HU191403B - Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane - Google Patents
Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane Download PDFInfo
- Publication number
- HU191403B HU191403B HU841323A HU132384A HU191403B HU 191403 B HU191403 B HU 191403B HU 841323 A HU841323 A HU 841323A HU 132384 A HU132384 A HU 132384A HU 191403 B HU191403 B HU 191403B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxyimino
- eburnan
- process according
- oxidation
- carried out
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új racém és optikailag aktív I általános képletű 14-hidroxnmino-ebumán — mely képletben R1 jelentése etil-csoport — és savaddíciós sói előállítására oly módon, hogy valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű (hidroxiimino-etil)-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékot
- mely képletben R1 jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport — fémsóit vagy savaddíciós sóit 10—14 pH-jú bázikus közegben, kívánt esetben oxigén átvivő jelenlétében, oxidálunk, és kívánt esetben a kapott terméket savval kezeljük.
A találmány szerinti eljárással mind a racém, mind az optikailag aktív I általános képletű vegyületek előállíthatok, mely képletben a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 16-os helyzetű R1 szubsztituens (α,α), (β,β), (a,/3) és (β,α) térállású is lehet. Az I általános képletű vegyület sztereo- illetve geometriai izomériája és optikai aktivitása a kiindulási II általános képletű vegyülettől függ, és azzal megegyezik. így például, ha racém II általános képletű vegyületből indulunk ki, racém I általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ha optikailag aktív II általános képletű vegyületből indulunk ki, optikailag aktív I általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ha a II általános képletű vegyületben a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 16-os helyzetű R1 szubsztituens térállása (α,a), (/3,/3), (α,β), illetve (β,a), akkor a kapott végtermék képletében a megfelelő atomok, illetve csoportok is ugyanazon térállásúak.
A racém és optikailag aktív I általános képletű vegyületek újak és értékes gyógyhatással, nevezetesen központi idegrendszerre gyakorolt hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezen túlmenően értékes közbenső termékei más, szintén gyógyhatással rendelkező eburnán-vázas vegyületek, mint amilyenek például az eburnamoninok, előállítási' eljárásában. !
A fenti általános képletben R2 1-4 szénatomos alkil-1 csoportként bármely egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így metil-, etil-, π-propil-, i-propil-, η-butil-, szekbutil-, terc-butil-, izobutil-csoportokat jelenthetnek. A kiindulási anyagok fémsóiként alkálifémsókat, például lítium-, kálium-, nátriumsókat vagy alkáliföldfémsókat, például kalcium-, magnézium- stb. sót használhatunk.
A kiindulási anyagok savaddíciós sóiként például az alábbiakban felsorolt savakkal képezett sókat használhatjuk. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav, stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobezoesav, p-hidroxibenzoesav, p-aminoszalicilsav, stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluolszulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanilsav stb. Amínosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutársav stb.
A kiindulási anyagként alkalmazott racém vagy optikailag aktív II általános kcpletű vegyületeket például a 893 492 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő valamely racém vagy optikailag aktív hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin redukciója, és nitrolizálása útján.
A találmány szerinti oxidációs eljárást például úgy hajthatjuk végre, hogy oxigéngázt vagy valamilyen oxigéntartalmú iners gázelegyet, mint amilyen a levegő, vezetünk át a reakcióelegyen vagy valamilyen kémiai oxidálószert alkalmazunk, amilyen például hidrogénperoxid. Eljárhatunk úgy is, hogy a hidrogénperoxidot az oxigénnel, vagy a levegővel egyidejűleg alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásban kívánt esetben katalizátoiként valamely változó vegyértékű nehézfém, mint amilyenek a réz, vas, mangán, kobalt, króm, wolfram, vanádium, ezüst stb., előnyösen réz vagy mangán valamilyen szerves vagy szervetlen, előnyösen szerves savval képezett sóit, az ezekből in situ képződött bázisos oxidhidroxidjait vagy komplexeit, mint amilyenek például a Komplexonnal (etilén-diamin-tetra-ecetsav) alkotott komplexek, használhatunk. Ezeket a katalizátorokat célszerűen 10_1 - 10-3 mól ekvivalens mennyiségben használhatjuk akkor, ha például levegővel, illetve oxigéntartalmú iners gázzal vagy hidrogénperoxiddal végezzük az oxidációt. Abban az esetben azonban, ha ezeket a nehézfémvegyületeket önmagukban alkalmazzuk, akkor azokat legalább ekvimoláris mennyiségben kell használni. Mind a levegő, mind az oxigéntartalmú iners gázelegy vagy a hidrogénperoxid alkalmazása esetén katalizátorként a nehézfém-vegyületeken túlmenően általában a rcdox folyamatban résztvevő egyéb szerves anyagokat, mint amilyen a hidrokinon, a pirokatechin, előnyösen a hidrokinon, is alkalmazhatunk. Ezen anyagok mennyisége esetenként meghaladhatja a katalitikus mennyiséget. Eljárhatunk úgy is, hogy az oxidációt hidrogénperoxiddal végezzük és egyidejűleg valamely nehézfém-vegyületet is alkalmazunk katalitikus mennyiségben. Oxidálószerként hidrogénperoxidon kívül például alkálifémhipohalogeniteket, mint amilyen a nátriumhipoklorit is, használhatunk.
