NO147340B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive octahydro-indolo(2,3-a) kinoliziner - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive octahydro-indolo(2,3-a) kinoliziner Download PDFInfo
- Publication number
- NO147340B NO147340B NO774503A NO774503A NO147340B NO 147340 B NO147340 B NO 147340B NO 774503 A NO774503 A NO 774503A NO 774503 A NO774503 A NO 774503A NO 147340 B NO147340 B NO 147340B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- compounds
- indolo
- quinolizine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000003250 quinolizines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCCC33)=C3NC2=C1 OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQBFMDHAMUUFJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCC(C43)CCC(=O)OCC)=C4NC2=C1 ZQBFMDHAMUUFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical class C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- -1 hydrogen halides Chemical class 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- MJMBREHUCKSIHX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C1=CCCCN1CC2 MJMBREHUCKSIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- BMVAPOIHKWVZSX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3CCCC(C43)CCC(=O)OCC)=C4NC2=C1 BMVAPOIHKWVZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- CMLQXZNMSSZRCH-UHFFFAOYSA-N indolo[2,3-a]quinolizine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N=C(C=CC=C4)C4=C3C=CN21 CMLQXZNMSSZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- HPTDZRBEMQHBNW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-(3-methoxy-3-oxopropyl)-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl]propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCC(C43)(CCC(=O)OC)CCC(=O)OC)=C4NC2=C1 HPTDZRBEMQHBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCJSIHHWFYNIQC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1CCCCN1CC2 WCJSIHHWFYNIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(O)=CC2=C1 USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZABMIIFOQPON-UHFFFAOYSA-M 6H-indolo[2,3-a]quinolizin-5-ium perchlorate Chemical compound Cl(=O)(=O)(=O)[O-].C1=CC=C[N+]=2CC=C3C(C12)=NC1=CC=CC=C13 KPZABMIIFOQPON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OWPSXKSMHMODAG-UHFFFAOYSA-N 6h-indolo[2,3-a]quinolizin-5-ium Chemical compound C1=CC=[N+]2CC=C3C4=CC=CC=C4N=C3C2=C1 OWPSXKSMHMODAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JGZKIGWXPPFMRG-QCKBJSBLSA-N Paynantheine Natural products O=C(OC)/C(=C\OC)/[C@@H]1[C@@H](C=C)CN2[C@H](c3[nH]c4c(c(OC)ccc4)c3CC2)C1 JGZKIGWXPPFMRG-QCKBJSBLSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- DBVVQINTNHWWGH-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-a]quinolizine Chemical group C1=CC=CC2=C3C4=CC=CC=C4N=C3C=CN21 DBVVQINTNHWWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UPDFILMWHFRIJT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-(3-methoxy-3-oxopropyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin-5-ium-1-yl]propanoate;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.N1C2=CC=CC=C2C(CC2)=C1C1=[N+]2CCCC1(CCC(=O)OC)CCC(=O)OC UPDFILMWHFRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- FCGGDEKTUUSBPS-UHFFFAOYSA-M quinolizin-5-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC=CC2=CC=CC=[N+]21 FCGGDEKTUUSBPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye,terapeutisk aktive octahydro-indolo-{2,3-a}-kinolizin og deres syreaddisjonssalter. De nye octahydfo-indolo-{2, 3- a}kinoliziner inneholder i 1-stilling en cyanoethylgruppe eller en alkoxycarbony] ebhylgruppe henholdsvis to cyanoethylgrupper eller to alkoxycarbonylethylgrupper.
De nye forbindelser tilsvarer den generelle formel
(Ia) henholdsvis (Ib)
hvor A betegner en cyanogruppe eller en gruppe av den generelle formel -COOR, hvori R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer,
såvel som fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Som alkylgruppe R kommer i betraktning rettkjedede el-
ler forgrenede alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, slik som f.eks. methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, amyl-, isoamyl-, n-hexyl- og isohexylgruppe.
Foretrukket er forbindelser av generell formel (Ia) i hvilke A betegner en cyanogruppe, methoxycarbonylgruppe eller ethoxycarbonylgruppe. Foretrukne er ennvidere forbindelser av generell formel (Ib) i hvilke A betegner methoxycarbonylgruppe, såvel som de fysiologiske anvendbare syreaddisjonssalter av begge disse forbindelsesgrupper.
Særlig foretrukket er forbindelsen 1-(2'-ethoxycarbonylethyl)-1,2.,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo [2,3-aJ kinolizin.
Forbindelsene av generell formel (Ia) og (Ib) er, hvil-ket fremgår av deres struktur, chirale molekyler. Deres racema-ter kan på i og for seg kjent måte spaltes i de optiske antipoder. Oppfinnelsen angår såvel racematet som de enkelte optisk aktive forbindelser av generell formel (Ia) og (Ib).
Forbindelsen av generell formel (ia) og (Ib) hvori A har den tidligere angitte betydning, såvel som deres fysiologisk anvendbare syreaddisjonssalter utviser en karutvidende aktivitet.
Ved fremqangsmåten oppstår som mellomprodukter hexahydro-indolo[2,3-a]kinolizin av generell formel (Ila) henholdsvis (Ilb) i hvilke A har den tidligere angitte betydning.
