JP2015508156A - バイオマーカーならびに腫瘍溶解性ウイルスと免疫調節法とを用いる併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その各々の全内容が参照により本明細書に組み入れられる、2012年1月25日に提出された米国特許仮出願第61/590,441号および2012年4月23日に提出された米国特許仮出願第61/637,191号の恩典を主張する。
I.発明の分野
本発明は、概して腫瘍学および癌治療の分野に関する。いくつかの局面において、本発明は、アデノウイルスなどの腫瘍溶解性ウイルスと免疫調節療法とを含む併用療法に関する。他の局面において、本発明は、腫瘍溶解性ウイルス療法に対する非応答者と応答者を識別するバイオマーカーの測定または検出に関する。
2005年に米国において診断された悪性および非悪性を含む原発性脳腫瘍の新規症例は43,800例であると推定される。2007年には、星細胞腫(42%)を含む、予想される原発性悪性脳腫瘍は20,500例であると推定された。これは男性に多い疾患であり、2007年では推定で男性患者は11,700人および女性患者は8,800人であった。米国において2007年に、これらの腫瘍による脳疾患により死亡したのはおよそ12,700人であった。これらの腫瘍は、全ての成人の癌の1.4%を占め、全ての小児癌の22%を占める。これは、全ての癌関連死の2.4%を占める(SEER Cancer Statistics Review)。
本発明は、癌患者における腫瘍溶解性ウイルスによる処置に対する応答性の予測因子としてその発現パターンを相関させるためのバイオマーカーとしての、Th1(炎症性)サイトカインおよび腫瘍関連抗原に対する抗体の同定に関する。従って、本発明は、処置後の良好なまたは不良な転帰を有する患者と相関する(従ってそれらを識別することができる)発現プロファイルの同定および使用を提供する。いくつかの態様において、本発明は、腫瘍溶解性ウイルスによる処置に応答性であるかまたは応答する可能性がある患者と、腫瘍溶解性ウイルスによる処置に対して不応性である可能性がある癌患者とを識別することができる発現パターンを提供する。経時的なより良好な生存転帰に関して応答性を調べ得る。同様に、たとえばRECIST基準に従う腫瘍サイズの減少に関して応答性を調べ得る。
定義
本明細書において、「抗原」という用語は、抗体またはT細胞受容体が結合することができる分子を意味する。抗原はさらに、Bリンパ球および/またはTリンパ球の産生に至る液性免疫応答および/または細胞性免疫応答を誘導することができる。生物反応を生じる抗原の構造的局面、たとえば三次元コンフォメーションまたは修飾(たとえば、リン酸化)は、本明細書において「抗原性決定基」または「エピトープ」と呼ばれる。Bリンパ球は、抗体産生を介して外来抗原性決定基に応答するが、Tリンパ球は、細胞性免疫のメディエータである。従って、抗原性決定基またはエピトープは、抗体によって認識される、またはMHCが関係する場合にはT細胞受容体によって認識される抗原の部分である。抗原性決定基は、連続した配列またはタンパク質セグメントである必要はなく、互いに直接隣接していない様々な配列を含みうる。ある局面において、タウオリゴマーが、抗原として利用される。
試料(試験試料)は、腫瘍溶解性ウイルス処置の前、処置と同時、または処置後に、患者の組織(たとえば腫瘍生検)、脳脊髄液、血漿、血清、リンパ、および滑液から得ることができる。そのような試料を得るために当技術分野において公知の標準的な技法が用いられる。好ましい態様において、試料は、血清試料であり、本明細書において記述される1つまたは複数のバイオマーカーレベルは、酵素免疫測定法(ELISA)によって決定される。
先に記載したマーカーの発現レベルの評価は、免疫組織化学(IHC)(半定量的または定量的IHCを含む)、もしくは他の抗体に基づくアッセイ(ウェスタンブロット、蛍光イムノアッセイ(FIA)、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、放射免疫沈降(RIP)、酵素免疫測定法(ELISA)、イムノアッセイ、免疫放射測定アッセイ、蛍光イムノアッセイ、化学発光アッセイ、生物発光アッセイ、ゲル電気泳動)を用いる場合のように直接的でありうるか、またはこれらの遺伝子の転写物を定量することによって(たとえば、インサイチューハイブリダイゼーション、ヌクレアーゼ保護、ノザンブロット、逆転写酵素PCR(RT-PCR)を含むポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって)間接的でありうる。細胞、たとえばリンパ球は、抗体を用いて、FACS技術またはパラフィン包埋腫瘍切片を用いて分析することができる。関連する方法論を以下に記載する。
免疫抑制は、免疫系の活性化または効能を減少させる作用を伴う。免疫系そのもののいくつかの部分が、免疫系の他の部分に対して免疫抑制作用を有し、免疫抑制は、ある疾患または状態の影響として起こりうる。疾患関連免疫抑制は、たとえば栄養不良、加齢、多くのタイプの癌(神経膠腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫などの)および後天性免疫不全症候群(AIDS)などの、ある慢性感染症において起こりうる。疾患関連免疫抑制における望ましくない効果は、過増殖細胞の増殖に対する感受性の増加が起こる免疫不全である。