A találmány szerinti oxidációs eljárásnál 10-14 pH jú bázikus közegként például valamilyen alkálifémvagy alkáliföldfémhidroxidot, előnyösen alkálifémhidroxidot, használhatunk, célszerűen vizes vagy valamilyen vízzel elegyedő oldószer és víz elegyében oldva. Vízzel elegyedő oldószerek lehetnek például a protikus oldószerek, így az egy-, vagy többértékű alkoholok, glikolok vagy glikoléterek. mint amilyen az etilén-glikol, dietilcnglikol, dietilén-glikol-monoalkiléterek, vagy a dipoláris aprotikus oldószerek, így a ketonok, mint amilyen az ace'on, metiletil-keton, metil-izobutil-keton, a dimetilformamid. dimetil-szulfoxid, acetonitril. A bázist célszerűen olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a közeg pH-ja 10—14 között legyen.
A találmány szerinti eljárást 60-150 °C, előnyösen 90-110 °C hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A találmány szerinti eljárást (101,325-1013,25)· • 103 Pa nyomáson hajthatjuk végre, előnyösen azonban nyomás alkalmazása nélkül járunk el.
Λ reakció időtartama az alkalmazott oxidálószertől, katalizátortól hőmérséklettől és' nyomástól függ, előnyösen 5 perc és 4 óra között lehet. Ezen idő alatt a találmány szerinti reakció csaknem kvantitative lezajlik, a termék a reakcióelegyből jól elkülöníthető formában, kristályosán kiválik.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítása értebnében úgy járhatunk el, hogy a racém vagy
-2191 403 optikailag aktív II általános képletű vegyületeket, ezek fémsóit, vagy savaddíciós sóit ötszörös mólnyi mennyiségű nátriumhidroxid vizes oldatával elegyítjük és az elegyen 90-100 °C hőmérsékleten levegőt vezetünk át, mi mellett az elegy valamilyen katalitikus mennyiségű nehézfémsót is tartalmaz.
A találmány szerinti eljárással előállított termék tiszta. A tisztaságot, illetve a termék anyagtartalmát nagy nyomású folyadékkromatográfiás eljárással ellenőrizzük, ez általában 91—97 % közöttinek adódik.
A találmány szerinti eljárással kapott terméket kívánt esetben további tisztításnak vethetjük alá. Ezt például átkristályositással végezhetjük, amikoris oldószerként valamilyen protikus vagy aprotikus dipoláris oldószert alkalmazhatunk. Ilyenek lehetnek például a gyűrűs éterek, mint amilyen a dioxán, tetrahidrofurán.
A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű vegyületek szerkezetét a mágneses magrezonancia spektroszkópiai és tömegspektroszkópiai adatok egyértelműen igazolják.
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek 15-30mgkg~' dózisai antikonvulzív hatást mutatnak, neurotoxikus hatásuk nincs, hexobarbitált nem potencíroznak.
A gyógyhatásra vonatkozó vizsgálatokhoz 18—22 g CFLP(LATI) hím egereket használtunk. A vizsgálandó vegyűletet a vizsgálat előtt egy órával 0,01% aszkorbinsavas oldatban orálisan szondán keresztül adagoltuk.
