KR20220006531A - 암 치료를 위해 세네카 밸리 바이러스 (svv)를 사용하는 조성물 및 방법 - Google Patents

암 치료를 위해 세네카 밸리 바이러스 (svv)를 사용하는 조성물 및 방법 Download PDF

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폴 엘. 할렌벡
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세네카 세라퓨틱스, 인크.
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Abstract

대상체에서 암을 치료하기 위해 IFN-I 억제제와 조합된 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 이의 유도체를 사용하는 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 개시된 방법은 특히 대상체로부터의 암에서 ANTXR1의 발현 수준 및 IFN-I의 발현 수준에 의존한다. 또한, SVV 치료의 효능을 예측하기 위한 방법 및 이를 결정하기 위한 키트가 본원에서 제공된다.

Description

암 치료를 위해 세네카 밸리 바이러스 (SVV)를 사용하는 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 4월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/832,509에 대한 우선권을 주장하며, 그의 개시내용은 전체가 참조로 본원에 포함된다.
기술분야
개시된 발명은 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 개시된 발명은 종양용해성 바이러스를 사용하여 대상체에서 암을 치료하는 분야에 관한 것이다.
종양용해성 바이러스는 정상적인 세포에 대한 손상 없이 종양을 사멸시키는 능력 덕분에 항암제로서 큰 잠재력을 나타내었다. 종양용해성 바이러스 세네카 밸리 바이러스 (SVV)는 원래 소세포 폐암 (SCLC), 다양한 고형 소아암 및 카르시노이드 암과 같은 신경내분비 특성을 갖는 암 세포에서 복제하고 이를 사멸시키는 것으로 나타났다. 불행하게도, SCLC 및 고형 소아암 환자는 모두 표준 치료 요법에 반응하지 않거나 내성이 발생된 후 환자의 수명이 짧기 때문에 치료하기 가장 어려운 암 중 일부이다. 임상 시험의 데이터는 종양 주변의 정상 조직 내에서 SVV 감염 또는 복제의 증거를 나타내지 않았다. 그러나, SVV 기반 종양용해성 바이러스 요법의 큰 잠재력에도 불구하고, 많은 종양이 SVV 요법에 반응하지 않았다.
탄저 독소 수용체 1 (ANTXR1)은 질환 발생 동안 혈관형성을 촉진하는 것으로 공지되어 있으며, 정상적인 세포 생리학에는 필요하지 않다. 최근에, ANTXR1은 SVV와 직접적이고 구체적으로 상호작용하는 것으로 나타났다. 종양 세포 상의 ANTXR1 발현은 SVV 감염에 필수적인 것으로 입증되었다. 그러나, 다양한 유형의 고형암 종양 상의 ANTXR1의 존재는 SVV의 최적 허용성 및 복제를 지지하여 암 세포를 사멸시키기에 충분하지 않다.
암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 대상체에게 유효량의 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 SVV 유도체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 암은 (a) 탄저 독소 수용체 1 (ANTXR1) 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준 및 (b) 인터페론 I형 (IFN-I) 참조 값보다 낮은 IFN-I의 발현 수준을 특징으로 하고, 여기서 대상체는 또한 JAK 억제제를 포함하는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제를 투여받는다.
또한, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 다른 방법이 본원에 제공된다. 방법은 대상체에게 JAK 억제제를 포함하는 IFN-I 억제 작용제 및 유효량의 SVV 또는 SVV 유도체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 암은 ANTXR1 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준을 특징으로 하고, 여기서 IFN-I 억제 작용제는 암에서 IFN-I의 발현 수준을 감소시켜 SVV 또는 SVV 유도체의 복제 및 암의 사멸을 지지한다.
또한, JAK 억제제를 포함하는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제와 조합된 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 SVV 유도체를 포함하는 암 치료의 효능을 예측하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 대상체로부터의 암에서 ANTXR1의 발현 수준 및 IFN-I의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 (a) ANTXR1 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준, 및 (a) IFN-I 참조 값보다 낮은 IFN-I의 발현 수준은 치료가 효과적일 것으로 예측하고, 여기서 치료가 효과적일 것으로 예측되면 대상체의 치료를 권장한다.
또한, 대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물이 본원에 제공된다. 제약 조성물은 JAK 억제제를 포함하는 IFN-I 억제 작용제, SVV 또는 SVV 유도체 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
또한, 탄저 독소 수용체 1 (ANTXR1) 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준 및 인터페론 I형 (IFN-I) 참조 값보다 낮은 IFN-I의 발현 수준을 특징으로 하는 암의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, JAK 억제제를 포함하는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제와 조합된 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 SVV 유도체가 제공된다.
또한, JAK 억제제를 포함하는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제와 조합된 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 SVV 유도체를 포함하는 암 치료에 대한 효과적인 반응의 소인을 결정하기 위한 키트가 본원에 제공된다. 키트는 대상체로부터의 암에서 ANTXR1의 발현 수준을 결정하기 위한 시약 및 IFN-I의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다.
본 발명을 예시할 목적으로, 본 발명의 특정 실시양태가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시된 실시양태의 정확한 배열 및 수단으로 제한되지 않는다.
도 1은 세네카 밸리 바이러스 (SVV)에 의한 바이러스 매개된 사멸에 대한 감수성을 변경하기 위한 약물 사용의 예를 도시하는 히스토그램이다. HTB-126 세포 (삼중 음성 유방암, TNBC)를 12.5 마이크로몰의 토파시티닙에서 24시간 동안 전처리한 다음, SVV의 50개 바이러스 입자 (VP)/세포로 감염시켰다. 복제의 표준 편차는 오차 막대로 표시된다 (100 VP당 1 PFU 또는 TCID50 단위를 갖는 VP/세포).
도 2는 세네카 밸리 바이러스에 의한 감염에 민감한 삼중 음성 유방암 세포 (BT-549)의 예를 도시하는 히스토그램이다. 다양한 약물 화합물로의 처리는 TNBC 세포주에서 SVV 복제 및 세포사에서 실질적인 향상을 나타내었다.
도 3은 세네카 밸리 바이러스 (SVV)에 의한 바이러스 매개된 사멸에 대한 감수성을 변경하기 위한 약물 사용의 예를 도시하는 히스토그램이다. U2OS 세포 (골육종)는 선천적 항바이러스 반응을 방해하여 바이러스 매개된 사멸을 증가시키기 위해 제약 화합물에서 24시간 동안 전처리되었다. 룩솔리티닙, 토파시티닙 및 디메틸 푸마레이트는 세네카 밸리 바이러스 매개된 세포 사멸을 증가시켰다.
도 4는 세네카 밸리 바이러스 (SVV)에 의한 바이러스 매개된 사멸에 대한 감수성을 변경하기 위한 약물 사용의 예를 도시하는 히스토그램이다. HCT-116 세포 (결장직장암 세포)는 선천적 항바이러스 반응을 방해하여 바이러스 매개된 사멸을 증가시키기 위채 제약 화합물에서 24시간 동안 전처리되었다. 파노비노스타트 및 보리노스타트는 세네카 밸리 바이러스 매개된 세포 사멸을 증가시켰으며, 토파시티닙 및 디메틸 푸마레이트에 의한 효과가 더 적었다.
도 5는 SVV와 JAKi의 조합이 삼중 음성 유방암 (TNBC) 세포주를 상승적으로 사멸시키는 것을 나타내는 히스토그램이다. 수용체 ANTXR1/TEM 8이 종양 세포에 대해 매우 선택적이기 때문에, SVV는 I형 IFN을 억제시키더라도 종양 세포만을 사멸시키는 데 매우 선택적이다. 토파신티닙 화합물로의 처리 (1 PFU/세포의 SVV 및 0.8 uM의 토파시티닙)는 TNBC 세포주에서 SVV 복제 및 세포사에서 실질적인 향상을 나타내었다.
도 6은 예측 유전자 세트 (IFN, Myc 및 IFI35)의 탄력적 네트 최소화에 대한 수신자 조작 특성 곡선 (ROC)을 나타내는 플롯이다. 최소 예측 유전자 세트를 확인하기 위해, 탄력적 네트가 사용되었다. 수신자 조작 특성의 곡선 아래 면적 (AUC)은 탄력적 네트 패널티의 전체 강도를 제어하는 튜닝 파라미터, 람다의 범위에 걸쳐 계산되었다. 평균 AUC는 6중 교차 검증(점수 판독)을 이용하여 계산되었다. 불확실성은 표준 편차로 표시된다. 수직 파선은 최소 평균 교차-검증 오류 또는 최소의 1 표준 오차 내의 오차를 나타내는 모델을 제공하는 최적의 람다 값을 나타낸다.
도 7은 최소 IFN 시그니처가 완전한 IFN 유전자 세트 (44개 유전자 포함)로 잘 수행됨을 보여주는 ROC를 나타내는 플롯이다.
도 8은 최소 IFN 시그니처 (예컨대, IFI35)가 완전한 IFN 유전자 세트로 잘 수행됨을 보여주는 ROC를 나타내는 플롯이다. 최소 인터페론 시그니처 또는 완전한 IFN 유전자 세트의 수신자 조작 특성 곡선이 플로팅되었다. 최소 IFN 유전자 세트는 두 ROC 곡선의 비교를 위한 디롱 (Delong)의 방법을 기반으로 하는 전체 IFN 유전자 세트와 유사하게 수행되는 것으로 나타났다. 민감도 및 특이도는 ANTXR1 단독에 비해 IFN + ANTXR1 및 최소 IFN + ANTXR1에 대해 최적이었다.
도 9는 다양한 종양 샘플 (자율 신경절, 뼈, 유방, 중추, 조혈, 신장, 대장, 간, 폐, 식도, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 연조직)에서 다양한 IFN 시그니처 유전자에 대한 IFN 발현 매트릭스를 나타내는 히트맵이다.
도 10은 다양한 종양 샘플 (자율, 뼈, 유방, 중추, 조혈, 신장, 대장, 간, 폐, 식도, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 연조직)에서 다양한 IFN 시그니처 유전자에 대한 IFN 상관관계 매트릭스를 나타내는 히트맵이다.
도 11은 허용 (P) 대 비-허용 (NP)으로만 예측되는 종양의 분율 (부위별: 자율 신경절)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 12는 모든 고형암 적응증의 적어도 65%가 SVV 감염에 필요한 수준으로 발현된 ANTXR1/TEM 8을 갖는다는 것을 나타내는 막대 그래프이다. 주요 적응증의 60-95%는 TEM 8을 발현한다. 100%의 모든 고형암 적응증은 암 기질 세포에서 높은 수준으로 발현된 TEM 8을 갖는다. P: 허용; NP: 비-허용; 및 HDCAi/JAKi: HDCA 및/또는 JAK 억제제로 처리 시 허용됨.
도 13은 허용될 것으로 예측되는 폐 종양의 분율을 예시하는 막대 그래프이다. P: 허용; NP: 비-허용; 및 HDCAi/JAKi: HDCA 및/또는 JAK 억제제로 처리 시 허용됨.
도 14는 허용될 것으로 예측되는 유방 종양의 분율을 예시하는 막대 그래프이다. P: 허용; NP: 비-허용; 및 HDCAi/JAKi: HDCA 및/또는 JAK 억제제로 처리 시 허용됨.
도 15는 허용될 것으로 예측되는 뼈 종양의 분율을 예시하는 막대 그래프이다. P: 허용; NP: 비-허용; 및 HDCAi/JAKi: HDCA 및/또는 JAK 억제제로 처리 시 허용됨.
도 16은 (드라이버에 의해) 허용될 것으로 예측되는 유방 종양의 분율을 예시하는 막대 플롯이다. P: 허용; NP: 비-허용; 및 HDCAi/JAKi: HDCA 및/또는 JAK 억제제로 처리 시 허용됨.
도 17은 (드라이버에 의해) 허용될 것으로 예측되는 유방 종양의 분율을 예시하는 그래프이다. P: 허용; NP: 비-허용; 및 HDCAi/JAKi: HDCA 및/또는 JAK 억제제로 처리 시 허용됨.
도 18은 예측 분석을 위한 0.9 컷 오프 값을 갖는 AUC 최소화를 나타내는 그래프이다.
도 19는 암 세포주에 대한 일련의 데이터 예측 및 허용 또는 비-허용 SVV 복제에 대한 예측 상태를 나열하는 표이다.
본 발명은 대상체에서 암 치료를 위해 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 이의 유도체를 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 SVV 및 SVV 유도체는 암 치료, 암 세포 성장 감소 또는 억제, 암을 앓는 대상체의 생존 증가와 같은 다양한 적용에 유용하다. 개시된 방법은 특히 대상체의 암성 조직에서 ANTXR1 발현 수준 및 IFN-I 발현 수준에 의존한다. 또한, SVV 치료의 효능을 예측하는 방법 및 이를 결정하기 위한 키트가 본원에서 제공된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 시험을 위한 실시에 사용될 수 있지만, 바람직한 재료 및 방법이 본원에 기재된다. 본 발명을 설명하고 청구함에 있어, 하기와 같은 용어가 사용될 것이다.
또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 한정하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태의 표현은 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 대상을 지칭하는데 사용된다. 예컨대, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본원에 사용된 용어 탄저 독소 수용체 1 (ANTXR1) 또는 종양 내피 마커 8 (TEM8)은 상호교환적으로 사용된다. ANTXR1 유전자에 의해 코딩된 단백질은 I형 막관통 단백질이다. ANTXR1/TEM8은 다양한 암 (예컨대, 결장직장암)의 종양 혈관구조 형성과 관련된 종양-특이적 내피 마커이다.
양, 시간적 지속기간 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 때 본원에 사용된 용어 "약"은 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 보다 바람직하게는 ±5%, 보다 더 바람직하게는 ± 1%, 더욱 더 바람직하는 ±0.1%의 변화를 포괄하는 것을 의미하며, 이러한 변화는 개시된 방법을 수행하는데 적합하기 때문이다.
용어 "생물학적" 또는 "생물학적 샘플"은 유기체로부터 또는 유기체의 성분 (예컨대, 세포)으로부터 수득된 샘플을 지칭한다. 샘플은 임의의 생물학적 조직 또는 유체일 수 있다. 종종, 샘플은 환자로부터 유래된 샘플인 "임상 샘플"일 것이다. 이러한 샘플은 골수, 심장 조직, 가래, 혈액, 림프액, 혈액 세포 (예컨대, 백혈구), 조직 또는 미세 바늘 생검 샘플, 소변, 복막액, 흉막액, 또는 이들로부터의 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 생물학적 샘플은 조직학적 목적으로 채취된 동결된 절편과 같은 조직 절편을 포함할 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "~을 특징으로 하는"은 교환 가능하고, 포괄적이며, 개방형이고, 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 특히 조성물의 성분에 대한 설명 또는 장치의 요소에 대한 설명에서 용어 "포함하는"에 대한 본원에서의 임의의 인용은 인용된 성분 또는 요소로 이루어진 및 본질적으로 이루어진 그러한 조성물 및 방법을 포괄하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "이루어진"은 청구항 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다.
본원에 사용된 용어 "유도체"는 바이러스의 유도체가 주형 바이러스 핵산 또는 아미노산 서열에 관하여 핵산 또는 아미노산 서열 차이를 가질 수 있음을 명시한다. 예컨대, SVV 유도체는 ATCC 특허 기탁 번호 PTA-5343의 야생형 SVV 핵산 또는 아미노산 서열에 대해 상이한 핵산 또는 아미노산 서열을 갖는 SVV를 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, SVV 유도체는 SVV 돌연변이체, SVV 변이체 또는 변형된 SVV (예컨대, 유전자 조작된 SVV)를 포괄한다. 일부 실시양태에서, 변형된 SVV 유도체는 상이한 세포 수용체를 인식할 수 있거나 면역계를 회피할 수 있으면서도 여전히 관심 세포 (즉, 암 세포)를 침입하고, 이에서 복제하고, 이를 사멸시킬 수 있도록 변형된다. 일반적으로, SVV 또는 SVV 유도체는 더 많은 바이러스를 생성하기 위해 계대되는 이미 존재하는 바이러스 스톡에서 유래될 수 있다. SVV 또는 SVV 유도체는 또한 플라스미드로부터 유래될 수 있다.
본원에 사용된 "더 높은"은 대조군 참조보다 적어도 10% 또는 그 초과, 예컨대, 20%, 30%, 40%, 또는 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과로 더 높은, 및/또는 1.1배, 1.2배, 1.4배, 1.6배, 1.8배, 2.0배 또는 그 초과로 더 높은 발현 수준, 및 그 사이의 임의의 모든 전체 또는 부분적 증분을 지칭한다. 참조 값보다 높은 본원에 개시된 발현 수준은 건강한 대상체에서 측정되거나 관련 기술분야에서 정의되거나 사용되는 발현 (mRNA 또는 단백질)으로부터의 정상 또는 대조군 수준보다 높은 발현 수준 (mRNA 또는 단백질)을 지칭한다.
본원에 사용된 "더 낮은"은 대조군 참조보다 적어도 10% 또는 그 초과로 더 낮은, 예컨대, 20%, 30%, 40%, 또는 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과로 더 낮은, 및/또는 1.1배, 1.2배, 1.4배, 1.6배, 1.8배, 2.0배 또는 그 초과로 더 낮은 발현 수준, 및 그 사이의 임의의 모든 전체 또는 부분적 증분을 지칭한다. 참조 값보다 낮은 본원에 개시된 발현 수준은 건강한 대상체에서 측정되거나 관련 기술분야에서 정의되거나 사용되는 발현 (mRNA 또는 단백질)으로부터의 정상 또는 대조군 수준보다 낮은 발현 수준 (mRNA 또는 단백질)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대조군" 또는 "참조"는 상호교환될 수 있으며, 비교 표준으로 사용되는 값을 지칭한다.
본원에 사용된 "조합 요법"은 제1 작용제가 또 다른 작용제와 함께 투여됨을 의미한다. "~와 조합하여" 또는 "~와 함께"는 또 다른 치료 양식에 추가하여 하나의 치료 양식의 투여를 지칭한다. 이와 같이, "~와 조합하여"는 개체에게 다른 치료 양식을 전달하기 전, 동안 또는 후에 하나의 치료 양식의 투여를 지칭한다. 이러한 조합은 단일 치료 요법 (regimen 또는 regime)의 일부로 간주된다.
용어 "I형 인터페론 (IFN-I)"은 본원에서 항바이러스, 항종양 및 면역조절 기능으로 면역계의 활성을 조절하는 것과 관련된 인터페론 단백질 또는 유전자를 지칭한다. 본원에 사용된 IFN-I은 I형 IFN 경로를 포함하거나 조절하는 단백질, 유전자 또는 전사체의 임의의 세트를 포함한다. 포유동물에서 IFN-I의 예는 IFN-α (알파), IFN-β (베타), IFN-κ (카파), IFN-δ (델타), IFN-ε (엡실론), IFN-τ (타우), IFN-ω (오메가) 및 IFN-ζ (제타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. IFN-I 바이오마커 (mRNA 또는 단백질)는 다양한 시토카인 (인터페론, 인터루킨 또는 다른 성장 인자)을 포함할 수 있다. 예컨대, IFN-I 바이오마커는 IFI35, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω, 및 IFN-ζ, ADAR, IRF9, IFITM3, IFITM2, USP18, LOC144383, EGR1, IFI6, GBP2, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-F, HLA-G, IRF8, IFI27, IFI35, IFIT2, IFIT1, IFIT3, IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA14, IFNA16, IFNA17, IFNA21, IFNAR1, IFNAR2, IFNB1, IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF5, IRF6, IRF7, ISG20, JAK1, MX1, MX2, OAS1, OAS2, OAS3, IP6K2, XAF1, PSMB8, PTPN1, PTPN6, RNASEL, HLA-K, STAT1, STAT2, TYK2, HLA-B, IFITM1, OASL, SOCS1, SOCS3 및 ISG15를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환적으로 사용되며, 펩티드 결합에 의해 공유적으로 연결된 아미노산 잔기로 구성된 화합물을 지칭한다. 단백질 또는 펩티드는 적어도 2개의 아미노산을 함유해야 하며, 단백질 또는 펩티드의 서열을 포함할 수 있는 아미노산의 최대 수에는 제한이 없다. 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 이 용어는, 예컨대 관련 기술분야에서 일반적으로 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로 지칭되는 단쇄, 및 관련 기술분야에서 일반적으로 단백질로 지칭되는 보다 긴 쇄를 모두 지칭하며, 이들 중에는 많은 유형이 있다. "폴리펩티드"는 특히, 예컨대 생물학적 활성 단편, 실질적 상동성 폴리펩티드, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩티드의 변이체, 변형된 폴리펩티드, 유도체, 유사체, 융합 단백질 등을 포함한다. 폴리펩티드는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 합성 펩티드, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 플라크 형성 단위 (PFU)는 감염성 바이러스 입자의 수의 척도를 의미한다. 이는 플라크 형성 검정에 의해 결정된다.
본원에 사용된 감염 다중도 (MOI)는 각각의 세포를 감염시키는 바이러스 입자의 평균 수를 지칭한다. MOI는 하기 수학식으로 PFU와 관련될 수 있다:
감염 다중도 (MOI) = 감염에 사용된 바이러스의 플라크 형성 단위 (PFU) / 세포 수.
본원에 사용된 용어 "RNA"는 리보핵산으로 정의된다.
본 발명의 맥락에서 사용된 용어 "치료"는 질환 또는 장애에 대한 치료적 처치 뿐만 아니라 예방적 또는 억제적 조치를 포함하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료" 및 관련 용어, 예컨대 "치료하다" 및 "치료하는"은 질환 상태 또는 이의 적어도 하나의 증상의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소를 의미한다. 따라서, 용어 '치료'는 대상체에게 이익이 될 수 있는 임의의 요법을 지칭한다. 치료는 기존 상태와 관련되거나 예방적 (예방적 처치)일 수 있다. 치료는 치유, 완화 또는 예방 효과를 포함할 수 있다. 본원에서 "치료적" 및 "예방적" 처치에 대한 언급은 가장 넓은 맥락에서 고려되어야 한다. 용어 "치료적"은 반드시 대상체가 완전히 회복될 때까지 치료된다는 것을 의미하지는 않는다. 마찬가지로, "예방적"은 반드시 대상체가 결국 질환 상태에 걸리지 않을 것이라는 것을 의미하지는 않는다. 따라서, 예컨대, 용어 치료는 질환 또는 장애의 발병 전 또는 후에 작용제의 투여를 포함하므로 질환 또는 장애의 모든 징후를 예방하거나 제거한다. 또 다른 예로서, 질환의 증상을 퇴치하기 위한 질환의 임상적 발현 후 작용제의 투여는 질환의 "치료"를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "핵산"은 데옥시리보핵산 (DNA) 및 적절한 경우 리보핵산 (RNA)과 같은 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 용어는 또한 등가물로서 뉴클레오티드 유사체로부터 생성된 RNA 또는 DNA의 유사체, 및 기재되는 실시양태에 적용 가능한 단일 (센스 또는 안티센스) 및 이중-가닥 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. EST, 염색체, cDNA, mRNA 및 rRNA는 핵산으로 지칭될 수 있는 분자의 대표적인 예이다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 다른 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 애주번트, 분산제, 현탁제, 증점화제, 및/또는 부형제와 함께 본 발명 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 종양내, 정맥내, 흉막내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 화합물을 투여하는 다수의 기술이 관련 기술분야에 존재한다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 의도된 기능을 수행할 수 있도록 대상체 내에서 또는 대상체로 본 발명의 화합물(들)을 운반하거나 수송하는데 관련된 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 전형적으로, 이러한 화합물은 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반되거나 수송된다. 각각의 염 또는 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 대상체에게 해롭지 않는다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 제약상 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장 식염수; 링거 용액; 에틸 알콜; 포스페이트 버퍼 용액; 희석제; 과립화제; 윤활유; 결합제; 붕해제; 습윤제; 유화제; 착색제; 이형제; 코팅제; 감미제; 향미제; 방향제; 보존제; 항산화제; 가소제; 젤화제; 증점제; 경화제; 세팅제; 현탁제; 계면활성제; 보습제; 담체; 안정화제; 및 제약 제형에 사용되는 다른 비-독성의 적합한 물질, 또는 이들의 임의의 조합. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 또한 화합물의 활성과 맞고 대상체에게 생리학적으로 허용되는 임의의 모든 코팅제, 항세균제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 포함될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 특정 질환 상태를 예방하는데 필요하거나 질환 상태 또는 이의 적어도 하나의 증상 또는 이와 관련된 상태의 중증도를 감소시키고/시키거나 개선하는 본 발명의 벡터로부터 생성된 바이러스 입자 또는 감염 단위의 양을 의미한다.
본원에 사용된 "대상체" 또는 "환자"는 인간 또는 비-인간 포유동물일 수 있다. 비-인간 포유동물은, 예컨대 가축 및 애완동물, 예컨대 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 뮤린 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다.
범위: 본 개시내용을 통해, 본 발명의 다양한 측면은 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 기재는 단지 편의 및 간결함을 위한 것이며 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 따라서 범위의 기재는 가능한 모든 하위 범위 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치를 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예컨대, 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위 범위 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 값, 예컨대 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
설명
대상체로부터의 암에서 ANTXR1의 발현 수준 및 IFN-I 발현의 발현 수준에 기초하여 대상체에서 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본원에서 제공된다.
본 발명의 방법
일 측면에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 방법은 유효량의 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 SVV 유도체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 암은 (a) 탄저 독소 수용체 1 (ANTXR1) 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준 및 (b) 인터페론 I형 (IFN-I) 참조 값보다 낮은 IFN-I의 발현 수준을 특징으로 한다.
일 측면에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 또 다른 방법이 개시된다. 방법은 대상체에게 IFN-I 억제 작용제 및 유효량의 SVV 또는 SVV 유도체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 암은 ANTXR1 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준을 특징으로 하고, 여기서 IFN-I 억제 작용제는 암에서 IFN-I의 발현 수준을 감소시켜 SVV 또는 SVV 유도체의 복제 및 암의 사멸을 지지한다.
또 다른 측면에서, 암의 SVV 또는 SVV 유도체 치료의 효능을 이를 필요로 하는 대상체에서 예측하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 방법은 대상체로부터의 암에서 ANTXR1의 발현 수준 및 IFN-I의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 (a) ANTXR1 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준 및 (b) IFN-I 참조 값보다 낮은 IFN-I의 발현 수준은 치료가 효과적일 것으로 예측하고, 여기서 치료가 효과적일 것으로 예측되면 대상체의 치료를 권장한다.
본원에서 제공되는 암의 치료는 고형 종양의 치료 또는 전이의 치료를 포함할 수 있다. 전이는 형질전환된 또는 악성 세포가 이동하여 하나의 부위로부터 또 다른 부위로 암을 퍼뜨리는 암의 한 형태이다. 이러한 암은 피부, 유방, 뇌, 자궁경부, 고환 등의 암을 포함한다. 보다 구체적으로 암은 심장, 폐, 위장, 비뇨생식관, 간, 뼈, 신경계, 부인과학, 혈액학, 피부, 및 부신의 기관 또는 계를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 본원의 방법은 교종 (신경초종, 교모세포종, 성상세포종), 신경모세포종, 크롬친화세포종, 부신경절종, 수막종, 부신피질 암종, 신장암, 다양한 유형의 혈관암, 골아세포성 골암종, 전립선암, 난소암, 자궁 평활근종, 침샘암, 맥락총 암종, 유선암, 췌장암, 결장암, 및 거핵모세포성 백혈병을 치료하는데 사용될 수 있다. 피부암은 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카르포시 육종, 점 이형성 모반 (moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부 섬유종, 켈로이드 및 건선을 포함한다.
일부 실시양태에서, 현재 개시된 방법에 의해 치료되는 암은 삼중 음성 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 비소세포 편평세포 암종, 선암종, 교모세포종, 피부암, 간세포 암종, 결장암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 신경내분비암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 골암, 식도암 또는 연조직암을 포함한다.
참조 값 또는 대조군
본원에서 제공되는 방법은 대상체로부터의 암에서 ANTXR1 또는 IFN-I의 측정된 발현 수준을 ANTXR1 또는 IFN-I의 발현의 참조 값 (즉, 대조군 양)과 비교하는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, ANTXR1 또는 IFN-I의 발현의 참조 수준은 건강한 대상체에서 ANTXR1 또는 IFN-I의 발현 수준을 측정함으로써 수득될 수 있다. 바람직하게는, 건강한 대상체는 유사한 연령, 성별 및 인종의 대상체이고, 어떠한 유형의 중증 질환 특히 임의의 유형의 암으로 진단된 적이 없다.
또 다른 실시양태에서, ANTXR1 또는 IFN-I의 발현의 참조 값은 관련 기술분야에서 허용되는 ANTXR1 또는 IFN-I의 발현에 대한 값이다. 이 참조 값은 표준 통계 방법을 적용하여 ANTXR1 또는 IFN-I 발현의 평균 (average 또는 mean) 값을 기반으로 하여 대상체 그룹에 대해 계산된 기준선 값일 수 있다.
일 실시양태에서, 발현 수준은 유전자의 mRNA 검출, 유전자에 의해 코딩되는 단백질 검출, 및 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 생물학적 활성 검출로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해 결정된다.
본 발명의 특정 측면에서, ANTXR1 또는 IFN-I의 발현 수준은 대상체로부터의 암성 샘플에서 결정된다. 샘플은 바람직하게는 종양 세포, 종양 세포 주변으로부터의 임의의 유체 (예컨대, 백혈병 혈액 또는 종양 조직) 또는 종양과 생리학적으로 접촉하거나 근접한 임의의 유체를 포함하거나, 본원에서 인용된 것 이외의 임의의 다른 체액도 본원에 포함되는 것으로 간주되어야 한다.
측정 방법
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법이 전사 또는 번역 수준에서 ANTXR1, IFN-I 및/또는 다른 바이오마커의 발현 수준을 결정하는데 이용될 수 있다. 예컨대, 마이크로어레이가 사용될 수 있다. 마이크로어레이는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 유전자 생성물 (예컨대, mRNA, 폴리펩티드, 이의 단편 등)에 대해 서열이 상응하는 프로브가 공지된 위치에 특이적으로 혼성화되거나 결합될 수 있는 표면으로 이루어진다. 적어도 하나의 관심 유전자를 검출하기 위해, 혼성화 샘플은 시험 샘플을 적어도 하나의 핵산 프로브와 접촉시킴으로써 형성된다. ANTXR1 및/또는 IFN-I을 검출하기 위한 바람직한 프로브는 ANTXR1 및/또는 IFN-I mRNA(들)에 혼성화될 수 있는 표지된 핵산 프로브이다. 핵산 프로브는, 예컨대 전장 핵산 분자, 또는 이의 일부, 예컨대 적어도 10, 15 또는 20개 뉴클레오티드 길이이고 엄격한 조건 하에서 적합한 표적에 특이적으로 혼성화되기에 충분한 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 혼성화 샘플은 관심 표적에 대한 핵산 프로브의 특이적 혼성화를 허용하기에 충분한 조건 하에 유지된다. 특이적 혼성화는 적절한 경우 높은 엄격성 조건 또는 적당한 엄격성 조건 하에서 수행될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 특이적 혼성화를 위한 혼성화 조건은 높은 엄격성이다. 이어서, 특이적 혼성화는, 존재하는 경우, 표준 방법을 이용하여 검출된다. 특이적 혼성화가 핵산 프로브와 시험 샘플의 유전자 사이에서 발생하면, 핵산 프로브에 존재하는 서열은 대상체의 mRNA에도 존재한다. 하나 초과의 핵산 프로브를 사용할 수도 있다. 스캐너에 의해 검출된 혼성화 강도 데이터는 아피메트릭스 마이크로어레이 슈트 (Affymetrix Microarray Suite: MASS) 소프트웨어에 의해 자동으로 수집되고 처리된다. 원시 데이터는 150의 목표 강도를 사용하여 발현 수준으로 정규화된다. 소수의 상이한 유전자의 mRNA 발현 프로필을 측정하는 대체 방법은, 예컨대 고전적 타크만(TaqMan)® 유전자 발현 어레이 (Gene Expression Assay) 또는 타크만® 저밀도 어레이 (Low Density Array)-미세 유체 카드 (어플라이드 바이오시스템스 (Applied Biosystems))에 의한 것이다. 특히, 본 발명은 바람직하게는 qPCR 시스템을 활용한다. 비제한적인 예는 바이오-라드 (Bio-rad, 캘리포니아주 버클리)로부터 상업적으로 입수 가능한 프라임PCR패쓰웨이즈(PrimePCRPathways)®와 같은 상업적 키트를 포함한다.
샘플, 특히 mRNA의 전사 상태는 또한 관련 기술분야에 공지된 다른 핵산 발현 기술에 의해 측정될 수 있다. mRNA는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법을 이용하여 샘플로부터 단리될 수 있다. 상업적 키트, 예컨대 퀴아젠 (Qiagen, 네덜란드)으로부터 상업적으로 입수 가능한 RN이지(RNeasy)® 또는 몰리큘라 리써치 센터, 인크 (Molecular Research Center, Inc., 오하이오주 신시내티)로부터 상업적으로 입수 가능한 미니 키트인 TRI 리에전트(TRI Reagent)®를 포함하는 비제한적 예를 RNA를 단리하는데 사용할 수 있다. 일반적으로, 단리된 mRNA는 관련 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 증폭될 수 있다. 예컨대, PCR 또는 RT-PCR 방법론을 활용하는 증폭 시스템은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 증폭 기술의 일반적인 개요는, 예컨대 문헌 (Dieffenbach et al., PCR Primer: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1995))을 참조한다.
mRNA 발현을 프로파일링하는 또 다른 정확한 방법은 1차, 2차, 3차 뿐만 아니라 후속 차세대 시퀀싱 기술을 포함하는 차세대 시퀀싱 (NGS)을 이용할 수 있다.