「細胞性免疫系を増強する」および「細胞性免疫系を刺激する」という用語(およびこれらの用語の異なる時制)は、剤が、抗原特異的細胞溶解活性(免疫細胞、特に細胞障害性Tリンパ球の活性)および/またはNK細胞活性の生成を刺激する、抗原に対する細胞性免疫応答を改善する(少なくとも細胞障害性Tリンパ球の活性を通して)、免疫保護を改善する(細胞障害性Tリンパ球および/またはNK細胞の活性を少なくとも回復すること、およびサイトカイン産生を増強することによって)、免疫保護を回復する(細胞障害性Tリンパ球の活性および/またはNK細胞の活性を少なくとも回復するかまたは刺激すること、およびサイトカイン産生を増強することによって)、または炎症促進性(Th1)サイトカインを生成する能力を意味する。
免疫抑制物質のアンタゴニストまたは免疫系の刺激物質は抗体でありうる。本明細書において用いられる「抗体」という用語は、B細胞の産物である免疫グロブリンおよびその変種、ならびにT細胞の産物であるT細胞受容体(TCR)およびその変種を含む。免疫グロブリンは、免疫グロブリンカッパおよびラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロンおよびミュー定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子によって実質的にコードされる1つまたは複数のポリペプチドを含むタンパク質である。典型的な免疫グロブリン構造単位は、四量体を含むことが知られている。各々の四量体は、ポリペプチド鎖の2つの同一の対で構成され、各々の対は1つの「軽鎖」(約25 kD)および1つの「重鎖」(約50〜70 kD)で構成される。各鎖のN-末端は、抗原認識に主に関与する約100から110個またはそれより多くのアミノ酸の可変領域を定義する。可変軽鎖(VL)および可変重鎖(VH)という用語はそれぞれ、これらの軽鎖および重鎖を意味する。
本発明の方法に従って投与することができる腫瘍溶解性ウイルスは、アデノウイルス(たとえば、デルタ-24、デルタ-24-RGD、ICOVIR-5、ICOVIR-7、Onyx-015、ColoAdl、H101、AD5/3-D24-GMCSF)、レオウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV;OncoVEX GMCSF)、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、レトロウイルス(たとえば、インフルエンザウイルス)、ポックスウイルス(たとえば、コペンハーゲン、ウェスタンリザーブ、ワイス株を含むワクシニアウイルス)、粘液腫ウイルス、ラブドウイルス(たとえば、水疱性口内炎ウイルス(VSV))、ピコルナウイルス(たとえば、セネカバレーウイルス;SVV-001)、コクサッキーウイルスおよびパルボウイルスを含むがこれらに限定されるわけではない。
癌細胞の殺傷、癌細胞増殖の阻害、血管新生の阻害を増加させるために、あるいは腫瘍細胞の悪性表現型の逆転または減少を改善するために、さらなる治療を本発明の任意の方法と組み合わせうる。これらの組成物は、細胞を殺すためにまたは細胞の増殖を阻害するために有効である併用量で提供されるであろう。このプロセスは、発現構築物と剤または因子を同時に細胞に接触させる段階を伴いうる。これは、1つの組成物もしくは両方の剤を含む薬理学的製剤を細胞に接触させることによって、または1つの組成物が腫瘍溶解性ウイルスを含み、他の組成物が第二の治療用の剤を含む、2つの別個の組成物または製剤を細胞に同時に接触させることによって行われうる。
本発明の特定の態様に従って、対象を、そのような治療(たとえば、デルタ-24-RGD治療)に対する応答者である、またはそのような治療に応答する可能性があると同定した後で、腫瘍溶解性ウイルス治療と併用して用いうる、癌を処置する方法が提供される。そのような治療は、本発明のアッセイにより、対象がアデノウイルス(たとえば、デルタ-24-RGD)などの複製コンピテント腫瘍溶解性ウイルス処置に応答する可能性が低いことが示される場合に利用されうる。または、そのような治療は、対象が本発明の方法によって、複製コンピテント腫瘍溶解性ウイルスのみによる処置に応答しない可能性があると同定される場合に、アデノウイルスなどの複製コンピテントウイルスと併用して利用されうる。
癌患者のおよそ60%が、保存的、診断用、進行期分類用、治癒的および待機的手術を含む何らかのタイプの手術を受ける。治癒的手術は、本発明の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子治療、免疫療法、および/または代替治療などの、他の治療と併用して用いられうる癌の処置である。
広く多様な化学療法剤が本発明に従って用いられうる。「化学療法剤」という用語は、癌を処置するために薬物を用いることを意味する。「化学療法剤」は、癌の処置において投与される化合物または組成物を意味するために用いられる。これらの剤または薬物は、細胞内でのその活性様式によって、たとえば細胞周期に影響を及ぼすか否か、または細胞周期のどの期に影響を及ぼすかによって分類される。または、剤は、DNAと直接架橋する能力、DNAにインターカレートする能力、または核酸合成に影響を及ぼすことによって染色体および分裂異常を導入する能力に基づいて特徴付けされうる。ほとんどの化学療法剤は、以下のカテゴリに入る:アルキル化剤、抗代謝剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、および分裂阻害剤。