Endel av disse forbindelser som ikke utviser noen far-makologisk virkning, er allerede kjent fra US patentskrift nr. 3.536.721. I de deri beskrevne forbindelser betegner A en cyanogruppe. Ifølge den kjente fremgangsmåte må disse forbindelser renses kromatografisk, og utbyttet ligger under 30 %. Ved foreliggende fremgangsmåte erholdes disse hexahydro-mellomprodukter inneholdende en cyanogruppe eller to cyanogrupper i 86 % utbytte. Mellomproduktene av generell formel (Ila) og (Ilb) hvori A betegner -C00R hvor R = alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, er nye forbindelser.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en forbindelse av formelen (III)
omsettes med forbindelser av den generelle formel (IV) hvor A har den tidligere angitte betydning, hvorefter de erholdte forbindelser av generell formel (Ila) og/eller (Ilb)
eventuelt efter omsetning til deres syreaddisjonssalt, reduseres og at eventuelt de erholdte forbindelser av generell formel (Ia) og (Ib) skilles fra hverandre, og om ønsket at den erholdte ester på i og for seg kjent måte omestres, eller at det erholdte nitril på i og for seg kjent måte omdannes til en ester, og om ønsket at der fra de erholdte forbindelser av generell formel (Ia) og (Ib) fremstilles fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.
Utgangsforbindelsen av formel (III) kan fremstilles
som beskrevet i J. Heterocyclic Chemistry 3_, loi (1966) .
Omsetningen av forbindelsen av formel (III) med forbindelser av generell formel (IV) utføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i et halogenert hydrocarbon slik som diklormethan.
Ved utgangsmaterialer i hvilke A betegner en gruppe av generell formel -COOR, anvendes fortrinnsvis en oppløsningsmid-delblanding som i tillegg til det anvendte inerte oppløsningsmid-del også inneholder en til gruppen R tilsvarende alkohol av generell formel R-OH. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk når det gjelder reaksjonsforløpet, imidlertid arbeider man fortrinnsvis under milde betingelser ved romtemperatur. Reaksjonstiden ligger mellom en halv dag og tre dager hvis reaksjonen ikke på-virkes og avhenger av reaksjonstemperaturen. Eventuelt kan man også arbeide under inert gassatmosfære, f.eks. under nitrogen eller argon.
Reaksjonsblandingen opparbeides på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at oppløsningsmidlet henholdsvis oppløsningsmid-delblandingen inndampes, ogJ at der fra residuet fjernes i overskudd foreliggende forbindelse av generell formel (IV) ved behand-ling med et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. petrolether. De erholdte forbindelser av generell formel (Ila) og/eller (Ilb) hvilke som oftest krystalliserer, omsettes om ønsket til syreaddisjonssalter. Dette kan eksempelvis skje ved at basen oppløses i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en alifatisk alkohol, og den tilsvarende syre, fortrinnsvis en uorganisk syre slik som halogenhydrogener eller perhalogensyrer tilsettes.
Reduksjonen av forbindelsen av generell formel (Ila) og/ eller (Ilb) henholdsvis reduksjonen av syreaddisjonssaltet av disse forbindelser kan utføres med katalytisk aktivert hydrogen eller med kjemiske reduksjonsmidler. I begge tilfeller, dvs. ved reduksjon av den frie base som reduksjonen av syreaddisjonssaltet, kan såvel de adskilte mono- og disubstituerte forbindelser såvel som blandingen av mono- og disubstituerte forbindelser reduseres.
Reduksjonsmiddel og betingelser ved reduksjonen velges slik at metning av indolokinolizinringen finner sted uten reduksjon av eventuelt tilstedeværende cyanogruppe.
I tilfelle reduksjonen utføres med kjemiske midler, an-vender man som reduksjonsmiddel fortrinnsvis et komplekst metall-hydrid, fortrinnsvis et borhydrid, f.eks. lithiumborhydrid, kali-umborhydrid eller natriumborhydrid.
Reduksjonen med borhydrider utføres i et inert oppløs-nings- henholdsvis fortynningsmiddel. Fortrinnsvis anvendes alifatiske alkoholer, f.eks. methanol, eller vandige alkoholer, f.eks. vandig metnanol.
Borhydridet tilsettes reaksjonsblandingen i overskudd, fortrinnsvis i 1,5 - 7-doble molare mengder. Reaksjonstemperaturen og reaksjonstid er med henblikk på reaksjonsforløpet ikke av avgjørende betydning, de avhenger i første rekke av reaksonsevnen til utgangsmaterialene. Generelt arbeider man ved temperaturer rundt 0°C, og efter forening av reaktantene omrøres blandingen 15 minutter - 3 timer.
Hvis reduksjonen utføres med katalytisk aktivert hydrogen, anvendes som hydrogeneringskatalysator i første rekke metaller, slik som palladium, platina, nikkel, jern, kobber, cobolt, krom , sink, molybden, wolfram, såvel som oxyder og sulfider av disse metaller. Den katalytiske reduksjon kan også utføres i nærvær av katalysatorer som på forhånd er anbragt på overflaten av egnede bærere. På denne måte er en vesentlig mindre mengde av det' kost-bare edelmetall nødvendig for reduksjon. Som egnede bærere kan anvendes eksempelvis carbon, i første rekke aktivt carbon, ennvidere silisiumdioxyd, aluminiumoxyd såvel som sulfatet og carbon-atet av jordalkalimetaller.
For den med katalytisk aktivert hydrogen utførte reduksjon anvendes som katalysatorer fortrinnsvis palladium, hensiktsmessig palladiumaktivt carbon, eller Raney-nikkel, imidlertid avhenger valget av katalysator alltid av egenskapene til de forbindelser som skal hydrogeneres, og av reaksjonsbetingelsene.
