HU203118B - Process for producing renin inhibiting dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing renin inhibiting dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU203118B
HU203118B HU885066A HU506688A HU203118B HU 203118 B HU203118 B HU 203118B HU 885066 A HU885066 A HU 885066A HU 506688 A HU506688 A HU 506688A HU 203118 B HU203118 B HU 203118B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclohexylmethyl
pyridyl
hydroxy
boc
solution
Prior art date
Application number
HU885066A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT48278A (en
Inventor
Adalbert Wagner
Heinz-Werner Kleemann
Dieter Ruppert
Bernward Schoelkens
Hansjoerg Urbach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT48278A publication Critical patent/HUT48278A/hu
Publication of HU203118B publication Critical patent/HU203118B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány renin-gátló új dipeptidek, izomerjeik és sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
A 189 203, 230 266, 172 347 és 229 667 sz. európai szabadalmi leírásokból renin-inhibitorként alkalmaz- 5 ható dipeptid-származékok ismertek.
Új peptid-származékokat találtunk, amelyek in vitro és in vivő a renin enzimet hatékonyan gátolják. Az új ’.'sgyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben 10
R1 nincs, vagy jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport,
A jelentése L-Phe vagy olyan R vagy S konfigurációjú (Dia) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 15 n értéke 1-4,
R5 jelentése fenil- vagy tienilcsoport,
B jelentése L-His;
R* jelentése ciklohexilmetil-csoport, és a kapcsolódó szénatom konfigurációja S; 20
R9 jelentése hidroxilcsoport, és a kapcsolódó szénatom konfigurációja S vagy R;
R4 jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-4 és
25
X jelentése -CF2-, -CH(R8)-, -C-, ahol R8 jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport,
1-5 szénatomos alkoxicsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport és
R7 jelentése fenil- vagy piridilcsoport. 30
Az (I) általános képletű vegyületek sói elsősorban fiziológiailag elviselhető, nem-toxikus sók. Amennyiben az (I) általános képletű vegyület savas csoportokat (pl. karboxi-csoportot) tartalmaz, alkáli- és alkáliföldfémekkel, így nátriummal, káliummal, magnéziummal 35 és kalciummal, valamint fiziológiailag elviselhető szerves aminokkal, pl. trietil-aminnal vagy tri-(2- hidroxi-etil)-aminnal képezhet sókat.
Bázikus csoportokat (pl. aminocsoportot vagy guanidinocsoportot) tartalmazó (I) általános képletű ve- 40 gyületek szervetlen savakkal (sósav, kénsav, foszforsav) vagy szerves savakkal (sósav, kénsav, foszforsav) vagy szerves savakkal (pl. ecetsav, citromsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borkősav, p-toluolszulfonsav) képeznek sókat. 45
Előállításuk úgy történik, hogy a vegyületet oldószerben, pl. etanolban oldjuk, és az oldathoz 1 egyenérték savas (bázikus) csoportra számítva 1 egyenérték bázist (savat) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, és az oldószert - pl. rotációs 50 bepárlóban - bepároljuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy terminális karboxilcsoportot hordozó fragmenst vagy annak reakcióképes származékát szabad aminocsoporttal rendelkező megfelelő fragmenssel 55 összekapcsoljuk, adott esetben ideiglenesen bevitt védőcsoportokat lehasítunk és a kapott vegyületből kívánt esetben fiziológiailag elviselhető sót képzünk.
Terminális karboxilcsoportot hordozó fragmensek például az (Va), (Vb) és az (Ve) általános képletű ve- 60 gyületek. Terminális aminocsoporttal rendelkező alkalmas fragmensek például a (Via), (VIb), illetve (VIc) általános képletű vegyületek.
Az amidkötés kialakítására alkalmas módszereket például Houben- Weyl „Methoden dér organischen Chemie” c. könyvükben (15/2. kötet, Bodanszky et al.: Peptide syntheses, 2nd ed. Wiley and Sons, New York 1976) közük. Előnyösen az alábbi módszerek valamelyikét választjuk:
Az aktívészteres módszer, észterkomponensként Nhidroxi- szukcinimidet alkalmazva; karbodiimides, pl. diciklohexil- karbodiimides vagy propánfoszfonsavanhidrides összekapcsolás, vagy a vegyes anhidrid pivaloilkloriddal végzett módszere.
A kiindulási anyagként szükséges optikailag aktív (VII) általános képletű vegyületeket (ahol R2, R4 és R9 jelentése a fenti) optikailag aktív a-aminosavaktól kiindulva állítjuk elő, aminek során a savak aszimmetriacentruma megmarad. Ismert módon a nitrogénatomon védett aminosavaldehidet készítünk, majd ezt - aldol-analóg addíciós reakció keretében - megfelelő heteroarilalkil-elemmel kapcsoljuk össze, és a védőcsoport lehasítása után (VH) általános képletű aminalkoholt kapunk. Alternatív út az, ha a védett aminoaldehidekből az allilaminokon keresztül az epoxidokat készítjük, és ezeket vagy közvetlenül a megfelelő nukleofil arilalkil-származékkal reagáltatjuk, vagy előzetesen trimetilszililkloriddal és nátriumjodiddal, acetonitriles közegben nyitjuk, a sziülétert céziumfluoriddal bontjuk és a jodidot 2,2-dimetoxi-propánnal savas katalizátor jelenlétében oxazoüdinné reagáltatjuk. Az így védett jodid kevésbé reakcióképes nukleofil vegyületekkel is reagáltatható.
Az egy -CH2- csoporttal meghosszabbított arilalkilaminoalkoholok előállítása során például Boc-ACHPA-OEt [előállítva: J. Med. Chem. 28, 1979 (1985)] lehet a kiindulási anyag. Először az N- és az O-atomot védjük, utána redukáljuk az észtercsoportot, és a kapott hidroxilcsoportot bromiddá alakítjuk, amely a már említett elektrofil vegyűletekhez hasonlóan nukleofil arilalkilvegyületekkel reagáltatható. Nukleofil arilalkilvegyületként például alkalmasak az acetil- iminek és az acetil-hidrazonok. Az arilalkilcsoporttal szubsztituált, láncmeghosszabbított aminoalkoholt a láncmeghosszabbítás jól ismert módszereivel is állíthatjuk. Amennyiben a választott szintézisút az R9 szubsztituenst hordozó szénatom vonatkozásában diasztereomer vegyűletekhez vezet, ezeket ismert módon, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválaszthatjuk. A diasztereomerek tisztaságát nagynyomású folyadékkromatográfiásán, az enantiomerek tisztaságát ismert módon Mosher-származékká történő alakítással [H.S. Mosher et al.: J. Org. Chem. 34, 2543 (1969)] vizsgáljuk.
A nitrogénatomon védett aminosavaldehid-származékokat B. Castro és munkatársai [Synthesis (1983), 676] módszere segítségével állítjuk elő.
Az előnyösen terc-butoxikarbonil- vagy benziloxikarbonil- csoporttal védett elektrofil vegyülethez a nukleofil aril-alkil- vegyületet bázissal szemben kö-21
HU 203 118 Β zömbös oldószerben addícionáltatjuk, például éterben, tetrahidrofuránban, toluolban, dimetil-fonnamidban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetoxi-etánban.
A heteroarilalkil-komponens deprotonálásához az alábbi bázisokat használhatjuk: alkálifém-alkoholátok, így kálium-O-terc-butilát, nátrium-metilát, alkálifémhidridek, pl. nátrium- és kálium- hidrid, szerves fémbázisok, így n-butil-lítium, szek-butil- lítium, metil-lítium vagy fenil-lítium, nátrium-amid, valamint alkálifémből szerves nitrogénbázissal képzett sók így lítiumdiizopropilamid.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során szükséges előkészítési és utólagos műveletek, így védőcsoportok bevezetése és lehasítása az irodalomból ismert (pl. T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis”) módszerek szerint történnek. Az (I) általános képletű vegyületek sóit szintén ismert módon állítjuk elő, pl. oly módon, hogy bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkalmas sav ekvivalens mennyiségével reagáltatunk. Ha A és B aminosavként racém aminosavakat alkalmazunk, sztereoizomer-elegyek, főleg diasztereomer-elegyek keletkeznek. Az elegyeket ismert módon, pl. frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválaszthatjuk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek enzimgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, főleg a renin enzim működését gátolják. A renin: az aszpartil-proteáz enzimek osztályába tartozó proteolitikus enzim, amelyet különböző ingerek következtében (pl. térfogatcsökkentés, nátriumhiány, β-receptor ingerlés) a vese juxtaglomeruláris sejtjei választanak ki a vérkeringésbe. Ott a máj által kiválasztott angiotenzinogénről lehasítja az I-angiotenzin nevű dekapeptidet, amelyet majd az „angiotensin converting enzyme” (ACE) II- angiotenzinné alakít. A II-angiotenzinnek lényeges szerepe van a vérnyomás szabályozásában, mert képes a vérnyomást közvetlenül, érösszehúzódás kiválasztásával növelni. Emellett II-angiotenzin a mellékvesék aldoszteron-termelését serkenti, így a nátrium- kiválasztás gátlásán keresztül növelni a sejtközti állományban lévő folyadéktérfogatot, ami hozzájárul a vérnyomás emelkedéséhez. Ha a renin enzimes aktivitását gátoljuk, kevesebb I-anginotenzin keletkezik, így kevesebb II-anginotenzin is képződik. Ezen aktív peptidhormon koncentrációjának csökkenése a közvetlen oka annak, hogy a renin-gátlók a vérnyomást csökkentik.
A renin-gátlók hatékonysága in vitro teszttel ellenőrizhető, amelynek során az I-angiotenzin képződésének csökkentését mérjük különböző rendszerekben (humán plazma, sertés renin). A teszt során például mind renint, mind angiotenziogént tartalmazó humán plazmát 37 ’C-on a vizsgálandó vegyülettel együtt inkubálunk, majd az inkubálás során keletkezett I-angiotenzin koncentrációját radio-immuno-assay módszerrel mérjük. A találmány szerint előállított vegyületek az alkalmazott in vitro tesztekben 10' 5...10'*° mól/1 koncentrációban gátló hatást mutattak.
Renin-gátlók sóban szegény állatokban vérnyomáscsökkenést váltanak ki. Tekintettel arra, hogy a humán renin egyéb fajok reninjétől különbözik, az in vivő kísérletekhez főemlősöket vontunk be (marmozetek, rézusz-majmok). Ezeknek a reninje és a humán renin a szekvenciában messzemenően egyezik. Furoszemid intravénás beadásával endogén renin-kibocsátást indukáltunk, utána a vizsgálni kívánt vegyületeket folyamatos infúzióval adagoltuk, közben a vérnyomást és a szív frekvenciát mérve. A találmány szerinti vegyületek mintegy 0,1...5 mg/kg (i.v) dózistartcmányban hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, valamint a szívelégtelenség kezelésében használhatók fel.
A találmány az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. A készítmények az (I) általános képletű vegyület hatásos dózisát, valamint a gyógyszergyártásban általánosan alkalmazott hordozó- és egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Az alkalmazás intranazálisan, intravénásán, szubkután, perorálisan történhet. A dózis a melegvérű fajától, a testsúlytól, életkortól és az alkalmazási módtól függ. A találmány szerint a gyógyszerkészítmények önmagában ismert oldást, keverési, granulálási vagy egyéb eljárásokkal állítjuk elő.
Orális alkalmazásra szánt készímények előállítására a hatóanyagot összekeverjük a szokásos hordozóanyagokkal, stabilizátorral vagy közömbös hígítószerekkel, majd alkalmas adagolási formában (tabletta, drazsé, kapszulák, vizes alkoholos vagy olajos szuszpenziók vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatok) kiszereljük. Közömbös hordozóként például gumi arabikum, magnézia, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz, magnézium-sztearil-fumarát vagy keményítő, különösen kukoricakeményítő kerülhet alkalmazásra. Száraz vagy nedves granulálási végezhetünk. Olajos hordozóanyagként például növényi és állati eredetű olajok, például napraforgóolaj vagy csukamájolaj jöhet számításba.
Szubkután vagy intravénás alkalmazás céljára az aktív anyagot vagy fiziológiailag elviselhető sóját feloldjuk, szuszpendáljuk, emulgeáljuk, kívánt esetben a szokásos segédanyagokkal (oldódást elősegítő anyagok, emulgeátorok, egyéb segédanyagok) együtt. Oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, pl. etanol, propanol vagy glicerin, továbbá cukoroldat, pl. glükóz- vagy mannitoldat, vagy a felsoroltak elegyei.
A példarészben számos rövidítést használunk, amelyeket az alábbi listában foglalunk össze, az áttekinthetőség kedvéért.
Az alkalmazott rövidítések jegyzéke
Ac acetil-csoport
ACHPA [3S,4S]-4-amino-3-hidroxi-5-ciklohexil- -pentánsav
Boc terc-butoxikarbonil-csoprot
BuLi butil-lítium
DAST dietilamino-kéntrifluorid
DC vékonyrétegkromatográfia
DCC diciklohexil-karbodiimid
HU 203 118 Β
DCI Desorption Chemical Ionisation
DIP diizopropiléter
DNP 2,4-dinitrofenil-csoport
DMF dimetil-formamid
DMSO dimetil-szulfoxid
EE etil-acetát
El Electron Impact
Etoc etoxikarbonil-csoport
FAB Fást atom bombardment
H hexán
HOBt 1 -hidroxibenzotriazol
Iva izovaleril-csoport
M molekulacsúcs
MeOH metanol
MS tömegspektrum
MTB metil-terc-butil-éter
op. olvadáspont
Sta [3S,4S]-4-amino-3-hidroxi-6-metil-heptánsav
Thi β-2-tianilalanin
THF tetrahidrofurán
Z benziloxikarbonil-csoport
Az aminosavak jelölésére alkalmazott egyéb rövi-
dítések megfelelnek a peptidkémiában szokásos hárombetűs kódnak [Europ. J. Biochem. 138, 9-37 (1984)]. Ha másként nem adtuk meg, mindig az Lkonfígurációjú savról van szó.
Az alábbi példákkal a találmányt közelebbről ismertetjük, a találmány azonban nem korlátozódik a példákra. A példákban közölt Rf-értékeket Kieselgel GO márkájú kovagélen mértük.
1. példa
Iva-Phe-His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-oxo-6-fenil-hexilamid
150 mg Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-ciklohexilmetil2(S)-hidroxi-6-oxo-6- fenil-hexilamid 5 ml acetonitril és 0,1 ml tiofenol elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, utána vákuumban betöményítjük és kieselgélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakció bepárlása során sárgás por alakjában kapjuk a cím szerinti terméket.
Rf (CH2Cl2/MeOH 12/1)-0,2; MS (FAB)-672 (M+l)
a) Iva-Phe-His-(DNP)-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-oxo-6-fenil-hexilamid
300 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH, 46 μΐ piridin és 80 μΐ N-etil-piperidin 5 ml diklór-metánnal készített elegyéhez -5 ’C-on 70 μΐ pivaloil-kloridot adunk. Az elegyet 5-10 ’C-on 30 percen keresztül keverjük, majd -10 ’C-ra hűtjük és 165 mg l(S)-ciklohexilmetil-2(S)hidroxi-6-oxo-6- fenil-hexilamin 5 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet hűtés nélkül 16 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot háromszor vizes kálium-karbonát-oldattal, egyszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és kieselgélen etil-acetáttal kromatografáljuk. A cím szerinti terméket enyhén sárgás por alakjában kapjuk. Rf) (EE)—0,3; MS (FAB)-838 (M+l).
b) Iva-Phe-His(DNP)-OH előállítása: J. Am. Chem.
Soc. 86, 1839 (1964)
c) 1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-oxo-6-fenil-hexilamin
200 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5(4-dimetil- hidrazono-4-fenil-butil)-oxazolidin 10 ml dimetoxietánnal készített oldatához hűtés közben, mintegy 10 ’C-on 10 ml telített, dimetoxietános sósav-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-értékét telített nátrium-karbonát-oldattal
9-10 értékre állítjuk, és az oldatot háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás után kinyerjük a cím szerinti vegyületet, amelyet tisztítás nálkül alkalmazunk a következő lépésben.
d) 3 -B oc- 4(S) -ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5 -(4-dimetil-hidrazono-4-fenil-butil)-oxazolidin
203 mg acetofenon-dimetilhidrazon [előállítása: J. Org. Chem. 31, 677 (1966)] 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonlégkörben -78 ’Con 0,8 ml n-butil-lítiumot (1,5 M hexánban) csepegtetünk. 15 perc elteltével 303 mg 3-Boc-4(S)- ciklohexilmetil-2, 2-dimetil-5-(2-brómetil)-oxazolidin 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk, és az elegyet hűtés nélkül még 2 órán át keverjük. A vízzel hígított elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kieselgélen kromatografáljuk (futtató elegy: EE/hexán 1/5) Rf (hexán/EE 8/1)-0,5; MS (DCI)-478 (M+l)
e) 3-Boc-4(S)ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-brómmetil)-oxazolidin
690 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5(2-hidroxietil)-oxazolidin, 2,6 g trifenilfoszfin és 1,6g piridinium- hidrobromid 15 ml diklór-metánnal készített elegyéhez argonlégkörben 20 ’C-on 1,6 ml azodikarbonsav-dietilésztert csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk és 100 ml diklór-metánnal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és kétszer telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, egyszer telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés etil-acetátban felvesszük, és a trifenilfoszfin elválasztása céljából szűrjük. A további tisztítást kieselgélen végezzük (futtató elegy: H/EE 15/1). Rf (H/EE 15/1)-0,3; MS (El) 404 (M)
f) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-hidroximetil)-oxazolidin g Boc-ACHPA-OEt [J. Med. Chem. 28, 1179 (1985)], 500 mg p- toluolszulfonsav és 7,2 ml dimetoxi-propán 160 ml toluollal készített elegyét argonlégkörben 2 órán át 80 ’C-on tartjuk, utána betöményítjük. A maradékot 0 ’C-on 2 g L1AIH4 200 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet 0 ’C-on 2,5 órán át állni hagyjuk,
HU 203 118 Β majd 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk (futtató elegy: H/EE 2/1). Hozam: 81% Rf (H/EE 4/1)-0,1; MS (EI)-342 (M+l)
2.
Iva-Phe-His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-oxo-6-(2-piridil)-hexilamid
Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-oxo-6-(2- piridilj-hexilamidból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 5/1)-0,25; MS (FAB)-673 (M+l)
a) Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-oxo-6-(2-piridil)-hexilamid
270 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5[4-(2-piridil)-4- oxobutilj-oxazolidin 5 ml dimetoxietánnal készített oldatához hűtés közben, mintegy 10’Con 5 ml telített dimetoxietános sósav-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 3 órán át keverjük. Bepárláskor hidroklorid keletkezik. Összekapcsolás céljára 335 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH, 45 μΐ piridin és 230 μΐ N-etilpiperidin 5 ml diklór-metánnal készített oldatához 5'C-on 68 μΐ pivaloilkloridot adunk. Az elegyet 10’Con 10 percig állni hagyjuk, majd 0 ’C-ra hűtjük, és a fent leírt h’droklorid 2 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 0 ’C-on 2 órán át, majd további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az la) példa szerint dolgozzuk fel. Rf(EE)-0,l; MS (FAB)-839 (M+l)
b) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetÍl-5-[4-(2-piridil)-4-oxobutil]-oxazolidin
160 pl diizopropil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -60 ’C-on argonlégkör alatt 0,8 ml n-butil- lítiumot adunk (1,5 M n-hexánban). Az elegyet -50 ’C-on 1 órán át állni hagyjuk, majd 225 mg
2-acetil-piridin-ciklohexilimin 3 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 0 ’C-on 1 órán át keverjük, aminek során intenzív piros elszíneződés lép fel. Utána az elegyhez 300 mg 3-Boc-4(S)ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-bróm-etil)-oxazolidin 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, majd 1 óra elteltével a reakciót víz hozzáadásával megszakítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium- szulfáttal szárítjuk, betöményítjük és kieselgélen hexán és etil- acetát 4:1 arányú elegyével kromatografáljuk. Rf (hexán/EE 4/1)—0,3; MS (DCI)-444 (M)
c) 2-acetil-piridin-ciklohexilimin g 2-acetilpiridin, 30 g ciklohexilamin és 0,5 g p-toluol- szulfonsav 250 ml toluollal készített elegyét vízleválasztó feltét alatt 24 órán át forraljuk, majd vákuumban desztilláljuk. Fp.: 102 ’C/6,5 Pa. Hozam: 82%
3. példa
Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S), 6(RS)-dihidroxi-6-(2-piridil)-hexilamid
Iva-Phe-His(DNP)-l-(S)-ciklohexilmetil-2(S), 6(R,S)-dihidroxi-6- (2-piridil)-hexilamidból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 3/1)-0,6; MS (FAB)-675-(M+l)
a) Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-ciklo!»-.*Pm*-.iil-2(S),6(RS)-dihidroxi-6-(2-piridil)-hexilamid
300 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5[4(R,S)-hidroxi-4- (2-piridil)-butil]-oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2a) példa szerint. Rf (EE/MeOH 10/1)-0,25 MS (FAB)-841 (M+l)
b) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4(RS)-hidroxi-4-(2-piridil)-butil]-oxazolidin
130 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5[4-(2-piridil)-4- oxobutilj-oxazolidin és 40 mg nátrium-bór-hidrid 5 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 90 percen keresztül keverjük, 15 ml vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük és kromatografáljuk (Kieselgél, EE/hexán 1:1). Hozam: 89% Rf (EE/hexán 1/1)-0,4; MS (El)—446 (M)
A 4. és 5. példa szerinti vegyületeket a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő.
4. példa
Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(R),6(RS)-dihidroxi-6-(3-piridil)-hexilamid Rf (EE/MeOH 3/1)-0,4; MS (FAB)-675 (M+l)
5. példa
Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(R),6(RS)-dihidroxi-6-(4-piridil)-hexilamid Rf (EE/hexán 3/1)=0,2; MS (FAB)=675 (M+l)
6. példa
Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6(RS)-metoxi-6-(2-piridil)-hexilamid
3-Boc-4-(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4(RS)-metoxi-4-(2-piridil)-butil]-oxazolidinből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példa alapján. Rf (EE/MeOH 5/1)-0,15; MS (FAB)-689 (M+l).
a) 3-Boc-l(S)-ciklohexilmetil-5-[4(RS)-metoxi-4-(2-piridil)-butil]-oxazolidin
3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5[4(RS)-hi droxi-4-(2-piridil)- butilj-oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az Acta Chem. Scand. 26, 1 (1972) irodalmi hely alapján. Rf (DIP)-0,25; MS (FAB)-461 (M+l)
7. példa
Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6(RS)-etoxi-6-(2-piridil)-hexilamid
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerint állítjuk elő. Rf (EE/MeOH 5/1)-0,15; MS (FAB)-703 (M+l)
HU 203 118 Β
8. példa
Iva-Phe-His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6(RS)-fluoro-6-(4-piridil)-hexilamid
3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4(RS)-fl uor-4-(4-piridil)-butil]- oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 4/l)=0,3; MS (FAB)=677 (M+l)
a) 3-Buc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4(RS)-fluor-4-(4-piridil)-butil]-oxazolidin
160 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5[4(RS)hidroxi-4- (4-piridil)-butil]-oxazolidin 2 ml diklór-metánnal készített elegyét -35 ’C-on argon légkör alatt 50 μΐ dietilaminokéntrifluorid (DAST) oldatába csepegtetjük. 75 perc elteltével az elegyhez 10 ml telített nátrium-karbonát-oldatot adunk. Háromszoros etil-acetátos extrahálás, nátrium-szulfáttal végzett szárítás, betöményítés a Kieselgélen végzett kromatografálás (futtató elegy: hexán/EE 1/1) után kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf (hexán/EE 1/1)=0,3; MS (FAB)=449 (M+l)
9. példa
Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S), 5(RS)-dihidroxi-5-(2-piridil)-pentilamid
4(S)-ciklohexilmetil-5-[3(RS)-hidroxi-3-(2-piridil) -propil]- oxazolidin-2-onból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példa alapján. Rf (EE/MeOH 3/1)-0,2; MS (FAB)=661 (M+l)
a) 4(S)-ciklohexilmetil-5-[3(RS)-hidroxi-3-(2-piridil)-propil]-oxazolidin-2-on
4(S)-ciklohexilmetil-5-[3-(2-piridil)-3-oxopropil]oxazolidin-2- ónból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 3b) példában foglaltak szerint. Rf (EE)=0,4; MS (FAB)=319 (M+l)
b) 4(S)-ciklohexilmetil-5-[3-(2-piridil)-3-oxopropil]-oxazolidin-2-on
0,6 ml diizopropilamin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -60 ’C-on argon légkör alatt 3 ml nbutil-lítiumot (1,5 M hexánban) csepegtetünk, és az elegyet 0 ’C-on 45 percen keresztül keverjük. Utána -50 ’C-on 850 mg 2-acetil-piridin- ciklohexilimin 3 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk a reakcióelegyhez, és a keverést 0 ’C-on még egy órán át folytatjuk (piros elszíneződés). Az elegyhez 380 mg BOC-2-ciklohexil-l(S)- oxiran-2-(S)-il-etilamin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, 60 perc elteltével vízzel hígítjuk az elegyet, majd etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist szárítás után Kieselgélen hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk. Rf (hexán/EE 1/1)=0,3; MS (FAB)=317 (M+l)
c) Boc-2-ciklohexilmetil-l(S)-oxiran-2(S)-il-etilamin
2,6 g Boc-l(S)-ciklohexilmetil-prop-2-en-l-il-amin ml diklór- metánnal készített oldatához 1,9 gmklór perbenzoesav 50 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük 0 ’C-on. A reakcióelegyet szobahő6 mérsékleten 36 órán át keverjük, majd először 100 ml 5%-os vizes nátrium-szulfit-oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-szulfit-oldattal extraháljuk. Szárítás után az oldatot vákuumban betőményítjűk, majd Kieselgélen (MTB/ciklohexán 1/5) kromatografáljuk. A 2(R)-izomer mellett kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában. Rf (MTB/ciklohexán 1/1)=0,4; MS (FAB)=270 (M+l)
d) B oc-1 (S)-ciklohexilmetil-prop-2-en-1 -il-amin
5.4 g metil-trifenilfoszfóniumbromid 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, argon légkör alatt 1,7 g kálium-terc-butilátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 0 ’C-ra lehűtjük és 3,9 g Boc-ciklohexilalaninal 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk hozzá cseppenként. Az elegyet 0 ‘C-on 30 percen át keverjük, 100 ml vizet adunk hozzá, és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. Az elegyet 100 ml telített vizes nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és 3*100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és Kieselgélen kromatografáljuk (futtató elegy: MTB/ciklohexán 1/3). Színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf (MTB/ciklohexán 1/3)=0,4; MS (DCI)=254 (M+l)
e) Boc-ciklohexilalaninal előállítása: J. Med. Chem.
28, 1179 (1985).
10. példa
Iva-Phe-His-l(S)-ciklobexilmetil-2(S)-hidroxi-5(RS)-fluor-5-(2-piridil) -pentilamid
-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5 - [3 (RS)-íl uor-3-(2-piridil)-propil]- oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 5/1)-0,3; MS (FAB)=663 (M+l)
a) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[3(RS)-fluor-3-(2-piridil)-propil]-oxazolidin
3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[3-(2-piridil)-3-oxopropil]-oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 3b) és 8a) példákban leírtak szerint. Rf (EE/hexán 1/1)=0,7; MS (DCI)=435 (M+l)
b) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[3-(2-piridil)-3-oxopropil]-oxazolidin
3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5(S)-jódmetil- oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 9b) példában leírtak szerint. Rf (DIP)=0,7; MS (EI)=430 (M)
c) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5(S)-jódmetil-oxazolidin
2.4 g Boc-2-ciklohexil-l(S)-oxiran-2(S)-il-etilamin, 1,3 g nátrium-jodid és 1,1 ml trimetil-szilil-klorid 100 ml acetonitrillel készített oldatát 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ekvivalens céziumfluorid tetrahídrofurán és 5,3 ml dimetoxietán elegyével készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékle-61
HU 203 118 Β ten 2,5 át keverjük, utána 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk és 3*200 ml metilterc-butiléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szántjuk, vákuumban betöményítjük, majd Kieselgélen kromatografáljuk (futtató elegy: MTB/diizopropiléter 1/2). A cím szerinti vegyület színtelen olaj. Rf (MTB/DIP 1/2)-0,5; MS-442 (M-CH3)
11. példa
Iva-Phe-His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6(RS)-fluor-6-(2-piridil)-hexilamid
3-Boc-4-(S)-ciklohexilmetil-2,2-dinietil-5-[4(RS)-fluor-4-(2-piridil)-butil]-oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példa szerint eljárva. Rf (EE/MeOH 5/1)-0,2 MS (FAB)-677 (M+l)
a) 3-Boc-4-(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4-(RS)-fluor-4-(2-piridil)-butil]-oxazolidin
A 8a) példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Rf (H/EE 1/1)-0,6 MS(FAB)-449 (M+l)
12. példa
Iva-Phe-His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6,6-difluor-6-(4-piridil)- hexilamid
3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4,4-difluor-4-(4-piridil)-butil]- oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH)-0,2 MS (FAB)-695 (M+l)
a) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4,4-difluor-4-(4-piridil)-butil]-oxazolidin
200 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5[4-(4-piridil)-4- oxobutil]-oxazolidin 2 ml diklór-metánnal készített elegyéhez 0 C-on 1 ml DAST-ot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon keresztül állni hagyjuk, majd 10 ml telített nátrium-karbonát- oldattal hígítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük és Kieselgélen kromatografáljuk (H/DIP 1,5/1). A cím szerinti vegyület olaj. Rf (H/EE 1/1)-0,45; MS-467 (M+l)
13. példa
Iva-Phe-His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5,5-difluor-5-(2-piridil)- pentilamid
3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[3,3-diflu or-3-(2-piridil)-propil]- oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 12, 12a) példákban leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 5/1)-0,3 MS (FAB)-681 (M+l)
14. példa
Iva-Phe-His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(RS)-izopropil-5-(2-piridil)- pentilamid
3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[3(RS)-i zopropil-3-(2-piridil)- propilj-oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példákban leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 5/1)-0,2 MS (FAB)-687 (M+l)
a) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[3(RS)-izopropil-3-(2-piridil)-propil]-oxazolidin
250 mg 2-izobutil-piridin 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 1,3 ml 13 Mn-BuLi hexános oldatát adjuk -60 ‘C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percen át reagáltatjuk, újból -60 ’C-ra lehűtjük, és 500 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil- 5-(2bróm-etil)-oxazolidin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet két órán át -60 ’C-on tartjuk, utána 20 ml vízzel hígítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. A nyers terméket Kieselgélen (DIP/H 2/1) kromatografáljuk. A cím szerinti terméket olaj alakjában kapjuk. Rf (DIP)-0,6 MS (FAB)-459 (M+l)
b) 2-izobutil-piridin g 2-pikolin 50 ml dietiléterrel készített oldatához 60 ’C-on 40 ml 1,5 M n-BuLi oldatot (hexán) csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, utána újból -60 ‘C-ra hűtjük, és 10 g 2-jód-propánt csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percen át -60 ’C-on, majd 60 percen át szobahőmérsékleten keverjük, 50 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A nyersterméket csökkentett nyomáson végzett desztillálással tisztítjuk. Fp.: 85 ’C/ 5320 Pa
15. példa
Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-4-izopropil-4-(2-piridil)-butilamid (nempoláros izomer)
3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5(S)-jódmetil-oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 14. példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 5/1)-0,2, MS (FAB)-673 (M+l)
16. példa
Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-4-izopropil-4-(2-piridil)-butilamid (poláros izomer)
A 14. illetve 15. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti terméket. Rf (EE/MeOH 5/1)-0,15 MS (FAB)-673 (M+l)
17. példa
Iva-Phe-His-l(S)-cikIohexilmetil-2(S)-hidroxi-6(RS)-etoxi-6-(4-piridil)-hexilamid
A 6. példa szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket. Rf (EE/MeOH 5/1)-0,1 MS (FAB)-7O3 (M+l)
18. példa
Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6(RS)-n-propoxi-6-(4-piridil)-hexilamid
3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4(R,S)-n-propoxi-4-(4-piridil)-butil- oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti terméket a 2, 2a) példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 5/1)-0,15 MS (FAB) 717 (M+l)
a) 3-Boc-4-(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4(RS)-n-propil-4-(4-piridil)-buril]-oxazolidin
A 6a) példa szerint járunk el, de alkilezőszerként n-propil-bromidot alkalmazunk. Rf (EE/hexán 1/2)-0,3 MS (DCi)-489 (M+l)
HU 203 118 Β
19. példa a [3-t-butilszulfonil, 2(R)-fenilmetil]-propionilHis-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(RS)-fluor-5(2-piridil)- pentilamid és β [3-t-butilszulfonil, 2(S)-fenilmetil]-propionil- Hisl(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(R,S)-fluor-5-(2-p iridil)-pentilamid
A két cím szerinti vegyületet 3-t-butilszulfonil, 2(R,S)-fenilmetil- propionil-His(DNP)-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi- 5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamidból állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint, és a diasztereomereket (α, β) kieselgélen (EE/MeOH 5/1) szétválasztjuk.
a Rf (EE/MeOH 5/1)-0,25 MS (FAB)-698 (M+l) β Rf (EE/MeOH 5/1)-0,15 MS (FAB)-698 (M+l)
a) [3-t-butilszulfonil, 2(R,S)-fenilmetil]propionil-His-(DNP)-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamid mg [3-t-butilszulfonil, 2(R,S)-fenilmetil]-propionsav (22. példa), 84 mg HOBt (85%) és 95 mg DCC 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0 eC-on 200 mg H-His-(DNP)-l(S)- ciklohexilmetil-2(S)hidroxi-5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamid 5 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét csepegtetjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, utána 20 ml telített nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk és 3*25 ml etil- acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium- szulfáttal szárítjuk, majd betöménylítjük. A maradékot tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben.
b) H-His(DNP)-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamid
300 mg Boc-His(DNP)-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)hidroxi-5(R,S)- fluor-5-(2-piridil)-pentilamidból állítjuk elő a cím szerinti terméket az le) példa szerint, és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
c) Boc-His(DNP)-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamid
Boc-His(DNP)-OH-t és Boc-l(S)-ciklohexilmetil2(S)-hidroxi- 5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamidot az la) példa szerint összekapcsolva és a Boc csoportot lehasítva (le) kapjuk meg a cím szerinti terméket. Rf (EE/MeOH 10/1)-0,5 MS (FAB)-698 (M+l)
d) Boc-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamin
350 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-5(S)-3(R,S)-fluor-3-(2- piridil)-propil«-oxazolidin-2-onból állítjuk elő a cím szerinti terméket 40-50 “C-on, a Tetrahedron Lett. 28, 4185 (1987) irodalomban megadott módszerrel. Rf (EE)-0,55 MS (DCD-395 (M+l)
e) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-5(S)-[3-R,S)-fluor-3-(2-piridiI)-propiI]-oxazolidin-2-on
300 mg 4-(S)-ciklohexilmetil-15(S)-[3(R,S)-fluor-3(2-piridil)- propil]-oxazolidin-2-on, 156 μΐ trietil-amin, mg dimetilaminopiridin és 265 mg piroszénsav-dit-butilészter 10 ml diklór-metánnal készített elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet betöményítjük, és a maradékot kieselgélen kromatografáljuk. Rf (EE)-0,55 MS (DCI)-421 (M+H)
f) 4(S)-ciklohexilmetil-5(S)-[3-(R,S)-fluor-3-(2-piridil)-propil] -oxazolidin-2-on
4(S) cik1ohexilmetil-5(S)-jódmetil-oxazolidin-2-on ból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 8a), 3b), 2b) példában ismertetett módon Rf (EE)-0,5 MS (DCI)—321 (M+l)
g) 4(S)-ciklohexilmetil-5(S)-jódmetil-oxazolidin-2-on g 3-p-metoxibenzil-4(S)-ciklohexilmetil-5(S)jódmetil- oxazolidin-2-on acetonitril és víz 2:1 arányú elegyének 1500 ml-jével képzett oldatához szobahőmérsékleten kisebb adagokban 137 g ammónium-cérium(IV)-nitrátot adunk. Egy óra elteltével 3·500 ml etil-acetáttal extraháljuk az elegyet. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot kieselgélen hexán és etil-acetát 2:1 arányú eiegyével kromatografáljuk. A nyers terméket diizopropiléterből átkristályosítjuk. Rí (hexán/EE 2/1)-0,25 MS (DCI)-324 (M+i)
h) 3-p-metoxibenzil-4(S)-ciklohexilmetil-5(S)-jódmetil-oxazolidin-2-on
150 g jód 1 liter diklór-metánnal készített oldatához -50 ’C-on argon légkör alatt 60 g N-p-metoxibenzilN-Z-l(S)- ciklohexilmetil-prop-2-en-l-il-amin 300 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 4,5 órán át a megadott hőmérsékleten tartjuk, utána 1,5 liter 5%-os nátrium-szulfít- oldatot adunk hozzá, és az elegyet hűtés nélkül az elszíntelenedésig rázzuk. Az oldatot telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, és a maradékot kieselgélen hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A nyers terméket diizopropiléterből átkristályosítjuk. Rf (hexán/EE 4/1)-0,3 MS (DCp-444 (M+l)
i) N-p-metoxibenzil-N-Z-1 (S)-ciklohexilmetil-prop-2-en-1 -il-amin g Z-l(S)-ciklohexilmetil-prop-2-en-l-il-amin 500 ml dimetil- formamiddal készített oldatához 0 ’Con 9,4 g nátrium-hidridet adunk kisebb adagokban. Az elegyet 0 ’C-on 2 órán át állni hagyjuk, majd 25 ml p-metoxi-benzil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és 3·3ΟΟ ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és a maradékot kieselgélen kromatografáljuk (hexán/EE 8/1) Rf (hexán/EE 8/1)-0,3 MS (DCI)-408 (M+l)
j) Z-1 (S)ciklohexilmetil-prop-2-en-1 -il-amin g l(S)-ciklohexilmetil-prop-2-en-l-il-amin és 12 g Z-O- szukcinimid 200 ml dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át kever-81
HU 203 118 Β jük. Betöményítés után a maradékot kromatografáljuk (hexán/EE 4/1) Rf (hexán/EE 2/1)=0,55 MS (DCI)=288 (M+l)
k) 1 (S)-ciklohexilmetil-prop-2-en- 1-il-amin
Boc-1 (S)-ciklohexilmetil-prop-2-en-1 -il-aminból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az le) példában leírtak szerint.
A 2Öa) és 20β) példa szerinti vegyületet a 19. példa alapján állítjuk elő.
20. példa a [3-t-butilszulfonil, 2(R)-(2-tienilmetil)]-propionil-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5(RS)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamid Rf (EE/MeOH 5/1)=0,25 MS (FAB)=704 (M+l) β [3-t-butilszulfonil, 2(S)-(2-tienilmetil)]- propionilHis-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5(RS)-fluor-5(2-piridil)-pentilamid Rf (EE/MeOH 5/1)=0,15 MS (FAB)=704 (M+l)
21. példa [3-t-butilszulfonil-2(RS)-(2-tienilmetil)]propionsav
4.4 g [3-t-butilszulfonil-2(RS)-(2-tienilmetil)]-propionsav- metilészter 50 ml 5n sósavval készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. A lehűlt elegyet 3*50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 4,0 g cím szerinti terméket kapunk enyhén sárgás olaj alakjában. Amennyiben szükséges az R- és az S-izomer szétválasztása, a 236 734 sz. európai szabadalmi leírás szerint járunk el. Rf (MTB)=0,15 MS (DCI) 291 (M+l)
a) [3-t-butilszulfonil,2(RS)-(2-tienilmetil)-propionsav-metilészter
8.4 g [3-t-butiltio,2(RS)-(2-tienilmetil)]propionsavmetilészter 100 ml diklór-metánnal készített oldatához jeges hűtés közben kisebb adagokban 10,6 g m-klórperbenzoesavat adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána 100 ml 10%- os nátrium-szulfit-oldattal, majd 100 ml nátrium-hidrogén-oldattal, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 7,2 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában. Rf (MTB)-0,56 MS (DCI) 305 (M+l)
b) [3-t-butiltio,2(RS)-(2-tienilmetil)]propionsav-metilészter
6,1 ml t-butilmerkaptán 100 ml vízmentes metanollal készített oldatához argon légkör alatt 130 mg nátrium-hidridet, majd cseppenként 7,6 g 2-(2-tienilmetil)-akrilsav-metilésztert adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml metilterc- butilészterben feloldjuk és az oldatot 100 ml 5%os nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 10,4 g cím szerinti terméket kapunk sárgás folyadék alakjában, amelyet tisztítás és azonosítás nélkül használunk fel a következő lépésben Rf (DIP/H 1/5)=0,31
c) 2-(2-tienilmetil)-akrilsav-metilészter
11.8 g 2-tienilmetilmalonsav-monometilészter, 5,8 ml dietil- amin és 5,0 ml 36%-os vizes formaldehidoldat elegyét argonlégkör alatt szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A vizet vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kromatografáljuk. 7,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék alakjában. Rf (MTB/H 1/5)=0,49
d) 2-tienil-metil-malonsav-monometilészter
20,1 g 2-tienil-metil-malonsav-dimetilészter 300 ml metanollal készített oldatához 5,0 g kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, a vizet vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml 5%-os nátrium-karbonát-oldat és 100 ml etilacetát elegyével felvesszük. A vizes fázist pH 2 értékre savanyítjuk, és 3· 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 16,0 g cím szerinti terméket kapunk enyhén sárgás olaj alakjában. Rf (EE/MeOH 6/1)=0,3-0,4
e) 2-tienilmetil-malonsav-dimetilészter
87.8 g malonsav-dimetilészter és 41,0 g káliumterc-butilátot jeges hűtés közben 1,1 liter vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz argon légkör alatt 44,1 g 2-tienil-metil-klorid 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, a kálium-kloridot kiszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kromatografáljuk. 33,8 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában, 8,8 g bisz(2tienil-metil)-malonsav-dimetil- észter mellett. Rf (cím szerinti termék) (toluol/DIP 20/1)= 0,35 Rf (bisz-észter) (toluol/DIP 20/1)=0,44
f) 2-tianil-metil-klorid
252 g tiofén 128 ml tömény vizes sósavval készített szuszpenzióján keresztül 0 °C-on 1 órán át sósav-gázt vezetünk, majd - gázáram megszakítása nélkül - 225 ml 35 %-os vizes formaldehid-oldatot csepegtetünk az oldatba. Az elegyet 0 ’C-on még 15 percen keresztül keverjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist még 2*600 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2*600 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a terméket desztilláljuk. 174 g cím szerinti terméket kapunk színtelen folyadék alakjában. Fp.: 81-84 'C/3000 Pa.
22. példa [3-t-butilszulfonil,2(RS)-fenil-metil]-propionsav
A 236 734 sz. európai szabadalmi leírásban megadottak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Az R- és S-izomer szétválasztása szintén az említett leírásban foglaltak szerint történik. Op.: 146 ’C
HU 203 118 Β
23. példa
Iva-Phe-His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5(RS)-etoxi-5 (2-piridil)-pentilamid
Iva-Phe-His(DNP)-OH-ból és l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5(RS)-etoxi-5-(2-piridil)-pentilaminból állítjuk elő a cím szerinti terméket az 1, la), illetve 1CT példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 5/1)-0,15 MS (FAB)-689 (M+l)

Claims (2)

1. Eljárás (I) általános képletű dipeptidek, izomerjeik és sóik előállítására - az (I) általános képletben R1 nincs, vagy jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport,
A jelentése L-Phe vagy olyan R vagy S konfigurációjú (Illa) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1-4,
R jelentése fenil- vagy tienilcsoport,
B jelentése L-His;
R2 jelentése ciklohexilmetil-csoport, és a kapcsolódó szénatom konfigurációja S;
Ry jelentése hidroxilcsoport, és a kapcsolódó szénatom konfigurációja S vagy R;
R4 jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-4 és
O
X jelentése -CF2-, -CH(R8)-, -C-, ahol R8 jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport,
1-5 szénatomos alkoxicsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport és
R7 jelentése fenil- vagy piridilcsoport - azzal jellemezve, hogy terminális karboxilcsoportot hordozó valamely, kívánt esetben védett fragmenst vagy annak reakcióképes származékát valamely, szabad aminocsoporttal rendelkező megfelelő, kívánt esetben védett fragmenssel kondenzálunk, adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk, kívánt esetben az izomerelegyet kovasavgélen végzett kromatográfiás eljárással szétválasztjuk, és a kapott vegyületből kívánt esetben sót képzünk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely fiziológiailag elviselhető sóját - az (I) általános képletben R1, A, B, R2, R4 és R9 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU885066A 1987-09-30 1988-09-29 Process for producing renin inhibiting dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same HU203118B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873732971 DE3732971A1 (de) 1987-09-30 1987-09-30 Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48278A HUT48278A (en) 1989-05-29
HU203118B true HU203118B (en) 1991-05-28

Family

ID=6337246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885066A HU203118B (en) 1987-09-30 1988-09-29 Process for producing renin inhibiting dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0310015A3 (hu)
JP (1) JPH01121258A (hu)
KR (1) KR890005146A (hu)
AU (1) AU624579B2 (hu)
DE (1) DE3732971A1 (hu)
DK (1) DK543788A (hu)
FI (1) FI884455A (hu)
HU (1) HU203118B (hu)
IL (1) IL87912A0 (hu)
NO (1) NO884324L (hu)
NZ (1) NZ226361A (hu)
PT (1) PT88622B (hu)
ZA (1) ZA887264B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL87614A0 (en) * 1987-09-16 1989-01-31 Abbott Lab Peptidylheterocycles
DE3804793A1 (de) * 1988-02-16 1989-08-24 Hoechst Ag Renin-hemmende aminosaeurederivate
DE3814325A1 (de) * 1988-04-28 1989-11-09 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3841520A1 (de) * 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3913290A1 (de) * 1989-04-22 1990-10-25 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
TW225540B (hu) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5554641A (en) * 1995-03-20 1996-09-10 Horwell; David C. Nonpeptides as tachykinin antagonists
JP4696352B2 (ja) * 2000-11-30 2011-06-08 トヨタ自動車株式会社 車両用電源装置

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3538749A1 (de) * 1985-10-31 1987-05-07 Merck Patent Gmbh Peptide
DE3601248A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Hoechst Ag Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
ZA87563B (en) * 1986-02-03 1987-09-30 Squibb & Sons Inc N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
DE3627877A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-04 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
HU204285B (en) * 1986-10-31 1991-12-30 Pfizer Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them
GB2200115B (en) * 1987-01-21 1990-11-14 Sandoz Ltd Novel peptide derivatives, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
EP0310015A3 (de) 1992-05-20
AU2295988A (en) 1989-06-29
DE3732971A1 (de) 1989-04-20
DK543788D0 (da) 1988-09-29
KR890005146A (ko) 1989-05-13
IL87912A0 (en) 1989-03-31
NO884324L (no) 1989-03-31
ZA887264B (en) 1989-06-28
PT88622B (pt) 1993-07-30
JPH01121258A (ja) 1989-05-12
EP0310015A2 (de) 1989-04-05
FI884455A0 (fi) 1988-09-28
PT88622A (pt) 1989-07-31
FI884455A (fi) 1989-03-31
AU624579B2 (en) 1992-06-18
HUT48278A (en) 1989-05-29
DK543788A (da) 1989-03-31
NZ226361A (en) 1991-12-23
NO884324D0 (no) 1988-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900001191B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
US4548926A (en) Hypotensive peptides and their use
AU666902B2 (en) Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US4918105A (en) Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present
US4749792A (en) Diamino ketones and alcohols as analgesic agents
BG60404B2 (bg) Аминокиселинни производни
EP0565396B1 (fr) Dérivés de 1-[2-(arylsulfonylamino)-1-oxoéthyl]pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0051020B1 (fr) Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2625523B2 (ja) ジペプチド類
HUT68563A (en) Peptide analogs as irreversible interleukin-1-beta protease enzim inhibitors, pharmaceutical compositions containing the said peptidanalogs and process to prepare them
FR2523132A1 (fr) Inhibiteurs de l'enzyme de transformation de l'angiotensine constitues par des acides phosphiniques substitues par des radicaux aminoalkyle et apparentes
FI89498C (fi) Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider
FR2577557A1 (fr) Peptides et derives peptidiques, leur preparation, leur utilisation en therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant
US4725583A (en) Functionalized peptidylaminoalcohols
HU205770B (en) Process for producing renin inhibiting dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH01113364A (ja) 非ペプチジルα−コハク酸アミドアシルアミノジオール抗高血圧剤
JPH09501430A (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子
HU203118B (en) Process for producing renin inhibiting dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same
EP0206090A2 (en) Peptide renin inhibitors
HU203226B (en) Process for producing renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
JPH02290836A (ja) アミノ酸誘導体
EP1050534B1 (fr) Nouveaux dérivés de 2,3-methano-aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4533656A (en) Amide derivatives
WO2002022618A1 (fr) Preparation de la camptothecine et de ses derives
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee