PT88622B

PT88622B - Processo para a preparacao de dipeptidos que inibem a renina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88622B
Application number: PT88622A
Authority: PT
Inventors: Heinz-Werner Kleemann; Adalbert Wagner; Dieter Ruppert; Bernward Scholkens; Hansjorg Urbach
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-09-30
Filing date: 1988-09-29
Publication date: 1993-07-30
Also published as: EP0310015A3; AU2295988A; HU203118B; DE3732971A1; DK543788D0; KR890005146A; IL87912A0; NO884324L; ZA887264B; JPH01121258A; EP0310015A2; FI884455A0; PT88622A; FI884455A; AU624579B2; HUT48278A; DK543788A; NZ226361A; NO884324D0

Description

A partir das Patentes Europeias EP-A-189 203, EP-A-230 266, EP-A-172 346, EP-A-172 347 e EP-A-229 667, são conhecidos derivados de dipéptidos e a sua utiliza ção como inibidores da renina.

! A Requerente descobriu novos derivaidos de peptidos que, in vitro e in vivo, inibem muito activamente a enzima renina.

A presente invenção refere-se a comipostos de fórmula I : R² R⁹ R³ ’ ' ' 4

R -A-B-HN-CH-CH-CH-R (I)

na qual ¹ ap ou está ausente ou significa hidrogénio;

ag) significa alquilo em C]_^-C20 que eventualmente ê monossubs tituldo, dissubstituído ou trissubstituido por radicais iguais ou diferentes, escolhidos do conjunto formado por hidroxi, alcoxi em C^-C^, carboxi, alcoxi em C₁~C^-carbonilo, alcanoilôxi em C^-Cg, Cl, Br, amino, alquilamino em ^C1^-C7^Z dialquilo em C^-C^-amino, alcoxi em C^-Cg-carbonil amino ou aralquilõxi em C-y-C^-carbonilamino; ciclo-alqui lo em Cg-Cg, ciclo-alquilo em Cg-Cg-alquilo em ou arilo em Cg-C₁₄-alquilo em C^-Οθ, que no agrupamento arilo, ê eventualmente monossubstituído ou dissubstituído por substituintes iguais ou diferentes escolhidos do conjunto formado por F, Cl, Br, hidroxi, alcoxi em C-^-Cy, al quilo em alcoxi em C-^-C^-carbonilo, amino ou trifluormetilo; ou a₃)significa um radical de fórmula II

R^a-W(II) em que

W significa -CO-, -0-C0-, -S0₂- ou -NH-CO- e R significa hidrogénio, alquilo em C^-C^g que θ eventualmente uma vez ou duas vezes insaturado e que, eventualmente, ê monossubs tituído, dissubstituído ou trissubstituido por substituin tes iguais ou diferentes escolhidos do conjunto formado por hidroxi, alcoxi em Cg-C?, alcanoiloxi em C^-C₇, carbo xi, alcoxi em C^-C^-carbonilo, Cl, Br, amino, alquilamino em C.-C», dialquilo em C, -C^-amino, alcoxi em C,-C.--carbo ι / ι / lo — nilamino, aralcoxi em Cy-C^g-carbonilamino e 9-fluorenil-metiloxi-carbonilamino; ciclo-alquilo em Cg-Cg, ciclo-aJ. quilo em Cg-Cg-alquilo em ^cj”^cgr arilo em Cg”C₁₄ que ê eventualmente monossubstituído ou dissubstituído por radi^ cais iguais ou diferentes escolhidos do conjunto formado por F, Cl, Br, I, hidroxi, alcoxi em C₁-C₇, alquilo em Cg-C^, alcoxi em Cg-C^-carbonilo, amino e trifluormetilo; arilo em Cg-C-^-alquilo em C^-Cg, em que o agrupamento arilo ê eventualmente monossubstituído ou dissubstituído por substituintes ou diferentes escolhidos do grupo forma

do por F, Cl, Br, I, hidroxi, alcoxi em C-^-C^, alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-Cy-carbonilo, amino, alquilamino em C, dialquilo em C^-C^-amino, carboxi, carboxi-metoxi, amino-alquilo em C₁~C₇, alquilamino em -alquilo em

C-^-C^, dialquilo em C^-C^-amino-alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-C^-carbonil-metoxi, carbamoílo, sulfamoílo, alcoxi em C^-C^-sulfonilo, sulfometilo e guanidinometilo ou o ra dical hêtero-aromãtico pentagonal ou hexagonal monocíclico ou eneagonal ou decagonal bicíclico com, pelo menos, um átomo de C, um a quatro átomos de N e/ou um átomo de S ou de 0 também como membros do anel, que ê eventualmente monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído como se definiu acima na alínea a₂) para o radical arilo em

Β_χ) ^C6^-C14' significa um radical de formula (III) ou

R (CH~) 2 n

II

-CH-Cde fórmula (Illa) 0 0

II s

II

- CH_O - CH - C (CH_O)

R“

(III) (Illa) em que

R ê como se definiu acima; nem sao iguais ou diferen5 6 tes e significam 0, 1, 2, 3 ou 4; e R° e R° são iguais ou diferentes e significam fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 2-imida zolilo, 4-imidazolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-benzo /b/ tienilo, 3-benzo tienilo, OH ou hidrogénio; ou b₉) um radical de um aminoãcido ligado no átomo de N terminal ^z 1 com R e no atomo de C terminal com B escolhido do conjun to formado por fenil-alanina, histidina, tirosina, tripto fano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspãrtico, |0-2-tienil-anilina, ^-3-tienil-alanina, ^3-2-fu ranil-alanina, ^-3-furil-alanina, lisina, ornitina, valina, alanina, ãcido 2,4-diamino-butirico, arginina, 4-clorofenil-alanina, metionina-sulfona, meteonina-sulfóxido,

2-piridil-alanina, 3-piridil-alanina, ciclo-hexil-alanina,

R~

R'

ciclo-hexil-glicina, im-metil-histidina, O-metil-tirosina, O-benzil-tirosina, O-terc.-butil-tirosina, fenil-glicina,

1-fenil-alanina, 2-naftil-alanina, 4-nitrofenil-alanina, norvalina,@-2-benzo /b/ tienil-alanina, ^-3-benzo /b/ tienil-alanina, 2-fluorfenil-alanina, 3-fluorfenil-alanina, 4-fluorfenil-alanina, norleucina, cisteína, S-metil-cisteína, ãcido 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-3-carbo xílico, homofenil-alanina, DOPA, O-dimetil-DOPA, ãcido 2-amino-4-(2-tienil) -butírico, benzodioxol-5-il-alanina, N-metil-histidina, ãcido 2-amino-4-(3-tienil)-butírico,

3-(2-tienil)-serina, (Z)-desidro-fenil-alanina e (E)-desi drofenil-alanina;

significa um radical de um aminoácido como se definiu em b₂)i significa hidrogénio, alquilo em C-^-C-^θ, ciclo-alquilo em C^-C?, ciclo-alquilo em C^-C^-alquilo em C^-C^, arilo em ^Cg-C^₄ou arilo em Cg-C-^-alquilo em significa hidrogénio, alquilo em C^-C^g, arilo em Cg-C-^ ou arilo em Cg-C₁₄-alquilo em C₁-C₄; significa um radical de formula (IV)

- (CH₂)_p - X - (CH₂)_g - R (IV)

em que

X significa -CF₂~, -CO- ou -CHR -, p e q independentemente um do outro significam 0, 1, 2, 3 ou 4 e p

R significa alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-Cg, alquiltio em C^-Cg, alquilamino em C^-Cg, -OH, “Ng, -F, -Cl, -Br ou -I;

TtJ significa hidrogénio, -OH, -NH₂, arilo em C_g-C^₄ ou hêtero-arilo que pode também ser parcial ou totalmente hidrogenado e

R pode ser -OH ou -F, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

s 2

Os ãtomos de C substituídos por R ,

8 9

R , R e R podem possuir respectivamente a configuração R-, SOU R,S-.

radical alquilo pode ser de cadeia linear ou ramificada. O mesmo ê válido para os radicais dele de4

rivados como, por exemplo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcanoílo e aralquilo.

Por ciclo-alquilo, entendem-se também os radicais substituídos por alquilo como, por exemplo, 4-me til-ciclo-hexilo ou 2,3-dimetil-ciclopentilo.

Arilo em Cg-C₁₄ é, por exemplo, fenil, naftilo, bifenililo ou fluorenilo; de preferência, é fenilo. 0 mesmo se aplica aos radicais dele derivados como, por exemplo, arilloxi, aroílo, aralquilo e aralquiloxi. Por aralquilo entende-se um radical arilo em Cg-C^^ não substituído ou substituído, ligado com um grupo alquilo em C^-Cg como, por exemplo, benzilo, oC-naftilmetilo, oC-naftilmetilo, halõgeno-benzilo e alcoxibenzilo, em que aralquilo, no entanto, não se limita apenas aos radicais mencionados.