Den ka talytiske hydrogenering utføres i et med henblikk på reaksjonen inert oppløsningsmiddel, f.eks. i alkoholer, halogenerte hydrocarboner, i ethylacetat, iseddik eller i en blanding av de ovenfor angitte oppløsningsmidler. Foretrukne oppløsnings-midler for reaksjonen er alifatiske alkoholer, f.eks. methanol eller ethanol, henholdsvis halogenerte hydrocarboner slik som diklormethan, diklorethan henholdsvis blandinger av disse. I det tilfelle at der som katalysator anvendes platina, arbeider man fortrinnsvis i et nøytralt eller heller surt medium. Ved anven-delse av Raney-nikkel som katalysator er det fordelaktig å arbeide i nøytralt eller alkalisk medium.
Temperaturen ved den katalytiske hydrogenering, tryk-ket og reaksjonstiden avhenger av de anvendte utgangsforbindelser og kan variere innen vide grenser, fortrinnsvis arbeider man imidlertid ved romtemperatur og atmosfæretrykk og reduserer inntil ytterligere hydrogenopptagelse ikke mer inntreffer. Dette kan vare fra 10 minutter til 5 timer.
Reaksjonsblandingen opparbeides på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at reaksjonsblandingen efter avslutning av hyd-rogenopptagelsen filtreres, og at filtratet inndampes til tørr-het.
Ifølge en foretrukken utførelsesform av reduksjonen med katalytisk aktivert hydrogen blir den med vann og med det anvendte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis methanol, utvaskede katalysator, fortrinnsvis palladium, aktivt carbon, først forhydroge-nert, derefter tilsettes oppløsningen av forbindelsen av generell formell (Ila) og/eller (Ilb) eller oppløsningen av deres syread-dis jonssalter i det angitte oppløsningsmiddel, og reduseres fortrinnsvis ved romtemperatur og atmosfæretrykk til endt hydrogenopptagelse.
Hvis der ved reduksjonen erholdes en blanding av forbindelsen av generell formel (Ia) og (Ib), kan de enkelte kompo-nenter på i og for seg kjent måte skilles fra hverandre. Dette kan utføres ved hjelp av preparativ skiktkromatografi, da R^-verdien til den disubstituerte forbindelse, dvs. forbindelsen (Ib), er større enn R^-verdien av den monosubstituerte forbindelse .
Som absorpsjonsmiddel anvendes fortrinnsvis Merck-Silikagel PF254-366' °^ som drivmicldel anvendes forskjellige opp-løsningsmiddelkombinasjoner, f.eks. benzen-methanol, fortrinnsvis i forholdet 14:2, [Halpaap, H.: Chemie-Ing.- Techn. 35, 488
(1963)] .
Ved strukturundersøkelse av forbindelsene av generell formel (Ia) cg (Ib) framgår det fra Bohlmann-båndet i IR-spektret at hydrogenatomet 123-stilling og hydrogenatomet henholdsvis A-CH2-CH2- gruppen i 1-stilling står i Ø-stilling til hverandre, dvs. at forbindelsen av generell formel (Ia) og (Ib) utviser transkonf igurasjon.
Forbindelsene av generell formel (Ia) henholdsvis (Ib) i hvilke A betegner gruppen -COOR hvor R = C^_g-alkyl, kan på i og for seg kjent måte underkastes omestringsreaksjon. Således kan der fra en fremstillet ester om ønsket fremstilles en mer ønsket annen ester, idet esteren av generell formel (Ia) henholdsvis (Ib) kokes i den alkohol som svarer til den ønskede estergruppe sammen med et alkalialkoholat av denne alkohol, fortrinnsvis dens natriumalkoholat, og hvor der under kokningen kontinuer-lig avdestilleres fra reaskjonsblandingen den ved omestringen dannede alkohol som koker lavere enn den til den nye estergruppe svarende alkohol.
De fremstilte forbindelser ■ av gene-
rell formel (Ia) henholdsvis (Ib) i hvilke A betegner cyanogruppe, kan på i og for seg kjent måte omdannes til estere i hvilke A be-te<g>ner -COOR gruppe hvor R = C, -alkyl. Dette kan eksempelvis
1-6
skje ved at forbindelser inneholdende som substituenter A en cyanogruppe kokes i en fortynnet uorganisk syre, eksempelvis saltsyre eller svovelsyre eller en fortynnet uorganisk base slik som f.eks. natron eller kalilut, hvorefter den dannede carboxylsyre på i og for seg kjent måte forestres. For dette formål kan den erholdte' carboxylsyre eksempelvis kokes med den for den ønskede estergruppe svarende alkohol. En videre mulighet består i å fremstille sølvsaltet av carboxylsyren og omsette dette med et alkylhalogenid med tilsvarende gruppe R, fortrinnsvis alkyljodid. Endelig kan man også gå frem på den måte at man av carboxylsyren danner et re-aks jonsdyktig derivat, f.eks. carboxylsyrehalogenid eller carbox-ylsyreanhydridet og omsetter dette med den tilsvarende alkohol R-OH. Ennvidere er det mulig å omsette de erholdte cyanoforbindel-ser med et overskudd av den til den ønskede gruppe R svarende alkohol og saltsyre, og erholde den ønskede ester over den som mel-lomprodukt dannede iminoether.