A vizsgálati módszerek az alábbiak voltak:
— maximált elektroschock [Swinyard E. A. et al: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)];
— antimetrazol hatás [Everett G. M. and Richards R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)];
— hexobarbitál potencírozás [Rümke L. et al: Arch., Imt. Pharmacodyn. 146, 10 (1963)];
— izokoordináció [Kinnord W. J. and Cors C. F.: Brit. J. Pharmacol. 121, 354 (1957)].
Az I általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot , keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot. növényi olajokat. mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb, alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózisnyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés).
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa (-)· 14-Hidroiimino-eburnán(3a, 16a) »
3,57 g (0,01 mól) (-)-la-etil-10-(2'-karboxi-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 50,0 ml víz és 2,0 g (0,05 mól) szilárd nátriumhidroxid elegyét alapos keverés közben 90 °C-ra melegítjük és két órán át levegőt áramoltatunk át rajta. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált anyagot szűrjük, kétszer 5 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk.
így 2,9 g cím szerinti vegyűletet állítunk elő.
Kitermelés: 94,0%.
Olvadáspont: 285-288 °C.
Anyagtartalom: 95,5% (nagy nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel mérve).
[α]θ = -44,2 °C (c = 1, kloroform-metanol 8:2 arányú elegyében).
A fentiek szerint kapott 2,9 g nyers terméket 43,5 ml dioxánban forrón oldjuk, majd 10 °C-ra hűtjük, a kivált anyagot szűrjük.
Így 2,65 g tisztított cím szerinti vegyűletet állítunk elő.
összkitermelés: 86%.
Anyagtartalom: 99,2% (nagy nyomású folyadékkromatográfiásán mérve).
Olvadáspont: 292-294 °C.
[a]p = -42,1 °C (c = 1, kloroform-metanol 8 :2 arányú elegyében).
NMR (DMS0-d6): δ = 0.65 t (3) CH3, 0,4-3,2 m váz CH2—k, 3.6 d (1), 6,9-7,5 m (3) aromás, 8-8,3 m (1) aromás, 10,03 s (1) N = OH (D2O-val cserélhető).
MS (200 °C) m/e: M+ 309, 308, 293, 292, 264, 170, 141,115.
2. példa (-) 14-Hidroxiimino-ebumán(3a, 16a)
4.075 (0,01 mól)(-)-la-etil-10-(2'-metoxikarbonil-2'hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin-hidrogénklorid, 45,0 ml víz és 1,6 g (0,04 mól) szilárd nátriumhidroxid elegyét keverés közben 92-96 °C hőmérsékletre melegítjük, majd az elegyen
1,5 órán át levegőt vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegye* szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, kétszer 5 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk.
így 2,87 g cím szerinti vegyűletet állítunk elő.
Kitermelés: 93%.
Olvadáspont: 286—288 °C.
Anyagtartalom: 95,9%.
[a]p=—43,9 °C (c = 1, kloroform-metanol 8:2 arányú elegyében),
191 403
3. példa (+)-14-Hidroxiimino-eburnán (30,160)
3,57 g (0,01 mól) (+)-10-etil-la-(2'-karboxil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b0-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 50,0 ml víz, 2,0 g (0,05 mól) szilárd nátriumhidroxid és 0,049 g (0,0002 mól) mangán (II)-acetáttetrahidrát elegyébe keverés közben 80 °C-on 1 órán át levegőt vezetünk keresztül.
A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírtak szerint végezzük el.
így 2,98 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 96,5%.
Anyagtartalom: 94,5%.
[a)p = + 43,5 °C (c = 1, kloroform-metanol 8 :2 arányú elegyében).
4. példa (+)-14-Hidroxiimino-eburnán (3a, 160)
3,57 g (0,01 mól) (—)-la-etíl-10-(2'-karboxil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b0-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 45,0 ml víz, 5,0 ml etilén-glikol, 1,6 g szilárd nátriumhidroxid és 0,1 g (0,0005 mól) réz(Il)acetát-hidrát elegyén 95-98 °C-on keverés közben egy órán át levegőt vezetünk keresztül.
A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírtak szerint hajtjuk végre.
így 2,79 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 90,6%.
Anyagtartalom: 93,8%.
Olvadáspont: 253-255 °C.
[α]ρ=+77,5 °C (c = 1, kloroform-metanol 8:2 arányú elegyében).
5. példa (-)-14-H id roxiimino-eburnán(3 0,16a)
3,71 g (0,01 mól) (+)-10-etil-la-(2'-metoxikarbonil2'-hidroxiimino)-l,2,3,4,6,7,l2,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 10,0 ml víz, 40,0 ml etilén-glikol, 2,0 g (0,05 mól) szilárd nátriumhidroxid és 0,1225 g (0,0005 mól)mangán(II)-acetát-tetrahidrát elegyén 105 és 110°C közötti hőmérsékleten fél órán át keverés közben levegőt vezetünk keresztül. Ezután az elegyhez 50,0 ml vizet adunk és a továbbiakban a reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírtak szerint végezzük.
így 2,71 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 87,8%.
Anyagtartalom: 92,9%.
Olvadáspont: 252-254 °C.
[a]^ = -78,7 °C (c = l, kloroform-metanol 8:2 arányú elegyében).
6. példa (-)-l 4-Hidroxiimino-eburnán (3α, 16a)
3,57 g (0,01 mól) (-)-la-etil-10-(2'-karboxil-2'hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12 b a-oktahidro-indolo4 [2,3-a]kinolizin, 60,0 ml víz és 1,6 g (0,04 mól) szilárd nátriumhidroxid elegyéhez 90 °C-on 1 óra alatt 1,36 g (0,012 mól) 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adagolunk, majd az elegyet további 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírtak szerint végezzük.
így 2,47 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 80,0%.
Anyagtartalom: 92,0%.
Olvadáspont: 278—282 °C.
[α]θ =-45,3’ °C (c = l, klbroform-metanol 8:2 arányú elegy'ében).
7. példa (-)- 14-Hidroxiimino-eburnán(3a, 16a)
Mindenben a 6. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 1,36 g helyett 1,25 g (0,011 mól) 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és ezen kívül még 0,049 g (0,0002 mól) mangán(II>acetát-tetrahidrátot is adunk a reakcióelegyhez. A reakcióidő 2 óra.
Így 2,71 g cím szerinti vegyületet álh'tunk elő.
Kitermelés: 88,0%.
Anyagtartalom: 93,5%.
Olvadáspont: 280-283 °C.
[a]p = —44,9 °C (c = 1, kloroform-metanol 8 :2 arányú elegyében).
8. példa (-)-14-Hidroxiimino-eburnán (3α, 16a)
3,57 g (0.01 mól) (-)-la-etil-10-(2'-karboxil-2'hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin, 50,0 ml víz, 1,6 g (0,04 mól) szilárd nátriumhidroxid és 0,11 g (0,001 mól) hidrokinon elegyén át keverés közben 85—90 °C közötti hőmérsékleten 3 órán keresztül levegőt áramoltatunk.
A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírt módon végezzük.
így 2,78 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 90,0%.
Anyagtartalom: 93,2%.
Olvadáspont: 280-282 °C.
[a]p = —45 °C (c = 1, kloroform-metanol 8 :2 arányú elegyében).
9. példa ( -)-14-Hidroxiiniino-eburnán(3a, 16a)
Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyen levegő helyett oxigéngázt vezetünk át és a reakcióidő 2 óra helyett 1 óra.
így 2,88 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 93,5%.
Anyagtartalom: 95,0%.
Olvadáspont: 282—284 °C.
[α]θ=-44,8 °C (c = l, kloroform-metanol 8:2 arányú elegyében).
191 403
10. példa (—)-14-Hidroxiimino-eburnán(3a, 16α)
1,5 kg (0,004 kmól) (-)-la-etil-l(3-(2'-metoxi-karbo- 5 nil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin, 25,01 víz és 0,64 kg (0,016 kmól) szilárd nátriumhidroxid elegyébe 405,3 · 10’ Pa nyomáson 95 °C hőmérsékleten 2 órán át 10001/óra sebességgel levegőt vezetünk keresztül. 10
A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírtak szerint végezzük.
így 1,12 kg cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 91,0%.
Anyagtartalom: 92,4%. 15
Olvadáspont: 279-281 °C.
[a]p = —45,2 °C (c = 1, kloroform-metanol 8 :2 arányú elegyében).
11. példa (-)-14-1 Jidroxiimino-eburnán(3a, 16a)
3,71 g (0,01 mól) (-)-la-etil-10-(2'-metoxi-karbo- 25 nil-2'-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12 b a-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin, 60,0 ml víz, 1,6 g (0,04 mól) szilárd nátriumhidroxid és 3,0 g (0,015 mól) réz(II)acetát-hidrát elegyét 3 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált anya- 30 got szűrjük, kétszer 5 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk.
Az így kapott nyers terméket 40,0 ml dioxánban . forrás közben oldjuk, majd hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, egyszer 3 ml dioxánnal mossuk, majd szárítjuk.
így 2,62 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. 35
Kitermelés: 85%.
Olvadáspont: 282—287 °C.
Anyagtartalom: 91,8%.
[a]p=-45,3 °C (c = l, kloroform-metanol 8:2 arányú elegyében). 40
12. példa (+)-Cisz-l 4-hidroxiimino-eburnán 45
Mindenben a 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3,71 g (0,01 mól) (±)-cisz = 1 -etil-1 -(2 '-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinő- 50 lizint használunk. , így 2,66 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 86,0%.
Olvadáspont: 278—280 °C.
13. példa (±)-Transz-14-hidroxiimino-eburnán
Mindenben a 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3,71 g (0,01 mól) (±)-transz-l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint használunk.
így 2,73 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 88,5 °C.
Olvadáspont: 268—270 °C.
14. példa (-)-14-Hidroxiimino-eburnán (3α, 16a)
3,71 g (0,01 mól) (-)-la-etil-10-(2'-metoxikarbonil-2'hidroxiimino-etil)-1,2,3 <4,6 7,12,12 b a-oktalildro-indolo[2,3-a]kinolizin, 50,0 ml víz, 2,0 g (0,05 mól) szilárd nátriumhidroxid és 0,07 g (0,00025 mól) etilén-diamintetraecetsav-dinátriumsó (Komplexon III) 0,1225 g (0,0005 mól) mangán (Il)acetát-tetrahidrát elegyén keverés közben 1,5 órán át 94-96 °C-on levegőt vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a feldolgozást a 2. példában megadottak szerint végezzük.
így 2,83 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 91,6%.
Olvadáspont: 286-288 °C.
Anyagtartalom: 95,8%.
[a]p=-44,l °C (c = l, kloroform-metanol 8:2 arányú elegyében).
15. példa (—)-14-Hidroxiimino-eburnán (3α, 16a)
3,71 g (0,01 mól) (-)-la-etil-10-(2'-metoxikarbonil-2'hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12 b a-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 50,0 ml víz, 2,0 g (0,05 mól) szilárd nátriumhidroxid, 0,01 g (0,00004 mól) mangán(II> acetát-fetrahidrát elegyét 90—95 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 1 óra alatt 13,0 g (0,054 mól) 31,0%-os vizes nátrium-hipoklorid-oldatot adagolunk hozzá és az elegyet 90-95 C hőmérsékleten keverés közben még további 3 órán át melegítjük.
A reakcióelegy feldolgozását a 2. példában leírtak szerint végezzük.
így 2,59 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 84,0%.
Olvadáspont: *285-288 °C.
Anyagtartalom: 94,0%, [a]p=-45,l °C (c = l, kloroform-metanol 8:2 arányú elegyében).
16. példa (-)· 14-Hidroxiimino-eburnán(3a, 16a)-hidrogénklorid
1,5 g (0,00485 mól) (-)-14-hidroxiimino-eburnán (3a,16a)-t 60—70 °C hőmérsékleten 40,0 ml dioxánban oldunk és az oldat pH-ját sósavas izopropilalkohollal 1-re állítjuk.
Az oldatból az izopropilalkoholt vákuumban desztillációva! eltávolítjuk, a desztillációs maradékot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és a kivált kristályokat szüljük.
így 1,5 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 89.5 %.
Olvadáspont: 304-307 °C.
[a]™ = —51,5 °C (c = 1, metanolban).