放射線療法とも呼ばれる放射線治療は、皮膚、舌、喉頭、脳、乳腺、もしくは頚部の癌などの局所固形腫瘍を処置するために用いられうるか、または血液形成細胞の癌(白血病)およびリンパ系の癌(リンパ腫)を処置するために用いられうる、電離放射線による癌および他の疾患の処置である。放射線治療は、γ線、X線、および/または放射性同位元素の腫瘍細胞への定方向送達の使用を含むがこれらに限定されるわけではない。マイクロ波およびUV照射などの他の型のDNA損傷因子が企図される。X線の線量範囲は、50から200レントゲンの一日線量の長期間照射(3〜4週間)から2000〜6000レントゲンの1回線量の範囲である。
本明細書において記述される細胞、ウイルス、ポリペプチド、ペプチド、および化合物(すなわち、治療剤)は、薬学的に許容される担体と共に処方される製剤または薬剤として投与されうる。したがって、治療剤は、薬剤または薬学的組成物の製造において用いられうる。本発明の薬学的組成物は、非経口投与のための液剤または凍結乾燥粉末として処方されうる。粉剤は、使用前に、適した希釈剤または他の薬学的に許容される担体を添加することによって溶解されうる。液体製剤は、緩衝作用を有する等張水溶液でありうる。粉剤はまた、乾燥型で噴霧されうる。適した希釈剤の例は、等張生理食塩液溶液、標準5%デキストロース水溶液、緩衝作用を有する酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウム溶液である。そのような製剤は、非経口投与にとって特に適しているが、経口投与のために用いてもよく、または吸入のために定用量インヘラーまたはネブライザーに含まれてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびその他などの賦形剤を添加することが望ましくなりうる。
悪性神経膠腫を処置するための、条件的複製コンピテントアデノウイルス(デルタ-24-RGD)のフェーズI用量漸増ダブルアーム臨床試験が、最近終了した。試験のアームAでは、再発性神経膠腫の増殖領域へのデルタ-24-RGDの1回用量の直接腫瘍内注射を調べた。アームBでは、再発性神経膠腫の摘出後の摘出腔への分割用量の腫瘍内投与を調べた。アームAの試験は、1×107個のウイルス粒子(vp)の用量で開始して、3×1010 vpまで0.5logの増加分で増加させた;用量制限毒性が認められなかったことから、またはいかなる重篤な有害事象(SAE)も報告されなかったことから、最大認容量(MTD)に達しなかった。フェーズI試験は、腫瘍の応答に関する明白な証拠を示し、比較的低用量の3×108 vpに達した後に、アームAおよびアームBの両群において良好な生存を示した。フェーズI のアームAのデータ(n=24)は、MRIでの腫瘍の縮小および特徴的変化(「シグネチャー変化」)によって証明されるように、MRIでの高い応答率(30〜40%)を示している。これらのシグネチャー変化が適切である証拠は、外科的に切除された腫瘍に関する病理報告書から得られる。腫瘍の増悪であると思われる事例に対応して、デルタ-24-RGD治療の数ヶ月後に2例の腫瘍を切除した。両方の例において、病理学者は、腫瘍の80%および90%が死んでおり(壊死)、残存腫瘍には主にCD8 T細胞が浸潤していることを報告した。実際に、デルタ-24-RGDの腫瘍内送達によって誘発されたMRI上のシグネチャー変化は、腫瘍サイズの正確な測定に依存する必要がなく、臨床応答の初期の指標として用いることができる。
フェーズIB臨床試験は、イピリムマブを同時に静脈内注射した、腫瘍内注射および摘出腔への注射によって投与されるデルタ-24-RGDの最大認容量、ならびに併用の用量制限毒性および抗腫瘍活性を決定するために現在設計されている。
組織学的に証明された再発性悪性原発性神経膠腫を有する患者が適格である。神経膠腫のタイプは、多形神経膠芽細胞腫(GBM)および神経膠肉腫(GS)に限定される。患者は、デルタ-24-RGD-4Cを注射する前に、悪性神経膠腫の存在(凍結切片に基づく)を確認するために定位注射時に生検行うことに同意している。患者は、自ら進んでインフォームドコンセントに同意することができなければならない。患者の年齢は、18歳以上でなければならない。患者は、カルノフスキーパフォーマンスステータスが>/=60でなければならない。患者は前回の治療による毒性効果(すなわち、CTCグレード1または1未満)から回復していなければならず、たとえば患者はビンクリスチンの投与後少なくとも2週間、ニトロソウレアの投与後6週間、およびプロカルバジンまたはテモゾロミドの投与後3週間でなければならない。患者は適切な骨髄機能(顆粒球絶対数≧1,500個および血小板数≧75,000個)、適切な肝機能(SGPTおよびアルカリホスファターゼは、施設内基準の2倍以下およびビリルビンは1.5 mg%未満)、および適切な腎機能(BUNまたはクレアチニンは施設内基準の1.5倍未満)を有しなければならない。本試験は、女性およびマイノリティを含めるように設計されたが、介入効果の差を測定するようには設計されなかった。男性および女性を、性差なく募集する。本試験に対する除外は人種に基づかない。マイノリティを、積極的に参加するように募集する。
