FI63575B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara okahydro-indolo(2,3-a)kinolizinderivat - Google Patents

Description

fal rt1vKUULUTUSjULKAISU / ·? r n r LBJ *11' UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6 357 5 C Patentti myönnetty 11 07 1983 (4¾ patent meddelat ^ (51) ICv-lk-Wci.3 C 07 D 471/14 SUOMI —FINLAND (21) P«t.nttlh»k«mu —PKenttn.ftknJn* 773965 (22) Hakamltpftlvi — An*6knln|sdi( 29.12.77 ^ ^ (23) Alkupaivt—GlMfhMsdag 29 12 77 (41) Tullut JulklMktl — Btlvh off«ttHg qj jq

Pentti. ja rekisterihallitus (44) Nlhtl¥lkllpen0B „ kuuL,ullulwn ’

Patent- och registerstyrelsen Ainekin utiagd odi uti.*krifun pubUcmd ji. u s. o j (32)(33)(31) Pyydetty Muolkiu* —Biglrd prtorit«t 30.12.76

Unkari-Ungern(HU) RI-612 (71) Richter Gedeon Vegyeszeti Gyär R.T., 21, Gyömröi u., Budapest X,

Unkari-Uhgern(HU) (72) Csaba Szäntay, Budapest, Lajos Szabö, Budapest, György Kalaus,

Budapest, Egon Kärpäti, Budapest, Laszlo Szporny, Budapest,

Unkari-Ungern(HU) (7M Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oktahydro-indolo/2,3-a7~ kinolitsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt användbara oktahydro-indolo/2,3~a7kinolizin-derivat ·

Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten oktahydro-indolo/^,3-a7kinolitsiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uusien oktahydro-indolo/2,3-.a7kinolitsiinijohdannaisten kaava on CXj Cl

H

A-CH--CH

E1 2 63575 jossa A on syano, jolloin R^ on vety, tai A on -COOR, jossa R on C^_4-alkyyli, jolloin R1 on vety tai -CHj-CI^-COOR, jossa R merkitsee samaa kuin edellä sillä edellytyksellä, että kun A on -COOCH^, R ei ole vety.

Alkyyliryhraänä R tulevat kysymykseen suorat tai haarautuneet alkyyliryhmät kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli ja tert.-butyyli.

Edullisia ovat ne yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A on syanoryhmä tai etoksikarbonyyliryhmä ja R^ on vety. Edullisia ovat edelleen yhdisteet, joissa A on metoksikarbonyyli-ryhmä ja R1 on CH^OOCCI^Ci^- sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat, kuten niiden rakenteesta näkyy, siraalisia molekyylejä. Niiden rasemaatit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla jakaa optisiksi antipodeiksi. Keksintö käsittää sekä rasemaatit että yksittäiset optisesti aktiiviset yhdisteet.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on verisuonia laajentava vaikutus .

Kaavan I mukaisia oktahydro-indolo^,3-a7kinolitsiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuolo-ja valmistetaan saattamalla heksahydroindolo</2,3-a(7kinolitsiini, jonka kaava on

I N

'"'N III

H [1^ reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

ch2=ch-a IV

jossa A merkitsee samaa kuin edellä, ja pelkistämällä saatu heksa-hydroindoloZ2»3-a7kinolitsiinijohdannainen, jonka kaava on 63575 3

CtjQ® A-CH2-CH2

Rujossa A ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai mahdollisesti sen happoadditiosuola, jonka jälkeen erotetaan mahdollisesti saadut mono- ja disubstituoidut kaavan I mukaiset yhdisteet toisistaan, ja haluttaessa uudelleenesteröidään saadut esterit sinänsä tunnetulla tavalla tai muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla saadut nitriilit estereiksi ja haluttaessa muutetaan saadut kaavan I mukaiset yhdisteet farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.

Osa kaavan I mukaisista yhdisteistä, joilla ei ole farmakologista vaikutusta, on ennestään tunnettuja US-patentista n:o 3 536 721. Siinä kuvatuissa yhdisteissä on A syanoryhmä. Tunnetun menetelmän mukaisesti täytyy nämä yhdisteet vielä kromatografises-ti puhdistaa; saannot ovat alle 30%. Nyt kuvatussa menetelmässä saadaan heksahydrovälituote 86-%:sella saannolla. Kaavan II mukaiset välituotteet, joissa A on -COOR, jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ovat uusia yhdisteitä.

Lähtöaineeksi tarvittava kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan valmistaa julkaisussa J. Heterocyclic Chemistry _3/ 101 (1966) kuvatulla tavalla.

Kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa saatetaan edullisesti tapahtumaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa. Lähtöaineilla, joissa A on ryhmä, jolla on yleinen kaava -COOR, käytetään edullisesti liuotinseosta, joka mainitun inertin liuottimen lisäksi vielä sisältää ryhmää R vastaavan alkoholin, jolla on yleinen kaava R-OH. Reaktiolämpötila ei, mitä reaktion kulkuun tulee, ole ratkaiseva, kuitenkin työskennellään 63575 edullisesti lievissä olosuhteissa, huoneen lämpötilassa. Reaktioaika on puolesta päivästä kolmeen päivään, se ei liioin vaikuta reaktioon ja riippuu reaktiolämpötilasta. Haluttaessa voidaan työskennellä myös inertissä kaasuatmosfäärissä, esimerkiksi tyyppi- tai argon-atmosfäärissä.

Reaktioseosta jälkikäsitellään sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi siten, että liuotin tai liuotinseos haihdutetaan ja jäännöksestä poistetaan mahdollisesti ylimäärin esiintyvä kaavan (IV) mukainen yhdiste käsittelemällä sopivalla liuottimena, esimerkiksi petrolieetterillä. Saadut kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jotka useimmiten saadaan kiteisinä, muutetaan haluttaessa happoad-ditiosuoloiksi. Tämä voi tapahtua esimerkiksi liuottamalla emäs johonkin inerttiin orgaaniseen liuottimeen, edullisesti alifaatti-seen alkoholiin, ja lisäämällä vastaavaa happoa, edullisesti epäorgaanista happoa, kuten halogeenivetyhappoja tai perhalogeenihap-po ja.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden pelkistys tai näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen pelkistys voidaan suorittaa katalyyttises-ti aktivoidulla vedyllä tai kemiallisilla pelkistimillä. Kummassakin tapauksessa -ts. pelkistettäessä vapaa emäs sekä myös pelkistettäessä happoadditiosuola - voidaan sekä mono- että disubstitu-oidut yhdisteet erikseen sekä myös mono- ja disubstituoitujen yhdisteiden seokset pelkistää.

Pelkistyksen pelkistimet ja olosuhteet valitaan niin, että indolokinolitsiini-renkaan tyydyttäminen tapahtuu ilman mahdollisesti läsnäolevan syanoryhmän pelkistymistä.

Tapausta varten, jolloin pelkistäminen tapahtuu kemiallisin ainein, käytetään pelkistimenä edullisesti kompleksista metallihyd-ridiä, edullisesti boorihydridiä, esimerkiksi litiumboorihydridiä, kaliumboorihydridiä tai natriumboorihydridiä.

Pelkistäminen boorihydrideillä tapahtuu reaktion suhteen i-nertissä liuottimessa tai laimentimessa. Edullisesti käytetään ali-faattisia alkoholeja, esimerkiksi metanolia tai vesipitoisia alkoholeja, esimerkiksi vesipitoista metanolia.

Boorihydridiä lisätään reaktioseokseen ylimäärin, edullisesti 5 63575 n. 1,5-7-kertainen molaarinen määrä. Reaktiolämpötilalla ja reak-tioajalla ei ole reaktion kulun suhteen ratkaisevaa merkitystä; ne riippuvat ensikädessä kulloinkin käytettävien lähtöaineiden reaktiokyvystä. Yleensä työskennellään lämpötilassa noin 0°C ja reagoivien aineiden yhdistämisen jälkeen sekoitetaan seosta 15 minuutista n. kolmeen tuntiin.

Jos pelkistäminen tapahtuu katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, niin käytetään hydrauskatalyyttinä ennen kaikkea metalleja, kuten palladiumia, platinaa, nikkeliä, rautaa, kuparia, kobolttia, kromia, sinkkiä, molybdeeniä, volframia sekä niiden oksideja ja sulfideja. Katalyyttinen pelkistäminen voidaan suorittaa myös katalyyttien läsnäollessa, jotka etukäteen on kerrostettu jollekin sopivalle kantajalle; tällä tavalla tarvitaan toivottua pelkistystä varten oleellisesti pienempi määrä kalliita jalometalleja. Sopivina kantajina tulevat kysymykseen esimerkiksi hiili, ensi kädessä aktiivihiili, edelleen piidioksidi, aluminiumoksidi sekä maa-alkalimetal-lien sulfaatit ja karbonaatit.

Katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä suoritettavaa pelkistystä varten käytetään katalyytteinä edullisesti palladiumia, tarkoituksen mukaisesti palladium-aktiivihiiltä, tai Raney-nikkeliä, mutta katalyytin valinta riippuu kuitenkin aina hydrattavan aineen ominaisuuksista ja reaktio-olosuhteista.