De fremstilte forbindelser av
generell formel (Ia) henholdsvis (Ib) kan om ønsket ytterligere renses, f.eks. omkrystalliseres. Egnede oppløsningsmidler for dette formål er eksempelvis alifatiske alkoholer slik som methanol og ethanol, ennvidere alifatiske ethere slik som diethylether osv.
De ' fremstilte forbindelser kan
også renses ved hjelp av preparativ skiktkromatografi. Som ab-sorberingsmiddel anvendes hensiktsmessig silicagel av type Merck PF254-366' °^ som drivmiddel forskjellige oppløsningsmiddelblan-dinger slik som f.eks. benzen-methanol, fortrinnsvis i forhold 14:2 eller 14:3, og som elueringsmiddel fortrinnsvis alifatiske ethere slik som f.eks. diethylether, eller alifatiske ketoner slik som f.eks. aceton.
De fremstilte forbindelser av
generell formel (Ia) henholdsvis (Ib) kan om ønsket omsettes med syrer til sine fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter. Egnede syrer er eksempelvis uorganiske syrer slik som saltsyre el-
ler hydrogenbromid, svovelsyre eller fosforsyre, ennvidere organiske carboxylsyrer slik som f.eks.. maursyre, eddiksyre, propion-syre, oxalsyre, glycolsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vin-syre, ascorbinsyre, citronsyre, eplesyre, salicylsyre, melkesyre, benzoesyre, kanelsyre eller alkylsulfonsyrer, f.eks. methansulf-onsyre, ennvidere cyclohexylsulfonsyrer, asparginsyre, glutaminsyre, N-acetyl-asparginsyre, N-acetyl-glutaminsyre osv.
Saltdannelsen utføres fortrinnsvis i et inert oppløs-ningsmiddel, hensiktsmessig i en alifatisk alkohol, f.eks. i methanol, idet basen av generell formel (Ia) henholdsvis (Ib) opp-løses i det ovenfor angitte oppløsningsmiddel, og den tilsvarende syre tilsettes inntil blandingens pH-verdi er svakt sur (ca. 6). Det dannede syreaddisjonssalt kan isoleres ved utfelling med et ikke vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, f.eks. diethylether.
Hvis forbindelsen av generell formel (Ia) henholdsvis (Ib) erholdes i form av sine syreaddisjonssalter, kan av disse de frie forbindelser av generell formel (Ia) henholdsvis (Ib) på i
og for seg kjent måte erholdes ved omsetning med en base i et egnet oppløsningsmiddel. Enkelt kan man gå frem på den måte at sy-readdis j onssaltet oppløses i et egnet oppløsningsmiddel eller eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. en blanding av aceton
og vann, hvorefter der til oppløsningen tilsettes den beregnede mengde base, f.eks. konsentrert ammoniakkoppløsning.
Forbindelsen av generell formel (Ia) henholdsvis (Ib) erholdes i høyt utbytte og i god identifiserbar form. Resultate-ne av elementæranalysen viser en god overensstemmelse med de beregnede verdier. Båndene for de karakteristiske grupper i IR-spektret, verdiene av signalene ved magnetisk kjerneresonans og dataene fra massespektre viser entydig tilstedeværelse av struktur ifølge den generelle formel (Ia) henholdsvis (Ib) .
Den farmakologiske undersøkelse viste at forbindelsen av generell formel (Ia) og (Ib) utviser en betydelig karutvidende aktivitet. Denne aktivitet viser seg i første rekke ved en sterk økning av gjennomblødning av hjerne og lemmer.
Undersøkelsene ble foretatt på hunder bedøvet med klo-ralose-urethan. Gjennomblødningen i lemmene ble målt på Arteria femoralis, for gjennomblødningen i hjernen ble dataene erholdt ved måling av blodstrømningen i Arteria carotis interna og Arteria vertebralis. Åremotstanden i kretsløpet ble beregnet fra de tilsvarende verdier for blodtrykk og blodstrømning.
Forbindelsene ble administrert i en dose på 1 mg/kg inr travenøst. Forandringene ble utregnet prosentuelt. De erholdte verdier som gjennomsnitt på seks dyr er angitt i den etterfølgende tabell sammen med data erholdt med den innen farmakologien anvendte Apovincaminsyreethylester.
Referanse: Apovincaminsyreethylester.
Av tabellen fremgår det tydelig at i første rekke forbindelsene A og B tydelig øker gjennomblødningen i lemmene, og i denne henseende utviser en to og en halv gang så stor virkning som referanseforbindelsen. Den økende virkning når det gjelder gjennomblødning i hjernen av forbindelsene C og D er to og en halv henholdsvis fem ganger så høy som referanseforbindelsen.
Den anvendte dose innen medisinen ved parenteral og enteral administrering kan være fra noen tiendedels mg til 1 mg/kg kroppsvekt. Doseringen avhenger imidlertid av pasientens til-stand og bestemmes av legen på basis av hans faglige erfaring.
Forbindelsene av generell formel (Ia) og (Ib) såvel som deres fysiologisk egnede syreaddisjonssalter kan som aktive bestanddeler formuleres med de innen farmasien vanlige, til parenteral eller enteral administrering egnede ikke-toksiske, inerte, fly-tende eller fas te bærere- og/eller hjelpestoffer til legemidler. Som bærere kan anvendes f.eks. vann, gelatin, lactose, melkesukker, stivelse, pektin, magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, planteol-jer, slik som jordnøttolje, olivenolje osv., ennvidere gummi ara-bicum, polyalkylenglycol, vaselin osv. De aktive bestanddeler formuleres til de vanlige formuleringer, eksempelvis, faste (run-de eller kantede tabletter, drasjeer, kapsler, hårde gelatinkaps-ler, piller, stikkpiller osv.) eller væsker (oppløsninger i vann eller olje, suspensjoner, emulsjoner, siruper, injeksjonsoppløs-ninger i vann eller olje osv.). I de faste formuleringsformer kan mengden av fast bærer variere innen et vidt område, eksempelvis mellom 25 mg og 1 g. Legemidlet kan ennvidere eventuelt inneholde de innen farmasien vanlige hjelpestoffer, f.eks. konserverings-
og stagiliseringsmidler, fuktemidler, emulgatorer, salter for inn-stilling av det osmotiske trykk, puffere, smaks- og luktestoffer osv. I legemidlene kan der ennvidere eventuelt inneholdes andre kjente aktive bestanddeler. Formuleringen formuleres hensiktsmessig i enhetsdoser som tilsvarer den aktuelle administrerings-form. Legemidlene tilberedes på i og for seg kjent måte, dvs.
med slike kjente metoder som sikting, blanding, granulering, tab-lettering eller oppløsning. Preparatene kan om ønsket underkastes de innen legemiddelindustrien vanlige behandlinger (f.eks. steri-lisering) .
Oppfinnelsen illustreres nærmere ved de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1 1-(2'-methoxycarbonylethyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-lH-indolo[2,3-a]kinoi izinium-perklorat og
a) 1,1-di-(2'-methoxycarbonylethyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-lH-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorat
( blanding)
2,24 g (10,0 mmol) 2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3a]-kinolizin ble oppløst i 100 ml diklormethan, til oppløsningen ble tilsatt 0,2 ml methanol og 2,10 g (24,4 mmol) acrylsyremethy1-ester. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur 2 døgn. Derefter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble
triturert med petrolether for å fjerne overskudd av acrylsyremeth-ylsyreester. Det faste residuum ble oppløst i 15 ml methanol, oppløsningen ble surgjort med 70 %'s perklorsyre til pH 6, det utfeldte salt ble filtrert fra og vasket med ether. 4,0 g av blandingen av de ovenfor angitte hexahydroforbindelser ble erholdt. Produktet smeltet ved 135 - 160°C.
IR-spektrum (i KBr): 3200 (Indol-NH), 1735, 1718 (C02CH3), 1630
og 1550 cm<-1> (C=N).
1-(2'-methoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-
<k>) octahydro-indolo[2,3-a]kinolizin og l,l-di-(2'-methoxycarbonylethyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octa-hydro- indolo[ 2, 3- a] kinolizin
4,0 g av den ifølge a) fremstilte blanding
ble hydrogenert i 100 ml methanol i nærvær av 2,0 g palladium aktivt carbon. Efter endt hydrogenopptagelse ble katalysatoren filtrert fra, filtratet inndampet til tørrhet og residuet oppløst i vandig methanol. Oppløsningen ble gjort alkalisk med 5 %'s vandig natriumcarbonatoppløsning og ekstrahert med diklormethan. Ek-straktene ble forenet, tørket, filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Den erholdte blanding ble renset ved hjelp av preparativ skiktkromatografi (på kiselgel Merck PF254-366' ^<r>^v~ middel benzen:methanol = 14:2, eluert med aceton). R f til det disubstituerte produkt er større enn R^ til det monosubstituerte produkt).
1,6 g (40 %) l,l-di-(2'-methoxycarbonylethyl)-1,2,3,4, 6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]kinolizin ble erholdt, som smeltet ved 226°C (omkrystallisert fra methanol).
IR-spektrum (KBr): 3300 (NH), 2790, 2740 (Bohlmann-bånd), 1732,
1720 (C02CH3).
Massespektrum m/e (%): 398(16,M), 397(11), 383(1), 339(2),
325(100), 311(4), 237(15), 197(50), 185 (35) , 170(50) , 169 (75) .
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^):&=9,00 (lH-s, indol-NH),
730 (4H-m, aromatiske protoner), 3,80 (3H-s, <C0>2CH3), 3,56 (3H-s, C02CH3).
Ennvidere ble 0,8 g (25 %) 1-(2<1->methoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]kinolizin erholdt, hvis hydroklorid smeltet under spaltning ved 24 5°C.
IR-spektrum (i KBr): 2780 (Bohlmann-bånd), 1725 cm"<1>(C02CH3).
Massespektrum m/e (%): 312(90,M), 311(100), 297(3), 281(10),
253(2), 239(70), 225(10), 197(40), 170(22), 169 (23) .
Eksempel 2 1-(2<1->ethoxycarbonylethyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-a)lH-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorat
10,1 g (45 mmol) 2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]-kinolizin ble oppløst i 230 ml diklormethan, og til oppløsningen ble tilsatt 4,5 ml ethanol og 5,1 g (50 mmol) acrylsyreethylester. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur 2 døgn. Derefter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, residuet ble oppløst i 70 ml ethanol og oppløsningens pH-verdi ble innstillet på 6 med 70 %'s perklorsyre. Den utfeldte hexahydroforbindelse ble filtrert fra og vasket først med ethanol og derefter med ether. 12,5 g (65 %) 1-(2'-ethoxycarbonylethyl),2,3,4,6,7,12-hexahydro-lH-„ indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorat ble erholdt, som smeltet ved 166°C.
IR-spektrum (i KBr): 3240 (indol-NH), 1725 (C02C2H5), 1630,
1550 cm"<1> (C=N).
b) 1-(2<1->ethoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- indolo[ 2, 3- a] kinolizin- hydroklorid
6,0 g (14 mmol) av den ifølge a) fremstilte forbindelse ble oppløst i en blanding av 90 ml ethanol og 30 ml
diklormethan og hydrogenert i nærvær av 10 g palladium-aktivt carbon. Efter opptagelse av den beregnede mengde hhdrogen (ca. 1 ti-me) ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet inndampet i vakuum. Residuet ble tilsatt 50 ml vann, og blandingen ble gjort
alkalisk med 5 %'s vandig natriumcarbonatoppløsning, derefter ekstrahert med diklormethan, hvorefter ekstraktet bæe tørket over magnesiumsulfat og derefter inndampet. Den erholdte olje ble opp-løst i 20 ml ethanol, oppløsningen surgjort til pH 6 med saltsyreholdig ethanol, den utfeldte forbindelse filtrert fra og vasket
først med litt alkohol, og derefter med ether. 3,4 g (63 %) hydroklorid ble erholdt, som efter omkrystallisering fra ethanol smeltet ved 244°C.
IR-spektrum (i KBr): 3145 (indol-NH), 2790, 2730 (Bohlmann-bånd),
1724 cm<-1> (C02C2H5).1
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC1-.) :<5=8,80 (lH-s, indol-NH),
7,30 (4H-m- aromatiske protoner), 4,18 (2H-2, C02CH2CH3), 1,25 (3H-t, C02CH2CH3).
Massespektrum m/e (%): 326(85,M), 325(95), 296(17), 281(18),
253(3), 239(100), 225(14), 197(40), 185(13), 170(35), 169(35).
Eksempel 3 1-(2'-ethoxycarbonylethyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-a) 1H-indolot2,3-a]kinolizin
a)
2,2 g (10 mmol) 2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]-kinolizin ble oppløst i 100 ml diklormethan, og til oppløsningen ble tilsatt 0,5 ml ethanol og 2,3 g (25 mmol) acrylsyreethylester. Reaksjonsblandingen fikk stå under argonatmosfære ved romtemperatur 2 døgn. Derefter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet triturert med 3 x 3 ml petrolether. Efter dekantering ble produktet tørket. Der ble erholdt 2,75 g (86 %) 1-(2'-ethoxy-carbonylethyl )-2,3,4,6,7,12-hexahydro-lH-indolo[2,3-a]kinolizin som smeltet ved 72 - 74°C.
b) l-(2'-ethoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- indolo[ 2, 3- a] kinolizin- hydroklorid
2,5 g (7,7 mmol) av den ifølge a) fremstilte forbindelse ble oppløst i 150 ml ethanol og hydrogenert i nærvær av 2 g palladium-aktivt carbon. Efter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen (ca. 30 minutter) ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet inndampe t i vakuum. Residuet ble oppløst i 10 ml ethanol, og oppløsningens pH verdi ble efter tilsetning av saltsyreholdig methanol innstillet på 5. Det utfeldte bunnfall ble filtrert fra og vasket først med ethanol, og derefter med ether. Efter tørkning ble der erholdt 1,2 g (50 %) av det ovenfor angitte hydroklorid. De fysikalske konstanter til produktet stemte fullstendig overens med de tilsvarende verdier for produktet ifølge eksempel 2.
Eksempel <4> 1-(2'-ethoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12b-octahydro- indolo[ 2, 3- a] kinolizin- hydroklorid
0,35 g (1 mmol) 1-(2'-methoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,-6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]kinolizin-hydroklorid ble for-delt mellom 10 ml diklormethan og 3 ml 5 %<1>s vandig natriumcarb-onatoppløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 3 ml diklormethan. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Den som inndampningsrest erholdte olje ble oppløst i 15 ml ethanol, og oppløsningen ble
tilsatt 50 mg natriumethylat. Blandingen ble kokt 2 timer, derefter avkjølt, og tilstedeværende natriumethylat ble spaltet med iseddik. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Inn-dampningsresten ble tilsatt 10 ml 5 %'s vandig natriumcarbonat-oppløsning, og blandingen ble ekstrahert med 20 ml diklormethan. Den organiske fase ble filtrert, filtratet ble tørket over magne-siumsulf at og derefter inndampet til tørrhet i vakuum. Som inndampningsrest ble der erholdt 0,30 g av en olje. Denne ble opp-løst i 2 ml ethanol, oppløsningens pH-verdi ble innstillet til 6 med saltsyreholdig ethanol, det utfeldte salt ble filtrert fra og vasket først med ethanol, derefter med ether. Efter tørk-ning ble der erholdt 0,25 g (78 %) av det ovenfor angitte hydroklorid som smeltet ved 244°C.
Eksempel 5 1- (2 '-cyanoethyl) -2,3,4, 6, 7 ,12-hexahydro--lH-
a) . indolo[2,3-a]kinolizinium-pcerklorat
2,24 g (10 mmol) 2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]-kinolizin ble oppløst i 100 ml diklormethab, til oppløsningen ble tilsatt 1,25 g (23 mmol) acrylnitril. Reaksjonsbladingen fikk stå ved romtemperatur 2 døgn. Derefter ble oppløsningsmid-let fjernet i vakuum, residuet oppløst i 20 ml methanol og opp-løsningesn pH-verdi ble innstillet til 6 med 70 %'s perklorsyre. Krystallene ble filtrert fra og vasket med ether. 3,2 g (86 %) av det ovenfor angitte perklorat ble erholdt, som smeltet ved 210°C under spaltning.
IR-spektrum (i Kbr): 3280 (Indol-NH), 2280 (CN), 1625, 1550 cm"<1>
(C=N) .
1-(2'-cyanoethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-
' indolo[ 2, 3- a] kinolizin- hydroklorid
2,50 g (6,6 mmol) av den ifølge a) fremstilte forbindelse ble hydrogenert i 120 ml methanol i nærvær av 2,0 g palladium-aktivt carbon. Efter opptagelse av den egnede mengde hydrogen (ca. 25 minutter) ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet inndampet i vakuum. Til residuet ble tilsatt 30 ml vann. Blandingen ble gjort alkalisk med vandig natriumcarbonatoppløsning og derefter ekstrahert med diklormethan. De forenede diklormethan-faser ble tørket, filtrert og befridd for oppløsningsmiddel ved va-kuumdestillasjon. Den erholdte olje ble oppløst i 10 ml methanol, og oppløsningen ble surgjort til pH 6 med saltsyreholdig methanol. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med ether og derefter tørket. 1,5 g (72 %) av det ovenfor angitte hydroklorid ble erholdt. Sal-tet smeltet under spaltning ved 178°C.
IR-spektrum (i KBr): 1610 (aromatiske svingninger), 2235 (CN).
Massespektrum m/e (%): 279(45,M), 272(38), 239(100), 197(14),
170(11), 169 (13) .
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive octahydro-indolo[2,3-a]kinolizin av generelle formler (Ia) og/eller (Ib)
hvor A betegner en cyanogruppe eller en gruppe av den generelle formel -COOR, hvori R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer,
såvel som fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse av formelen (III)
omsettes med forbindelser av den generelle formel (IV)
hvor A har den tidligere angitte betydning, hvorefter de erholdte forbindelser av generell formel (Ila) og/eller (Ilb) eventuelt efter omsetning til deres syreaddisjonssalt, reduseres, og at eventuelt de erholdte forbindelser av generell formel (Ia) og (Ib) skilles fra hverandre, og om ønsket at den erholdte ester på i og for seg kjent måte omestres, eller at det erholdte nitril på i og for seg kjent måte omdannes til en ester, og om ønsket at der fra de erholdte forbindelser av generell formel (Ia) og (Ib) fremstilles fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(2'-ethoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]kinolizin, karakterisert ved at 2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolot2,3-a]kinolizin omsettes med acrylsyreethylester, hvoretter den erholdte forbindelse reduseres,
og om ønsket, omdannes til syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76RI612A HU174502B (hu) | 1976-12-30 | 1976-12-30 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh oktagidro-indolo/2,3-a/-khinolizina |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO774503L NO774503L (no) | 1978-07-03 |
| NO147340B true NO147340B (no) | 1982-12-13 |
| NO147340C NO147340C (no) | 1983-03-23 |
Family
ID=11001016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO774503A NO147340C (no) | 1976-12-30 | 1977-12-29 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive octahydro-indolo(2,3-a) kinoliziner |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4173642A (no) |
| JP (2) | JPS5849560B2 (no) |
| AT (1) | AT364842B (no) |
| AU (1) | AU513309B2 (no) |
| BE (1) | BE862409A (no) |
| CH (1) | CH635342A5 (no) |
| DE (1) | DE2757858A1 (no) |
| ES (1) | ES465608A1 (no) |
| FI (1) | FI63575C (no) |
| FR (1) | FR2376149A1 (no) |
| GB (1) | GB1568002A (no) |
| HU (1) | HU174502B (no) |
| IL (1) | IL53642A0 (no) |
| NL (1) | NL7714503A (no) |
| NO (1) | NO147340C (no) |
| PT (1) | PT67483B (no) |
| SE (1) | SE435511B (no) |
| SU (1) | SU694074A3 (no) |
| YU (1) | YU309577A (no) |
| ZA (1) | ZA777545B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| US4446139A (en) * | 1979-05-31 | 1984-05-01 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives |
| US4353911A (en) * | 1979-07-20 | 1982-10-12 | Andre Buzas | Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow |
| US4665180A (en) * | 1984-11-06 | 1987-05-12 | Petrolite Corporation | Substituted tetrahydropyrimidines and octahydrophenanthridines |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
| JPH09221164A (ja) * | 1996-02-19 | 1997-08-26 | Soft Kyukyu Corp:Kk | 容器のキャップ |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB983848A (en) * | 1960-03-12 | 1965-02-17 | Philips Nv | Improvements in or relating to indoloquinolizine compounds |
| US3536725A (en) * | 1967-11-22 | 1970-10-27 | Miles Lab | Cyanoethylated derivatives of 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo(2,3-alpha)-quinolizine |
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| FR2168853B1 (no) * | 1972-01-24 | 1975-04-25 | Centre Etd Ind Pharma | |
| FR2192107A1 (en) * | 1972-04-20 | 1974-02-08 | Sandoz Sa | Vincamine and apovincamine synthesis - via novel inters |
| US4033969A (en) * | 1972-06-19 | 1977-07-05 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Vincamine derivatives |
| HU170205B (no) * | 1974-09-27 | 1977-04-28 | ||
| HU169916B (no) * | 1974-09-27 | 1977-02-28 | ||
| AU499923B2 (en) * | 1975-06-27 | 1979-05-03 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N | Indoloquinolizine derivatives & their production |
-
1976
- 1976-12-30 HU HU76RI612A patent/HU174502B/hu not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-12-16 CH CH1552177A patent/CH635342A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 ZA ZA00777545A patent/ZA777545B/xx unknown
- 1977-12-19 AT AT0906177A patent/AT364842B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 IL IL53642A patent/IL53642A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 SE SE7714527A patent/SE435511B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 AU AU31782/77A patent/AU513309B2/en not_active Expired
- 1977-12-23 FR FR7738990A patent/FR2376149A1/fr active Granted
- 1977-12-23 DE DE19772757858 patent/DE2757858A1/de active Granted
- 1977-12-27 YU YU03095/77A patent/YU309577A/xx unknown
- 1977-12-28 BE BE183913A patent/BE862409A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-28 SU SU772558498A patent/SU694074A3/ru active
- 1977-12-29 JP JP52158531A patent/JPS5849560B2/ja not_active Expired
- 1977-12-29 US US05/865,428 patent/US4173642A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-29 FI FI773965A patent/FI63575C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-29 NL NL7714503A patent/NL7714503A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-29 NO NO774503A patent/NO147340C/no unknown
- 1977-12-29 GB GB54171/77A patent/GB1568002A/en not_active Expired
- 1977-12-29 PT PT67483A patent/PT67483B/pt unknown
- 1977-12-30 ES ES465608A patent/ES465608A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-02 US US06/026,345 patent/US4278682A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-11 JP JP56124858A patent/JPS57112326A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT67483B (en) | 1979-05-30 |
| ES465608A1 (es) | 1978-09-16 |
| NO774503L (no) | 1978-07-03 |
| NO147340C (no) | 1983-03-23 |
| FR2376149A1 (fr) | 1978-07-28 |
| JPS5849560B2 (ja) | 1983-11-05 |
| FI63575C (fi) | 1983-07-11 |
| JPS57112326A (en) | 1982-07-13 |
| AU513309B2 (en) | 1980-11-27 |
| ZA777545B (en) | 1978-09-27 |
| GB1568002A (en) | 1980-05-21 |
| HU174502B (hu) | 1980-01-28 |
| FI63575B (fi) | 1983-03-31 |
| BE862409A (fr) | 1978-04-14 |
| FR2376149B1 (no) | 1980-11-21 |
| YU309577A (en) | 1983-01-21 |
| AU3178277A (en) | 1979-06-28 |
| AT364842B (de) | 1981-11-25 |
| SE7714527L (sv) | 1978-07-01 |
| CH635342A5 (de) | 1983-03-31 |
| US4278682A (en) | 1981-07-14 |
| NL7714503A (nl) | 1978-07-04 |
| DE2757858C2 (no) | 1989-09-14 |
| SE435511B (sv) | 1984-10-01 |
| ATA906177A (de) | 1981-04-15 |
| DE2757858A1 (de) | 1978-07-13 |
| PT67483A (en) | 1978-01-01 |
| US4173642A (en) | 1979-11-06 |
| JPS6135165B2 (no) | 1986-08-12 |
| SU694074A3 (ru) | 1979-10-25 |
| JPS53127498A (en) | 1978-11-07 |
| FI773965A (fi) | 1978-07-01 |
| IL53642A0 (en) | 1978-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4072759A (en) | Novel benzylalcohol derivatives as antidiabetics and cardiotonics | |
| SI9111599A (sl) | Postopek za pridobivanje vodotopnih analogov kamptotecina in intermediatov za njihovo pripravo, kot tudi spojine, ki jih dobimo s tem postopkom | |
| NO147340B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive octahydro-indolo(2,3-a) kinoliziner | |
| US4057551A (en) | Indolo[2,3-a]quinolizines | |
| JPH01268634A (ja) | 心臓不整脈治療用医薬の製造でのキノリジンとキノリジノン誘導体の用途 | |
| NO801627L (no) | Hydroxyamino-eburnan-derivater og fremgangsmaate ved deres fremstilling | |
| CA1066706A (en) | 14,15-dihydro-eburnamenine compounds | |
| US4052404A (en) | Indolo (2,3-α)quinolizines | |
| CA1050996A (en) | Antidiabetic agent, "isoxazole derivatives" | |
| JPH085864B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 | |
| CA1140121A (en) | Process for preparing 10-halogen-e-homo eburnanes | |
| US3764684A (en) | Novel indolobenzazepine derivatives, useful as tranquilizers | |
| US4329350A (en) | 1,1-Disubstituted octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines, process for the preparation thereof and compositions containing same | |
| US3423425A (en) | 11-aminoaliphatic - 5,10 - methanodibenzo(a,d)(1,4)cycloheptadienes and the salts thereof | |
| US3542796A (en) | Certain hexahydro-1,12-trimethylene-indolo(2,3-a)quinolizines | |
| HU202532B (en) | Process for producing azachroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DD242406A5 (de) | 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| US4117133A (en) | Vasodilating cuanzine hydrazides | |
| JPS5838283A (ja) | ビンカミン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする脳塞栓症治療剤 | |
| PL142604B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo/3.3.1/nonane | |
| CA1108146A (en) | Octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine compounds | |
| US3211745A (en) | Demvatives of j-cyclopropylamesfo- methyl-indole | |
| US3818013A (en) | 2-substituted-cinchona alkaloids | |
| KR820000494B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| HU184332B (en) | Process for preparing 10-bromo-sandwicine and 10-bromo-isosand wicine |