191 403
17. példa . (-)-14-Hidroxiirnino-eburnán(3a,16a)-citrát-monoizopropanolszolvát
1,5 g (0.00485 mól) (-)-14-hidroxiimino-eburnán (3a,16a)-t 60 °C hőmérsékleten 40,0 ml dioxánban oldunk és az oldathoz 1,05 g citromsav-monohidrát (0,005 mól) 5 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az így kapott oldathoz ezt követően 20,0 ml diizopropil-étert adunk és a kivált kristályokat szüljük. Az így kapott terméket 1,5 ml izopropil-alkoholból átkristályosítjuk.
így 1,7 g cím szerinti vegyűletet állítunk elő.
Kitermelés: 61,8%.
Olvadáspont: 78-80 °C.
[α]θ = -29,8 °C (c - 1, metanolban).
Claims (23)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás új racém és optikailag aktív I általános képletű 14-hidroxiimino-eburnán-származékok — mely képletben R* jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű hidroxiimino-etil-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizinszárnrazékot — mely képletekben R1 jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport —, fémsóit vagy savaddíciós sóit bázikus közegben oxidálunk, és kívánt esetben a kapott terméket egy savval kezeljük és/vagy rezolváljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidálást oxigéngázzal végezzük.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidálást oxigént tartalmazó iners gázeleggyel hajtjuk végre.
- 4. Az 1. és 3. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidálást levegővel hajtjuk végre,
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy iners gázként nitrogéngázt, vagy nemes gázokat, mint amilyen az argon, neon, hélium, használunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidálást valamilyen kémiai oxidáiószerrel hajtjuk végre.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kémiai oxidálószerként hidrogén-peroxidot, valamilyen szerves vagy szervetlen peroxidot, persavat vagy persót használunk.
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kémiai oxidálószerként valamilyen alkálifém-hípohalogenidet használunk.
- 9. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kémiai oxidálószerként valamilyen változó vegyértékű nehézfém szervetlen vagy szerves savval képezett sóit, oxidjait, hidroxidjait θ vagy komplexeit használunk.
- 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidálást valamilyen katalitikus mennyiségű változó vegyértékű nehézfém szervetlen vagy szerves savval képezett sói,0 oxidjai, hidroxidjai vagy komplexei jelenlétében hajtjuk végre.
- 11. A 9. és 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy nehézfémként réz, vas, mangán, kobalt, króm, wolfram, vanádium vagy5 ezüst sóit, oxidjait, hidroxidjait vagy komplexeit használjuk.
- 12. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidálást valamely, a redox folyamatban résztvevő szerves anyag θ jelenlétében hajtjuk végre.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves anyagként hidrokinont vagy pirokatecbiut használunk.
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás θ foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázikus közegként valamely szerves vagy szervetlen bázis, célszerűen egy alkálifém-hidroxid vagy alkáliföldfém-hidroxid vízzel, vagy víz és egy vízzel elegyedő oldószer elegyét használjuk.θ
- 15. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított racém vagy optikailag aktív I általános képletű 14-hidroxíimino-eburnán-származékot — mely képletben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport - vagy gyógyá5 szatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és. gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 16. Racém és optikailag aktív I általános képletű14-hidroxíimino-eburnán-származékok - mely képletθ ben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport - és a savaddíciós sóik.
- 17. (-)-14-Hidroxiimino-eburnán(3a,16a).
- 18. (+)-14-Hidroxíimino-eburnán (3/3,16/3).
- 19. (+)-14-Hidroxiimino-eburnán(3a,16/3).
- 20. (-)-14-Hidroxiimino-eburnán(3/3,16a).
- 21. (±)-Cisz-l4-hidroxiimino-eburnán.
- 22. (±)-Transz-14-hidroxiimi«o-eburnán.
- 23. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként racém vagy optikailag aktív I általánosD képletű 14-hidroxiimino-eburnán-származékot — mely képletben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit a gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmaz.
