JPH01121258A - レニンを阻害するジペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヨーロッパ特許出願筒１８９．２０３号、ヨーロッパ特
許出願筒２３０，２６６号、ヨーロッパ特許出願筒１７
２，３４６号、ヨーロッ７ξ特許出願第１７２．３４７
号およびヨーロッパ特許出願筒２２９、６６７号各明細
書にはジＲプテド誘導体およびそのレニン阻害剤として
の使用が開示されている。

試験管内および生体内できわめて有効に酵素であるレニ
ンな阻害する新規なはプチド誘導体が見い出された。

本発明は次の式Ｉ （ただし式中、 Ｒ１は ａｌ）存在しないかまたは水素を表わすか、Ｃ２）場合
により同一または異なりて、ヒドロキー１マー シル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシ、カルボキシル、（
０１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、（０１〜Ｃ８）
−アルカノイルオキシ、塩素、臭素、アミノ、（０１〜
Ｃ７）−アルキルアミノ、ジー（０１〜Ｃ７）−アルキ
ルアミノ、（０１〜Ｃ３）−アルコキシカルボニルアミ
ノまたは（Ｃ７〜Ｃ１１）−アラルキルオキシカルボニ
ルアミノからなる群中より選ばれた１個、２個または３
個の基により置換された（０１〜Ｃ２０）−アルキルを
表わすか、または（０３〜Ｃａ）−シクロアルキル、　
　（ｃ５〜ＣＢ）−シクロアルキル−（Ｃ１＜１０）−
アルキルまたは場合によりアリール部分において同一ま
たは異なりて弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、（０１
〜Ｃ７）−アルコキシ、（０１〜Ｃ７）−フルキル、（
ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、アミノまたはト
リフルオロメチルからなる群中より選ばれた１個または
２個の基により置換された（０６〜Ｃ１４）−アリール
−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルを表わすか、または Ｃ３）式■ Ｒａ　−Ｗ　−（１） （ただし式中、Ｗは−ｃｏ−、−ｏ−ｃｏ−、−５ｏ２
−または−Ｎ！（−Ｃｏ−を表わし、モしてＨａは水素
、場合により１個または２個の不飽和結合を有し、そし
て場合により同一または異なりてヒドロキシル、（０１
〜Ｃ７）−アラルコキシ、（ＣＩ＜７）　−７／Ｉ／カ
ッイルオキシ、カルボキシル、　　（Ｃ１〜Ｃ７）−ア
ルコキシカルボニル、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ１−Ｃ
７）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル
アミノ、（０１〜Ｃ３）−アルコキシカルボニルアミノ
、（Ｃｙ〜Ｃ１５）−アラルコキシカルボニルアミノお
よび９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノか
らなる群中より選ばれた３個までの基により置換された
（０１〜Ｃ１ｏ）−アルキルを表わすか、または（Ｃｓ
−Ｃ３）−シクロアルキル、（０３〜Ｃ８）−シクロア
ルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、場合により同一ま
たは異なりて弗素、塩素、臭素、沃素、ヒドロキシル、
（自〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル
、（０１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、アミノおよ
びトリフルオロメチルからなる群中より選ばれた１個ま
たは２個の基により置換された（０６〜Ｃ１４）−アリ
ールを表わすか、または場合によりアリール部分におい
て同一または異なりて弗素、塩素、臭素、沃素、ヒドロ
キシル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）
−アルキル、　　（０１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニ
ル、アミノ、（０１〜Ｃｙ）−アルキルアミノ、ジー（
０１〜Ｃｙ）−アルキルアミノ、カルボキシル、カルボ
キシメトキシ、アミノ−（０１〜０７）−アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アル
キル、ジー（０１〜Ｃ７）−アルキルアミノ−（自〜Ｃ
７）−アルキル、　　（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカル
ボニルメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、（自
〜Ｃ７）−アルコキシスルホニル、スルホ−およびグア
ニジノ−メチルからなる群中より選ばれた１個または２
個の基により置換された（０６〜Ｃ１４）−アリール−
（０１〜Ｃ６）−アルキルを表わすか、または少なくと
も１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子および／または
１個の硫黄または酸累原子をも環原子として含み、そし
て場合によりＣ２）で定義された（Ｃ＋ｓ〜Ｃ１４）−
アリールと同様に七ノー、ジーまたはトリ置換された５
員または６員の単環性または９員または１０員の双環性
の芳香複素環化合物の基を表わす）の基を表わし、人は ｂｌ）次の式■またはＩＩＩａ （ただし式中　Ｂ１は上記のように定義され、ｎおよび
ｍは同一または異なりて、０．１．２．３または４を表
わし、Ｒ５およびＲ６は同一または異なりてフェニル、
２−または３−チエニル、２−１３−または４−ピリジ
ル、１−１２−または４−イミダゾリル、１−または２
−ナフチル、２−または３−ベンゾ（ロ）チエニル、Ｏ
Ｈまたは水素な表わす）の基を表わすか、または ｂ２）フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリ
プトファン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、ア
スパラギン、アスパラギン酸、β−２−チエニルアラニ
ン、β−３−チエニルアラニン、β−２−フリルアラニ
ン、β−３−フリルアラニン、リジン、オルニチン、バ
リン、アラニン、２．４−ジアミノ酪酸、アルギニン、
４−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メ
チオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン、　３−
ピリジルアラニン、シクロへキシルアラニン、シクロへ
キシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチル
チロシン、ｏ−ペンジルチロシン、０−１−プチルチσ
シン、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−
ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、ノル
バリン、β−２−ベンゾ（ロ）チエニルアラニン、β−
３−ベンゾ（ロ）チエニルアラニン、２−フルオロフェ
ニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４″″
フルオロフエニルアラニン、ノルロイシン、システィン
、Ｓ−メチルシスティン、１．．２．！１．４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ホモフェニルア
ラニン、ドーｌ署（ＤｏＰＡ）、Ｏ−シ）　チル−トー
ｙＲ１２−アミノ−４−（２−チエニル）酪酸、ベンゾ
ジオキソール−５−イルアラニン、Ｎ−メチルヒスチジ
ン、２−アミノ−４−（３−−１−エニル）酪酸、３−
（２−チエニル）−七リン、（Ｚ）−デヒドロフェニル
アラニンおよび（縛−デヒドロフェニルアラニンからな
る群中より選ばれたアミノ酸のＮ−末端がＲ１と結合し
、モしてＣ−末端がＢと結合している基を表わし、 Ｂは（ｂ２）で定義されたようなアミノ酸の基を表わし
、 Ｒ２は水素、（０１〜Ｃ１ｏ）−アルキル、（Ｃ４〜Ｃ
７）　−シクロアルキル、（０４〜Ｃ７）−シクロアル
キル−（Ｃｚ〜Ｃ４）−アルキル、（０６〜Ｃ１４）−
アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリーノν−（０１
〜０４）−アルキルを表わし、 Ｒ５は水素、（０１〜Ｃ１ｏ）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ
１４）　−アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルを表わし、 Ｒ４は次の式■ −（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）　ｑ−Ｒ７（！Ｖ）〔
ただし式中、Ｘは−ＣＦ２−、−Ｃｏ−または−ＯＨ１
”＋８−（ここで式中、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキ
ル、（０１〜Ｃ３）−アルコキシ、（０１〜Ｃ３）−ア
ルキルチオ、（Ｃ１−０５）−アルキルアミノ、　−Ｏ
Ｈ、−Ｎ３　、−Ｆ　。

−Ｃ６、−Ｂｒまたは工を表わす）を表わし、ｐおよび
ｑは互いに独立して０．１．２．６、または４を表わし
、Ｒ７は水素、−ＯＨ１−冊２、（０６〜Ｃ１４）−ア
リールまたはへテロアリール（それらはまた部分的にか
または完全に水素化されていてもよい）を表わす〕の基
を表わし、そして Ｒ９は−ＯＨまたは−Ｆであることができる）の化合物
およびそれらの生理学的に耐容しうる塩に関する。

Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９により置換された炭素原子
はそれぞれＲ，ＳまたはＩＲ，Ｓ配置を有することがで
きる。

アルキルは直鎖または分枝鎖であることかできる。それ
から誘導された基たとえばアルコキシ、アルキルチオ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルおよ
びアラルキルに対しても同様のことが言える。

シクロアルキルにはアルキルで置換された基たとえば４
−メチルシクロヘキシルまたは２．３−ジメチルシクロ
啄ンチルが含まれるものとする。

（（，６〜Ｃ１４）−アリールの例はフェニル、ナフチ
ル、ビフェニリルまたはフルオレニルであるがフェニル
が好ましい。それから誘導される基たとえばアリールオ
キシ、アロイル、アラルキルおよびアラルキルオキシに
対しても同様のことが適用される。アラルキルは（０１
〜Ｃ６）−アルキルと結合している置換されていないか
または置換された（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール基たとえ
ばベンジル、α−およびβ−ナフチルメチル、八口ペン
２６一 ジルおよびアルコキシばフリルであると理解されるが、
アラルキルは上記の基に限定されるものではない。

少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子および
／または１個の硫黄または酸素原子を環原子として含む
５員または６員の単環性または９員または１０員の双環
性の芳香複素環化合物の基にはたとえば（カトリツキー
およびラボウスキー両氏著）「複素環化合物の化学」（
Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、　Ｌａｇｏｗｓｋｉ両氏著ｒＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄｓＪ）　（ベルリン、ハイデルベルグ１９
６８年）（二おいて定義されたような芳香複素環化合物
の基が含まれるものと理解される。それらの芳香複素環
の基は同一または異なりて弗素、塩累、臭累、ヒドロキ
シル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシ、（０１〜Ｃ７）−
アルキル、（ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、ア
ミノまたはトリフルオロメチルからなる群中より選ばれ
た１個、２個または３個好ましくは１個または２個の基
により置換されていてもよい。単環性の芳香複素環化合
物の例はチオフェン、フラン、ビロール、イミダゾール
、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリ
ダジン、１，２゜３．４−　）リアゾール、チアゾール
、テトラゾール、イソチアゾール、−オキサゾールおよ
びイソオキサゾールである。双環性の芳香複素環化合物
の例はベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、
イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、
キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、
キナゾリンおよびシンノリンである。同様のことはへテ
ロアリール化合物から誘導された基たとえば一部または
完全に水素化されたヘテロアリール、ヘテロアリールオ
キシ、ヘテロアリールチオおよびヘテロアリールアルキ
ルに対しても適用される。

式Ｉにおけるアミノ酸ＡおよびＢはアミド結合により一
緒に結合しており、それらはり、　Ｄまたはり、Ｌ配置
を有する天然のまたは非天然のα−アミノ酸の形態をと
るが、Ｌ配置を有するものが好ましい。

式■を有する化合物の塩は特に薬学的に有用であるかま
たは無毒性の塩であると理解される。

これらの型の塩はたとえばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウム
およびカルシウム、ならびに生理学的に耐容しうる有機
アミンたとえば）リエチルアミンおよびトリ（２−ヒド
ロキシエチル）アミン□を用いて酸性の基たとえばカル
ボキシルを含む式■の化合物により生成される。

塩基性の基たとえばアミノ基またはグアーニジノ基を含
む銚■の化合物は無機酸たとえば塩酸、硫酸または燐酸
および有機のカルボン酸またはスルホン酸たとえば酢酸
、くえん酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石
酸およびｐ−）ルエンスルホン酸との塩を形成する。

弐■の好ましい化合物は上記の基かつぎのように定義さ
れている場合の化合物である。すなわちＲ１は好ましく
は存在しないか、水素を表わすか、または（Ｃ１〜Ｃ１
ｏ）−アルキル、シクロはンチル、シクロヘキシル、シ
クロＲンテルー（Ｃ１〜Ｃ１ｏ）−アルキル、シクロへ
キシル−（Ｃ１−ｃｌｏ）−アルキル、場合により置換
されたフェニル−（Ｃ１〜ＣＢ）−アルキル、　Ｈ２Ｎ
　−（Ｃ１〜Ｃ１ｏ）−アルキル、Ｈｏ−（Ｃ１〜Ｃ１
ｏ）−アルキル、（自〜Ｃ４）−アルコキシ−（０１〜
Ｃ１ｏ）−アルキル、（ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカル
ボニル−（Ｃ１＜１ｏ）−アルキル、カルボキシ−（ｃ
１〜ＣＩＱ）−アルキルたとえば２−ヒドロキシプロピ
オニルまたは２−ヒドロキシ−３−メチルブチリル、（
ｃ１〜Ｃａ）−アルカノイルオキシ−（０１〜Ｃ１ｏ）
−アルキル、（自〜Ｃ１１）−アルカノイルたとえばｎ
−デカノイル、ホルミル、アセチル、ピパロイル、イソ
バレリルまたはインブチリル、場合により保護されたア
ミノ−（ＣＩ−ｃｌｌ）−アルカノイルたとえば４−ア
ミノブチリル、５−アミノはンタノイル、６−アミノヘ
キサノイル、４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブ
チリル、５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタ
ノイルまたは６−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘ
キサノイル、ジー（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルアミノ−（
０２〜Ｃ１１）−アルカノイルたとえばジメチルアミノ
アセチル、（０４〜Ｃ９）−シクロアルキルカルボニル
たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカル
ボニル、シクロペンチルカルボニルまたはシクロへキシ
ルカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１ｏ）−アリール−（０２〜
Ｃ１１）−アルカノイルたとえばフェニルアセチル、フ
ェニルプロパノイルまたはフェニルブタノイル、場合に
よりハロゲン、（０１〜Ｃ７）−アルキル、（０１〜Ｃ
７）−アルコキシまたは（Ｃ１−０７）−アルコキシカ
ルボニルにより置換されたベンゾイルたとえば４−クロ
ロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、２−メトキシカ
ルボニルベンゾイルまたは４−メトキシベンゾイル、ピ
ロリル−２−カルボニル、ピリジルー３−カルボニル、
ベンゼンスルホニル、　　（０１〜Ｃ１ｏ）−アルコキ
シカルボニルたとえばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル、ハロゲンによ
り置換された（０１〜Ｃ１ｏ）−アルコキシカルボニル
たとえば２゜２．２−）リクロロエトキシ力ルボニルま
たは１．１−ジメチル−２，２，２−）　９クロロエト
キシカルボニル、　　（ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（
０１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルたトエハベフリル
オキシ力ルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカル
ボニルであり、 Ｒ２は好ましくはイソブチル、ベンジルまたはシクロヘ
キシルメチルであり、 Ｒ５は好ましくは水素、イソプロピルまたはイソブチル
であり、 Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は好ましくは上記に定義されたと
おりであり、 Ｒ５およびＲ６は同一または異なりて、好ましくハフェ
ニル、２−チエニル、２−ピリジル、１−ナフチル、２
−ベンゾ（５）チエニル、３−ベンゾ（６）チエニル、
ＯＨまたは水素を表わし、そし゛てＲ７は好ましくは上
記に定義されたような１個または２個の窒素原子を環原
子として有する、場合により置換されたヘテロアリール
を表わし、そして ｎ、ｐおよびｑは好ましくは０または１を表わす。

式■の特に好ましい化合物は Ｒ１がイソブチルカルボニルを表わし、ＡがＰｈｅまた
は式■ａ（ただし式中Ｂ１は場合によりアミノまたはカ
ルボキシルで置換された（０１〜Ｃ６）−アルキルであ
り、ｎは１を表わし、モしてＲ５はフェニル、２−また
は６−チエニルである）の基を表わし、 Ｂがヒスチジンを表わし、 Ｒ２がシクロヘキシルメチルであり、 Ｒ３が水素であり、 Ｒ４が式■〔ただし式中、ｑは０であり、ｐは１または
２を表わし、又は−〇Ｆ２−、−Ｃｏ−まタハ−ＣＨＲ
８（ここでＲ８はＯＨ、Ｆ　、　ＣＩ　、　Ｂｒ　、　
（ＣＩ”Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ア
ルキル特にＦを表わす）である〕の基を表わし、モして
Ｒ９がＯＨを表わす場合の化合物ならびにそれらの生理
学的に耐容しうる燦である。

基ＡおよびＢに適当な好ましいアミノ酸はフェニルアラ
ニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メチオ
ニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパ
ラギン酸、β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニ
ルアラニン、β−２−７リルアラニン、リジン、オルニ
チン、２．４−ジアミノ酪酸、アルギニン、ノルバリン
、４−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、
メチオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン、３−
ピリジルアラニン、シクロへキシルアラニン、シクロへ
キシルグリシン、１ｍ−メチルヒスチジン、○−メチル
チロシン、０−ベンジルチロシン、０−ｔ−ブチルチロ
シン、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−
ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、ノル
ロイシン、バリン、アラニン、システィン、Ｓ−メチル
システィア、Ｎ−メチルヒスチジン、ベンゾジオキソー
ル−５−イル−アラニン、１．２，３．４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸、ホモフェニルアラニ
ン、２−アミノ−４−（２−チエニル）酪酸、（２）−
デヒドロフェニルアラニンまたは（紳−デヒドロフェニ
ルアラニンである。さらにＡは好ましくは（ｂｌ）に記
載されたような弐■の基を表わす。

本発明はまた式■の化合物の製造法に関するものであり
、それは末端力ルボギシル基またはその反応性誘導体を
有するフラグメントを遊離のアミノ基を有する対応する
フラグメントＣ二カップリングさせ、適当な場合には他
の官能基を保護するために一時的に導入された保護基を
除去し、そして適当な場合には得られる化合物をその生
理学的に耐容しうる塩に変換することからなる。

末端カルボキシル基を有する式■の化合物のフラグメン
トは下記の式Ｖａ〜Ｖｃを有する。

Ｒ１−ＯＨ（Ｖａ） Ｒ１−Ａ−ＯＨ（Ｖｂ） Ｒ１−Ａ−Ｂ−ＯＨ（ＶＣ） 末端アミノ基を有する式■の化合物のフラグメントは下
記の式■ａ〜■Ｃを有する。

アミド結合を製造するために適当な方法はたとえばツー
ベンウィル氏著「有機化学の方法」（ｉＨｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙ１氏著ｒＭｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎｃｈｅｍｉｅＪ）第１５／２巻、ボダンス
ッキー氏ら著「Ｒブチド合成Ｊ　（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ
氏ら著ｒＰｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎ−ｔｈｅｓｉｓＪ）第
２版（ワイリーアンドサンズ社、ニューヨーク、１９７
６年）またはグロス、マイエンホファー両氏著「はプチ
ド、分析、合成、生物学Ｊ　（Ｇｒｏｓｓ　、　Ｍｅｉ
ｅｎｈｏｆｅｒ両氏著ｒＴｈｅ　Ｐｅｐｔｉ−ｄｅｓ、
　Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ｂｉｏ
ｌｏｇｙＪ）　（アカデミツクブレス社、ニューヨーク
１９７９年）に記載されている。っぎの方法すなわちＮ
−ヒドロキシスクシンイミドをエステル成分として使用
する活性エステル法、カルボジイミドたとえばジシクロ
へキシルカルボジイミドを用いるか、またはプロパンホ
スホン酸無水物を用いるカップリング、およびピパロイ
ルクロリドを用いる混合酸無水物法が好ましく使用され
る。

出発化合物として使用される次の式■ Ｒ２Ｒ５ Ｒ９ （ただし式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ９は上記に定
義されたとおりである）の光学活性のアミンは光学活性
のα−アミノ酸から出発して製造され、その際その不斉
中心は保持される。このためにはＮが保護されたアミノ
酸のアルデヒドを既知の方法で製造し、アルドール様付
加により適当なヘテロアリールアルキル成分にカップリ
ングサ−ｔｔ、モしてＮ−保護基を除去したのちに式■
（Ｒ９＝ＯＨ）のアミノアルコールが得られる。これと
は別に本来既知の方法で保護されたアミノアルデヒドか
らアリルアミンを経てエポキシドを製造する。これらの
エポキシドは直接に適当なアリールアルキル求核試薬と
反応させることができるか、または最初にアセトニトリ
ル中のトリメチルシリルクロリドおよび沃化ナトリウム
を用いてエポキシドを開環し、そのシリルエーテルな弗
化セシウムで解裂し、そしてその沃化物を酸触媒下２．
２−ジメトキシプロパンを使用してオキサゾリジンとし
て保護することが出来る。この沃化物は反応性の弱い求
核試薬と反応することができる。ＣＨ２基を１個延長し
たアリールアルキル置換アミノアルコールの合成はたと
えばＢｏｃ−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔ　（Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、第２８巻第１７７９頁（１９８５年）により
製造される〕から出発して行われる。最初にＮ、Ｏの保
護を行い、つぎにエステル基を還元し、そして最後にヒ
ドロキシル基をプロミドに変換し、それをすでに記載し
た求電子試薬の場合と同様の条件下でアリールアルキル
求核試薬と反応させることができる。適当なアリールア
ルキル求核試薬の例はアセチルイミンおよびアセチルヒ
ドラゾンである。延長されたＣＨ２基を有するアリール
アルキル置換アミノアルコールの他の化合物は一般的に
よく使用される連鎖延長の方法により得ることができる
。選ばれた合成経路により不斉中心を有するＲ９に関し
てジアステレオマーが得られる場合には、本来既知の方
法たとえば分別結晶化またはクロマトグラフィーにより
これらを分離することができる。ジアステレオマーの純
度試験は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によ
り行われ、モして鏡儂異性体の純度は既知の方法でモシ
ャー誘導体（Ｈ，８，Ｍｏ５ｈｅｒら著ｒＪ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、Ｊ第３４巻２５４３頁（１９６９年）〕に変
換することにより試験することができる。

ビーカスドロらの方法（Ｂ、　Ｃａ５ｔｒｏら著（Ｓｙ
ｎ−ｔｈｅｓｉｓＪ　６７６頁１９８５年〕はＮが保護
されたアミノ酸のアルデヒドを製造するために使用され
る。

アリールアルキル求核試薬の上記のＮが保護された求電
子試薬（好ましくはＮ−ｔ−ブトキシカルボニルおよび
インジルオキシカルボニル保護基）への付加は塩基に対
して不活性な溶媒たとえばエーテル、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドまたはジメトキシエタン中で行われる。

ヘテロアリールアルキル成分の脱プロトン化のために使
用することができる塩基はアルカリ金属アルコレートた
とえばカリウム０−１−ブチレートおよびナトリウムメ
チレート、アルカリ金属水素化物たとえば水素化ナトリ
ウムまたは水素化カリウム、有機金属塩基たとえばｎ−
ブテルリチウム、８−ブチルリチウム、メチルリチウム
またはフェニルリチウム、またはナトリウムアミド、な
らびに有機金属塩基のアルカリ金属塩たとえばリチウム
ジイソプロピルアミドである。

式Ｉの化合物製造の前後に必要な操作たとえば保護基の
導入および除去は文献既知であり、たとえばティー・ダ
ブリュー・グリーン著「有機合成における保護基Ｊ　（
Ｔ、　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ　［Ｐｒｏ−ｔｅｃｔｉｖ’ｅ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ
’５ｉｓＪ）に記載されている。塩形成基を有する式Ｉ
の化合物の塩は本来既知の方法で、たとえば塩基性基を
有する式Ｉの化合物を化学量論量の適当な酸と反応させ
ることにより製造される。ラセミ形のアミノ酸Ａまたは
Ｂが使用される場合に生成される立体異性体の混合物、
特にジアステレオマーの混合物は本来既知の方法で分別
結晶化またはクロマトグラフィーにより分離することが
できる。

本発明による式■の化合物は酵素阻害作用を有する。特
にそれらは天然の酵素であるレニンの作用を阻害する。

レニンはアスパルチルプロテアーゼの種類に属する蛋白
分解酵素であり、種々の刺激（容量喪失、ナトリウム欠
乏、β−受容体刺激）により腎臓の傍系球体細胞から血
液循環中に分泌される。それはそこで肝臓から分泌され
るアンギオテンシノゲンから生成されたデカはプテドで
あるアンギオテンシンＩを除去する。アンギオテンシン
■はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギ
オテンシン■に変換される。アンギオテンシン■は血圧
の調節においてかなりの重要性を有する。なぜならばそ
れは血管収縮により直接血圧を増大させるからである。

さらにそれは副腎からのアルドステロンの分泌を刺激し
、この方法でそれはナトリウムの排泄を抑制することに
より細胞外の体液容量を増大させ、そのことは血圧の増
大の一因となる。レニンの酵素活性阻害剤はアンギオテ
ンシン■の生成を減少させ、その結果アンギオテンシン
■の生成を減少させる。この活性ペプチドホルモンの濃
度減少は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接の原因で
ある。

レニン阻害剤の活性は試験管内での試験により調べるこ
とができる。これらは種々の系（ヒト血漿、ブタレニン
）におけるアンギオテンシンＩ生成の減少に関する測定
を伴う。このためにはたとえばレニンおよびアンギオテ
ンシノゲンの両方を含有するヒト血漿を試験化合物とと
もに３７℃でインキュベートする。つぎにインキュベー
ションの間に生成したアンギオテンシン■の濃度をラジ
オイムノアッセイを使用して測定する。本発明において
記載された一殺減■の化合物は使用された試験管内での
試験において約１０−５〜ＩＱ−１０モル／ｌの濃度で
阻害作用を示す。

レニン阻害剤は塩を制限された動物の血圧を低下させる
。ヒトレニンは他の種からのレニンと異なるので、霊長
類（キヌザル、ベンガルザル）を使用してレニン阻害剤
の生体内試験が行われる。霊長類のレニンおよびヒトレ
ニンの配列順序は実質的には一致している。内在性レニ
ンの遊離はフロセミドの静脈内注射により刺激される。

つぎに試験化合物を連続注入により投与し、血圧および
心拍数に及ぼすそれらの作用を測定する。本発明の化合
物はこれらの試験において約０．１〜５ａｐ／ｋｙ（静
脈内）の投与量範囲で有効である。本発明において記載
された一般式Ｉの化合物は抗高血圧剤として、そして心
不全を治療するために使用することができる。

従ってまた本発明は式■を有する化合物の医薬としての
使用、これらの化合物を含有する薬学的組成物ならびに
その製造法に関する。霊長類特（二人への投与が好まし
い。

薬学的生成物は薬学において使用することができる無機
または有機の賦形剤とともに有効量の式■の反応性化合
物を含有する。投与は鼻内的、静脈内的、皮下的、また
は経口的に行うことができる。活性化合物の投与量は温
血動物の種類、体重、年令および投与方法による。

本発明の薬学的生成物は本来既知の溶液化、混合、造粒
またはコーティング過程により製造される。

経口投与のための形態に対しては活性化合物をこのため
に通常使用される添加物たとえば賦形剤、安定剤または
不活性希釈剤と混合し、そして通常の方法により適当な
投薬形態たとえば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセ
ル、水性、アルコール性または油性懸濁物または水性、
アルコール性または油、性溶液にする。使用することが
できる不活性賦形剤の例はアラビアゴム、マグネシア、
炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコ
ース、マグネシウムステアリルフマレートまたは殿粉特
にとうもろこし殿粉である。この点に関して乾式および
湿式顆粒の両方として調剤することができる。油性賦形
剤または溶媒の例は植物油または動物油たとえばひまわ
り油および魚の肝油である。

皮下または静脈内投与のためには活性化合物またはそれ
らの生理学的に耐容しうる塩を所望によりこのために通
常使用される物質たとえば可溶化剤、乳化剤または他の
補助剤とともに溶液、懸濁物または乳濁液にする。適当
な溶媒の例は水、生理食塩溶液またはアルコールたとえ
ばエタノール、プロパンジオールまたはグリセロール、
ならびに糖溶液たとえばグルコースまたはマンニトール
溶液または記載された種々の溶媒の混合物である。

使用される略号の一覧 Ａｃ　　　　アセチル ＡＣＨＰＡ　　（５８，４８）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−５−シクロへキシルはンタン酸 Ｂｏｃ　　　第６ブトキシカルボニル ＢｕＬｉ　　　ブチルリチウム ＤＡＲＴ　　　ジエチルアミノサルファートリフルオリ
ドＴＬＣ薄層クロマトグラフィー ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＩ　　　脱
着化学イオン化 ＤＩＰ　　　ジイソプロピルエーテル ＤＮＰ　　　２．４−ジニトロフェニルＤＭＦ　　　ジ
メチルホルムアミド ＤＭＳＯジメチルスルホキシド ＫＡ　　　酢酸エチル ＥＩ　　　　電子衝撃 ｇｔｏｃ　　エトキシカルボニル ＦＡＢ　　高速原子衝撃′ Ｈへキチン ＨＯＢｔ　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＩｖａ
　　イソバレリル Ｍ　　分子ピーク ＭｅＯＨメタノール ＭＳ　　　マススはクトル（質量分析）ＭＴＢ　　メチ
ル第３ブチルエーテル Ｒ，Ｔ、室　温 ｍ、ｐ・融　点 ｅｔａ　　（！１８．４８）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−６−メチルへブタン酸 Ｔｈｉ　　β−２−チエニルアラニン ＴＨＦ　　テトラヒドロフラン ｚ　　ベンジルオキシカルボニル アミノ酸（二対して使用され、はプテド化学において慣
用される３文字のコードに相当する他の略号はたとえば
ｒＥｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ第１３８巻
９〜３７頁（１９８４年）に記載されている。特に明確
に記載しない限りアミノ酸は常にＬ−配置を有する。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。

実施例　１ 工ｖａ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ　１（Ｓ）−シクロヘキシルメ
チル−２（呻−ヒドロキシ−６−オキソ−６−フェニル
ヘキシルアミド Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）　１（Ｓ）−シクロ
ヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−６−オキソ−
６−フェニルヘキシルアミ丁１５０＃Ｉｇをアセトニト
リル５　ｍｌおよびチオフェノール０．１　ｒｄ中室温
で１０時間攪拌した。真空下で濃縮し、ついでシリカゲ
ルのクロマトグラフィー（移動相メチレンクロリド／メ
タノール１ｖ１）に付した。生成物を含有する画分を濃
縮すると生成物が淡黄色粉末として得られた。

Ｒｒ（メチレンクロリド／メタノール１２／１　）　＝
　０．２Ｍ５（ＦＡＢ）−６７２ＣＭ＋１　） ａ）　　Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　１（Ｓ）
　−シクロヘキシルメチル−２（８）−ヒドロキシ−６
−オキソ−６−フェニルヘキシルアミド ビバロイルクロリド７０μノをメチレンクロリド５ｒｎ
ｔ中のＩｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ３００
Ｑ、ピリジン４６μ！およびＮ−エテルビぼりジン８０
μノに一５℃で加えた。この混合物を＋５℃〜＋１０℃
で３０分間攪拌し、つぎに−１０℃に冷却し、そしてメ
チレンクロリド５−中の１（Ｓ）−シクロヘキシルメチ
ル−２（８）−ヒドロキシ−６−オキソ−６−フェニル
ヘキシルアミン１６５ｊＩｇを滴下して加えた。この混
合物を冷却せずに１６時間攪拌し、真空下で濃縮し、そ
して残留物を酢酸エチル１００−に溶解した。その溶液
を水性炭酸カリウム溶液で６回そして水で１回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。シ
リカゲルのクロマトグラフィー（移動相ＥＡ）に付すと
上記の表題化合物が淡黄色粉末として得られた。

Ｒｆ（ＥＡ）　＝　０．３、ＭＳ（ＦＡＢ）＝　８６８
　（Ｍ＋　１　）ｂ）　　Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（Ｄ
ＮＰ）−ＯＨ上記の表題化合物はｒＪ、Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、Ｊ第８６巻１８３９頁（１９６４年）に記
載された方法により製造された。

ｃ）　１（Ｓ）−シクロへキシルメチノＬＳ２（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−オキソ−６−フェニルヘキシルアミン ３−　ＢＯＣ−４（ｓ）−シクロヘキシルメチル−２゜
２−ジメチル−５−（４−ジメチルヒドラゾノー４−フ
ェニルブチル）オキサゾリジン２００　Ｒｙをジメトキ
シエタン１０ｒｎｔに溶解し、冷却（温度〜１０℃）し
ながら塩化水累で飽和したジメトキシエタン１０−を滴
下しながら加え、そしてその混合物を３時間攪拌した。

それを濃縮し、残留物を水に溶解し、その溶液を飽和炭
酸ナトリウム溶液でｐ）］９〜１０に調節し、そして酢
酸エチルで３回抽出した。乾燥すると上記表題の化合物
が得られ、それはさらに精製することなくつぎの反応段
階で使用された。

ｄ）　　３−　Ｂｏｃ−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチ
ル−２，２−ジメチル−５−（４−ジメチルヒドラゾノ
ー４−フェニルブチル）オキサゾリジン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５Ｍ）１８−をア
ルゴン気流中−７８℃で無水テトラヒドロフラン１〇−
中のアセトフェノンジメチルヒドラゾン〔「Ｊ。Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、Ｊ第３１巻６７７頁（１９６６年）に記
載された方法により製造される〕２０３■に滴下して加
えた。１５分後にテトラヒドロフラン３−中の５−　Ｂ
ｏｃ−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメ
チル−５−（２−ブロモエテル）オキサゾリジン３０５
　Ｑを加え、つぎにその混合物を冷却せずに２時間攪拌
した。つぎに水を加え、そしてその混合物を酢酸エチル
で３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、つぎに濃縮
し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相酢
酸エチル／ヘキサン１１５）に付した。

Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８／１　）＝　［＋、　５
、ＭＳ（ＤＣ’Ｉ）＝　４８７（Ｍ＋１） ｅ）　　５−　Ｂｏｃ　−４（８）−シクロへキシルメ
チル−２，２−ジメチル−５−（２−ブロモエチル）オ
キサゾリジン ジエチルアゾジカルボキシレート１．６−をアルゴン下
２０℃でメチレンクロリド１５ゴ中の３−　ＢｏＣ−４
（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５
−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン６９０叩、
）リフェニルホスフィン２．６ｔおよびピリジニウムヒ
ドロプロミド１．６２に滴下して加えた。室温で１６時
間保持したのち水を加え、そしてその混合物をメチレン
クロリド１００−で希釈した。有機相を飽和炭酸水累ナ
トリウム溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で
１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
し、残留物を少量の酢酸エチルに溶解し、そして濾過し
てトリフェニルホスフィンを除去した。シリカゲルで精
製する（移動相ヘキサン／酢酸エチル１Ｖ１）と上記の
表題化合物が得られた。

Ｒｆ（ＨＡＡ　１５／１　）　＝　０．５、Ｍｓ（Ｅｌ
）＝　４　ｏ　４　（Ｍ）ｆ）　　５−　Ｂｏｃ−４（
Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５−
（２−ヒドロキシメチル）オキサゾリジン トルエン１６〇−中のＢｏｃ−ＡｃＨｐＡ−ｏＥｔ［ｒ
、ｒ　。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ第２８巻１１７９頁（１９８５
年）〕１０ｒ、ｐ−）ルエンスルホン酸５　（）　［１
ＪｌｌｉｌおよびジメトキシプロパンＺ２−をアルゴン
下８０℃で２時間加熱した。つぎにこの混合物を濃縮し
た。

残留物をテトラヒドロフラン２０〇−中水素化アルミニ
ウムリチウム２ｔの懸濁物に０℃で滴下して加えた。０
℃で２．５時間保持したのち５チ硫酸水素ナトリウム溶
液１００−を加え、そしてその混合物を酢酸エチルで３
回抽出した。

合体した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、つぎに濃縮し、そし
てクロマトグラフィー（移動相ヘキサン／酢酸エチル２
／１　）に付した。

Ｒｆ（Ｈ／［ｉ：Ａ　４／１　）に０．１、ＭＳ（Ｅｌ
）＝　３４２　（Ｍ＋　１　）実施例　２ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（８）−シクロヘキシル
メチル−２（功−ヒドαキシ−６−オキソ−６−（２−
ピリジル）へキシルアミド 上記の表題化合物は実施例１と同様にしてＩｖａ−Ｐｈ
ｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　１　（Ｓ）−シクロヘキシルメ
チル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−６−オキソ−６−（２−
ピリジル）へキシルアミドから製造された。

Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ５，／１　）＝　０．２５１Ｍ５
（７ＡＢ）＝６７３　（Ｍ＋１　）ａ）　　Ｉｖａ−Ｐ
ｈｅ−Ｈｌｓ　（ＤＮＰ）　１　（８）−シクロヘキシ
ルメチル−２−（８）−ヒドロキシ−６−オキソ−６−
（２−ピリジル）へキシルアミド ３−　Ｂｏｃ−４（８）−シクロヘキシルメチル−２，
２−ジメチル−５−（４−（２−ピリジル）−４−オキ
ソブチル〕オキサゾリジン２７０１１９をジメトキシエ
タン５−に溶解し、冷却しながら（温度１０℃で）塩化
水素で飽和したジメトキシエタン５７！を滴下しながら
加え、そしてその混合物を３時間攪拌した。室温で濃縮
すると塩酸塩が得られた。カップリングするためにはピ
パロイルクロリド６８μｌを一５℃でメチレンクロリド
５ゴ中のＩｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−０Ｅ（３
３５ａ９、ピリジン４５μ！およびＮ−エチルピはリジ
ン２３０μ）に加えた。＋１０℃で１０分間保持したの
ちその混合物を０℃に冷却し、上記の塩酸塩をメチレン
クロリド２−中で滴下して加えた。０℃で２時間保持し
たのちこの混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。後
処理および精製は実施例１ａ）と同様に行われた。

Ｒｆ（ＥＡ）　＝　０．１、ＭＳ（ＦＡＢ）＝　８３９
　（Ｍ＋　１　）ｂ）　　５−　ＢＯＣ−４（Ｓ）−シ
クロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５−（４−（
２−ピリジル）−４−オキソブチル〕オキサゾリジン ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．５　Ｍ　）０
．８−をアルゴン気流中−６０℃でテトラヒドロフラン
１〇−中のジイソプロピルアミン１６０μノに加えた。

−５０℃で１時間保持したのちテトラヒドロフラン５−
中のＮ−（１−（２−ピリジル）エチリデンコシクロヘ
キシルアミン２２５Ｑ’１加えた。この混合物を０℃で
１時間攪拌すると、その間（二濃赤色になった。つぎに
テトラヒドロフラン２−中の５−　ＢｏＣ−４（８）−
７クロヘキシルメチルー２．２−ジメチル−５−（２−
ブロモエチル）オキサゾリジン６００ｑを加え、そして
１時間後に水を加えることによりその反応を止めた。酢
酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃
縮し、ついでシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相
ヘキサン／酢酸エチル４／１）に付した。

Ｒｆ（ヘキサン／　ＥＡ　４／１　）＝　０．３、ＭＳ
ＣＤＣＩ）＝　４４４（ロ）Ｃ）Ｎ−（１−（２−ピリ
ジル）エチリデンコシクロヘキシルアミン トルエン２５〇−中の２−アセチルピリジン２０？、シ
クロヘキシルアミン３０？およびｐ−トルエンスルホン
酸０．５ｔを水取りを使用して２４時間加熱沸騰させた
。つぎにこの混合物を真空蒸留した。

沸点（０，０５）ル）＝１０２℃ 実施例　６ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２（ｓ）＋６（Ｒ’、ｓ）−ジヒドロキシ−６
−（２−ピリジル）へキシルアミド 上記の表題化合物は実施例１と同様にしてＩｖａ−Ｐｈ
ｅ−Ｈｌｓ　（ＤＮＰ）　１　（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２（Ｓ）、６（Ｒ，Ｓ）−ジヒドロキシ−６−
（２−ピリジル）へキシルアミドから合成された。

Ｒｆ（ＥＡ７′ＭｅＯＨ３／１　）＝　０．６、ＭＳ（
ＦＡＢ）＝　６７５　（Ｍ＋　１　）ａ）　　ＩＶａ−
Ｐｈｅ−Ｈｔｓ（ＤＮＰ）　１（Ｓ）−シ）ｙ　ｃｒ　
ヘキシ）Ｌｔ）チル−２（Ｓ）、＋５（Ｒ，Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−６−（２−ビリジル）へキシルアミド 上記の表題化合物は実施例２ａ）と同様にして３−　Ｂ
ｏｃ　−４（８）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジ
メチル−５−（４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−（２−
ピリジル）ブチル〕オキサゾリジン３００　ｊｌｆから
得られた。

Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ１０／１　）＝　０．２５、Ｍｓ
（ＦＡＢ）＝８４１　（Ｍ＋１　）ｂ）　　３−　ＢＯ
ｃ’　−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジ
メチル−５−（４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−（２−
ピリジル）ブチル〕オキサゾリジン エタノール５ゴ中の３−　Ｂｏｃ−４（Ｓ）−シクロヘ
キシにメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（２−ピ
リジル）−４−オキソブチル〕オキサシリジン１３０ｍ
ｇおよび水素化硼素ナトリウム４０即を室温で９０分間
攪拌した。水１５ゴを加え、ついで酢酸エチルで３回抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリ
カゲルのクロマトグラフィー（移動相酢酸エテル／ヘキ
サン１／１）に付すと上記の表題化合物が得られた。

Ｒｆ（ＥＡ／ヘキサン　１／１　）＝　０．４、ＭＳ（
ＥＩ）＝４４６（ロ）実施例４および５の化合物は実施
例６と同様にして製造された。

実施例　４ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（Ｓ）−シクロへキシル
メチ）ｖ　−２（１４゜＜５（ＲＩＳ）−ジヒドロキシ
−６−（６−ピリジル）へキシルアミド Ｒｆ（ＥＡ／′ＭｅＯＨ３／１　）＝　０．４、ＭＳ（
ＦＡＢ）＝　６７５　（Ｍ＋　１　）実施例　５ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１（Ｓ）−シクロヘキシルメ
チル−２（Ｆ！ｌ。

６（Ｒ，Ｓ）−ジヒドロキシ−６−（４−ピリジル）ヘ
キシルアミド Ｒｆ（ＥＡ／ヘキサｙ　　３／１）−０，２、Ｍｓ（Ｆ
ＡＢ）＝６７５　（Ｍ＋１）実施例　６ ｒｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２−（時−ヒドロキシ−６（Ｒ，Ｓ）−メトキ
シ−６−（２−ピリジル）へキシルアミド 上記の表題化合物は実施例２．２ａ）と同様ばして３−
　Ｂｏａ　−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２
−ジン、ｙ−＃　−ｓ　−（４（Ｒ，Ｓ）−メトキシ−
４−（２−ピリジル）ブチル〕オキサゾリジンから得ら
れた。

Ｒｆ（ＫＡ／ＭｅＯＩ（５／１　）＝　０．１５、ＭＳ
（ＦＡＢ）＝６８９　（Ｍ＋１　）ａ）　　５−　Ｂｏ
ｃ　−ｔ（Ｓ）−シクロへキシルメチル−５−（４（Ｒ
，８）−メトキシ−４−（２−ピリジル）ブチル〕オキ
サゾリジン 上記の表題化合物はｒＡｃｔａ　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎ
ｄ、Ｊ第２６巻１頁（１９７２年）と同様にして３−　
Ｂｏａ７４　（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２−
ジメチル−５−（４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−（２
−ピリジル）−ブチル〕−オキサゾリジンから得られた
。

Ｒｆ（ＤＩＰ）＝　０．２５、ＭＳ（ＦＡＢ）＝　４６
１　（Ｍ＋　１）実施例　７ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ　１　（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ，Ｓ）−エト
キシ−６−Ｃ２−ピリジル）へキシルアミド 上記の表題化合物は実施例６と同様にして得られた。

Ｒｆ（ＦｉＡ／ＭｅＯＨ５／１　）＝　０．１５、ＭＳ
（Ｆ”ＡＢ）＝　７０３　（Ｍ＋１　）実施例　８ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌ　ｓ　１　（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−２（８）−ヒドロキシ−６（Ｒ，Ｓ）−フル
オロ−６−Ｃ４−ピリジル）へキシルアミド 上記の表題化合物は実施例２．２ａ）と同様にして３−
　Ｂｏｃ−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２−
ジメチル−５−（４（Ｒ，８）−フルオロ−４−（４−
ピリジル）−ブチル〕オキサゾリジンから得られた。

Ｒ４（ＥＡ／ＭｅＯＨ４／１　）＝　０．３、ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）＝　６７７　（Ｍ＋１　）ａ）　　５−　Ｂｏｃ
−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２−’）メチ
ル−５−（”４−（Ｒ，８）−フルオロ−４−（４−ピ
リジル）ブチル〕オキサゾリジン メチレンクロリド２−中の５−　Ｂｏｃ−４（８）　−
シクロヘキシルメチル−２，２−シ／　ｆルー５−〔４
（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−（４−ピリジル）ブチル
〕オキサゾリジン１６０Ｑをアルゴｙ％流中−３５℃で
ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）
　５０μｌの溶液に滴下して加えた。

７５分後に飽和の炭酸ナトリウム溶液１０−を加え、そ
してその混合物を酢酸エチルで３回抽出した。硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮し、ついでシリカゲルのクロマト
グラフィー（移動相ヘキサン／　］ｌｉ：Ａ　１／１）
に付した。

Ｒｒ（ヘキサンＡＡ　ｔ／１）＝０．３、ＭＳ（Ｆ’Ａ
Ｂ）＝４４９　（Ｍ＋１　’）実施例　９ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２（８）、５（迅Ｓ）−ジヒドロキシ−５−（
２−ピリジル）ペンチルアミド 上記の表題化合物は実施例２．２ａ）と同様にして４（
Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５−［５（Ｒ，ｓ）−ヒ
ドロキシ−３−（２−ピリジル）プロピル〕オキサゾリ
ジンー２−オンから合成された。

Ｒ１−（ＥＡ／ＭｅＯＨ５／１　）＝　０−２、ＭＳ（
ＦＡＢ）＝　６６１　（Ｍ＋　１　）ａ）　　４（８）
−シクロへキシルメチ／ｌ／　−５−１：３（Ｒ，８）
−ヒドロキシ−６−（２−ピリジル）プロピル〕オキサ
ゾリジンー２−オン 上記の表題化合物は実施例３ｂ）と同様にして４（Ｓ）
−シクロヘキシルメチル−５−１４−（２−ピリジル）
−３−オキソプロピル〕オキサゾリジン−２−オンから
合成された。

Ｒｆ（ＥＡ）＝　０．４、ＭＳ（ＦＡＢ）＝　５１９　
（Ｍ＋　１　）ｂ）　　４（Ｓ）−シクロヘキシルメチ
ル−５−（５−（２−ピリジル）−３−オキソプロピル
〕オキサゾリジン−２−オン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５Ｍ）３ｒｎｔを
アルゴン気流中−６０℃でテトラヒドロフラン２〇−中
のジイソプロピルアミン０．６−に滴下して加え、そし
てその混合物を０℃で４５分間攪拌した。つぎにテトラ
ヒドロフラン３−中のＮ−（１−（２−ピリジル）エチ
リデン〕シクロヘキシルアミン８５０ｑを一５０℃で加
え、そしてつぎにその混合物を０℃で１時間攪拌した（
赤色となる）。つぎにテトラヒドロフラン５ｒｄ中のＢ
ｏｃ　−２−シクロへキシル−１（Ｓ）−オキシラン−
２（Ｓ）−イルエチルアミン３８０　＃Ｉｇを滴下して
加えた。０℃で６０分間保持したのち水を加え、そして
その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ついでシリカゲルのクロマトグラフィー（
移動相ヘキサン／酢酸エチル１／１）に付す。

Ｒｆ（ヘキサン／ＥＡ　１／１　）＝　０．３、ＭＳ（
Ｆにυ＝３１７（Ｍ＋１）ｃ）ＢｏＣ−２−シクロヘキ
シルメチル−１（句−オキシラン−２（Ｓ）−イルエチ
ルアミンＢＯＣ−１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２
−プロはソー１−イルアミン２．６２をメチレンクロリ
ド５０−に溶解し、そしてメチレンクロリド５〇−中の
ｍ−クロロ過安息香酸１，９ｖを０℃で滴下して加えた
。この反応溶液を室温で３６時間攪拌し、つぎに最初に
５チ水性亜硫酸ナトリウム溶液１００７！で、ついで飽
和の水性亜硫酸ナトリウム溶液１００ｒｎｔで抽出した
。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、ついでシ
リカゲルのクロマトグラフィー（移動相ＭＴＢ　／シク
ロヘキサン１１５）に付すと上記の表題化合物が無色油
状物としてその２　（ＢＪ異性体とともに得られた。

Ｒｆ（ＭＴＢ／＋／クロヘキサン１／１）＝０．４、Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）＝　２７０（Ｍ＋１） ａ）　　ＢＯＣ−１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２
−プロはノー１−イルアミン メチルトリラエニルホスホニウムブロミド５．４２をテ
トラヒドロフラン１００−に懸濁し、そしてアルゴン下
室温でカリウム第３ブチレート１７Ｆを加えた。この混
合物を室温で２時間攪拌し、０℃に冷却し、そしてテト
ラヒドロフラン５０ａｌｌ’ｌのＢｏｃ−シクロへキシ
ルアラニナール３．９ｆを滴下して加える。つぎにこの
混合物を０℃で３０分間攪拌し、水１００−を滴下し−
フ〇− て加え、そしてテトラヒドロフランを真空下で除去した
。飽和の水性炭酸水素ナトリウム溶液１００ｔｎｌを加
え、そしてその混合物をメチレンクロリド１００＋＋＋
４！で３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
で濃縮し、ついでシリカゲルのクロマトグラフィー（移
動相ＭＴＢ　／シクロヘキサン１／３）に付すと上記の
表題化合物が無色油状物として得られた。

Ｒｆ（ＭＴＢ／シクロヘキサン１／３）　＝　０．４、
ＭＳ（ＤＣＩ）＝　２５４（Ｍ＋１） ｅ）　　Ｂｏａ−シクロへキシルアラニナール上記の表
題化合物はｆ”、ｙ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ第２８
巻１１７９頁（１９８５年）に記載された方法により得
られた。

実施例　１０ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２（唾−ヒドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−フルオロ
−５−（２−ピリジル）ペンチルアミド 上記の表題化合物は実施例２．２ａ）と同様にして３−
　Ｂｏａ　−４（８）−シクロヘキシルメチル＋／−２
＃２−ジメチル−５−（５（Ｒｆ８）−フルオロ−５−
（２−ピリジル）プロピル〕オキサゾリジンから得られ
た。

Ｒｆ（ＲＡ／ＭｅＯＨ５／１　）＝　０．５、ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）＝　６６５　（Ｍ＋　１　）ａ）　　！＋　−Ｂ
ｏＣ−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメ
チル−５−（５（Ｒ，８）−フルオロ−３−（２−ピリ
ジル）プロピル〕オキサゾリジン 上記の表題化合物は実施例′５ｂ）および８ａ）と同様
にして５−　ＢＯＣ−４（ｓ）−シクロヘキシルメチル
−２，２−：）メチル−５−（３−（２−ピリジル）−
６−オキソプロピル〕オキサゾリジンから得られた。

Ｒｆ（ＥＶヘキサン１／１　）＝　０．７、ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）＝　４３５　（Ｍ＋　１　）ｂ）　　３−　ＢＯＣ
−４（ｓ）　−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチ
ル−５−（３−（２−ピリジル）−３−−１キ”）プロ
ピル〕オキサゾリジン上記の表題化合物は実施例９ｂ）
と同様にして３−　ＢＯＣ−４（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−ヨードメチルオ
キサゾリジンから製造された。

Ｒｆ（ＤＩＰ）＝　０．７、ＭＳ（Ｅ工）＝　４３０（
ロ）ｃ）　　３−　Ｂｏａ　−４（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−ヨードメチル
オキサゾリジン Ｂｏｃ　−２−シクロヘキシル−１（Ｓ）−オキシラン
−２（Ｓ）−イルエチルアミン２．、４　ｒ　、沃化ナ
トリウム１．３ｖおよびトリメチルシリルクロリド１、
１　ｍｌをアセトニトリル１００７！に溶解し、そして
室温で１．５時間攪拌する。つぎにテトラヒドロフラン
中の１当量の弗化セシウムおよびジー’／３− メトキシエタン５．３１ｎｔを注入する。この混合物を
室温で２．５時間攪拌し、つぎに飽和の水性炭酸水素ナ
トリウム溶液２００−を加え、そしてその混合物をメチ
ル第３ブチルエーテル２０〇−で３回抽出する。硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、ついでシリカゲル
のクロマトグラフィー（移動相ＭＴＢ　／ジイソプロピ
ルエーテル１／２　）　ｌ二付すと上記の表題化合物が
無色油状物として得られる。

Ｒｆ（ＭＴＢ／’ＤＩＰ　１／２）　＝　０．５、ＭＳ
＝４２２　（Ｍ−ＣＨ３）実施例　１１ １ｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−（Ｓ（Ｒ，Ｓ）−フル
オロ−６−（２−ピリジル）へキシルアミド 上記の表題化合物は実施例２．２ａ）と同様にして５−
　Ｂｏｃ−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２−
ジメテル−５−［４（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−４−（２−
ピリジル）ブチル〕オキサゾリジンから得られた。

Ｒｆ（ＥＡ１／ＭｅＯＨ５／１　）　＝　０．２、ＭＳ
（ＦＡＢ）＝　６７７　（Ｍ＋　１　’）ａ）　　５−
　Ｂｏｃ−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２−
ジメチル−５−１：４（ＲＩＳ）−フルオロ−４−（２
−ピリジル）ブチル〕オキサゾリシン 上記の表題化合物は実施例８ａ）と同様にして得られた
。

Ｒｆ（ル乍ＡＩ／１）＝０．６、ＭＳ（Ｆ’ＡＢ）＝　
４４９　（Ｍ＋　１　）実施例　１２ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−６，６−シフルオロー
６−Ｃ４−ピリジル）へキシルアミド 上記の表題化合物は実施例２．２ａ）と同様にして５−
　Ｂｏｃ　−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２
−ジメチル−５−（４，４−ジフルオロ−４−（４−ピ
リジル）ブチル〕オキサゾリジンから得られた。

Ｒｆ（ｍＡ／ＭｅＯＥ（）＝　ｏ、　２、ＭＳ（Ｆ’Ａ
Ｂ）＝　６９５　（Ｍ＋　１　）ａ）　　３−　Ｂｏｃ
−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル
−５−（４，４−ジフルオロ−４−（４−ピリジル）ブ
チル〕オキサゾリジン ジエチルアミノサルファートリフルオリド１−を０℃で
メチレンクロリド２−中の３−　ＢｏＣ−４（Ｓ）−シ
クロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５−（４−（
４−ピリジル）−４−オキソブチルツーオキサゾリジン
２００叩に加えた。室温で２日間保持したのち飽和炭酸
ナトリウム溶液１０−を加え、そしてその混合物を酢酸
エチルで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
下で濃縮し、ついでシリカゲルのクロマトグラフィー（
溶出剤ル勺工ｐ　ｔ５／１）に付すと上記の表題化合物
が油状物として得られた。

Ｒｆ（Ｒ／ＥＡ　１／ｉ　）　＝　０．４５、ＭＳ＝４
６７　（Ｍ＋１　＞実施例　１３ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２（萄−ヒドロキシ−５，５−ジフルオロ−５
−（２−ピリジル）ペンチルアミド 上記の表題化合物は実施例１２．１２ａ）と同様にして
３−　Ｂｏｃ　−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２
，２−ジメチル−ｓ　−（５ｒ５−ジフルオロ−３−（
２−ピリジル）プロピル〕オキサゾリジンから得られた
。

Ｒｆ（ＦｉＡ／ＩＪｅＯＨ５／１　）　＝　０．３、Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）＝　６８１　（Ｍ＋　１　）実施例　１４ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２（８）−ヒドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−イソプ
ロピル−５−（２−ピリジル）／′！ンテルアミド 上記の表題化合物は実施例２．２ａ）と同様にし一７〒
− て５−　Ｂｏｃ　−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−
２，２−ジメチル−５−［３（Ｒ，Ｓ）−イソプロピル
−３−（２−ピリジル）プロピル〕オキサゾリジンから
得られた。

Ｒｆ（Ｅん／Ｍｅ　ＯＨ５／１　）　＝　０．２、ＭＳ
（ＦＡＢ）＝　６８７　（Ｍ＋　１　）ａ）　　５−　
Ｂｏｃ−４（Ｓ）−シフＣｌヘキシルメチル−２，２−
ジメチル−５−［”３（Ｔ１．８）−イソプロピル−３
−（２−ピリジル）プロピル〕オキサゾリジン １５Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）ｔ３−を
−６０℃でテトラヒドロフラン１ｏ−中の２−イソブチ
ルピリジン２５０１！ＩＰに加えた。

つぎにその反応温度を室温で９ｏ分間保持し、そしても
う−度−６０℃に冷却したのちテトラヒドロフラン１〇
−中の！ｉ　−Ｂｏｃ　−４（８）−シクロヘキシルメ
チル−２，２−ジメチル−５−（２−ブロモエテル）オ
キサゾリジンｓ　ｏ　ｏ　ｍｙを滴下−ツ８− して加えた。−６０℃で２時間保持したのち水２０ｄを
加え、そしてその粗生成物を酢酸エチルで３回抽出する
ことにより単離した。シリカゲルのクロマトグラフィー
（ＤＩＰ／ｉ（２／１）に付する生成物が油状物として
得られた。

Ｒｆ（Ｄ工Ｐ）＝　０．６、ＭＳ（ＦＡＢ）＝　４５９
　（Ｍ＋　１　＞ｂ）　　２−インブチルピリジン １５Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）４０−
をジエチルエーテル５０７！中の２−ピコリン５ｆに一
６０℃で滴下して加えた。室温で１．５時間保持したの
ちこの混合物をもう一度−６０℃に冷却し、そして２−
ヨードプロパン１０Ｆを滴下して加えた。−６０℃で３
０分間保持したのちこの混合物を室温で６０分間攪拌し
た。つぎに水５０１ｍ１を加え、そしてその粗製物質な
ジエチルエーテルで３回抽出することにより単離した。

つぎに減圧蒸留によりそれを精製した。

ｂ、ｐ、（４０寓）＝８５℃。

実施例　１５ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（８）−シクロヘキシル
メチル−２（１−ヒトαキク−４−イソプロピル−４〜
（２−ピリジル）ブチルアミド （非極性異性体） 上記の表題化合物は実施例１４と同様にして３−　Ｂｏ
ａ　−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメ
チル−５（８）−ヨードメチルオキサゾリジンから得ら
れた。

Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ５／１　）＝　０．２、ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）＝　６７５　ＣＭ＋　１　）実施例　１６ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（８）−シクロヘキシル
メチル−２（功−ヒドロキシ−４−イソプロピル−４−
（２−ピリジル）ブチルアミド （極性異性体） 上記の表題化合物は実施例１４および１５と同様にして
得られた。

Ｒｆ（１ｉＡ／ＭｅＯＨ５／１　）＝　０．１５１Ｍ５
（ＦＡＢ）＝６７３（Ｍ＋１　）実施例　１７ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（８）−シクロヘキシル
メチル−２（唾−ヒドロキシ−６（Ｒ，８）−エトキシ
−６−＜４−ピリジル）へキシルアミド 上記の表題化合物は実施例６と同様にして得られた。

Ｒｆ（ｌＥＡ／′ＭｅＯＨ５／１　）＝　ＣＬ　１、Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）＝　７０３　（Ｍ＋　１　’）実施例　１
８ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　１　（８）−シクロヘキシル
メチル−２（１１−ヒドロキシ−６（Ｒｅｓ）−ｎ−プ
ロポキシ−６−（４−ピリジル）へキシルアミド 上記の表題化合物は実施例２．２ａ）と同様にして３−
　ＢＯＣ−４（ｓ）−シクＣ７ヘキシルメチルー２．２
−ジメチル−５−（４（Ｒ，８）　−ｎ−プロポキシ−
４−（４−ピリジル）ブチル〕オキサゾリジンから得ら
れた。

ＲｆＣＥＡ／ＭｅＯＨ５／１　）−０，１５、Ｍ８（Ｆ
ＡＢ）−７１７（Ｍ＋　１）ａ）　　３−　Ｂｏｃ　−
４（８）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−
ｓ　−（４（Ｒ，ｓ）　−ｎ−プロピル−４−（４−ピ
リジル）ブチル〕オキサゾリジン 上記の表題化合物は実施例６ａ）と同様にしてｎ−プロ
ピルプロミドをアルキリジン試薬として使用して得られ
た。

Ｒｆ（Ｅへ／ヘキｆｙ　　１／２）＝０．５、ＭＳＣＤ
ＣＩ）−４８９ＣＭ＋１）実施例　１９ （１）５−第３ｉチルスルホニル−２＠−フェニルメチ
ルプロピオニル−Ｈｌｓ　１　（８）−シクロヘキシル
メチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｒ。

Ｓ）−フルオ（７−５−（２−ピリジル）はンテルアミ
ドおよび β）　　３−第５−ｊチルスルホニル−２（Ｓ）−フェ
二ルメチルプロピオニルーＨ１ｓ　１　（Ｓ）−シクロ
ヘキシルメチル−２（８）−ヒドロキシ−５（Ｒ。

Ｓ）−フルオロ−５−（２−ピリジル）ペンチルアミド 上記２種の表題化合物は３−第３ブチルスルホニル−２
（Ｒ，Ｓ）−フェニルメチルプロピオニル−Ｈｌｓ（Ｄ
Ｎｐ）　　１　（ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（ｌ
ｌｌＯ−ヒドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−５−（
２−ピリジル）はンチルアミドから実施例１と同様に処
理し、ついでシリカゲル上でジアステレオ？−（ａ、β
）を分離する（溶出剤１１ｉｉＡ／Ｍｅ’ＯＨ５／１　
）ことにより得られた。

ａ）　　Ｒｆ（ＦＡ／ＭｅＯＨ５／１　）＝　０．２５
、ＭＳ（ＦＡＢ）＝　６９８（Ｍ＋１） β）　　Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＤＨ５／１）＝０．１５、Ｍ
Ｓ　（ＦＡＢ　）”　６９８（Ｍ＋１） ａ）　　５−第３ブチルスルホニル−２（Ｒ，８）−フ
エニ）Ｌｔ）ｆルプロビオニ／Ｉ／　−Ｈｌｓ（ＤＮＰ
）　１　（８）−シクロヘキシルメチル−２（８）−ヒ
ドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−５−（２−ピリジ
ル）ペンチルアミド テトラヒドロフランＳＩＩＥｇ中のＨ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ
）’　１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（８）−ヒ
ドロキシ−５（Ｒ，８）−フルオロ−５−（２−ピリジ
ル）はンチルアミド２００　ＩＩＩ？を０℃でテトラヒ
ドロフラン１〇−中の３−７１３ブチルスルホニル−２
（’Ｒ。

Ｓ）−フェニルメチルプロピオン酸（実施例２２参照）
９５ａｙ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５％
）　８４　Ａｌｌおよびジシクロへキシルカルボジイミ
ド９５１ｒ９に滴下して加えた。つぎにこの混合物を室
温で１６時間攪拌した。飽和の炭酸ナトリウム２０ｒｄ
を加え、つぎに酢酸エチル２５−ずつで３回抽出し、合
体した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し
た。っぎにこの混合物はさらに精製することなくつぎの
反応段階で使用された。

ｂ）　　Ｈ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　　１　（Ｓ）−シクロ
ヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−！５（Ｒ，Ｓ
）−フルオロ−５−（２−ピリジル）はンチルアミド 上記の表題化合物は実施例１ｃ）と同様にしてＢｏｃ−
Ｈｉｓ（ＤＮｐ）　　１　（ｓ）−シクロヘキシルメチ
ル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−
５−（２−ピリジル）ペンチルアミド５０　（１Ｑから
得られ、そしてさらに精製することなく使用された。

Ｃ）　　Ｂｏｃ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　　１　（Ｓ）−シ
クロヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｒ，
Ｓ）−フルオロ−５−（２−ピリジル）ベンチルテミド
上記の表題化合物は実施例１ａ）と同様にしてＢＯＣ−
Ｈｌｓ　（ＤＮＰ）−ＯＨおよびＮ−ＢＯＣ−１（Ｓ）
−シクロヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（
Ｒ，Ｓ）−フルオｏ−５−（２−ピリジル）はンチルア
ミドからＢｏＣ基を除去（ＩＣ）したのちに得られた。

Ｒｆ（ＥＡ／′ＭｅＯＨ１０／１　）＝　０．５、ＭＳ
（ＦＡＢ）６９８　（Ｍ＋１　）ｄ）　　Ｎ−Ｂｏａ　
−１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−ｂ（Ｓ）−ヒドロ
キシ−５（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−５−（２−ピリジル）
ペンチルアミド 上記の表題化合物はｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔ、　Ｊ第２８巻４１８５頁（１９８７年）と同様にし
て３−ＢＯＣ−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（
Ｓ）　−［３（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（２−ピリジ
ル）プロピルツーオキサゾリジン−２−オン３５０　Ｎ
から４０〜５０℃で得られた。

Ｒｆ（ＥＡ）＝　０．５５、ＭＳ（Ｄ（Ｊ）＝　３９５
　（Ｍ＋　１　）ｅ）　　３−　ＢｏＣ−４（Ｓ）−シ
クロヘキシルメチル−５（Ｓ）　−（”（ＲＩＳ）−レ
ルオロ−３−（２−ピリジル）プロピル〕オキサゾリジ
ンー２−オン ４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（８）　−（３（
Ｒ。

Ｓ）−フルオロ−６−（２−ピリジル）プロピル〕オキ
サゾリジンー２−オン３００Ｊ９．）リエテルアミン１
５６μｌ、ジメチルアミノピリジン２６１１ｇおよびジ
ー第５ブチルピロカルボネート２６５ｊＩｇをメチレン
クロリド１０ｍ１中室温で１６時間攪拌した。つぎにこ
の混合物を濃縮し、そしてシリカダルのクロマトグラフ
ィーに付した。

Ｒｆ（ＫＡ）＝　０．５５、ＭＳ（ＤＣＩ）＝　４２１
　ＣＭ＋Ｈ）ｆ）　　４（８）−シクロヘキシルメチル
−５（８）　−Ｃ６（Ｒ。

Ｓ）−フルオロ−３−（２−ピリジル）−プロピル〕オ
キサゾリジンー２−オン 上記の表題化合物は実施例８　ａ）、！＋ｂ）および２
ｂ）と同様にして４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５
（Ｓ）−ヨードメチルオキサゾリジン−２−オンから得
られた。

Ｒｆ（ＥＡ）、＝　０．５、ＭＳ（ＤＣＩ）＝　３２１
　ＣＭ＋　１　）ｇ）　　４（Ｓ）−シクロヘキシルメ
チル−５（Ｓ）−ヨードメチルオキサゾリジン−２−オ
ン アセトニトリル／水２／１１５００−中の３−ｐ　　′
−メトキシベンジルー４　（Ｓ）−シクロヘキシルメチ
ル−５（Ｓ）−ヨードメチルオキサゾリジン−２−オン
４５ｆ（二室温で硝酸アンモニウムセリウム（Ｍｔｇ７
ｒを少量ずつ加えた。１時間後にこの混合物を酢酸エチ
ル（５００−ずつ）で６回抽出し、合体した有機相を乾
燥しく硫酸ナトリウム入そして濃縮した。シリカゲルの
クロマトグラフィー（溶出剤へキサン／酢酸エチル２／
１　）に付し、ついでジイソプロピルエーテルから結晶
化すると上記の表題化合物が得られた。

Ｒｆ（ヘキサンＡＡ　２／１）＝０．２５、ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）＝！１２４（Ｍ＋１）ｈ）５−ｐ−メトキシベンジ
ル−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｓ）−ヨー
ドメチルオキサゾリジン−２−オン メチレンクロリド３０〇−中のＮ−ｐ−メトキシベンジ
ル−Ｎ　−Ｚ　−１（Ｓ）−シクロヘキシルメチルプロ
パー２−工７−１−イルアミン６゜ｆ　ヲ７　／Ｉ／　
コン気流中−５０℃でメチレンクロリド１ノ中の沃累１
５０２に滴下して加えた。この温度で４時間手保持した
のち５チ亜硫酸ナトリウム溶液１．５　Ｉ！を加え、そ
してその反応溶液が脱色されるまで冷却せずにその混合
物を振盪した。

それを飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し。

つぎ（二乾燥しく硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。

シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤ヘキサン／酢
酸エチル４／１）に付し、つぎにジイソプロピルエーテ
ルから再結晶すると上の表題化合物が得られた。

Ｒｆ（ヘキ＋ン／　ＥＡ　４／１　）　＝　０．３、Ｍ
Ｓ（ＤＣＩ）＝４４４ＣＭ＋１）１）Ｎ−ｐ−／トキシ
ベンジルー　Ｎ　−Ｚ　−１（８）−シクロヘキシルメ
チルプロパー２−エン−１−イルアミン 水素化ナトリウム９４２をジメチルホルムアミド５０〇
−中のＮ　−Ｚ　−１（８ン−シクロヘキシルメチルプ
ロパ（−２−エン−１−イルアミン５０ｆ　Ｊ：０℃で
少量ずつ加えた。０℃で２時間保持したのちｐ−メトキ
シベンジルクロリド２５−を滴下して加えた。室温で１
６時間保持したのち５％硫酸水素ナトリウム溶液１００
−を加え、そしてその混合物を酢酸エテル５００ｔｄず
つで３回抽出した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
、つぎに濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマト
グラフィー（溶出剤ヘキサン／酢酸エチル８／１　）に
付した。

Ｒｆ（ヘキサン／ＩＥＡ　８／１　）　＝１３、ＭＳ（
ＤＣＩ）＝　４０８（沿１）ｊ）Ｎ−Ｚ−１（８）−シ
クロヘキシルメチルプロパー２−エン−１−イルアミン １　（８）−シクロヘキシルメチルプロ／’！−２−エ
ン−１−イルアミン１１ｆおよびＮ−Ｚ−スク９ｏ− シンイミド１２ｆをジメチルホルムアミド２０〇−中室
塩で１６時間攪拌した。つぎにこの混合物を濃縮し、そ
して残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤
ヘキサン／ｌＡ４／１）に付した。

Ｒｆ（ヘキサン／ｇＡ２／ｉ　）　−＝　０．５５、Ｍ
Ｓ（ＤＣ！Ｉ）＝２８８（Ｍ＋１）ｋ）１（ｓ）−シク
ロヘキシルメチルプロノ′ニー　２−エン−１−イルア
ミン 上記の表題化合物は実施例１ｃ）と同様にしてＢＯＣ−
１（Ｓ）−シクロへキシルメチルブロック−２−ニンー
１−イルアミンから得られた。

実施例２０α）および２０β）は実施例１９と同様にし
て製造された。

実施例　２０ α）３−第３ブチルスルホニル−２（ＦＯ−（２−チエ
ニルメチル）フロピオニル−Ｈｌｓ　１　（Ｓ）−シク
ロヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｒ，８
）−フルオロ−５−（２−ピリジル）はンチルアミド Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ５／１）＝α２５１Ｍｅ（ＦＡＢ
）−７０４（Ｍ＋１　）ハ　３−第３ブチルスルホニル
−２（８）−（２−チエニルメチル）フロピオニル−Ｈ
２Ｓ　１　（８）−シクロヘキシルメチル−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−５−（２−ピリ
ジル）ペンチルアミド Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ５／１　）＝　０．１５、ＭＳ（
ＦＡＢ）＝７０４　（Ｍ＋１　）実施例　２１ ３−第３ブチルスルホニル−２（Ｒ，ｓ）−（２−チエ
ニルメチル）プロピオン酸 メチル３−第３−ｊチルスルホニル−２（Ｉ’ｌ、８）
−（２−チエニルメチル）プロピオネ−）　４．４　ｔ
を５Ｎ塩酸５０−に懸濁し、そして２時間還流した。こ
の混合物を冷却したのちそれを酢酸エチル５０−ずつで
３回抽出し、その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て溶媒を真空下で除去した。上記の表題化合物４．Ｏｆ
は・淡黄色油状物として得られた。必要な場合にはヨー
ロッパ特許筒２３６．７３４号明細書と同様にしてＲお
よびＳ異性体の分離を行うことができる。

Ｒｆ（ＭＴＢ）＝　０．１５〜０．２５、Ｍｅ（ＤＣ’
り＝　２９１　（Ｍ＋　１　）ａ）メチル３−第３ブチ
ルスルホニル−２（Ｒ，５）−（２−チェニルメ・チル
）プロピオネートメチル３−第３ブチルチオ−２（Ｒ，
Ｓ）−（２−チエニルメチル）プロピオネ−）８．４Ｆ
をメチレンクロリド１００−に溶解し、そしてｍ−クロ
ロ過安息香酸１０．６Ｆを氷冷しながら少量ずっ′加え
た。この混合物を室温で１時間攪拌し、ついで最初に１
０チ亜硫酸ナトリウム１００ｄでつぎに炭酸水素ナトリ
ウム１００−で洗浄した。

この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空
下で除去した。上記表題の化合物Ｚ２ｔが無色油状物と
して得られた。

Ｒｆ（ＭＴＢ）＝　０．５６、ＭＳ（ＤＣＩ）−５０ｓ
　（Ｍ＋　１　）ｂ）メチル３−第３ブチルチオ−２ｏ
ｔ＊ｓ）−（２−チエニルメチル）プロピオネート 第３ブチルメルカプタン６．１−をメタノール。

（無水）１００−に溶解し、そしてアルゴン下で水素化
ナトリウム１３０ａＦを加えた。つぎにメチル２−（２
−チエニルメチル）アクリレ−）　７．６　ｆを滴下し
て加え、そしてその混合物を室温で４時間攪拌した。溶
媒を真空下で除去し、残留物をメチル第３ブチルエーテ
ル１００ゴに溶解し、そしてその溶液を５％硫酸水素ナ
トリウム溶液１００１ｎ１で洗浄した。この溶液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。

上記の表題化合物１［］、４Ｆは淡黄色液体として得ら
れ、それはさらに精製および定性することなく次の段階
で使用された。

Ｒｆ（ＤＩＰ／Ｈ１１５）＝　０．３１Ｃ）メチル２−
（２−チエニルメチル）アクリレート モノメチル２−チエニルメチルマロネート１１．８Ｆ、
ジエチルアミン５．８−および３６チ水性ホルムアルデ
ヒド溶液５．０コをアルゴン下室温で１時間攪拌した。

つぎに水を真空下で除去し、そして残留物をクロマトグ
ラフィーに付した。上記の表題化合物７．６　ｆは無色
液体として得られた。

Ｒｆ（ＭＴＢ／’Ｈ１１５）＝　０．４９ａ）　　モノ
メチル２−チエニルメチルマロネートジメチル２−テエ
ニルメチルマロネー）　２０．１２をメタノール３００
ｄに溶解し、そして水酸化カリウム５．Ｏｆを加えた。

この混合物を室温で７時間攪拌し、溶媒を真空下で除去
し、そして残留物を５係炭酸ナトリウム溶液および酢酸
エチル各１００ｒｎｔに溶解した。つぎに水相を…２ま
で酸性にし、そして酢酸エチル１００ｄずつで３回抽出
した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒
を真空下で除去した。上記の表題化合物１６．Ｏｆは淡
黄色油状物として得られた。

Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ６／１　）＝　０．３〜０．４ｅ
）ジメチル２−チエニルメチルマロネートジメチルマロ
ネート８７．８　Ｆおよびカリウム第３プチレー）４１
．Ｏｆを氷冷しながらアルゴン下でテトラヒドロフラン
（無水＞１１１に溶解し、テトラヒドロフラン５００ｄ
中の２−チエニルメチルクロリド４４．１ｆを滴下して
加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、塩化カリウ
ムをテ別し、溶媒を真空下で除去し、そして残留物をク
ロマトグラフィーに付した。上記の表題化合物（Ｉ）　
３５．８　ｙは無色油状物としてジメチルビス（２−チ
エニルメチル）マロネート（ｎ）　ｓ、　ｓ　ｒととも
に得られた。

Ｒｆ（１）（）ルエン／ＤＩＰ　２０　：　１　）＝Ｏ
，！＋５Ｒｆ（ＩＩ）　　（）ルエン／ＤＩＰ　　２０
　：　１　）＝０．４４ｆ）　　２−チエニルメチルク
ロリド チオフェン２５２１を水性濃塩酸１２８−に懸濁し、セ
して０℃で気体状塩化水素を１時間通じた。つぎに塩化
水素の導入を妨げることなく３５チ水性ホルムアルデヒ
ド溶液２５５ゴを滴下して加え、そしてその混合物を０
℃でさらに１５分間攪拌した。有機相を分離し、つぎに
水相をメチレンクロリド６００ゴずつで２回以上抽出し
た。つぎにこの溶液を飽和の水性炭酸ナトリウム６００
ｉずつで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
真空下で除去し、そして残留物を蒸留した。上記の表題
化合物１７４ｆは無色液体として得られた。

す、ｐ、　　（２２）＝ＥＮ〜８４℃ 実施例　２２ ３−ｇ３ブチルスルホニル−２（Ｒ，Ｓ）−フェニルメ
チルプロピオン酸 上記の表題化合物はヨーロツノ特許第２３６，７３４号
明細書と同様にして製造された。ＲおよびＳ異性体への
分離はヨーロッパ特許第２３６，７３４号明細書におけ
ると同様にして行われた。ｍ、ｐ。９９〜１０１℃、Ｒ
ｆ（ＥＡ／Ｈ１／１　）＝　０．１６゜実施例　２３ 工ｖａ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ　１　（Ｓ）　−シクロヘキシ
ルメチル−２（唾−ヒドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−エトキ
シ−５−（２−ビリジル）ペンチルアミド 上記の表題化合物は実施例１　、１ａ）および実施例１
０と同様にしてＩｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　（ＤＮＰ）−
〇Ｈおよヒ１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（６９
−ヒドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−エトキシ−５−（２−ピ
リジル）はンチルアミンから得られた。

Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ５／１　）＝　０．１５、Ｍｓ（
ＦＡＢ）＝６Ｅｔ　９　（Ｍ＋１　）特許出願人　　ヘ
キスト・アクチェンゲゼルシャフト外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛ただし式中、 Ｒ＾１は ａ＿１）存在しないかまたは水素を表わすか、 ａ＿２）場合により同一または異なつて、ヒドロキシル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、カルボキシル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルカノイルオキシ、塩素、臭素、アミノ、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿７）−アルキルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アル
   コキシカルボニルアミノまたは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿１）
   −アラルキルオキシカルボニルアミノからなる群中より
   選ばれた１個、２個または３個の基により置換された（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０）−アルキルを表わすか、または（
   Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８
   ）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキ
   ルまたは場合によリアリール部分において同一または異
   なりて弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、アミノま
   たはトリフルオロメチルからなる群中より選ばれた１個
   または２個の基により置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４
   ）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを表わす
   か、またはａ＿３）次の式II Ｒ＾ａ−Ｗ−（II） （ただし式中、Ｗは−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ＿
   ２−または−ＮＨ−ＣＯ−を表わし、そしてＲ＾ａは水
   素、場合により１個または２個の不飽和結合を有し、 そして場合により同一または異なりてヒドロキシル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルカノイルオキシ、カルボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルコキシカルボニル、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）−アルキルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキ
   シカルボニルアミノ、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５）−アラル
   コキシカルボニルアミノおよび９−フルオレニルメチル
   オキシカルボニルアミノからなる群中より選ばれた３個
   までの基により置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−ア
   ルキルを表わすか、 または（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、（Ｃ＿３
   〜Ｃ＿８）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−ア
   ルキル、場合により同一または異なりて弗素、塩素、臭
   素、沃素、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコ
   キシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）−アルコキシカルボニル、アミノおよびトリフルオ
   ロメチルからなる群中より選ばれた１個または２個の基
   により置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールを
   表わすか、または場合によりアリール部分において同一
   または異なりて弗素、塩素、臭素、沃素、ヒドロキシル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボ
   ニル、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、
   ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、カルボキシ
   ル、カルボキシメトキシ、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）
   −アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）
   −アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニルメトキシ、カ
   ルバモイル、スルファモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルコキシスルホニル、スルホ−およびグアニジノ−メチ
   ルからなる群中より選ばれた１個または２個の基により
   置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６）−アルキルを表わすか、または少なくとも
   １個の炭素原子、１〜４個の窒素原子および／または１
   個の硫黄または酸素原子をも環原子として含み、そして
   場合によりａ＿２）で定義された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４
   ）−アリールと同様にモノ−、ジ−またはトリ置換され
   た５員または６員の単環性または９員または１０員の双
   環性の芳香複素環化合物の基を表わす）の基を表わし、 Ａは ｂ＿１）次の式IIIまたはIIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IIIａ）（ただし式中、Ｒ＾
   １は上記のように定義され、ｎおよびｍは同一または異
   なりて、０、１、２、３または４を表わし、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６は同一または異なりてフェニル、２−または３
   −チエニル、２−、３−または４−ピリジル、１−、２
   −または４−イミダゾリル、１−または２ナフチル、２
   −または３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ＯＨまたは水素を
   表わす）の基を表わすか、または ｂ＿２）フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、ト
   リプトファン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、
   アスパラギン、アスパラギン酸、β−２−チエニルアラ
   ニン、β−３−チエニルアラニン、β−２−フリルアラ
   ニン、β−３−フリルアラニン、リジン、オルニチン、
   バリン、アラニン、２，４−ジアミノ酪酸、アルギニン
   、４−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、
   メチオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン、３−
   ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘ
   キシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチル
   チロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ−ｔ−ブチルチロ
   シン、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−
   ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、ノル
   バリン、β−２−ベンゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、β−
   ３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、２−フルオロフェ
   ニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フ
   ルオロフェニルアラニン、ノルロイシン、システイン、
   Ｓ−メチルシステイン、１，２，３，４−テトラヒドロ
   イソキノリン−３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン
   、ドーパ（ＤＯＰＡ）、Ｏ−ジメチル−ドーパ、２−ア
   ミノ−４−（２−チエニル）−酪酸、ベンゾジオキソー
   ル−５−イルアラニン、Ｎ−メチルヒスチジン、２−ア
   ミノ−４−（３−チエニル）酪酸、３−（２−チエニル
   ）−セリン、（Ｚ）−デヒドロフェニルアラニンおよび
   （Ｅ）−デヒドロフェニルアラニンからなる群中より選
   ばれたアミノ酸のＮ−末端がＲ＾１と結合し、そしてＣ
   −末端がＢと結合している基を表わし、Ｂは（ｂ＿２）
   で定義されたようなアミノ酸の基を表わし、 Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿４〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿７
   ）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ
   ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   を表わし、 Ｒ＾３は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿
   １＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを
   表わし、 Ｒ＾４は次の式IV −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−Ｒ＾７（
   IV）〔ただし式中、Ｘは−ＣＦ＿２−、−ＣＯ−または
   −ＣＨＲ＾８−（ここで式中、Ｒ＾８は（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキシ、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）
   −アルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｎ＿３、−Ｆ、−Ｃｌ、
   −Ｂｒまたは−Ｉを表わす）を表わし、ｐおよびｑは互
   いに独立して０、１、２、３、または４を表わし、Ｒ＾
   ７は水素、−ＯＨ、−ＮＨ＿２、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４
   ）−アリールまたはヘテロアリール（それらはまた部分
   的にかまたは完全に水素化されていてもよい）を表わす
   〕の基を表わし、そして Ｒ＾９は−ＯＨまたは−Ｆであることができる｝の化合
   物およびその生理学的に耐容しうる塩。 ２）Ｒ＾１が存在しないか、水素を表わすか、または（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、シクロペンチル、シ
   クロヘキシル、シクロペンチル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０
   ）−アルキル、シクロヘキシル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０
   ）−アルキル、場合により置換されたフェニル−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキル、Ｈ＿２Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１
   ＿０）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−ア
   ルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿１＿０）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
   キシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキルま
   たはカルボキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキルを
   表わす請求項１に記載の式 I の化合物およびその生理
   学的に耐容しうる塩。 ３）Ｒ＾１が（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル、
   場合により保護されたアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）
   −アルカノイル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルア
   ミノ−（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル、（Ｃ＿
   ４〜Ｃ＿９）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ＿６〜
   Ｃ＿１＿０）−アリール−（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿１）−ア
   ルカノイル、場合によりハロゲンで置換されたベンゾイ
   ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルコキシまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ
   カルボニル、ピロリル−２−カルボニル、ピリジル−３
   −カルボニル、ベンゼンスルホニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１
   ＿０）−アルコキシカルボニル、ハロゲンで置換された
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルコキシカルボニルまたは
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）−アルコキシカルボニルを表わす請求項１に記載の式
   I の化合物およびその生理学的に耐容しうる塩。 ４）Ｒ＾２がイソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシ
   ルメチルを表わす請求項１〜３のいずれかに記載の式
   I の化合物およびその生理学的に耐容しうる塩。 ５）Ｒ＾３が水素、イソプロピルまたはイソブチルを表
   わす請求項１〜４のいずれかに記載の式 I の化合物お
   よびその生理学的に耐容しうる塩。 ６）Ｒ＾４およびＲ＾８が請求項１に定義されたとおり
   である請求項１〜５のいずれかに記載の式 I の化合物
   およびその生理学的に耐容しうる塩。 ７）Ｒ＾５およびＲ＾６が同一または異なりて、フェニ
   ル、２−チエニル、２−ピリジル、１−ナフチル、２−
   ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ＯＨまたは水素を表わす請求項
   １〜６のいずれかに記載の式 I の化合物およびその生
   理学的に耐容しうる塩。 ８）Ｒ＾７が請求項１と同様に定義されるが、場合によ
   り１個または２個の窒素原子を環原子として含有する置
   換されたヘテロアリールを表わす、請求項１〜７のいず
   れかに記載の式 I の化合物およびその生理学的に耐容
   しうる塩。 ９）ＡおよびＢが同一または異なりて、フェニルアラニ
   ン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メチオニ
   ン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラ
   ギン酸、β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニル
   アラニン、β−２−フリルアラニン、リジン、オルニチ
   ン、２，４−ジアミノ酪酸、アルギニン、ノルバリン、
   ４−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メ
   チオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン、３−ピ
   リジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキ
   シルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチルチ
   ロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ−ｔ−ブチルチロシ
   ン、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−ナ
   フチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、ノルロ
   イシン、バリン、アラニン、システイン、Ｓ−メチルシ
   ステイン、Ｎ−メチルヒスチジン、ベンゾジオキソール
   −５−イルアラニン、 １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
   ボン酸、ホモフェニルアラニン、２−アミノ−４−（２
   −チエニル）酪酸、（Ｚ）−デヒドロフエニルアラニン
   または（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニンを表わす請求
   項１〜８のいずれかに記載の式 I の化合物およびその
   生理学的に耐容しうる塩。 １０）Ａが請求項１と同様に定義された式IIIの基を表
   わす、請求項１〜８のいずれかに記載の式 I の化合物
   およびその生理学的に耐容しうる塩。 １１）請求項１〜１０のいずれかに記載の式 I ｛ただ
   し式中、 Ｒ＾１はイソブチルカルボニルを表わし、 ＡはＰｈｅまたは式IIIａ（ただし式中、Ｒ＾１は場合
   により−ＮＨ＿２または−ＣＯＯＨで置換された（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６）−アルキルであり、ｎは１を表わし、そし
   て Ｒ＾５はフェニル、２−または３−チエニルである）の
   基を表わし、 Ｂはヒスチジンを表わし、 Ｒ＾２はシクロヘキシルメチルであり、 Ｒ＾３は水素であり、 Ｒ＾４は式IV〔ただし式中、ｑは０であり、ｐは１また
   は２を表わし、Ｘは−ＣＦ＿２−、−ＣＯ−または−Ｃ
   ＨＲ＾８−（ここで、Ｒ＾８はＯＨ、弗素、塩素、臭素
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシまたは（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、特に弗素を表わす）である〕の基を
   表わし、そして Ｒ＾９はＯＨを表わす｝の化合物ならびにその生理学的
   に許容しうる塩。 １２）末端カルボキシル基またはその反応性誘導体を有
   するフラグメントを遊離のアミノ基を有する対応するフ
   ラグメントにカップリングさせ、適当な場合には他の官
   能基を保護するために一時的に導入された保護基を除去
   し、そして適当な場合には得られる化合物をその生理学
   的に許容しうる塩に変換することからなる、請求項１〜
   １１のいずれかに記載の式 I の化合物の製造法。 １３）請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の医薬
   としての使用。 １４）請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の高血
   圧を治療するための医薬としての使用。 １５）請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または
   その生理学的に許容しうる塩を含有する薬学的組成物。 １６）式 I の化合物またはその生理学的に許容しうる
   塩を生理学的に許容しうる賦形剤、および適当な場合に
   は他の添加剤、補助剤および／または防腐剤とともに適
   当な投薬形態にすることからなる、請求項１５に記載の
   組成物の製造法。