試験からの除外は、以下を有する患者である:(1)活性で制御されていない感染症、または不安定もしくは重度の併発内科疾患。患者は全員、ベースラインで発熱していない状態でなければならない(すなわち、セ氏38度未満)。(2)出血性素因または抗凝固剤の使用もしくは術前に中止することができない出血リスクを増加させうる任意の薬剤の使用の証拠。投薬をデルタ-24-RGD-4C注射の1週間以上前から中止することができる場合は、患者は適格でありうる。(3)治験担当医の意見として、精神医学的または複雑な医学的問題のために対象が参加する能力を妨害しうる、またはインフォームドコンセントを得ることができない任意の医学的または精神疾患の過去または現在の診断。(4)妊娠/授乳中の女性。発達中の胎児または成長過程の乳児におそらく影響を及ぼしうる細胞の増殖の制御および分化に関係する遺伝子を含む組換え型ウイルスの潜在的リスクのために、試験期間中に妊娠中、妊娠の可能性がある、または母乳の授乳中の女性は、除外される。(5)免疫無防備状態の対象、自己免疫状態、活動性肝炎(A、B、CまたはD型[デルタ])、またはHIV血清陽性を有する対象。(6)リ・フラウメニ症候群または網膜芽腫遺伝子もしくはその関連経路に公知の生殖系列欠損を有する患者。(7)多数の頭蓋内悪性神経膠腫病変。(7)報告された頭蓋外転移。(8)デルタ-24-RGD-4C投与の2週間以内の生物療法/免疫療法(たとえば、IL-2、IL-12、インターフェロン)。(9)ペースメーカー、心外膜ぺーサーワイヤ、注入ポンプ、外科および/または動脈瘤クリップ、散弾の破片、金属製の人工器官、磁気特性を有する可能性があるインプラント、眼内金属片等を有する人などの、MRIを受ける際の任意の禁忌。(10)白血球(WBC)<2.5×103個/mm3、好中球絶対数(ANC)<1.5×103個/mm3、血小板数<75,000個/mm3、ヘモグロビン(Hgb)≦10.0 g/dL、プロトロンビン時間/国際標準比(PT/INR)または部分トロンボプラスチン時間(PTT)が対照値の1.8倍より長い。(11)グレード4の血液毒性。(12)血清クレアチニン>1.5 mg/dL。(13)肝トランスアミナーゼ(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]または総ビリルビンが正常値の上限の2倍より高い)。(14)治癒的子宮頚部上皮内癌、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除く、他の癌を有すると現在、診断されていること。(15)主観的評価を妨害する脳炎、多発性硬化症、他のCNS感染症または原発性CNS疾患の既往。(16)試験中およびデルタ-24-RGD-4Cの注射後6ヶ月までの、二重障壁型避妊剤の使用を拒絶する男性または女性。
本試験は、再発性神経膠芽腫を有する患者の処置に関するデルタ-24-RGD-4Cとイピリムマブの併用による限定的フェーズIBの要因を有する。試験患者は、生検により確認された再発性腫瘍を有する必要があり、過去に2回の治療または過去に2回の腫瘍再発が許容される。
デルタ-24-RGD-4Cの投与は、単剤としてのデルタ-24-RGD-4Cの前回のフェーズI試験において安全に投与された最高用量より1log低い用量で、すなわち3×109個ウイルス粒子/mlを1 ml注射液として、腫瘍床に定位フレーム送達システムによって投与することによって行われる。(前回のフェーズI単剤試験の際に投与された最高用量は、3×1010個ウイルス粒子/mlであった)。フェーズIの要因は3×3デザインに基づいており、最初の患者3人においてグレードが1または2より大きい毒性が認められない場合、再び定位フレーム送達法によって、1×1010個ウイルス粒子/mlを注射容量1 mlで投与する次の用量へと、患者の用量を増加させてもよい。再度、この用量レベルで1または2より大きい毒性が存在しなければ、本発明者らは、この治験の最高用量に達して、テモゾロミド投与の開始後28日目に3×1010個ウイルス粒子/mlを投与する。患者には、その後の毎月のコース2および3でウイルスの全3回までの注射が許容され、この場合も、新しい処置コースのテモゾロミドの開始後21日目に投与される。最高用量の組み合わせに達すると、グレード1または2より大きい毒性がないと仮定して、この併用臨床試験のフェーズIIの要因を開始する。
ウイルス投与および外科技法の後、全ての対象を安定するまでICUに移す。次に、主治医の決定に基づいて対象を、1つ下の段階の治療室に移してもよい。3日後、対象の退院は、治験担当医の裁量で行われる。対象は、その術後の入院期間中は外部との接触を断った状態に置かれ、アデノウイルス感染症の施設内方針に従って管理される。
安全性中止規則−一次安全性変数は、デルタ-24-RGD-4Cに少なくともおそらく関連する(および外科技法に関連しない)任意のグレード3またはそれより高い毒性を経験する対象の割合である。
患者は全員、任意の試験関連評価の開始前に、IRBによって承認されたインフォームドコンセントに署名しなければならない。さらに、侵襲性技法に関しては施設の手術同意書に署名する。
