えられ
る。例えば、式(II)のラセミ体化合物を出発物質と
して使用すれば式(I)のラセミ体化合物が得られ、他
方式(U)の光学活性化合物から出発すれば式(I)の
光学活性化合物が得られる。さらに、式(n)の出発化
合物において3−位の水素及び16−位のR1置換基が
(α、α)、(β。
光学活性化合物の両者を製造することができ、そして式
中3−位の水素及び16−位のR1置換基は(α、α)
、(β、β)、(α、β)、又は(β、α)配置をとる
ことができる。式(I)の化合物の立体異性及び幾何異
性、並びにそれらの光学活性は式(II)の出発化合物
の対応する性質に依存し、そしてこれらの性質は出発化
合物から式(I)の生成物に変化することなく伝えられ
る。例えば、式(II)のラセミ体化合物を出発物質と
して使用すれば式(I)のラセミ体化合物が得られ、他
方式(U)の光学活性化合物から出発すれば式(I)の
光学活性化合物が得られる。さらに、式(n)の出発化
合物において3−位の水素及び16−位のR1置換基が
(α、α)、(β。
β)、(α、β)及び(β、α)配置を有する場合、こ
れらから生成した最終生成物中で対応する原子及び基は
それぞれ同じ配置を有するであろう。
れらから生成した最終生成物中で対応する原子及び基は
それぞれ同じ配置を有するであろう。
弐(’I )のラセミ体及び光学活性化合物は新規であ
り、そして医薬として活性であり、そして特に顕著なC
N5−活性を有する。この発明の他の観点に従えば、活
性酸物としての前記の式(I)の化合物又はその生理的
に適合性の酸付加塩の少なくとも1つを医薬担体又は賦
形剤と共に含んで成る医薬組成物が提供される。
り、そして医薬として活性であり、そして特に顕著なC
N5−活性を有する。この発明の他の観点に従えば、活
性酸物としての前記の式(I)の化合物又はその生理的
に適合性の酸付加塩の少なくとも1つを医薬担体又は賦
形剤と共に含んで成る医薬組成物が提供される。
式(I)の化合物はさらに、エブルナン骨格を有する他
の医薬として活性な化合物、例えばエブルナモニンの製
造において価値ある中間体である。
の医薬として活性な化合物、例えばエブルナモニンの製
造において価値ある中間体である。
上記の式において、炭素原子1〜6個を有するアルキル
基としてのR1及びR2は任意の直鎖又は分枝鎖C1〜
6アルキル基、例えばメチル基、エチル基、n−プロピ
ル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、
ter t−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル
基、n−ヘキシル基又はイソヘキシル基である。出発化
合物の金属塩として、例えばアルカリ金属塩、例えばリ
チウム塩、カリウム塩もしくはナトリウム塩、又はアル
カリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、もしくはマグネ
シウム塩等を使用することができる。
基としてのR1及びR2は任意の直鎖又は分枝鎖C1〜
6アルキル基、例えばメチル基、エチル基、n−プロピ
ル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、
ter t−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル
基、n−ヘキシル基又はイソヘキシル基である。出発化
合物の金属塩として、例えばアルカリ金属塩、例えばリ
チウム塩、カリウム塩もしくはナトリウム塩、又はアル
カリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、もしくはマグネ
シウム塩等を使用することができる。
出発物質の酸付加塩として、例えば次の酸と共に形成さ
れる塩を使用することができる。すなわち、無機酸、例
えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸及び臭化水素酸、硫
酸、燐酸、過ハロゲン酸、例えば過塩素酸等との塩を使
用することができる。
れる塩を使用することができる。すなわち、無機酸、例
えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸及び臭化水素酸、硫
酸、燐酸、過ハロゲン酸、例えば過塩素酸等との塩を使
用することができる。
また、有機酸、例えば蟻酸、酢酸、ブロビメ゛ン酸、グ
リコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、
リンゴ酸、サリチル酸、乳酸、桂皮酸、安息香酸、フェ
ニル酢酸、p−アミノ安后、香酸、p−ヒドロキシ安息
香酸、p−アミフサ1ノチル酸等、脂環族スルホン酸、
例えばシクロへキシルスルホン酸;アリールスルホン酸
、例、t &f P−トルエンスルホン酸、ナフテンス
ルホン酸、スルファニル酸等;アミノ酸、例えばアス)
<ラギン酸、グルタミン酸、N−ア七チルアスノ動キン
酸、N−アセチルグルタル酸等との塩を使用することが
できる。
リコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、
リンゴ酸、サリチル酸、乳酸、桂皮酸、安息香酸、フェ
ニル酢酸、p−アミノ安后、香酸、p−ヒドロキシ安息
香酸、p−アミフサ1ノチル酸等、脂環族スルホン酸、
例えばシクロへキシルスルホン酸;アリールスルホン酸
