FI63575B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara okahydro-indolo(2,3-a)kinolizinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara okahydro-indolo(2,3-a)kinolizinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63575B FI63575B FI773965A FI773965A FI63575B FI 63575 B FI63575 B FI 63575B FI 773965 A FI773965 A FI 773965A FI 773965 A FI773965 A FI 773965A FI 63575 B FI63575 B FI 63575B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- acid
- compounds
- quinolizine
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- LMJDWRWZTXQWTI-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indole Chemical compound C1CCC=C2NCCC21 LMJDWRWZTXQWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003250 quinolizines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJMBREHUCKSIHX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C1=CCCCN1CC2 MJMBREHUCKSIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KICIXCFFFCPIBL-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,4,6,7,12-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-5-ium-1-yl)propanenitrile;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.N1C2=CC=CC=C2C(CC2)=C1C1=[N+]2CCCC1CCC#N KICIXCFFFCPIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZQBFMDHAMUUFJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCC(C43)CCC(=O)OCC)=C4NC2=C1 ZQBFMDHAMUUFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DBVVQINTNHWWGH-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-a]quinolizine Chemical group C1=CC=CC2=C3C4=CC=CC=C4N=C3C=CN21 DBVVQINTNHWWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- FCGGDEKTUUSBPS-UHFFFAOYSA-M quinolizin-5-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC=CC2=CC=CC=[N+]21 FCGGDEKTUUSBPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
fal rt1vKUULUTUSjULKAISU / ·? r n r LBJ *11' UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6 357 5 C Patentti myönnetty 11 07 1983 (4¾ patent meddelat ^ (51) ICv-lk-Wci.3 C 07 D 471/14 SUOMI —FINLAND (21) P«t.nttlh»k«mu —PKenttn.ftknJn* 773965 (22) Hakamltpftlvi — An*6knln|sdi( 29.12.77 ^ ^ (23) Alkupaivt—GlMfhMsdag 29 12 77 (41) Tullut JulklMktl — Btlvh off«ttHg qj jq
Pentti. ja rekisterihallitus (44) Nlhtl¥lkllpen0B „ kuuL,ullulwn ’
Patent- och registerstyrelsen Ainekin utiagd odi uti.*krifun pubUcmd ji. u s. o j (32)(33)(31) Pyydetty Muolkiu* —Biglrd prtorit«t 30.12.76
Unkari-Ungern(HU) RI-612 (71) Richter Gedeon Vegyeszeti Gyär R.T., 21, Gyömröi u., Budapest X,
Unkari-Uhgern(HU) (72) Csaba Szäntay, Budapest, Lajos Szabö, Budapest, György Kalaus,
Budapest, Egon Kärpäti, Budapest, Laszlo Szporny, Budapest,
Unkari-Ungern(HU) (7M Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oktahydro-indolo/2,3-a7~ kinolitsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt användbara oktahydro-indolo/2,3~a7kinolizin-derivat ·
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten oktahydro-indolo/^,3-a7kinolitsiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uusien oktahydro-indolo/2,3-.a7kinolitsiinijohdannaisten kaava on CXj Cl
H
A-CH--CH
E1 2 63575 jossa A on syano, jolloin R^ on vety, tai A on -COOR, jossa R on C^_4-alkyyli, jolloin R1 on vety tai -CHj-CI^-COOR, jossa R merkitsee samaa kuin edellä sillä edellytyksellä, että kun A on -COOCH^, R ei ole vety.
Alkyyliryhraänä R tulevat kysymykseen suorat tai haarautuneet alkyyliryhmät kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli ja tert.-butyyli.
Edullisia ovat ne yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A on syanoryhmä tai etoksikarbonyyliryhmä ja R^ on vety. Edullisia ovat edelleen yhdisteet, joissa A on metoksikarbonyyli-ryhmä ja R1 on CH^OOCCI^Ci^- sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat, kuten niiden rakenteesta näkyy, siraalisia molekyylejä. Niiden rasemaatit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla jakaa optisiksi antipodeiksi. Keksintö käsittää sekä rasemaatit että yksittäiset optisesti aktiiviset yhdisteet.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on verisuonia laajentava vaikutus .
Kaavan I mukaisia oktahydro-indolo^,3-a7kinolitsiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuolo-ja valmistetaan saattamalla heksahydroindolo</2,3-a(7kinolitsiini, jonka kaava on
I N
'"'N III
H [1^ reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
ch2=ch-a IV
jossa A merkitsee samaa kuin edellä, ja pelkistämällä saatu heksa-hydroindoloZ2»3-a7kinolitsiinijohdannainen, jonka kaava on 63575 3
CtjQ® A-CH2-CH2
Rujossa A ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai mahdollisesti sen happoadditiosuola, jonka jälkeen erotetaan mahdollisesti saadut mono- ja disubstituoidut kaavan I mukaiset yhdisteet toisistaan, ja haluttaessa uudelleenesteröidään saadut esterit sinänsä tunnetulla tavalla tai muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla saadut nitriilit estereiksi ja haluttaessa muutetaan saadut kaavan I mukaiset yhdisteet farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.
Osa kaavan I mukaisista yhdisteistä, joilla ei ole farmakologista vaikutusta, on ennestään tunnettuja US-patentista n:o 3 536 721. Siinä kuvatuissa yhdisteissä on A syanoryhmä. Tunnetun menetelmän mukaisesti täytyy nämä yhdisteet vielä kromatografises-ti puhdistaa; saannot ovat alle 30%. Nyt kuvatussa menetelmässä saadaan heksahydrovälituote 86-%:sella saannolla. Kaavan II mukaiset välituotteet, joissa A on -COOR, jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ovat uusia yhdisteitä.
Lähtöaineeksi tarvittava kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan valmistaa julkaisussa J. Heterocyclic Chemistry _3/ 101 (1966) kuvatulla tavalla.
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa saatetaan edullisesti tapahtumaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa. Lähtöaineilla, joissa A on ryhmä, jolla on yleinen kaava -COOR, käytetään edullisesti liuotinseosta, joka mainitun inertin liuottimen lisäksi vielä sisältää ryhmää R vastaavan alkoholin, jolla on yleinen kaava R-OH. Reaktiolämpötila ei, mitä reaktion kulkuun tulee, ole ratkaiseva, kuitenkin työskennellään 63575 edullisesti lievissä olosuhteissa, huoneen lämpötilassa. Reaktioaika on puolesta päivästä kolmeen päivään, se ei liioin vaikuta reaktioon ja riippuu reaktiolämpötilasta. Haluttaessa voidaan työskennellä myös inertissä kaasuatmosfäärissä, esimerkiksi tyyppi- tai argon-atmosfäärissä.
Reaktioseosta jälkikäsitellään sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi siten, että liuotin tai liuotinseos haihdutetaan ja jäännöksestä poistetaan mahdollisesti ylimäärin esiintyvä kaavan (IV) mukainen yhdiste käsittelemällä sopivalla liuottimena, esimerkiksi petrolieetterillä. Saadut kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jotka useimmiten saadaan kiteisinä, muutetaan haluttaessa happoad-ditiosuoloiksi. Tämä voi tapahtua esimerkiksi liuottamalla emäs johonkin inerttiin orgaaniseen liuottimeen, edullisesti alifaatti-seen alkoholiin, ja lisäämällä vastaavaa happoa, edullisesti epäorgaanista happoa, kuten halogeenivetyhappoja tai perhalogeenihap-po ja.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden pelkistys tai näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen pelkistys voidaan suorittaa katalyyttises-ti aktivoidulla vedyllä tai kemiallisilla pelkistimillä. Kummassakin tapauksessa -ts. pelkistettäessä vapaa emäs sekä myös pelkistettäessä happoadditiosuola - voidaan sekä mono- että disubstitu-oidut yhdisteet erikseen sekä myös mono- ja disubstituoitujen yhdisteiden seokset pelkistää.
Pelkistyksen pelkistimet ja olosuhteet valitaan niin, että indolokinolitsiini-renkaan tyydyttäminen tapahtuu ilman mahdollisesti läsnäolevan syanoryhmän pelkistymistä.
Tapausta varten, jolloin pelkistäminen tapahtuu kemiallisin ainein, käytetään pelkistimenä edullisesti kompleksista metallihyd-ridiä, edullisesti boorihydridiä, esimerkiksi litiumboorihydridiä, kaliumboorihydridiä tai natriumboorihydridiä.
Pelkistäminen boorihydrideillä tapahtuu reaktion suhteen i-nertissä liuottimessa tai laimentimessa. Edullisesti käytetään ali-faattisia alkoholeja, esimerkiksi metanolia tai vesipitoisia alkoholeja, esimerkiksi vesipitoista metanolia.
Boorihydridiä lisätään reaktioseokseen ylimäärin, edullisesti 5 63575 n. 1,5-7-kertainen molaarinen määrä. Reaktiolämpötilalla ja reak-tioajalla ei ole reaktion kulun suhteen ratkaisevaa merkitystä; ne riippuvat ensikädessä kulloinkin käytettävien lähtöaineiden reaktiokyvystä. Yleensä työskennellään lämpötilassa noin 0°C ja reagoivien aineiden yhdistämisen jälkeen sekoitetaan seosta 15 minuutista n. kolmeen tuntiin.
Jos pelkistäminen tapahtuu katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, niin käytetään hydrauskatalyyttinä ennen kaikkea metalleja, kuten palladiumia, platinaa, nikkeliä, rautaa, kuparia, kobolttia, kromia, sinkkiä, molybdeeniä, volframia sekä niiden oksideja ja sulfideja. Katalyyttinen pelkistäminen voidaan suorittaa myös katalyyttien läsnäollessa, jotka etukäteen on kerrostettu jollekin sopivalle kantajalle; tällä tavalla tarvitaan toivottua pelkistystä varten oleellisesti pienempi määrä kalliita jalometalleja. Sopivina kantajina tulevat kysymykseen esimerkiksi hiili, ensi kädessä aktiivihiili, edelleen piidioksidi, aluminiumoksidi sekä maa-alkalimetal-lien sulfaatit ja karbonaatit.
Katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä suoritettavaa pelkistystä varten käytetään katalyytteinä edullisesti palladiumia, tarkoituksen mukaisesti palladium-aktiivihiiltä, tai Raney-nikkeliä, mutta katalyytin valinta riippuu kuitenkin aina hydrattavan aineen ominaisuuksista ja reaktio-olosuhteista.
Katalyyttinen hydraus tapahtuu reaktion suhteen inertissä liuottimessa, esimerkiksi alkoholeissa, halogenoiduissa hiilivedyissä, etyyliasetaatissa, jääetikassa tai mainittujen liuottimien seoksessa. Edullisia liuottimia reaktiota varten ovat alifaattiset alkoholit, esimerkiksi metanoli tai etanoli, tai halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, dikloorietaani tai niiden seokset. Tapausta varten, jossa katalyyttinä käytetään platinaa, työskennellään edullisesti neutraalissa tai aikaisemmin happamessa väliaineessa. Käytettäessä Raney-nikkeliä katalyyttinä, on edullista työskennellä neutraalissa tai alkalisessa väliaineessa.
Katalyyttisen hydrauksen lämpötila, sen paine ja reaktioaika riippuvat käytetyistä lähtöaineista ja niitä voidaan vaihdella laajoissa rajoissa, edullisesti työskennellään kuitenkin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa ja pelkistetään, kunnes vedyn vastaanottoa ei enää tapahdu. Tämä voi kestää 10 minuutista viiteen tuntiin.
Reaktioseosta jälkikäsitellään sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi suodattamalla reaktioseos vedyn vaetaanottamisen loput- 63575 tua ja haihduttamalla suodos kuiviin.
Erään katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä suoritettavan pelkistyksen edullisen suoritusmuodon mukaisesti esihydrataan ensin vedellä ja hydrauksessa käytetyllä liuottimena, edullisesti meta-nolilla, pesty katalyytti, edullisesti palladium-aktiivihiili, lisätään sitten kaavan (II) mukaisen yhdisteen liuos tai sen happoaddi-tiosuolan liuos mainittuun liuottimeen ja hydrataan edullisesti huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa vedyn vastaanoton lakkaamiseen asti.
Jos pelkistyksessä saadaan kaavan I mukaisten mono- ja di-substituoitujen yhdisteiden seos, niin voidaan yksittäiset komponentit sinänsä tunnetulla tavalla erottaa toisistaan. Tämä voi tapahtua esimerkiksi valmistavaa levykromatografiaa käyttäen, koska di-substituoidun yhdisteen (R^-Cf^-Cf^-COOR) Rf-arvo on suurempi kuin monosubstituoidun yhdisteen R^-arvo.
Adsorboivana aineena käytetään edullisesti Merck-piihappo-geeliä ^254-366’ juoksuaineina tulevat kysymykseen erilaiset liu-otinyhdistelmät, esimerkiksi bentseeni-metanoli, edullisesti suhteessa 14:2 (Halpaap, H.: Chemie-Ing. -Techn. 3_5, 488 /Ϊ963]).
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä tehdyistä rakennetutkimuksista voidaan Bohlmann-nauhojen perusteella IR-kirjossa päätellä, että vetyatomi on 12b-asemassa ja vetyatomi tai CH2-CH2-COOR-ryhmä 1-ase-massa ovat toistensa suhteenβ-asemassa, ts. että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat transkonfiguraatiossa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A edustaa ryhmää -COÖR, jossa R on _£-alkyyli, voidaan sinänsä tunnetulla tavalla saattaa uudelleenesteröimisreaktioihin. Niinpä voidaan jostakin valmistetusta esteristä haluttaessa valmistaa mikä tahansa muu esteri, siten että kaavan I mukaista esteriä keitetään alkoholissa, joka vastaa toivottua esteriryhmää, yhdessä tämän saman alkoholin jonkin alkalialkoholaatin, edullisesti sen natriumalkoholaatin kanssa ja keittämisen aikana tislataan pois uudelleenesteröitäessä syntyvää alkoholia, joka kiehuu alempana kuin uutta esteriryhmää vastaava alkoholi, jatkuvasti reaktioseoksesta.
Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on syanoryhmä , voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa estereiksi, joissa A on -COOR-ryhmä, jossa R on -alkyyli. Tämä voi tapahtua esimerkiksi niin, että substituenttina A syanoryhmän sisältävää yhdistettä keitetään laimennetussa epäorgaanisessa hapossa, esim. kloorivetyhapossa tai rikkihapossa, tai laimenne- 7 63575 tussa epäorgaanisessa emäksessä, esimerkiksi natron- tai kali-lipeässä, ja muodostunut karbonihappo esteröidään sinänsä tunnetulla tavalla. Tätä tarkoitusta varten voidaan saatua karbonihappoa keittää esimerkiksi toivottua esteriryhmää vastaavan alkoholin kanssa. Eräs toinen mahdollisuus perustuu siihen, että karbonihaposta valmistetaan hopeasuola ja tämä saatetaan reagoimaan toivottua ryhmää R vastaavan alkyylihalogenidin, edullisesti alkyylijodidin kanssa. Lopuksi voidaan menetellä myös niin, että karbonihaposta muodostetaan reaktiokykyinen johdannainen, esimerkiksi karbonihappohaloge-nidi tai karbonihappoanhydridi, ja tämä saatetaan reagoimaan toivottua ryhmää R vastaavan alkoholin R-OH kanssa. Edelleen on mahdollista saattaa keksinnön mukaisesti saadut syaaniyhdisteet reagoimaan ylimäärän kanssa toivottua ryhmää R vastaavaa alkoholia ja suolahapon kanssa ja saada haluttu esteri välituotteena syntyvän imino-eetterin kautta.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan haluttaessa puhdistaa edelleen, ne voidaan esimerkiksi kiteyttää uudelleen. Tätä työvaihetta varten sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alifaattiset alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, edelleen alifaattiset eetterit, kuten dietyylieetteri jne.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan puhdistaa myös valmistavaa levykromatografiaa käyttäen. Adsorboivana aineena käytetään edullisesti piihappogeeliä, merkkiä Merck ρ^254~366> juoksuaineina tulevat kysymykseen erilaiset liuotinseokset, esimerkiksi bentseeni-metanoli, edullisesti suhteessa 14:2 tai 14:3, ja eluoimisaineina edullisesti alifaattiset eetterit, esimerkiksi dietyylieetteri, tai alifaattiset ketonit, esimerkiksi asetoni.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa hapoilla muuttaa fysiologisesti siedettäviksi happoadditiosuoloikseen. Sopivia happoja ovat esimerkiksi epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo tai bromivetyhappo tai bromivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo, edelleen orgaaniset karbonihapot, esimerkiksi muurahaishappo, etik-kahappo, propionihappo, oksaalihappo, glykolihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, viinihappo, askorbiinihappo, sitruuna-happo, omenahappo, salisyylihappo, maitohappo, bentsoehappo, kaneli-happo, tai alkyylisulfonihapot, esimerkiksi metaanisulfonihappo, edelleen sykloheksyylisulfonihapot, asparagiinihappo, glutamiini-happo, N-asetyyli-asparagiinihappo, N-asetyyli-glutamiinihappo jne.
Suolan muodostus tapahtuu edullisesti inertissä liuottimessa, tarkoituksenmukaisesti alifaattisessa alkoholissa, esimerkiksi meta- >· 8 63575 nolissa, siten, että kaavan I mukainen emäs liuotetaan edellä mainittuun liuottimeen ja vastaavaa happoa lisätään niin kauan, kunnes seoksen pH-arvo on heikosti hapan (n. 6). Muodostunut happoadditio-suola voidaan erottaa saostamalla veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, esimerkiksi dietyylieetterillä.
Jos kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan happoadditiosuolo-jensa muodossa, niin voidaan näistä vapauttaa vapaat kaavan I mukaiset yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla happoadditio-suola reagoimaan jonkin emäksen kanssa sopivassa liuottimessa. Yksityiskohtaisesti voidaan menetellä esimerkiksi niin, että happoaddi-tiosuola liuotetaan sopivaan liuottimeen tai liuotinseokseen, esimerkiksi asetonin ja veden seokseen, ja liuokseen lisätään laskettu määrä emästä, esimerkiksi väkevää ammoniakkiliuosta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan keksinnön mukaisella menetelmällä suurella saannolla ja hyvin tunnistettavassa muodossa. Alkuaineanalyysitulokset ovat hyvässä sopusoinnussa laskettujen arvojen kanssa. Luonteenomaisten ryhmien nauhat IR-kirjossa, magneettisen ydinresonanssin signaalien arvot ja massakirjon arvot todistavat selvästi kaavan I mukaisten yhdisteiden rakenteen.
Farmakologiset tutkimukset osoittivat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkittävä verisuonia laajentava vaikutus.
Tämä vaikutus näyttäytyy ennen kaikkea voimakkaassa veren läpivirtauksen nousussa aivoissa ja raajoissa.
Tutkimukset tehtiin kloraloosi-uretaanilla nukutetuilla koirilla. Raajojen läpi virtaava veri mitattiin reisivaltimolla. Aivojen läpi virtaavalle verelle saatiin arvoja mittaamalla verivirtaus sisemmässä pään valtimossa ja nikamavaltimossa. Suonivastus verenkierrossa laskettiin verenpaineen ja veren virtauksen vastaavista arvoista.
Aineet annettiin laskimonsisäisesti 1 mg/kg:n annoksena. Muutokset laskettiin prosenteissa. Kuudella eläimellä keskiarvoina saadut arvot on koottu seuraavaan taulukkoon yhdessä arvoj en kanssa, jotka on saatu käyttämällä farmakologiassa menestyksellisesti käytettyä apovinoamiinihappoetyyliesteriä.
9 63575
Aine Veren- Pulssi Veren- Suonen- Veren- Suonen-paine virtaus vastus virtaus vastus aivoissa raajoissa A -52 -5 +2 -7 +140 -65 B -25 +35 +78 -54 +93 -61 C -18 +27 +41 -43 +120 -54
Vertailu -28 +14 +16 -20 +58 -35 A: l,l-di-(2'-metoksikarbonyylietyyli)-l,2,3,4,6,7,12,12b-okta-hydro-indolo£2,3-^7kinolitsiini, B. 1-(2’-etoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiini, C: 1-(2'-syaanietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a7-kinolitsiini.
V ertailu: apovinoamiinihappoetyyliesteri.
Taulukosta näkyy, että ennen kaikkea yhdiste A nostaa raajoissa läpivirtaavaa verimäärää, ja että niillä tässä suhteessa on 2.5 kertaa niin suuri vaikutus kuin vertailuaineella. Yhdisteiden B ja C aivojen läpi virtaavaa verimäärää suurentava vaikutus on 2.5 kertaa tai viisi kertaa niin suuri kuin vertailuyhdisteellä.
Ihmislääketieteessä käytettävä annos voi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ja suol ensisäisesti annettuna olla mg:n muutamasta kymmenesosasta 1 mg:aan/kg kehon painoa. Annostus riippuu kuitenkin aina sairaan tilasta ja sen määrää lääkäri ammattikokemuksensa perusteella. Sen tähden eivät edellä annetut ohjearvot annostelulle mitenkään rajoita keksintöä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti siedettävät happoadditiosuolat voidaan vaikutusaineina lääkkeen val-mistustaidossa tavallisten, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai suolensisäisesti annettavien ei-myrkyllisten, inerttien, juoksevien tai kiinteiden kantajien ja/tai apuaineiden kanssa muokata lääke-ainevalmisteiksi. Kantajina tulevat kysymykseen esimerkiksi vesi, gelatiini, laktoosi, maitosokeri, tärkkelys, pektiini, magnesium-stearaatti, steariinihappo, talkki, kasviöljyt, kuten maapähkinäöljy, oliiviöljy jne., edelleen arabikumi, polyalkeeniglykolit, vaseliinit jne. Vaikutusaineet muokataan tavallisiksi valmistemuodoiksi, kuten esimerkiksi kiinteiksi (pyöreiksi tai kulmikkaiksi tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, gelatiinikovakapseleiksi, pillereiksi, peräpuikoiksi jne.) tai juokseviksi (liuoksiksi vedessä tai öljyssä, suspensioiksi, emulsioiksi, siirapeiksi, injektio- 10 63575 liuoksiksi vedessä tai öljyssä jne.) valmistemuodoiksi. Kiinteissä valmistemuotoyksiköissä voi kiinteän kantajan määrä vaihdella laajalti, ja voi olla esimerkiksi väliltä 25 mg - 1 g. Lääkeaine-valmisteet voivat mahdollisesti lisäksi sisältää tavallisia farmaseuttisia apuaineita, esimerkiksi säilömis- ja stabiloimisaineita, kostutusaineita, emulgoimisaineita, suoloja osmoottisen paineen asettamiseksi, puskureita, maku- ja tuoksuaineita jne. Lääkeaine-valmisteissa voi edelleen mahdollisesti olla myös muita, tunnettuja vaikutusaineita. Valmistemuodot tehdään tarkoituksenmukaisesti an-nosyksiköiksi, jotka vastaavat kutakin antotapaa. Lääkeainevalmis-teet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, ts. sellaisilla tunnetuilla menetelmillä, kuten sihtaamalla, sekoittamalla, rakeistamalla, tabletoimalla tai liuottamalla. Valmisteet voidaan haluttaessa saattaa lääkeaineteollisuudessa tavallisiin käsittelyihin (esimerkiksi steriloitaviksi).
Keksintöä kuvataan seuraavassa esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 1 ,1 -di-(2 *-metoksikarbonyylietyyli-1,2,3,4,6,7,12,12b-okta- hydroindolo/2 ,3-a7kinolitsiniini 2,24- g (10,0 mmoolia) 2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo/2,3-a/-kinolitsiiniä liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisätään 0,2 ml metanolia ja 2,10 g (24,4 mmoolia) akryylihappome-tyyliesteriä. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa kaksi päivää. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös hierretään ylimääräisen akryylihappometyyliesterin poistamiseksi petroli-eetterillä. Jähmeä jäännös liuotetaan 15 ml:aan metanolia, hapote-taan liuos 70-%:isella perkloorihapolla pH kuuteen, suodatetaan erottunut suola ja pestään eetterillä. Saadaan 4 g l-(2'-metoksikarbo-nyylietyyli)- ja 1,1-di-(2-metoksikarbonyylietyyli)-2,3,4,6,7,12-heksahydro-lH-indol0^2,3-aykinolitsinium-perkloraattien seosta.
Tuote sulaa 13 5-16 0°C : ssa.
IR-kirjo (KBrrssa): 3200 (indoli-NH), 1735, 1718 (C02CH3), 1630 ja 1550 cm”1 (C=N).
4,0 g edellä valmistettua seosta hydrataan 100 ml:ssa metanolia 2,0 g:n palladium-aktiivihiiltä läsnäollessa. Vedyn vastaanoton päätyttyä suodatetaan katalyytti pois, suodos haihdutetaan kuiviin ja haihdutusjäännös liuotetaan vesipitoiseen metanoliin. Liuos tehdään emäksiseksi 5-%:isella vesipitoisella natriumkarbonaatti-liuoksella ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistetään, kuivataan, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu seos puh- 63575 distetaan käyttäen valmistavaa levykromatografiaa (piihappogeelil-lä Merck p^254-366* juoksuaineena bentseeni:metanoli = 14:2; eluoi-daan asetonilla. Disubstituoidun tuotteen on suurempi kuin mono-substituoidun tuotteen R^). Saadaan 1,6 g (40 %) 1,1-di-(2'-metoksi-karbonyylietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo^2,3-a^kinolit-siinia, joka sulaa 226°C:ssa (uudelleenkiteytys metanolista).
IR-kirjo (KBrrssa): 3300 (NH), 2790, 2740 (Bohlmann-nauhoja), 1732, 1720 (C02CH3). Massakirjo m/e (%): 398 (16,M), 397 (11), 383(1), 339(2), 325(100), 311(4), 237(15), 197(50), 185(35), 170(50), 169(75). Ydinmagneettinen resonanssikirjo (CDC13):£ = 9,00 (1H-s, indoli-NH), 730 (4H-m, aromaattisia protoneja), 3,80 (3H-s, CC^CHg), 356 (3H-s, COnCH„).
L O
Lisäksi saadaan 0,8 g (25 %) l-(21-metoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a^kinolitsiinia, jonka hyd-rokloridi sulaa 245°C:ssa hajoten.
IR-kirjo (KBr:ssa): 2780 (Bohlmann-nauhoja), 1725 cm 1 (CC^CHg). Massakirjo m/e (%): 312(90,M), 311(100), 297(3), 281(10), 253(2), 239(70), 225(10), 197(40), 170(22), 169(23).
Esimerkki 2 l-(21-etoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro- indolo/2,3-a7kinolitsiini-hydrokloridi 10,1 g (45 mmoolia) 2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo/2 ,3-a_/-kinolitsiinia liuotetaan 230 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisätään 4,5 ml etanolia ja 5,1 g (50 mmoolia) akryylihappoetyyli-esteriä. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa kaksi päivää. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan 70 ml:aan etanolia ja asetetaan liuoksen pH-arvo 70-%:isella per-kloorihapolla kuuteen. Saostunut heksahydro-yhdiste suodatetaan erilleen ja pestään ensin etanolilla ja sitten eetterillä. Saadaan 12,5 g (65 %) l-(2'-etoksikarbonyylietyyli)-2,3,4,6,7,12-heksahydro-lH-indolo^2,3-^kinolitsiniumperkloraattia» joka sulaa 166°C:ssa. IR-kirjo (KBr:ssa): 3240 (indoli-NH), 1725 (CO-C^H^), 1630, 1550 cm'1 (C=N).
6,0 g (14 mmoolia) edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan seokseen, jossa on 90 ml etanolia ja 30 ml dikloorimetaania, ja hyd-rataan 10 g:n palladium-aktiivihiiltä läsnäollessa. Lasketun määrän vetyä vastaanoton jälkeen (n. tunnin kuluttua) suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös sekoitetaan 50 ml:n kanssa vettä ja seos tehdään emäksiseksi 5-%:isella vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella, uutetaan sitten dikloorimetaanilla, 12 63575 kuivataan uute magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten. Saatu öljy liuotetaan 20 mlraan etanolia, hapotetaan liuos kloorivety-happopitoisella etanolilla pH kuuteen, suodatetaan saostunut yhdiste ja pestään sitten ensin vähällä alkoholilla ja sitten eetterillä. Saadaan 3,4 g (68 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka uudelleen-kiteyttämisen jälkeen etanolista sulaa 244°C:ssa.
IR-kirjo (KBr:ssa): 3145 (indoli-NH), 2790, 2730 (Bohlmann-nauhoja), 1724 cm-1 (C02C2H5).
Ydinmagneettinen resonanssikinjo (CDCl^): £ = 8,80 (1H-s, indoli-NH), 7,30 (4H-m, aromaattisia protoneja), 4,18 (2H-q, C02CH2CH3)S 1,25 (3H-t, C02CH2CH3). Massakirjo m/e (%): 326(85,M), 325(95), 296(17), 281(18), 253(3), 239(100), 225(14), 197(40), 185(13), 170(35), 169(35).
Esimerkki 3 1—(2'-etoksikarbonyylietyyli)-!,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2, 3^7-Κϊηο1ίΐ5ϋηί-)·^άΓθΚ1θΓΪάΐ 2,2 g (10 mmoolia) 2 ,3,4,6,7, 12-heksahydro-indolo./2 ,3-a/-kinolitsiinia liuotetaan 100 mlraan dikloorimetaania ja liuokseen lisätään 0,5 ml etanolia ja 2,3 g (25 mmoolia) akryylihappoetyyli-esteriä. Reaktioseoksen annetaan argonatmosfäärissä seistä huoneen lämpötilassa kaksi päivää. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös hierretään 3x3 ml :11a petrolieetteriä. Dekantoimisen jälkeen tuote kuivataan. Saadaan 2,75 g (85 %) l-(2'-etoksikarbonyylietyyli )-2,3,4,6,7,12-heksahydro-lH-indolo/2,3-a^kinolitsiinia, joka sulaa 72-74°C:ssa.
2,5 g (7,7 mmoolia) edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 150 mlraan etanolia ja hydrataan 2 g:n palladium-aktiivihiiltä läsnäollessa. Lasketun määrän vetyä vastaanottamisen jälkeen (n.
30 minuutin kuluttua) suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös liuotetaan 10 mlraan etanolia ja liuoksen pH asetetaan arvoon 5 lisäämällä kloorivetyhappopitoista metanolia. Syntynyt sakka suodatetaan erilleen ja pestään ensin etanolilla ja sitten eetterillä. Kuivaamisen jälkeen saadaan 1,2 g (50 %) otsikossa mainittua hydrokloridia. Tuotteen fysikaaliset vakiot täsmäävät täysin esimerkin 2 mukaisen tuotteen vakioiden kanssa.
Lr;.i merkki 4 1-(2 *-etoksikarbonyylietyylί)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro- indolo/2,3-a7kinolitsiini-hydrokloridi 0,35 g (1 mmooli) 1-(2’-metoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4,6- 13 63575 7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiini-hydrokloridia jaetaan 10 ml:n dikloorimetaania ja 3 ml:n 5-%:ista vesipitoista natrium-karbonaattiliuosta välillä. Vesipitoinen faasi uutetaan 3x3 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan suodos. Haihdutusjäännöksenä saatu öljy liuotetaan 15 ml:aan etanolia ja liuos sekoitetaan 50 mg:n kanssa natriumetylaattia. Seosta keitetään kaksi tuntia, jäähdytetään sen jälkeen ja natriumetylaatti-jäämä hajotetaan etikkahapolla. Liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Haihdutusjäännös sekoitetaan 10 ml:n kanssa 5-%:ista vesipitoista natriumkarbonaattiliuosta ja seos uutetaan 2 0 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaninen faasi suodatetaan, suodos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten tyhjössä kuiviin. Haihdutusjäännöksenä saadaan 0,30 g öljyä. Tämä liuotetaan 2 ml:aan etanolia, asetetaan liuoksen pH kloorivetyhappopitoisella etanolilla arvoon 6, suodatetaan saostunut suola erilleen ja pestään ensin etanolilla ja sitten eetterillä. Kuivaamisen jälkeen saadaan 0,25 g (78 %) edellä mainittua hydroklorid ia, joka sulaa 244°C:ssa.
Esimerkki 5 1-(21-syaanietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo- /2 ,3-a7kinolitsiini-hydrokloridi 2,24 g (10 mmoolia) 2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo^2,3-a/-kinolitsiinia liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisätään 1,25 g (23 mmoolia) akryylinitriiliä. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa kaksi päivää. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja liuoksen pH asetetaan 70-%:isella perkloorihapolla arvoon 6. Kiteet suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Saadaan 3,2 g (86 %) l-(2-syaa-nietyyli)-2,3,4,6,7,12-heksahydro-lH-indolo/2,3-aykinolitsinium-perkloraattia, joka sulaa 210°C:ssa.
IR-kirjo (KBr:ssa): 3280 (indoli-NH), 2280 (CN), 1625, 1550 cm 1 (C=N).
2,50 g (6,6 mmoolia) edellä valmistettua yhdistettä hydra-taan 120 ml:ssa metanolia 2,0 g:n palladium-aktiivihiiltä läsnäollessa. Lasketun vetymäärän vastaanottamisen jälkeen (n. 25 minuutin kuluttua) suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 30 ml vettä. Seos tehdään emäksiseksi vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella ja uutetaan sitten dikloori-metaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaani-faasit kuivataan, suodatetaan ja vapautetaan liuottimesta tyhjössä tislaamalla. Saatu öljy liuotetaan 10 ml:aan metanolia ja liuos tehdään happameksi kloorivety- i4 63575 happopitoisella metanolilla pH-arvoon 6. Sakka suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 1,5 g (71 %) otsikossa mainittua hydrokloridia. Suola sulaa hajoten 178°C:ssa. IR-kirjo (KBrsssa): 1610 (aromaattinen heilahdus) , 2235 (CN). Massakirjo m/e (%): 279(45,M), 272(38), 239(100), 197(14), 170(11), 169(13).
Claims (1)
- 63575 15 Patenttivaatimus s Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, π~ο H a-ch9-ch9 jossa kaavassa A on syano, jolloin R^ on vety, tai A on -COOR, jossa R on C^_4~alkyyli, jolloin R^ on vety tai -CHj-CI^-COOR, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, sillä edellytyksellä, että kun A on -COOCHj, R·*" ei ole vety, tunnettu siitä, että saatetaan heksahydroindolo^2,3-_a7kinolitsiini, jonka kaava on —r^i I I I III Ό reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CH =CH-A IV 2 jossa A merkitsee samaa kuin edellä, ja pelkistetään saatu heksa-hydroindolo/2,3-J7kinolitsiinijohdannainen, jonka kaava on r^i— N J J® A-CH2-CH^ '^3 R1 jossa A ja R^" merkitsevät samaa kuin edellä, tai mahdollisesti sen happoadditiosuola, jonka jälkeen erotetaan mahdollisesti saadut mono- ja disubstituoidut kaavan I mukaiset yhdisteet toisistaan, ja haluttaessa uudelleenesteröidään saadut esterit sinänsä tunnetulla tavalla tai muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla saadut nitriilit estereiksi ja haluttaessa muutetaan saadut kaavan I mukaiset yhdisteet farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. 16 Patentkrav: 63575 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara oktahydro-indolo72,3-a/Tcinolizindericat med formeln I och farma-ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, frt^ A-CH -CH9 J i vilken formeln A är syano, varvid R^ är väte, eller A är -COOR, där R är C^_^-alkyl, varvid R*1 är väte eller -CH2-CH2-COOR, där R betecknar samma som ovan, förutsatt att dä A är -COOCH^, är R^ ej väte, kännetecknat därav; att man omsätter hexahydro-indolo/2,3-a7kinolizin med formeln OoO. med en förening med formeln ch2 =CH-A IV väri A betecknar samma som ovan, och reducerar det erhällna hexa-hydroindolo£2,3-.a7kinolizinderivatet med formeln ^--/N II a-ch2-ch2 J RlX/ där A och R^ betecknar samman som ovan, eller eventuellt ett syra-additionssalt därav, varefter man separerar eventuellt erhSllna mono- och disubstituerade föreningar med formeln I frän varandra, och om sä önskas oraesterifierar man de erhällna estrarna pä i och för sig känt sätt eller omvandlar man pä i och för sig känt sätt de erhäll-na nitrilerna tili estrar och om s£ önskas omvandlar man de erhäll-na föreningarna med formeln I tili farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI000612 | 1976-12-30 | ||
| HU76RI612A HU174502B (hu) | 1976-12-30 | 1976-12-30 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh oktagidro-indolo/2,3-a/-khinolizina |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773965A7 FI773965A7 (fi) | 1978-07-01 |
| FI63575B true FI63575B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63575C FI63575C (fi) | 1983-07-11 |
Family
ID=11001016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773965A FI63575C (fi) | 1976-12-30 | 1977-12-29 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara okahydro-indolo(2,3-a)kinolizinderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4173642A (fi) |
| JP (2) | JPS5849560B2 (fi) |
| AT (1) | AT364842B (fi) |
| AU (1) | AU513309B2 (fi) |
| BE (1) | BE862409A (fi) |
| CH (1) | CH635342A5 (fi) |
| DE (1) | DE2757858A1 (fi) |
| ES (1) | ES465608A1 (fi) |
| FI (1) | FI63575C (fi) |
| FR (1) | FR2376149A1 (fi) |
| GB (1) | GB1568002A (fi) |
| HU (1) | HU174502B (fi) |
| IL (1) | IL53642A0 (fi) |
| NL (1) | NL7714503A (fi) |
| NO (1) | NO147340C (fi) |
| PT (1) | PT67483B (fi) |
| SE (1) | SE435511B (fi) |
| SU (1) | SU694074A3 (fi) |
| YU (1) | YU309577A (fi) |
| ZA (1) | ZA777545B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| US4446139A (en) * | 1979-05-31 | 1984-05-01 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives |
| AT381313B (de) * | 1979-05-31 | 1986-09-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von neuen indolochinolizin-derivaten, von deren salzen und von deren optischen antipoden |
| US4353911A (en) * | 1979-07-20 | 1982-10-12 | Andre Buzas | Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow |
| US4665180A (en) * | 1984-11-06 | 1987-05-12 | Petrolite Corporation | Substituted tetrahydropyrimidines and octahydrophenanthridines |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
| JPH09221164A (ja) * | 1996-02-19 | 1997-08-26 | Soft Kyukyu Corp:Kk | 容器のキャップ |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB983848A (en) * | 1960-03-12 | 1965-02-17 | Philips Nv | Improvements in or relating to indoloquinolizine compounds |
| US3536725A (en) * | 1967-11-22 | 1970-10-27 | Miles Lab | Cyanoethylated derivatives of 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo(2,3-alpha)-quinolizine |
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| FR2168853B1 (fi) * | 1972-01-24 | 1975-04-25 | Centre Etd Ind Pharma | |
| FR2192107A1 (en) * | 1972-04-20 | 1974-02-08 | Sandoz Sa | Vincamine and apovincamine synthesis - via novel inters |
| US4033969A (en) * | 1972-06-19 | 1977-07-05 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Vincamine derivatives |
| HU169916B (fi) * | 1974-09-27 | 1977-02-28 | ||
| HU170205B (fi) * | 1974-09-27 | 1977-04-28 | ||
| AU499923B2 (en) * | 1975-06-27 | 1979-05-03 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N | Indoloquinolizine derivatives & their production |
-
1976
- 1976-12-30 HU HU76RI612A patent/HU174502B/hu not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-12-16 CH CH1552177A patent/CH635342A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 AT AT0906177A patent/AT364842B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 ZA ZA00777545A patent/ZA777545B/xx unknown
- 1977-12-19 IL IL53642A patent/IL53642A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 SE SE7714527A patent/SE435511B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 AU AU31782/77A patent/AU513309B2/en not_active Expired
- 1977-12-23 DE DE19772757858 patent/DE2757858A1/de active Granted
- 1977-12-23 FR FR7738990A patent/FR2376149A1/fr active Granted
- 1977-12-27 YU YU03095/77A patent/YU309577A/xx unknown
- 1977-12-28 BE BE183913A patent/BE862409A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-28 SU SU772558498A patent/SU694074A3/ru active
- 1977-12-29 US US05/865,428 patent/US4173642A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-29 NO NO774503A patent/NO147340C/no unknown
- 1977-12-29 FI FI773965A patent/FI63575C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-29 GB GB54171/77A patent/GB1568002A/en not_active Expired
- 1977-12-29 JP JP52158531A patent/JPS5849560B2/ja not_active Expired
- 1977-12-29 NL NL7714503A patent/NL7714503A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-29 PT PT67483A patent/PT67483B/pt unknown
- 1977-12-30 ES ES465608A patent/ES465608A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-02 US US06/026,345 patent/US4278682A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-11 JP JP56124858A patent/JPS57112326A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2376149B1 (fi) | 1980-11-21 |
| FI773965A7 (fi) | 1978-07-01 |
| NO147340B (no) | 1982-12-13 |
| PT67483B (en) | 1979-05-30 |
| JPS57112326A (en) | 1982-07-13 |
| ES465608A1 (es) | 1978-09-16 |
| ZA777545B (en) | 1978-09-27 |
| FR2376149A1 (fr) | 1978-07-28 |
| JPS53127498A (en) | 1978-11-07 |
| AT364842B (de) | 1981-11-25 |
| AU513309B2 (en) | 1980-11-27 |
| SE7714527L (sv) | 1978-07-01 |
| PT67483A (en) | 1978-01-01 |
| SU694074A3 (ru) | 1979-10-25 |
| FI63575C (fi) | 1983-07-11 |
| CH635342A5 (de) | 1983-03-31 |
| NO774503L (no) | 1978-07-03 |
| DE2757858C2 (fi) | 1989-09-14 |
| US4278682A (en) | 1981-07-14 |
| JPS6135165B2 (fi) | 1986-08-12 |
| AU3178277A (en) | 1979-06-28 |
| IL53642A0 (en) | 1978-03-10 |
| BE862409A (fr) | 1978-04-14 |
| HU174502B (hu) | 1980-01-28 |
| ATA906177A (de) | 1981-04-15 |
| GB1568002A (en) | 1980-05-21 |
| YU309577A (en) | 1983-01-21 |
| NO147340C (no) | 1983-03-23 |
| US4173642A (en) | 1979-11-06 |
| SE435511B (sv) | 1984-10-01 |
| NL7714503A (nl) | 1978-07-04 |
| DE2757858A1 (de) | 1978-07-13 |
| JPS5849560B2 (ja) | 1983-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05507687A (ja) | キヌクリジン誘導体 | |
| JPS62114987A (ja) | 新規４―ベンジル―１―（２ｈ）―フタラジノン―誘導体及びその製法 | |
| PL120661B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 9-aminodibenzo(b,d)pyran pirana | |
| EP0619808B1 (en) | 3-hydroxypyridin-4-one derivatives as chelating agents | |
| FI63575B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara okahydro-indolo(2,3-a)kinolizinderivat | |
| JPH02504394A (ja) | フロ〔３，４‐ｃ〕ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法、かくして得られた化合物及びこれの製薬組成物 | |
| EP0189370A2 (de) | Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane | |
| EP1904493B1 (en) | Tetrahydroprotoberberine compounds, the synthetic method and the use thereof | |
| EP2692724B1 (en) | Chiral 3-hydroxypyrid-4-one derivative, and synthesis and use thereof | |
| CS207612B2 (en) | Method of making the trans-5-aryl-2,3,4a,5,9b-hexa-hydro-1h-pyrido 4,3-b indoles | |
| EP0155903A1 (de) | Indolophenanthridine, ihre Herstellung und Verwendung | |
| CA1066706A (en) | 14,15-dihydro-eburnamenine compounds | |
| DE69819340T2 (de) | Optisch reine camptothecinanaloge, optisch reines synthese-zwischenprodukt und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3520104C2 (de) | Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| US4329350A (en) | 1,1-Disubstituted octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines, process for the preparation thereof and compositions containing same | |
| PL101823B1 (pl) | A method of producing new derivatives of indoloquinolysidine | |
| CN113999211A (zh) | 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物 | |
| RO116088B1 (ro) | Derivati de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1h-3-benzazepina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica | |
| PL188075B1 (pl) | Rozpuszczalne w wodzie C-pierścieniowe analogi 20(S)-kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania | |
| US4644004A (en) | Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives | |
| JPH03167192A (ja) | 縮合ジアゼピノン、それらの製造方法及びそれらの化合物を含有する薬剤 | |
| NZ207959A (en) | 4s-6-fluoro- 8-(deutero, tritio or halo)-spiro(chroman -4,4'-imidazoline)-2',5'-diones | |
| US5137908A (en) | 4-azahexacyclododecane compounds | |
| CS195338B2 (en) | Process for preparing vincamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYOER R.T. |