本試験のフェーズI部分の主目的は、イピリムマブとデルタ-24-RGDの併用に関するMTDを決定することである。
このプロトコールに関して、有害事象(AE)は、治験薬を投与されている臨床試験中の対象において投与または追跡期間の際に、注射前ベースラインと比べ、出現または悪化する任意の好ましくない医療上の出来事(たとえば、徴候、症状、疾患、症候群、併発疾患、異常な検査値知見)である。好ましくない医療上の出来事は、治験薬の投与に対する因果関係を必ずしも有するわけではない。それゆえ、AEは、薬剤(治験薬)に関連するかしないかによらず、薬剤(治験薬)の使用に一時的に関連する、任意の望ましくないおよび/または意図しない徴候(異常な検査結果を含む)、症状、または疾患でありうる。
デルタ-24-RGD-4Cを投与した対象を全て、安全性分析に含める。どのような理由にせよ試験を完了しなかったが、終了時点までの全ての利用可能なデータを有する対象は全て、安全性分析に含められる。
本試験において、腫瘍の応答をマクドナルド基準(すなわち、2D測定に基づく)に従って評価する。これまでに公表された試験と比較可能であるために、部分的応答および進行性疾患の閾値はそれぞれ50%および25%である。
Claims (47)
- 以下の段階を含む、癌を有するかまたは癌を有することが疑われる患者の腫瘍溶解性ウイルスに対する応答を予測する方法:
(a)対照と比べ、患者の試験試料中の1つもしくは複数のTh1バイオマーカー、および/または1つもしくは複数のTh2バイオマーカー、および/または1つもしくは複数の腫瘍関連抗原に対する抗体の発現レベルを決定する段階、
(b)試験試料中の1つもしくは複数のTh1バイオマーカー、および/または1つもしくは複数のTh2バイオマーカー、および/または1つもしくは複数の腫瘍関連抗原に対する1つまたは複数の抗体の発現レベルを、対照試料中の発現レベルと比較する段階であって、対照試料と比べ、試験試料中の1つもしくは複数のTh1バイオマーカー、および/または1つもしくは複数のTh2バイオマーカー、および/または1つもしくは複数の腫瘍関連抗原に対する抗体の発現レベルの変化によって、腫瘍溶解性ウイルスに対する患者の処置の応答を予測する段階。 - 対照と比べ、試験試料において1つもしくは複数のTh1バイオマーカーが低レベルである、および/または1つもしくは複数のTh2バイオマーカーが高レベルである、および/または1つもしくは複数の腫瘍関連抗原に対する抗体が高レベルであると判定された場合に、患者が腫瘍溶解性ウイルス処置に応答しない可能性がある、請求項1に記載の方法。
- 対照と比べ、試験試料において1つもしくは複数のTh1バイオマーカーが高レベルである、および/または1つもしくは複数のTh2バイオマーカーが低レベルである、および/または1つもしくは複数の腫瘍関連抗原に対する抗体が低レベルであると判定された場合に、患者が腫瘍溶解性ウイルス処置に応答する可能性がある、請求項1に記載の方法。
- 段階(b)が、
腫瘍溶解性ウイルスによる処置に応答性である同じ癌を有する対象からの1つもしくは複数のTh1バイオマーカー、および/または1つもしくは複数のTh2バイオマーカー、および/または1つもしくは複数の腫瘍関連抗原に対する抗体のレベルと比べ、試験試料中の1つもしくは複数のTh1バイオマーカー、および/または1つもしくは複数のTh2バイオマーカー、および/または1つもしくは複数の腫瘍関連抗原に対する抗体のレベルを検出する段階であって、処置に応答性である同じ癌を有する対象における1つもしくは複数のTh1バイオマーカー、および/または1つもしくは複数のTh2バイオマーカー、および/または1つもしくは複数の腫瘍関連抗原に対する抗体のレベルと比較して、試験試料中の1つもしくは複数のTh1バイオマーカーが低レベルであれば、および/または1つもしくは複数のTh2バイオマーカーが高レベルであれば、および/または1つもしくは複数の腫瘍関連抗原に対する抗体が高レベルであれば、患者が腫瘍溶解性ウイルスによる処置に応答しない可能性があることを示す、段階
を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - 1つまたは複数のTh1バイオマーカーが、IL-12p70を含み、任意でIL-1β、IL-2、IL-8、IL-18、IFN-γ、TNF-α、TNF-β、GM-CSF、切断型カスパーゼ-3、ネオプテリン、およびβ2-ミクログロブリンからなる群より選択される少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個の追加のバイオマーカーを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 1つまたは複数のTh2バイオマーカーが、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、TGF-βおよびリン酸化STAT3からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 1つまたは複数の腫瘍関連抗原が、BRAF、CABYR、CRISP3、CSAG2、CTAG2、DHFR、FTHL17、GAGE1、LDHC、MAGEA1、MAGEA3、MAGEA4、MAGEB6、MAPK1、MICA、MUC1、NLRP4、NYESO1、P53、PBK、PRAME、SOX2、SPANXA1、SSX2、SSX4、SSX5、TSGA10、TSSK6、TULP2、XAGE2、およびZNF165からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 1つまたは複数の腫瘍関連抗原が、NLRP4を含み、任意でCABYR、MAGEA1、MAGEA3、MAGEB6、NYESO1、PBK、SSX2、SSX5、およびZNF165からなる群より選択される少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、または少なくとも8個の腫瘍関連抗原を含む、請求項7に記載の方法。
- 1つまたは複数のTh1バイオマーカーおよび1つまたは複数のTh2バイオマーカーのレベルが決定されて、対照と比較される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 1つまたは複数のTh1バイオマーカーのレベルおよび1つまたは複数の腫瘍関連抗原に対する抗体のレベルが決定されて、対照と比較される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が腫瘍溶解性ウイルスに応答する可能性があると判定された場合に、患者に腫瘍溶解性ウイルスを投与する段階をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 患者においてTh1表現型を生じる剤が、ウイルスと共に患者へ、同時に、個別に、または連続的に同時投与される、請求項11に記載の方法。
- 腫瘍溶解性ウイルス処置に応答しない可能性があると判定された患者へ、患者においてTh1表現型を生じる剤と腫瘍溶解性ウイルスとを、同時に、個別に、または連続的に同時投与する段階をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 剤が、イピリムマブまたはトレメリムマブなどのCTLA-4アンタゴニスト、MDX-1105、MDX-1106、MK-3475、AMP-224、ピジリズマブなどのPD-1/PD-L1受容体アンタゴニスト、MGA271などの抗B7-H3抗体、D-1-メチル-トリプトファンなどのインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、BMS-663513などのCD137アゴニスト、CP-870,893などのCD40アゴニスト、OX40(CD134)アゴニスト、CDX-1127などのCD27アゴニスト、またはCD47/SIRPαアンタゴニストである、請求項12または13に記載の方法。
- 剤が、(9S, 10S, 12R)-2,3,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-10-ヒドロキシ-10-(ヒドロキシメチル)-9-メチル-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ [1,2,3-fg:321k1]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1-オン;11-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-14,19-ジオキサ-5,7,26-トリアザ-テトラシクロ[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]ヘプタコサ-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-デカエン;3-[(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル;(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;N-(シアノメチル)-4-[2-(4-モルフォリノアニリノ)ピリミジン-4-イル]ベンズアミド;2-[1-エチルスルホニル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル]アセトニトリル;またはN-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミドなどの JAK-2、JAK-3、STAT-3、またはSTAT-5阻害剤である、請求項12または13に記載の方法。
- 剤が、GM-CSF、IL-2、IL-12、IL-18、およびインターフェロン-γからなる群より選択されるTh1サイトカイン、またはレナリドミドもしくはポマリドミドなどのTh1サイトカインの産生を刺激する剤である、請求項12または13に記載の方法。
- 患者においてTh1表現型を生じる剤が、腫瘍溶解性ウイルスの投与前に、腫瘍溶解性ウイルスの投与と同時に、または腫瘍溶解性ウイルスの投与後に投与されるが、好ましくは腫瘍溶解性ウイルスの投与前に投与される、請求項12〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 試験試料が腫瘍溶解性ウイルスの投与前に患者から得られる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 1つもしくは複数のTh1バイオマーカー、および/または1つもしくは複数のTh2バイオマーカー、および/または1つもしくは複数の腫瘍関連抗原に対する抗体のレベルが、第一の時点で得られた少なくとも第一の試験試料および第二の時点で得られた第二の試験試料において測定される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 第一の試料が、腫瘍溶解性ウイルスの投与前に得られ、第二の試料が該ウイルスの投与後に得られる、請求項19に記載の方法。
- 第二の試料において決定された発現レベルが第一の試料において決定された発現レベルと比較され、かつ
第一の試料と比較した第二の試料における、1つもしくは複数のTh1バイオマーカーのレベルの減少、および/または1つもしくは複数のTh2バイオマーカーのレベルの増加、および/または1つもしくは複数の腫瘍関連抗原に対する抗体のレベルの増加が、患者が腫瘍溶解性ウイルスに応答しないことを示す、請求項20に記載の方法。 - 患者がウイルスに応答していないことが判定された場合に、患者においてTh1表現型を生じる剤を投与する段階をさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 試験試料が腫瘍生検、脳脊髄液(CSF)、リンパ、血液、血漿、血清、滑液、または尿試料である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 試験試料が血清試料である、請求項23に記載の方法。
- 腫瘍溶解性ウイルスが、デルタ-24、デルタ-24-RGD、ICOVIR-5、ICOVIR-7、Onyx-015、ColoAd1、H101、またはAD5/3-D24-GMCSFなどのアデノウイルス、レオウイルス、OncoVEX GMCSFなどの単純ヘルペスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、インフルエンザウイルスなどのレトロウイルス、ワクシニアウイルスなどのポックスウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルスなどのラブドウイルス、セネカバレーウイルス(SVV-001)などのピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、またはパルボウイルスである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルスが、癌細胞選択性を増加させるための1つまたは複数の遺伝子改変を含む、請求項25に記載の方法。
- 腫瘍溶解性ウイルスがアデノウイルスである、請求項25または26に記載の方法。
- アデノウイルスが、デルタ-24またはデルタ-24-RGDである、請求項27に記載の方法。
- ウイルスが腫瘍内注射、静脈内もしくは動脈内注射などの血管内注射によって、または神経幹細胞もしくは間葉幹細胞などのウイルス産生幹細胞担体中で投与される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 患者がヒトである、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の段階を含む、癌を有するかまたは癌を有することが疑われる患者における癌を処置する方法:
(a)処置期間中に腫瘍溶解性ウイルスを投与する段階、
(b)第一の時点およびその後の第二の時点で1つまたは複数のTh1バイオマーカーおよび/またはTh2バイオマーカーのレベルを測定する段階、
(c)第一の時点および第二の時点で1つまたは複数のTh1バイオマーカーおよび/またはTh2バイオマーカーのレベルを比較する段階であって、第一の時点と比較して第二の時点での、1つもしくは複数のTh1バイオマーカーの減少、および/または1つもしくは複数のTh2バイオマーカーの増加が、患者が腫瘍溶解性ウイルスによる処置に対して非応答性であることを示す、段階。 - 患者が非応答者であることが判定された場合に、Th1刺激剤を腫瘍溶解性ウイルスと共に患者へ同時投与する段階をさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 癌が、原発性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、肺癌、乳癌、および前立腺癌からなる群より選択される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 癌が低悪性度または高悪性度の神経膠腫である、請求項33に記載の方法。
- 癌が高悪性度の神経膠腫である、請求項34に記載の方法。
- 以下を患者に投与する段階を含む、癌を有するかまたは癌を有することが疑われる患者における癌を処置する方法:
(a)Th1サイトカイン、または1つもしくは複数のTh1サイトカインの産生を増加させる剤;
(b)腫瘍溶解性ウイルス;および任意で
(c)調節性T細胞を抑制する、および/または細胞媒介性免疫応答を刺激する剤。 - サイトカイン、または1つもしくは複数のTh1サイトカインの産生を増加させる剤が、組換え型IL-12p70、組換え型IFN-γ、レブラミド、およびレナリドミドからなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