본원에 제공된 다른 측면에서, 펩티드의 양을 결정하거나 생물학적 활성을 검출하는 것은 샘플에서 펩티드 또는 폴리펩티드의 양을 결정하기 위한 관련 기술분야에 공지된 모든 수단에 의해 달성될 수 있다. 이들 수단은 다양한 샌드위치, 경쟁, 또는 다른 검정 형식으로 표지된 분자를 활용할 수 있는 면역검정 장치 및 방법을 포함한다. 이러한 검정은 펩티드 또는 폴리펩티드의 존재 또는 부재를 나타내는 신호를 발생시킬 것이다. 또한, 신호 강도는 바람직하게는 샘플에 존재하는 폴리펩티드의 양과 직접적으로 또는 간접적으로 (예컨대, 역비례) 상관될 수 있다. 추가의 적합한 방법은 정확한 분자 질량 또는 NMR 스펙트럼과 같은 펩티드 또는 폴리펩티드에 특이적인 물리적 또는 화학적 특성을 측정하는 단계를 포함한다. 이들 방법은 바람직하게는 바이오센서, 면역검정에 커플링된 광학 장치, 바이오칩, 질량-분광기, NMR-분석기, HPLC, FPLC 또는 크로마토그래피 장치와 같은 분석 장치를 포함한다. 또한, 방법은 웨스턴 블롯, 마이크로-플레이트 ELISA-기반 방법, 완전-자동화된 또는 로봇 면역검정 (예컨대, 일렉시스(Elecsys)TM 분석기에서 이용 가능), CBA (효소적 코발트 결합 검정, 예컨대 로쉬-히타치(Roche-Hitachi)TM 분석기에서 이용 가능), 및 라텍스 응집 검정 (예컨대, 로쉬-히타치TM 분석기에서 이용 가능)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다양한 방법에 대해, ANTXR1의 발현 수준은 ANTXR1 mRNA 또는 ANTXR1 단백질의 수준에 기초하여 결정되고, IFN-I의 발현 수준은 IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질의 수준에 기초하여 결정된다. 일 실시양태에서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질은 IFI35, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω, 및 IFN-ζ, ADAR, IRF9, IFITM3, IFITM2, USP18, LOC144383, EGR1, IFI6, GBP2, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-F, HLA-G, IRF8, IFI27, IFI35, IFIT2, IFIT1, IFIT3, IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA14, IFNA16, IFNA17, IFNA21, IFNAR1, IFNAR2, IFNB1, IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF5, IRF6, IRF7, ISG20, JAK1, MX1, MX2, OAS1, OAS2, OAS3, IP6K2, XAF1, PSMB8, PTPN1, PTPN6, RNASEL, HLA-K, STAT1, STAT2, TYK2, HLA-B, IFITM1, OASL, SOCS1, SOCS3 및 ISG15로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 mRNA 또는 단백질이다. 또 다른 실시양태에서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질은 IFI35 mRNA 또는 IFI35 단백질이다.
조합 요법
본원에 기재된 SVV 또는 SVV 유도체를 사용하여 대상체에서 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법은 암 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 화합물과 조합될 때 유용할 수 있다. 추가 화합물은 암 및/또는 전이의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키는 것으로 공지된 상업적으로 입수 가능한 화합물을 포함할 수 있다.
일 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 화학요법제, 항-세포 증식제 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 항종양제와 같은 요법제와 조합하여 사용될 수 있다. 예컨대, 하기 비제한적인 예시적인 부류의 임의의 통상적인 화학요법제가 본 발명에 포함된다: 알킬화제; 니트로소우레아; 항대사물질; 항종양 항생제; 식물 알킬로이드; 탁산; 호르몬제; 및 기타 작용제. 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 방사선 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
대부분의 알킬화제는 세포 주기에 비-특이적이다. 특정 측면에서, 그들은 DNA 이중-나선 가닥에서 구아닌 염기를 교차-연결하여 종양 성장을 중지시킨다. 비제한적인 예는 부술판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 이포스파미드, 메클로레타민 히드로클로라이드, 멜팔란, 프로카르바진, 티오테파, 및 우라실 머스타드를 포함한다.
항대사물질은 세포 주기의 합성 (S) 단계 동안 염기가 DNA로 통합되는 것을 방지하여 정상적인 발달 및 분열을 방해한다. 항대사물의 비제한적인 예는 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 카페시타빈, 시토신 아라비노시드, 플록수리딘, 플루다라빈, 젬시타빈, 메토트렉세이트 및 티오구아닌과 같은 약물을 포함한다.
항종양 항생제는 일반적으로 세포 분열에 필요한 효소를 방해하거나 세포를 둘러싸고 있는 막을 변경하여 세포 분열을 방지한다. 이 부류에 포함되는 것은 DNA의 구조를 파괴하고 그의 기능을 종결시킴으로써 세포 분열을 방지하는 작용을 하는 독소루비신과 같은 안트라사이클린이다. 이들 작용제는 세포 주기에 비-특이적이다. 항종양 항생제의 비제한적인 예는 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카루비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르루이신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신을 포함한다.
식물 알칼로이드는 유사분열을 억제 또는 중지하거나 세포가 세포 성장에 필요한 단백질을 만드는 것을 방지하는 효소를 억제한다. 자주 사용되는 식물 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈을 포함한다. 그러나, 본 발명은 이들 식물 알칼로이드에만 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
탁산은 세포 기능에 중요한 미세소관으로 불리는 세포 구조에 영향을 미친다. 정상적인 세포 성장에서는, 세포가 분열하기 시작할 때 미세소관이 형성되지만, 세포가 분열을 멈추면 미세소관은 분해되거나 파괴된다. 탁산은 암 세포가 미세소관으로 막혀 성장 및 분열할 수 없도록 미세소관이 분해되는 것을 방지한다. 비제한적인 예시적인 탁산은 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함한다.
호르몬제 및 호르몬-유사 약물은, 예컨대 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종을 포함하는 특정 유형의 암에 활용된다. 그들은 종종 효과를 향상시키기 위해 다른 유형의 화학요법 약물과 함께 사용된다. 성 호르몬은 여성 또는 남성 호르몬의 작용 또는 생성을 변경하는데 사용되며, 유방, 전립선 및 자궁내막의 암의 성장을 늦추는데 사용된다. 이들 호르몬의 생성 (아로마타제 억제제) 또는 작용 (타목시펜)의 억제는 종종 요법의 보조로 사용될 수 있다. 일부 다른 종양도 호르몬 의존적이다. 타목시펜은 유방암 세포의 성장을 촉진하는 에스트로겐의 활성을 방해하는 호르몬제의 비제한적인 예이다.
기타 작용제는 블레오마이신, 히드록시우레아, L-아스파라기나제, 및 프로카르바진과 같은 화학요법제를 포함한다.
화학요법제의 다른 예는 하기 및 그들의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: MEK 억제제, 예컨대, 제한 없이, 레파메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙 또는 코비메티닙; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항-부신, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 에플로르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 다당류-K (PSK); 라족산; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀 (탁솔로 (TAXOLO), 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지 (Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴) 및 도세탁셀 (탁소테레 (TAXOTERE), 롱-풀랑 로제 (Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니), 클로람부실, 젬시타빈, 6-티오구아닌, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산; 에스페라미신; 및 카페시타빈.
항-세포 증식제는 아폽토시스-유도제 또는 세포독성제로 추가로 정의될 수 있다. 아폽토시스-유도제는 그랜자임, Bcl-2 패밀리 구성원, 시토크롬 C, 카스파제 또는 이들의 조합일 수 있다. 예시적인 그랜자임은 그랜자임 A, 그랜자임 B, 그랜자임 C, 그랜자임 D, 그랜자임 E, 그랜자임 F, 그랜자임 G, 그랜자임 H, 그랜자임 I, 그랜자임 J, 그랜자임 K, 그랜자임 L, 그랜자임 M, 그랜자임 N, 또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 특정 측면에서, Bcl-2 패밀리 구성원은, 예컨대 Bax, Bak, Bcl-Xs, Bad, Bid, Bik, Hrk, Bok, 또는 이들의 조합이다.
추가 측면에서, 카스파제는 카스파제-1, 카스파제-2, 카스파제-3, 카스파제-4, 카스파제-5, 카스파제-6, 카스파제-7, 카스파제-8, 카스파제-9, 카스파제-10, 카스파제-11, 카스파제-12, 카스파제-13, 카스파제-14, 또는 이들의 조합이다. 특정 측면에서, 세포독성제는 TNF-α, 젤로닌, 프로디기오신, 리보솜-억제 단백질 (RIP), 슈도모나스 (Pseudomonas) 외독소, 클로스트리듐 디피실 (Clostridium difficile) 독소 B, 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori) VacA, 예르시니아 엔테로콜리티카 (Yersinia enterocolitica) YopT, 비올라세인, 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 이로풀벤, 디프테리아 독소, 미토길린, 리신, 보툴리눔 독소, 콜레라 독소, 사포린 6, 또는 이들의 조합이다.
면역요법제는 인터루킨-2 또는 다른 시토카인, PD-1에 결합하는 모노클로날 항체, 이필리무맙과 같은 계획된 세포사 단백질 1 (PD-1) 신호전달의 억제제일 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 면역요법제는 또한 세포독성 T 림프구 관련된 항원 A-4 (CTLA-4) 신호전달을 차단할 수 있으며, 암 백신 및 수지상 세포-기반 요법과도 관련될 수 있다.
일 실시양태에서, 암을 앓는 대상체는 체크포인트 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 시토카인, 성장 인자, 감광제, 독소, siRNA 분자, 신호전달 조정제, 항암 항생제, 항암 항체, 혈관형성 억제제, 화학요법 화합물, 항-전이 화합물, 면역요법 화합물, CAR 요법, 수지상 세포-기반 요법, 암 백신, 종양용해성 바이러스, 조작된 항암 바이러스 또는 바이러스 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항암 요법제를 투여받는다. 일 실시양태에서, 적어도 하나의 항암 요법제는 SVV 또는 SVV 유도체의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여된다.
일 실시양태에서, 대상체는 IFN-I 억제 작용제를 투여받는다. 본원에 사용된 IFN-I 억제 작용제는 IFN I형 경로를 부분적으로 또는 완전히 및 일시적으로 또는 영구적으로 억제, 억압 또는 감소시키기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 작용제를 포괄한다.
억제 작용제는 siRNA, 리보자임, 안티센스 분자, 압타머, 펩티드모방체, 소분자, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 야누스 키나제 (JAK) 억제제, IFN 억제제, IFN 항체, IFN-α 수용체 1 항체, IFN-α 수용체 2 항체 및 바이러스 펩티드 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 바이러스 펩티드는 인플루엔자 바이러스로부터의 NS1 단백질 또는 뎅기 바이러스로부터의 NS2B3 프로테아제 복합체일 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
다수의 HDAC 억제제가 관련 기술분야에 공지되어 있고 사용된다. 가장 일반적인 HDAC 억제제는 HDAC의 아연-함유 촉매 도메인에 결합한다. 이들 HDAC 억제제는 그들의 화학적 구조 및 아연 이온에 결합하는 화학적 모이어티에 따라 명명된 여러 그룹으로 분류될 수 있다. 일부 예는 히드록삼산 또는 히드록사메이트 (예컨대, 트리코스타틴 A 또는 보리노스타트/SAHA (FDA 승인)), 아미노벤즈아미드 엔티노스타트 (MS-275), 타세디날린 (CI994), 및 모세티노스타트 (MGCD0103), 고리형 펩티드 (아피시딘, 로미뎁신 (FDA 승인)), 고리형 테트라펩티드 또는 에폭시케톤 (예컨대, 트라폭신 B), 뎁시펩티드, 벤자미드, 친전자성 케톤, 및 카르복실릭 지방족산 화합물 (예컨대, 부티레이트, 페닐부티레이트, 발프로에이트 및 발프로산)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 HDAC 억제제는 벨리노스타트 (PXD101), LAQ824, 및 파노비노스타트 (LBH589)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 임상 시험에서 HDCA 억제제의 예는 파노비노스타트 (LBH-589), 벨리노스타트 (PXD101), 엔티노스타트 (MS275), 모세티노스타트 (MGCD01030), 기비노스타트 (ITF2357), 프락티노스타트 (SB939), 키다미드 (CS055/HBI-8000), 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 아벡시노스타트 (PCI-24781), CHR-3996 및 AR-Z2를 포함한다.
JAK 억제제는 야누스 키나제 패밀리의 효소 (예컨대, JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 TYK2) 중 하나 이상의 활성을 억제하여 JAK-STAT 신호전달 경로를 방해한다. 다양한 JAK 억제제가 공지되어 있고, 염증성 질환 또는 암의 치료를 위해 관련 기술분야에서 사용된다. JAK 억제제의 비제한적인 예는 룩솔리티닙 (자카피/자카비), 토파시티닙 (자크비누스, 이전에 타코시티닙 및 CP-690550으로 공지됨), 오클라시티닙 (아포쿠엘), 바리시티닙 (올루미안트, LY3009104), 데세르노티닙 (VX-509)을 포함하는 FDA 승인된 화합물이다. 다른 JAK 억제제는 임상 시험 중이고/이거나 실험 약물로 사용된다. 이들은, 예컨대 필고티닙 (G-146034, GLPG-0634), 세르둘라티닙 (PRT062070), 간도티닙 (LY-2784544), 레스타우르티닙 (CEP-701), 모멜로티닙 (GS-0387, CYT-387), 파크리티닙 (SB1518), PF-04965842, 우파다시티닙 (ABT-494), 페피시티닙 (ASP015K, JNJ-54781532), 페드라티닙 (SAR302503), 쿠쿠르비타신 I, CHZ868, ABT-494, 디메틸 푸마레이트 (DMF, 테크피데라), GLPG0634, 및 CEP-33779를 포함한다.
일 실시양태에서, 대상체는 HDAC 억제제, JAK 억제제, IFN 억제제, IFN 항체, IFN-α 수용체 1 항체, IFN-α 수용체 2 항체 및 바이러스 펩티드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제를 투여받는다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제는 SVV 또는 SVV 유도체의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제는 SVV가 종양 세포에서 복제되면 항암 요법제 (예컨대, 체크포인트 억제제)의 첨가 전에 후속적으로 제거된다.
일 실시양태에서, 항암 요법제는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여된다. 일 실시양태에서, 항암 요법제는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제의 투여에 후속하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항암 요법제는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제 및 SVV 또는 SVV 유도체의 투여에 후속하여 투여된다.
일 실시양태에서, SVV 또는 SVV 유도체 치료는 IFN-I 억제 작용제의 투여가 선행된다. 일 실시양태에서, SVV 복제 및 암 세포사가 확인되면, IFN-I 억제 작용제의 투여가 종료된다. 예컨대, 암 세포는 SVV 치료 24시간 전에 IFN-I 억제제 (예컨대, (5-(테트라데실옥시)-2-푸로산), 아세틸-CoA 카르복실라제 억제제: TOFA)로 치료될 수 있으며, 두 치료 모두 강력한 SVV 복제가 관찰되고 세포사 마커가 검출될 때까지 몇 주 동안 추적될 수 있다. 이어서, IFN-I 억제 작용제로의 치료가 종료될 수 있고, 항암 요법제 (예컨대, 제한 없이, 체크포인트 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제)가 개시될 수 있다. SVV 복제 시, 다양한 핵산 및 세포 파편이 생성되어 암 세포 사멸이 진행되도록 면역 세포 (예컨대, T-세포, NK, 세포, APC 등) 유입의 활성화를 유발할 수 있고, 이 면역 반응 과정은 IFN-I 억제의 종료에 의해 추가로 향상된다.
제약 조성물 및 제형
또한, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 SVV 또는 SVV 유도체 고갈제를 포함하는 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
이러한 제약 조성물은 대상체에 투여하기에 적합한 형태이거나, 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 하나 이상의 추가 성분, 또는 이들의 일부 조합을 추가로 포함할 수 있다. 제약 조성물의 다양한 성분은 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 예컨대 생리학적으로 허용되는 양이온 또는 음이온과 조합하여 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 제공된 실시양태에서, 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 제약 조성물은 1 ng/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명을 실시하는데 유용한 제약 조성물은 1 ng/kg/일 내지 500 mg/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물에서 활성 성분, 제약상 허용되는 담체, 및 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료 대상체의 정체, 크기 및 상태에 따라, 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 제약 조성물은 흡입, 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측, 안구, 척수강내, 정맥내 또는 또 다른 투여 경로를 위해 적합하게 개발될 수 있다. 다른 고려되는 제형은 투영된 나노입자, 리포솜 제제, 활성 성분을 함유하는 재밀봉된 적혈구, 및 면역학적-기반 제형을 포함한다. 투여 경로(들)는 통상의 기술자에게 용이하게 명백하고, 치료되는 질환의 유형 및 중증도, 치료되는 수의학적 또는 인간 환자의 유형 및 연령 등을 포함하는 임의의 수의 인자에 의존한다.
본원에 기재된 제약 조성물의 제형은 약리학 분야에서 공지되거나 이후 개발될 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 조합하는 단계, 및 이어서, 필요하거나 원하는 경우, 생성물을 원하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형하거나 포장하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, SVV 또는 이의 유도체는 천연 캡시드, 변형된 캡시드에 네이키드 RNA로서 제형화되거나 보호 코트에 캡슐화될 수 있다.
활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 용량 또는 이러한 용량의 편리한 분획, 예컨대 이러한 용량의 1/2 또는 1/3과 동일하다. 단위 용량 형태는 단일 1일 용량 또는 다중 1일 용량 (예컨대, 1일 약 1 내지 4회 또는 그 초과) 중 하나에 대한 것일 수 있다. 다중 1일 용량을 사용하는 경우, 단위 용량 형태는 각각의 용량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 윤리적 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 투여하기에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해된다. 다양한 동물에 대한 투여에 적합한 조성물을 제공하기 위해 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물의 변형은 잘 이해되며, 통상의 숙련된 수의 약리학자는 존재한다면 단지 일반적인 실험으로 이러한 변형을 설계하고 수행할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물의 투여가 고려되는 대상체는 인간 및 다른 영장류, 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개와 같은 상업적으로 관련된 포유동물을 포함한 포유동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예컨대, 제한 없이, 말, 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 뮤린이다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 일 측면에서, 대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물이 개시된다. 제약 조성물은 IFN-I 억제 작용제, SVV 또는 SVV 유도체 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 유용한 제약상 허용되는 담체는 글리세롤, 물, 식염수, 에탄올 및 포스페이트 및 유기산의 염과 같은 다른 제약상 허용되는 염 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 담체는, 예컨대 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예컨대 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨, 또는 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리알콜을 조성물에 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함함으로써 야기될 수 있다.
제형은 통상적인 부형제, 즉, 경구, 비경구, 비강, 정맥내, 피하, 장내, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 적합한 투여 방식에 적합한 제약상 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합하여 사용될 수 있다. 제약 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우, 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 버퍼, 착색제, 향미제 및/또는 방향 물질 등과 혼합될 수 있다. 그들은 또한 원하는 경우 다른 활성제, 예컨대 다른 진통제와 조합될 수 있다.
개시된 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.005% 내지 2.0%의 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 환경의 오염 물질에 노출되는 경우 부패를 방지하는데 사용된다. 본 발명에 따라 유용한 보존제의 예는 벤질 알콜, 소르브산, 파라벤, 이미두레아 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 보존제는 약 0.5% 내지 2.0% 벤질 알콜과 0.05% 내지 0.5% 소르브산의 조합이다.
조성물은 화합물의 분해를 억제하는 항산화제 및 킬레이트화제를 포함할 수 있다. 일부 화합물에 대한 바람직한 항산화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 중량 기준 약 0.01% 내지 0.3%의 바람직한 범위의 BHT, BHA, 알파-토코페롤 및 아스코르브산, 더욱 바람직하게는 0.03% 내지 0.1%의 범위의 BHT이다. 바람직하게는, 킬레이트화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 중량 기준 0.01% 내지 0.5%의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 킬레이트화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 중량 기준 약 0.01% 내지 0.20%의 범위, 더욱 바람직하게는 0.02% 내지 0.10%의 범위의 에데테이트 염 (예컨대, 이나트륨 에데테이트) 및 시트르산을 포함한다. 킬레이트화제는 제형의 저장 수명에 해로울 수 있는 조성물 중의 금속 이온을 킬레이트화하는데 유용하다. BHT 및 이나트륨 에데테이트가 특히 일부 화합물에 대해 각각 바람직한 항산화제 및 킬레이트화제이지만, 따라서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 다른 적합하고 동등한 항산화제 및 킬레이트화제가 치환될 수 있다.
투여/투약
투여 요법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 예컨대, 치료 제형은 암과 관련된 외과적 개입 전 또는 후에, 또는 환자가 암으로 진단된 직후에 환자 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 여러 분할 용량 뿐만 아니라 엇갈린 용량을 매일 또는 순차적으로 투여할 수 있거나, 용량을 연속적으로 주입할 수 있거나, 일시 주사할 수 있다. 또한, 치료 제형의 용량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴급성에 따라 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.
환자 대상체, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에 대한 본 발명의 조성물의 투여는 대상체에서 암을 치료하기에 효과적인 용량 및 기간 동안 공지된 절차를 이용하여 수행될 수 있다. 치료 효과를 달성하는데 필요한 치료 화합물의 유효량은 사용된 특정 화합물의 활성; 투여 시간; 화합물의 배설 속도; 치료 지속기간; 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 또는 물질; 질환 또는 장애의 상태, 연령, 성별, 체중, 병태, 일반적인 건강 및 치료되는 환자의 이전 병력과 같은 인자, 및 의학 분야에서 널리 공지된 기타 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예컨대, 여러 분할 용량은 매일 투여되거나 용량은 치료 상황의 긴급성에 따라 비례적으로 감소될 수 있다. 본 발명의 치료 화합물에 대한 유효 용량 범위의 비제한적인 예는 약 0.01 내지 50 mg/kg 체중/일이다.
화합물은 매일 수회 같이 빈번하게 대상체에게 투여될 수 있거나, 덜 빈번하게, 예컨대 1일 1회, 1주일에 1회, 2주에 1회, 1개월에 1회, 또는 보다 덜 빈번하게, 예컨대 수개월에 1회 또는 1년에 1회 또는 그 미만으로 투여될 수 있다. 1일 투여되는 화합물의 양은 비제한적인 예에서 매일, 격일로, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예컨대, 격일로 투여하는 경우, 월요일에 5 mg/일의 용량으로 시작하고, 수요일에 제1 후속 5 mg/일의 용량을 투여하고, 금요일에 제2 후속 5 mg/일의 용량을 투여하는 식으로 계속할 수 있다. 투여의 빈도는 통상의 기술자에게 쉽게 명백하고, 제한 없이, 치료되는 질환의 유형 및 중증도, 동물의 유형 및 연령과 같은 임의의 수의 인자에 따라 다르다. 본 발명의 제약 조성물에서 활성 성분의 실제 용량 수준은 환자에게 독성이 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변화될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 지식을 가진 의사, 예컨대 내과 의사 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예컨대, 내과 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 용량보다 낮은 수준으로 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물을 투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위한 용량 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 용량 단위 형태는 치료될 환자를 위한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 필요한 제약 비히클과 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 치료 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 발명의 용량 단위 형태는 (a) 치료 화합물의 독특한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 환자의 암 치료를 위해 이러한 치료 화합물을 배합/제형화하는 기술에 내재된 한계에 의해 좌우되고 직접적으로 의존한다.