Por um grupo hêtero-aromãtico bicíclico eneagonal ou decagonal ou monocíclico pentagonal ou hexago nal com, pelo menos, um átomo de C, um a quatro ãtomos de N e/ou um átomo de S ou de 0 como constituintes do anel, entendem-se ra dicais hêtero-aromãticos como se define, por exemplo, em Katritzky, Lagowski, Chemie der Heterocyclen, Berlim, Heidelberg, 1968, 0 radical hêtero-aromãtico pode ser substituído por um, dois ou três substituintes de preferência, por um ou dois substituintes escolhidos do conjunto formado por P, Cl, Br, hidroxi, alcoxi em alquilo em C^-C?, alcoxi em C^^-Cy-carbonilo, amino ou tri fluormetilo. Os radicais hêtero-aromãticos monocíclicos são, por exemplo, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-triazol, tiazol, tetrazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Os grupos hêtero-aromãticos bicíclicos são, por exemplo, benzotiofeno, benzofureno, indol, iso-indol, indazol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, ftala nzina, quinoxalina, quinazolina e cinolina. 0 mesmo é válido para j!os radicais derivados de hêtero-arilo como, por exemplo, hêteroi-arilo total ou parcialmente hidrogenado, hêtero-ariloxi, hêtero -ariltio e hêtero-aril-alquilo.

!; Se os aminoácidos A e B de formula I

Π ^!isão acoplados uns com os outros por uma ligação de amida, então utrata-se deK-aminoácidos naturais ou não naturais com a configu -Tração L, D ou D,L, de preferência, com a configuração L.

csttzcufnus ***

Como sais de compostos de fórmula I, entendem-se, especialmente, os sais farmaceuticamente utilizáveis ou não tóxicos.

Esses sais formam-se, por exemplo, a partir de compostos de fórmula I que contem grupos ácidos, por exemplo, carboxi, com metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como, Na, K, Mg e Ca, assim como com aminas orgânicas fisiologicamente aceitáveis, como, por exemplo, trietilamina e tri-(2-hidroxi-etil)-amina.

Os compostos de fórmula I gue contêm grupos básicos, por exemplo, um grupo amino ou um grupo guanidino formam sais com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido cloridrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico ou com ácidos car boxílicos ou sulfónicos orgânicos como, por exemplo, ácido aceti co, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido p-tolueno-sulfónico.

São preferidos compostos de fórmula I em que os radicais são como se define em seguida:

R¹ é, de preferência, ausente ou significa hidrogénio ou alquilo em C^-C^g, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopentil-alquilo em C₁-C_1Q, ciclo-hexil-alquilo em C^-C^g, fenil-alquilo em Cj-Cg eventualmente substituído, H₂N-alquilo em C-^-C^g, HO-alquilo em C^-C^g, alcoxi em C^-C^-alquilo em C^-C^g, alcoxi em C^-C^-carbonil-alquilo em ^C]_^-C]_Qf carboxi-alquilo em C^-C^g como 2-hidroxi-propionilo ou 2-hidroxi-3-metil-butiri lo, alcanoiloxi em C^^-Cg-alquilo em C^-C^g, alcanoílo em C^Cjj como n-decanoílo, formilo, acetilo, pivaloílo, isovaleri lo ou isobutirilo, amino-alcanoílo em eventualmente protegido como por exemplo 4-aminobutirilo, 5-aminopentanoílo, 6-amino-hexanoílo, 4-N-terc.-butoxicarbonilamino-butirιίο, 5-N-terc.-butoxicarbonilamino-pentanoílo, 6-N-terc.-buto xicarbonilamino-hexanoílo, di-alquilo em C^-C^-amino-alcanoí lo em ^C2^_cii como por exemplo dimetilamino-acetilo, ciclo-al quilo em C₄-C_g-carbonilo, como ciclopropil-carbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo ou ciclo-hexilcarbonilo, arilo em Cg-C^g-alcanoílo em como por exemplo fenil-acetilo, fenilpropanoílo ou fenilbutanoilo, benzoilo eventu

almente substituído por halogénio alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-ϋγ ou alcoxi em C^-C?-carbonilo, como 4-clorobenzoílo,

4-metilbenzoílo, 2-metoxicarbonilbenzoílo, 4-metoxibenzollo, pirrolil-2-carbonilo, piridil-3-carbonilo, benzeno-sulfonilo, alcoxi em C^-C^g-carbonilo, como por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou terc.-butoxicarbonilo, alcoxi em ^G]_“^cjq^-

-carbonilo substituído por halogénio como 2,2,2-tricloro-eto xicarbonilo ou 1,l-dimetil-2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo, arilo em C,-C,.-alcoxi em C,-C,-carbonilo como benziloxicar6 14 16 bonilo ou 9-fluorenil-metoxicarbonilo;

R ê, de preferência, isobutilo, benzilo ou ciclo-hexil-metilo;

R ê, de preferência, hidrogénio, isopropilo ou isobutilo;

r\ r⁸ e são, de preferência, como se definiu acima;

β

R e R sao iguais ou diferentes e representam, de preferencia, fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 1-naftilo, 2-benzo fyj tienilo, 3-benzo /b7 tienilo, OH ou hidrogénio; e 7

R significa, de preferencia, um grupo hetero-arilo eventualmen te substituído que, como se definiu acima, tem um ou dois átomos de N como átomos do anel;

η', p e q significam, de preferência, 0 ou 1.

São especialmente preferidos os compostos de fórmula (I) em que r! significa isobutilcarbonilo,

A significa phe ou um radical de formula (Illa), em que R¹ ê alquilo em C^-Cg que pode ser eventualmente substituído por -NH₂ ou -COOH, n significa 1 e é fenilo, 2-tienilo ou 3-tienilo;

B significa histidina;

R ê ciclo-hexil-metilo;

R ê hidrogénio;

- R significa um radical de formula IV, em que q e 0, p signifi11 8 8 j: ca 1 ou 2, X significa -CF₂, -CO ou -CHR e R ê OH, F, Cl, ^b Br, alcoxi em C^-C^ ou alquilo em C^-C^, especialmente F; e i R^ significa OH;

assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Os aminoácidos preferidos que inte'1 ressam para os radicais A e B são fenil-alanina, histidina, tiro ;!sina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, aspargina, áci.

•Ί do aspãrtico,^ -2—tienil-alanina,β -3-tienil-alanina, β -2-furil-alanina, lisina, ornitina, ãcido 2,4-diamino-butírico, arginina norvalina, 4-clorofenil-alanina, metionina-sulfona, metionina-sulfôxido, 2-piridil-alanina, 3-piridil-alanina, ciclo-hexil-alanina, ciclo-hexil-glicina, im-metil-histidina, O-metil—tirosina, O-benzil-tirosina, O-terc.-butil-tirosina, fenil-glicina,

1-naftil-alanina, 2-naftil-alanina, 4-nitrofenil-alanina, norleu cina, valina, alanina, cistelna, S-metil-cisteína, N-metil-histi. dina, benzodioxol-5-il-alanina, ãcido 1,2,3,4-tetra-hidro-isoqui. nolino-3-carboxilico, homofenil-alanina, ãcido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, (Z)-desidrofenil-alanina ou (E)-desidrofenil-alanina. Além disso, A significa, de preferência, um radical de for mula (III), como se descreve na alínea bp.

A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I), que se carácter iza pelo facto de se acoplar um fragmento com um grupo car boxilo na extremidade ou um seu derivado reactivo com um correspondente fragmento com um grupo amino livre, se eliminar o grupo de protecção ou os grupos de protecção eventualmente introduzidos para a protecção de outros grupos funcionais e se transformar o composto assim obtido eventualmente num seu sal fisiologicamente aceitável.

Os fragmentos de um composto de fórmula I com um grupo carboxilo colocado na extremidade possuem as seguintes fórmulas Va - Vc:

R -OH	(Va)
R¹-A-OH	(Vb)
R¹-A-B-OH	(Vc)

Os fragmentos de um composto de fórmula (I) com um grupo amino colocado na extremidade possuem as seguintes fórmulas Via - VIc :

9 3

R R R

H„N-A-B-NH-CH-CH-CH-R⁴ (Via) ² 2 9 3

R R R h₂n-b-nh-ch-ch-ch-r⁴ (VIb)

9 3

R R R

H„N-CH-CH-CH-R⁴ (VIc)

Descrevem-se métodos que são apropriados para a preparação de uma ligação de amida, por exemplo, em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. 15/2; Bodanszky e col., Peptide Synthesis, 2- Edição (Wiley & Sons, No va Iorque, 1976) ou Gross, Meienhofer, The Peptides. Analysis, synthesis, biology (Academic Press, Nova Iorque, 1979). De preferência, recorre-se aos seguintes métodos:

Método do éster activo com N-hidroxi^ -succinimida como componente do éster, acoplamento com uma carbo -diimida, como diciclo-hexil-carbo-diimida ou com anidrido do ácido propanofosfonico e o método do anidrido misto com cloreto de pivaloilo.

A preparação das aminas ôpticamente activas utilizadas como compostos de partida da fórmula VII

R R

H-N-CH-CH-CH-R^{4 2} \9 (VII)

R'

3 na qual R , R sao como se definiu acima, realiza-se a partir de of-aminoácidos ôpticamente activos em que se mantêm o seu centro de assimetria.

Para esse efeito, prepara-se um aldeído de aminoácido com o átomo de N protegido que é acoplado a um correspondente componente de hétero-aril-alquilo numa reacção de adição do análogo do aldoldepois da eliminação do grupo de ~ - - - 9 protecção do atomo de N origina amino-alcoois de formula VI (R = = OH) .

I Como variante para este método, preparam-se de maneira em si conhecida os epôxidos a partir dos ami no-aldeldos protegidos através da alilamina. Estes podem ser fei 'tos reagir directamente com os correspondentes aril-alquil-nuI cleõfilos ou abre-se o epõxido primeiramente com cloreto de triimetil-sililo e Nal em acetonitrilo, elimina-se o êter de sililo ;com CeF e protege-se o iodeto com2,2-dimetoxi-propano sob catáli se ácida como oxazolidina. Este iodeto pode fazer-se reagir com nucleófilos menos reactivos.

n

Para a síntese de um amino-ãlcool substituído por aril-alquilo prolongado com um grupo CH₂ parte-se, por exemplo, de Boc-ACHPA-OEt (preparado de acordo com J. Med. Chem., 28, 1779 (1985)). Em primeiro lugar, realiza-se a protecção dos átomos de N,0 e depois a redução da função ester e, finalmente, a transformação da função hidroxi num brometo gue se pode fazer reagir em condições análogas com os já mencionados electrõfilos com aril-alquil-nucleõfilos.

Os aril-alquil-nucleõfilos que interessam são, por exemplo, acetiliminas acetil-hidrazonas. Outros compostos dos amino-ãlcoois substituídos por aril-alquilo com um grupo ou vãrios grupos de prolongamento CH₂ podem obter-se de acordo com os métodos geralmente usuais para o prolongamento da cadeia. Se a via de síntese escolhida originar diastereõmeros re 9 lativamente ao centro que possui R , então estes podem separar-se de maneira em si conhecida, por exemplo, por cristalização fraccionada ou por cromatografia. 0 ensaio da pureza dos diastereõmeros realiza-se por meio de HPLC, a pureza dos enantiómeros pode ensaiar-se de maneira conhecida por transformação em deriva dos de Mosher (H. S. Mosher e col., J. Org. Chem., 34, 2543 (1969)) .

A preparaçao de aldeídos de aminoaci dos com o átomo de N protegido realiza-se de acordo com B. Castro e col., (Synthesis 1983, 676).

A adição do aril-alquil-nucleõfilo ao electrofilo com um atomo de rência, grupos de protecção de benziloxicarbonilo) realiza-se em relação às bases, tais como dimetoxi-etano.

N protegido mencionado (de prefeN-terc.-butiloxicarbonilo e de no seio de um dissolvente inerte éter, THF, tolueno, DMF, DMSO ou

Como bases para a desprotonização

I ‘dos componentes de hêtero-aril-alquilo, podem utilizar-se alcoo!latos de metais alcalinos como O-terc.-butilato de potássio, metilato de sõdio, hidretos de metais alcalinos como hidreto de sê ‘;dio ou hidreto de potássio, bases organometãlicas como n-butil-li ^Htio, s-butil-lítio butil-lítio ou fenil-lítio, amida de sõdio, ⁼ t;

' assim como sais de metais alcalinos de bases de azoto organicas -como di-isopropilamida de lítio.

Ás operações prévias e as operações posteriores necessárias para a preparação de compostos de fórmula I como a introdução e a eliminação de grupos de protecção são conhecidas da literatura e são, por exemplo, descritas em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Os sais de com postos de fórmula I com grupos que formam sal são preparados de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, segundo a qual, por exemplo, se faz reagir um composto de fórmula I com um grupo básico com uma quantidade estequiométrica de um ácido apro priado. As misturas de estêreo-isómeros, especiaímente as misturas de diastereómeros que se obtêm por utilização dos amino-ãcidos A ou B racêmicos podem separar-se por cristalização fraccionada ou por cromatografia, de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida.

Os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção possuem propriedades de inibição de enzimas; especiaímente, eles inibem a acção da enzima natural renina A renina ê uma enzima proteolltica da classe das aspartil-protea ses que ê segregada pelas células juxtaglomerulãrias dos rins na circulação sanguínea como consequência de diferentes estímulos (diminuição de volume, falta de sódio, estimulação de-receptores) . AÍ, ela separa o decapêptido angiotensina I do angiotensinógeno separado pelo fígado. Esta ê transformada em angiotensina II pela enzima de transformação de angiotensina (ACE). A angio tensina II desempenha um papel essencial na regulação da pressão do sangue, porque aumenta directamente a pressão do sangue ou constrição dos vasos. Adicionalmente, estimula a secreção de aldosterona nas cápsulas supra-renais e aumenta desta forma o volu me do líquido extra-celular por inibição da separação de sódio, ó que, por seu lado, provoca um aumento da pressão do sangue. Os !inibidores da actividade enzimática da renina originam uma forma íção diminuída da angiotensina I que, por sua vez, tem como conse quência a formação diminuída da angiotensina II. A diminuição da concentração desta hormona peptídica activa ê a razão directa da acção de diminuição da pressão do sangue causada pelos inibidoi j res da renina.

A actividade de inibidores da renina i

Ί Ί

pode ensaiar-se por meio de ensaios in vitro. Para isso, mede-se a diminuição da formação de angiotensina I em diversos sistemas (plasma humano, renina de porcos). Para esse efeito, incuba-se, por exemplo, plasma humano que contêm tanto renina como também angiotensina, a 379 C, com o composto a ensaiar. Em seguida, mede-se a concentração da angiotensina I formada durante a incubação por meio de um ensaio de radio-imunidade. Os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção possuem, no ensaio in vitro utilizado, acções de inibição quando usados numa

-5 - -10 concentração de cerca de 10 ate 10 melos/litro.

Os inibidores da renina originam, em animais empobrecidos em sal, uma diminuição da pressão do sangue, Como a renina humana se diferencia da renina de outras espécies, para o ensaio in vivo de inibidores de renina utilizam-se primatas (saguis, macacos Rhesus). A renina dos primatas e a renina dos seres humanos são preponderantemente homólogos na sua sequên cia.

Por injecção intravenosa de Furosemi da, provoca-se uma formação endógena de renina. Em seguida, admi nistram-se os compostos a ensaiar por infusão contínua e mede-se a sua actividade sobre a pressão do sangue e a frequência de batimento do coração. Os compostos da presente invenção são activos numa gama de doses de cerca de 0,1 - 5 mg/kg quando administrados intravenosamente. Os compostos descritos na presente invenção de fórmula geral I podem ser utilizados como agentes anti. -hipertensivos, assim como para o tratamento da insuficiência cardíaca.

A invenção refere-se, portanto, também â utilização de compostos de fórmula I como medicamentos e composições farmacêuticas que contêm estes compostos, assim como a um processo para a sua preparação. Prefere-se a utilização em primatas, em especial, no homem.

As composições farmacêuticas contêm ' uma quantidade activa do composto da formula I como ingrediente !activo conjuntamente com uma substância veicular inorgânica ou orgânica farmaceuticamente utilizável. A utilização pode fazer-se intranasalmente, intravenosamente, subcutaneamente ou pero19 _

ralmente. A dosagem da substância activa depende da espécie do mamífero de sangue quente, do seu peso corporal, da idade e do modo de administração.

As composições farmacêuticas de acor do com a presente invenção são preparadas por processos de disso lução, mistura, granulação ou drageaento, em si conhecidas.

Para uma forma apropriada para a administração por via oral, os compostos aotivos são misturados com os aditivos usuais para o efeito, tais como substâncias veiculares, agentes estabilizadores ou agentes diluentes inertes e transformados nas formas de utilização apropriadas por métodos usuais, sendo as formas de utilização mais importantes comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcooõlicas ou eleo sas ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas.

Como substâncias veiculares inertes, interessam, por exemplo, goma arábica, magnêsia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose, estearil-fumara to de magnésio ou amidos, em especial, amido de milho. A composi ção pode ter a forma de um granulado húmido e de um granulado se co. Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos, podem usar-se, por exemplo, óleos de origem vegetal ou animal, tais co mo óleo de girassol e óleo de fígado de bacalhau.

Para a administração por via subcutâ nea ou intravenosa, transformam-se os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, caso se pretenda, com as substâncias auxiliares usuais, tais como codissolventes, agentes emulsionantes ou outras substâncias auxiliares, dando-se-lhes a forma de soluções, suspensões ou emulsões. Como dissolventes, in teressam, por exemplo, ãgua, soluções de cloreto de sódio fisioίlógicas ou álcoois, por exemplo, etanol, propanodiol ou glicerina e também soluções de açúcar, como soluções de glucose ou de manite ou também uma mistura dos diferentes dissolventes mencionados .

iIndicação das Abreviaturas Utilizadas j;

.iAc acetilo *^! ACHPA ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-5-ciclo-hexil-pentanôico

Boc	terc.-butoxicarbonilo
BuLi	butil-lítio
DAST	dietilamino-enxofre-trifluoreto
DC	cromatografia em camada fina
DCC	diciclo-hexil-carbo-diimida
DCI	ionização química de dessorção
D IP	êter di-isopropilico
DNP	2,4-dinitrofenilo
DMF	dimetilformamida
DMSO	sulfóxido de dimetilo
EE	acetato de etilo
EI	impacto electrónico
Etoc	etoxi-carbonilo
FAB	bombardeamento atómico rápido
H	hexano
HOBt	1-hidroxi-benzotriazol
Iva	isovalerilo
M	pico molecular
MeOH	metanol
MS	espectro de massa
MTB	êter metil-terc.-butílico
R.T.	temperatura ambiente
P.F.	ponto de fusão
Sta	ãcido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-6-metil-heptanôico
Thi	β -2-tienil-alanina
THF	tetra-hidrofurano
Z	benziloxi-carbonilo.

As outras abreviaturas utilizadas pa ra os aminoacidos correspondem ao código de três letras usual na química dos peptidos, como se descreve em Europ. J. Biochem., 138, 9-37 (1984). Se não se indica expressamente outra configu ração, trata-se sempre de aminoácidos com a configuração L.

Os seguintes Exemplos servem para e.s clarecer a presente invenção sem lhe limitar o âmbito.

EXEMPLO 1

EXEMPLOS

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexil-metil-2(S)-hidroxi-6-oxo-6-fenil-

-hexilamida

A temperatura ambiente, agitam-se du rante dez horas 150 mg de Iva-Phe-His(DNP)-1(S)-ciclo-hexilmetil -2(S)-hidroxi-6-oxo-6-fenil-hexilamida em 5 ml de acetonitrilo e 0,1 ml de tiofenol. Concentra-se em vacuo e cromatografa-se atra vês de gel de silica (agente eluente : CH₂Cl₂/MeOH, 12/1) . A con centração das fracções que contêm o produto origina um produto sob a forma de põ amarelo pálido.

R_f (CH₂Cl₂/MeOH, 12/1) = 0,2; MS (FAB) = 672 (M + 1).

a) Iva-Phe-His-(DNP)-1(S)-ciclo-hexil-metil-2(S)-hidroxi-6-oxo-

-6-fenil-hexilamida

A 300 mg de Iva-Phe-His(DNP)-OH, 46 microlitros de piridina e 80 microlitros de N-etil-piperidina em 5 ml de CH₂C1₂, adicionam-se 70 microlitros de cloreto de pivaloílo a -59 C. Agita-se a +59 C atê +109 C durante trinta minutos; em seguida, arrefece-se atê -109 C e adicionam-se gota a go ta 165 mg de 1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-6-oxo-6-fenil-he xilamina em 5 ml de CH₂C1₂. Agita-se durante dezasseis horas sem arrefecimento, concentra-se em vácuo e retoma-se em 10 ml de EE. Lava-se três vezes com solução aquosa de K₂CO₃ e uma vez com H₂O. seca-se sobre Na^O^ e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em gel de silica (agente eluente : EE), obtêm-se o compos to indicado em título sob a forma de põ amarelo claro.

R_f (EE) = 0,3; MS (FAB) = 838 (M + 1) .

b) Iva-Phe-His (DNP) -OH

U l· Preparou-se de acordo com a maneira ide proceder descrita em J. Am. Chem. Soc., 86, 1836 (1964).

c) 1 (S)-Ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-6-oxo-6-fenil-hexilamina

Dissolvem-se 200 mg de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-(4-dimetil-hidrazono-4-fenil-bu-

til)-oxazolidina em 10 ml de dimetoxi-etano, adicionam-se gota a gota sob arrefecimento (temperatura igual a cerca de 109 C) 10 ml de HC1 em dimetoxi-etano saturado e agita-se durante três horas. Concentra-se e retoma-se em í^O, regula-se a pH 9 - 10 com solução saturada de Na^O^ e extrai-se três vezes çom EE. Depois de se secar, obtêm-se o composto indicado em título, que se utiliza na fase seguinte da reacção sem posterior purificação.

d) 3-BOC-4(S)-Ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-(4-dimetil-hidrazoηο-4-fenil-butil)-oxazolidina

A 203 mg de acetofenona-dimetil-hidrazona (preparada de acordo com o modo operatório indicado em J. Org. Chem., 31, 677 (1966)) em 10 ml de THF isento de ãgua, sob atmosfera de ãrgon, adiciona-se gota a gota 0,8 ml de n-butil-lítio (1,5 molar em hexano), à temperatura de -789 C. Depois de quinze minutos, adicionam-se 303 mg de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexil metil-2,2-dimetil-5-(2-bromometil)-oxazolidina em 3 ml de THF e agita-se durante mais duas horas sem arrefecimento. Em seguida, mistura-se com ^0 e extrai-se três vezes com EE. Depois de se secar sobre Na2SC>₄, concentra-se e cromatografa-se em gel de sílica (agente eluente : EE/hexano, 1/5).

R_f (hexano/EE, 8/1) = 0,5; MS (DCI) = 487 (M + 1).

e) 3-BOC-4(S)-Ciclo-hexilmetil-2,2-dimetll-5-(2-bromoetil)-oxazolidina

Sob atmosfera de ãrgon e à temperatu ra de 209 C, adicionam-se gota a gota 1,6 ml de azo-dicarboxilato de dietilo a 690 mg de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolidina, 2,6 gramas de trifenilfosfina e 1,6 gramas de bromidrato de piridínio em 15 ml de CH2CI2. jDepois de dezasseis horas à temperatura ambiente, adiciona-se H2O e dilui-se com 100 ml de CH2CI2. Lava-se a fase orgânica duas vezes com solução saturada de NaHCOg e uma vez com solução saturada de NaCl. Concentra-se a fase orgânica depois de seca Jcom Na2SO₄, retoma-se o resíduo num pequeno volume de EE e filtra-se para a separação de PPh^. A purificação em gel de sílica origina o composto indicado em título (agente eluente: H/EE,

15/1) .

R_f (H/EE, 15/1) = 0,3; MS (EI) 404 (M).

f) 3-BOC-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-hidroximetil)-oxazolidina

Sob atmosfera de ãrgon, aquecem-se a 809 C durante duas horas 10 gramas de Boc-ACHPA-OEt (J. Chem.,

28, 1179 (1985)), 500 mg de ãcido p-tolueno-sulfõnico e 7,2 ml de dimetoxi-propano. Ã temperatura de 09 C, adiciona-se gota a gota o residuo a uma suspensão de 2 gramas de LiAlH^ em 200 ml de THF. Depois de 2,5 horas a 0? C, adicionam-se 100 ml de solução de NaHSO^ a 5% e extrai-se três vezes com EE. Lavam-se as fa ses orgânicas depois de reunidas uma vez com solução saturada de NaHCO^· Depois de se secar com Na2SO₄, concentra-se e cromatogra fa-se (agente eluente : H/EE, 2/1).

R_f (H/EE, 4/1) = 0,1; MS (EI) = 342 (M + 1).

EXEMPLO 2

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-6-oxo-6-(2-piridil)-hexilamida

Preparou-se o composto indicado em título a partir de Iva-Phe-His(DNP)-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-6-oxo-6-(2-piridil)-hexilamida, procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1.

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,25; MS (FAB) = 673 (M + 1).

a) Iva-Phe-His(DNP)-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(Sj-hidroxÍ-6-oxo-6-(2-piridil)-hexilamida

Dissolvem-se 270 mg de 3-Boc-4(S)-ci clo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/4-(2-piridil)-4-oxobutil/-oxazolidina em 5 ml de dimetoxi-etano, sob arrefecimento (temperatura de cerca de 109 C), adicionam-se gota a gota 5 ml de solução de HC1 dimetoxi-etânica saturada e agita-se durante três horas. Obtêm-se o cloridrato por concentração à temperatura ambiente. Para acoplamento, misturam-se 335 mg de Iva-Rhe-His(DNP)-OH, 45 mi τ r-t crolitros de piridina e 230 microlitros de N-etil-piperidina em 5 ml de CH₂C1₂ a -5? C com 68 microlitros de cloreto de pivaloílo. Depois de dez minutos a +109 C, arrefece-se a 09 C e adiciona-se gota a gota o cloridrato acima descrito em 2 ml de CH₂C1₂. Depois de duas horas a 09 C, agita-se durante mais dezasseis horas à temperatura ambiente. O processamento e a purificação realizam-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo la).

R_f (EE) = 0,1; MS (FAB) = 839 (M + 1).

b) 3-BOC-4 (S) -ciclo-hexilmetil-2_y2-dimetil-5-/‘4- (2-piridil)-4-oxobutil7-oxazolidina

A 160 microlitros de di-isopropilami na em 10 ml de THF adicionam-se, sob atmosfera de argon, à tempe ratura de -609 C, 0,8 ml de n-butil-lítio (1,5 molar em n-hexano) . Depois de uma hora a -509 C, adicionam-se 225 mg de 2-acetil-piridino-ciclo-hexilimina em 3 ml de THF. Agita-se durante uma hora a 09 C, obtendo-se uma intensa coloração vermelha. Adicionam-se então 300 mg de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-bromometil)-oxazolidina em 2 ml de THF e interrompe-se a reacção depois de decorrida uma hora por adição de H₂O. Em seguida, extrai-se com EE e, depois de secagem sobre Na₂SC>₄ e concentração, cromatografa-se em gel de sõlica (agente eluente : hexano/EE, 4/1).

R_f (hexano/EE, 4/1) = 0,3? MS (DCI) = 444 (M) .

c) 2-Acetil-pirldino-clclo-hexilimina

Aquecem-se â ebulição durante vinte e quatro horas com utilização de um separador de ãgua 20 gramas de 2-acetil-piridina, 30 gramas de ciclo-hexilamina e 0,5 grama de ãcido p-tolueno-sulfõnico em 250 ml de tolueno. Em seguida, destila-se sob vacuo.

Ponto de ebulição sob 0,05 milímetros de mercúrio = 1029 C.

EXEMPLO 3

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-6(R,S)-di-hidroxi-6-(2-piridil)-hexilamida

Sintetizou-se o composto indicado em título procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de Iva-Phe-His(DNP)=1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S),

6(R,S)-di-hidroxi-6-(2-piridil)-hexilamida.

R_f (EE/MeOH, 3/1) = 0,6; MS (FAB) = 675 (M + 1).

a) Iva-Phe-His(DNP)-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(s),6(R,S)-di-hidroxi-6-(2-piridil)-hexilamida

Obteve-se o composto indicado em título a partir de 300 mg de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/4(R,S)-hidroxi-4-(2-piridil)-butil/~oxazolidina, proceden do de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2a).

R_f (EE/MeOH, 10/1) = 0,25; MS (FAB) = 841 (M + 1).

b) 3-BOC-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/4 (R,S)-hidroxi-4-(2-piridil)-butil7-oxazolidina

Agitam-se à temperatura ambiente 130 mg de 3-Boc-4 (S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/4-(2-piridil)-4-oxobutil/-oxazolidina e 40 mg de boro-hidreto de sódio em 5 ml de etanol durante noventa minutos. Depois de se adicionarem 15 ml de ^0, ^extrai^se tres vezes com EE, seca-se sobre Na₂SO^ e concentra-se. A cromatografia em gel de sílica (agente eluente EE/hexano), 1/1) fornece o composto indicado em título.

R_f (EE/hexano, 1/1) = 0,4; MS (EI) = 446 (M).

Os compostos dos Exemplos 4 e 5 são preparados procedendo de maneira análoga á que se descreveu no Exemplo 3.

EXEMPLO' 4

Iva-Phe-Hls-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(R),6(R,S)-di-hidroxi-6-(3-pi

R_f (EE/MeOH, 3/1) = 0,4,· MS (FAB) = 675 (M + 1) .

ridil)-hexilamida

EXEMPLO 5

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(R),6(R,S)-di-hidroxi-6-(4-piridil)-hexilamida

R (EE/hexano, 3/1) = 0,2; MS (FAB) = 675 (M + 1).

EXEMPLO 6

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-6(R,S)-metoxi-6-(2-piridil)-hexilamida

Obteve-se o composto indicado em título a partir de 3-Boc-4 (S) -ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/*4 (R, S)-metoxi-4-(2-piridil)-butil7-oxazolidina, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, 2a).

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,15; MS (FAB) = 689 (M + 1).

a) 3-Boc-l(Sj-ciclo-hexilmetil-5/4(R,S)-metoxi-4-(2-piridil)-butil7-oxazolidina

Preparou-se o composto indicado em título a partir de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/4(R,S)-hidroxi-4-(2-piridil)-butil/-oxazolidina, procedendo de maneira análoga â que se descreveu em Acta. Chem. Scand., 26, 1 (1972).

R_f (DIP) = 0,25; MS (FAB) = 461 (M + 1).

EXEMPLO 7

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-6(R,Sj-etoxi-6-(2-piridil)-hexilamida

Preparou-se o composto indicado em titulo procedendo de maneira análoga à que se descreveu no ExemR_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,15; MS (FAB) = 703 (M + 1).

pio 6.

EXEMPLO 8

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-6(R,S)-fluor-6-(4-piridil)-hexilamida)

Obteve-se o composto indicado em título a partir de 3-Boc-4 (S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/“4 (R, S)-fluor-4-(4-piridil)-butil/”^oxazoliúina, procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 2, 2a).

R_f (EE/MeOH, 4/1) = 0,3; MS (FAB) = 677 (M + 1) .

a) 3-BOC-4 (S) -ciclo-hexilmetil-2, Σ-άϊπίθίϊΙ-ΰ-/^ (R,S) -f lúor-4-(4-piridil)-butil7-oxazolidina

Sob atmosfera de árgon e â temperatu ra de -359 C, adicionaram-se 160 mg de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2, 2-dimetil-5-/’4 (R,S)-hidroxi-4-(4-piridil)-butil/-oxazolidi na em 2 ml de CE^C^ a uma solução de 50 microlitros de dietilamino-enxofre-trifluoreto (DAST). Depois de setenta e cinco minutos, adicionam-se 10 ml de solução saturada de Na₂CO2 e extrai-se por três vezes com EE. Depois de se secar sobre Na₂SO₄ e se concentrar, cromatografa-seem gel de sílica (agente eluente : he xano/EE, 1/1).

R_f (Hexano/EE, 1/1) = 0,3; MS (FAB) 449 (M + 1).

EXEMPLO 9

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S),5(R,S)-di-hidroxi-5-(2-pi ridil)-pentilamida

Sintetizou-se o composto indicado em título a partir de 4 (S)-ciclo-hexilmetil-5-/Í5 (R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)-propil/-oxazolidino-2-ona, procedendo de maneira anãlo ga à que se descreveu no Exemplo 2, 2a).

_ 91 (EE/MeOH, 3/1) = 0,2; MS (FAB) = 661 (M + 1).

a) 4(S)-Ciclo-hexilmetil-5-/5(R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)-propil7

-oxazolidin.o-2-ona

Sintetiza-se o composto indicado em título a partir de 4(S)-ciclo-hexilmetil-5-/3-(2-piridil)-3-oxopropil7“°^xoz°liúino-2-ona, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 3b).

R_f (EE) = 0,4; MS (FAB) = 319 (M + 1) .

b) 4(S)-Ciclo-hexilmetil-5-/3-(2-piridil)-3-oxopropil7~oxozolidin-2-ona

A 0,6 ml de di-isopropilamina em 20 ml de THF, adicionam-se gota a gota, sob atmosfera de árgon e à temperatura de -609 C, 3 ml de n-butil-lítio (1,5 molar em hexano) e agita-se a 09 C durante quarenta e cinco minutos. Em segui^ da, adicionam-se, a -509 C, 850 mg de 2-acetil-piridino-ciclo-he xilimina em 3 ml de THF e agita-se durante uma hora a 09 C (colo ração vermelha). Em seguida, adicionam-se gota a gota 380 mg de Boc-2-ciclo-hexil-l(S)-oxiran-2(S)-il-etilamina em 5 ml de THF. Depois de sessenta minutos a 09 C, adiciona-se H₂0 e extrai-se por três vezes com EE. Depois de se secar sobre Na₂SO^, cromatograf a-se em gel de sílica (agente eluente : hexano/EE, 1/1).

R_f (hexano/EE, 1/1) = 0,3; MS (FAB) = 317 (M + 1).

c) Boc-2-ciclo-hexilmetil-l(S)-oxiran-2(Sj-il-etilamina

Dissolvem-se 2,6 gramas de Boc-l(S)-ciclo-hexilmetil-prop-2-en-l-il-amina em 50 ml de CH₂C1₂ e, a 09 C, adicionam-se gota a gota 1,9 gramas de ácido m-cloroperben zóico em 50 ml de CH₂C1₂. Agita-se â temperatura ambiente durante trinta e seis horas e, em seguida, mistura-se a solução reaccional com 10 ml de solução aquosa a 5% de Na₂SO₃ e depois com 100 ml de solução aquosa saturada de Na₂SO₃. Depois de se secar sobre Na₂SO^ e se concentrar em vãcuo, cromatografa-se em gel de sílica (agente eluente : MTB/ciclo-hexano, 1/5) e obtêm-se o com posto indicado em título sob a forma de óleo incolor, juntamente com o isómero 2(R).

it^UnVrtn

R_f (MBT/ciclo-hexano, 1/1) = 0,4; MS (FAB) = 270 (M + 1).

d) Boc-1(S)-ciclo-hexilmetil-prop-2-en-l-il-amina

Suspendem-se 5,4 gramas de brometo de metil-trifenilfosfénio em 100 ml de THF e, à temperatura ambi ente, adicionam-se 1,7 gramas de t-butilato de potássio, sob atmosfera de árgon. Agita-se à temperatura ambiente durante duas horas, arrefece-se a 09 C e adicionam-se gota a gota 3,9 gramas de Boc-ciclo-hexil-alaninal em 50 ml de THF. Agita-se a 09 C durante trinta minutos, adicionam-se gota a gota 100 ml de ^0 e elimina-se o THF em vácuo. Adicionam-se 100 ml de solução aquosa saturada de NaHCOg por três vezes com 100 ml de Depois de secar sobre NaSO^ e se concentrar em vácuo, cromatografa-se em gel de sílica (agente eluente : MTB/ciclo-hexano, 1/3) e obtêm-se o composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. R_f (MTB/ciclo-hexano, 1/3) = 0,4; MS (DCI) = 254 (M + 1).

e) Boc-ciclo-hexilalanlnal

Obteve-se este composto de acordo com o método que se descreve em J. Med. Chem., 28, 1179 (1985).

EXEMPLO 10

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamida

Obteve-se o composto indicado em título procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, 2a), a partir de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/3(R,S)-fluor-3-(2-piridil)-propil/-oxazolidina.

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,3; MS (FAB) = 663 (M + 1).

a) 3-BOC-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/3(R,S)-fluor-3-(2-piridil)-propil7-oxazolidina

Obteve-se o composto indicado em título procedendo de maneira análoga â que se descreveu nos Exemplos 3b) e 8a), a partir de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dime

til-5-/3-(2-piridil)-3-oxopropil/-oxazolidina.

R_f (EE/hexano, 1/1) = 0,7; MS (DCI) = 435 (M + 1).

b) 3-BOC-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/5-(2-piridil)-3-oxopropil7-oxazolidina

Preparou-se o composto indicado em título procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 9b), a partir de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5(S)-iodometil-oxazolidina.

R_f (DIP) = 0,7; MS (EI) = 430 (M) .

c) 3-BOC-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5(S)-iodometil-oxazolidina

Dissolvem-se 2,4 gramas de Boc-2-ciclo-hexil-1(S)-oxiran-2(S)-il-etilamina, 1,3 gramas de Nal e 1,1 ml de cloreto de trimetil-sililo em 100 ml de acetonitrilo e agi ta-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Em seguida, pulveriza-se 1 equivalente de fluoreto de césio em THF e 5,3 ml de dimetõxi-etano. Agita-se ã temperatura ambiente durante 2,5 horas, em seguida mistura-se com 200 ml de solução aquosa saturada de NaHCO₃ e extrai-se três vezes com 200 ml de MTB. Depois de se secar sobre Na₂SO^ e se concentrar em vãcuo, cromatografa-se em gel de sílica (agente eluente : MTB/êter di-isopropílico, 1/2) e obtêm-se o composto em título, sob a forma de óleo incolor.

R_f (MTB/DIP, 1/2) = 0,5; MS : 422 (M - CH₃).

EXEMPLO 11

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxl-6(R,S)-fluor-6-(2-piridil)-hexilamida

Obteve-se o composto mencionado em título a partir de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5(R/S)-fluor-4-(2-piridil)-butil7-oxazolidina, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, 2a).

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,2; MS (FAB) = 677 (M + 1).

a) 3-BOC-4 (S) -ciclo-hexilmetil-2, Σ-άΐπίΘίιΙ-ΰ-Α (R,S) -fluor-4- (2-piridil)-butil7-oxazolidina

Obteve-se este composto procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 8a).

R_f (H/EE, 1/1) = 0,6; MS (FAB) = 449 (M + 1).

EXEMPLO 12

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-6,6-difluor-6-(4-piridil)-hexilamida

Obteve-se o composto indicado em título procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 2, 2a), a partir de 3-Boc~4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/4,4-dif lúor-4- (4-piridil) -butil/^oxazoli<íi^na«

R_f (EE/MeOH) = 0,2; MS (FAB) = 695 (M + 1).

a) 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimeti1-5-/4,4-diflúor-4-(4-piridil)-butil7-oxazolidina

A 200 mg de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilme til-2,2-dimetil-5-/4-(4-piridil)-4-oxobutil/-oxazolidina em 2 ml de CH₂C1₂, adiciona-se 1 ml de DAST, a 09 C. Depois de dois dias â temperatura ambiente, adicionam-se 10 ml de solução saturada de Na₂CO₂ e extrai-se três vezes com EE. Depois de secar com Na₂SO₄, concentra-se em vãcuo e cromatografa-se em gel de sílica (agente eluente : H/DIP, 1,5/1), obtendo-se o composto indicado em título, sob a forma de óleo.

R_f (H/EE, 1/1) = 0,45; MS 467 (M + 1) .

EXEMPLO 13

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-5,5-di-flúor-5-(2-piridil)-pentilamida

Obteve-se o composto indicado em título a partir de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/3,3-diflúor-3-(2-piridil)-propil/-oxazolidina, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 12, 12a).

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,3; MS (FAB) = 681 (M + 1).

EXEMPLO 14

Iva-Phe-His-l(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-5(R,S)-isopropil-5-(2-piridil)-pentilamida

Obteve-se o composto indicado em título a partir de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/3(R, S)-isopropil-3-(2-piridil)-propil7°^xaz°liã-ina, procedendo de ma neira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, 2a).

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,2; MS (FAB) = 687 (M + 1).

a) 3-BOC-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/%(R,S)-isopropil-3-(2-pirldll)-propil/-oxazolidina

A 250 mg de 2-isobutil-piridina em 10 ml de THF adicionam-se 1,3 ml de solução de n-BuLi 1,5 molar (solução em hexano), a -609 C. Mantém-se a temperatura da mistura reaccional igual à temperatura ambiente durante noventa minutos e depois de se arrefecer de novo -609 C adicionam-se gota a gota 500 mg de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-bromometil)-oxazolidina em 10 ml de THF. Depois de manter a -609 C durante duas horas, adicionam-se 20 ml de ^0 e isola-se o produ to bruto, depois de se extrair três vezes com EE. A cromatografia em gel de sílica (DIP/H, 2/1) proporciona o produto sob a for ma de óleo.

R_f (DIP) = 0,6; MS (FAB) = 459 (M + 1) .

b) 2-1sobutil-piridina

A 5 gramas de 2-picolina em 50 ml de éter dietilico, adicionam-se, gota a gota e a -609 C, 40 ml de n-BuLi 1,5 molar (solução em hexano). Depois de 1,5 horas â temperatura ambiente, arrefece-se de novo a -609 C e adicionam-se gota a gota 10 gramas de 2-iodopropano. Depois de se agitar durante trinta minutos a -609 C, agita-se ainda durante mais sesser

ta minutos B temperatura ambiente. Em seguida, adicionam-se 50 ml de ^0 e isola-se o material bruto por extracção por três vezes com éter dietílico. Em seguida, purifica-se por destilação sob pressão reduzida.

Ponto de ebulição sob 40 mm de H = 859 C.

EXEMPLO 15

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-4-isopropil-4-(2-piridil)-butilamida (isómero não polar)

Obteve-se o composto indicado em título a partir de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5(S)-io dometil-oxazolidina, procedendo de maneira análoga B gue se descreveu no Exemplo 14.

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,2? MS (FAB) = 673 (M + 1) .

EXEMPLO 16

Iva-Phe-His-1(Sj-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxl-4-isopropil-4-(2-piridil)-butilamida (isómero polar)

Obteve-se o composto indicado em título procedendo de maneira análoga B que se descreveu nos Exemplos 14 ou 15.

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,15? MS (FAB) = 673 (M + 1).

EXEMPLO 17

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-6(R, Sj-etóxi-6-(4-piridil)-hexilamida

Obteve-se o composto indicado em título procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo

6.

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,1? MS (FAB) = 703 (M + 1).

- 27 EXEMPLO 18 iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-6(R,Sj-n-propoxi-6-(4-piridil)-hexilamida

Obteve-se o composto indicado em título procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, 2a), a partir de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-/*4 (R,S)-n-propõxi-4-(4-piridil)-butil/-oxazolidona.

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,15; MS (FAB) = 717 (M + 1) .

a) 3-BOC-4(S)-ciclo-hexilmetil-2,Σ-άϊπθίιΙ-ΰ-,Α (R,S)-n-propil-4-(4-piridil)-butil/-oxazolidona

Obteve-se o composto indicado em título procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 6a), usando brometo de n-propilo como agente de alquilação.

R_f (EE/hexano, 1/2) = 0,3; MS (DCI) =489 (M + 1).

EXEMPLO 19

OC) /3-t-Butil-sulfonil,2(R)-fenilmetil/-propionil-His-l(S)-Ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamida e ) /3-t-butil-sulfonil,2(S) -f enilimetil7-propionil-His-l (S) -ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamida

Obtiveram-se os dois compostos indicados em título a partir de 3-t-butil-sulfonil,2(R,S)-fenilmetil -propionil-His(DNP)-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamida, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, com a subsequente separação dos diastereõmeros (0C ,(3) em gel de sílica (agente eluente : EE/ /MeOH, 5/1).

0( ) R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,25; MS (FAB) = 698 (M + 1) .

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,15; MS (FAB) = 698 (M + 1).

unta

a) /3-t-Butil-sulfonil,2(R,S) -fenilmetil7-propionil-His-(DNP)-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(R,S)-flúor-5-(2-piridil)-pentilamida

A uma mistura de 95 mg de ãcido /5-t~butil-sulfonil,2(R,S)-fenil-metil7-propiõnico (veja-se Exemplo 22), 84 mg de HOBt (85%) e 95 mg de DCC em 10 ml de THF, adi cionaram-se gota a gota 200 mg de H-His(DNP)-1(S)-ciclo-hexilmetil-2- (S) -hidroxi-5 (R,S) -flúor-5- (2-piridil) -pentilamida em 5 ml de THF, à temperatura de 09 C. Em seguida, agita-se â temperatura ambiente durante dezasseis horas. Depois de se adicionarem 20 ml de solução saturada de Na₂CO₂/ extraíu-se três vezes com 25 ml de EE, secaram-se as fases orgânicas depois de reunidas com sulfato de sódio e concentraram-se. A mistura foi utilizada na fase seguinte do processo reaccional sem sofrer qualquer posterior purificação.

b) H-His(DNP)-1-(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(Ε/S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamida

Obteve-se o composto indicado em título procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lc), a partir de 300 mg de Boc-His(DNP)-l(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamida e utilizou-se sem qualquer purificação.

c) Boc-His(DNP)— 1(S)-ciclo-hexilmetil-2-(S)-hidroxi-5(R/S)-fluor

-5-(2-piridil)-pentilamida

Obteve-se o composto indicado em título procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo la), a partir de Boc-His(DNP)-OH e de Boc-1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamida, depois da eliminação do grupo Boc (lc).

R_f (EE/MeOH, 10/1) = 0,5; MS (FAB) = 698 (M + 1).

d) Boc-l(S) -ciclo-hexilmetil-2 (S) -hidroxi-5 (R,S) -fluor-5-(2-piridil)-pentllamlna

Obteve-se o composto indicado em título procedendo de maneira análoga à que foi descrita em Tetrahe

ΩΩ dron Lett., 28, 4185 (1987), a 40 a 509 C, a partir de 350 mg de 3-Boc-4(S)-ciclo-hexilmetil-5(S)-/3(R,S)-flúor-3-(2-piridil)-propil7^-oxaz°li^deno“2-ona.

R_f (EE) = 0,55? MS (DCI) = 395 (M + 1).

e) 3-BOC-4(S)-ciclo-hexilmetil-5(S)-/3(R,S)-flúor-3-(2-piridil)-propil7-oxazolidino-2-ona

Ã temperatura ambiente, agitaram-se durante dezasseis horas 300 mg de 4-(S)-ciclo-hexilmetil-5(S)-/3(R,S)-flúor-3-(2-piridil)-propil/-oxazolidino-2-ona, 156 microlitros de trietilamina, 23 mg de dimetilamino-piridina e 265 mg de éster de di-t-butilo de ãcido pirocarboxílico em 10 ml de CH^C^· Em seguida, concentrou-se e cromatografou-se em gel de sílica.

R_f (EE) = 0,55; MS (DCI) = 421 (M + 1).

f) 4-(S)-Ciclo-hexilmetil-5(Sj-/3(R,S)-flúor-3-(2-piridilj-propil/-oxazolidino“2-ona

Obteve-se o composto indicado em título a partir de 4(S)-ciclo-hexilmetil-5(S)-iodometil-oxazolidino-2-ona, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 8a), 3b) e 2b).

R_f (EE) = 0,5; MS (DCI) = 321 (M + 1).

g) 4(S)-Ciclo-hexilmetil-5-(Sj-iodoftietil-oxazolidino-2-ona

A 45 gramas de 3-p-metoxi-benzil-4-(S)-ciclo-hexilmetil-5(S)-iodometil-oxazolidino-2-ona em 1500 ml de acetonitrilo/H^O, 2/1, adicionaram-se 137 gramas de nitrato de amónio e cêrio (IV), à temperatura ambiente, em várias por ções. Depois de uma hora, extraíu-se por três vezes com EE (500 ml), secaram-se as fases orgânicas depois de reunidas (Na₂SO₄) e concentraram-se. A cromatografia em gel de sílica (agente eluente ; hexano/EE, 2/1) com a subsequente cristalização em DIP, for neceu o composto indicado em título.

R_f (hexano/EE, 2/1) = 0,25; MS (DCI) = 324 (M + 1).

h) 3-p-Metoxi-benzil-4(Sj-ciclo-hexilmetil-5(Sj-iodometil-oxazolidino-2-ona

A 150 gramas de Ig em 1 litro de CHgClg adicionaram-se, gota a gota, â temperatura de -509 C e sob atmosfera de ãrgon, 60 gramas de N-p-metoxibenzil-N-Z-1(S)-ciclo-hexilmetil-prop-2-en-l-il-amina em 300 ml de CHgCIg. Depois de 4 1/2 horas a esta temperatura, adicionaram-se 1,5 litros de solução a 5% de Na₂SOg e sacudiu-se a mistura sem arrefe cer atê ao descoramento da solução reaccional. Depois de se lavar uma vez com solução saturada de NaCl, secou-se (Na₂SO₄) e concentrou-se. A cromatografia em gel de sílica (agente eluente: hexano/EE, 4/1) e subsequente recristalização em DIP, forneceu o composto indicado em título.

R_f (hexano/EE, 4/1) = 0,3; MS (DCI) = 444 (M + 1).

i) N-p-Metoxibenzil-N-Z-1(Sj-ciclo-hexilmetll-prop-2-en-l-ilamlne.

A 50 gramas de Z-l(S)-ciclo-hexilmetil-prop-2-en-l-ilamina em 500 ml de DMF adicionaram-se, a 09 C, em várias porções, 9,4 gramas de hidreto de sódio. Depois de duas horas a 09 C, adicionaram-se 25 ml de cloreto de p-metoxi-benzιίο. Depois de dezasseis horas à temperatura ambiente, adicionaram-se 100 ml de solução a 5% de NaHSO₄ e extraíu-se por três ve zes com 300 ml de EE. Depois de se secar com Na₂SO₄, concentrou-se e cromatografou-se em gel de sílica (agente eluente : hexano/EE, 8/1) .

R_f (hexano/EE, 8/1) = 0,3; MS (DCI) = 408 (M + 1):

j) Z-l(S)-Ciclo-hexilmetil-prop-2-en-l-ilamina

Â temperatura ambiente, agitaram-se durante dezasseis horas 11 gramas de 1(S)-ciclo-hexilmetil-prop-2-en-l-ilamina e 12 gramas de Z-O-succinimida em 200 ml de DMF. Em seguida, concentrou-se e cromatografou-se em gel de sílica (agente eluente : hexano/EE, 4/1).

R_f (hexano/EE, 2/1) = 0,55; MS (DCI) = 288 (M + 1).

k) 1(S)-Ciclo-hexilmetil-prop-2-en-l-ilamina

Obteve-se o composto indicado em titulo procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo lc), a partir de Boc-1(S)-ciclo-hexilmetil-prop-2-en-l-ilamina.

Procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 19, realizaram-se os Exemplos 2Ooc e 20/&

EXEMPLO 20 bC ) /5-t-Butil-sulfonil,2(R) -) 2-tienil-metil) /-propionil-His-KS)

-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-5(R,Sj-f lúor-5-(2-plridil)-pentilamida

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,25; MS (FAB) = 704 (M + 1).

{3) /^-t-Butil-sulfonil,2(S)-(2-tienilmetil)7-propionil-His-l(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-5(R,S)-flúor-5-(2-piridil)-pentilamida

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,15; MS (FAB) = 704 (M + 1):

EXEMPLO 21

Acido /3-t-butil-sulfonil-2(R,S)-(2-tienilmetil)/propiônico

Em 50 ml de solução aquosa de HCl 5 N, suspendem-se 4,4 gramas de /3-t-butil-sulfonil-2(R,S)-(2-tienilmetil)_/-propionato de metilo e aquece-se a refluxo durante duas horas. Depois de se arrefecer, extrai-se por três vezes com 50 ml de EE, seca-se sobre Na₂SO₄ e elimina-se o dissolvente em vácuo. Obtêm-se 4,0 gramas do composto indicado em título, sob a forma de um óleo amarelo pálido. A separação dos isômeros R e S pode realizar-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu na Patente Europeia EP 236 734.

R_f (MTB) = 0,15 - 0,25; MS (DCI) = 291 (M + 1) .

a) /3-t-Butil-sulfonil,2(R,S) -(2-tienilmetil)/-propionato de metilo

Dissolvem-se 8,4 gramas de /3-t-butiltio-2 (R,S) - (2-tienilmetil)_7-propionato de metilo em 100 ml de CHjClg e adicionam-se em várias porções 10,6 gramas de ãcido m-cloroperbenzõico, sob arrefecimento em banho de gelo. Agita-se à temperatura ambiente durante uma hora; em seguida, lava-se pri meiramente com 100 ml de solução a 10% de Na₂SO₃ e depois com 100 ml de solução de NaHCO^. Seca-se sobre sulfato de sódio e elimina-se o dissolvente em vácuo. Obtêm-se 7,2 gramas do compos to indicado em título sob a forma de óleo incolor.

R_f (MTB) = 0,56; MS (DCI) = 305 (M + 1).

b) /3-t-Butiltio,2(R,S)- (2-tienilmetilj/-propionato de metilo

Dissolvem-se 6,1 ml de t-butil-mercaptano em 10 ml de MeOH (isento de água) e, sob atmosfera de ãr gon, adicionam-se 130 mg de NaH. Em seguida, adicionam-se gota a gota 7,2 gramas de /2-(2-tienilmetil)__/7-acrilato de metilo e agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas. Elimina-se o dissolvente em vácuo, retoma-se o resíduo em 100 ml de MTB e lava-se com 100 ml de solução a 5% de NaHSO^. Seca-se sobre Na₂SO₄e elimina-se o dissolvente em vácuo. Obtêm-se 10,4 gramas do com posto indicado em título sob a forma de líquido amarelo pálido, que se emprega posteriormente sem purificação nem caracterização. R_f (DIP/H, 1/5) = 0,31.

c) 2-(2-Tienilmetil)-acrilato de metilo

Sob atmosfera de árgon, agitam-se â temperatura ambiente durante uma hora 11,8 gramas de 2-tienil-me til-malonato de monometilo, 5,8 ml de dietilamina e 5,0 ml de so lução aquosa a 36% de aldeído fórmico. Elimina-se em seguida a água em vácuo e cromatografa-se o resíduo. Obtêm-se 7,6 gramas do composto indicado em título, sob a forma de líquido incolor. R_f (MTB/H, 1/5) = 0,49.

d) 2-Tienil-metil-malonato de monometilo

Dissolvem-se 20,1 gramas de 2-tienil -metil-malonato de dimetilo em 300 ml de MeOH e adicionam-se 5,0 gramas de KOH. Ã temperatura ambiente, agita-se durante sete horas, elimina-se a âgua em vacuo e retoma-se o resíduo com 100 ml de solução a 5% de ^200^ e 100 ml de EE. Em seguida, acidula-se a fase aquosa a pH 2 e extrai-se por três vezes com 100 ml de EE de cada vez. Seca-se sobre Na2SO₄ e elimina-se o dissolvente em vácuo. Obtêm-se 16,0 gramas do produto indicado em título, sob a forma de óleo amarelo pálido.

R_f (EE/MeOH, 6/1) = 0,3 - 0,4.

e) 2-Tienil-metll-malonato de dimetilo

Dissolvem-se 87,8 gramas de malonato de dimetilo e 41,0 gramas de t-butilato de potássio, sob arrefecimento em banho de gelo, em 1,1 litros de THF (isento de água) e, sob atmosfera de árgon, adicionam-se gota a gota 44,1 gramas de cloreto de 2-tienil-metilo em 500 ml de THF. Agita-se durante três horas ã temperatura ambiente, separa-se por filtração o KCl, elimina-se o dissolvente em vácuo e cromatografa-se o resíduo. Obtêm-se 33,8 gramas do composto indicado em título (I), sob a forma de óleo incolor, juntamente com 8,8 gramas de bis-(2-tienil-metil)-malonato de dimetilo (II).

R_£ (I) (tolueno/DIP, 20 : 1) =0,35

R_f (II) (tolueno/DIP, 20 : 1) =0,44.

f) Cloreto de 2-tienil-metilo

Suspendem-se 252 gramas de tiofeno em 128 ml de HC1 aquoso concentrado e, a 09 C, introduz-se uma corrente de HCl gasoso durante uma hora. Em seguida, adicionam-se, sem interrupção da corrente de HCl, 250 ml de solução aquosa a 35% de aldeído fórmico e agita-se a 0? C durante mais quinze minutos. Depois de se separar a fase organica, extrai-se a fase aquosa ainda duas vezes com 600 ml de CH₂C1₂. Em seguida, lava-se duas vezes com 600 ml de solução aquosa saturada de Na2COg, seca-se sobre Na₂SO₄, elimina-se odissolvente em vácuo e destila -se. Obtêm-se 174 gramas do composto indicado em título, sob a forma de líquido incolor.

- 34 Ponto de ebulição sob 22 m de mercúrio = 81 - 849 C.

EXEMPLO 22

Acido 3-t-butil-sulfonil,2(R,Sj-fenilmetil-propiónico

Preparou-se o composto indicado em titulo procedendo de maneira análoga à que se descreveu na Paten te Europeia EP 236 734. A separação dos isómeros R e S realizou-se igualmente de acordo com a Patente Europeia EP 236 734.

Ponto de fusão : 99 - 1019;

R_f (EE/H, 1/1) = 0,16.

EXEMPLO 23

Iva-Phe-His-1(S)-ciclo-hexilnietil-2(Sj -hidroxi-5(R,S)-etoxi-5-(2-piridil)-pentilamida

Obteve-se o composto indicado em titulo a partir de Iva-Phe-His(DNP)-OH e de 1(S)-ciclo-hexilmetil-2(S)-hidroxi-5(R,S)-etoxi-5-(2-piridil)-pentilamina, procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1, la) e Exemplo 10.

R_f (EE/MeOH, 5/1) = 0,15; MS (FAB) = 689 (M + 1).

- u _

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1- Processo para a preparação de dipêptidos que inibem a renina de fórmula (I)

R² R⁹ R³

R¹-A-B-HN-CH-CH-CH-R⁴ (I) na qual R¹ aj ^a2>

ou estã ausente ou significa hidrogénio, ou significa alquilo em ^cq^-C20' ^{gue eventua}l^mente θ monossubstituido, dissubstituído ou trissubstituído por radicais iguais ou diferentes escolhidos do conjunto formado por hidroxi, alcoxi em C^-C

7, carboxi, alcoxi em C^-C^a₃)

-carbonilo, alcanoiloxi em C^-Cg, Cl, Br, amino, alquilamino em C-^-C^, dialquilo em C^-Cy-amino, alcoxi em C^-C;--carbonilamino ou aralcoxi em C^C^-carbonilamino; ou cicloalquilo em Cg-Cg, cicloalquilo em Cg-Cg-alquilo em C^-C₁₀ ou arilo em Cg-C^-alquilo em C-^-Cg que, no agrupamento arilo ê eventualmente monossubstituído ou dissubsti tuido por substituintes iguais ou diferentes escolhidos do conjunto formado por F, Cl, Br, hidroxi, alcoxi em C^-C7, alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-C^-carbonilo, amino ou trifluormetilo, ou significa um radical de fórmula (II)

R^a-W- (II) em que W significa -CO-, -0-C0-, -S0₂~ ou -NH-CO- e R^asignifica hidrogénio, alquilo em C^-C^g que eventualmente ê uma ou duas vezes insaturado e que eventualmente é monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por subs tituintes iguais ou diferentes escolhidos do conjunto for mado por hidroxi, alcoxi em C₁~C₇, alcanoiloxi em C₁~C₇, carboxi em C^C·?-carbonilo, Cl, Br, amino, alquilamino em C^-C₇, dialquilo em C^-C₇-amino, alcoxi em C^-Cg-carbonil amino, aralcoxi em Cy-C^g-carbonilamino e 9-fluorenilmetiloxicarbonilamino; cicloalquilo em Cg-Cg, cicloalquilo em Cg-Cg-alquilo em C^-Cg, arilo em Cg-C^₄ que é eventual mente monossubstituido ou dissubstituído por dois substituintes iguais ou diferentes escolhidos de entre o conjun to formado por F, Cl, Br, I, hidroxi, alcoxi em C^-C?, al quilo em alcoxi em C^-C^-carbonilo, amino e trifluormetilo; arilo em Cg-C₁₄-alquilo em C^-Cg, em que o agrupamento arilo ê eventualmente monossubstituído ou dis substituído por substituintes iguais ou diferentes escolhidos de entre o conjunto formado por F, Cl, Br, I, hidroxi, alcoxi em C^-C^, alquilo em C^-C·?, alcoxi em C-^-Cy -carbonilo, amino, alquilamino em C^-C^, dialquilo em C₁~ -C^-amino, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo em C^-C^, alquilo em Cj-C·?-aminoalquilo em C^-C^-dialquilo em C^-Cy -aminoalquilo em C^-C?, alcoxi em C^-C^-carbonilmetoxi, carbamoílo, sulfamoílo, alcoxi em C^-Cy-sulfonilo, sulfometilo e guanidinometilo; ou o radical heteroatómico pentagonal ou hexagonal monocíclico ou aneagonal ou decagonal bicíclico com pelo menos um átomo de C, 1 a 4 átomos de N e/ou 1 átomo de S ou de 0 que ê eventualmente monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído como se de feniu para o radical arilo na alínea a₂;

significa um radical de fórmula III ou de fórmula Illa

II

R -(CH₂)_n-CH-CWm

0 0

Ί II II

R - S - CH„ - CH„ - C (III) ,1 <?^H2>n

R⁵ (ma) em que R e como se definiu acima, nem sao iguais ou di 5 6 ~ ferentes e significam 0, 1, 2, 3 ou 4; e R eR sao iguai ou diferentes e significam fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-benzo/b/ tienilo, 3-benzo/b/tienilo, OH ou hidrogénio, ou

R um radical de um aminoacido ligado no N-terminal com e no terminal com B, escolhido do conjunto formado por fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspãrtico,^-2-tie nilalanina, ^-3-tienilalanina,β -2-furilalanina, lisina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalanina, metioninassulfona, metioninassulfôxido, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclo-hexilalanina, ciclo-hexilglicina, im-metil-histidina, 0-metil-tirosina, O-benzil-tirosina, 0 terc.-butil-tirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina,^-2-benzo/b/tienilalanina, β-3-benzo/b/tienilalanina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, cisteína,

S-metil-cistelna, 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, DOPA (3-hidroxitirosina), 0-dimetil-DOPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, benzo dioxol-5-il-alanina, N-metil-histidina, ácido 2-amino-4-