、例、t &f P−トルエンスルホン酸、ナフテンス
ルホン酸、スルファニル酸等;アミノ酸、例えばアス)
<ラギン酸、グルタミン酸、N−ア七チルアスノ動キン
酸、N−アセチルグルタル酸等との塩を使用することが
できる。
式(II)の出発物質は、例えばベルギー特許明細書m
893,492に従って、ラセミ体又は光学活性へキサ
ヒドロインドロ(2,3−a)キノリジンの還元及びニ
ドロゼ−ジョン(ni trozation) Lこよ
り製造することができる。
893,492に従って、ラセミ体又は光学活性へキサ
ヒドロインドロ(2,3−a)キノリジンの還元及びニ
ドロゼ−ジョン(ni trozation) Lこよ
り製造することができる。
この発明の酸化は、例えば、酸素、ある61番よ酸素含
有不活性ガス混合物、例えば空気、又は酸素と窒素、貴
ガス、例えばアルゴン、ネオンもしくはヘリウムとの混
合物を反応混合物に通すことにより行うことができる。
有不活性ガス混合物、例えば空気、又は酸素と窒素、貴
ガス、例えばアルゴン、ネオンもしくはヘリウムとの混
合物を反応混合物に通すことにより行うことができる。
この方法に代えて、化学酸化剤を用いることができる。
化学酸化剤には、例えば過酸化水素、有機又は無機過酸
化物、例えばクモルバーオキシド(coumol pe
roxide) −、過酸・過硫酸塩等が含まれる。所
望により、これらの退化合物を酸素、空気、又は他の酸
素自存不活性ガス混合物と同時に使用することができる
。所望により、この発明の方法においては、可変原子価
を有する重金属、例えば、銅、鉄、マンガン、コi<ル
ト、クロム、タングステン、ドナジウム、銀等を、有機
又は無機酸との塩、水酸化物、酸化物又は錯体、例えば
1コンプレクソン(Compleχon) ″(エヂ
レンジアミン四酢酸)の形で触媒トL/7使用すること
ができる。酸化を空気、酸素含有不活性ガス混合物、又
は無機もしくは有1a過酸を用し)で実施する場合、触
媒は好ましくは10−1〜10−3モル当量の量におい
て使用する。しかながら、これらの重金属を単独で使用
する場合、これらは少なくとも等モル量において使用す
べきである。酸化を空気、酸素含を不活性ガス混合物、
又は過酸を用いて行う場合、重金属化合物に加えζ、触
媒としてさらに酸化還元過程に関与する他の有機物質、
例えばヒドロキノン、ピロカテキン等を使用することが
できる。これらの化合物の量は触媒的量を超えることが
できる。この方法の具体例に従えば、酸化を、触媒量の
重金属化合物の存在下で退化合物を用いて行う。この発
明の方法においては、退化合物のほかに、次亜ハロゲン
酸アルカリ金属塩、例えば次亜塩素酸ナトリウムを酸化
剤として使用することができる。
化物、例えばクモルバーオキシド(coumol pe
roxide) −、過酸・過硫酸塩等が含まれる。所
望により、これらの退化合物を酸素、空気、又は他の酸
素自存不活性ガス混合物と同時に使用することができる
。所望により、この発明の方法においては、可変原子価
を有する重金属、例えば、銅、鉄、マンガン、コi<ル
ト、クロム、タングステン、ドナジウム、銀等を、有機
又は無機酸との塩、水酸化物、酸化物又は錯体、例えば
1コンプレクソン(Compleχon) ″(エヂ
レンジアミン四酢酸)の形で触媒トL/7使用すること
ができる。酸化を空気、酸素含有不活性ガス混合物、又
は無機もしくは有1a過酸を用し)で実施する場合、触
媒は好ましくは10−1〜10−3モル当量の量におい
て使用する。しかながら、これらの重金属を単独で使用
する場合、これらは少なくとも等モル量において使用す
べきである。酸化を空気、酸素含を不活性ガス混合物、
又は過酸を用いて行う場合、重金属化合物に加えζ、触
媒としてさらに酸化還元過程に関与する他の有機物質、
例えばヒドロキノン、ピロカテキン等を使用することが
できる。これらの化合物の量は触媒的量を超えることが
できる。この方法の具体例に従えば、酸化を、触媒量の
重金属化合物の存在下で退化合物を用いて行う。この発
明の方法においては、退化合物のほかに、次亜ハロゲン
酸アルカリ金属塩、例えば次亜塩素酸ナトリウムを酸化
剤として使用することができる。
この発明の酸化工程において、塩基性媒体として、例え
ばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物
を、好ましくは水中溶液、又は水混和性溶剤と水との混
合物中の溶液として使用することができる。水混和性溶
剤として、例えばプロトン性溶剤、例えば−又は多官能
価アルコール、グリコール又はグリコールエーテル、例
えばエチレンクリコール、ジエチレングリコール、ジエ
チレングリコールモノアルキルエーテル、あるいは二極
性非プロトン性溶剤、例えばケトン、例えばアセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア七ト二トリ
ルを使用することができる。塩基は好ましくはpHを1
0〜14に調整する量において使用する。
ばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物
を、好ましくは水中溶液、又は水混和性溶剤と水との混
合物中の溶液として使用することができる。水混和性溶
剤として、例えばプロトン性溶剤、例えば−又は多官能
価アルコール、グリコール又はグリコールエーテル、例
えばエチレンクリコール、ジエチレングリコール、ジエ
チレングリコールモノアルキルエーテル、あるいは二極