Priority Applications (19)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU841323A HU191403B (en) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
FI851204A FI82694C (fi) | 1984-04-02 | 1985-03-26 | Foerfarande foer framstaellning av eburnanderivat och deras salt. |
PH32068A PH22288A (en) | 1984-04-02 | 1985-03-29 | Eburnane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA000478038A CA1253505A (en) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Eburnane derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
NO851319A NO163012C (no) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Racemiske og optisk aktive 14-hydroxy-imino-eburnanderivater. |
ZA852454A ZA852454B (en) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Eburnane derivatives,a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PT80210A PT80210B (pt) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Processo para a preparacao de derivados de eburnano e de composicoes farmaceuticas que os contem |
DK148385A DK148385A (da) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Racemiske og optisk aktive 14-hydroxyimino-eburnanderivater eller syreadditionssalte deraf og fremgangsmaade til deres fremstilling |
JP60066706A JPS615079A (ja) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | エブルナン誘導体及びその製造方法 |
YU53085A YU46150B (sh) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Racemski i optički aktivni derivati 14-hidrpksi-imino-eburnana kao i postupak za njihovo dobijanje |
IL74776A IL74776A (en) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | 14-hydroxyimino eburnane derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
NZ211650A NZ211650A (en) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Eburnane derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
AT85302267T ATE36330T1 (de) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Eburnanderivate. |
DE8585302267T DE3564269D1 (de) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Eburnane derivatives |
EP85302267A EP0159160B1 (en) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Eburnane derivatives |
AU40831/85A AU572278B2 (en) | 1984-04-02 | 1985-04-02 | Eburnane derivatives |
ES541876A ES541876A0 (es) | 1984-04-02 | 1985-04-02 | Procedimiento para preparar derivados de 14-hidroxiimino- eburnano racemicos y opticamente activos |
US06/718,917 US4735946A (en) | 1984-04-02 | 1985-04-02 | Eburnane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AR299946A AR240324A1 (es) | 1984-04-02 | 1985-04-02 | Procedimiento para preparar derivados de 14-hidroxi-imino-eburnano racemicos y opticamente activos. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU841323A HU191403B (en) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU191403B true HU191403B (en) | 1987-02-27 |
Family
ID=10953926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU841323A HU191403B (en) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4735946A (hu) |
EP (1) | EP0159160B1 (hu) |
JP (1) | JPS615079A (hu) |
AR (1) | AR240324A1 (hu) |
AT (1) | ATE36330T1 (hu) |
AU (1) | AU572278B2 (hu) |
CA (1) | CA1253505A (hu) |
DE (1) | DE3564269D1 (hu) |
DK (1) | DK148385A (hu) |
ES (1) | ES541876A0 (hu) |
FI (1) | FI82694C (hu) |
HU (1) | HU191403B (hu) |
IL (1) | IL74776A (hu) |
NO (1) | NO163012C (hu) |
NZ (1) | NZ211650A (hu) |
PH (1) | PH22288A (hu) |
PT (1) | PT80210B (hu) |
YU (1) | YU46150B (hu) |
ZA (1) | ZA852454B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
FR2623501B1 (fr) * | 1987-11-19 | 1990-03-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives substitues de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2085630A1 (en) * | 1970-04-07 | 1971-12-31 | Le Men Georges | Vincamone compsn - having vasodilator ganglioplegic and antihistamine activity |
FR2121360B1 (hu) * | 1971-01-06 | 1974-03-22 | Roussel Uclaf | |
HU166766B (hu) * | 1972-12-08 | 1975-05-28 | ||
FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
JPS55111484A (en) * | 1979-02-14 | 1980-08-28 | Corvi Mora E | Novel derivative of eburnamonine |
HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
HU182411B (en) * | 1981-11-03 | 1984-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing eburnamonine derivatives |
HU190400B (en) * | 1982-06-30 | 1986-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new eburnan-oxime derivatives |
HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