- 腫瘍溶解性ウイルスがデルタ-24-RGDなどのアデノウイルスである、請求項36または37に記載の方法。
- 調節性T細胞を抑制する剤が、テモゾロミド(4-メチル-5-オキソ- 2,3,4,6,8-ペントアザビシクロ[4.3.0]ノナ-2,7,9-トリエン-9-カルボキサミド)、シクロホスファミド((RS)-N,N-ビス(2-クロロエチル)-l,3,2-オキサザホスフィナン-2-アミン2-オキサイド)、ロムスチン(CCNU; N-(2-クロロエチル)-N'-シクロヘキシル-N-ニトロソウレア)、ビス-クロロエチルニトロソウレア(BCNU)、塩酸メルファラン(4 [ビス(クロロエチル)アミノフェニルアラニン)、およびブスルファン(ブタン-1,4-ジイルジメタンスルホネート)からなる群より選択される、請求項36〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞媒介性免疫応答を刺激する剤が、CTLA-4アンタゴニスト、好ましくはイピリムマブまたはトレメリムマブ、PD-1/PD-L1受容体アンタゴニスト、好ましくはMDX-1106、MK-3475、AMP-224、ピジリズマブ、またはMDX-1105、B7-H3に特異的に結合する抗体、好ましくはMGA271、およびインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、好ましくはD-1-メチル-トリプトファン(Lunate)から選択される、請求項36〜38のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルスが、多数の腫瘍部位への注射などの腫瘍内、静脈内もしくは動脈内などの血管内によって、または神経幹細胞もしくは間葉幹細胞などのウイルス産生幹細胞担体中で投与される、請求項36〜40のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルスが1回用量で投与される、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルスが1×106から1×1013プラーク形成単位(pfu)、好ましくは1×107から1×1013、より好ましくは1×108から1×1012 pfuの用量で投与される、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
- Th1免疫表現型を生じる剤および腫瘍溶解性アデノウイルスを患者に同時投与する段階を含む、患者における原発性または転移性脳腫瘍を処置する方法。
- Th1免疫表現型を生じる剤が、IL-12p70、IL-2、IFN-γ、レブラミド、レナリドミド、イピリムマブ、トレメリムマブ、MDX-1106、MK-3475、AMP-224、ピジリズマブ、MDX-1105、MGA271、D-1-メチル-トリプトファン(Lunate)、テモゾロミド、シクロホスファミド、CCNU、BCNU、塩酸メルファラン、ブスルファン、メクロレタミン、クロラムブシル、イフォスファミド、ストレプトゾシン、ダカルバジン、チオテパ、アルトレタミン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、BMS-663513、CP-870,893、OX40(CD134)アゴニスト、CDX-1127、CD47/SIRPαアンタゴニスト、(9S, 10S, 12R)-2,3,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-10-ヒドロキシ-10-(ヒドロキシメチル)-9-メチル-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ [1,2,3-fg:321k1]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1-オン、11-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-14,19-ジオキサ-5,7,26-トリアザ-テトラシクロ[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]ヘプタコサ-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-デカエン、3-[(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル、N-(シアノメチル)-4-[2-(4-モルフォリノアニリノ)ピリミジン-4-イル]ベンズアミド、2-[1-エチルスルホニル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル]アセトニトリル、およびN-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミドからなる群より選択される、請求項44に記載の方法。
- 剤がウイルスの前に患者に投与される、請求項45に記載の方法。
- 剤がウイルスの後に患者に投与される、請求項45に記載の方法。
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