性非プロトン性溶剤、例えばケトン、例えばアセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア七ト二トリ
ルを使用することができる。塩基は好ましくはpHを1
0〜14に調整する量において使用する。
この発明の方法は、60℃〜150℃、好ましくは90
℃〜110℃の温度において行う。
℃〜110℃の温度において行う。
圧力は一般に1〜10気圧の間であるが、好ましくは大
気圧のもとて反応を行う。
気圧のもとて反応を行う。
反応時間は使用する酸化剤、触媒、温度、及び圧力の関
数であり、そして好ましくは5分間〜4時間である。こ
の時間の間に反応はほとんど定量的に行われ、そして生
成物は結晶の形で沈澱し、これを反応混合物から分離す
るのは容易である。
数であり、そして好ましくは5分間〜4時間である。こ
の時間の間に反応はほとんど定量的に行われ、そして生
成物は結晶の形で沈澱し、これを反応混合物から分離す
るのは容易である。
この発明の方法の好ましい態様によれば、式(II)の
ラセミ体又は光学活性化合物、あるいはその金属塩又は
酸付加塩を5倍モル量の水酸化すトリウム水溶液と混合
し、そしてこの混合物に90℃〜100℃にて空気を通
す。この混合物にはさらに触媒量の重金属塩を含有せし
める。
ラセミ体又は光学活性化合物、あるいはその金属塩又は
酸付加塩を5倍モル量の水酸化すトリウム水溶液と混合
し、そしてこの混合物に90℃〜100℃にて空気を通
す。この混合物にはさらに触媒量の重金属塩を含有せし
める。
この発明の方法により製造される生成物は高純度で得ら
れる。純度、すなわち生成物の活性成分含量は高圧液体
クロマトグラフィ(HPLC)により制御される。純度
は一般に91〜97%である。
れる。純度、すなわち生成物の活性成分含量は高圧液体
クロマトグラフィ(HPLC)により制御される。純度
は一般に91〜97%である。
上記の方法により製造された式(I)の化合物は、所望
により、例えばプロトン性溶剤又は非プロトン性二極性
溶剤を用いる再結晶化によりさらに精製することができ
る。適当な溶剤には環状エーテル、例えばジオキサン又
はテトラヒドロフランが含まれる。
により、例えばプロトン性溶剤又は非プロトン性二極性
溶剤を用いる再結晶化によりさらに精製することができ
る。適当な溶剤には環状エーテル、例えばジオキサン又
はテトラヒドロフランが含まれる。
式(I)の新規化合物の構造はNMR及び質量分析の結
果から明瞭に証明される。
果から明瞭に証明される。
式(I)の化合物は、15〜30■/ kgの投与量で
投与した場合、鎮痙活性を示すが、神経毒副作用を示さ
ず、そしてヘキサバルビタールを強化しない。
投与した場合、鎮痙活性を示すが、神経毒副作用を示さ
ず、そしてヘキサバルビタールを強化しない。
この発明の化合物の薬理学的活性を18〜22gのCF
LP(LAT■)雄性マウス上で試験した。試験化合物
を、実験の1時間前にチューブを通して、0.01%溶
液としてアスコルビン酸と共に経口投与した。
LP(LAT■)雄性マウス上で試験した。試験化合物
を、実験の1時間前にチューブを通して、0.01%溶
液としてアスコルビン酸と共に経口投与した。
次の試験方法を用いた。すなわち、最大電気シa7り(
Swinyard E、へ1等、ジャーナ)Lt−オフ
゛・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・
セラビラティクス(Phamacol、 Exp、 T
her、 106 。
Swinyard E、へ1等、ジャーナ)Lt−オフ
゛・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・
セラビラティクス(Phamacol、 Exp、 T
her、 106 。
319(I952) ) ;抗メトラゾール効果(E
verett G。
verett G。
本及びR4chards R,K、 :ジャーナル・オ
フ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル:
セラピラティクス(、L Pharmacol、 Ex
p、 Ther、)81゜402(I944) )
i ヘキソバルビクール強化(RMmkeL6等 アー
チブス・インターナショナルス・デ・ファーマコディナ
ミー・エト・デセラ” (Arch。
フ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル:
セラピラティクス(、L Pharmacol、 Ex
p、 Ther、)81゜402(I944) )
i ヘキソバルビクール強化(RMmkeL6等 アー
チブス・インターナショナルス・デ・ファーマコディナ
ミー・エト・デセラ” (Arch。
Ink、 Pharmacodyn、) 146.10
(I963) ) ;筋肉コープイネ−ジョン〔K
innord W、 J、及びCors C。
(I963) ) ;筋肉コープイネ−ジョン〔K
innord W、 J、及びCors C。
F、、ブリティッシュ・ジャーナル・オフ・ファーマコ
ロジー(Brit、 J、 Pharmacol、)
、 121 、354(I957) )を用いた。
ロジー(Brit、 J、 Pharmacol、)
、 121 、354(I957) )を用いた。
式(I)の化合物は医療目的で製剤化することができる
。従ってこの発明は、医薬担体及び/又は試剤と共に式
(I)の化合物の少なくとも1種を活性成分として含ん
で成る医薬組成物に関する。
。従ってこの発明は、医薬担体及び/又は試剤と共に式
(I)の化合物の少なくとも1種を活性成分として含ん
で成る医薬組成物に関する。
この目的のために常用されており、そして非経腸的又は
経腸的投与のために適当な担体、及び他の添加剤を使用
することができる。担体として、例えば水、ゼラチン、
ラクトース、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、タルク、植物油、例えばピーナツ油
、オリーブ油等を使用することができる。この発明の化
合物は、常用の医薬製剤、例えば固体(球形又は角形の
丸薬、糖衣錠、ハードカプセル等)、又は液体(注射用
油性又は水性溶液又は懸濁液、乳剤、シロップ、ソフト
ゼラチンカプセル等〕の形に製剤化することができる。
経腸的投与のために適当な担体、及び他の添加剤を使用
することができる。担体として、例えば水、ゼラチン、
ラクトース、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、タルク、植物油、例えばピーナツ油
、オリーブ油等を使用することができる。この発明の化
合物は、常用の医薬製剤、例えば固体(球形又は角形の
丸薬、糖衣錠、ハードカプセル等)、又は液体(注射用
油性又は水性溶液又は懸濁液、乳剤、シロップ、ソフト
ゼラチンカプセル等〕の形に製剤化することができる。
固体担体の量は広範囲に変えることができるが、好まし
くは25■〜1gである。組成物は場合によってはさら
に、他の常用の医薬添加剤、例えは防腐剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、浸透圧調整塩、緩衝剤、香味物質を含有
する。この組成物はさらに、他の医薬として活性な成分
を含有することができる。製剤は好ましくは、目的とす
る投与経路に対応する投与単位形として調整する。この
医薬組成物は常用の技法により、例えば成分を篩別し、
混合し、顆粒化し、そして圧縮又は溶解することにより
製造される。この製剤は、所望により他の通常の処理、
例えば殺菌処理することができる。
くは25■〜1gである。組成物は場合によってはさら
に、他の常用の医薬添加剤、例えは防腐剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、浸透圧調整塩、緩衝剤、香味物質を含有
する。この組成物はさらに、他の医薬として活性な成分
を含有することができる。製剤は好ましくは、目的とす
る投与経路に対応する投与単位形として調整する。この
医薬組成物は常用の技法により、例えば成分を篩別し、
混合し、顆粒化し、そして圧縮又は溶解することにより
製造される。この製剤は、所望により他の通常の処理、
例えば殺菌処理することができる。
次に、例によりこの発明をさらに詳細に説明する。但し
、これによりこの発明の範囲を限定するものではない。
、これによりこの発明の範囲を限定するものではない。
3.57g (0,01モル)の(−)−1α−エチル
−1β−(2′−カルボキシ−2′−ヒドロキシイミノ
エチル)−L2,3,4,6,7,12,12bα−オ
クタヒドロ−インドロ(2,3−a)キノリジン、50
.0mlの水及び2.0 g (0,05モル)の固体
水酸化ナトリウムの混合物を強力に攪拌しながら90℃
に加熱し、この後この反応混合物に2時間にわたり空気
を通す。次に、反応混合物を室温に冷却し、沈澱した生
成物を濾取し、5mlずつの水で2回洗浄し、そして乾
燥する。
−1β−(2′−カルボキシ−2′−ヒドロキシイミノ
エチル)−L2,3,4,6,7,12,12bα−オ
クタヒドロ−インドロ(2,3−a)キノリジン、50
.0mlの水及び2.0 g (0,05モル)の固体
水酸化ナトリウムの混合物を強力に攪拌しながら90℃
に加熱し、この後この反応混合物に2時間にわたり空気
を通す。次に、反応混合物を室温に冷却し、沈澱した生
成物を濾取し、5mlずつの水で2回洗浄し、そして乾
燥する。
2.9gの標記化合物を得る。
収率:94.0%。
融点=285℃〜288℃。
純度795.5%(HPLCにより測定)。
〔α)” =−44,2° (c−1,クロロホルム及
びメタノールの8:2m合物)。
びメタノールの8:2m合物)。
得られた生成物(2,9g)を43.Sm#の熱ジオキ
サンに溶解し、この溶液を10℃に冷却し、そして沈澱
した物質を濾取する。
サンに溶解し、この溶液を10℃に冷却し、そして沈澱
した物質を濾取する。
2.65gの純化合物が得られる。
全収率=86%。
純度799.2%(HPLC)。
融点:292℃〜294℃。
〔α)” −−42,1° (c = 1.クロロホル
ム及びメタノールの8:2m合物)。
ム及びメタノールの8:2m合物)。
以下余白
NMRスペクトル(tlMso−db) : =0.6
5t(3)、 0.4−3.2m 骨格CL−に+
3.6d(I)。
5t(3)、 0.4−3.2m 骨格CL−に+
3.6d(I)。
6.9−7.5m(3)芳香族、 8−8.3m(I)
、芳香族、 10.03s(I) N=OH(D、O
と交換可能)。
、芳香族、 10.03s(I) N=OH(D、O
と交換可能)。
マススペクトル(200℃)m/e : M” 309
.308,293゜292、264. 17帆 14L
115゜4.075g (0,01モル)の(−i
1α−エチル−1β−(2′−メトキシカルボニル−2
′−ヒドロキシイミノエチル)−L2,3,4,6,7
,12,12bα−オクタヒドロインドロ(2,3−a
)キノリジンヒドロクロリド、45.0mj+の水、及
び1.6 g (0,04モル)の固体水酸化ナトリウ
ムの混合物を、攪拌しながら92℃〜96℃に加熱する
。次に、この混合物に1.5時間にわたり空気を通す。
.308,293゜292、264. 17帆 14L
115゜4.075g (0,01モル)の(−i
1α−エチル−1β−(2′−メトキシカルボニル−2
′−ヒドロキシイミノエチル)−L2,3,4,6,7
,12,12bα−オクタヒドロインドロ(2,3−a
)キノリジンヒドロクロリド、45.0mj+の水、及
び1.6 g (0,04モル)の固体水酸化ナトリウ
ムの混合物を、攪拌しながら92℃〜96℃に加熱する
。次に、この混合物に1.5時間にわたり空気を通す。
次に、反応混合物を室温に冷却し、沈澱した結晶を濾取
し、5m1lずつの水で2回洗浄し、そして乾燥する。
し、5m1lずつの水で2回洗浄し、そして乾燥する。
2.87gの標記化合物が得られる。
収率:93%。
融点=286°C〜288℃。
純度: 95.9%。
〔α〕2°−−43.9° (c=1.クロロホルム及
びメタノールの8=2混合物)。
びメタノールの8=2混合物)。
3.57g (0,01モル)の(+)−1β−エチ
ル−1α−(2′−カルボキシル−2′−ヒドロキシイ
ミノエチル) −L2,3,4,6,12,12bβ−
オクタヒドロインドロ(2,3−a)キノリジン、50
.0mlの水、2.0 g (0,05モル)の固体水
酸化ナトIJウム及び0.049g (0,0002モ
ル)の酢酸マンカ゛ン(n)四水和物の混合物に、80
℃にて1時間にわたり攪拌しながら空気を通す。
ル−1α−(2′−カルボキシル−2′−ヒドロキシイ
ミノエチル) −L2,3,4,6,12,12bβ−
オクタヒドロインドロ(2,3−a)キノリジン、50
.0mlの水、2.0 g (0,05モル)の固体水
酸化ナトIJウム及び0.049g (0,0002モ
ル)の酢酸マンカ゛ン(n)四水和物の混合物に、80
℃にて1時間にわたり攪拌しながら空気を通す。
反応混合物を、例1に記載したよ何こしてさらに処理す
る。
る。
2.98gの目的化合物が得られる。
収率: 96.5%。
ルしL :!3斗、5z。
〔α)20=−43,5° (c=i クロロホルム
及びメタノールの8:2m合物)。
及びメタノールの8:2m合物)。
3.57g (0,01モル)の(−1−1α−エチ
ル−1β−(2′−カルボキシ−2′−ヒドロキシイミ
ノエチル) −1,2,3+4+6.T、12,12b
β−オクタヒドロインドo(2,3−a)キノリジン、
45.Qmnの水、5.Qmnのエチレングリコール、
1.6gの固体水酸化ナトリウム及び0.1 g (0
,0005モル)の酢酸銅(II)水和物の混合物に、
95°C〜98°C4こて攪拌しながら1時間にわたり
空気を通す。
ル−1β−(2′−カルボキシ−2′−ヒドロキシイミ
ノエチル) −1,2,3+4+6.T、12,12b
β−オクタヒドロインドo(2,3−a)キノリジン、
45.Qmnの水、5.Qmnのエチレングリコール、
1.6gの固体水酸化ナトリウム及び0.1 g (0
,0005モル)の酢酸銅(II)水和物の混合物に、
95°C〜98°C4こて攪拌しながら1時間にわたり
空気を通す。
この反応混合物をさらに例1に記載したようGこして処
理する。
理する。
2.79gの目的に化合物が得られる。
収率: 90.6%。
純度: 93.8%。
融点:253℃〜255℃。
〔α)””−+77゜5° (C=1.クロロホルム及
びメタノールの8:2混合物)。
びメタノールの8:2混合物)。
3.71g (0,01モル)の(+)−1β−エチル
−1α−(2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキ
シイミノ) −1,2,3,4,6,7,12,12b
α−オクタヒドロインドロC2,3−a)キノリジン、
10.0ンガン(II)四水和物の混合物に、105℃
〜11’0℃にて0.5時間にわたり空気を通す。次に
、50.0m12の水を混合物に加え、次にこれを例1
に記載したようにして処理する。
−1α−(2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキ
シイミノ) −1,2,3,4,6,7,12,12b
α−オクタヒドロインドロC2,3−a)キノリジン、
10.0ンガン(II)四水和物の混合物に、105℃
〜11’0℃にて0.5時間にわたり空気を通す。次に
、50.0m12の水を混合物に加え、次にこれを例1
に記載したようにして処理する。
2.71gの目的化合物を得る。
収率:87.8%。
純度: 92.9%。
融点:252℃〜254℃。
(α〕°”−+78.7° (c=1.クロロホルム及
びメタノールの8:2混合物)。
びメタノールの8:2混合物)。
3.57g (0,01モル)の(−)−1α−エチル
−1β−(2′−力ルボキシ−2′−ヒドロキシイミノ
エチル) −L2,3,4,6,7,12,12bα−
オクタヒドロインドロC2、3’−a)キノリジン、6
Q、0mff1の水及び1.6 g (0,0’4モル
)の固体水酸化ナトリウムの混合物に1.36 g (
0,012モル)の過酸化水素30%水溶液を90℃に
て1時間の内に加え、次にこの混合物を同じ温度にてさ
らに2時間攪拌する。
−1β−(2′−力ルボキシ−2′−ヒドロキシイミノ
エチル) −L2,3,4,6,7,12,12bα−
オクタヒドロインドロC2、3’−a)キノリジン、6
Q、0mff1の水及び1.6 g (0,0’4モル
)の固体水酸化ナトリウムの混合物に1.36 g (
0,012モル)の過酸化水素30%水溶液を90℃に
て1時間の内に加え、次にこの混合物を同じ温度にてさ
らに2時間攪拌する。
この反応混合物を例1に記載した方法によりさらに処理
する。
する。
2.47gの目的化合物を得る。
収率:80%。
純度792.0%。
融点:278℃〜282℃。
〔α)” =−45,3° (c=1.クロロホルム及
びメタノールの8;2混合物)。
びメタノールの8;2混合物)。
例6に記載した方法に従う。但し、1.25 g (0
,11モル)の過酸化水素30%水溶液を使用し、さら
に0.049g (0,0002モル)の酢酸マンガン
(II)四水和物を使用し、標記化合物を得る。反応は
2時間行う。
,11モル)の過酸化水素30%水溶液を使用し、さら
に0.049g (0,0002モル)の酢酸マンガン
(II)四水和物を使用し、標記化合物を得る。反応は
2時間行う。
2.71gの目的化合物を得る。
収率:88.0%
純度793.5%。
融点:280℃〜283℃。
〔α) −−44,9° (C=1.クロロホルム及
びメタノールの8:2混合物)。
びメタノールの8:2混合物)。
3.57g (0,01モル)の(−)−1α−エチル
−1β−(2′−力ルポキシル−2′−ヒドロキシイミ
ノエチル”) −L2,3,4,6,7,12,12b
α−オクタヒドロインドロ(2,3−a)キノリジン、
50.0m1.の水、1.6 g (0,04モル)の
水酸化ナトリウム及び0.11g (0,0001モ
ル)のヒドロキノンの混合物に攪拌しながら85℃〜9
0℃にて3時間にわたり空気を通す。
−1β−(2′−力ルポキシル−2′−ヒドロキシイミ
ノエチル”) −L2,3,4,6,7,12,12b
α−オクタヒドロインドロ(2,3−a)キノリジン、
50.0m1.の水、1.6 g (0,04モル)の
水酸化ナトリウム及び0.11g (0,0001モ
ル)のヒドロキノンの混合物に攪拌しながら85℃〜9
0℃にて3時間にわたり空気を通す。
この反応混合物を、例1に記載したようにして処理する
ことにより12.78gの目的化合物を得る。
ことにより12.78gの目的化合物を得る。
収率: 90.0%。
純度793.2%。
融点:280℃〜282℃。
〔α) =−45° (C=1.クロロホルム及びメ
タノールの8:2混合物)。
タノールの8:2混合物)。
例1に記載した方法に従う。但し、空気の代わりに酸素
ガスを反応混合物に加える。反応時間は2時間ではなく
1時間とする。
ガスを反応混合物に加える。反応時間は2時間ではなく
1時間とする。
2.88gの標記化合物を得る。
収率: 93.5%
純度: 95.0%。
融点:282℃〜284℃。
〔α) =−44,8° (C=1.クロロホルム及
びメタノールのs:2?R合物)。
びメタノールのs:2?R合物)。
1.5 kg (0,001にモル)の(−)−1α−
エチル−1β−(2′−メトキシカルボニル−2′−ヒ
ドロキシイミノエチル)−1,2,3,4,6,7,1
2,12bα−オクタヒドロインドロ(2,3−a)キ
ノリジン、25.([の水及び0.64kg(0,01
6にモル)の固体水酸化ナトリウムの混合物に、4気圧
のもと、95℃の温度において、10001 /時の速
度で2時間にわたり空気を通す。
エチル−1β−(2′−メトキシカルボニル−2′−ヒ
ドロキシイミノエチル)−1,2,3,4,6,7,1
2,12bα−オクタヒドロインドロ(2,3−a)キ
ノリジン、25.([の水及び0.64kg(0,01
6にモル)の固体水酸化ナトリウムの混合物に、4気圧
のもと、95℃の温度において、10001 /時の速
度で2時間にわたり空気を通す。
この反応混合物を例1に記載した方法により処理するこ
とにより1.12kgの目的化合物を得る。
とにより1.12kgの目的化合物を得る。
収率: 91.0%
純度:92.4%。
融点:279°C〜281℃。
〔α) = −45,2” (c=1.クロロホル
ム及びメタノールの8二2混合物)。
ム及びメタノールの8二2混合物)。
3.71g (0,01モル)の(i −1α−エチル
−1β−(2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキ
シイミノエチル)−L2,3,4,6,7,12,12
bα−オクタヒドロインドロ(2,3−a)キノリジン
、60.0m#の水、1.6 g (0,04モル)の
固体水酸化ナトリウム及び3.0 g (0,015モ
ル)の酢#I銅(Ir)水和物の混合物を100℃にて
3時間攪拌する。次に混合物を室温に冷却し、沈澱した
物質を濾取し、5mlずつの水で2回洗浄し、そして乾
燥する。
−1β−(2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキ
シイミノエチル)−L2,3,4,6,7,12,12
bα−オクタヒドロインドロ(2,3−a)キノリジン
、60.0m#の水、1.6 g (0,04モル)の
固体水酸化ナトリウム及び3.0 g (0,015モ
ル)の酢#I銅(Ir)水和物の混合物を100℃にて
3時間攪拌する。次に混合物を室温に冷却し、沈澱した
物質を濾取し、5mlずつの水で2回洗浄し、そして乾
燥する。
得られた生成物を沸騰のもとて40.0m#のジオキサ
ンに溶解する。この溶液を冷却し、沈澱した結晶を濾取
し、3mlのジオキサンで洗浄し、そして乾燥する。
ンに溶解する。この溶液を冷却し、沈澱した結晶を濾取
し、3mlのジオキサンで洗浄し、そして乾燥する。
2.62gの目的化合物を得る。
収率:85%
融点:282℃〜287℃。
純度: 91.8%。
〔α) =i5.3° (c=1.クロロホルム及び
メタノールの8:2混合物)。
メタノールの8:2混合物)。
(+l+12. (+)−シス−14−ヒドロキシイ
ミノエチルナン 例2に記載した方法に従って、但し、3.71 g(0
,01モル)のく±)〜シスー1−エチルー1−(2′
−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキシイミノエチル
’) −L2,3.4,6,7,12,12b−オクタ
ヒドロインドロ(2,3−a)キノリジンから出発して
標記化合物を得る。
ミノエチルナン 例2に記載した方法に従って、但し、3.71 g(0
,01モル)のく±)〜シスー1−エチルー1−(2′
−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキシイミノエチル
’) −L2,3.4,6,7,12,12b−オクタ
ヒドロインドロ(2,3−a)キノリジンから出発して
標記化合物を得る。
収率: 2.66 g (86,0%)。
融点:278℃〜280℃。
例2に記載した方法に従って、但し3.71 g (9
,01モル)のく±)−トランス−1−エチル−1−(
2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキシイミノエ
チル)−1,2,3,4,6,7,12,12b−オク
タヒドロインドロ(2,3−a)キノリジンから出発し
て2.73gの標記化合物を得る。
,01モル)のく±)−トランス−1−エチル−1−(
2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキシイミノエ
チル)−1,2,3,4,6,7,12,12b−オク
タヒドロインドロ(2,3−a)キノリジンから出発し
て2.73gの標記化合物を得る。
収率: 88.5%。
融点:268℃〜270℃。
3.71g (0,01モル)の(−)−1α−エチル
−1β−(2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキ
シイミノエチル) −L2.3,4,6,7,12,1
2bα−オクタヒドロインドロ(2,3−a)キノリジ
ンを、50.0m4の水、2゜Og (0,05モル)
の固体水酸化ナトリウム及び0.07 g (0,00
025モル)のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩
(コンプレク℃〜96℃にて攪拌しながら1.5時間に
わたって空気を通す。次に、この混合物を室温に冷却し
、そしてさらに例2に記載したようにして処理する。
−1β−(2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキ
シイミノエチル) −L2.3,4,6,7,12,1
2bα−オクタヒドロインドロ(2,3−a)キノリジ
ンを、50.0m4の水、2゜Og (0,05モル)
の固体水酸化ナトリウム及び0.07 g (0,00
025モル)のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩
(コンプレク℃〜96℃にて攪拌しながら1.5時間に
わたって空気を通す。次に、この混合物を室温に冷却し
、そしてさらに例2に記載したようにして処理する。
2.83gの目的化合物を得る。
収率: 91.6%
融点=286℃〜288℃。
純度: 95.8%。
〔α) = −44,1” (c = 1.クロロ
ホルム及びメタノールの8:2混合物)。
ホルム及びメタノールの8:2混合物)。
3.71g (0,01モル)の(−)−1α−エチル
−1β−(2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキ
シイミノエチル) −1,2,3,4,6,7,12,
12bα−オクタヒドロインドロ(2,3−a)キノリ
ジン、50.0mlの水、2.0 g (0,05モル
)の固体水酸化ナトリウム、0.01 g (0,00
004モル)の酢酸マンガン(II)四水和物の混合物
を90℃〜95℃まで加熱する。この混合物に、13.
0 g (0,054モル)の次亜塩素酸ナトワウ4.
31.0%水溶液を1時間内に加え、そして同じ温度で
攪拌しながら3時間加熱を継続する。例2に記載したの
と同様にして反応混合物をさらに処理して2.59gの
目的化合物を得る。
−1β−(2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキ
シイミノエチル) −1,2,3,4,6,7,12,
12bα−オクタヒドロインドロ(2,3−a)キノリ
ジン、50.0mlの水、2.0 g (0,05モル
)の固体水酸化ナトリウム、0.01 g (0,00
004モル)の酢酸マンガン(II)四水和物の混合物
を90℃〜95℃まで加熱する。この混合物に、13.
0 g (0,054モル)の次亜塩素酸ナトワウ4.
31.0%水溶液を1時間内に加え、そして同じ温度で
攪拌しながら3時間加熱を継続する。例2に記載したの
と同様にして反応混合物をさらに処理して2.59gの
目的化合物を得る。
収率: 84.0%
融点:285℃〜288℃。
純度: 94.0%。
〔α) =−45,1° (C=1.クロロホルム及
びメタノールの8:2混合物)。
びメタノールの8:2混合物)。
1、5 g (0,00485モル)の(−) −14
−ヒドロキシイミノエチルナン(3α、16α)を60
’C〜70℃にて40.0mAのジオキサンに溶解し、
そしてこの溶液のpHをイソプロパツール中塩酸を用い
て1に調整する。
−ヒドロキシイミノエチルナン(3α、16α)を60
’C〜70℃にて40.0mAのジオキサンに溶解し、
そしてこの溶液のpHをイソプロパツール中塩酸を用い
て1に調整する。
結晶を濾取する。
1.5gの目的化合物を得る。
収率:89.5%
融点=304℃〜307℃。
〔α) =−51,5’ (C=1.メタノール。
)以下余白
1、 (−)−14−ヒドロキシイミノ−ニブル1、
5 g (0,00485モル)の(−) −14−ヒ
ドロキシイミノエチルナン(3α、16α)を60℃に
て40.0mj!のジオキサンに溶解し、そしてこの溶
液に5mAのメタノール中1.05 g (0,005
モル)のクエン酸−水和物の溶液を加える。次に、この
溶液に20.0mβのジイソプロピルエーテルを加え、
そして沈澱した結晶を濾取する。得られた粗生成物をイ
ソプロパツールから再結晶化し1.7gの目的化合物を
得る。
5 g (0,00485モル)の(−) −14−ヒ
ドロキシイミノエチルナン(3α、16α)を60℃に
て40.0mj!のジオキサンに溶解し、そしてこの溶
液に5mAのメタノール中1.05 g (0,005
モル)のクエン酸−水和物の溶液を加える。次に、この
溶液に20.0mβのジイソプロピルエーテルを加え、
そして沈澱した結晶を濾取する。得られた粗生成物をイ
ソプロパツールから再結晶化し1.7gの目的化合物を
得る。
収率: 61.8%
融点=78℃〜80℃。
〔α) =−29,8° (C=1. メタノー
ル)。
ル)。
以下余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の式( I )、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は炭素原子1〜6個を有するアルキル基
である、) で表されるラセミ体及び光学活性14−ヒドロキシイミ
ノ−エブルナン誘導体、及びその酸付加塩。 2、(−)−14−ヒドロキシイミノ−エブルナン(3
α、16α)、 (+)−14−ヒドロキシイミノ−エブルナン(3β、
16β)、 (+)−14−ヒドロキシイミノ−エブルナン(3α、
16β)、 (−)−14−ヒドロキシイミノ−エブルナン(3β、
16α)、 (±)−cis−14−ヒドロキシイミノ−エブルナン
、及び (±)−trans−14−ヒドロキシイミノ−エブル
ナン、 から成る群から選ばれた特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 3、次の式( I )、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は炭素原子1〜6個を有するアルキル基
である、) で表されるラセミ体及び光学活性14−ヒドロキシイミ
ノ−エブルナン誘導体又はその生理的に適合性の酸付加
塩の少なくとも1つを活性成分とし、医薬担体又は賦形
剤と共に含んで成る医薬組成物。 4、次の式( I )、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は炭素原子1〜6個を有するアルキル基
である、) で表される化合物、及びその酸付加塩の製造方法であっ
て、次の式(II)、 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1は上記の意味を有し、そしてR^2は水
素又は炭素原子1〜6個の有するアルキルである、) で表されるラセミ体又は光学活性(ヒドロキシイミノエ
チル)オクタヒドロインドロ〔2,3−a〕キノリジン
誘導体、又はその金属塩もしくは酸付加塩をアルカリ性
媒体中で酸化し、そして所望により、得られた化合物を
酸で処理しそして/又はこれを分離することを含んで成
る方法。 5、前記酸化を酸素ガスにより行う特許請求の範囲第4
項記載の方法。 6、前記酸化を酸素を含有する不活性ガスにより行う特
許請求の範囲第4項記載の方法。 7、前記酸化を空気により行う特許請求の範囲第4項又
は第6項記載の方法。 8、不活性ガスとして窒素又は貴ガス、例えばアルゴン
、ネオンもしくはヘリウムを使用する特許請求の範囲第
6項記載の方法。 9、前記酸化を化学酸化剤により行う特許請求の範囲第
4項記載の方法。 10、化学酸化剤として過酸化水素、有機もしくは無機
過酸化物、又は過酸もしくは過塩を用いる特許請求の範
囲第9項記載の方法。 11、化学酸化剤として、無機もしくは有機酸と共に形
成された可変原子価重金属の塩、又はこれらの金属の酸
化物、水酸化物もしくは錯体を使用する特許請求の範囲
第9項記載の方法。 12、化学酸化剤として次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩
を使用する特許請求の範囲第9項記載の方法。 13、酸化を、可変原子価を有する重金属の塩、水酸化
物又は錯体(この塩は無機酸もしくは有機酸と共に形成
される)の触媒量の存在下で行う特許請求の範囲第4〜
10項、又は第12項のいずれか1項に記載の方法。 14、重金属として銅、鉄、マンガン、クロム、タング
ステン、バナジウム又は銀を使用する特許請求の範囲第
11項又は第13項記載の方法。 15、前記酸化を酸化還元過程に寄与する有機物質の存
在下で行う特許請求の範囲第4〜10項、又は第12項
のいずれか1項に記載の方法。 16、有機物質としてヒドロキノン又はピロカテキンを
使用する特許請求の範囲第15項記載の方法。 17、アルカリ性媒体として無機又は有機塩基、好まし
くはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化
物と、水又は水混和性溶剤との混合物を使用する特許請
求の範囲第42項〜第16項のいずれか1項に記載の方
法。 18、次の式( I )、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は炭素原子1〜6個を有するアルキル基
である、) で表されるラセミ体及び光学活性14−ヒドロキシイミ
ノ−エブルナン誘導体又はその生理的に適合性の酸付加
塩の少なくとも1つを医薬担体又は賦形剤と混合するこ
とを特徴とする医薬の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU841323A HU191403B (en) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
HU2251/1323/84 | 1984-04-02 |
Publications (2)
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