투여 경로
관련 기술분야의 통상의 기술자는 하나 초과의 경로가 투여를 위해 사용될 수 있지만, 특정 경로가 또 다른 경로보다 더 즉각적이고 더 효과적인 반응을 제공할 수 있음을 인식할 것이다.
개시된 조성물의 투여 경로는 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 경점막 (예컨대, 설하, 설, (경)협측, (경)요도, 질 (예컨대, 경질 및 질주위), 비강(내) 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척수강내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여를 포함한다. 적합한 조성물 및 투여 형태는, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 젤 캡, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 젤, 분말, 펠렛, 마그마, 로젠지, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌약, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸 제형, 방광내 투여용 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 발명에 유용할 제형 및 조성물은 본원에 기재된 특정 제형 및 조성물로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 일 실시양태에서, SVV 또는 SVV 유도체 치료는 흡입, 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측, 안구, 간내 동맥, 흉막내, 척수강내, 종양내, 정맥내 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로를 포함한다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터의 암에서 ANTXR1의 발현 수준을 결정하기 위한 시약 및 IFN-I의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함하는, 대상체에서 암의 SVV 또는 SVV 유도체 기반 치료에 대한 효과적인 반응의 소인을 결정하기 위한 키트가 또한 본원에 제공된다.
키트
본 발명은 적어도 ANTXR1 및/또는 IFN-I의 검출에 유용한 표지된 (예컨대, 형광제, 소광제 등) 또는 표지되지 않은 바람직한 올리고머 또는 항체 세트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 키트가 제공된다. 본 명세서에 비추어 볼 때 이들 방법에서 사용하기 위한 상업적으로 입수 가능한 키트는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 일반적으로, 키트는 관심 폴리펩티드 또는 핵산, 또는 mRNA의 존재를 검출하기에 적합한 검출 시약을 포함할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 프로브 세트 또는 항체의 패널이 있다. 바람직한 프로브 세트는 ANTXR1 및/또는 IFN-I의 발현 수준을 검출하고 SVV 또는 SVV 유도체 기반 암 치료의 효능에 대한 정보를 제공하도록 설계된다. 프로브 세트는 특정 게놈에서 가능한 한 많은 폴리뉴클레오티드 또는 펩티드를 검출하도록 의도된 프로브 세트보다 작고 저렴하기 때문에 특히 유용하다. 본원에서 제공되는 바와 같이, 프로브 세트는 암 세포 또는 조직에서 ANTXR1 및/또는 IFN-I에 대해 정보를 제공하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 검출을 표적으로 한다. 프로브 세트는 또한 암에 대해 정보를 제공하지 않는 폴리뉴클레오티드 또는 펩티드를 검출하는 다수 또는 소수의 프로브를 포함할 수 있다. 이러한 프로브는 대조군으로서 및 정규화 (예컨대, 스파이크트-인 마커 (spiked-in marker))에 유용하다. 프로브 세트는 건조 혼합물 또는 용액 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로브 세트는 고체 기재에 부착되어 프로브 어레이를 형성할 수 있다. 프로브는 항체 또는 핵산 (예컨대, DNA, RNA, DNA 및 RNA의 화학적으로 변형된 형태), LNA (잠금 핵산), 또는 PNA (펩티드 핵산), 또는 관심 펩티드 또는 핵산 서열과 특이적으로 상호작용할 수 있는 임의의 다른 중합체성 화합물일 수 있다.
키트는 본질적으로 임의의 샘플 (예컨대, 백혈병 혈액, 종양 세포, 종양 조직 등)에서 펩티드 (예컨대, ANTXR1, 공지된 암 마커, 면역 활성화제 또는 아폽토시스 단백질) 또는 핵산 서열을 단리 및/또는 검출하기 위해 설계될 수 있고, 본 명세서에 비추어 볼 때 다양한 시약 및 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다.
추가 실시양태에서, 키트는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 암을 치료하거나 개선하기 위해 제공되며, 여기서 키트는 a) 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물; 및 b) 본원에 기재된 바와 같은 추가 작용제 또는 요법을 포함한다. 키트는 암을 치료하거나 개선하기 위해 키트를 사용하기 위한 설명서 또는 라벨을 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같이 주어진 암 (예컨대, 제한 없이, 소세포 폐암 또는 삼중 음성 유방암)에 대한 키트 검정으로 확장된다. 이러한 키트는, 예컨대 PCR 또는 다른 핵산 혼성화 기술 (마이크로어레이)을 위한 시약 또는 면역학적 기반 검출 기술 (예컨대, ELISpot, ELISA)을 위한 시약을 함유할 수 있다.
예시적인 실시양태
개시된 기술의 예시적인 실시양태가 본원에 제공된다. 이들 실시양태는 예시일 뿐이며 본 개시내용 또는 첨부된 청구범위의 범위를 제한하지 않는다.
실시양태 1. 암의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 SVV 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이며, 여기서 암은 탄저 독소 수용체 1 (ANTXR1) 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준 및 인터페론 I형 (IFN-I) 참조 값보다 낮은 IFN-I의 발현 수준을 특징으로 하고, 여기서 대상체는 또한 JAK 억제제를 포함하는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제를 투여받는 것인 방법.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, ANTXR1의 발현 수준이 ANTXR1 mRNA 또는 ANTXR1 단백질의 수준에 기초하여 결정되는 것인 방법.
실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, IFN-I의 발현 수준이 IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질의 수준에 기초하여 결정되는 것인 방법.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질이 IFI35, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω 및 IFN-ζ, ADAR, IRF9, IFITM3, IFITM2, USP18, LOC144383, EGR1, IFI6, GBP2, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-F, HLA-G, IRF8, IFI27, IFI35, IFIT2, IFIT1, IFIT3, IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA14, IFNA16, IFNA17, IFNA21, IFNAR1, IFNAR2, IFNB1, IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF5, IRF6, IRF7, ISG20, JAK1, MX1, MX2, OAS1, OAS2, OAS3, IP6K2, XAF1, PSMB8, PTPN1, PTPN6, RNASEL, HLA-K, STAT1, STAT2, TYK2, HLA-B, IFITM1, OASL, SOCS1, SOCS3 및 ISG15로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 mRNA 또는 단백질인 방법.
실시양태 5. 실시양태 3에 있어서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질이 IFI35 mRNA 또는 IFI35 단백질인 방법.
실시양태 6. 실시양태 1에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 시토카인, 성장 인자, 감광제, 독소, siRNA 분자, 신호전달 조정제, 항암 항생제, 항암 항체, 혈관형성 억제제, 화학요법 화합물, 항-전이 화합물, 면역요법 화합물, CAR 요법, 수지상 세포-기반 요법, 암 백신, 종양용해성 바이러스, 조작된 항암 바이러스 또는 바이러스 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항암 요법제를 투여받는 것인 방법.
실시양태 7. 실시양태 5에 있어서, 적어도 하나의 항암 요법제가 SVV의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여되는 것인 방법.
실시양태 8. 실시양태 1에 있어서, 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제가 HDAC 억제제, IFN 억제제, IFN 항체, IFN-α 수용체 1 항체, IFN-α 수용체 2 항체, 바이러스 펩티드 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제가 SVV의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여되는 것인 방법.
실시양태 10. 실시양태 1에 있어서, 투여하는 단계가 흡입, 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측, 안구, 간내 동맥, 척수강내, 종양내, 정맥내 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로를 포함하는 것인 방법.
실시양태 11. 실시양태 1에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 비소세포 편평세포 암종, 선암종, 교모세포종, 피부암, 간세포 암종, 결장암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 신경내분비암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 골암, 식도암 또는 연조직암을 포함하는 것인 방법.
실시양태 12. 암의 치료가 필요한 대상체에게 JAK 억제제를 포함하는 IFN-I 억제 작용제 및 유효량의 SVV 또는 SVV 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이며, 여기서 암은 ANTXR1 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준을 특징으로 하고, 여기서 IFN-I 억제 작용제는 암에서 IFN-I의 발현 수준을 감소시켜 SVV 또는 SVV 유도체의 복제 및 암의 사멸을 지지하는 것인 방법.
실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, IFN-I 억제 작용제가 HDAC 억제제, IFN 억제제, IFN 항체, IFN-α 수용체 1 항체, IFN-α 수용체 2 항체, 바이러스 펩티드 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
실시양태 14. 실시양태 12에 있어서, IFN-I 억제 작용제가 SVV의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여되는 것인 방법.
실시양태 15. 실시양태 12에 있어서, ANTXR1의 발현 수준이 ANTXR1 mRNA 또는 ANTXR1 단백질의 수준에 기초하여 결정되는 것인 방법.
실시양태 16. 실시양태 12에 있어서, IFN-I의 발현 수준이 IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질의 수준에 기초하여 결정되는 것인 방법.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질이 IFI35, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω 및 IFN-ζ, ADAR, IRF9, IFITM3, IFITM2, USP18, LOC144383, EGR1, IFI6, GBP2, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-F, HLA-G, IRF8, IFI27, IFI35, IFIT2, IFIT1, IFIT3, IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA14, IFNA16, IFNA17, IFNA21, IFNAR1, IFNAR2, IFNB1, IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF5, IRF6, IRF7, ISG20, JAK1, MX1, MX2, OAS1, OAS2, OAS3, IP6K2, XAF1, PSMB8, PTPN1, PTPN6, RNASEL, HLA-K, STAT1, STAT2, TYK2, HLA-B, IFITM1, OASL, SOCS1, SOCS3 및 ISG15로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 mRNA 또는 단백질인 방법.
실시양태 18. 실시양태 16에 있어서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질이 IFI35 mRNA 또는 IFI35 단백질인 방법.
실시양태 19. 실시양태 12에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 시토카인, 성장 인자, 감광제, 독소, siRNA 분자, 신호전달 조정제, 항암 항생제, 항암 항체, 혈관형성 억제제, 화학요법 화합물, 항-전이 화합물, 면역요법 화합물, CAR 요법, 수지상 세포-기반 요법, 암 백신, 종양용해성 바이러스, 조작된 항암 바이러스 또는 바이러스 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항암 요법제를 투여받는 것인 방법.
실시양태 20. 실시양태 18에 있어서, 적어도 하나의 항암 요법제가 IFN-I 억제 작용제 및 SVV의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여되는 것인 방법.
실시양태 21. 실시양태 12에 있어서, 투여하는 단계가 흡입, 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측, 안구, 간내 동맥, 척수강내, 종양내, 정맥내 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로를 포함하는 것인 방법.
실시양태 22. 실시양태 12에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 비소세포 편평세포 암종, 선암종, 교모세포종, 피부암, 간세포 암종, 결장암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 신경내분비암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 골암, 식도암 또는 연조직암을 포함하는 것인 방법.
실시양태 23. 대상체로부터의 암에서 ANTXR1의 발현 수준 및 IFN-I의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는, JAK 억제제를 포함하는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제와 조합된 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 SVV 유도체를 포함하는 암 치료의 효능을 예측하는 방법이며, 여기서 ANTXR1 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준 및 IFN-I 참조 값보다 낮은 IFN-I의 발현 수준은 치료가 효과적일 것으로 예측하고, 여기서 치료가 효과적일 것으로 예측되면 대상체의 치료를 권장하는 것인 방법.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, ANTXR1의 발현 수준이 ANTXR1 mRNA 또는 ANTXR1 단백질의 수준에 기초하여 결정되는 것인 방법.
실시양태 25. 실시양태 23에 있어서, IFN-I의 발현 수준이 IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질의 수준에 기초하여 결정되는 것인 방법.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질이 IFI35, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω 및 IFN-ζ, ADAR, IRF9, IFITM3, IFITM2, USP18, LOC144383, EGR1, IFI6, GBP2, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-F, HLA-G, IRF8, IFI27, IFI35, IFIT2, IFIT1, IFIT3, IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA14, IFNA16, IFNA17, IFNA21, IFNAR1, IFNAR2, IFNB1, IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF5, IRF6, IRF7, ISG20, JAK1, MX1, MX2, OAS1, OAS2, OAS3, IP6K2, XAF1, PSMB8, PTPN1, PTPN6, RNASEL, HLA-K, STAT1, STAT2, TYK2, HLA-B, IFITM1, OASL, SOCS1, SOCS3 및 ISG15로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 mRNA 또는 단백질인 방법.
실시양태 27. 실시양태 25에 있어서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질이 IFI35 mRNA 또는 IFI35 단백질인 방법.
실시양태 28. 실시양태 23에 있어서, SVV 또는 SVV 유도체 치료가 체크포인트 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 시토카인, 성장 인자, 감광제, 독소, siRNA 분자, 신호전달 조정제, 항암 항생제, 항암 항체, 혈관형성 억제제, 화학요법 화합물, 항-전이 화합물, 면역요법 화합물, CAR 요법, 수지상 세포-기반 요법, 암 백신, 종양용해성 바이러스, 조작된 항암 바이러스 또는 바이러스 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항암 요법제로의 치료를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 29. 실시양태 27에 있어서, 적어도 하나의 항암 요법제로의 치료가 SVV 또는 SVV 유도체 치료 이전에, 동시에 또는 이후에 수행되는 것인 방법.
실시양태 30. 실시양태 23에 있어서, 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제가 HDAC 억제제, JAK 억제제, IFN 억제제, IFN 항체, IFN-α 수용체 1 항체, IFN-α 수용체 2 항체, 바이러스 펩티드 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제가 SVV 또는 SVV 유도체 치료 이전에, 동시에 또는 이후에 투여되는 것인 방법.
실시양태 32. 실시양태 23에 있어서, SVV 또는 SVV 유도체 치료가 흡입, 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측, 안구, 간내 동맥, 척수강내, 종양내, 정맥내 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로를 포함하는 것인 방법.
실시양태 33. 실시양태 23에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 비소세포 편평세포 암종, 선암종, 교모세포종, 피부암, 간세포 암종, 결장암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 신경내분비암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 골암, 식도암 또는 연조직암을 포함하는 것인 방법.
실시양태 34. JAK 억제제를 포함하는 IFN-I 억제 작용제, SVV 또는 SVV 유도체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, IFN-I 억제 작용제가 HDAC 억제제, JAK 억제제, IFN 억제제, IFN 항체, IFN-α 수용체 1 항체, IFN-α 수용체 2 항체 및 바이러스 펩티드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 작용제인 조성물.
실시양태 36. 실시양태 34에 있어서, 체크포인트 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 시토카인, 성장 인자, 감광제, 독소, siRNA 분자, 신호전달 조정제, 항암 항생제, 항암 항체, 혈관형성 억제제, 화학요법 화합물, 항-전이 화합물, 면역요법 화합물, CAR 요법, 수지상 세포-기반 요법, 암 백신, 종양용해성 바이러스, 조작된 항암 바이러스 또는 바이러스 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항암 요법제를 추가로 포함하는 조성물.
실시양태 37. 실시양태 34에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 편평 세포 암종, 피부암, 간세포 암종, 결장암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 골암, 식도암 또는 연조직암을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 38. 대상체로부터의 암에서 ANTXR1의 발현 수준을 결정하기 위한 시약 및 IFN-I의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함하는, JAK 억제제를 포함하는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제와 조합된 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 SVV 유도체를 포함하는 암 치료에 대한 효과적인 반응의 소인을 결정하기 위한 키트.
실시양태 39. 실시양태 1, 12, 23, 34 및 38 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체가 인간인 방법 또는 키트.
실시양태 40. 탄저 독소 수용체 1 (ANTXR1) 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준 및 인터페론 I형 (IFN-I) 참조 값보다 낮은 IFN-I의 발현 수준을 특징으로 하는 암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, JAK 억제제를 포함하는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제와 조합된 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 SVV 유도체.
실시예
본 발명은 이제 하기 실시예를 참조하여 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 본 발명은 결코 이들 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백해지는 임의의 모든 변화를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
추가 설명 없이, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이전 설명 및 하기 예시적인 실시예를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조 및 활용하고 청구된 방법을 실시할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 구체적으로 지적하고, 본 개시내용의 나머지 부분을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: SVV 복제를 위한 ANTXR1 수용체 및 IFN I형 면역 경로의 중요성
종양용해성 바이러스 요법 단독 또는 종양 미세 환경을 조정하는 것으로 공지된 작용제와의 조합을 포함한 면역요법은 암 치료에 혁명을 일으키고 있으며, 치료가 불가능하고 표적화하기 어렵고/거나 공격적인 암에 대한 치료를 가능하게 한다. 종양용해성 바이러스의 항종양 활성은 바이러스 관련된 면역원성 세포사 및 종양 특이적 항원에 대한 면역 반응 유도의 결과이다.
종양용해성 바이러스 SVV에 대한 세포 수용체로서의 ANTXR1/TEM 8의 확인 및 설명은, 정상적인 건강한 세포의 표면으로부터 이의 별개의 부재 및 종양 세포 및 직접 접한 주변 환경 내의 세포의 표면에서의 존재와 조합하여, SVV를 종양용해성 바이러스 면역요법의 개발을 위한 이상적인 후보로 만든다.
SVV 감염에 불응성인 42개의 ANTXR1/TEM 8+ 세포주에 대한 게놈 분석으로 선천적 면역 반응의 성분을 코딩하는 RNA의 강력한 발현을 밝혀내었다. 이들 데이터는 IFN I형 (IFN-I) 경로가 SVV 감염의 향성 (tropism)을 조정함을 시사한다 (Miles et al., J Clin Invest.2017; 127(8):2957-2967).
몇몇 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDACis)가 피부/말초 T-세포 림프종, 혈액 악성 종양 및 고형 종양의 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다.
IFN I형 면역 경로의 손상은 이들 세포에서 제어된 SVV 복제를 허용할 것이다. IFN-I 경로를 손상시키는데 사용되는 IFN-I 억제제의 양은 SVV의 최대 복제를 가능하게 할 수 있고 IFN-I 억제는 IFN-I 억제제 제거 시 가역적일 수 있다.
특정 역치를 초과하는 이들 두 인자의 발현 (도 18)과 세포주에서 효율적으로 복제하는 SVV의 허용도 및 능력 사이의 매우 높은 상관관계 (~0.9)가 본원에서 입증되었다. 6중 교차-검증을 통한 도 18의 모델 피트는, 전체 세트의 주어진 세포주가 0.1의 튜닝 파라미터, 람다를 사용하여 최소 인터페론 유전자 세트를 기반으로 허용될 수 있는지의 여부를 예측하는데 사용되었다.
컴퓨터 분석을 이용하여, ANTXR1/TEM 8은, 700개 초과의 세포주의 광범위한 인간 암 세포주 데이터베이스 (CCLE)의 60% 초과의 고형암 세포주에서 및 삼중 음성 유방암, 난소암, NSCLC LC, SCC, 선암종, 자궁내막암, 연조직 육종, 두경부암 및 방광암을 포함하나 이에 제한되지 않는 대부분의 주요 고형암 적응증의 대부분의 세포주에서 특정 역치보다 높은 것으로 나타났다. 그러나, 이들 암 세포주 대부분은 SVV 감염을 허용하지 않을 것으로 예측되는 I형 IFN 유전자(들) 수준을 가졌다. 전체 IFN-I 경로를 포함하는 IFN-I 발현은 본원에서 바이오마커 유전자 IFI35와 같으나 이에 제한되지 않는 몇 가지 주요 바이오마커에 의해 효율적으로 표현되는 것으로 나타났다. SVV 감염 및 SVV 치료의 효능을 평가하는데 관련될 수 있는 다른 인자는 SVV 세포 진입, 코팅 해제, 번역 및 복제와 관련된 유전자 (예컨대, TEX2)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 분석의 결과는 면역원성 세포사에 의해 종양 세포를 사멸시키고 항종양 면역 반응을 활성화시키기에 충분한 수준의 SVV 복제에 도달하기 위해 적어도 일시적으로 IFN-I 반응을 감소 또는 제거하는 것의 중요성을 강조한다.
실시예 2: 암 치료를 위한 SVV 투여 및 조합 요법
SVV의 다중 종양내 투여에 의해 ANTXR1/TEM 8의 역치 수준을 초과하여 발현하는 것으로 공지된 적응증에서 환자의 종양 치료가 본원에서 고려된다. 이 절차는 SVV 감염 바이러스의 수와 숙주의 암성 세포의 수 사이의 높은 비율 (높은 감염 다중도 (MOI)) 및 지속적인 복제, 위험 신호의 활성화, 면역원성 세포사 및 항종양 반응의 유도의 높은 가능성을 생성할 수 있다. 특히, 중화 항체의 생성을 억제하거나 제거하는 작용제를 활용하는 고용량의 다중 정맥내 (IV) 투여가 또한 고려될 수 있다. 또한, SVV가 효율적으로 복제되도록 하기 위해, IFN-I 반응을 (일시적으로 또는 영구적으로) 억제, 억압 또는 감소시키는 것으로 공지된 작용제를 사용하여 충분한 복제를 최대화하고 면역원성 세포사를 유도하고 항종양 면역 반응을 자극할 수 있다.
SVV와 함께 IFN-I 억제제인 체크포인트 억제제 (CPI) I의 조합은 이 조합이 숙주로부터의 면역 반응을 방지하고 SVV 복제 및 암성 조직(들)의 사멸을 지지하기 때문에 암 치료를 위한 최적의 결과를 제공할 수 있다.
실시예 3: SVV 암 세포 감염 및 사멸에 대한 HDAC 억제제 및 JAK 억제제의 긍정적인 효과
특정 경우에서, 세네카 밸리 바이러스로의 감염은 삼중 음성 유방암 세포주에 유독할 수 있다. 이들 경우에, 승인된 특정 제약 화합물을 사용하여 선천적 항바이러스 반응을 감소시키는 것이 필요하다 (도 1, 도 2 및 도 5 참조). 도 1 및 도 5에 나타난 바와 같이, HTB-126 세포 (삼중 음성 유방암 세포주)의 토파시티닙으로의 처리는 SVV에 의한 바이러스 매개된 사멸에 대한 감수성을 변경하고 지지하였다. 도 2에 나타난 바와 같이, BT-549 세포 (삼중 음성 유방암 세포주)의 토파시티닙, 보리노스타트 또는 룩솔리티닙으로의 처리는 SVV에 의한 바이러스 매개된 사멸에 대한 감수성을 변경하고 지지하였다.
골육종 세포주 (U2OS)도 삼중 음성 유방암 세포주에서 세포 사멸을 증가시키는 유사한 화합물 (예컨대, 토파시티닙 또는 룩솔리티닙)에 의해 증가된 SVV 매개된 세포 사멸을 나타내었다 (도 3 참조).
SVV 세포 사멸의 증가는 인간 결장직장암 세포주 (HCT-116)에서도 입증되었지만, 세포 사멸의 증가는 주로 삼중 음성 유방암 및 골육종 세포주에서 SVV의 사멸 감수성을 변경한 JAK 억제제 (룩솔리티닙, 토파시티닙 또는 디메틸 푸마레이트) 대신 HDAC 억제제 (파노비노스타트 또는 보리노스타트)에 의해 유발되었다 (도 4 참조).
본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 공개문의 개시내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다. 본 발명이 특정 실시양태를 참조하여 개시되었지만, 본 발명의 진정한 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명의 다른 실시양태 및 변화가 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 이러한 모든 실시양태 및 동등한 변화를 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

Claims (40)

  1. 암의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 SVV 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이며, 여기서 암은
    a. 탄저 독소 수용체 1 (ANTXR1) 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준, 및
    b. 인터페론 I형 (IFN-I) 참조 값보다 낮은 IFN-I의 발현 수준
    을 특징으로 하고,
    여기서 대상체는 또한 JAK 억제제를 포함하는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제를 투여받는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, ANTXR1의 발현 수준이 ANTXR1 mRNA 또는 ANTXR1 단백질의 수준에 기초하여 결정되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, IFN-I의 발현 수준이 IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질의 수준에 기초하여 결정되는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질이 IFI35, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω 및 IFN-ζ, ADAR, IRF9, IFITM3, IFITM2, USP18, LOC144383, EGR1, IFI6, GBP2, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-F, HLA-G, IRF8, IFI27, IFI35, IFIT2, IFIT1, IFIT3, IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA14, IFNA16, IFNA17, IFNA21, IFNAR1, IFNAR2, IFNB1, IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF5, IRF6, IRF7, ISG20, JAK1, MX1, MX2, OAS1, OAS2, OAS3, IP6K2, XAF1, PSMB8, PTPN1, PTPN6, RNASEL, HLA-K, STAT1, STAT2, TYK2, HLA-B, IFITM1, OASL, SOCS1, SOCS3 및 ISG15로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 mRNA 또는 단백질인 방법.
  5. 제3항에 있어서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질이 IFI35 mRNA 또는 IFI35 단백질인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 시토카인, 성장 인자, 감광제, 독소, siRNA 분자, 신호전달 조정제, 항암 항생제, 항암 항체, 혈관형성 억제제, 화학요법 화합물, 항-전이 화합물, 면역요법 화합물, CAR 요법, 수지상 세포-기반 요법, 암 백신, 종양용해성 바이러스, 조작된 항암 바이러스 또는 바이러스 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항암 요법제를 투여받는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 적어도 하나의 항암 요법제가 SVV의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제가 HDAC 억제제, IFN 억제제, IFN 항체, IFN-α 수용체 1 항체, IFN-α 수용체 2 항체, 바이러스 펩티드 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제가 SVV의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 투여하는 단계가 흡입, 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측, 안구, 간내 동맥, 척수강내, 종양내, 정맥내 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로를 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 비소세포 편평세포 암종, 선암종, 교모세포종, 피부암, 간세포 암종, 결장암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 신경내분비암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 골암, 식도암 또는 연조직암을 포함하는 것인 방법.
  12. 암의 치료가 필요한 대상체에게 JAK 억제제를 포함하는 IFN-I 억제 작용제 및 유효량의 SVV 또는 SVV 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이며, 여기서 암은 ANTXR1 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준을 특징으로 하고, 여기서 IFN-I 억제 작용제는 암에서 IFN-I의 발현 수준을 감소시켜 SVV 또는 SVV 유도체의 복제 및 암의 사멸을 지지하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, IFN-I 억제 작용제가 HDAC 억제제, IFN 억제제, IFN 항체, IFN-α 수용체 1 항체, IFN-α 수용체 2 항체, 바이러스 펩티드 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, IFN-I 억제 작용제가 SVV의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여되는 것인 방법.
  15. 제12항에 있어서, ANTXR1의 발현 수준이 ANTXR1 mRNA 또는 ANTXR1 단백질의 수준에 기초하여 결정되는 것인 방법.
  16. 제12항에 있어서, IFN-I의 발현 수준이 IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질의 수준에 기초하여 결정되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질이 IFI35, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω 및 IFN-ζ, ADAR, IRF9, IFITM3, IFITM2, USP18, LOC144383, EGR1, IFI6, GBP2, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-F, HLA-G, IRF8, IFI27, IFI35, IFIT2, IFIT1, IFIT3, IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA14, IFNA16, IFNA17, IFNA21, IFNAR1, IFNAR2, IFNB1, IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF5, IRF6, IRF7, ISG20, JAK1, MX1, MX2, OAS1, OAS2, OAS3, IP6K2, XAF1, PSMB8, PTPN1, PTPN6, RNASEL, HLA-K, STAT1, STAT2, TYK2, HLA-B, IFITM1, OASL, SOCS1, SOCS3 및 ISG15로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 mRNA 또는 단백질인 방법.
  18. 제16항에 있어서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질이 IFI35 mRNA 또는 IFI35 단백질인 방법.
  19. 제12항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 시토카인, 성장 인자, 감광제, 독소, siRNA 분자, 신호전달 조정제, 항암 항생제, 항암 항체, 혈관형성 억제제, 화학요법 화합물, 항-전이 화합물, 면역요법 화합물, CAR 요법, 수지상 세포-기반 요법, 암 백신, 종양용해성 바이러스, 조작된 항암 바이러스 또는 바이러스 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항암 요법제를 투여받는 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 적어도 하나의 항암 요법제가 IFN-I 억제 작용제 및 SVV의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여되는 것인 방법.
  21. 제12항에 있어서, 투여하는 단계가 흡입, 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측, 안구, 간내 동맥, 척수강내, 종양내, 정맥내 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로를 포함하는 것인 방법.
  22. 제12항에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 비소세포 편평세포 암종, 선암종, 교모세포종, 피부암, 간세포 암종, 결장암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 신경내분비암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 골암, 식도암 또는 연조직암을 포함하는 것인 방법.
  23. 대상체로부터의 암에서 ANTXR1의 발현 수준 및 IFN-I의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는, JAK 억제제를 포함하는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제와 조합된 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 SVV 유도체를 포함하는 암 치료의 효능을 예측하는 방법이며, 여기서
    a. ANTXR1 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준, 및
    b. IFN-I 참조 값보다 낮은 IFN-I의 발현 수준
    은 치료가 효과적일 것으로 예측하고, 여기서 치료가 효과적일 것으로 예측되면 대상체의 치료를 권장하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, ANTXR1의 발현 수준이 ANTXR1 mRNA 또는 ANTXR1 단백질의 수준에 기초하여 결정되는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, IFN-I의 발현 수준이 IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질의 수준에 기초하여 결정되는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질이 IFI35, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω 및 IFN-ζ, ADAR, IRF9, IFITM3, IFITM2, USP18, LOC144383, EGR1, IFI6, GBP2, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-F, HLA-G, IRF8, IFI27, IFI35, IFIT2, IFIT1, IFIT3, IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA14, IFNA16, IFNA17, IFNA21, IFNAR1, IFNAR2, IFNB1, IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF5, IRF6, IRF7, ISG20, JAK1, MX1, MX2, OAS1, OAS2, OAS3, IP6K2, XAF1, PSMB8, PTPN1, PTPN6, RNASEL, HLA-K, STAT1, STAT2, TYK2, HLA-B, IFITM1, OASL, SOCS1, SOCS3 및 ISG15로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 mRNA 또는 단백질인 방법.
  27. 제25항에 있어서, IFN-I 바이오마커 mRNA 또는 IFN-I 바이오마커 단백질이 IFI35 mRNA 또는 IFI35 단백질인 방법.
  28. 제23항에 있어서, SVV 또는 SVV 유도체 치료가 체크포인트 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 시토카인, 성장 인자, 감광제, 독소, siRNA 분자, 신호전달 조정제, 항암 항생제, 항암 항체, 혈관형성 억제제, 화학요법 화합물, 항-전이 화합물, 면역요법 화합물, CAR 요법, 수지상 세포-기반 요법, 암 백신, 종양용해성 바이러스, 조작된 항암 바이러스 또는 바이러스 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항암 요법제로의 치료를 추가로 포함하는 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 적어도 하나의 항암 요법제로의 치료가 SVV 또는 SVV 유도체 치료 이전에, 동시에 또는 이후에 수행되는 것인 방법.
  30. 제23항에 있어서, 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제가 HDAC 억제제, JAK 억제제, IFN 억제제, IFN 항체, IFN-α 수용체 1 항체, IFN-α 수용체 2 항체, 바이러스 펩티드 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제가 SVV 또는 SVV 유도체 치료 이전에, 동시에 또는 이후에 투여되는 것인 방법.
  32. 제23항에 있어서, SVV 또는 SVV 유도체 치료가 흡입, 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측, 안구, 간내 동맥, 척수강내, 종양내, 정맥내 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로를 포함하는 것인 방법.
  33. 제23항에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 비소세포 편평세포 암종, 선암종, 교모세포종, 피부암, 간세포 암종, 결장암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 신경내분비암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 골암, 식도암 또는 연조직암을 포함하는 것인 방법.
  34. JAK 억제제를 포함하는 IFN-I 억제 작용제, SVV 또는 SVV 유도체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  35. 제34항에 있어서, IFN-I 억제 작용제가 HDAC 억제제, JAK 억제제, IFN 억제제, IFN 항체, IFN-α 수용체 1 항체, IFN-α 수용체 2 항체 및 바이러스 펩티드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 작용제인 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 체크포인트 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 시토카인, 성장 인자, 감광제, 독소, siRNA 분자, 신호전달 조정제, 항암 항생제, 항암 항체, 혈관형성 억제제, 화학요법 화합물, 항-전이 화합물, 면역요법 화합물, CAR 요법, 수지상 세포-기반 요법, 암 백신, 종양용해성 바이러스, 조작된 항암 바이러스 또는 바이러스 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항암 요법제를 추가로 포함하는 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 편평 세포 암종, 피부암, 간세포 암종, 결장암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 골암, 식도암 또는 연조직암을 포함하는 것인 조성물.
  38. 대상체로부터의 암에서 ANTXR1의 발현 수준을 결정하기 위한 시약 및 IFN-I의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함하는, JAK 억제제를 포함하는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제와 조합된 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 SVV 유도체를 포함하는 암 치료에 대한 효과적인 반응의 소인을 결정하기 위한 키트.
  39. 제1항, 제12항, 제23항, 제34항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법 또는 키트.
  40. 탄저 독소 수용체 1 (ANTXR1) 참조 값보다 높은 ANTXR1의 발현 수준 및 인터페론 I형 (IFN-I) 참조 값보다 낮은 IFN-I의 발현 수준을 특징으로 하는 암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, JAK 억제제를 포함하는 적어도 하나의 IFN-I 억제 작용제와 조합된 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 또는 SVV 유도체.
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ES2923782T3 (es) * 2015-12-02 2022-09-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Oncoterapia dirigida al receptor celular del virus del Valle de Séneca (SVV)

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