Katalyyttinen hydraus tapahtuu reaktion suhteen inertissä liuottimessa, esimerkiksi alkoholeissa, halogenoiduissa hiilivedyissä, etyyliasetaatissa, jääetikassa tai mainittujen liuottimien seoksessa. Edullisia liuottimia reaktiota varten ovat alifaattiset alkoholit, esimerkiksi metanoli tai etanoli, tai halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, dikloorietaani tai niiden seokset. Tapausta varten, jossa katalyyttinä käytetään platinaa, työskennellään edullisesti neutraalissa tai aikaisemmin happamessa väliaineessa. Käytettäessä Raney-nikkeliä katalyyttinä, on edullista työskennellä neutraalissa tai alkalisessa väliaineessa.

Katalyyttisen hydrauksen lämpötila, sen paine ja reaktioaika riippuvat käytetyistä lähtöaineista ja niitä voidaan vaihdella laajoissa rajoissa, edullisesti työskennellään kuitenkin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa ja pelkistetään, kunnes vedyn vastaanottoa ei enää tapahdu. Tämä voi kestää 10 minuutista viiteen tuntiin.

Reaktioseosta jälkikäsitellään sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi suodattamalla reaktioseos vedyn vaetaanottamisen loput- 63575 tua ja haihduttamalla suodos kuiviin.

Erään katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä suoritettavan pelkistyksen edullisen suoritusmuodon mukaisesti esihydrataan ensin vedellä ja hydrauksessa käytetyllä liuottimena, edullisesti meta-nolilla, pesty katalyytti, edullisesti palladium-aktiivihiili, lisätään sitten kaavan (II) mukaisen yhdisteen liuos tai sen happoaddi-tiosuolan liuos mainittuun liuottimeen ja hydrataan edullisesti huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa vedyn vastaanoton lakkaamiseen asti.

Jos pelkistyksessä saadaan kaavan I mukaisten mono- ja di-substituoitujen yhdisteiden seos, niin voidaan yksittäiset komponentit sinänsä tunnetulla tavalla erottaa toisistaan. Tämä voi tapahtua esimerkiksi valmistavaa levykromatografiaa käyttäen, koska di-substituoidun yhdisteen (R^-Cf^-Cf^-COOR) Rf-arvo on suurempi kuin monosubstituoidun yhdisteen R^-arvo.

Adsorboivana aineena käytetään edullisesti Merck-piihappo-geeliä ^254-366’ juoksuaineina tulevat kysymykseen erilaiset liu-otinyhdistelmät, esimerkiksi bentseeni-metanoli, edullisesti suhteessa 14:2 (Halpaap, H.: Chemie-Ing. -Techn. 3_5, 488 /Ϊ963]).

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä tehdyistä rakennetutkimuksista voidaan Bohlmann-nauhojen perusteella IR-kirjossa päätellä, että vetyatomi on 12b-asemassa ja vetyatomi tai CH2-CH2-COOR-ryhmä 1-ase-massa ovat toistensa suhteenβ-asemassa, ts. että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat transkonfiguraatiossa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A edustaa ryhmää -COÖR, jossa R on _£-alkyyli, voidaan sinänsä tunnetulla tavalla saattaa uudelleenesteröimisreaktioihin. Niinpä voidaan jostakin valmistetusta esteristä haluttaessa valmistaa mikä tahansa muu esteri, siten että kaavan I mukaista esteriä keitetään alkoholissa, joka vastaa toivottua esteriryhmää, yhdessä tämän saman alkoholin jonkin alkalialkoholaatin, edullisesti sen natriumalkoholaatin kanssa ja keittämisen aikana tislataan pois uudelleenesteröitäessä syntyvää alkoholia, joka kiehuu alempana kuin uutta esteriryhmää vastaava alkoholi, jatkuvasti reaktioseoksesta.

Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on syanoryhmä , voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa estereiksi, joissa A on -COOR-ryhmä, jossa R on -alkyyli. Tämä voi tapahtua esimerkiksi niin, että substituenttina A syanoryhmän sisältävää yhdistettä keitetään laimennetussa epäorgaanisessa hapossa, esim. kloorivetyhapossa tai rikkihapossa, tai laimenne- 7 63575 tussa epäorgaanisessa emäksessä, esimerkiksi natron- tai kali-lipeässä, ja muodostunut karbonihappo esteröidään sinänsä tunnetulla tavalla. Tätä tarkoitusta varten voidaan saatua karbonihappoa keittää esimerkiksi toivottua esteriryhmää vastaavan alkoholin kanssa. Eräs toinen mahdollisuus perustuu siihen, että karbonihaposta valmistetaan hopeasuola ja tämä saatetaan reagoimaan toivottua ryhmää R vastaavan alkyylihalogenidin, edullisesti alkyylijodidin kanssa. Lopuksi voidaan menetellä myös niin, että karbonihaposta muodostetaan reaktiokykyinen johdannainen, esimerkiksi karbonihappohaloge-nidi tai karbonihappoanhydridi, ja tämä saatetaan reagoimaan toivottua ryhmää R vastaavan alkoholin R-OH kanssa. Edelleen on mahdollista saattaa keksinnön mukaisesti saadut syaaniyhdisteet reagoimaan ylimäärän kanssa toivottua ryhmää R vastaavaa alkoholia ja suolahapon kanssa ja saada haluttu esteri välituotteena syntyvän imino-eetterin kautta.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan haluttaessa puhdistaa edelleen, ne voidaan esimerkiksi kiteyttää uudelleen. Tätä työvaihetta varten sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alifaattiset alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, edelleen alifaattiset eetterit, kuten dietyylieetteri jne.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan puhdistaa myös valmistavaa levykromatografiaa käyttäen. Adsorboivana aineena käytetään edullisesti piihappogeeliä, merkkiä Merck ρ^254~366> juoksuaineina tulevat kysymykseen erilaiset liuotinseokset, esimerkiksi bentseeni-metanoli, edullisesti suhteessa 14:2 tai 14:3, ja eluoimisaineina edullisesti alifaattiset eetterit, esimerkiksi dietyylieetteri, tai alifaattiset ketonit, esimerkiksi asetoni.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa hapoilla muuttaa fysiologisesti siedettäviksi happoadditiosuoloikseen. Sopivia happoja ovat esimerkiksi epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo tai bromivetyhappo tai bromivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo, edelleen orgaaniset karbonihapot, esimerkiksi muurahaishappo, etik-kahappo, propionihappo, oksaalihappo, glykolihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, viinihappo, askorbiinihappo, sitruuna-happo, omenahappo, salisyylihappo, maitohappo, bentsoehappo, kaneli-happo, tai alkyylisulfonihapot, esimerkiksi metaanisulfonihappo, edelleen sykloheksyylisulfonihapot, asparagiinihappo, glutamiini-happo, N-asetyyli-asparagiinihappo, N-asetyyli-glutamiinihappo jne.

Suolan muodostus tapahtuu edullisesti inertissä liuottimessa, tarkoituksenmukaisesti alifaattisessa alkoholissa, esimerkiksi meta- >· 8 63575 nolissa, siten, että kaavan I mukainen emäs liuotetaan edellä mainittuun liuottimeen ja vastaavaa happoa lisätään niin kauan, kunnes seoksen pH-arvo on heikosti hapan (n. 6). Muodostunut happoadditio-suola voidaan erottaa saostamalla veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, esimerkiksi dietyylieetterillä.

Jos kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan happoadditiosuolo-jensa muodossa, niin voidaan näistä vapauttaa vapaat kaavan I mukaiset yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla happoadditio-suola reagoimaan jonkin emäksen kanssa sopivassa liuottimessa. Yksityiskohtaisesti voidaan menetellä esimerkiksi niin, että happoaddi-tiosuola liuotetaan sopivaan liuottimeen tai liuotinseokseen, esimerkiksi asetonin ja veden seokseen, ja liuokseen lisätään laskettu määrä emästä, esimerkiksi väkevää ammoniakkiliuosta.

Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan keksinnön mukaisella menetelmällä suurella saannolla ja hyvin tunnistettavassa muodossa. Alkuaineanalyysitulokset ovat hyvässä sopusoinnussa laskettujen arvojen kanssa. Luonteenomaisten ryhmien nauhat IR-kirjossa, magneettisen ydinresonanssin signaalien arvot ja massakirjon arvot todistavat selvästi kaavan I mukaisten yhdisteiden rakenteen.

Farmakologiset tutkimukset osoittivat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkittävä verisuonia laajentava vaikutus.

Tämä vaikutus näyttäytyy ennen kaikkea voimakkaassa veren läpivirtauksen nousussa aivoissa ja raajoissa.