HU187140B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new aburnan-oxima ethers |
US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
-
1984
- 1984-04-02 HU HU841323A patent/HU191403B/hu unknown
-
1985
- 1985-03-26 FI FI851204A patent/FI82694C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-29 PH PH32068A patent/PH22288A/en unknown
- 1985-04-01 DK DK148385A patent/DK148385A/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 EP EP85302267A patent/EP0159160B1/en not_active Expired
- 1985-04-01 YU YU53085A patent/YU46150B/sh unknown
- 1985-04-01 CA CA000478038A patent/CA1253505A/en not_active Expired
- 1985-04-01 PT PT80210A patent/PT80210B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 JP JP60066706A patent/JPS615079A/ja active Granted
- 1985-04-01 NZ NZ211650A patent/NZ211650A/xx unknown
- 1985-04-01 AT AT85302267T patent/ATE36330T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 IL IL74776A patent/IL74776A/xx unknown
- 1985-04-01 ZA ZA852454A patent/ZA852454B/xx unknown
- 1985-04-01 NO NO851319A patent/NO163012C/no unknown
- 1985-04-01 DE DE8585302267T patent/DE3564269D1/de not_active Expired
- 1985-04-02 AR AR299946A patent/AR240324A1/es active
- 1985-04-02 US US06/718,917 patent/US4735946A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-02 ES ES541876A patent/ES541876A0/es active Granted
- 1985-04-02 AU AU40831/85A patent/AU572278B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU53085A (en) | 1988-04-30 |
PH22288A (en) | 1988-07-22 |
PT80210A (en) | 1985-05-01 |
PT80210B (pt) | 1987-06-17 |
CA1253505A (en) | 1989-05-02 |
NO163012C (no) | 1990-03-21 |
NO851319L (no) | 1985-10-03 |
IL74776A (en) | 1988-10-31 |
ES8602789A1 (es) | 1985-12-01 |
AU4083185A (en) | 1985-10-10 |
JPH0378867B2 (hu) | 1991-12-17 |
IL74776A0 (en) | 1985-07-31 |
AU572278B2 (en) | 1988-05-05 |
NZ211650A (en) | 1988-10-28 |
EP0159160A1 (en) | 1985-10-23 |
FI851204A0 (fi) | 1985-03-26 |
DK148385D0 (da) | 1985-04-01 |
NO163012B (no) | 1989-12-11 |
DE3564269D1 (de) | 1988-09-15 |
AR240324A1 (es) | 1990-03-30 |
FI851204L (fi) | 1985-10-03 |
YU46150B (sh) | 1993-05-28 |
EP0159160B1 (en) | 1988-08-10 |
US4735946A (en) | 1988-04-05 |
ZA852454B (en) | 1985-11-27 |
ATE36330T1 (de) | 1988-08-15 |
ES541876A0 (es) | 1985-12-01 |
DK148385A (da) | 1985-10-03 |
FI82694C (fi) | 1991-04-10 |
JPS615079A (ja) | 1986-01-10 |
FI82694B (fi) | 1990-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0018104B1 (en) | Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension | |
JPH06508102A (ja) | イミダゾアクリジン及び抗腫瘍薬としてのその使用 | |
HU191403B (en) | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane | |
AU2002323774B2 (en) | New compounds for treating impotence | |
EP0824534A1 (en) | 9,10 disubstituted camptothecin derivatives with antitumor activity | |
HU197746B (en) | Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
GB2056452A (en) | Halovincamone derivatives | |
JPS62174050A (ja) | 3−アミノカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−5−カルボン酸誘導体、その製法および医薬組成物 | |
US3725417A (en) | Carboxamidobenzoic acids as hypolipemic agents | |
JPH06211815A (ja) | イソキサゾールおよびイソチアゾール誘導体 | |
US3898224A (en) | 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds | |
US4329350A (en) | 1,1-Disubstituted octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines, process for the preparation thereof and compositions containing same | |
US4549020A (en) | Eburnane oxime ethers | |
AU731262B2 (en) | 9,10-diazatricyclo{4.2.1.12,5}decane and 2,7-diazatricyclo{4.4.0.03,8}decane derivatives having analgesic activity | |
EP0159112A1 (en) | Process for the preparation of diaminopyridines | |
JPS5825678B2 (ja) | オキサゾ−ルユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
HU187733B (en) | Process for preparing apovincaminic acid derivatives | |
JPS5962591A (ja) | エブルナン−オキシム誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する医薬 | |
JPH0673063A (ja) | Ucn−01誘導体 | |
JPS62240688A (ja) | ヒドロキシメチル基を有するアミノベンゾキサジノおよびアミノベンゾチアジノリフアマイシン誘導体 | |
US3377380A (en) | Dibenzocycloheptenyl carboxyhydrazides | |
CA1192189A (en) | E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same | |
US4481204A (en) | E-Homo-eburnane derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
JPWO2003068745A1 (ja) | 2,3−ジアミノピリジン誘導体の製造方法 | |
HU187139B (en) | Process for preparing new eburnan derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |