JPH01104015A - 二本鎖ｒｎａを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 歴史的に、種々のヒトリンホカイン（インターフェロン
、インターロイキン、腫瘍壊死因子等）は、はとんどの
ヒトの腫瘍及び慢性ウィルス感染において低い臨床的有
用性を有することが証明されている。主としてこれは、
これらのリンホカインが精巧な生化学的カスケードの“
上流”部分のみを増強するか゛らであり、例えばそれら
はポリペプチドの細胞表面リセブターレベルにおいて、
又は初期２’　−５’　Ａシンセターゼ酵素誘導機構に
おいて機能することができる。

これに対して、本発明者はこの明細書において、リンホ
カイン作用／自然防御経路の一層臨界的且つ末端の成分
の今まで知られていなかった欠陥、すなわちＲＮＡ−ア
ーゼＬの異常を記載する。この異常又は欠陥は、もしそ
れが正されなければ、制御不能な腫瘍細胞増殖及び宿主
細胞中での種々のウィルスの増殖を導くことができる。

本発明者はここに、ＲＮＡ−アーゼＬ調節（ｍｏｄｕｌ
ａｔｉｏｎ）の今まで知られていなかった生化学的欠陥
、及びこの欠陥を安定に正す全く新規な方法を記載する
。

一般にｄｓＲＮＡによる、そして特にミスマツチｄｓＲ
ＮＡによるこれらの欠陥の安全な修正は、体による種々
の腫瘍の更新、並びに癌患者及び種々の“高危険”群の
他の固体の両者を苦しめる種々のウィルス性及び真菌性
病原体を阻害する広範なスペクトルの能力の出現を含む
劇的な臨床変化と関連する。

〔発明の背景〕

リンホカインは、ヒト腫瘍の抑制（Ｃａｒｔｅｒ等、Ｊ
、　Ｂｉｏｌ、Ｒｅｓ、　Ｍａｄ、、　Ｖｏｌ　４　：
　６１３．１９８５）及びヒトウィルス（Ｍｏｎｔｅｆ
ｉｏｒｉ及びＭｉｔｃｈｅｌｌ、　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ
。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、、　Ｖｏ１８４．２９
８５頁、１９８７中に引用された参照文献を参考のこと
）の抑制において限定された効果を有する。これらの活
性を増強する試みにおいて、科学者はこれらの天然ポリ
ペプチドを種々の他の化合物と組み合わせることをねら
った。

２−５Ａシンセターゼ 例えば、Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍ及びＧｕｔｔｅｒｍａｎ　
（Ｐｒｏｃ、Ａｍ。

Ａｓ５ｏｃ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ
　２６−１９８５年３月、２８０頁、Ａｂｓｔｒａｃｔ
　　Ｎｏ、１１０５）　はインターフェロン（ＩＦＮ）
とｄｓＲＮＡを組み合わせた。彼らは、−緒に投与され
たｄｓＲＮＡ及びＩＦＮの有効濃度以下による細胞培養
物中のヒト黒色腫に対する“印象的な相剰的抗増殖活性
”を報告した。しかしながら、彼らは相剰作用が“抗増
殖ＩＦＮ抗ウィルス活性”に限定されていることを見出
した。彼らは組み合わせ法による２’−５’オリゴＡシ
ンセターゼの増加を観察したが、しかしこの組み合わせ
の相剰的抗増殖性が２，５Ａに対する効果により介在さ
れないだろうと認識した。これに対して、慢性肝炎Ｂ　
（ＣＨＢ）ウィルス感染の治療におけるＩＦＮ単独によ
るＩＦＮ療法の後２’　−５’　Ａシンセターゼが上昇
した（Ｆｕｒｕｔａ等、Ｊ、　ＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＲ
ｅｓ、　、　Ｖｏｌ　７　、１１１頁）。しかしながら
一般に、種々の腫瘍又はウィルスがリンホカインに対し
てどの程度感受性であるかを予想するためのマーカーと
して末梢血リンパ球中の２’　−５’　Ａシンセターゼ
活性を使用する試みは幾分失望的であった。

本発明者はこれを、２’　−５’　Ａシンセターゼがリ
ンホカインにより誘導される生化学的カスケードにおい
て初期に位置する種々の酵素の１つに過ぎないためであ
り、そして特に２’　−５’　ＡシンセターゼがＲＮＡ
−アーゼＬと呼ばれる経路中の一層遠心の酵素を活性化
することを介して抗ウィルス作用又は抗腫瘍作用を一次
的に発揮することができるためであると信じる。精製さ
れた２′−５′オリゴＡシンセターゼの最近の記載は、
これがｄｓＲＮＡの存在下で非常に不安定であることを
示した（Ｒｏｕｎａｋ及びＲａｎｕ、　、Ｊ、Ｉｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎ　Ｒｅｓ、、Ｖｏｌ７，２３１頁、１９８
７）。

本発明者はここに、ＲＮＡ−アーゼＬの種々の常軌逸脱
を修正することにおけるｄｓＲＮＡの今まで知られてい
ない役割を解明した。本発明者が示すことができるこの
修正は癌、免疫疾患及びウィルス性疾患の良結果の治療
のために療法的に重要である。

ＲＮＡ−アーゼし ＲＮＡ−アーゼは適切に活性化された場合、ウィルス性
ＲＮＡ及びおそらく悪性細胞表現型（制御されない増殖
）と関連する常軌を逸した細胞性ＲＮＡの特異的開裂と
関連する。最近の発表（Ｌａｎｃｅｔ、　Ｊｕｎｅ６，
１９８７．　Ｖｏｌ　１　＝　１２８６頁）において、
本発明者は、ＲＮＡ−アーゼＬのＨＩＶ（ヒト免疫不全
ウィルス）阻害物質の精巧さに対して二次的なＲＮＡ−
アーゼＬの異る欠陥を記載している。本発明者は好結果
の治療法を工夫した。この方法は直接的又は間接的な作
用機構によりＲＮＡ−アーゼＬからのＨＩＶ阻害物質の
除去を可能にして患者の臨床的状態を改善しそしてＨＩ
Ｖ負荷を軽減するｄｓＲＮＡ投与から成る。

〔発明の具体的な記載〕

ここに、本発明者はＲＮＡ−アーゼＬ機能の新しい且つ
全く別個の追加の異常を記載する。やはり、この異状は
深刻な臨床的疾患と関連するが、しかしｄｓＲＮＡの賢
明な使用が同時的な臨床的改善を伴ってＲＮＡ−アーゼ
Ｌ異常の修正を可能にする。

この発明は、ＲＮＡ−アーゼＬの欠陥及び生化学的常軌
の逸脱を評価するための臨床的方法、並びにこの様な欠
陥を修正するための治療方法を含み、この方法はｄｓＲ
ＮＡ　、好ましくはミスマツチｄｓＲＮＡを、リンホカ
イン、例えばインターフェロン又はインターロイキンの
投与に先立って又は同時に、投与することを含む。患者
の血液サンプル、特に患者の単核細胞中のＴ２　Ｎ　Ａ
−アーゼＬ欠陥特異的開裂生成物の存在を決定するため
の、並びにｄｓＲＮＡを用いる治療を開始するためのマ
ーカーとしてこの様な開裂生成物の存在及び／又は形成
時間を用いるための方法も記載される。

癌、特にインターフェロン単独による治療に対して耐性
の腫瘍細胞を有するもの、及びレトロウィルス群の構成
員により惹起される疾患を含むウィルス状態の治療方法
もこの発明に含まれる。

前に引用したＬａｎｃｅｔの文献の第５図において、Ｈ
ＩＶが感染した固体からのＲＮＡ−アーゼ上サンプルは
検出可能な生物活性を示すことに失敗した。特に、“Ｓ
ＣＰ”ゾーン、すなわち特異的開裂生成物ゾーンはＲＮ
Ａ断片に欠け、このことはこれらの患者からのＲＮＡ−
アーゼＬが阻害物質により効果的に不活性化されていた
ことを示した。

これに対して、健康な正常対象はインビボ活性化された
ＲＮＡ−アーゼＬを極めて容易に示した。

従って、ヒト腫瘍における常軌を逸したＲＮＡ−アーゼ
Ｌは新規な開裂生成物（ＮＣＰ）と関連する。

新規な開裂生成物（ＮｄＰ）は特異的開裂生成物（ＳＣ
Ｐ）と異り、そして細胞増殖及びウィルス増殖を制御す
る正常な機構を有しないヒト細胞を同定する。第１図の
ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＢ）プレート
の写真は、本発明者の前記の論文（上に引用したＬａｎ
ｃｅｔ）の第５図レーン２と類似する、正常個体の末梢
リンパ球から得られたＲＮＡ−アーゼＬ活性の動態を示
す。前記の様に、この分析法は、２８Ｓ及び１８ＳＲＮ
Ａ源と共にインキュベートされた場合に特異的開裂生成
物を生じさせる能力を決定することにより、単核細胞の
細胞質抽出物中の活性化されたＲＮＡ−アーゼＬを測定
することから成る。使用される方法は、Ｋ、Ｋａｒｉｋ
ｏ及びＪ、Ｌｕｄｗｉｇ、　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏ
ｐｈｙｓｉｃｓ。

Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、Ｖｏ
ｌ　１２８，６９５頁、１９８５、並びにＷｒｅｓｃｈ
ｎｅｒ等、−Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ。

Ｖｏｌ　９．１５７１頁、１９８１により記載されてい
るものに従う。リボゾームＲＮＡは、遺伝的にＲＮＡ−
アーゼＬを欠＜　ＨＬ９２９細胞から得られた。このＬ
Ｈ９２９細胞はブダペスト条約のもとで、アメリカン・
タイプ・カルチニア−・コレクション、米国、メリーラ
ンド、０７クビルに、ＡＴＣＣＮｏ、　ＣＲＬ９６５９
として寄託されている。１７００分間（約２６時間）の
長期にわたり観察することにより、本発明者は、正常個
体からのＲＮＡ−アーゼＬが最終的にＮＣＰを形成する
ことができる（第１図のレーン８）ことを見出した。正
常個体におけるＮＣＰの最も早い検出点はインキユベー
ションの多数時間後である。

しかしながら、白血病を有する患者からのリンパ球が使
用される場合、ＮＣＰはＲＮＡ−アーゼ上インキュベー
ションの数分以内に見られる。これは第２図において明
瞭に示されており、ここでは３人の白血病患者（慢性骨
髄性白血病ＣＭＬの患者Ａ及びＢ）からの細胞が正常個
体Ｃからの対応する細胞と比較される。なお、白血病患
者（患者Ａ及びＢ１第２図）にふいてＳＣＰは決して見
られず、モしてＮＣＰは１〜４分間という短時間のイン
キ二ベーションの後に見られる。これに対して、正常個
体（Ｃとして表示される志願者）においては、ＳＣＰの
み・・・ＮＣＰではなく・・・が６０分間まで採取され
た動態サンプル中に見出される。

従って、本発明者は、癌、免疫疾患及びウィルス性疾患
に対する防御機構に関連する、今まで検出されなかった
生化学的異状が加速されたそして見かけ上制御されない
態様で機能することを観察した。別の実験において、本
発明者はこれら２種類の異る細胞（異常ＲＮＡ−アーゼ
Ｌを有する細胞）のウィルスチャレンジに抵抗する相対
能力を比較した。本発明者は、孫ウィルスのタイマー（
収量）は、ＮＣＰにより迅速に惹起された異状ＲＮＡ−
アーゼＬ活性を有する細胞において有意に高いことを観
察した。

本発明者は、二本６１１　ＲＮ　Ａ　、特にミスマツチ
ｄｓＲＮＡがＲＮＡ−アーゼＬ動態及び分解生成物の正
常化を回復する方法、並びに二本ｊＪＩ　ＲＮ　Ａによ
る正常化の回復がリンホカインへの事前暴露ニより加速
され得ることを発見し、そしてこの明細書に開示する。

“ミスマツチｄｓＲＮＡ”は、対応する鎖間の水素結合
（塩基重層）が比較的無傷であるもの、すなわち２９個
の連続する塩基残基中平均１個未満の塩基対で中断され
ているものを意味する。従って、“ミスマツチｄｓＲＮ
Ａ″′はその様に理解されるべきである。ｄｓＲＮＡは
、一定の比率、例えば３ｏ塩基中１〜５塩基中１のウラ
シル塩基又はグアニジン塩基を含有するポリイノシン酸
とポリシチジル酸との複合体［：ｐｏｌｙ　１．ｐｏｌ
ｙ（Ｃ４−Ｃ２９）、　７　Ｕ又ハＧ　）であることが
できる。あるいは、適切なオリゴヌクレオチド（小ヌク
レオチド断片）を、ある状況において、適切な相補的ポ
リヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドと複合せしめる
ことができる。

ｄｓＲＮＡはｐｏｌｙ　Ｉ、ｐｏｌｙ　Ｃ，Ｕ（ここで
、Ｃ対Ｕの比率は約１３＝１であり、そしてｐｏｌｙ　
Ｉ及びｐｏｌｙＣ９Ｕの沈降係数はいずれも９未満であ
り、そして相互に２ユニツト内であり、そしていずれも
好ましくは約６．５〜７．６である）であることができ
る。

ｄｓＲＮＡは一般式ｒｌｎ−ｒ（（：＋＋−ｚ＋υ）、
、、そして特にｒｌｎ−ｒ（Ｃ＋ａ＋Ｕ）ｈを有するも
のであることができる。ｄｓＲＮＡの他の適当な例を下
に記載する。

この発明における使用のために好ましいミスマツチｄｓ
ＲＮＡは、ｐｏｌｙ（Ｃ１Ｕ）　及びｐｏｌｙ（Ｃｈ、
　Ｇ）　（式中、ｎは４〜２９の値を有する整数である
）から選ばれたコポリヌクレオチドを基礎とするもので
あり、そして例えば２′−０−メチルリボシル残基を含
むことによるポリリボシチジレート（ｒＣｎ）の複合体
のミスマツチ類似体である。ｒｌｎ　−ｒＣｎのこれら
のミスマツチ類似体〔その内の好ましい１つは一般式ｒ
ｌｎ−ｒ（Ｃ＋２．１１）ｒ＋を有する〕はＣａｒｔｅ
ｒ及びＴｓ’　ｏにより米国特許Ｎ（Ｌ４．１３０．６
４１及びＮα４．０２４．２２２中に記載されている。

そこに記載されているｄｓＲＮＡは一般に、本発明に従
う使用のためにも適切である。

この発明における使用のためのミスマツチｄｓＲＮＡの
特定の例には次のものが含まれる。

ｐｏｌｙ（１）・ｐｏｌｙ　（Ｃ，、Ｉｔ）ｐｏｌｙ（
１）・ｐｏｌｙ　（Ｃｔ、　Ｕ）ｐｏｌｙ（１）　”ｐ
Ｏ１３’（Ｃｔｓ、１Ｊ）ｐｏｌｙ（Ｉ）　・ｐＯＩＶ
（Ｃ２２，Ｕ）ｐｏｌｙ（１）　−ｆｌｏｌｙ（Ｃｚｏ
、　Ｇ）ｐｏｌｙ（１）・ｐＯＩＹ（Ｃａｓ、　Ｇ）及
びｐｏｌｙ（ト）・ｐｏｌｙ（Ｃ，）　２３　Ｇａｐ投
与されるミスマツチｄｓＲＮＡの量は好ましくは、注入
点から遠位において投与直後に前身血液循環中Ｏ１吋Ｎ
７−〜１０００〜／−のｄｓＲＮＡのピーク血中濃度を
達成するのに十分な量である。

本発明者はここに、白血病（ＣＭＬ）を有する３個体を
報告する。これらの個体は悪性腫瘍細胞の制御されない
増殖を伴う今まで知られていないＲＮＡ−アーゼＬ欠陥
、及び帯状庖疹、ＣＭＶ。

ＥＢＶ、ヘルペスシンプレックス、又は肝炎ヲ含む種々
の関連ウィルス感染を伴う有意な臨床的悪化（倦怠、体
重減少、多数感染に抵抗する能力の喪失）を示した。幾
らかの患者はまた口の慢性真菌感染を経験した。

本発明者は新規な生化学的撹乱を説明し、且つｄｓＲＮ
Ａ単独又はリンホカインとの組合わせによる投与スケジ
ュールを考案した。この方法はＲＮＡ−アーゼＬの異状
を効果的に修正し、そしてそれによって、腫瘍負荷の有
意な低下並びに併発するウィルス及び真菌感染の減少に
より証明される全体的な抗ウィルス及び免疫的防御の有
意な改善により特徴付けられる劇的な臨床的改善を導い
た。

リンホカインはインターフェロン（α、β、γ）、好ま
しくはインターフェロンα、インターロイキン、特にイ
ンターロイキン（１，２、又は３）、及び組換インター
ロイキン−２（ｒｒＬ−２）、並びに腫瘍壊死因子（Ｔ
ＮＦ）を包含する。さらに、リンホカインへの暴露に応
答して動物中で形成される、リンホカインで活性化され
たキラー細胞（ＬＡＫ）が含まれる。

インターフェロン（α）がリンホカインとして使用され
る場合、患者の体液当り０．Ｏ１〜１００．０００ＩＲ
Ｕの量が与えられる。リンホカインがＩＬ−２、好まし
くはｒＩＬ−２である場合、投与量は患者の体重ｋｇ当
り約１０２１Ｌ−２ユニツトからその患者において許容
されない毒性レベルに近づく値（これは１０’ｒＬ−２
ユニツトと高い）までの範囲である。しかしながら、最
も効果的な、毒性反応を制御しやすい値は体重ｋｇ当り
約１０３〜約１０’　　ＩＬ−２ユニツトの範囲である
。

前記のように両薬物、すなわちｄｓＲＮＡ及びリンホカ
インが投与される場合、これらは混合物として、別々に
しかし同時に、又は分離して投与される。

ｄｓＲＮＡ及びリンホカインの“組み合わせ”投与は、
両薬物を療法混合物として一緒に投与する方法、及び２
つの薬物を別々にしかし同時に、例えば同じ個体の異る
静脈内に投与する方法を含む。

０組み合せ”投与はさらに、１方の薬物を最初に投与し
、そして他方を次に投与するという分離投与を含む。

第３図は、最初に低投与量のリンホカイン（α−ＩＦＮ
、０．５〜３．ＯＸ　１０６１ＲＵ　／週当り４〜７回
）に暴露された３人の患者（ＴＡＴＲ、ＤＢＦＤ、及び
ＤＡＬＲ）における典型的な生化学的回復を示す。

各患者の体重は約６０ｋｇであった。なお、各場合にお
いて、インターロイキンのみの導入は、ＲＮＡ−アーゼ
し欠陥の検出し得るなんらかの改良を惹起するには明ら
かに不十分であった。特に、リンホカインのみを投与さ
れた場合すべての患者はＮＣＰのみを示した。患者（Ｏ
ＡＬＲ）は従来の化学療法（ヒドロキシ尿素等）に対す
る短期間の応答を示し、この間に彼のリンパ球は一時的
にＳＣＰ活性を再獲得したが、しかしながら彼の病気は
経時的に臨床的悪化を伴ってＳＣＰからＮＣＰへの転換
と共に逆戻りし、そして彼はかなりの臨床的及び生化学
的改善を伴ってリンホカイン治療に付された。その後に
リンホカインと組み合わせてｃｌｓＲＮＡが導入された
各場合において、劇的な臨床的改善及びＲＮ　Ａ−アー
ゼＬの生化学的正常化が見かけ上向時に起った。

第３図は、４０〜３００　ｍｇの投与量（週２回静脈内
投与）で与えられたミスマツチｄｓＲＮＡ　ｒｌｎ−ｒ
（Ｃ１＋−ｚ、Ｕ）ｎ又はアンブリゲン（ＨＥＭ！Ｊサ
ーチ初、米国、メリーランド、ロックビルの商標の有効
性を示す。

本発明者の観察によれば、本発明者は酵素（ＲＮＡ−ア
ーゼし）をモニターしそしてミスマツチｄｓＲＮＡのみ
を投与することにより類似の臨床的効果を達成すること
ができたが、しかし必要なｄｓＲＮＡの量はしばしば２
〜２０倍多く、そして臨床的応答の開始は有意に遅れた
。

ＲＮＡ−アーゼＬの測定を組合わせ、そしてミスマツチ
ＲＮＡのみ又はリンホカインとの組み合わせを賢明に用
いることによって、本発明者は腫瘍負荷を低下せしめな
がら全体的臨床状Ｍ（ウィルス及び真菌感染の減少）を
かなり改善することができた（第４図に示す。後で検討
°する）。重要なことには、今や、これらの有意な臨床
的変化をコスト／有意性ベースで行うことができ、そし
てさらにこれらの薬物に対する患者の毒性を、除去はで
きないにしても最小にすることができる。従って、本発
明は種々のリンホカイン類、及びこの発明の方法が用い
られない限り臨床的に使用されないであろう二本Ｉｌｌ
　ＲＮ　Ａの大群に適用することができる。

第４図のグラフは、第３図においてそれらのＲＮＡ−ア
ーゼＬのプロフィールが報告されている３人の患者にお
いて達成された劇的な生化学的及び臨床的効果を示すも
のである。第４図において、白血球数（ｍｍ３当りの細
胞数、・・・Ｏ・・・により示す〉、及び末梢リンパ球
２’　−５’　Ａシンセターゼ活性（−ム−により示す
）の両者が経時的にプロットされている。２’　−５’
　Ａシンセターゼ測定用リンパ球を単離するため、末梢
血巾約Ｉ×１０６個の単核細胞をまず標準的フィコール
・ハイバク（Ｆｉｃｏｌ　Ｈｙｐａｑｕｅ）法により精
製した。高い、すなわち３，０００　／ｕ’以上の白血
球数、及び細胞蛋白質ｍｇ当りナノモルで示される低い
２’　−５′Ａシンセターゼにより証明されるように、
３症例のすべてにおいて、前化学療法又は前リンホカイ
ン療法は非常に限定された有用性を有していた。

しかしながら、最初低投与量のリンホカインによりプラ
イムされた（ｐｒｉｍｅｄ）細胞に添加されたミスマツ
チｄｓＲＮ＾は循環する腫瘍細胞（ＷＢＳ数）の同時的
減少、リンパ球ＲＮＡ−アーゼＬの正常化、及び全体的
抗ウイルス状態の改善を示した。この様な治療方法の臨
床的有効性は非常に長い持続性であり、そして患者の幾
らかは最終的に“治癒”の厳密な臨床基準に合致するこ
とができる。本発明者はこの可能性を動物モデルにおい
て評価した。

この方法において本発明者ば、ＲＮＡ−アーゼＬの相対
的レベルの回復、及び完全な２’　−５’　Ａ／シンセ
ターゼ／ＲＮＡ−アーゼＬ経路の回復に基＜　、ｄｓＲ
ＮＡの単独での又はリンホカインと組み合わせての療法
の計画により、腫瘍増殖の阻害のみならず、生存の増加
（ｐ＜０．００１）を証明した。

本発明者はまた、この様な治療が自然の免疫監視（ＮＫ
細胞、ＬＡＫ細胞等）を増強し、そして生存腫瘍細胞の
数を減らすことにより直接有用であることを注目した。

さらに、確認研究により、これらの計画された治療、す
なわちｄＳＲＮＡ単独、又はリンホカインとの組み合わ
せが、種々の腫瘍細胞を溶解に対して実際に感受性にす
ることを示した。一般に、リンホカインは単独では腫瘍
標的細胞感受性を効果的に上昇せしめず、又は免疫機能
を劇的に増強しない。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図は、示された数のトラック及び該トラッ
クにそってのバンド又はゾーンを示すポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動プレートの写真である。 第４図は、治療日数に従って白面−球数（・・・○・・
・）及び２’　−５’　Ａシンセターゼ量（−ム−）を
３人の患者について示す３個のグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、個体における混乱された２′−５′−オリゴアデニ
   レート・シンセターゼ（Ａ′−５′Ａ）／ＲＮＡ−アー
   ゼＬ自然防御系を回復せしめるための、二本鎖ＲＮＡを
   含んで成る医薬。 ２、前記二本鎖ＲＮＡが、細胞内２′−５′Ａシンセタ
   ーゼのコファクター及びＲＮＡ−アーゼＬを活性化する
   ことができる特異的生物活性２′−５′Ａオリゴマーの
   ゼネレーターの両者として役立つことができる二重らせ
   んＲＮＡである、請求項１に記載の医薬。 ３、前記二本鎖ＲＮＡがミスマッチｄｓＲＮＡ、好まし
   くはｒＩｎ・ｒ（Ｃ＿１＿１＿−＿１＿４、Ｕ）＿ｎで
   ある、請求項１に記載の医薬。 ４、患者の体液ｍｌ当り１〜１０００μｇのミスマッチ
   ｄｓＲＮＡをもたらす量のｄｓＲＮＡを含有する、請求
   項３に記載の医薬。 ５、２′−５′Ａ／ＲＮＡ−アーゼＬ自然防御系により
   評価される場合に弱められた又は機能しない細胞性自然
   防御系を有するヒトにおける癌、免疫性疾患又はウィル
   ス性疾患を治療するための、二本鎖ＲＮＡを場合によっ
   てはリンホカインとの組み合わせにおいて含んで成る医
   薬。 ６、前記疾患が癌でありそしてその腫瘍細胞がリンホカ
   イン単独治療に対して耐性である、請求項５に記載の医
   薬。 ７、前記二本鎖ＲＮＡがオリゴマー複合体、ポリマー複
   合体又は両者から成り、そして好ましくは相補的な単鎖
   ポリマーＲＮＡとハイブリダイズしてｄｓＲＮＡデュプ
   レックスを形成するオリゴヌクレオチドである、請求項
   ５に記載の医薬。 ８、前記二本鎖ＲＮＡが結合開裂領域を含有し、そして
   該二本鎖ＲＮＡがｒＩｎ・ｒ（Ｃ＿１＿１＿−＿１＿４
   、Ｕ）＿ｎの好ましい療法比率特性を示す、請求項５に
   記載の医薬。 ９、前記リンホカインがα−，β−もしくはγ−インタ
   ーフェロン、又はインターロイキンである、請求項５に
   記載の医薬。 １０、ＲＮＡ−アーゼＬの不足を評価するための診断方
   法であって、好ましくは２８Ｓ及び１８ＳＲＮＡと共に
   インキュベートされた時に特定の開裂生成物を生じさせ
   る単核細胞の能力、又は所定の期間にわたって開裂生成
   物を生じさせる単核細胞の能力を測定することにより、
   患者の単核細胞の細胞質抽出物中の活性化されたＲＮＡ
   −アーゼＬを測定することを含んで成る方法。