Tutkimukset tehtiin kloraloosi-uretaanilla nukutetuilla koirilla. Raajojen läpi virtaava veri mitattiin reisivaltimolla. Aivojen läpi virtaavalle verelle saatiin arvoja mittaamalla verivirtaus sisemmässä pään valtimossa ja nikamavaltimossa. Suonivastus verenkierrossa laskettiin verenpaineen ja veren virtauksen vastaavista arvoista.

Aineet annettiin laskimonsisäisesti 1 mg/kg:n annoksena. Muutokset laskettiin prosenteissa. Kuudella eläimellä keskiarvoina saadut arvot on koottu seuraavaan taulukkoon yhdessä arvoj en kanssa, jotka on saatu käyttämällä farmakologiassa menestyksellisesti käytettyä apovinoamiinihappoetyyliesteriä.

9 63575

Aine Veren- Pulssi Veren- Suonen- Veren- Suonen-paine virtaus vastus virtaus vastus aivoissa raajoissa A -52 -5 +2 -7 +140 -65 B -25 +35 +78 -54 +93 -61 C -18 +27 +41 -43 +120 -54

Vertailu -28 +14 +16 -20 +58 -35 A: l,l-di-(2'-metoksikarbonyylietyyli)-l,2,3,4,6,7,12,12b-okta-hydro-indolo£2,3-^7kinolitsiini, B. 1-(2’-etoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiini, C: 1-(2'-syaanietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a7-kinolitsiini.

V ertailu: apovinoamiinihappoetyyliesteri.

Taulukosta näkyy, että ennen kaikkea yhdiste A nostaa raajoissa läpivirtaavaa verimäärää, ja että niillä tässä suhteessa on 2.5 kertaa niin suuri vaikutus kuin vertailuaineella. Yhdisteiden B ja C aivojen läpi virtaavaa verimäärää suurentava vaikutus on 2.5 kertaa tai viisi kertaa niin suuri kuin vertailuyhdisteellä.

Ihmislääketieteessä käytettävä annos voi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ja suol ensisäisesti annettuna olla mg:n muutamasta kymmenesosasta 1 mg:aan/kg kehon painoa. Annostus riippuu kuitenkin aina sairaan tilasta ja sen määrää lääkäri ammattikokemuksensa perusteella. Sen tähden eivät edellä annetut ohjearvot annostelulle mitenkään rajoita keksintöä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti siedettävät happoadditiosuolat voidaan vaikutusaineina lääkkeen val-mistustaidossa tavallisten, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai suolensisäisesti annettavien ei-myrkyllisten, inerttien, juoksevien tai kiinteiden kantajien ja/tai apuaineiden kanssa muokata lääke-ainevalmisteiksi. Kantajina tulevat kysymykseen esimerkiksi vesi, gelatiini, laktoosi, maitosokeri, tärkkelys, pektiini, magnesium-stearaatti, steariinihappo, talkki, kasviöljyt, kuten maapähkinäöljy, oliiviöljy jne., edelleen arabikumi, polyalkeeniglykolit, vaseliinit jne. Vaikutusaineet muokataan tavallisiksi valmistemuodoiksi, kuten esimerkiksi kiinteiksi (pyöreiksi tai kulmikkaiksi tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, gelatiinikovakapseleiksi, pillereiksi, peräpuikoiksi jne.) tai juokseviksi (liuoksiksi vedessä tai öljyssä, suspensioiksi, emulsioiksi, siirapeiksi, injektio- 10 63575 liuoksiksi vedessä tai öljyssä jne.) valmistemuodoiksi. Kiinteissä valmistemuotoyksiköissä voi kiinteän kantajan määrä vaihdella laajalti, ja voi olla esimerkiksi väliltä 25 mg - 1 g. Lääkeaine-valmisteet voivat mahdollisesti lisäksi sisältää tavallisia farmaseuttisia apuaineita, esimerkiksi säilömis- ja stabiloimisaineita, kostutusaineita, emulgoimisaineita, suoloja osmoottisen paineen asettamiseksi, puskureita, maku- ja tuoksuaineita jne. Lääkeaine-valmisteissa voi edelleen mahdollisesti olla myös muita, tunnettuja vaikutusaineita. Valmistemuodot tehdään tarkoituksenmukaisesti an-nosyksiköiksi, jotka vastaavat kutakin antotapaa. Lääkeainevalmis-teet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, ts. sellaisilla tunnetuilla menetelmillä, kuten sihtaamalla, sekoittamalla, rakeistamalla, tabletoimalla tai liuottamalla. Valmisteet voidaan haluttaessa saattaa lääkeaineteollisuudessa tavallisiin käsittelyihin (esimerkiksi steriloitaviksi).

Keksintöä kuvataan seuraavassa esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 1 ,1 -di-(2 *-metoksikarbonyylietyyli-1,2,3,4,6,7,12,12b-okta- hydroindolo/2 ,3-a7kinolitsiniini 2,24- g (10,0 mmoolia) 2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo/2,3-a/-kinolitsiiniä liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisätään 0,2 ml metanolia ja 2,10 g (24,4 mmoolia) akryylihappome-tyyliesteriä. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa kaksi päivää. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös hierretään ylimääräisen akryylihappometyyliesterin poistamiseksi petroli-eetterillä. Jähmeä jäännös liuotetaan 15 ml:aan metanolia, hapote-taan liuos 70-%:isella perkloorihapolla pH kuuteen, suodatetaan erottunut suola ja pestään eetterillä. Saadaan 4 g l-(2'-metoksikarbo-nyylietyyli)- ja 1,1-di-(2-metoksikarbonyylietyyli)-2,3,4,6,7,12-heksahydro-lH-indol0^2,3-aykinolitsinium-perkloraattien seosta.

Tuote sulaa 13 5-16 0°C : ssa.

IR-kirjo (KBrrssa): 3200 (indoli-NH), 1735, 1718 (C02CH3), 1630 ja 1550 cm”1 (C=N).

4,0 g edellä valmistettua seosta hydrataan 100 ml:ssa metanolia 2,0 g:n palladium-aktiivihiiltä läsnäollessa. Vedyn vastaanoton päätyttyä suodatetaan katalyytti pois, suodos haihdutetaan kuiviin ja haihdutusjäännös liuotetaan vesipitoiseen metanoliin. Liuos tehdään emäksiseksi 5-%:isella vesipitoisella natriumkarbonaatti-liuoksella ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistetään, kuivataan, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu seos puh- 63575 distetaan käyttäen valmistavaa levykromatografiaa (piihappogeelil-lä Merck p^254-366* juoksuaineena bentseeni:metanoli = 14:2; eluoi-daan asetonilla. Disubstituoidun tuotteen on suurempi kuin mono-substituoidun tuotteen R^). Saadaan 1,6 g (40 %) 1,1-di-(2'-metoksi-karbonyylietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo^2,3-a^kinolit-siinia, joka sulaa 226°C:ssa (uudelleenkiteytys metanolista).

IR-kirjo (KBrrssa): 3300 (NH), 2790, 2740 (Bohlmann-nauhoja), 1732, 1720 (C02CH3). Massakirjo m/e (%): 398 (16,M), 397 (11), 383(1), 339(2), 325(100), 311(4), 237(15), 197(50), 185(35), 170(50), 169(75). Ydinmagneettinen resonanssikirjo (CDC13):£ = 9,00 (1H-s, indoli-NH), 730 (4H-m, aromaattisia protoneja), 3,80 (3H-s, CC^CHg), 356 (3H-s, COnCH„).

L O

Lisäksi saadaan 0,8 g (25 %) l-(21-metoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a^kinolitsiinia, jonka hyd-rokloridi sulaa 245°C:ssa hajoten.

IR-kirjo (KBr:ssa): 2780 (Bohlmann-nauhoja), 1725 cm 1 (CC^CHg). Massakirjo m/e (%): 312(90,M), 311(100), 297(3), 281(10), 253(2), 239(70), 225(10), 197(40), 170(22), 169(23).

Esimerkki 2 l-(21-etoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro- indolo/2,3-a7kinolitsiini-hydrokloridi 10,1 g (45 mmoolia) 2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo/2 ,3-a_/-kinolitsiinia liuotetaan 230 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisätään 4,5 ml etanolia ja 5,1 g (50 mmoolia) akryylihappoetyyli-esteriä. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa kaksi päivää. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan 70 ml:aan etanolia ja asetetaan liuoksen pH-arvo 70-%:isella per-kloorihapolla kuuteen. Saostunut heksahydro-yhdiste suodatetaan erilleen ja pestään ensin etanolilla ja sitten eetterillä. Saadaan 12,5 g (65 %) l-(2'-etoksikarbonyylietyyli)-2,3,4,6,7,12-heksahydro-lH-indolo^2,3-^kinolitsiniumperkloraattia» joka sulaa 166°C:ssa. IR-kirjo (KBr:ssa): 3240 (indoli-NH), 1725 (CO-C^H^), 1630, 1550 cm'1 (C=N).

