JPS62161779A - 新規チオクロマン誘導体その製造法及びそれを含む製薬学的組成物 - Google Patents
新規チオクロマン誘導体その製造法及びそれを含む製薬学的組成物Info
- Publication number
- JPS62161779A JPS62161779A JP61233418A JP23341886A JPS62161779A JP S62161779 A JPS62161779 A JP S62161779A JP 61233418 A JP61233418 A JP 61233418A JP 23341886 A JP23341886 A JP 23341886A JP S62161779 A JPS62161779 A JP S62161779A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- tables
- hydroxy
- formulas
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規チオクロマン誘導体その製造法及びそれ全
含有する製薬学的組成物に関する。
含有する製薬学的組成物に関する。
興味ある薬理作用含有する、いくつかの１−アルキルア
ミノ−３−（８−チオクロマニルオキシ）−プロパノー
ル誘導体は公知であり、特に１−ｔｅｒｔ、−ブチルア
ミノ−３−（８−チオクロマニルオキシ）−２−プロパ
ツールは、フランス特許４７１．１１４４５及びイギリ
ス特許 ４１．５６１．１５３に記載されておフ公知である。
ミノ−３−（８−チオクロマニルオキシ）−プロパノー
ル誘導体は公知であり、特に１−ｔｅｒｔ、−ブチルア
ミノ−３−（８−チオクロマニルオキシ）−２−プロパ
ツールは、フランス特許４７１．１１４４５及びイギリ
ス特許 ４１．５６１．１５３に記載されておフ公知である。
１− ｔｅｒｔ、−ブチルアミノ−３−（８−チオクロ
マニルオキシ）−２−プロパツール、８−（３−ｔｅｒ
ｔ、−ブチルアミノ−２−ヒドロキシゾロボキシンーチ
オクロマン、あるいはタータトロール（ｔｅｒｔａｔｏ
ｌｏｌ ）は、β−ゾロツカ−剤に属し、心臓血管に対
する作用を有し、特に動脈性高血圧症の治療に使用され
る。本出願人は、１− ｔｅｒｔ。
マニルオキシ）−２−プロパツール、８−（３−ｔｅｒ
ｔ、−ブチルアミノ−２−ヒドロキシゾロボキシンーチ
オクロマン、あるいはタータトロール（ｔｅｒｔａｔｏ
ｌｏｌ ）は、β−ゾロツカ−剤に属し、心臓血管に対
する作用を有し、特に動脈性高血圧症の治療に使用され
る。本出願人は、１− ｔｅｒｔ。
−ブチルアミノ−３−（８−チオクロマニルオキシ）−
ゾロパノールから誘導される新規β、−ゾロツカ−剤を
発見した。該化合物は、タータトロールに非常に似た化
学構造を有するが、タータトロールに比べて２倍の抗ア
ドレナリン活性を有する。
ゾロパノールから誘導される新規β、−ゾロツカ−剤を
発見した。該化合物は、タータトロールに非常に似た化
学構造を有するが、タータトロールに比べて２倍の抗ア
ドレナリン活性を有する。
更に詳細には本発明は、チオクロマン誘導体である１
−ｔｅｒｔ、−ブチルアミノ−３−（４−ヒトｃｄＰシ
ー ８−チオクロマニルオキシ） −２−７’ロバノー
ルに関し、該化合物は次式 ％式％ 骸誘導体は２個の不整炭素原子含有し、ラセミ体及びジ
アステレオアイソマーの形態があり、とれらは本発明の
一部を形成する。
−ｔｅｒｔ、−ブチルアミノ−３−（４−ヒトｃｄＰシ
ー ８−チオクロマニルオキシ） −２−７’ロバノー
ルに関し、該化合物は次式 ％式％ 骸誘導体は２個の不整炭素原子含有し、ラセミ体及びジ
アステレオアイソマーの形態があり、とれらは本発明の
一部を形成する。
また本発明は、式Ｉの化合物と製薬学的に許容し得る鉱
□酸あるいは有機酸との付加塩に関する。
□酸あるいは有機酸との付加塩に関する。
これらの付加塩を形成し得る酸としては、リン酸、プロ
ピオン酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸などが挙げら
れる。
ピオン酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸などが挙げら
れる。
また本発明は、式■
の８−メトキシ−４−チオクロマン全ポロンハイドライ
ドで還元して式Ｉ ＯＣＨ３ の８−メトキシ−４−チオクロマノールと踵次いでチオ
レートにより脱メチル化して式■Ｈ Ｈ の８−ヒドロキシ−４−チオクロマノールヲ得、次いテ
ｉ−クロロー２．３−エポキシプロノヤンと反応せしめ
て式■ Ｈ （７）３−（４−ヒドロキシ−８−チオクロマニルオキ
シ）−１，２−エポキシプロパン金得、次いでｔｅｒｔ
、−ブチルアミンと縮合せしめて式Ｉの化合物を得、必
要に応じて製薬学的に許容し得る鉱酸あるいは有機酸と
の反応により付加塩全形成せしめ、あるいは塩に変換し
得るジアステレオアイソマーとして分離すること全特徴
とする式Ｉの化合物の！Ａ這法に関する。
ドで還元して式Ｉ ＯＣＨ３ の８−メトキシ−４−チオクロマノールと踵次いでチオ
レートにより脱メチル化して式■Ｈ Ｈ の８−ヒドロキシ−４−チオクロマノールヲ得、次いテ
ｉ−クロロー２．３−エポキシプロノヤンと反応せしめ
て式■ Ｈ （７）３−（４−ヒドロキシ−８−チオクロマニルオキ
シ）−１，２−エポキシプロパン金得、次いでｔｅｒｔ
、−ブチルアミンと縮合せしめて式Ｉの化合物を得、必
要に応じて製薬学的に許容し得る鉱酸あるいは有機酸と
の反応により付加塩全形成せしめ、あるいは塩に変換し
得るジアステレオアイソマーとして分離すること全特徴
とする式Ｉの化合物の！Ａ這法に関する。
８−メトキシ−４−チオクロマンハ、コールプファイフ
ァ−（Ｋｏ’ｌ’１ｐｆｅｉｆｆｅｒ ）ら、ベリヒテ
（Ｂｅｒ、 ） （１９２５）、５８．１６５４−１６
７６、に記載された方法によって製造することができる
。
ァ−（Ｋｏ’ｌ’１ｐｆｅｉｆｆｅｒ ）ら、ベリヒテ
（Ｂｅｒ、 ） （１９２５）、５８．１６５４−１６
７６、に記載された方法によって製造することができる
。
チオクロマンの、チオクロマノールへの還元及びフェノ
ールエーテルオキサイドの脱メチル化は、すでに文献記
載で公知であシ、それぞれ、フオーデルズ・テキストブ
ック・オブ・プラクティカル・オルガニック・ケミスト
リー（Ｖｏｇｅ１’ｓ Ｔｅｘｔ−ｂｏｏｋ ｏｆ Ｐ
ｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ） 。
ールエーテルオキサイドの脱メチル化は、すでに文献記
載で公知であシ、それぞれ、フオーデルズ・テキストブ
ック・オブ・プラクティカル・オルガニック・ケミスト
リー（Ｖｏｇｅ１’ｓ Ｔｅｘｔ−ｂｏｏｋ ｏｆ Ｐ
ｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ） 。
Ｌｏｎｇｍａｎ ｅｄｉｔｉｏｎ （１９７８） 、
Ｌｏｎｄｏｎ 、 ＮｅｗＹｏｒｋ 、 ４ｔｈ ｅｄ
ｉｔｉｏｎ 、 ｐ、 ３５３〜３５６及びテトラヘド
ロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ） （１９８２） ＝
−ヒドロキシ−４−チオクロマノールと１−クロロ−２
，５−エポキシプロパンとの反応、及びそれから得られ
る生成物と第一級アミンとの縮合反応については、フラ
ンス特許４２，０９２．００４に記載されている。
Ｌｏｎｄｏｎ 、 ＮｅｗＹｏｒｋ 、 ４ｔｈ ｅｄ
ｉｔｉｏｎ 、 ｐ、 ３５３〜３５６及びテトラヘド
ロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ） （１９８２） ＝
−ヒドロキシ−４−チオクロマノールと１−クロロ−２
，５−エポキシプロパンとの反応、及びそれから得られ
る生成物と第一級アミンとの縮合反応については、フラ
ンス特許４２，０９２．００４に記載されている。
式■の化合物はタータトロールと非常に似ているため、
そのβ−ブロッカ−作用は予見可能であった。しかしな
がら、この化合物が、タータトロールに比べて２倍のβ
１−アドレナリン活性を有することは予想されなかった
ことである。事実、ｉｎ ｖｉｔｒｏの薬理テストでは
、１− ｔｅｒｔ、−ブチルアミノ−３−（４−ヒドロ
キシ−８−チオクロマニルオキシ）−２−プロパツール
が、非常に高いβ１−アドレナリン活性を示すことが明
らかにされた。
そのβ−ブロッカ−作用は予見可能であった。しかしな
がら、この化合物が、タータトロールに比べて２倍のβ
１−アドレナリン活性を有することは予想されなかった
ことである。事実、ｉｎ ｖｉｔｒｏの薬理テストでは
、１− ｔｅｒｔ、−ブチルアミノ−３−（４−ヒドロ
キシ−８−チオクロマニルオキシ）−２−プロパツール
が、非常に高いβ１−アドレナリン活性を示すことが明
らかにされた。
本発明の化合物は、β−ブロッカ−作用を有するため、
高血圧症、狭心症、心筋虚血症、心搏障害、及び甲状腺
機能先進症による心臓血管系疾患の発現等の治療に使用
することができる。
高血圧症、狭心症、心筋虚血症、心搏障害、及び甲状腺
機能先進症による心臓血管系疾患の発現等の治療に使用
することができる。
また本発明は、不活性で無毒性の適当な賦形剤とともに
、活性成分として式Ｉの化合物、そのジアステレオアイ
ソマー、あるいはそれらと製薬学的に許容し得る鉱酸あ
るいは有機酸との付加塩を含む製薬学的組成物に関する
。
、活性成分として式Ｉの化合物、そのジアステレオアイ
ソマー、あるいはそれらと製薬学的に許容し得る鉱酸あ
るいは有機酸との付加塩を含む製薬学的組成物に関する
。
か（して得られる製薬学的組成物は、種々の形態、例え
は錠剤、糖剤、ゼラチンカプセル、舌下錠あるいは舌下
投与に適当なガレヌス製剤、坐剤、注射あるいは経口投
与用液剤等の形態とすることができる。
は錠剤、糖剤、ゼラチンカプセル、舌下錠あるいは舌下
投与に適当なガレヌス製剤、坐剤、注射あるいは経口投
与用液剤等の形態とすることができる。
本発明による製薬学的組成物は、補足作用あるいは共力
作用を有する他の活性成分を含んでもよい。
作用を有する他の活性成分を含んでもよい。
共力作用を有する活性成分としては、利尿剤、そして特
に塩排泄性の物質、及びカルシウム拮抗剤を挙げること
ができる。
に塩排泄性の物質、及びカルシウム拮抗剤を挙げること
ができる。
投与量は、患者の年令、体重、病気の性質及び重症度、
そして投与ルートによって広く変わる。
そして投与ルートによって広く変わる。
好ましい投与ルートは、経口または非経口である。
通常、単位投与量は０．１−５Ｊｌｌｌｌｉｌであり、
人間の治療に用いる一日の投与量は０．１−５■である
。
人間の治療に用いる一日の投与量は０．１−５■である
。
以下の実施例は、発明を説明するものであり、実施例を
限定するものではない。融４はコフラー・ブロック（Ｋ
６ｆｌｅｒ ｂｌｏｃｋ ） ｔ−用いて測定した。
限定するものではない。融４はコフラー・ブロック（Ｋ
６ｆｌｅｒ ｂｌｏｃｋ ） ｔ−用いて測定した。
実施例１
８−メトキシ−４−チオクロマノール
８−メトキシ−４−チオクロマノン８９ ｍｍｏｌ會、
メタノールとテトラヒドロフランの混合物（メタノール
／テトラヒドロフラン−３／４）７０ｔｘｌに溶解する
。水素化ホウ素ナトリウム１６４ｍｍｏｌ ｆ溶解した
メタノール水溶液５０１１１を加える。室温で１時間攪
拌後、メチレンクロライドで抽出し、得られる生成物を
メタノールとジエチルエーテルの混合物（メタノール／
ジエチルエーテル＝１／１０）により再結晶する。収率
は８７％であり、得られる生成物の融点は９１−９３°
Ｃである。
メタノールとテトラヒドロフランの混合物（メタノール
／テトラヒドロフラン−３／４）７０ｔｘｌに溶解する
。水素化ホウ素ナトリウム１６４ｍｍｏｌ ｆ溶解した
メタノール水溶液５０１１１を加える。室温で１時間攪
拌後、メチレンクロライドで抽出し、得られる生成物を
メタノールとジエチルエーテルの混合物（メタノール／
ジエチルエーテル＝１／１０）により再結晶する。収率
は８７％であり、得られる生成物の融点は９１−９３°
Ｃである。
実施例２
８−ヒｒロキシー４−チオクロマノール８−メトキシ−
４−チオクロマノール２５ｍｍ０１を溶解したヘキサメ
チルホスホロトリアミド（ＨＭＰＴ ） ５０−を１２
０℃に加熱する。ソジウみイソテロビルチオレート２．
５当量を加熱下に加え、次いで窒素雰囲気下に１２０℃
で１．５時間攪拌する。
４−チオクロマノール２５ｍｍ０１を溶解したヘキサメ
チルホスホロトリアミド（ＨＭＰＴ ） ５０−を１２
０℃に加熱する。ソジウみイソテロビルチオレート２．
５当量を加熱下に加え、次いで窒素雰囲気下に１２０℃
で１．５時間攪拌する。
冷却した混合物全１塩酸１５０１１１！に加えて、メチ
レンクロライドで抽出する。ＨＭＰ’Ｉ’がなくなるま
で有機層上水洗し、溶媒を留去後、混合物を、メチレン
クロライドとジエチルエーテルの混合物（メチレンクロ
ライド／ジエチルエーテル；１７１）から再結晶する。
レンクロライドで抽出する。ＨＭＰ’Ｉ’がなくなるま
で有機層上水洗し、溶媒を留去後、混合物を、メチレン
クロライドとジエチルエーテルの混合物（メチレンクロ
ライド／ジエチルエーテル；１７１）から再結晶する。
８−ヒドロキシ−４−チオクロマノール４．２１が得ら
れる。収率は８５チである。
れる。収率は８５チである。
実施例３
二上
８−ヒドロキシ−４−チオクロマノール４８．２ｇをア
セトン１５０−に溶解する。１−クロロ−２，３−エポ
キシ−プロパン１０４１１ｔｔ−加え、次いで炭酸カリ
ウム１０９＃ｔ−加える。８時間還流する。次いで濾過
し、減圧下（１２ｉｏｗＨｇ）に５０℃で、一定の重さ
になるまで留去する。工〆キサイドとハロヒドリンの混
合物５８ｇｔ−得る。
セトン１５０−に溶解する。１−クロロ−２，３−エポ
キシ−プロパン１０４１１ｔｔ−加え、次いで炭酸カリ
ウム１０９＃ｔ−加える。８時間還流する。次いで濾過
し、減圧下（１２ｉｏｗＨｇ）に５０℃で、一定の重さ
になるまで留去する。工〆キサイドとハロヒドリンの混
合物５８ｇｔ−得る。
この混合物４８ｇを、ｔｅｒｔ、−ブチルアミン１８０
−を溶解したイソゾロパノール１００１で処理スる。
−を溶解したイソゾロパノール１００１で処理スる。
次いで７時間還流する。アミンと溶媒全留去後、油状の
残渣をメチレンクロライドで取り出し、Ｎ−アンモニウ
ムヒドロキサイドで洗う。減圧下に４０℃で溶媒全留去
後、油状の１− ｔｅｒｔ、−ブチルアミノ−３−（４
−ヒドロキシ−８−チオクロマニルオキシノ−２−プロ
パツールを得る。収率は５０饅であり、塩基の形態にあ
る１ −ｔｅｒｔ、 −ブチルアミノ−３−（４−ヒド
ロキシ−８−チオクロマニルオキシ）−２−プロパツー
ルのスペクトルデータは次の通りである。
残渣をメチレンクロライドで取り出し、Ｎ−アンモニウ
ムヒドロキサイドで洗う。減圧下に４０℃で溶媒全留去
後、油状の１− ｔｅｒｔ、−ブチルアミノ−３−（４
−ヒドロキシ−８−チオクロマニルオキシノ−２−プロ
パツールを得る。収率は５０饅であり、塩基の形態にあ
る１ −ｔｅｒｔ、 −ブチルアミノ−３−（４−ヒド
ロキシ−８−チオクロマニルオキシ）−２−プロパツー
ルのスペクトルデータは次の通りである。
Ａ、 ＩＲススベクトル ＫＢｒ ）ν５０Ｈ及びＮ
Ｈ３０００ａｒｔ−’ −３７００ａｎ−” ；シｓ
Ｃ＜ １５７０ ｃｍ−” ； νｓ Ｃ−０−ＣＩ２６０ ｃｍ−”及び１０３５ｃｍ
−１Ｂ、 ＮＭＲスペクトル（２００ＭＥ（ｚ、 ｉ
ｎ Ｄ２０ ）１．２ ｐｐｍ ｓ ９Ｈ； ２．Ｏｐ
ｐｍ ｍ ＩＨ； ２．４ ｐｐｍ ｍＩＨ； ３．Ｏ
ｐｐｍ ｍ ３Ｈ； ３．２５ ｐｐｍ ｍ ＩＨ；
４．Ｏｐｐｍ ｍ ３Ｈ； ５．８ ｐｐｍ ｍ ＩＨ
； ６．７５ ｐｐｍ ｍ３Ｈ； ７ ｐｐｍ ｍ ３
Ｈ（３Ｈは６．７５と７１）ｐｍの、間のり、Ｏと変換
可能）。
Ｈ３０００ａｒｔ−’ −３７００ａｎ−” ；シｓ
Ｃ＜ １５７０ ｃｍ−” ； νｓ Ｃ−０−ＣＩ２６０ ｃｍ−”及び１０３５ｃｍ
−１Ｂ、 ＮＭＲスペクトル（２００ＭＥ（ｚ、 ｉ
ｎ Ｄ２０ ）１．２ ｐｐｍ ｓ ９Ｈ； ２．Ｏｐ
ｐｍ ｍ ＩＨ； ２．４ ｐｐｍ ｍＩＨ； ３．Ｏ
ｐｐｍ ｍ ３Ｈ； ３．２５ ｐｐｍ ｍ ＩＨ；
４．Ｏｐｐｍ ｍ ３Ｈ； ５．８ ｐｐｍ ｍ ＩＨ
； ６．７５ ｐｐｍ ｍ３Ｈ； ７ ｐｐｍ ｍ ３
Ｈ（３Ｈは６．７５と７１）ｐｍの、間のり、Ｏと変換
可能）。
Ｃ１−ｒススベクトル（８０ｅＶ、 ｍ／ｚ ） ：
３１１ （Ｍ”３．１２％）、２９６ （６，０６％）
、２６７（１０，８２％） 、 １８２ （１０，３９
％）。
３１１ （Ｍ”３．１２％）、２９６ （６，０６％）
、２６７（１０，８２％） 、 １８２ （１０，３９
％）。
１６４ （５，１１％） 、 １６３ （６，４１チン
。
。
１１４ （６，７５％）、８６（１００チ）。
１− ｔｅｒｔ、−ブチルアミノ−６−（４−ヒドロキ
シ−８−チオクロマニルオキシ）−２−７’ロバノール
のアセテートは、上記で得られた油状物のジエチルエー
テル溶液１ｔに氷酢酸１２ｄ’を加えた後に得られる。
シ−８−チオクロマニルオキシ）−２−７’ロバノール
のアセテートは、上記で得られた油状物のジエチルエー
テル溶液１ｔに氷酢酸１２ｄ’を加えた後に得られる。
沈澱物を濾過後、加温下にアセトニトリルで洗い、アセ
トニトリルとメタノールの混合物（アセトニトリル／メ
タノール＝１０７１）で再結晶し、アセテート４１．Ｆ
が得られる。
トニトリルとメタノールの混合物（アセトニトリル／メ
タノール＝１０７１）で再結晶し、アセテート４１．Ｆ
が得られる。
融点は１３０−１３５°Ｃである。
アセテートの元素分析（Ｃｌ８Ｈ２９ＮＯ５Ｓ ）理論
値： Ｃ５８，１９％； Ｈ７，８６％； Ｎ ３．７
７％；Ｓ ８．６３％ 測定値： Ｃ５８，１８％； Ｈ７，５８％； Ｎ ３
．８０％：Ｓ Ｂ、７６’ｌｂ 実施例４ 式Ｉのβ−ブロッカ−作用、更に詳しくは、ｉｎｖ工ｔ
ｒｏにおけるβｌ−アドレナリン活性の強さを、インプ
レナリンによって促進させた時のラットの右耳介の周期
変動応答の抑制に基いて測定した。化合物の効果は、タ
ータトロールとプロパノロールの効果と比較した。プロ
パノロールはβ−ブロッカ−剤の対照である。
値： Ｃ５８，１９％； Ｈ７，８６％； Ｎ ３．７
７％；Ｓ ８．６３％ 測定値： Ｃ５８，１８％； Ｈ７，５８％； Ｎ ３
．８０％：Ｓ Ｂ、７６’ｌｂ 実施例４ 式Ｉのβ−ブロッカ−作用、更に詳しくは、ｉｎｖ工ｔ
ｒｏにおけるβｌ−アドレナリン活性の強さを、インプ
レナリンによって促進させた時のラットの右耳介の周期
変動応答の抑制に基いて測定した。化合物の効果は、タ
ータトロールとプロパノロールの効果と比較した。プロ
パノロールはβ−ブロッカ−剤の対照である。
実験は、体重ろＤｏ−４００ｇの雄性ウィスターラット
から除去した右耳介を用いて実施した。
から除去した右耳介を用いて実施した。
ラットを殺し、心臓全敗り、右耳介全すはやく切開して
、オルガンバスに設置する。オルガンバスは、６７°Ｃ
に保たれ、９５％０２と５％ＣＯ２で酸化された生理的
溶液を含んでいる。耳介はエレクトロメカニカルセンサ
ーに接続する。最初に４００■の力を加える。耳介にお
ける心臓の鼓動数を増録 幅器／積分器によジ記祇する。
、オルガンバスに設置する。オルガンバスは、６７°Ｃ
に保たれ、９５％０２と５％ＣＯ２で酸化された生理的
溶液を含んでいる。耳介はエレクトロメカニカルセンサ
ーに接続する。最初に４００■の力を加える。耳介にお
ける心臓の鼓動数を増録 幅器／積分器によジ記祇する。
４０分後に、イソプレナリンの累積投与量が６ｘ１０−
”Ｍｓ １０−９Ｍ、 ３Ｘ１０−”Ｍ・・・・・とな
るように、イソプレナリンを６分ごとにオルガンバスに
加えて、周期変動効果が最大になるようにし、アゴニス
トのみのコントロールカーブを得る。次いで、アゴニス
ト／アンタゴニストとの相互作用のカーブを得るため、
イソプレナリンの累積投与量が１０−’Ｍ、 ３Ｘ１
０−’Ｍ・・・・・となるように１インプレナリンを加
える１０分前に、式■の化合物、タータトロールあるい
はプロパノロールをオルガンバスに加える。アンタゴニ
ストのそれぞれの濃度についてテストした。
”Ｍｓ １０−９Ｍ、 ３Ｘ１０−”Ｍ・・・・・とな
るように、イソプレナリンを６分ごとにオルガンバスに
加えて、周期変動効果が最大になるようにし、アゴニス
トのみのコントロールカーブを得る。次いで、アゴニス
ト／アンタゴニストとの相互作用のカーブを得るため、
イソプレナリンの累積投与量が１０−’Ｍ、 ３Ｘ１
０−’Ｍ・・・・・となるように１インプレナリンを加
える１０分前に、式■の化合物、タータトロールあるい
はプロパノロールをオルガンバスに加える。アンタゴニ
ストのそれぞれの濃度についてテストした。
ｐＡＺ値は、競合関係を量的に評価するものであり〔グ
イディセリ・ジエー・エフ（ＧｕｉｄｉｃｅｌｌｉＪ、
Ｆ、）、ジャーナル・オブ・ファーマコロジ−（Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ） （Ｐａｒｉｓ ） １９７
１．２（６）、３７３）、ｐＡ２値全３個の化合物につ
いて計算した。
イディセリ・ジエー・エフ（ＧｕｉｄｉｃｅｌｌｉＪ、
Ｆ、）、ジャーナル・オブ・ファーマコロジ−（Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ） （Ｐａｒｉｓ ） １９７
１．２（６）、３７３）、ｐＡ２値全３個の化合物につ
いて計算した。
１）Ａ２ ｆｆは、アゴニスト単独の場合に記録される
のと同じ強さの応答が得られるアゴニストの濃度の２倍
の濃度に対応するアンタゴニストの濃度のＬｏｇ値を表
わしたものである。
のと同じ強さの応答が得られるアゴニストの濃度の２倍
の濃度に対応するアンタゴニストの濃度のＬｏｇ値を表
わしたものである。
それぞれの実験について、ｐＡ２値ｉ、ＶａｎＲｏｓｓ
ｕｍ （ＡｒＣ１１，Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ （ｉ ９６３ ）１４３．２９９）の方法によジ、
式ｐＡ２ ” ｐＡｘ ＋Ｌｏｇ（ｘ−１）を用いて計
算した。ｐＡｘは、アンタゴニストの濃度のＬｏｇ値で
あり、Ｘはｎ値（Ｖａｎ Ｒｏｓｓｕｍの表から得られ
るＬｏｇ （ｘ −１） ）におけるカーブの置換上表
わす。５ｔｕｔｅｎｔ−テストは、コントロールカーブ
とテストカーブの平均値を出すようにして行なった。
ｕｍ （ＡｒＣ１１，Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ （ｉ ９６３ ）１４３．２９９）の方法によジ、
式ｐＡ２ ” ｐＡｘ ＋Ｌｏｇ（ｘ−１）を用いて計
算した。ｐＡｘは、アンタゴニストの濃度のＬｏｇ値で
あり、Ｘはｎ値（Ｖａｎ Ｒｏｓｓｕｍの表から得られ
るＬｏｇ （ｘ −１） ）におけるカーブの置換上表
わす。５ｔｕｔｅｎｔ−テストは、コントロールカーブ
とテストカーブの平均値を出すようにして行なった。
表１．２及び３はプロプラノロール、タータトロール及
び式■の化合物について計算したＩ）Ａ２値全それぞれ
まとめたものである。
び式■の化合物について計算したＩ）Ａ２値全それぞれ
まとめたものである。
表 １
プロプラノロールｐＡｓ −８，２８±０．０８９表
２ タータトロールｐＡ２ ＝ ９．０４±０．１１８表
３ 式Ｉの化合物Ｉ）Ａ２−９．２４±０．０８７（ｎ−１
１） 実験よシ、プロパノロール、タータトロール、。
２ タータトロールｐＡ２ ＝ ９．０４±０．１１８表
３ 式Ｉの化合物Ｉ）Ａ２−９．２４±０．０８７（ｎ−１
１） 実験よシ、プロパノロール、タータトロール、。
及び式Ｉの化合物についてｐＡｇ値を計算することが出
来た。ｉｎ ’ｖｉｔｒｏにおける、アンタゴニストと
しての作用についてのこの測定値が、化合物についての
本来の作用を示している。
来た。ｉｎ ’ｖｉｔｒｏにおける、アンタゴニストと
しての作用についてのこの測定値が、化合物についての
本来の作用を示している。
プロパノロールは対照として示した。得られた襄値は８
．２８±０．０８９であり、文献値に近似している。タ
ータトロールと式１の化合物（この場合のカーブは単に
右に置換したもの）について得られるカーブから、イソ
ゾレナリンータータトロールあるいはイソプレナリン一
式Ｉの化合物は競合関係にあり、それ故１つのタイプの
レセプターのみが関与しているということが云える。
．２８±０．０８９であり、文献値に近似している。タ
ータトロールと式１の化合物（この場合のカーブは単に
右に置換したもの）について得られるカーブから、イソ
ゾレナリンータータトロールあるいはイソプレナリン一
式Ｉの化合物は競合関係にあり、それ故１つのタイプの
レセプターのみが関与しているということが云える。
タータトロールについては、巧値は９．０４±０．１１
８であり、この化合物は、プロパノロールと非常に異な
る構造を有し、それ故プロパノロールよりも６倍強いβ
−ブロッカ−剤である。他方、タータトロールに似た式
Ｉの化合物のβｌアドレナリン活性は、驚くべきことに
タータトロールの２倍であり、“ｉλ；１直は９．２４
±０．０８７である。
８であり、この化合物は、プロパノロールと非常に異な
る構造を有し、それ故プロパノロールよりも６倍強いβ
−ブロッカ−剤である。他方、タータトロールに似た式
Ｉの化合物のβｌアドレナリン活性は、驚くべきことに
タータトロールの２倍であり、“ｉλ；１直は９．２４
±０．０８７である。
実施例５
１− ｔｅｒｔ、−ブチルアミノ−
６−（４−ヒドロキシ−８−
チオクロマニルオキシ）−２
−プロパノール ０．００５０．９コ
ーンスターチ ０．０３２０９結晶性
セルロース ０．０２６２ ｇラクトー
ス ０．０７２０１１コロイド
状シリカ ０．０００３．９ステアリン
酸マグネシウム ０．００１５ ＃メルク（／Ｉ
６３の白色ゼラチン カプセル用） ０．００３０９
ーンスターチ ０．０３２０９結晶性
セルロース ０．０２６２ ｇラクトー
ス ０．０７２０１１コロイド
状シリカ ０．０００３．９ステアリン
酸マグネシウム ０．００１５ ＃メルク（／Ｉ
６３の白色ゼラチン カプセル用） ０．００３０９
第１図は、プロパノロール存在下、非存在下のインプレ
ナリンのドーズリスポンスカーブを示す。 〔Ａ〕−インプロテレノールの濃度（ｔｏｇ ｆａ ）
、効果＝最大鼓動数（ｂ−ｐ、ｍ−）に対する割合（％
）ＣＡＮ ＝アンタゴニスト濃度 第２図はタータトロール存在下、非存在下のインプレナ
リンのドーズリスポンスカーブを示す。 ［Ａ） ＝イソプレテレノールの濃度（１０ｇ値）効果
＝最大鼓動数（ｂ−ｐ−ｍ、）に対する割合（％）ＣＡ
Ｎ ＝アンタゴニスト濃度 第６図は式Ｉの化合物の存在下、非存在下のドーズリス
ポンスカーブを示す。 （Ａ） ＝イソプロテレノールの濃度（１０ｇ値）効果
＝最大鼓動数（ｂ、ｐ、ｍ、 ）に対する割合（刑ＣＡ
Ｎ＝アンタゴニスト濃度
ナリンのドーズリスポンスカーブを示す。 〔Ａ〕−インプロテレノールの濃度（ｔｏｇ ｆａ ）
、効果＝最大鼓動数（ｂ−ｐ、ｍ−）に対する割合（％
）ＣＡＮ ＝アンタゴニスト濃度 第２図はタータトロール存在下、非存在下のインプレナ
リンのドーズリスポンスカーブを示す。 ［Ａ） ＝イソプレテレノールの濃度（１０ｇ値）効果
＝最大鼓動数（ｂ−ｐ−ｍ、）に対する割合（％）ＣＡ
Ｎ ＝アンタゴニスト濃度 第６図は式Ｉの化合物の存在下、非存在下のドーズリス
ポンスカーブを示す。 （Ａ） ＝イソプロテレノールの濃度（１０ｇ値）効果
＝最大鼓動数（ｂ、ｐ、ｍ、 ）に対する割合（刑ＣＡ
Ｎ＝アンタゴニスト濃度
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ラセミ体あるいは光学異性体の形態にある式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物、及び製薬学的に許容しうる鉱酸あるいは有機
酸との付加塩。 ２、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の８−メトキシ−４−チオクロマノンをボロンハイドラ
イドで還元して式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の８−メトキシ−４−チオクロマノールとし、次いでチ
オレートにより脱メチル化して式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の８−ヒドロキシ−４−チオクロマノールとし、次いで
１−クロロ−２，３−エポキシプロパンと反応せしめて
式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の３−（４−ヒドロキシ−８−チオクロマニルオキシ）
−１，２−エポキシプロパンを得、次いでｔｅｒｔ．−
ブチルアミンと縮合せしめて式 I の化合物を得、必要
に応じて製薬学的に許容し得る鉱酸あるいは有機酸との
反応により付加塩を形成せしめ、あるいは塩に変換し得
るジアステレオアイソマーとして分離することを特徴と
する式 I の化合物の製造法。 ３、製薬学的に許容し得る、不活性でかつ無毒性の賦形
剤あるいは担体と共に、あるいはこれらに加えて、式
I の化合物を活性成分として含有する製薬学的組成物。 ４、活性成分を０．１〜５ｍｇ含有する特許請求の範囲
第３項記載の製薬学的組成物。 ５、補足作用あるいは共力作用を有する他の活性成分を
含む特許請求の範囲第３項又は第４項記載の製薬学的組
成物。 ６、心臓血管系疾患及び高血圧症の治療に使用し得る特
許請求の範囲第３項〜第５項のいずれか１項記載の製薬
学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8514755A FR2588260B1 (fr) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | Nouveau derive du thiochromanne, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| FR8514755 | 1985-10-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62161779A true JPS62161779A (ja) | 1987-07-17 |
| JPH0558636B2 JPH0558636B2 (ja) | 1993-08-27 |
Family
ID=9323549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61233418A Granted JPS62161779A (ja) | 1985-10-04 | 1986-10-02 | 新規チオクロマン誘導体その製造法及びそれを含む製薬学的組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4703057A (ja) |
| EP (1) | EP0228920B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62161779A (ja) |
| AT (1) | ATE42743T1 (ja) |
| CA (1) | CA1260485A (ja) |
| DE (1) | DE3663141D1 (ja) |
| DK (1) | DK164165C (ja) |
| ES (1) | ES2002019A6 (ja) |
| FR (1) | FR2588260B1 (ja) |
| GR (1) | GR862499B (ja) |
| IE (1) | IE58845B1 (ja) |
| PT (1) | PT83491B (ja) |
| ZA (1) | ZA867568B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5334601A (en) * | 1984-03-14 | 1994-08-02 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5202347A (en) * | 1984-03-14 | 1993-04-13 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| CN103819464B (zh) * | 2014-03-11 | 2015-10-07 | 南京工业大学 | 硫色满类化合物及其合成方法和制备抗真菌药物的应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| GB1308191A (en) * | 1970-04-06 | 1973-02-21 | Science Union & Cie | Thiochroman derivatives and a process for preparing them |
| GB1561153A (en) * | 1976-08-23 | 1980-02-13 | Science Union & Cie | Process for the preparation of thiochroman derivatives |
| FR2498930A1 (fr) * | 1981-01-30 | 1982-08-06 | Science Union & Cie | Nouvelles compositions pharmaceutiques a proprietes hemobiologiques contenant du 8- (3-(terbutylamino) 2-hydroxy propoxy) thiachromanne |
| FR2530954B1 (fr) * | 1982-07-29 | 1985-09-13 | Adir | Composition pharmaceutique a base de 8-(3-tertbutylamino, 2-hydroxy-propoxy)-thiachromanne |
-
1985
- 1985-10-04 FR FR8514755A patent/FR2588260B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-09-30 US US06/913,351 patent/US4703057A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-02 JP JP61233418A patent/JPS62161779A/ja active Granted
- 1986-10-03 AT AT86402180T patent/ATE42743T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 GR GR862499A patent/GR862499B/el unknown
- 1986-10-03 IE IE262186A patent/IE58845B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 ES ES8602392A patent/ES2002019A6/es not_active Expired
- 1986-10-03 ZA ZA867568A patent/ZA867568B/xx unknown
- 1986-10-03 PT PT83491A patent/PT83491B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 EP EP86402180A patent/EP0228920B1/fr not_active Expired
- 1986-10-03 CA CA000519735A patent/CA1260485A/fr not_active Expired
- 1986-10-03 DK DK473886A patent/DK164165C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 DE DE8686402180T patent/DE3663141D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0228920A1 (fr) | 1987-07-15 |
| EP0228920B1 (fr) | 1989-05-03 |
| DK164165C (da) | 1992-10-12 |
| DK473886A (da) | 1987-04-05 |
| US4703057A (en) | 1987-10-27 |
| DE3663141D1 (en) | 1989-06-08 |
| FR2588260A1 (fr) | 1987-04-10 |
| PT83491B (pt) | 1989-05-31 |
| CA1260485A (fr) | 1989-09-26 |
| IE58845B1 (en) | 1993-11-17 |
| ATE42743T1 (de) | 1989-05-15 |
| PT83491A (fr) | 1986-11-01 |
| IE862621L (en) | 1987-04-04 |
| JPH0558636B2 (ja) | 1993-08-27 |
| DK164165B (da) | 1992-05-18 |
| FR2588260B1 (fr) | 1987-11-20 |
| ZA867568B (en) | 1987-06-24 |
| DK473886D0 (da) | 1986-10-03 |
| ES2002019A6 (es) | 1988-07-01 |
| GR862499B (en) | 1987-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69824632T2 (de) | Purinderivate und medikamente, welche dieselben als aktiven bestandteil enthalten | |
| US4072759A (en) | Novel benzylalcohol derivatives as antidiabetics and cardiotonics | |
| EP0125783B1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| EP0370901B1 (fr) | Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| PL141134B1 (en) | Method of manufacture of novel benzopyranes | |
| US4053607A (en) | Aryloxypyridine for treating hyperglycaemia | |
| KR850000193B1 (ko) | 벤조피란 화합물의 제조방법 | |
| JPS5869812A (ja) | 血糖降下剤 | |
| JPS60136592A (ja) | Ｎ↑６‐（１‐および２‐ベンゾシクロアルキル）アデノシンおよびその製法 | |
| AU619766B2 (en) | 2,2-dimethylchromene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| EP0033612B1 (en) | Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them | |
| SU873872A3 (ru) | Способ получени производных аминопропанола или их солей | |
| JPS62161779A (ja) | 新規チオクロマン誘導体その製造法及びそれを含む製薬学的組成物 | |
| PT80805B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de fluorolilamina | |
| JPS63297364A (ja) | 抗腫瘍化合物 | |
| JPH0339513B2 (ja) | ||
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| HU181944B (en) | Process for preparing /+/-/3alpha,16alpha/-14-imino-/15h/-eburnamenine | |
| NL8301269A (nl) | Werkwijze ter bereiding van nieuwe furanderivaten. | |
| JP4223237B2 (ja) | ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 | |
| WO1984000963A1 (en) | 1-acyl-3-pyridylguanidines and their use as antihypertensive agents | |
| US4988735A (en) | Ethylene diamine active cardiovascular therapy | |
| US3542927A (en) | Reduction of blood sugar levels with aminomethylindoles | |
| JPH0725771B2 (ja) | ２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合物 | |
| US4053603A (en) | Benzylisoquinoline derivatives, and use as anti-arrhythmic drugs |