JP2022527412A - がんの治療にセネカバレーウイルス（ｓｖｖ）を使用する組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本明細書では、セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはその誘導体をＩＦＮ－Ｉ阻害剤と組み合わせて、対象のがんを治療するための組成物および方法を提供する。開示された方法は、対象のがんにおけるＡＮＴＸＲｌの発現レベルおよびＩＦＮ－Ｉの発現レベルに特に依存する。また、本明細書では、ＳＶＶ治療の有効性を予測する方法と、それを決定するためのキットを提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月１１日に出願された米国仮出願番号６２／８３２，５０９の優先権を主張するものであり、その開示内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

開示された発明は、がんを治療するための組成物および方法に関するものである。より詳細には、開示された発明は、腫瘍溶解性ウイルスを用いて対象のがんを治療する分野に関するものである。

腫瘍溶解性ウイルスは、正常な細胞にダメージを与えずに腫瘍を殺傷することができるため、抗がん剤として大きな可能性を示している。腫瘍溶解性ウイルスであるセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）は、もともと小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、さまざまな小児固形がん、およびカルチノイドがんなど、神経内分泌系の性質を持つがん細胞を複製して殺傷することが示されていた。残念ながら、ＳＣＬＣ患者と小児固形がんの患者はどちらも、標準治療に反応しない、または、抵抗性を獲得した後の患者の寿命が短いため、治療が最も困難ながんの一つである。臨床試験からのデータは、腫瘍周辺の正常組織内でのＳＶＶ感染または複製の証拠を示さなかった。しかし、腫瘍溶解性ウイルス療法に基づくＳＶＶの大きな可能性にもかかわらず、多くの腫瘍はＳＶＶ療法に反応しなかった。

炭疽菌毒素受容体１（ＡＮＴＸＲ１）は、疾患の発症中に血管新生を促進することが知られているが、通常の細胞生理には必要とされていない。最近、ＡＮＴＸＲ１はＳＶＶと直接かつ特異的に相互作用することが示された。腫瘍細胞でのＡＮＴＸＲ１の発現は、ＳＶＶ感染に不可欠であることが証明された。しかし、様々な種類の固形がん腫瘍におけるＡＮＴＸＲｌの存在は、ＳＶＶの最適な許容性と複製、ひいてはがん細胞の殺傷には十分ではない。

本明細書では、それを必要とする対象のがんを治療する方法が提供される。本方法は、対象に有効量のセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体を投与する工程を有し、前記がんは、（ａ）炭疽菌毒素受容体１（ＡＮＴＸＲｌ）の発現レベルがＡＮＴＸＲｌ基準値よりも高いこと、および（ｂ）インターフェロンＩ型（ＩＦＮ－Ｉ）の発現レベルがＩＦＮ－Ｉ基準値よりも低いこと、によって特徴付けられるものであり、前記対象が、ＪＡＫ阻害剤を有する少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤も投与されることを特徴とする。

また、本明細書では、それを必要とする対象のがんを治療する他の方法も提供される。この方法は、ＪＡＫ阻害剤を有するＩＦＮ－Ｉ阻害剤と、有効量のＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体とを対象に投与する工程を有し、前記がんはＡＮＴＸＲｌ基準値よりも高いＡＮＴＸＲｌの発現レベルによって特徴付けられ、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤が前記がんにおけるＩＦＮ－Ｉの発現レベルを低下させ、それによりＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の複製および前記がんの殺傷を有利にする。

また、本明細書では、セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）、またはＳＶＶ誘導体と、ＪＡＫ阻害剤を有する少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤とを組み合わせたがん治療の有効性を予測する方法が提供される。本方法は、対象からのがんにおけるＡＮＴＸＲｌの発現レベルおよびＩＦＮ－Ｉの発現レベルを決定する工程を有し、（ａ）ＡＮＴＸＲｌの基準値よりも高いＡＮＴＸＲｌの発現レベル、および（ａ）ＩＦＮ－Ｉの基準値よりも低いＩＦＮ－Ｉの発現レベルが、治療が有効であることを予測し、治療が有効であると予測される場合に、前記対象の治療を推奨するものである。

さらに本明細書では、対象のがんを治療するための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、ＪＡＫ阻害剤を有するＩＦＮ－Ｉ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体と、および、薬学的に許容される担体とを有する。

また、セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体は、がんの治療のための医薬品の製造に使用するため、ＪＡＫ阻害剤を有する少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤と組み合わせて提供され、前記がんは、炭疽菌毒素受容体１（ＡＮＴＸＲｌ）の発現レベルがＡＮＴＸＲｌ基準値よりも高いこと、ＩＦＮ－Ｉ型（ＩＦＮ－Ｉ）の発現レベルがＩＦＮ－Ｉ基準値よりも低いことによって特徴付けられる。

さらに本明細書では、セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）、またはＳＶＶ誘導体を、ＪＡＫ阻害剤を有する少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤と組み合わせて有する、がん治療に対する有効な反応の素因を決定するためのキットを提供する。前記キットは、対象のがんにおけるＡＮＴＸＲｌの発現レベルを決定するための試薬と、ＩＦＮ－Ｉの発現レベルを決定するための試薬とを有する。

本発明を説明する目的で、図面には本発明の特定の実施形態が描かれている。しかし、本発明は、図面に描かれた実施形態の正確な配置および器具に限定されるものではない。

図１は、セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）によるウイルス媒介性殺傷に対する感受性を変更するための薬剤の使用の例を示すヒストグラムである。ＨＴＢ－１２６細胞（トリプルネガティブ乳がん、ＴＮＢＣ）を１２．５マイクロモルのトファシチニブで２４時間前処理した後、ＳＶＶのウイルス粒子（ＶＰ）５０個／細胞に感染させた。複製の標準偏差をエラーバーで示した（ＶＰ／細胞で１００ＶＰあたり１ＰＦＵまたはＴＣＩＤ５０単位）。 図２は、セネカバレーウイルスの感染を受けやすいトリプルネガティブ乳がん細胞（ＢＴ－５４９）の例を示すヒストグラムである。様々な薬剤化合物による治療は、ＴＮＢＣ細胞株におけるＳＶＶの複製と細胞死が大幅に促進された。 図３は、セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）によるウイルス媒介性殺傷に対する感受性を改変するための薬物の使用の例を示すヒストグラムである。Ｕ２ＯＳ細胞（骨肉腫）を医薬化合物で２４時間前処理し、生来の抗ウイルス応答を破壊することで、ウイルス媒介による殺傷能力を高めた。ルキソリチニブ、トファシチニブ、フマル酸ジメチルは、セネカバレーウイルスを介した細胞殺傷を増加させた。 図４は、セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）によるウイルス媒介性殺傷に対する感受性を改変するための薬剤の使用の例を示すヒストグラムである。ＨＣＴ－１１６細胞（大腸がん細胞）を薬剤で２４時間前処理し、生来の抗ウイルス応答を破壊することで、ウイルス媒介による殺傷力を高めた。パノビノスタットとボリノスタットはセネカバレーウイルスを介した細胞殺傷を増加させ、トファシトニブとフマル酸ジメチルはその効果が小さかった。 図５は、ＳＶＶとＪＡＫｉの組み合わせが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）株を相乗的に殺傷することを示すヒストグラムである。受容体ＡＮＴＸＲ１／ＴＥＭ８が腫瘍細胞に対して極めて選択的であるため、ＳＶＶは、Ｉ型ＩＦＮを阻害しても腫瘍細胞のみを殺傷することに対して非常に選択的であるトファシンニチブ化合物（１ＰＦＵ／細胞のＳＶＶおよび０．８μＭのトファシンニチブ）による治療は、ＴＮＢＣ細胞株におけるＳＶＶの複製と細胞死が大幅に促進された。 図６は、予測遺伝子セット（ＩＦＮ、Ｍｙｃ、およびＩＦＩ３５）の弾性ネットで最小化のための受信者動作特性曲線（ＲＯＣ）を表すプロットである。最小限の予測遺伝子セットを特定するために、弾性ネットが使用された。受信者動作特性の曲線下面積（ＡＵＣ）は、弾性ネットペナルティの全体的な強度を制御する一連の調整パラメータラムダの範囲で計算された。平均ＡＵＣは、６分割交差検定（読み取り点）を用いて算出された。不確実性は標準偏差で表される。垂直の破線は、最小の平均交差検定誤差、または誤差が最小値から１標準誤差以内に収まるモデルのいずれかを与えるラムダの最適値を示す。 図７は、最小限のＩＦＮシグネチャーが、完全なＩＦＮ遺伝子セット（４４個の遺伝子を含む）と同様に機能することを示すＲＯＣを表すプロットである。 図８は、最小限のＩＦＮシグネチャー（例えばＩＦＩ３５）が完全なＩＦＮ遺伝子セットと同様に機能することを示すＲＯＣを表すプロットである。最小のインターフェロンシグネチャーまたは完全なＩＦＮ遺伝子セットの受信者動作特性曲線をプロットした。２つのＲＯＣ曲線を比較するＤｅｌｏｎｇの方法に基づき、最小のＩＦＮ遺伝子セットは完全なＩＦＮ遺伝子セットと同様に機能することが示された。ＡＮＴＸＲ１単体と比較して、ＩＦＮ＋ＡＮＴＸＲ１および最小限のＩＦＮ＋ＡＮＴＸＲ１では、感度と特異度が最適であった。 図９は、様々な腫瘍サンプル（自律神経節、骨、乳房、中枢、造血器、腎臓、大腸、肝臓、肺、食道、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、軟部組織）における様々なＩＦＮシグネチャー遺伝子のＩＦＮ発現マトリクスを表したヒートマップである。 図１０は、様々な腫瘍サンプル（自律神経、骨、乳房、中枢、造血器、腎臓、大腸、肝臓、肺、食道、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、軟部組織）における様々なＩＦＮシグネチャー遺伝子のＩＦＮ相関行列を表すヒートマップである。 図１１は、許容（Ｐ）対非許容（ＮＰ）のみであると予測される腫瘍（部位別：自律神経節）の割合を示す棒グラフである。 図１２は、全ての固形がん適応症の少なくとも６５％がＳＶＶ感染に必要なレベルを発現したＡＮＴＸＲ１／ＴＥＭ８を有することを示す棒グラフである。主要な適応症の６０～９５％がＴＥＭ８を発現している。全ての固形がん適応症の１００％が、がん間質細胞でＴＥＭ８を高レベルで発現している。Ｐ：許容；ＮＰ：非許容；およびＨＤＣＡｉ／ＪＡＫｉ：ＨＤＣＡおよび／またはＪＡＫ阻害剤による治療で許容。 図１３は、許容可能であると予測される肺腫瘍の割合を示す棒グラフである。Ｐ：許容；ＮＰ：非許容；およびＨＤＣＡｉ／ＪＡＫｉ：ＨＤＣＡおよび／またはＪＡＫ阻害剤による治療で許容。 図１４は、許容可能であると予測される乳房腫瘍の割合を示す棒グラフである。Ｐ：許容；ＮＰ：非許容；およびＨＤＣＡｉ／ＪＡＫｉ：ＨＤＣＡおよび／またはＪＡＫ阻害剤による治療で許容。 図１５は、許容可能であると予測される骨腫瘍の割合を示す棒グラフである。Ｐ：許容；ＮＰ：非許容；およびＨＤＣＡｉ／ＪＡＫｉ：ＨＤＣＡおよび／またはＪＡＫ阻害剤による治療で許容。 図１６は、（ドライバーによって）許容可能であると予測される乳房腫瘍の割合を示す棒グラフである。Ｐ：許容；ＮＰ：非許容；およびＨＤＣＡｉ／ＪＡＫｉ：ＨＤＣＡおよび／またはＪＡＫ阻害剤による治療で許容。 図１７は（ドライバーによって）許容可能であると予測される乳房腫瘍の割合を示すグラフである。Ｐ：許容；ＮＰ：非許容；およびＨＤＣＡｉ／ＪＡＫｉ：ＨＤＣＡおよび／またはＪＡＫ阻害剤による治療で許容。 図１８は、予測分析のカットオフ値を０．９とした場合のＡＵＣ最小化を表したグラフである。 図１９は、がん細胞株の一連のデータ予測と、ＳＶＶ複製の許容または非許容の予測状態を示した表である。

本発明は、セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはその誘導体を対象のがんを治療するために使用する組成物および方法に関するものである。本発明のＳＶＶおよびＳＶＶ誘導体は、がんの治療、がん細胞の成長の減少または抑制、およびがんに罹患している対象の生存率の増加など、様々な用途に有用である。開示された方法は、特に、対象からのがん組織におけるＡＮＴＸＲｌの発現レベルおよびＩＦＮ－Ｉの発現レベルに依存する。また、本明細書では、ＳＶＶ治療の有効性を予測する方法と、それを決定するためのキットを提供する。

定義
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術者によって一般的に理解されているのと同じ意味を持っている。本明細書に記載されたものと同様または同等の任意の方法および材料が、本発明の試験のための実施に使用され得るが、好ましい材料および方法が本明細書に記載されている。本発明を説明および請求するにあたり、以下の用語が使用される。

また、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態を説明するためのものであり、限定することを意図したものではないことを理解されたい。

本明細書で使用される冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語の１つまたは１つよりも多く（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つよりも多くの要素を意味する。

本明細書で使用される用語「炭疽菌毒素受容体１（ＡＮＴＸＲ１）」または「腫瘍内皮マーカー８（ＴＥＭ８）」は互換的に使用される。ＡＮＴＸＲ１遺伝子によってコードされるタンパク質は、Ｉ型の膜貫通タンパク質である。ＡＮＴＸＲ１／ＴＥＭ８は腫瘍特異的な内皮マーカーであり、様々ながん（大腸がんなど）の腫瘍血管形成に関与していると言われている。

量や時間的持続時間などの測定可能な値について言及する際、本明細書で使用される用語「約」は、開示された方法を実行するのに適切なように、指定された値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらに好ましくは±１％、さらにより好ましくは±０．１％の変動を包含することを意味する。

用語「生物学的」または「生物学的サンプル」は、生物または生物の構成要素（例えば、細胞）から得られるサンプルを意味する。サンプルは、あらゆる生物学的組織または流体であり得る。多くの場合、サンプルは、患者由来のサンプルである「臨床サンプル」である。このようなサンプルには、骨髄、心臓組織、喀痰、血液、リンパ液、血球（例えば、白血球）、組織または細針生検サンプル、尿、腹膜液、および胸膜液、またはそれらの細胞が含まれるが、これらに限定されない。生物学的サンプルには、組織学的目的で採取された凍結切片などの組織切片も含まれることがある。

本明細書で使用される用語「有する（comprising）」、「含む（including）」、「含む（containing）」、および「～によって特徴付けられる（characterized by）」は、交換可能で、包括的で、オープンエンドであり、追加の未記録の要素や方法の工程を除外するものではない。特に、組成物の成分の説明や装置の要素の説明における「有する（comprising）」という用語の本明細書における任意の列挙は、列挙された構成要素または要素から本質的に構成され、それからなるそれらの組成物および方法を包含すると理解される。

本明細書では、「～から成る」という用語は、請求項の要素で指定されていない要素、工程、または成分を除外している。

本明細書で使用される用語「誘導体」は、ウイルスの誘導体が、鋳型ウイルスの核酸またはアミノ酸配列に関して、核酸またはアミノ酸配列の違いを有し得ることを指定する。例えば、ＳＶＶの誘導体は、ＡＴＣＣ特許寄託番号ＰＴＡ－５３４３の野生型ＳＶＶの核酸またはアミノ酸配列に関して異なる核酸またはアミノ酸配列を有するＳＶＶを指すことができる。いくつかの実施形態では、ＳＶＶ誘導体は、ＳＶＶ変異体、ＳＶＶ変種、または修飾ＳＶＶ（例えば、遺伝子操作されたＳＶＶ）を包含する。いくつかの実施形態では、修飾ＳＶＶ誘導体は、異なる細胞受容体を認識することができるように、または免疫系を回避することができる一方で、目的の細胞（すなわち、がん細胞）に侵入し、複製し、殺傷することができるように改変される。一般的に、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体は、より多くのウイルスを生産するために継代された、すでに存在するウイルスの株に由来することができる。また、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体は、プラスミドに由来することもできる。

本明細書で使用される「より高い」とは、対照となる基準値と比較して、少なくとも１０％またはそれ以上、例えば、２０％、３０％、４０％、または５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上、および／または、１．１倍、１．２倍、１．４倍、１．６倍、１．８倍、２．０倍以上、およびそれらの間のすべての全体または部分的な増分である発現レベルを指す。本明細書に開示される、基準値よりも高い発現レベルとは、健康な対象で測定された、または、当技術分野で定義または使用された発現（ｍＲＮＡまたはタンパク質）から正常または対照レベルよりも高い発現レベル（ｍＲＮＡまたはタンパク質）を指す。

本明細書では、「より低い」とは、対照となる基準値と比較して、少なくとも１０％またはそれ以上、例えば、２０％、３０％、４０％、または５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上、および／または、１．１倍、１．２倍、１．４倍、１．６倍、１．８倍、２．０倍以上、およびそれらの間のすべての全体または部分的な増分が低い発現レベルを意味する。本明細書に開示される、基準値よりも低い発現レベルとは、健康な対象で測定された、または、当技術分野で定義または使用された発現（ｍＲＮＡまたはタンパク質）から正常または対照レベルよりも低い発現レベル（ｍＲＮＡまたはタンパク質）を指す。

本明細書で使用される用語「対照」または「基準」は互換的に使用でき、比較の基準として使用される値を意味する。

本明細書では、「併用療法」とは、第一の薬剤が別の薬剤と併用して投与されることを意味する。また、「～と組み合わせて」または「～と併せて」とは、ある治療法を別の治療法に加えて投与することを意味する。このように、「併用する」とは、他の治療法を個人に提供する前、間、または後に、１つの治療法を投与することを意味する。このような組み合わせは、１つの治療レジメンまたはレジメンの一部であると考えられる。

用語「Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）」とは、本明細書では、抗ウイルス、抗腫瘍、免疫調節機能を有する免疫系の活性を調節することに関与するインターフェロンタンパク質または遺伝子を指す。本明細書で使用されるＩＦＮ－Ｉには、Ｉ型ＦＮ経路を構成または調節するタンパク質、遺伝子または転写物の任意のセットが含まれる。哺乳類におけるＩＦＮ－Ｉの例には、ＩＦＮ－α（アルファ）、ＩＦＮ－β（ベータ）、ＩＦＮ－κ（カッパ）、ＩＦＮ－δ（デルタ）、ＩＦＮ－ε（イプシロン）、ＩＦＮ－τ（タウ）、ＩＦＮ－ω（オメガ）、およびＩＦＮ－ζ（ゼータ）が含まれるが、これらに限定されない。ＩＦＮ－Ｉバイオマーカー（ｍＲＮＡまたはタンパク質）には、各種サイトカイン（インターフェロン、インターロイキンまたは他の成長因子）が含まれ得る。例えば、ＩＦＮ－Ｉバイオマーカーは、ＩＦＩ３５、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ、ＡＤＡＲ、ＩＲＦ９、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩＴＭ２、ＵＳＰ１８、ＬＯＣ１４４３８３、ＥＧＲ１、ＩＦＩ６、ＧＢＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩＲＦ８、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５，ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＢ１、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＳＧ２０、ＪＡＫ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＩＰ６Ｋ２、ＸＡＦ１、ＰＳＭＢ８、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ６、ＲＮＡＳＥＬ、ＨＬＡ－Ｋ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＹＫ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＩＦＩＴＭ１、ＯＡＳＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ３およびＩＳＧ１５を有し得る。

本明細書で使用される用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」は互換的に使用され、ペプチド結合によって共有結合されたアミノ酸残基からなる化合物を意味する。タンパク質またはペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含んでいなければならず、タンパク質またはペプチドの配列を構成するアミノ酸の最大数には制限がない。ポリペプチドは、ペプチド結合によって互いに結合した２つまたはそれ以上のアミノ酸を有する任意のペプチドまたはタンパク質を含む。本明細書では、この用語は、例えば、当技術分野でペプチド、オリゴペプチド、オリゴマーとも一般的に呼ばれる短鎖と、当技術分野でタンパク質と一般的に呼ばれる長鎖の両方を指し、これらには多くの種類がある。「ポリペプチド」には、例えば、生物学的に活性な断片、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモダイマー、ヘテロダイマー、ポリペプチドの変異体、修飾ポリペプチド、誘導体、アナログ、融合タンパク質などを含む。ポリペプチドには、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド、またはそれらの組み合わせが含まれる。

本明細書では、プラーク形成単位（ＰＦＵ）とは、感染性ウイルス粒子の数を示す指標である。これは、プラーク形成アッセイによって決定される。

本明細書では、ＭＯＩ（多重感染度）とは、各細胞に感染するウイルス粒子の平均数を指す。ＭＯＩは、以下の式によってＰＦＵと関連付けることができる。

多重感染度（ＭＯＩ）＝感染に使用されるウイルスのプラーク形成単位（ＰＦＵ）／細胞数。

本明細書で使用される用語「ＲＮＡ」は、リボ核酸として定義されている。

本発明の文脈の中で使用される「治療」という用語は、治療的治療だけでなく、病気や障害に対する予防的、抑制的な手段を含むことを意味する。本明細書で使用される用語「治療（treatment）」という用語および「治療する（treat）」および「治療する（treating）」などの関連用語は、疾患状態またはその少なくとも１つの症状の進行、重症度および／または期間の減少を意味する。したがって、用語「治療（treatment）」は、対象に利益をもたらすことができる任意のレジメンを意味する。治療は、既存の状態に関するものであってもよいし、予防的なもの（予防的治療）であってもよい。治療には、治癒効果、緩和効果、または予防効果が含まれ得る。本明細書における「治療的」および「予防的」治療への言及は、その最も広い文脈で考慮されるべきである。用語「治療的」は、必ずしも対象が完全に回復するまで治療されることを意味するものではない。同様に、用語「予防的」は、対象が最終的に病状に罹患しないことを必ずしも意味しない。したがって、例えば、治療という用語には、病気や障害の発症前または発症後に薬剤を投与し、それによって病気や障害の兆候をすべて防止または除去することが含まれる。また、別の例として、疾患の臨床症状が現れた後に薬剤を投与し、疾患の症状と闘うことも、疾患の「治療」を意味する。

本明細書で使用される用語「核酸」は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、および必要に応じてリボ核酸（ＲＮＡ）などのポリヌクレオチドを指す。また、この用語は、同等物として、ヌクレオチドアナログから作られたＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかのアナログを含むと理解すべきであり、記載される実施形態に該当する場合には、一本鎖（センスまたはアンチセンス）および二本鎖ポリヌクレオチドを含む。ＥＳＴ、染色体、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、およびｒＲＮＡは、核酸と呼ばれる可能性のある分子の代表例である。

本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、本発明で有用な少なくとも１つの化合物と、担体、安定剤、希釈剤、アジュバント、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。本発明の医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在し、腫瘍内、静脈内、胸腔内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、および局所投与が含まれるが、これらに限定されない。

「薬学的に許容される担体」とは、本発明の化合物が意図された機能を果たすように対象物内または対象物へ運ぶことに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。典型的には、このような化合物は、１つの器官または身体の一部から、別の器官または身体の一部に運ばれる。それぞれの塩や担体は、製剤の他の成分と互換性があり、対象に害を及ぼさないという意味で「許容できる」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として役立つ可能性のある材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖類、コーンスターチ、ポテトスターチなどのスターチ類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバターおよび坐薬用ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油類、プロピレングリコールなどのグリコール類、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール類、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル類、寒天、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香料、芳香剤、防腐剤、酸化防止剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤、固化剤、懸濁剤、界面活性剤、湿潤剤、担体、安定剤、およびその他の医薬製剤に使用される非毒性の適合物質、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」には、化合物の活性と互換性があり、対象に生理的に許容される任意およびすべてのコーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含まれる。また、補助的な活性化合物が組成物に組み込まれることもある。

本明細書で使用される用語「有効量」または「治療上有効量」は、本発明のベクターから生成されたウイルス粒子または感染単位のうち、特定の疾患状態を予防するために必要な量、または疾患状態もしくはその少なくとも１つの症状またはそれに関連する状態の重症度を軽減および／または改善する量を意味する。

本明細書で使用される「対象」または「患者」は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類を指す。ヒト以外の哺乳類には、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびネズミなどの家畜およびペットが含まれる。好ましくは、対象はヒトである。

範囲：本開示全体を通して、本発明の様々な側面を範囲形式で示すことができる。範囲形式での説明は、単に利便性と簡潔性のためのものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、ある範囲の記述は、その範囲内の個々の数値だけでなく、可能なすべての部分範囲を具体的に開示していると考えるべきである。例えば、１～６という範囲の記述は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの下位範囲と、その範囲内の個々の数値、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、６などが具体的に開示されていると考えるべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。

説明
本明細書では、対象からのがんにおけるＡＮＴＸＲｌの発現レベルおよびＩＦＮ－Ｉの発現レベルに基づいて、対象におけるがんを治療するための組成物および方法が提供される。

本発明の方法

一態様では、それを必要とする対象のがんを治療する方法が本明細書に開示されている。この方法は、有効量のセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体を投与する工程を有し、前記がんは、（ａ）炭疽菌毒素受容体１（ＡＮＴＸＲｌ）の発現レベルがＡＮＴＸＲｌ基準値よりも高いこと、および、（ｂ）インターフェロンＩ型（ＩＦＮ－Ｉ）の発現レベルがＩＦＮ－Ｉ基準値よりも低いことによって特徴付けられる。

一態様では、それを必要とする対象におけるがんを治療する別の方法が開示される。この方法は、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤および有効量のＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体を対象に投与する工程を有し、前記がんはＡＮＴＸＲｌ基準値よりも高いＡＮＴＸＲｌの発現レベルによって特徴付けられ、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤は前記がんにおけるＩＦＮ－Ｉの発現レベルを低下させ、それにより前記ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の複製および前記がんの殺傷を有利にする。

別の態様では、本明細書では、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体による、それを必要とする対象のがんの治療の有効性を予測する方法も開示されている。この方法は、前記対象からの前記がんにおけるＡＮＴＸＲｌの発現レベルおよびＩＦＮ－Ｉの発現レベルを決定する工程を有し、（ａ）ＡＮＴＸＲｌの基準値よりも高いＡＮＴＸＲｌの発現レベル、および（ｂ）ＩＦＮ－Ｉの基準値よりも低いＩＦＮ－Ｉの発現レベルが、治療が有効であることを予測するものであり、治療が有効であると予測された場合に、前記対象の治療を推奨するものである。

本明細書で提供されるがんの治療は、固形腫瘍の治療または転移の治療を含み得る。転移は、形質転換した細胞または悪性細胞が移動して、ある部位から別の部位へとがんを拡散させるがんの形態である。このようながんには、皮膚、乳房、脳、子宮頸部、精巣などのがんが含まれる。より詳細には、がんには、以下の器官またはシステムが含まれ得るが、これらに限定されない：心臓、肺、胃腸、泌尿器、肝臓、骨、神経系、婦人科、血液、皮膚、および副腎。より詳細には、本明細書の方法は、神経膠腫（神経鞘腫、膠芽細胞腫、星状細胞腫）、神経芽腫、褐色細胞腫、傍神経膠腫、髄膜腫、副腎皮質がん、腎臓がん、各種血管がん、骨芽細胞性骨がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮平滑筋腫、唾液腺がん、脈絡叢がん、乳腺がん、膵臓がん、大腸がん、および巨核芽球性白血病などの治療に用いることができる。皮膚がんには、悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カルポシ肉腫、ほくろ異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬が含まれる。

いくつかの実施形態では、現在開示されている方法によって治療されるがんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽細胞腫、皮膚がん、肝細胞がん、結腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを有する。

基準値または対照

本明細書で提供される方法は、対象からのがんにおいて測定されたＡＮＴＸＲ１またはＩＦＮ－Ｉの発現レベルを、ＡＮＴＸＲ１またはＩＦＮ－Ｉの発現rベルの基準値（すなわち、対照量）と比較する工程を含む。

一実施形態では、ＡＮＴＸＲ１またはＩＦＮ－Ｉの発現の基準レベルは、健康な対象におけるＡＮＴＸＲ１またはＩＦＮ－Ｉの発現レベルを測定する工程によって得られてもよい。好ましくは、健康な対象は、同様の年齢、性別、および人種の対象であり、任意のタイプの重篤な疾患、特に任意のタイプのがんと診断されたことがない。

別の実施形態では、ＡＮＴＸＲ１またはＩＦＮ－Ｉの発現の基準値は、当技術分野で認められているＡＮＴＸＲ１またはＩＦＮ－Ｉの発現の値である。この基準値は、標準的な統計学的手法を適用して、ＡＮＴＸＲ１またはＩＦＮ－Ｉの発現の平均値または平均値に基づいて、対象のグループに対して算出されたベースライン値にすることができる。

一実施形態では、発現レベルは、遺伝子のｍＲＮＡを検出する工程、遺伝子によってコードされるタンパク質を検出する工程、および遺伝子によってコードされるタンパク質の生物学的活性を検出する工程からなる群から選択される方法によって決定される。

本発明の特定の態様では、ＡＮＴＸＲ１またはＩＦＮ－Ｉの発現レベルは、対象からのがんサンプルにおいて決定される。サンプルは、好ましくは、腫瘍細胞、腫瘍細胞の周囲からの任意の流体（例えば、白血病血液、または腫瘍組織）、または腫瘍と生理的に接触または近接している任意の流体、または本明細書に記載されているものに加えて、他の任意の体液も本明細書に含まれると考えられるべきである。

測定方法

ＡＮＴＸＲ１、ＩＦＮ－Ｉおよび／または他のバイオマーカーの発現レベルを転写または翻訳レベルで決定するために、当業者に知られている任意の方法を採用することができる。例えば、マイクロアレイを用いることができる。マイクロアレイは当技術分野で知られているものであり、遺伝子産物（例えば、ｍＲＮＡ、ポリペプチド、その断片など）に配列的に対応するプローブを、特異的にハイブリダイズまたは既知の位置に結合させることができる表面からなる。少なくとも１つの目的の遺伝子を検出するために、ハイブリダイゼーションサンプルは、試験サンプルを少なくとも１つの核酸プローブと接触させることによって形成される。ＡＮＴＸＲ１および／またはＩＦＮ－Ｉを検出するための好ましいプローブは、ＡＮＴＸＲ１および／またはＩＦＮ－ＩｍＲＮＡにハイブリダイズすることができる標識された核酸プローブである。核酸プローブは、例えば、完全長の核酸分子、またはその一部、例えば、少なくとも１０、１５、または２０ヌクレオチドの長さを有し、適切な標的にストリンジェンシー条件下で特異的にハイブリダイズするのに十分なオリゴヌクレオチドであり得る。ハイブリダイゼーションサンプルは、核酸プローブが目的の標的に特異的にハイブリダイズするのに十分な条件で維持される。特異的なハイブリダイゼーションは、必要に応じて、高ストリンジェンシー条件または中程度のストリンジェンシー条件で行うことができる。好ましい実施形態では、特異的ハイブリダイゼーションのためのハイブリダイゼーション条件は高ストリンジェンシーである。特異的なハイブリダイゼーションが存在する場合、次に標準的な方法を用いて検出する。核酸プローブと試験サンプル中の遺伝子との間に特異的なハイブリダイゼーションが生じた場合、核酸プローブ中に存在する配列は、対象のｍＲＮＡ中にも存在することになる。複数の核酸プローブを用いることもできる。スキャナーで検出されたハイブリダイゼーション強度データは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ Ｓｕｉｔｅ（ＭＡＳＳ）ソフトウェアによって自動的に取得され、処理される。生データは、標的強度を１５０として、発現レベルに正規化される。少数の異なる遺伝子のｍＲＮＡ発現プロファイルを測定する別の方法は、例えば、従来のＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子発現アッセイまたはＴａｑＭａｎ（登録商標）低密度アレイ－マイクロ流体カード（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）のいずれかによるものが挙げられる。特に、本発明では、好ましくはｑＰＣＲシステムを利用する。非限定的な例としては、Ｂｉｏ－ｒａｄ（バークリー、カリフォルニア州）から市販されているＰｒｉｍｅＰＣＲＰａｔｈｗａｙｓ（登録商標）などの市販キットが挙げられる。

サンプルの転写状態、特にｍＲＮＡは、当業者に知られている他の核酸発現技術によっても測定することができる。ｍＲＮＡは、当業者に知られている任意の方法を用いてサンプルから単離することができる。非限定的な例としては、Ｑｉａｇｅｎ（オランダ）から市販されているＲＮｅａｓｙ（登録商標）や、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｉｎｃ．（シンシナティ、オハイオ州）から市販されているＭｉｎｉ Ｋｉｔ ｔｈｅ ＴＲＩ Ｒｅａｇｅｎｔ（登録商標）などを用いてＲＮＡを単離することができる。単離したｍＲＮＡは、当技術分野で知られている方法で増幅することができる。例えば、ＰＣＲまたはＲＴ－ＰＣＲ法を利用した増幅システムは、当業者に知られている。増幅技術の一般的な概要については、例えば、Dieffenbach et al., PCR Primer: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1995)を参照されたい。

ｍＲＮＡの発現を正確に把握するためのもう一つの方法として、第１世代、第２世代、第３世代、およびそれ以降の次世代シーケンシング技術を含む次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を使用することができる。

本明細書では、ペプチド、ポリペプチドの量を決定する工程、または、ペプチド、ポリペプチドの生物学的活性を検出する工程は、サンプル中のペプチドまたはポリペプチドの量を決定するための当技術分野におけるあらゆる既知の手段によって達成することができる。これらの手段は、様々なサンドイッチ、競合、またはその他のアッセイ形式で標識分子を利用することができるイムノアッセイ装置および方法を有する。このようなアッセイでは、ペプチドまたはポリペプチドの存在または非存在を示すシグナルを発生させる。さらに、好ましくは、シグナル強度は、サンプル中に存在するポリペプチドの量に直接または間接的に（例えば、逆比例的に）相関させることができる。さらに、ペプチドやポリペプチドに特有の物理的または化学的特性、例えば正確な分子量やＮＭＲスペクトルなどを測定することも可能である。これらの方法は、好ましくは、バイオセンサー、イムノアッセイに結合した光学装置、バイオチップ、質量分析装置、ＮＭＲ分析装置、ＨＰＬＣ、ＦＰＬＣ、または、クロマトグラフィー装置などの分析装置を有する。さらに、この方法は、ウェスタンブロット、マイクロプレートＥＬＩＳＡベースの方法、全自動またはロボットイムノアッセイ（Ｅｌｅｃｓｙｓ（商標）分析器で利用可能）、ＣＢＡ（酵素コバルト結合アッセイ、例えばＲｏｃｈｅ－Ｈｉｔａｃｈｉ（商標）分析器で利用可能）、ラテックス凝集アッセイ（Ｒｏｃｈｅ－Ｈｉｔａｃｈｉ（商標）分析器で利用可能）を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される様々な方法について、ＡＮＴＸＲ１の発現レベルはＡＮＴＸＲ１ ｍＲＮＡまたはＡＮＴＸＲ１タンパク質のレベルに基づいて決定され、ＩＦＮ－Ｉの発現レベルはＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたはＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質のレベルに基づいて決定される。一実施形態では、ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたはＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ、ＡＤＡＲ、ＩＲＦ９、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩＴＭ２、ＵＳＰ１８、ＬＯＣ１４４３８３、ＥＧＲ１、ＩＦＩ６、ＧＢＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩＲＦ８、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５、ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＢ１、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＳＧ２０、ＪＡＫ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＩＰ６Ｋ２、ＸＡＦ１、ＰＳＭＢ８、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ６、ＲＮＡＳＥＬ、ＨＬＡ－Ｋ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＹＫ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＩＦＩＴＭ１、ＯＡＳＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ３、およびＩＳＧ１５からなる群から選択される少なくとも１つのｍＲＮＡまたはタンパク質である。別の実施形態では、ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたはＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５ ｍＲＮＡまたはＩＦＩ３５タンパク質である。

併用療法

本明細書に記載されたＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体を用いて対象のがんを治療するための組成物および方法は、がんの治療に有用な少なくとも１つの追加の化合物と組み合わせても有用であり得る。追加の化合物は、がんおよび／または転移の症状を治療、予防、または軽減することが知られている、市販の化合物を含み得る。

一態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、化学療法剤、抗細胞増殖剤またはそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、抗腫瘍剤などの治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、以下の非限定的な例示的クラスの任意の従来の化学療法剤：アルキル化剤；ニトロソウレア；代謝拮抗剤；抗腫瘍抗生物質；植物アルカロイド；タキサン；ホルモン剤；および混合型の薬剤が本発明に含まれる。別の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、放射線治療と組み合わせて使用することができる。

ほとんどのアルキル化剤は、細胞周期に非特異的である。特定の態様において、ＤＮＡ二重らせん鎖のグアニン塩基を架橋することで腫瘍の成長を停止させる。非限定的な例は、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、塩酸メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、チオテパ、およびウラシルマスタードを含む。

代謝拮抗剤は、細胞周期の合成（Ｓ）期におけるＤＮＡへの塩基の取り込みを阻害し、正常な発生や分裂を阻害する。代謝拮抗剤の非限定的な例は、５－フルオロウラシル、６ メルカプトプリン、カペシタビン、シトシンアラビノシド、フロクスリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、およびチオグアニンなどの薬剤を含む。

抗腫瘍抗生物質は、一般に、細胞分裂に必要な酵素を阻害することによって、または、細胞を取り囲む膜を変化させることによって、細胞分裂を阻害する。このクラスには、ドキソルビシンなどのアントラサイクリンが含まれ、ＤＮＡの構造を破壊してその機能を停止させることにより、細胞分裂を阻止する作用がある。これらの薬剤は、細胞周期に非特異的である。抗腫瘍抗生物質の非限定的な例は、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カルビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エゾルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンを含む。

植物アルカロイドは、細胞分裂を阻害または停止し、細胞の成長に必要なタンパク質の生成を妨げる酵素を阻害する。よく使われる植物アルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンを含む。しかし、本発明はこれらの植物アルカロイドのみに限定して解釈されるべきではない。

タキサンは、細胞機能に重要な役割を果たす微小管と呼ばれる細胞構造に作用する。正常な細胞の成長では、細胞が分裂を始めるときに微小管が形成されるが、細胞の分裂が止まると、微小管は分解または破壊される。タキサンは、がん細胞が微小管で詰まって成長や分裂ができなくなるように、微小管の分解を阻害する。タキサンの非限定的な例は、パクリタキセルおよびドセタキセルを含む。

ホルモン剤やホルモン様薬剤は、例えば白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫を含むある種のがんに使用される。これらは、しばしば他の化学療法剤と併用されてその有効性を高める。性ホルモン剤は、女性ホルモンや男性ホルモンの作用や産生を変化させるために使用され、乳がん、前立腺がん、および子宮内膜がんの成長を遅らせる目的で使用される。これらのホルモンの産生（アロマターゼ阻害剤）または作用（タモキシフェン）を抑制することは、しばしば治療の補助として使用される。その他の腫瘍にもホルモン依存性のものがある。タモキシフェンは、乳がん細胞の成長を促進するエストロゲンの活性を阻害するホルモン剤の非限定的な例である。

混合型の薬剤は、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、Ｌ－アスパラギナーゼ、およびプロカルバジンのような化学療法剤を含む。

化学療法剤の他の例は、これらに限定されないが、以下のものおよびその薬学的に許容される塩、酸および誘導体を含む：これらに限定されないが、リファメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブまたはコビメチニブなどのＭＥＫ阻害剤；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスリジン、５－ＦＵなどのピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎薬；フロリニック酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エフロルニチン；酢酸エリプティニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ポリサッカライド－Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２"－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬＯ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、プリンストン、ニュージャージー州）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、アントニー、フランス）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラマイシン；およびカペシタビン。

抗細胞増殖剤は、さらに、アポトーシス誘導剤または細胞毒性剤と定義することができる。アポトーシス誘導剤は、グランザイム、Ｂｃｌ－２ファミリーメンバー、シトクロムＣ、カスパーゼ、またはそれらの組み合わせであってもよい。例示的なグランザイムは、グランザイムＡ、グランザイムＢ、グランザイムＣ、グランザイムＤ、グランザイムＥ、グランザイムＦ、グランザイムＧ、グランザイムＨ、グランザイムＩ、グランザイムＪ、グランザイムＫ、グランザイムＬ、グランザイムＭ、グランザイムＮ、またはそれらの組み合わせを含む。他の具体的な態様では、Ｂｃｌ－２ファミリーメンバーは、例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｃｌ－Ｘｓ、Ｂａｄ、Ｂｉｄ、Ｂｉｋ、Ｈｒｋ、Ｂｏｋ、またはそれらの組み合わせである。

さらなる態様では、カスパーゼは、カスパーゼ－１、カスパーゼ－２、カスパーゼ－３、カスパーゼ－４、カスパーゼ－５、カスパーゼ－６、カスパーゼ－７、カスパーゼ－８、カスパーゼ－９、カスパーゼ－１０、カスパーゼ－１１、カスパーゼ－１２、カスパーゼ－１３、カスパーゼ－１４、またはこれらの組み合わせである。特定の態様では、細胞毒性剤は、ＴＮＦ－α、ゲロニン、プロディジオシン、リボソーム阻害タンパク質（ＲＩＰ）、シュードモナス外毒素、クロストリジウム・ディフィシル・トキシンＢ、ヘリコバクター・ピロリＶａｃＡ、エルシニア・エンテロコリチカＹｏｐＴ、ヴィオラセイン、ジエチレントリアミン五酢酸、イロフルベン、ジフテリア毒素、ミトギリン、リシン、ボツリヌス毒素、コレラ毒素、サポリン６、またはそれらの組み合わせである。

免疫治療剤は、インターロイキン２または他のサイトカイン、ＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体などのプログラムされた細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）のシグナル伝達の阻害剤、イピリムマブなどであるが、これらに限定されない。また、免疫療法剤は、細胞障害性Ｔリンパ球関連抗原Ａ－４（ＣＴＬＡ－４）シグナルを遮断することもでき、がんワクチンおよび樹状細胞を用いた治療法に関するものもある。

一実施形態では、がんに患っている対象に、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、サイトカイン、成長因子、光増感剤、毒素、ｓｉＲＮＡ分子、シグナル伝達モジュレーター、抗がん抗生物質、抗がん抗体、血管新生阻害剤、化学療法化合物、抗転移性化合物、免疫療法化合物、ＣＡＲ療法、樹状細胞療法、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、操作された抗がんウイルスまたはウイルス誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの抗がん治療剤が投与される。一実施形態では、少なくとも１つの抗がん治療剤は、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の投与の前、同時、または後に投与される。

一実施形態では、対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与する。本明細書で使用されるＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、ＩＦＮＩ型経路を部分的または完全に、かつ一時的または恒久的に阻害、抑制または低減するための当該技術分野で既知の任意の薬剤を包含する。

阻害剤は、ｓｉＲＮＡ、リボザイム、アンチセンス分子、アプタマー、ペプチドミメティック、低分子、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、およびウイルスペプチド、およびこれらの組み合わせを有する。ウイルスペプチドは、インフルエンザウイルス由来のＮＳ１タンパク質、または、デングウイルス由来のＮＳ２Ｂ３プロテアーゼ複合体などであり得るが、これらに限定されるものではない。

多数のＨＤＡＣ阻害剤が知られており、当技術分野で使用されている。最も一般的なＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの亜鉛含有触媒ドメインに結合する。これらのＨＤＡＣ阻害剤は、その化学構造および亜鉛イオンに結合する化学部分に応じて名付けられたいくつかのグループに分類することができる。いくつかの例は、これらに限定されないが、ヒドロキサム酸またはヒドロキサム酸塩（トリコスタチンＡまたはボリノスタット／ＳＡＨＡ（ＦＤＡ承認）など）、アミノベンズアミド エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、タセジナリン（ＣＩ９９４）、およびモセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、環状ペプチド（アピシジン、ロミデプシン（ＦＤＡ承認））、環状テトラペプチドまたはエポキシケトン（トラポキシンＢなど）、デプシペプチド、ベンズアミド、求電子ケトン、およびカルボン酸脂肪族化合物（酪酸、フェニル酪酸、バルプロエート、およびバルプロ酸など）を含む。その他のＨＤＣＡ阻害剤は、これらに限定されないが、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＬＡＱ８２４、およびパノビノスタット（ＬＢＨ５８９）を含む。臨床試験中のＨＤＣＡ阻害剤の例は、パノビノスタット（ＬＢＨ－５８９）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、エンチノスタット（ＭＳ２７５）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３０）、ジビノスタット（ＩＴＦ２３５７）、プラクチノスタット（ＳＢ９３９）、キダミド（ＣＳ０５５／ＨＢＩ－８０００）、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、アベキシノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、ＣＨＲ－３９９６およびＡＲ－Ｚ２を含む。

ＪＡＫ阻害剤は、ヤヌスキナーゼファミリーの酵素（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）の１つまたは複数の活性を阻害し、それによってＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路を妨害するものである。様々なＪＡＫ阻害剤が知られており、炎症性疾患またはがんの治療のために当技術分野で使用されている。ＪＡＫ阻害剤の非限定的な例は、ルソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ／Ｊａｋａｖｉ）、トファシチニブ（Ｊａｋｖｉｎｕｓ、以前はタソシチニブおよびＣＰ－６９０５５０として知られていた）、オクラシチニブ（Ａｐｏｑｕｅｌ）、バリシチニブ（Ｏｌｕｍｉａｎｔ、ＬＹ３００９１０４）、デセルノチニブ（ＶＸ－５０９）を含むＦＤＡ承認の化合物である。その他のＪＡＫ阻害剤は、臨床試験中および／または実験薬として使用されている。これらは、例えば、フィルゴチニブ（Ｇ－１４６０３４、ＧＬＰＧ－０６３４）、セルデュラチニブ（ＰＲＴ０６２０７０）、ガンドチニブ（ＬＹ－２７８４５４４）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、モメロチニブ（ＧＳ－０３８７、ＣＹＴ－３８７）、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＰＦ－０４９６５８４２、ウパダシチニブ（ＡＢＴ－４９４）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ、ＪＮＪ－５４７８１５３２）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３）、ククルビタシンＩ、ＣＨＺ８６８、ＡＢＴ－４９４、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ、テクフィデラ）、ＧＬＰＧ０６３４、およびＣＥＰ－３３７７９を含む。

一実施形態では、対象は、ＨＤＡＣ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、およびウイルスペプチド、ならびにこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与される。別の実施形態では、少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の投与の前、同時、または後に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、ＳＶＶが腫瘍細胞内で複製された後、抗がん剤治療薬（例えばチェックポイント阻害剤）の添加前に、続いて除去される。

一実施形態では、抗がん治療剤は、少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤の投与の前に、同時に、またはその後に投与される。一実施形態では、抗がん治療剤は、少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤の投与に続いて投与される。別の実施形態では、抗がん治療剤は、少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤とＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の投与に続いて投与される。

一実施形態では、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体治療は、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤の投与に先行して行われる。一実施形態では、ＳＶＶの複製およびがん細胞の死が確認されると、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤の投与を終了する。例えば、がん細胞にＩＦＮ－Ｉ阻害剤、（例えば、（５－（テトラデシルオキシ）－２－フロイック酸）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤：ＴＯＦＡ）をＳＶＶ治療の２４時間前に投与し、その後、堅牢なＳＶＶの複製が観察され、細胞死のマーカーが検出されるまで、両治療を数週間追求することができる。その後、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による治療を終了し、抗がん治療剤（チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤などが挙げられるが、これらに限定されない）の投与を開始することができる。ＳＶＶが複製されると、様々な核酸と細胞破片が生成され、免疫細胞（Ｔ細胞、ＮＫ、細胞、ＡＰＣなど）の流入の活性化を誘発して、がん細胞の殺傷を進行させることができ、この免疫反応のプロセスは、ＩＦＮ－Ｉ阻害の終了によってさらに強化される。

医薬組成物と製剤

また、本明細書では、本発明の方法で使用するための、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体枯渇剤を有する医薬組成物の使用を提供する。

このような医薬組成物は、対象への投与に適した形態であり、または医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、１つまたは複数の追加成分、またはこれらの何らかの組み合わせをさらに有し得る。医薬組成物の様々な成分は、当技術分野でよく知られているように、生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンと組み合わせたものなど、生理学的に許容される塩の形で存在していてもよい。

本明細書で提供される実施形態では、本発明の方法を実施するのに有用な医薬組成物は、１ｎｇ／ｋｇ／日～１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の用量を提供するために投与されてもよい。別の実施形態では、本発明の実施に有用な医薬組成物は、１ｎｇ／ｋｇ／日～５００ｍｇ／ｋｇ／日の間の用量を送達するように投与されてもよい。本発明の医薬組成物における活性成分、薬学的に許容される担体、および任意の追加成分の相対的な量は、治療を受ける対象の同一性、大きさ、および状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、本組成物は０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでいる。

本発明の方法に有用な医薬組成物は、吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬、眼、髄腔内、静脈内、または別の投与経路のために好適に開発することができる。他の企図される製剤としては、投影されたナノ粒子、リポソーム調製物、活性成分を含む再封入された赤血球、および免疫学的に基づく製剤が含まれる。 投与経路は、治療対象となる疾患の種類や重症度、治療を受ける家畜やヒトの患者の種類や年齢など、さまざまな要因に応じて、当業者には容易に明らかになる。

本明細書に記載されている医薬組成物の製剤は、薬理学の分野で知られている、または今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、活性成分を担体または１つまたはそれ以上の他の付属成分と関連させる工程を含み、次いで、必要または望ましい場合には、製品を所望の単回投与または複数回投与単位に成形する、または、包装する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＳＶＶまたはその誘導体は、天然のカプシド、修飾されたカプシド、ネイキッドＲＮＡとして、または保護コートに封入された状態で製剤化することができる。

活性成分の量は、一般的に、対象に投与されるであろう活性成分の投与量、またはそのような投与量の便利な分数、例えば、そのような投与量の２分の１または３分の１に等しい。単位投与量は、１日１回の投与でも、１日複数回の投与（例えば、１日に約１～４回またはそれ以上）でもよい。１日複数回の投与を行う場合、単位投与量は各投与量に対して同じであっても異なっていてもよい。

ここに記載されている医薬組成物の説明は、主にヒトへの倫理的投与に適した医薬組成物に関するものであるが、当業者は、これらの組成物が一般にあらゆる種類の動物への投与に適していることを理解する。ヒトへの投与に適した医薬組成物を様々な動物への投与に適したものに変更することはよく理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者であれば、通常の実験を行うだけでそのような変更を設計し、実行することができる。本発明の医薬組成物の投与が企図される対象には、ヒトおよび他の霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商業的に関連する哺乳類を含む哺乳類が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、対象は、ヒト、または、これらに限定されないが、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびネズミなどの非ヒト哺乳類である。一実施形態では、対象はヒトである。

一実施形態では、組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を用いて処方される。一態様では、対象のがんを治療するための医薬組成物が開示される。医薬組成物は、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体、および薬学的に許容される担体を有する。有用な薬学的に許容される担体は、グリセロール、水、生理食塩水、エタノール、およびリン酸塩や有機酸の塩などの薬学的に許容される塩溶液を含むが、これらに限定されない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、界面活性剤の使用などによって維持することができる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌および抗真菌剤によって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム、またはマンニトールやソルビトールなどの多価アルコールを含むことが好ましい。注射用組成物の長時間の吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を組成物に含めることによってもたらされ得る。

製剤は、従来の賦形剤、すなわち、当技術分野で知られている、経口、非経口、経鼻、静脈内、皮下、経腸、またはその他の適切な投与方法に適した薬学的に許容される有機または無機の担体物質と混和して使用することができる。医薬調製物は、滅菌され、必要に応じて補助剤、例えば、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響を与える塩、着色料、香料、および／または芳香剤などと混合されてもよい。また、必要に応じて、他の活性剤、例えば、他の鎮痛剤と組み合わせてもよい。

開示された組成物は、組成物の総重量に対して約０．００５％～２．０％の防腐剤を有し得る。防腐剤は、環境中の汚染物質にさらされた場合の腐敗を防ぐために使用される。本発明に従って有用な防腐剤の例には、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるものが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい防腐剤は、約０．５％～２．０％のベンジルアルコールと約０．０５％～０．５％のソルビン酸の組み合わせである。

組成物は、化合物の分解を抑制する酸化防止剤とキレート剤を含んでいてもよい。いくつかの化合物に対する好ましい酸化防止剤は、組成物の総重量に対して約０．０１％～０．３％の好ましい範囲のＢＨＴ、ＢＨＡ、アルファ－トコフェロール、アスコルビン酸であり、より好ましくは組成物の総重量に対して０．０３％～０．１％の範囲のＢＨＴである。好ましくは、キレート剤は、組成物の総重量に対して０．０１％～０．５％の量で存在する。特に好ましいキレート剤は、組成物の総重量に対して約０．０１％～０．２０％、より好ましくは０．０２％～０．１０％の重量範囲のエデト酸塩（例：エデト酸二ナトリウム）およびクエン酸を含む。キレート剤は、製剤の保存性に悪影響を及ぼす可能性のある組成物中の金属イオンをキレートするのに有用である。ＢＨＴとエデト酸二ナトリウムが特に好ましい酸化防止剤とキレート剤であるが、当業者には周知のように、他の適切で同等の酸化防止剤とキレート剤で代用してもよい。

投与／用量

投与レジメンは、有効量を構成するものに影響を与える可能性がある。例えば、治療用製剤は、がんに関連する外科的介入の前または後に、あるいは患者ががんと診断された直後に、患者対象に投与されてもよい。さらに、いくつかの分割された投与量、および時差投与量は、毎日または連続して投与され得るか、あるいは投与量は連続的に注入され得るか、またはボーラス注射してもよい。さらに、治療用製剤の投与量は、治療や予防の状況の緊急性によって示されるように、比例的に増加または減少し得る。

本発明の組成物を対象、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに投与することは、既知の手順を用いて、対象のがんを治療するのに有効な用量および期間で実施することができる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、使用する特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排泄率、治療期間、化合物と併用する他の薬剤、化合物または材料、治療を受ける患者の疾患または障害の状態、年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態および以前の病歴など、医療技術でよく知られている要因に応じて変化する可能性がある。投与レジメンは、最適な治療効果が得られるように調整することができる。例えば、１日に数回に分けて投与したり、治療上の必要性に応じて投与量を減らしたりすることができる。本発明の治療用化合物の有効な投与量の非限定的な例は、約０．０１および５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。

化合物は、１日数回という頻度で対象に投与することができ、または、１日１回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回などのより少ない頻度で、あるいは、数ヶ月に１回、さらには１年に１回以下などのさらに少ない頻度で投与することもできる。１日あたりに投与される化合物の量は、非限定的な例として、毎日、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、または５日おきに投与されてもよいことが理解される。例えば、隔日投与では、月曜日に１日５ｍｇの投与を開始し、水曜日に１回目の後続の１日５ｍｇの投与を行い、金曜日に２回目の後続の１日５ｍｇの投与を行う、というようにしてもよい。投与の頻度は、当業者であれば容易に理解できるものであり、これらに限定されないが、治療される疾患の種類や重症度、動物の種類および年齢など、様々な要因に依存するものである。本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して所望の治療反応を達成するのに有効な活性成分の量を、患者に毒性を与えることなく得るように、変化させることができる。当技術分野で通常の技術を有する医師、例えば、医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物に採用された本発明の化合物の投与を、所望の治療効果を得るために必要とされるレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることができる。

特に、投与を容易にし、用量を均一にするために、化合物を剤形単位で製剤化することが有利である。本明細書で使用される剤形単位とは、治療を受ける患者への単位用量に適した物理的に別個の単位のことであり、各単位には、必要な医薬ビヒクルと関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の治療化合物が含まれる。本発明の剤形単位は、（ａ）治療化合物の固有の特性と達成すべき特定の治療効果、および（ｂ）患者のがん治療のためにそのような治療化合物を配合／処方する技術に固有の制限によって決定され、またそれらに直接依存する。

投与経路

当業者であれば、投与には複数の経路を用いることができるが、特定の経路は別の経路よりも迅速かつ効果的な反応をもたらすことができることを認識するであろう。

開示された組成物の投与経路は、吸入、経口、鼻腔、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌側、（経）頬側、（経）尿道、膣（例えば、経膣、膣周囲）、（経）鼻腔、（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮膚内、動脈内、静脈内、気管内、吸入、および局所投与を含む。適切な組成物および剤形は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ剤、ロゼンジ、クリーム、ペースト、プラスター、ローション、ディスク、座薬、鼻腔または口腔内投与のための液体スプレー、吸入のための乾燥粉末またはエアロゾル化された製剤、膀胱内投与のための組成物および製剤を含む。本発明において有用となる製剤および組成物は、本明細書に記載されている特定の製剤および組成物に限定されないことを理解すべきである。一実施形態において、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体治療は、吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬、眼、肝動脈内、胸膜内、髄腔内、腫瘍内、静脈内、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与経路を有する。

さらに別の態様では、本明細書では、対象のがんのＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体ベースの治療に対する有効な反応の素因を決定するためのキットも提供され、このキットは、対象のがんにおけるＡＮＴＸＲｌの発現レベルを決定するための試薬およびＩＦＮ－Ｉの発現レベルを決定するための試薬を有する。

キット

本発明は、少なくともＡＮＴＸＲ１および／またはＩＦＮ－Ｉの検出に有用な、標識（例えば、蛍光剤、クエンチャーなど）または非標識の一組の好ましいオリゴマーまたは抗体を含む。

特定の実施形態では、キットが提供される。これらの方法で使用するための市販のキットは、本明細書に鑑みて、当業者に知られている。一般に、キットは、目的のポリペプチドまたは核酸、またはｍＲＮＡの存在を検出するのに適した検出試薬を有することになる。

別の実施形態では、プローブセットまたは抗体のパネルがある。好ましいプローブセットは、ＡＮＴＸＲ１および／またはＩＦＮ－Ｉの発現レベルを検出し、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体ベースのがん治療の有効性に関する情報を提供するように設計されている。プローブセットは、特定のゲノムにおいて可能な限り多くのポリヌクレオチドまたはペプチドを検出することを目的としたプローブセットよりも小型で安価であるため、特に有用である。本明細書で提供されるように、プローブセットは、がん細胞または組織におけるＡＮＴＸＲ１および／またはＩＦＮ－Ｉについて情報を提供するポリヌクレオチドまたはポリペプチドの検出を標的とする。プローブセットはまた、がんについて情報を提供しないポリヌクレオチドまたはペプチドを検出する多数または少数のプローブを含み得る。そのようなプローブは、対照として、および正規化（例えば、スパイクされたマーカー）のために有用である。プローブセットは、乾燥混合物または溶液中の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、プローブセットを固体基板に貼り付けて、プローブのアレイを形成することができる。プローブは、抗体、または核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、化学的に修飾された形態のＤＮＡおよびＲＮＡ）、ＬＮＡ（ロックされた核酸）、もしくはＰＮＡ（ペプチド核酸）、または目的のペプチドもしくは核酸配列と特異的に相互作用することができる他の任意の高分子化合物であってもよい。

キットは、本質的に任意のサンプル（例えば、白血病血液、腫瘍細胞、腫瘍組織など．．．）中のペプチド（例えば、ＡＮＴＸＲ１、既知のがんマーカー、免疫活性化因子、またはアポトーシスタンパク質）または核酸配列を単離および／または検出するためにキットを設計することができることが企図されており、多種多様な試薬および方法が、本明細書の観点から、当技術分野で知られている。

さらなる実施形態では、本明細書の他の箇所に記載されているように、がんを治療または改善するためのキットが提供され、キットは、ａ）本明細書に記載されているような化合物または組成物；およびｂ）本明細書に記載されているような追加の薬剤または治療法を有する。キットは、がんを治療または改善するためにキットを使用するための説明書またはラベルをさらに含むことができる。さらに他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているように、所定のがん（小細胞肺がんまたはトリプルネガティブ乳がんなどが挙げられるが、これらに限定されない）のためのキットアッセイにまで及ぶ。そのようなキットは、例えば、ＰＣＲまたは他の核酸ハイブリダイゼーション技術（マイクロアレイ）からの試薬、または免疫学的に基づく検出技術（例えば、ＥＬＩＳｐｏｔ、ＥＬＩＳＡ）のための試薬を含むことができる。

例示的実施形態
ここで提供されるのは、開示された技術の例示的な実施形態である。これらの実施形態は例示的なものであり、本開示の範囲や添付の特許請求の範囲を限定するものではない。

実施形態１．それを必要とする対象のがんを治療する方法であって、対象に有効量のセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体を投与する工程を有し、前記がんは、炭疽菌毒素受容体１（ＡＮＴＸＲｌ）の発現レベルがＡＮＴＸＲｌ基準値よりも高いこと、および、インターフェロンＩ型（ＩＦＮ－Ｉ）の発現レベルがＩＦＮ－Ｉ基準値よりも低いことによって特徴付けられるものであり、前記対象はＪＡＫ阻害剤を有する少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤も投与される、方法。

実施形態２．実施形態１の方法において、前記ＡＮＴＸＲ１の発現レベルは、ＡＮＴＸＲ１ ｍＲＮＡまたはＡＮＴＸＲ１タンパク質のレベルに基づいて決定される、方法。

実施形態３．実施形態１の方法において、前記ＩＦＮ－Ｉの発現レベルは、ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたはＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質のレベルに基づいて決定される、方法。

実施形態４．実施形態３の方法において、前記ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたは前記ＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ３５、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ、ＡＤＡＲ、ＩＲＦ９、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩＴＭ２、ＵＳＰ１８、ＬＯＣ１４４３８３、ＥＧＲ１、ＩＦＩ６、ＧＢＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩＲＦ８、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５，ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＢ１、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＳＧ２０、ＪＡＫ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＩＰ６Ｋ２、ＸＡＦ１、ＰＳＭＢ８、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ６、ＲＮＡＳＥＬ、ＨＬＡ－Ｋ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＹＫ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＩＦＩＴＭ１、ＯＡＳＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ３およびＩＳＧ１５からなる群から選択される少なくとも１つのｍＲＮＡまたはタンパク質である、方法。

実施形態５．実施形態３の方法において、前記ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたは前記ＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５ ｍＲＮＡまたはＩＦＩ３５タンパク質である、方法。

実施形態６．実施形態１の方法において、前記対象は、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、サイトカイン、成長因子、光増感剤、毒素、ｓｉＲＮＡ分子、シグナル伝達モジュレーター、抗がん抗生物質、抗がん抗体、血管新生阻害剤、化学療法化合物、抗転移性化合物、免疫療法化合物、ＣＡＲ療法、樹状細胞療法、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、操作された抗がんウイルスまたはウイルス誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの抗がん治療剤が投与される、方法。

実施形態７．実施形態５の方法において、前記少なくとも１つの抗がん治療剤は、前記ＳＶＶの投与の前、同時、または後に投与される、方法。

実施形態８．実施形態１の方法において、前記少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、ウイルスペプチド、またはそれらの任意の組み合わせを有する、方法。

実施形態９．実施形態８の方法において、前記少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、前記ＳＶＶの投与の前、同時、または後に投与される、方法。

実施形態１０．実施形態１の方法において、前記投与は、吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬、眼、肝動脈内、髄腔内、腫瘍内、静脈内、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与経路を有する、方法。

実施形態１１．実施形態１の方法において、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽細胞腫、皮膚がん、肝細胞がん、結腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを有する、方法。

実施形態１２．それを必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、前記方法は、ＪＡＫ阻害剤を有するＩＦＮ－Ｉ阻害剤と、有効量のＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体とを対象に投与する工程を有し、前記がんは、ＡＮＴＸＲｌ基準値よりも高いＡＮＴＸＲｌの発現レベルによって特徴付けられ、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤は前記がんにおけるＩＦＮ－Ｉの発現レベルを低下させ、それにより前記ＳＶＶまたは前記ＳＶＶ誘導体の複製および前記がんの殺傷を有利にする、方法。

実施形態１３．実施形態１２の方法において、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、ウイルスペプチド、またはそれらの任意の組み合わせを有する、方法。

実施形態１４．実施形態１２の方法において、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、前記ＳＶＶの投与の前、同時、または後に投与される、方法。

実施形態１５．実施形態１２の方法において、前記ＡＮＴＸＲ１の発現レベルは、ＡＮＴＸＲ１ ｍＲＮＡまたはＡＮＴＸＲ１タンパク質のレベルに基づいて決定される、方法。

実施形態１６．実施形態１２の方法において、前記ＩＦＮ－Ｉの発現レベルは、ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたはＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質のレベルに基づいて決定される、方法。

実施形態１７．実施形態１６の方法において、前記ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたは前記ＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ３５、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ、ＡＤＡＲ、ＩＲＦ９、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩＴＭ２、ＵＳＰ１８、ＬＯＣ１４４３８３、ＥＧＲ１、ＩＦＩ６、ＧＢＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩＲＦ８、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５，ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＢ１、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＳＧ２０、ＪＡＫ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＩＰ６Ｋ２、ＸＡＦ１、ＰＳＭＢ８、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ６、ＲＮＡＳＥＬ、ＨＬＡ－Ｋ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＹＫ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＩＦＩＴＭ１、ＯＡＳＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ３およびＩＳＧ１５からなる群から選択される少なくとも１つのｍＲＮＡまたはタンパク質である、方法。

実施形態１８．実施形態１６の方法において、前記ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたは前記ＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５ ｍＲＮＡまたはＩＦＩ３５タンパク質である、方法。

実施形態１９．実施形態１２の方法において、前記対象は、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、サイトカイン、成長因子、光増感剤、毒素、ｓｉＲＮＡ分子、シグナル伝達モジュレーター、抗がん抗生物質、抗がん抗体、血管新生阻害剤、化学療法化合物、抗転移性化合物、免疫療法化合物、ＣＡＲ療法、樹状細胞療法、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、操作された抗がんウイルスまたはウイルス誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの抗がん治療剤が投与される、方法。

実施形態２０．実施形態１８の方法において、前記少なくとも１つの抗がん治療剤は、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤およびＳＶＶの投与の前、同時、または後に投与される、方法。

実施形態２１．実施形態１２の方法において、前記投与は、吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬、眼、肝動脈内、髄腔内、腫瘍内、静脈内、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与経路を有する、方法。

実施形態２２．実施形態１２の方法において、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽細胞腫、皮膚がん、肝細胞がん、結腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを有する、方法。

実施形態２３．セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）、またはＳＶＶ誘導体と、ＪＡＫ阻害剤を有する少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤とを組み合わせたがん治療の有効性を予測する方法であって、前記方法は、対象からのがんにおけるＡＮＴＸＲｌの発現レベルおよびＩＦＮ－Ｉの発現レベルを決定する工程を有し、ＡＮＴＸＲｌの基準値よりも高いＡＮＴＸＲｌの発現レベル、および、ＩＦＮ－Ｉの基準値よりも低いＩＦＮ－Ｉの発現レベルが、治療が有効であることを予測し、治療が有効であると予測される場合に、前記対象の治療を推奨するものである、方法。

実施形態２４．実施形態２３の方法において、前記ＡＮＴＸＲ１の発現レベルは、ＡＮＴＸＲ１ ｍＲＮＡまたはＡＮＴＸＲ１タンパク質のレベルに基づいて決定される、方法。

実施形態２５．実施形態２３の方法において、前記ＩＦＮ－Ｉの発現レベルは、ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたはＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質のレベルに基づいて決定される、方法。

実施形態２６．実施形態２５の方法において、前記ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたは前記ＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ３５、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ、ＡＤＡＲ、ＩＲＦ９、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩＴＭ２、ＵＳＰ１８、ＬＯＣ１４４３８３、ＥＧＲ１、ＩＦＩ６、ＧＢＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩＲＦ８、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５，ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＢ１、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＳＧ２０、ＪＡＫ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＩＰ６Ｋ２、ＸＡＦ１、ＰＳＭＢ８、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ６、ＲＮＡＳＥＬ、ＨＬＡ－Ｋ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＹＫ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＩＦＩＴＭ１、ＯＡＳＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ３およびＩＳＧ１５からなる群から選択される少なくとも１つのｍＲＮＡまたはタンパク質である、方法。

実施形態２７．実施形態２５の方法において、前記ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたは前記ＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５ ｍＲＮＡまたはＩＦＩ３５タンパク質である、方法。

実施形態２８．実施形態２３の方法において、前記ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の治療は、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、サイトカイン、成長因子、光増感剤、毒素、ｓｉＲＮＡ分子、シグナル伝達モジュレーター、抗がん抗生物質、抗がん抗体、血管新生阻害剤、化学療法化合物、抗転移性化合物、免疫療法化合物、ＣＡＲ療法、樹状細胞療法、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、操作された抗がんウイルスまたはウイルス誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの抗がん治療剤による治療をさらに有する、方法。

実施形態２９．実施形態２７の方法において、前記少なくとも１つの抗がん治療剤による治療は、前記ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体治療の前、同時、または後に行われる、方法。

実施形態３０．実施形態２３の方法において、前記少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、ウイルスペプチド、またはそれらの任意の組み合わせを有する、方法。

実施形態３１．実施形態３０の方法において、前記少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、前記ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体治療の前、同時、または後に投与される、方法。

実施形態３２．実施形態２３の方法において、前記ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体治療は、吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬、眼、肝動脈内、髄腔内、腫瘍内、静脈内、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与経路を有する、方法。

実施形態３３．実施形態２３の方法において、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽細胞腫、皮膚がん、肝細胞がん、結腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを有する、方法。

実施形態３４．対象のがんを治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、ＪＡＫ阻害剤を有するＩＦＮ－Ｉ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体と、薬学的に許容される担体とを有する、医薬組成物。

実施形態３５．実施形態３４の組成物において、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、ウイルスペプチド、またはそれらの任意の組み合わせを有する、組成物。

実施形態３６．実施形態３４の組成物であって、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、サイトカイン、成長因子、光増感剤、毒素、ｓｉＲＮＡ分子、シグナル伝達モジュレーター、抗がん抗生物質、抗がん抗体、血管新生阻害剤、化学療法化合物、抗転移性化合物、免疫療法化合物、ＣＡＲ療法、樹状細胞療法、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、操作された抗がんウイルスまたはウイルス誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの抗がん治療剤をさらに有する、組成物。

実施形態３７．実施形態３４の組成物において、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽細胞腫、皮膚がん、肝細胞がん、結腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを有する、組成物。

実施形態３８．セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）、またはＳＶＶ誘導体を、ＪＡＫ阻害剤を有する少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤と組み合わせて有する、がん治療に対する有効な反応の素因を決定するためのキットであって、前記キットは、対象のがんにおけるＡＮＴＸＲｌの発現レベルを決定するための試薬と、ＩＦＮ－Ｉの発現レベルを決定するための試薬とを有する、キット。

実施形態３９．実施形態１、１２、２３、３４および３８のいずれか１つの方法またはキットにおいて、前記対象はヒトである、方法またはキット。

実施形態４０．がんの治療のための医薬品の製造に使用するための、ＪＡＫ阻害剤を有する少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤と組み合わせたセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体であって、前記がんは、炭疽菌毒素受容体１（ＡＮＴＸＲｌ）の発現レベルがＡＮＴＸＲｌ基準値よりも高いこと、ＩＦＮ－Ｉ型（ＩＦＮ－Ｉ）の発現レベルがＩＦＮ－Ｉ基準値よりも低いことによって特徴付けられる、セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体。

実施例
次に、以下の実施例を参照して本発明を説明する。これらの実施例は説明のために提供されるものであり、本発明は決してこれらの実施例に限定されるものと解釈されるべきではなく、むしろ、ここで提供される教示の結果として明らかになるあらゆる変形を包含するものと解釈されるべきである。

これ以上説明しなくても、当業者であれば、これまでの説明および以下の例示的な実施例を用いて、本発明の化合物を製造および利用し、請求項に記載の方法を実施することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を具体的に指摘するものであり、本開示の残りの部分をいかなる方法でも限定するものと解釈されるものではない。

実施例１：ＳＶＶの複製におけるＡＮＴＸＲ１受容体とＩＦＮＩ型免疫経路の重要性

腫瘍溶解性ウイルス療法を単独で、または腫瘍微小環境を調節することが知られている薬剤と組み合わせて含む免疫療法は、がんの治療に革命をもたらし、不治の、標的化が困難な、および／または侵攻性のがんの治療を可能にする。腫瘍溶解性ウイルスの抗腫瘍活性は、ウイルス関連の免疫原性細胞死および腫瘍特異的抗原に対する免疫応答の誘導によるものである。

腫瘍溶解性ウイルスＳＶＶの細胞受容体としてのＡＮＴＸＲ１／ＴＥＭ８の同定および説明は、正常な健康な細胞の表面には存在せず、腫瘍細胞やその周辺環境の細胞の表面には存在することから、ＳＶＶは腫瘍溶解性ウイルスによる免疫療法の開発に理想的な候補となっている。

ＳＶＶ感染に抵抗性の４２のＡＮＴＸＲ１／ＴＥＭ８^＋細胞株のゲノム分析は、自然免疫応答の構成要素をコードするＲＮＡが強固に発現していることを明らかにした。これらのデータは、ＩＦＮＩ型（ＩＦＮ－Ｉ）経路がＳＶＶ感染の向性を調節していることを示唆している（Miles et al., J Clin Invest.2017; 127(8):2957-2967）。

いくつかのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣｉｓ）は、皮膚／末梢Ｔ細胞リンパ腫、血液悪性腫瘍、および固形腫瘍の治療薬としてＦＤＡに承認されている。

ＩＦＮＩ型の免疫経路を阻害することで、これらの細胞におけるＳＶＶの複製を制御することができる。ＩＦＮ－Ｉ経路を阻害するために使用されるＩＦＮ－Ｉ阻害剤の量は、ＳＶＶの最大複製を可能にし、ＩＦＮ－Ｉ阻害はＩＦＮ－Ｉ阻害剤の除去時に可逆的でる可能性がある。

ここで実証されたのは、特定の閾値を超えるこれらの２つの因子の発現（図１８）と、細胞株において効率的に複製するＳＶＶの許容性および能力との間の非常に高い相関（～０．９）があることである。図１８の６分割交差検定によるモデル適合を使用して、０．１の調整パラメータラムダを使用した最小インターフェロン遺伝子セットに基づいて、セット全体の特定の細胞株が許容できるかどうかを予測した。

計算分析を使用して、ＡＮＴＸＲ１／ＴＥＭ８は、７００を超える細胞株からなる広範なヒトがん細胞株データベース（ＣＣＬＥ）に登録されている固形がん細胞株の６０％以上において、および、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、ＮＳＣＬＣ ＬＣ、ＳＣＣ、腺がん、子宮内膜がん、軟部組織肉腫、頭頸部がん、膀胱がんなど、ほとんどの主要な固形がんの適応症において、特定の閾値を超えていることが示された。しかし、これらのがん細胞株の大部分は、ＳＶＶ感染を許容しないと予測するレベルのＩ型ＩＮＦ遺伝子を持っていた。ＩＦＮ－Ｉ経路全体を含むＩＦＮ－Ｉ発現は、バイオマーカー遺伝子ＩＦＩ３５に限らず、いくつかの重要なバイオマーカーによって効率的に表されることが本明細書で示された。ＳＶＶ感染およびＳＶＶ治療の有効性を評価するのに関連しうる他の因子としては、ＳＶＶ細胞侵入、脱コーティング、翻訳および複製に関与する遺伝子（例えばＴＥＸ２）が挙げられるが、これらに限定されない。本分析の結果は、免疫原性細胞死によって腫瘍細胞を殺傷させ、抗腫瘍免疫応答を活性化させるのに十分なレベルのＳＶＶの複製に到達するために、少なくとも一時的にＩＦＮ－Ｉ応答を減少または排除することの重要性を強調している。

実施例２：がん治療におけるＳＶＶ投与と併用療法

本明細書では、閾値レベルを超えるＡＮＴＸＲ１／ＴＥＭ８を発現していることが知られている適応症における患者の腫瘍を、ＳＶＶの複数回の腫瘍内投与によって治療することが企図されている。この手順では、ＳＶＶ感染ウイルスの数と宿主のがん細胞の数の比率が高くなり（多重感染度（ＭＯＩ）が高い）、持続的な複製、危険信号の活性化、免疫原性細胞の死、抗腫瘍反応の誘導がより高い確率で行われる。また、中和抗体の産生を抑制または排除する薬剤を用いて、高用量の静脈内（ＩＶ）投与を複数回行うこともとりわけ考慮され得る。さらに、ＳＶＶが効率的に複製されるようにするために、ＩＦＮ－Ｉ反応を阻害、抑制または低減（一時的または永久的）することが知られている薬剤を使用して、十分な複製を最大化し、免疫原性細胞死を誘導し、抗腫瘍免疫反応を刺激することができる。

チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）Ｉ、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤とＳＶＶとの組み合わせは、宿主からの免疫反応を防ぎ、ＳＶＶ複製とがん性組織の殺傷を促進するため、がん治療に最適な結果を提供し得る。

実施例３：ＳＶＶがん細胞の感染および殺傷に対するＨＤＡＣ阻害剤とＪＡＫ阻害剤の好ましい効果。

セネカバレーウイルスに感染すると、トリプルネガティブ乳がん細胞株に毒性があり得る。これらの場合には、特定の承認された医薬化合物を使用して、生来の抗ウイルス反応を低下させることが必要である（図１、図２、および図５参照）。図１および図５に示すように、ＨＴＢ－１２６細胞（トリプルネガティブ乳がん細胞株）をトファシチニブで処理すると、ＳＶＶによるウイルス媒介性の殺傷に対する感受性が変化し、有利になった。図２に示すように、ＢＴ－５４９細胞（トリプルネガティブ乳がん細胞株）をトファシチニブまたはボリノスタットまたはルキソリチニブで処理すると、ＳＶＶによるウイルス媒介性の殺傷に対する感受性が変化し、有利になった。

骨肉腫細胞株（Ｕ２ＯＳ）でも、トリプルネガティブ乳がん細胞株の細胞殺傷を増加させる同様の化合物（例えば、トファシチニブやルキソリチニブ）により、ＳＶＶ媒介細胞殺傷が増強された（図３参照）。

ＳＶＶの細胞殺傷の増強は、ヒト大腸がん細胞株（ＨＣＴ－１１６）でも実証されたが、細胞殺傷の増加は、トリプルネガティブ乳がん細胞株や骨肉腫細胞株におけるＳＶＶの殺傷感受性を変化させたＪＡＫ阻害剤（ルキソリチニブ、トファシチニブ、フマル酸ジメチル）ではなく、主にＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット、またはボリノスタット）によって引き起こされた（図４参照）。

本明細書で引用した各特許、特許出願、および出版物の開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、特定の実施形態を参照して開示されてきたが、本発明の真の精神と範囲を逸脱することなく、当業者が本発明の他の実施形態および変形を考案することができることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのようなすべての実施形態および同等の変形を含むように解釈されることを意図している。

Claims (40)

1. それを必要とする対象のがんを治療する方法であって、対象に有効量のセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体を投与する工程を有し、
   前記がんは、
   ａ．炭疽菌毒素受容体１（ＡＮＴＸＲｌ）の発現レベルがＡＮＴＸＲｌ基準値よりも高いこと、および、
   ｂ．インターフェロンＩ型（ＩＦＮ－Ｉ）の発現レベルがＩＦＮ－Ｉ基準値よりも低いことによって特徴付けられるものであり、
   前記対象はＪＡＫ阻害剤を有する少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤も投与される、方法。
2. 請求項１記載の方法において、前記ＡＮＴＸＲ１の発現レベルは、ＡＮＴＸＲ１ ｍＲＮＡまたはＡＮＴＸＲ１タンパク質のレベルに基づいて決定される、方法。
3. 請求項１記載の方法において、前記ＩＦＮ－Ｉの発現レベルは、ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたはＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質のレベルに基づいて決定される、方法。
4. 請求項３記載の方法において、前記ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたは前記ＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ３５、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ、ＡＤＡＲ、ＩＲＦ９、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩＴＭ２、ＵＳＰ１８、ＬＯＣ１４４３８３、ＥＧＲ１、ＩＦＩ６、ＧＢＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩＲＦ８、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５，ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＢ１、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＳＧ２０、ＪＡＫ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＩＰ６Ｋ２、ＸＡＦ１、ＰＳＭＢ８、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ６、ＲＮＡＳＥＬ、ＨＬＡ－Ｋ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＹＫ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＩＦＩＴＭ１、ＯＡＳＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ３およびＩＳＧ１５からなる群から選択される少なくとも１つのｍＲＮＡまたはタンパク質である、方法。
5. 請求項３記載の方法において、前記ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたは前記ＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５ ｍＲＮＡまたはＩＦＩ３５タンパク質である、方法。
6. 請求項１記載の方法において、前記対象は、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、サイトカイン、成長因子、光増感剤、毒素、ｓｉＲＮＡ分子、シグナル伝達モジュレーター、抗がん抗生物質、抗がん抗体、血管新生阻害剤、化学療法化合物、抗転移性化合物、免疫療法化合物、ＣＡＲ療法、樹状細胞療法、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、操作された抗がんウイルスまたはウイルス誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの抗がん治療剤が投与される、方法。
7. 請求項５記載の方法において、前記少なくとも１つの抗がん治療剤は、前記ＳＶＶの投与の前、同時、または後に投与される、方法。
8. 請求項１記載の方法において、前記少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、ウイルスペプチド、またはそれらの任意の組み合わせを有する、方法。
9. 請求項８記載の方法において、前記少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、前記ＳＶＶの投与の前、同時、または後に投与される、方法。
10. 請求項１記載の方法において、前記投与は、吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬、眼、肝動脈内、髄腔内、腫瘍内、静脈内、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与経路を有する、方法。
11. 請求項１記載の方法において、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽細胞腫、皮膚がん、肝細胞がん、結腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを有する、方法。
12. それを必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、前記方法は、ＪＡＫ阻害剤を有するＩＦＮ－Ｉ阻害剤と、有効量のＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体とを対象に投与する工程を有し、前記がんは、ＡＮＴＸＲｌ基準値よりも高いＡＮＴＸＲｌの発現レベルによって特徴付けられ、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤は前記がんにおけるＩＦＮ－Ｉの発現レベルを低下させ、それにより前記ＳＶＶまたは前記ＳＶＶ誘導体の複製および前記がんの殺傷を有利にする、方法。
13. 請求項１２記載の方法において、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、ウイルスペプチド、またはそれらの任意の組み合わせを有する、方法。
14. 請求項１２記載の方法において、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、前記ＳＶＶの投与の前、同時、または後に投与される、方法。
15. 請求項１２記載の方法において、前記ＡＮＴＸＲ１の発現レベルは、ＡＮＴＸＲ１ ｍＲＮＡまたはＡＮＴＸＲ１タンパク質のレベルに基づいて決定される、方法。
16. 請求項１２記載の方法において、前記ＩＦＮ－Ｉの発現レベルは、ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたはＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質のレベルに基づいて決定される、方法。
17. 請求項１６記載の方法において、前記ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたは前記ＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ３５、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ、ＡＤＡＲ、ＩＲＦ９、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩＴＭ２、ＵＳＰ１８、ＬＯＣ１４４３８３、ＥＧＲ１、ＩＦＩ６、ＧＢＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩＲＦ８、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５，ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＢ１、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＳＧ２０、ＪＡＫ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＩＰ６Ｋ２、ＸＡＦ１、ＰＳＭＢ８、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ６、ＲＮＡＳＥＬ、ＨＬＡ－Ｋ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＹＫ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＩＦＩＴＭ１、ＯＡＳＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ３およびＩＳＧ１５からなる群から選択される少なくとも１つのｍＲＮＡまたはタンパク質である、方法。
18. 請求項１６記載の方法において、前記ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたは前記ＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５ ｍＲＮＡまたはＩＦＩ３５タンパク質である、方法。
19. 請求項１２記載の方法において、前記対象は、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、サイトカイン、成長因子、光増感剤、毒素、ｓｉＲＮＡ分子、シグナル伝達モジュレーター、抗がん抗生物質、抗がん抗体、血管新生阻害剤、化学療法化合物、抗転移性化合物、免疫療法化合物、ＣＡＲ療法、樹状細胞療法、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、操作された抗がんウイルスまたはウイルス誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの抗がん治療剤が投与される、方法。
20. 請求項１８記載の方法において、前記少なくとも１つの抗がん治療剤は、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤およびＳＶＶの投与の前、同時、または後に投与される、方法。
21. 請求項１２記載の方法において、前記投与は、吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬、眼、肝動脈内、髄腔内、腫瘍内、静脈内、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与経路を有する、方法。
22. 請求項１２記載の方法において、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽細胞腫、皮膚がん、肝細胞がん、結腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを有する、方法。
23. セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）、またはＳＶＶ誘導体と、ＪＡＫ阻害剤を有する少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤とを組み合わせたがん治療の有効性を予測する方法であって、前記方法は、対象からのがんにおけるＡＮＴＸＲｌの発現レベルおよびＩＦＮ－Ｉの発現レベルを決定する工程を有し、
    ａ．ＡＮＴＸＲｌの基準値よりも高いＡＮＴＸＲｌの発現レベル、および、
    ｂ．ＩＦＮ－Ｉの基準値よりも低いＩＦＮ－Ｉの発現レベル
    が、治療が有効であることを予測し、治療が有効であると予測される場合に、前記対象の治療を推奨するものである、方法。
24. 請求項２３記載の方法において、前記ＡＮＴＸＲ１の発現レベルは、ＡＮＴＸＲ１ ｍＲＮＡまたはＡＮＴＸＲ１タンパク質のレベルに基づいて決定される、方法。
25. 請求項２３記載の方法において、前記ＩＦＮ－Ｉの発現レベルは、ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたはＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質のレベルに基づいて決定される、方法。
26. 請求項２５記載の方法において、前記ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたは前記ＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ３５、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ、ＡＤＡＲ、ＩＲＦ９、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩＴＭ２、ＵＳＰ１８、ＬＯＣ１４４３８３、ＥＧＲ１、ＩＦＩ６、ＧＢＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩＲＦ８、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５，ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＢ１、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＳＧ２０、ＪＡＫ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＩＰ６Ｋ２、ＸＡＦ１、ＰＳＭＢ８、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ６、ＲＮＡＳＥＬ、ＨＬＡ－Ｋ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＹＫ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＩＦＩＴＭ１、ＯＡＳＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ３およびＩＳＧ１５からなる群から選択される少なくとも１つのｍＲＮＡまたはタンパク質である、方法。
27. 請求項２５記載の方法において、前記ＩＦＮ－ＩバイオマーカーｍＲＮＡまたは前記ＩＦＮ－Ｉバイオマーカータンパク質は、ＩＦＩ３５ ｍＲＮＡまたはＩＦＩ３５タンパク質である、方法。
28. 請求項２３記載の方法において、前記ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体の治療は、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、サイトカイン、成長因子、光増感剤、毒素、ｓｉＲＮＡ分子、シグナル伝達モジュレーター、抗がん抗生物質、抗がん抗体、血管新生阻害剤、化学療法化合物、抗転移性化合物、免疫療法化合物、ＣＡＲ療法、樹状細胞療法、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、操作された抗がんウイルスまたはウイルス誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの抗がん治療剤による治療をさらに有する、方法。
29. 請求項２７記載の方法において、前記少なくとも１つの抗がん治療剤による治療は、前記ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体治療の前、同時、または後に行われる、方法。
30. 請求項２３記載の方法において、前記少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、ウイルスペプチド、またはそれらの任意の組み合わせを有する、方法。
31. 請求項３０記載の方法において、前記少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、前記ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体治療の前、同時、または後に投与される、方法。
32. 請求項２３記載の方法において、前記ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体治療は、吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬、眼、肝動脈内、髄腔内、腫瘍内、静脈内、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与経路を有する、方法。
33. 請求項２３記載の方法において、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽細胞腫、皮膚がん、肝細胞がん、結腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを有する、方法。
34. 対象のがんを治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、ＪＡＫ阻害剤を有するＩＦＮ－Ｉ阻害剤と、ＳＶＶまたはＳＶＶ誘導体と、薬学的に許容される担体とを有する、医薬組成物。
35. 請求項３４記載の組成物において、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＦＮ阻害剤、ＩＦＮ抗体、ＩＦＮ－α受容体１抗体、ＩＦＮ－α受容体２抗体、ウイルスペプチド、またはそれらの任意の組み合わせを有する、組成物。
36. 請求項３４記載の組成物であって、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、サイトカイン、成長因子、光増感剤、毒素、ｓｉＲＮＡ分子、シグナル伝達モジュレーター、抗がん抗生物質、抗がん抗体、血管新生阻害剤、化学療法化合物、抗転移性化合物、免疫療法化合物、ＣＡＲ療法、樹状細胞療法、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、操作された抗がんウイルスまたはウイルス誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの抗がん治療剤をさらに有する、組成物。
37. 請求項３４記載の組成物において、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽細胞腫、皮膚がん、肝細胞がん、結腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを有する、組成物。
38. セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）、またはＳＶＶ誘導体を、ＪＡＫ阻害剤を有する少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤と組み合わせて有する、がん治療に対する有効な反応の素因を決定するためのキットであって、前記キットは、対象のがんにおけるＡＮＴＸＲｌの発現レベルを決定するための試薬と、ＩＦＮ－Ｉの発現レベルを決定するための試薬とを有する、キット。
39. 請求項１、１２、２３、３４および３８のいずれか１つの方法またはキットにおいて、前記対象はヒトである、方法またはキット。
40. がんの治療のための医薬品の製造に使用するための、ＪＡＫ阻害剤を有する少なくとも１つのＩＦＮ－Ｉ阻害剤と組み合わせたセネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体であって、前記がんは、炭疽菌毒素受容体１（ＡＮＴＸＲｌ）の発現レベルがＡＮＴＸＲｌ基準値よりも高いこと、ＩＦＮ－Ｉ型（ＩＦＮ－Ｉ）の発現レベルがＩＦＮ－Ｉ基準値よりも低いことによって特徴付けられる、セネカバレーウイルス（ＳＶＶ）またはＳＶＶ誘導体。

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