6,0 g (14 mmoolia) edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan seokseen, jossa on 90 ml etanolia ja 30 ml dikloorimetaania, ja hyd-rataan 10 g:n palladium-aktiivihiiltä läsnäollessa. Lasketun määrän vetyä vastaanoton jälkeen (n. tunnin kuluttua) suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös sekoitetaan 50 ml:n kanssa vettä ja seos tehdään emäksiseksi 5-%:isella vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella, uutetaan sitten dikloorimetaanilla, 12 63575 kuivataan uute magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten. Saatu öljy liuotetaan 20 mlraan etanolia, hapotetaan liuos kloorivety-happopitoisella etanolilla pH kuuteen, suodatetaan saostunut yhdiste ja pestään sitten ensin vähällä alkoholilla ja sitten eetterillä. Saadaan 3,4 g (68 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka uudelleen-kiteyttämisen jälkeen etanolista sulaa 244°C:ssa.

IR-kirjo (KBr:ssa): 3145 (indoli-NH), 2790, 2730 (Bohlmann-nauhoja), 1724 cm-1 (C02C2H5).

Ydinmagneettinen resonanssikinjo (CDCl^): £ = 8,80 (1H-s, indoli-NH), 7,30 (4H-m, aromaattisia protoneja), 4,18 (2H-q, C02CH2CH3)S 1,25 (3H-t, C02CH2CH3). Massakirjo m/e (%): 326(85,M), 325(95), 296(17), 281(18), 253(3), 239(100), 225(14), 197(40), 185(13), 170(35), 169(35).

Esimerkki 3 1—(2'-etoksikarbonyylietyyli)-!,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2, 3^7-Κϊηο1ίΐ5ϋηί-)·^άΓθΚ1θΓΪάΐ 2,2 g (10 mmoolia) 2 ,3,4,6,7, 12-heksahydro-indolo./2 ,3-a/-kinolitsiinia liuotetaan 100 mlraan dikloorimetaania ja liuokseen lisätään 0,5 ml etanolia ja 2,3 g (25 mmoolia) akryylihappoetyyli-esteriä. Reaktioseoksen annetaan argonatmosfäärissä seistä huoneen lämpötilassa kaksi päivää. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös hierretään 3x3 ml :11a petrolieetteriä. Dekantoimisen jälkeen tuote kuivataan. Saadaan 2,75 g (85 %) l-(2'-etoksikarbonyylietyyli )-2,3,4,6,7,12-heksahydro-lH-indolo/2,3-a^kinolitsiinia, joka sulaa 72-74°C:ssa.

2,5 g (7,7 mmoolia) edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 150 mlraan etanolia ja hydrataan 2 g:n palladium-aktiivihiiltä läsnäollessa. Lasketun määrän vetyä vastaanottamisen jälkeen (n.

30 minuutin kuluttua) suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös liuotetaan 10 mlraan etanolia ja liuoksen pH asetetaan arvoon 5 lisäämällä kloorivetyhappopitoista metanolia. Syntynyt sakka suodatetaan erilleen ja pestään ensin etanolilla ja sitten eetterillä. Kuivaamisen jälkeen saadaan 1,2 g (50 %) otsikossa mainittua hydrokloridia. Tuotteen fysikaaliset vakiot täsmäävät täysin esimerkin 2 mukaisen tuotteen vakioiden kanssa.

Lr;.i merkki 4 1-(2 *-etoksikarbonyylietyylί)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro- indolo/2,3-a7kinolitsiini-hydrokloridi 0,35 g (1 mmooli) 1-(2’-metoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4,6- 13 63575 7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiini-hydrokloridia jaetaan 10 ml:n dikloorimetaania ja 3 ml:n 5-%:ista vesipitoista natrium-karbonaattiliuosta välillä. Vesipitoinen faasi uutetaan 3x3 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan suodos. Haihdutusjäännöksenä saatu öljy liuotetaan 15 ml:aan etanolia ja liuos sekoitetaan 50 mg:n kanssa natriumetylaattia. Seosta keitetään kaksi tuntia, jäähdytetään sen jälkeen ja natriumetylaatti-jäämä hajotetaan etikkahapolla. Liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Haihdutusjäännös sekoitetaan 10 ml:n kanssa 5-%:ista vesipitoista natriumkarbonaattiliuosta ja seos uutetaan 2 0 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaninen faasi suodatetaan, suodos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten tyhjössä kuiviin. Haihdutusjäännöksenä saadaan 0,30 g öljyä. Tämä liuotetaan 2 ml:aan etanolia, asetetaan liuoksen pH kloorivetyhappopitoisella etanolilla arvoon 6, suodatetaan saostunut suola erilleen ja pestään ensin etanolilla ja sitten eetterillä. Kuivaamisen jälkeen saadaan 0,25 g (78 %) edellä mainittua hydroklorid ia, joka sulaa 244°C:ssa.

Esimerkki 5 1-(21-syaanietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo- /2 ,3-a7kinolitsiini-hydrokloridi 2,24 g (10 mmoolia) 2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo^2,3-a/-kinolitsiinia liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisätään 1,25 g (23 mmoolia) akryylinitriiliä. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa kaksi päivää. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja liuoksen pH asetetaan 70-%:isella perkloorihapolla arvoon 6. Kiteet suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Saadaan 3,2 g (86 %) l-(2-syaa-nietyyli)-2,3,4,6,7,12-heksahydro-lH-indolo/2,3-aykinolitsinium-perkloraattia, joka sulaa 210°C:ssa.

IR-kirjo (KBr:ssa): 3280 (indoli-NH), 2280 (CN), 1625, 1550 cm 1 (C=N).

2,50 g (6,6 mmoolia) edellä valmistettua yhdistettä hydra-taan 120 ml:ssa metanolia 2,0 g:n palladium-aktiivihiiltä läsnäollessa. Lasketun vetymäärän vastaanottamisen jälkeen (n. 25 minuutin kuluttua) suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 30 ml vettä. Seos tehdään emäksiseksi vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella ja uutetaan sitten dikloori-metaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaani-faasit kuivataan, suodatetaan ja vapautetaan liuottimesta tyhjössä tislaamalla. Saatu öljy liuotetaan 10 ml:aan metanolia ja liuos tehdään happameksi kloorivety- i4 63575 happopitoisella metanolilla pH-arvoon 6. Sakka suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 1,5 g (71 %) otsikossa mainittua hydrokloridia. Suola sulaa hajoten 178°C:ssa. IR-kirjo (KBrsssa): 1610 (aromaattinen heilahdus) , 2235 (CN). Massakirjo m/e (%): 279(45,M), 272(38), 239(100), 197(14), 170(11), 169(13).

Claims (1)

1. 63575 15 Patenttivaatimus s Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, π~ο H a-ch9-ch9 jossa kaavassa A on syano, jolloin R^ on vety, tai A on -COOR, jossa R on C^_4~alkyyli, jolloin R^ on vety tai -CHj-CI^-COOR, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, sillä edellytyksellä, että kun A on -COOCHj, R·*" ei ole vety, tunnettu siitä, että saatetaan heksahydroindolo^2,3-_a7kinolitsiini, jonka kaava on —r^i I I I III Ό reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CH =CH-A IV 2 jossa A merkitsee samaa kuin edellä, ja pelkistetään saatu heksa-hydroindolo/2,3-J7kinolitsiinijohdannainen, jonka kaava on r^i— N J J® A-CH2-CH^ '^3 R1 jossa A ja R^" merkitsevät samaa kuin edellä, tai mahdollisesti sen happoadditiosuola, jonka jälkeen erotetaan mahdollisesti saadut mono- ja disubstituoidut kaavan I mukaiset yhdisteet toisistaan, ja haluttaessa uudelleenesteröidään saadut esterit sinänsä tunnetulla tavalla tai muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla saadut nitriilit estereiksi ja haluttaessa muutetaan saadut kaavan I mukaiset yhdisteet farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. 16 Patentkrav: 63575 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara oktahydro-indolo72,3-a/Tcinolizindericat med formeln I och farma-ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, frt^ A-CH -CH9 J i vilken formeln A är syano, varvid R^ är väte, eller A är -COOR, där R är C^_^-alkyl, varvid R*1 är väte eller -CH2-CH2-COOR, där R betecknar samma som ovan, förutsatt att dä A är -COOCH^, är R^ ej väte, kännetecknat därav; att man omsätter hexahydro-indolo/2,3-a7kinolizin med formeln OoO. med en förening med formeln ch2 =CH-A IV väri A betecknar samma som ovan, och reducerar det erhällna hexa-hydroindolo£2,3-.a7kinolizinderivatet med formeln ^--/N II a-ch2-ch2 J RlX/ där A och R^ betecknar samman som ovan, eller eventuellt ett syra-additionssalt därav, varefter man separerar eventuellt erhSllna mono- och disubstituerade föreningar med formeln I frän varandra, och om sä önskas oraesterifierar man de erhällna estrarna pä i och för sig känt sätt eller omvandlar man pä i och för sig känt sätt de erhäll-na nitrilerna tili estrar och om s£ önskas omvandlar man de erhäll-na föreningarna med formeln I tili farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter.