CN113924110A - IFNβ作为VSV-IFNβ-NIS溶瘤疗法的药效学标志物 - Google Patents

IFNβ作为VSV-IFNβ-NIS溶瘤疗法的药效学标志物 Download PDF

Info

Publication number
CN113924110A
CN113924110A CN202080038396.2A CN202080038396A CN113924110A CN 113924110 A CN113924110 A CN 113924110A CN 202080038396 A CN202080038396 A CN 202080038396A CN 113924110 A CN113924110 A CN 113924110A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
oncolytic
dose
ifn
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080038396.2A
Other languages
English (en)
Inventor
L·卢梭
K-W·彭
S·J·卢梭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Veriard Co ltd
Mayo Foundation for Medical Education and Research
Original Assignee
Veriard Co ltd
Mayo Foundation for Medical Education and Research
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Veriard Co ltd, Mayo Foundation for Medical Education and Research filed Critical Veriard Co ltd
Publication of CN113924110A publication Critical patent/CN113924110A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5014—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing toxicity
    • G01N33/5017—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing toxicity for testing neoplastic activity
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
    • A61K35/768—Oncolytic viruses not provided for in groups A61K35/761 - A61K35/766
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/555—Interferons [IFN]
    • C07K14/565—IFN-beta
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6866—Interferon
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/555—Interferons [IFN]
    • G01N2333/565—IFN-beta
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)

Abstract

本发明总体上涉及用于癌症治疗方案的药代动力学和药效动力学标志物和治疗癌症的方法。提供了包含编码可溶性干扰素β(IFNβ)的核酸的溶瘤病毒探针及其使用方法。

Description

IFNβ作为VSV-IFNβ-NIS溶瘤疗法的药效学标志物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年3月28日提交的美国临时申请系列第62/825,482号的权益。该在先申请的公开内容视为本申请公开的一部分(且通过引用纳入本文)。
政府权益声明
本发明得到国家卫生研究院(National Institutes of Health)第CA015083号政府资助。政府对本发明拥有一定的权利。
发明背景
本发明总体上涉及治疗方案的药代动力学和药效动力学标志物和治疗癌症的方法。
癌症仍然是全球死亡的主要原因。2015年，在美国有1,658,370例新的癌症病例被确诊，589,430例癌症死亡。2004-2010年间，所有癌症的五年相对生存率仅为68％。此外，有些癌症预后特别差，胰腺癌的5年相对生存率为7％，肝癌、肺癌和食管癌的5年相对生存率低于20％；晚期恶性肿瘤远端转移的发生率从胰腺癌的2％到甲状腺癌的55％不等。
化疗是大部分转移性和/或晚期癌症患者的标准治疗选择。不幸的是，对于许多患者来说，化疗是不能治愈的，他们的疾病将变为难治性的。难治性、转移性实体瘤患者的治疗选择很少。
肿瘤免疫治疗是一种迅速发展起来的治疗种类，当化疗无效时，它有可能提供临床益处。在过去的十年间，免疫检查点抑制剂如伊匹单抗、派姆单抗、阿特珠单抗和纳武单抗已经获批。这些批准最初是用于黑色素瘤，但最近扩展到其他疾病类型，最近批准了其他药物，包括阿维鲁单抗和度伐鲁单抗。这些药物刺激了临床管线中免疫疗法的复苏。许多药物正在开发中，包括溶瘤病毒疗法。
溶瘤病毒疗法是一种很有前途的替代化疗的方案，特别是在患有难治性或复发性疾病、在多于一种的先前的癌症治疗中失败的患者中。溶瘤病毒的治疗效果取决于其引发多方面攻击的能力。溶瘤病毒选择性地在癌细胞中复制，在诱导促炎细胞裂解和肿瘤相关抗原暴露的同时，它们帮助逆转微环境免疫抑制并重振宿主效应细胞，以促进全身性的持久的抗癌免疫。
2015年，首个溶瘤病毒疗法，Imlygic(塔利兰帕(talimogene Laherparepvec))被批准用于局部晚期黑色素瘤患者。为了进一步了解其安全性和有效性，必须在难治性、实体瘤患者中评估溶瘤病毒。最近，一种编码粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的溶瘤性单纯疱疹1型病毒T-Vec被FDA批准用于治疗手术不可切除的黑色素瘤，使其成为第一个在美国获得批准的同类病毒(Andtbacka 2015)。另外三项研究溶瘤病毒治疗的III期试验正在进行中：瘤内给予编码GMCSF的溶瘤痘苗病毒(Pexa-Vec)用于治疗肝细胞癌，膀胱内给予也编码GMCSF的腺病毒(CG0070)用于治疗尿膀胱癌，以及IV呼肠孤病毒(Reolysin)用于治疗头颈癌。在其他溶瘤病毒临床试验中，瘤内给予表达IFNβ(而不表达同向转运体)的溶瘤VSV用于治疗肝细胞癌的1期研究开放并招募中。
溶瘤病毒治疗也可以与其他癌症治疗(如化疗或免疫治疗)组合。新出现的数据表明，与单独使用检查点抑制剂的预期相比，检查点抑制剂与溶瘤病毒组合使用可以增强抗肿瘤免疫反应，通过释放肿瘤新抗原(neoantigen)，导致更大比例的患者产生持久的客观缓解。虽然一些研究表明检查点抑制剂和溶瘤病毒的组合可能是有用的，但迄今为止还没有研究调查由检查点抑制剂和溶瘤病毒构成的组合疗法用于人类转移性结肠癌。
溶瘤病毒治疗可以优化或定制。例如，具有抗病毒缺陷的癌细胞可以基于病毒治疗受纳基因表达特征的存在来鉴定。在WO 2017218757 A1中示出了这样一组标志物。肿瘤的基因表达特征将提供可操作的信息。然而，它是静态的，因此不能将治疗期间可能出现的变化情况考虑在内。此外，基因表达特征不能把肿瘤负荷作为因素计入。
因此，需要在动态的临床环境中进行实时测量和监测，并基于各个患者的个体反应和变化情况调整治疗决策。
发明概述
本发明总体上涉及诊断的方法。在某些实施方式中，本发明涉及确定有癌组织的对象中的癌组织会对所提供的癌症治疗方案的给药反应的可能性的方法。本方法总体上包括(a)瘤内给予癌组织亚治疗诊断剂量的溶瘤病毒探针，其包括编码可溶性干扰素β(IFNβ)的核酸，和(b)测定给予溶瘤病毒后的患者的IFNβ循环水平，以确定该癌组织是否是强反应者、中度反应者、弱反应者或不反应者。
本发明还涉及治疗被诊断患癌症的对象的方法。该治疗方法包括：(a)给予对象第一剂溶瘤病毒癌症治疗方案，包括编码干扰素β(IFNβ)的核酸，和(b)如果对象已被鉴定为对溶瘤病毒癌症治疗方案的强反应者或中度反应者，给予至少第二剂溶瘤病毒癌症治疗方案。
附图简要说明
图1显示瘤内注射的Voyager-V1病毒的浓度与反应的相关性。IFNβ水平预测患者对Voyager-V1的反应。
图2显示被给予剂量水平(DL)1、剂量水平(DL)2或剂量水平(DL)3的Voyager-V1的患者血清IFNβ水平。DL1、DL2和DL3分别对应于5x109、1.7x1010和5x1010的TCID50。SD表示稳定的疾病。PR表示部分缓解。
图3显示了第2天(给药后24小时)的血浆IFNβ水平相对于第29天(给药后28天)的抗-VSV抗体效价的关系图。
图4A-4F显示了患者的相对IFNβ和IFNα趋势比较。图4A-4C显示，IFNβ水平(深色线)在给药后24小时增加。图4D-4F显示，IFNα水平(深色线)在给药后24小时减少。数据表明，IFNβ转基因水平可以作为病毒感染的生物标志物。
图5A-5F显示，血清中检测到的IFNβ循环水平是Voyager-V1感染和个体患者中传播变化的指示剂。特别地，图5A-5C显示了IFNβ的循环水平可以在瘤内注射剂量为约106至108TCID50的患者中被检测。
图6显示了Voyager-V1的构建体(VSV-IFNβ-NIS,VV1)的说明。
图7显示了实施例1中提供的Voyager-V1全身性病毒治疗研究中使用的方法的流程图摘要。
图8A和8B显示了静脉内一剂Voyager-V1后的临床活性。特别地，图8A显示了患有子宫内膜癌的对象治疗前和Voyager-V1给药后3个月的CT扫描。第29天总体肿瘤直径减少16.5％。图8B显示患有T细胞淋巴瘤的对象肿瘤直径减少75％。
图9A和9B显示NIS成像证实了在两个对象中肿瘤被Voyager-V1感染，对象105-021(图9A)和对象105-020(图9B)。
图10A和10B显示Voyager-V1治疗在静脉内注射(对象6，图10A)或瘤内注射(对象103-014，图10B)后1个月增加了CD8肿瘤浸润细胞。
具体实施方式
本发明总体上涉及诊断的方法。在某些实施方式中，本发明涉及确定有癌组织的对象中的癌组织会对所提供的癌症治疗方案的给药反应的可能性的方法。本方法总体上包括(a)瘤内给予癌组织亚治疗诊断剂量的溶瘤病毒探针，其包括编码可溶性干扰素β(IFNβ)的核酸，和(b)测定给予溶瘤病毒后的患者的IFNβ循环水平，以确定该癌组织是否是强反应者、中度反应者、弱反应者或不反应者。
在某些实施方式中，本方法的癌症治疗方案包括(a)中瘤内给予的溶瘤病毒探针。在某些实施方式中，本方法的癌症治疗方案包括不同于(a)中瘤内给予的溶瘤病毒探针。在某些实施方式中，癌症治疗方案是免疫-溶瘤疗法。在某些实施方式中，癌症治疗方案是抗体或小分子抗癌治疗。
在某些实施方式中，溶瘤病毒探针以非毒性和非治疗的情况下给予。在某些实施方式中，非治疗性和非毒性剂量为约105TCID50至约3X109 TCID50。在某些实施方式中，非治疗性和非毒性剂量为约108TCID50至约5X108TCID50。
在其他实施方式中，溶瘤病毒探针可以是任何GMP级病毒。在某些实施方式中，溶瘤病毒探针是水疱性口炎病毒(VSV)。在某些实施方式中，溶瘤病毒探针进一步包括编码钠碘同向转运体(NIS)的核酸。在某些实施方式中，溶瘤病毒探针具有构建体：N-P-M-IFNβ-G-NIS-L。
在某些实施方式中，给予溶瘤病毒后约12小时至约45天，测量对象的IFNβ循环水平。在某些实施方式中，给予溶瘤病毒后约12小时至约3天，测量对象的IFNβ循环水平。在某些实施方式中，给予溶瘤病毒后约48小时，测量对象的IFNβ循环水平。在某些实施方式中，给予溶瘤病毒后约24小时，测量对象的IFNβ循环水平。
在某些实施方式中，通过免疫学试验测量IFNβ循环水平。
在某些实施方式中，癌组织是实体瘤或血液恶性肿瘤。在某些实施方式中，癌组织是头颈癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺癌、髓母细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
本发明还涉及治疗被诊断患癌症的对象的方法。该治疗方法包括：(a)给予对象第一剂溶瘤病毒癌症治疗方案，包括编码干扰素β(IFNβ)的核酸，和(b)如果对象已被鉴定为对溶瘤病毒癌症治疗方案的强反应者或中度反应者，给予至少第二剂溶瘤病毒癌症治疗方案。
在某些实施方式中，癌症治疗方案包括给予多于一种抗癌组合物。在某些实施方式中，癌组织是实体瘤，癌症治疗方案是以基于每单位体积肿瘤的病毒颗粒数的剂量瘤内给予溶瘤病毒。
在某些实施方式中，在标准剂量范围内给出瘤内给予溶瘤病毒的治疗剂量。在某些实施方式中，癌症治疗方案是静脉内给予的溶瘤病毒。
在某些实施方式中，溶瘤病毒癌症治疗方案的第一剂是静脉内给药。在某些实施方式中，溶瘤病毒癌症治疗方案的第一剂是瘤内给药。在某些实施方式中，溶瘤病毒癌症治疗方案的第一剂是溶瘤病毒癌症治疗方案的非治疗性剂量和非毒性剂量。在某些实施方式中，溶瘤病毒癌症治疗方案的第二剂是静脉内给药或瘤内给药。
在某些实施方式中，溶瘤病毒癌症治疗方案包括编码钠碘同向转运体(NIS)的核酸。某些实施方式中，溶瘤病毒是RNA病毒。某些实施方式中，溶瘤病毒是水疱性口炎病毒(VSV)。在某些实施方式中，VSV具有构建体：N-P-M-IFNβ-G-NIS-L。
在某些实施方式中，治疗方法进一步包括如果对象已经被鉴定为对溶瘤病毒癌症治疗方案的中度反应者，则向对象给予一种或多种其他免疫-肿瘤治疗剂。
在某些实施方式中，治疗方法进一步包括如果对象已经被鉴定为对溶瘤病毒癌症治疗方案的强反应者，则向对象给予janus激酶抑制剂(JAK抑制剂)抑制剂。在某些实施方式中，JAK抑制剂是鲁索替尼。
在某些实施方式中，第一剂溶瘤病毒癌症治疗方案给药后约0.5至45天评估IFNβ水平。在某些实施方式中，第一剂溶瘤病毒癌症治疗方案给药后约0.5至3天评估IFNβ水平。在某些实施方式中，第一剂溶瘤病毒癌症治疗方案的给药后约1-10天内给予第二剂溶瘤病毒癌症治疗方案。在某些实施方式中，第一剂溶瘤病毒癌症治疗方案给药后约12-24小时内评估IFNβ循环水平。在某些实施方式中，通过免疫学试验评估IFNβ循环水平。
在某些实施方式中，癌是实体瘤或血液恶性肿瘤。在某些实施方式中，实体瘤是头颈癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺癌、髓母细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤。在某些实施方式中，血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在某些实施方式中，溶瘤病毒癌症治疗方案的第二次给药是通过瘤内注射。在某些实施方式中，基于每单位体积肿瘤的病毒颗粒数给予对象第二次瘤内注射。在某些实施方式中，其中第二次瘤内注射是在标准剂量范围内给予对象。在某些实施方式中，治疗剂量的溶瘤病毒通过静脉内给予。
本发明总体上涉及诊断和治疗癌症的方法。在某些实施方式中，本发明提供了早期评估个体患者对癌症治疗的反应，并基于每个患者的个体反应和变化情况调整治疗决策的方法。在某些实施方式中，本发明提供了用于询问个体患者中癌组织微环境和对癌症治疗药物潜在免疫反应的方法。这种方法可以为特定个体定制的最有效的治疗方案的选择提供信息。
本文中可互换使用的“样本”、“测试样本”或“生物样品”是生物来源的，在特定实施方式中，如来自哺乳动物。在某些实施例中，样本是获取自对象的组织或体液。在其他某些实施例中，样本是人类样本或动物样本。非限制性的样本来源包括血液、血浆、血清、尿液、脊髓液、淋巴液、滑液、脑脊液、眼泪、唾液、乳汁、粘膜分泌物、渗出物、汗液、活检抽取物、腹水或流体提取物。在一个具体的实施例中，样本是液体样本。在一个具体的实施例中，样本是癌组织。在一些实施方式中，样本是来源于包括本文所述的不同样本来源的对象(例如人)。在一些实施方式中，样本要经过进一步处理。整个申请中提供了处理样本的示例性过程，例如，在实施例部分。
术语“对象”指任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人类和非人类灵长类动物，其将成为特定治疗的接受者。
如本文所用，亚治疗剂量指剂量水平或剂量范围低于通常对某适应症或某个体给予的剂量水平或剂量范围。在某些实施方式中，亚治疗剂量是低于药剂(如任何癌症治疗剂)标签上的剂量水平或范围。在某些实施方式中，亚治疗剂量指在对象中不引起毒性或治疗反应的剂量水平或剂量范围。在某些实施方式中，亚治疗剂量是非毒性和非治疗性剂量。
本文所用溶瘤病毒是指通过正常病毒复制和生命周期感染并杀伤癌细胞但不影响正常细胞的病毒。在一些实施例中，溶瘤病毒疗法可以使得其他癌症疗法(如化疗和放疗)更容易杀伤肿瘤细胞，溶瘤病毒疗法是一种靶向疗法。它也被称为溶瘤病毒治疗、病毒治疗和病毒疗法，在本文中可以互换使用。
本文所用的溶瘤病毒探针是指以低于其用作治疗剂的剂量使用的溶瘤病毒，以询问癌组织(如肿瘤)，了解癌组织的具体特征，如对病毒的免疫反应、组织或肿瘤微环境、或癌组织的防御能力。在一些实施方式中，溶瘤病毒探针被用于调查已被诊断为癌症的个体对象。溶瘤病毒探针可以是任何GMP级病毒。在某些实施方式中，溶瘤病毒探针是水疱性口炎病毒(VSV)。在某些实施方式中，溶瘤病毒探针进一步包括编码钠碘同向转运体(NIS)的核酸。在一些实施方式中，探针是病毒，如果以足够剂量提供，将是治疗性的。
在某些实施方式中，溶瘤病毒探针的亚治疗剂量为约105TCID50至约3X109TCID50。在某些实施方式中，亚治疗剂量为约108TCID50至约5X108TCID50。在某些实施方式中，溶瘤病毒探针的亚治疗剂量可由本领域任何技术人员使用标准方法计算。
在某些实施方式中，溶瘤病毒探针具有构建体：N-P-M-IFNβ-G-NIS-L。在某些实施方式中，溶瘤病毒探针的非治疗性和非毒性剂量为约105TCID50至约3X109 TCID50。在某些实施方式中，非治疗性和无毒剂量为约108TCID50至约5X108 TCID50。
术语“循环水平”是指循环液中存在的标志物的量或浓度。循环水平可以用例如绝对量、浓度、对象的每单位质量的量来表示，也可以用相对量来表示。标志物的水平也可以是相对量，例如但不限于，相对于内标、或基线、或表示为量的范围、最小和/或最大量、平均量、中位量或者标志物存在或不存在。
在某些实施方式中，给予溶瘤病毒前测量对象的IFNβ循环水平。溶瘤病毒可以是以亚治疗剂量给予的病毒探针或病毒治疗剂。在某些实施方式中，给予溶瘤病毒后约12小时至约45天，测量对象的IFNβ循环水平。在某些实施方式中，给予溶瘤病毒后约12小时至约3天，测量对象的IFNβ循环水平。在某些实施方式中，给予溶瘤病毒后约48小时，测量对象的IFNβ循环水平。在某些实施方式中，给予溶瘤病毒后约24小时，测量对象的IFNβ循环水平。对象的循环IFNβ水平鉴定对象是溶瘤病毒给药的强反应者、中度反应者、弱反应者或不反应者。
强反应者、中度反应者、弱反应者或不反应者的循环IFNβ水平是由多于一个因素决定的，并且可能重叠。例如，对象中产生的IFNβ实际量将取决于所使用的病毒载体类型、载体携带的标志物基因或蛋白质、被给予的初始剂量、个体的肿瘤微环境和个体的免疫防御机制。此处所使用的标志物基因或蛋白质是指可通过常规技术检测的基因或蛋白质水平(即循环或表达水平)。在一些实施方式中，它是可溶性IFNβ。在一些实施方式中，它是可溶性NIS。
在由VSV病毒(如Voyager-V1)表达可溶性IFNβ的实例中，根据探针的初始剂量，循环IFNβ水平0-100pg/ml被认为是低的，并鉴定对象为弱反应者或不反应者。在一些实施方式中，根据探针的初始剂量，10pg/ml及其以上的循环IFNβ水平可以是高的，并鉴定对象为强反应者。然而，不同的初始剂量将引出不同的高和低的范围。
术语“癌症”在本领域有其通常含义。一般而言，癌症是指异常细胞不受控制地分裂并能侵入附近组织的疾病术语。癌症有几种主要类型。例如，癌(恶性上皮肿瘤)(carcinoma)是起源于里衬(line)或覆盖内脏器官的皮肤或组织的癌症。肉瘤是起源于骨、软骨、脂肪、肌肉、血管或其他结缔组织或支持组织的癌症。白血病是始于造血组织(如骨髓)的癌症，并导致大量异常血细胞产生并进入血液。淋巴瘤和多发性骨髓瘤是起源于免疫系统细胞。中枢神经系统癌是起源于大脑和脊髓组织的癌症。也称作恶性肿瘤(malignancy)。本文所用癌症包括癌症的所有类型，无论是实体瘤或血液癌，也无论癌症的起源。在一些实施方式中，癌是头颈癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺癌、髓母细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
癌组织是指具有可识别的癌细胞的组织。在一些实施方式中，癌组织是实体瘤。
本文所用给药包括用于向对象给予药物的任何方法，包括但不限于瘤内和静脉内。静脉内(IV)注射或输注是指使用针或管将药物直接送入对象的静脉。在一些实施方式中，称为IV导管的薄塑料管被插入静脉。瘤内给药是指在肿瘤或癌组织内直接给予药物。
本发明还涉及治疗方案的药效动力学(PD)标志物和治疗癌症的方法，该方法包括给予对象已被工程改造为表达干扰素β和钠碘同向转运体的重组水疱性口炎病毒(如VSV-IFNβ-NIS)。在本发明中，术语对象和患者可以互换使用。
人感染野生型VSV通常是无症状的，但可能引起急性、发热、流感样疾病，持续3-6天，表现为发热、寒战、恶心、呕吐、头痛、眼球后疼痛、肌痛、胸骨下疼痛、乏力不安(malaise)、咽炎、结膜炎和淋巴腺炎。感染野生型VSV的人中通常不出现并发症，目前也没有死亡记录，但有已发表的由VSV感染引起3岁巴拿马儿童的非致命性脑膜脑炎病例。在一项埃博拉疫苗接种计划中，修饰的印第安纳株VSV已被用于超过17,000名健康志愿者，研究人员得出结论认为其安全性在健康成年人中是可以接受的。基于VSV的疫苗通常耐受良好，几乎没有疫苗相关不良事件报告。常见的不良事件包括头痛、发热、疲劳和肌痛，其中大多数为轻度至中度，一般持续时间较短。既没有观察到活病毒脱落，也没有观察到人际间传播。
水疱性口炎病毒是弹状病毒科家族成员。VSV基因组是单分子反义RNA，编码五个主要多肽：核壳体(N)多肽、磷蛋白(P)多肽、基质(M)多肽、糖蛋白(G)多肽和病毒聚合酶(L)多肽。本文提供的水疱性口炎病毒的核酸序列编码VSV N多肽、VSV P多肽、VSV M多肽、VSVG多肽和VSV L多肽，可来自VSV印第安纳株，例如GenBank登录号NC_001560(GI号9627229)，或可来自VSV新泽西株。
在一个实施方式中，本发明的方法和方案包括给予Voyager-V1(VSV-IFNβ-NIS,VV1)。VSV-IFNβ-NIS是工程化改造为表达人干扰素β(hIFNβ)基因和甲状腺钠碘同向转运体(NIS)的活病毒。该病毒通过将hIFNβ基因插入M基因的下游，且NIS基因(cDNA)插入G蛋白基因下游，以构建到全长感染性分子克隆印第安纳株水疱性口炎病毒(VSV)中。VSV-IFNβ-NIS在PCT/US2011/050227中描述，其通过引用纳入。图6中提供了Voyager-V1的构建体的说明。
实施例
实施例1.Voyager-V1全身性病毒治疗
Voyager-V1(VSV-IFNβ-NIS,VV1)是武装和可追踪的溶瘤水疱性口炎病毒(VSV)，设计成通过直接溶瘤和免疫激活选择性地破坏肿瘤细胞。VV1表达人干扰素β(IFNβ)和NIS钠碘同向转运体。研究期间，发现IFNβ还可以用作体内监测病毒复制的可溶性生物标志物。在本文中我们报告了编码IFNβ的病毒的新用途，使用在患有难治性癌的患者中(n＝51)进行的Voyager-V1三项1期试验的相关数据，并通过案例研究证明Voyager-V1的作用机制(MOA)。图6示出了Voyager-V1构建体的说明。
本研究的主要目标包括在患有复发的或复发性的血液恶性肿瘤或实体瘤的患者中瘤内(IT)或静脉内(IV)给予Voyager-V1后的安全性和耐受性。
本研究的次要目标包括建立概念验证(例如通过NIS成像、免疫激活和肿瘤选择性)、Voyager-V1的PK和PD，病毒脱落、免疫反应和缓解率。研究设计的示意性流程图如图7所示。
51名患者接受了一剂Voyager-V1(或IT或IV)，剂量为3x106至5x1010TCID50。
在给予病毒(IV和IT)前、输注(IV)后4小时、第2天(24-小时；IT和IV)、第3天、第8天和第15天(IT和IV)、第22天(仅IV)和第29天(仅IT)采血。使用用于人IFNβ的标准ELISA试剂盒(PBL检测科学(PBL Assay Science),NJ)测量IFNβ水平。采用多种细胞因子测定试剂盒(R&D系统公司(R&D Systems),MN)测试细胞因子水平。下述实施例3和4中提供了示例性方案。
Voyager-V1全身性病毒治疗的效力示于图8A、8B、9A、9B、10A和10B。特别地，图8A显示了患有子宫内膜癌的对象治疗前和Voyager-V1给药后3个月的CT扫描。第29天总体肿瘤直径减少16.5％。图8B显示患有T细胞淋巴瘤的对象肿瘤直径减少75％。图9A和9B显示NIS成像证实了在两个对象中肿瘤被Voyager-V1感染，对象105-021(图9A)和对象105-020(图9B)。图10A和10B显示Voyager-V1治疗在静脉内注射(对象6，图10A)或瘤内注射(对象103-014，图10B)后1个月增加了CD8肿瘤浸润细胞。
实施例2.病毒浓度预测反应
患有多种实体瘤适应症的患者被瘤内注射Voyager-V1。Voyager-V1剂量为3x106至3x109TCID50，注射量为0.5-4.0mL，取决于被注射的病灶大小。n＝27的患者被注射的病毒浓度为7.5x105至1.5x109 TCID50/mL，在注射量中含有一些干扰素β(临床产品中包含8x105至1.2x106pg/mL干扰素β，在现场药房配药时稀释)。在治疗前1天，和治疗后第2、3、8和15天，所有患者抽取血清。在每个时间点评估血清IFNβ水平，将具有可检测的(>1.2pg/mL)干扰素β的所有患者的峰血清干扰素β水平相对于每个患者(n＝18)被注射的病毒浓度作图。峰血清IFNβ水平相对于注射的病毒浓度呈钟形曲线。
最高的IFNβ读数来自用1x108至2.5x108 TCID50/mL浓度范围治疗的患者(斯氏双尾T-检验评估用该浓度范围治疗的患者(n＝8)的峰干扰素β水平相对于所有其他患者(n＝19),P＝0.031)。
78％的稳定的疾病(SD)患者是用1x108至2.5x108 TCID50/mL浓度范围治疗的(9名患者在Voyager-V1治疗之后6周时具有稳定的疾病。这些患者中，7/9(78％)是用1x108至2.5x108 TCID50/mL浓度范围治疗的)。
增加病毒制剂中IFNβ的浓度可能抑制病毒复制。Voyager-V1给药后24小时，平均血清干扰素β水平从7.5x106 TCID50/mL时2.0pg/mL IFNβ增加至2.5x108 TCID50/mL时219.5pg/mL IFNβ(平均)，超过此范围，峰IFNβ水平开始下降(5x108 TCID50/mL时77pg/mLIFNβ；7.5x108 TCID50/mL时23pg/mL IFNβ和1x109 TCID50/mL和更高时11pg/mL IFNβ)。更高的病毒浓度意味着在注射的病毒制剂中更高的IFNβ浓度，这可能会抑制病毒生长和传播。
如图1所述，在第2天(给药后24小时)，瘤内注射的Voyager-V1病毒浓度与患者对治疗的反应相关。IFNβ水平预测患者对Voyager-V1的反应。有可检测的IFNβ水平的患者往往有稳定的疾病。此外，图2显示给予了一剂静脉内Voyager-V1的患者第2天(24小时)的血清IFNβ水平。Voyager-V1的剂量水平(DL)1、剂量水平2或剂量水平3。通过IV途径给予每个对象的病毒的DL1、DL2和DL3分别对应于5x109、1.7x1010和5x1010的TCID50。SD表示稳定的疾病。PR表示部分缓解。每个菱形代表一个单独的治疗对象。
VSV感染会导致适应性宿主免疫反应并产生中和抗病毒抗体(图3)。峰IFNβ水平(第2天示于图3)与抗-VSV抗体效价相关，提示输注治疗性病毒后早期(24小时)IFNβ水平可以是Voyager-V1病毒复制和感染以及肿瘤对病毒治疗的受纳性的良好指示剂。
IFNβ(增加)和IFNα(减少)的动力学表明，第2天会是测量IFNβ作为Voyager-V1在肿瘤中感染的药效动力学(PD)标志物的合适的时间点。特别地，图4A-4F显示了患者的相对IFNβ和IFNα趋势比较。图4A-4C显示，IFNβ水平(深色线)在给药后24小时增加。图4D-4F显示，相同患者的IFNα水平(深色线)在给药后24小时减少。数据表明，IFNβ转基因水平可以作为肿瘤中病毒感染的PD标志物。
总之，Voyager-V1通过IT或IV途径被给予了51名对象。在口腔拭子或尿液中没有观察到病毒脱落。血浆IFNβ水平是病毒复制的良好早期指示剂，可能是肿瘤对Voyager-V1的敏感性的良好PD标志物。
实施例3.病毒的亚治疗剂量IT给药用于在癌症治疗中的诊断性测试
长期以来，需要早期评估个体患者对癌症治疗的反应，并基于每个患者的个体反应和变化情况调整治疗决策的方法。了解个体患者的肿瘤微环境和对癌症治疗剂的免疫反应，可以为特定个体定制的最有效的治疗方案的选择提供信息。
此外，如上述实施例2所示，IFNβ循环水平是病毒复制的良好早期指示剂，可能是肿瘤对Voyager-V1敏感性的良好PD标志物。因此，知道能够从容易获得的样本(如血液、血清或血浆)中产生可检测的IFNβ信号的Voyager-V1最低剂量是重要的。
多种剂量的Voyager-V1被瘤内给予多种实体瘤的患者。所测试的剂量为3X106至3X109 TCID50。即使在被给予亚治疗性和非毒性瘤内剂量(低至约3X107 TCID50)的患者中，也可以检测血清中IFNβ循环水平。参见例如图5A-5C。此外，从DL4(1x 108TCID50)开始，随着剂量水平增加，观察到在可检测的循环IFNβ水平的频率和循环IFNβ水平增加。参见例如图5B-5E。因此，非毒性和非治疗性的低剂量Voyager-V1可用于鉴定患者的癌组织将对癌症治疗方案给药反应的可能性。
此外，本方法不仅可用于Voyager-V1也可用于任何溶瘤病毒探针，特别是包含编码可溶性IFNβ的核酸的GMP级病毒。上文提供的实施例中已经确定，循环IFNβ水平可以是病毒感染和个体患者中传播的变化的良好指示剂。在Voyager-V1的情况下，亚治疗探针剂量可以低至约106TCID50至约108TCID50，它可以在瘤内被给予(如图5A-5F所示)，或更方便地，静脉内给予。
实施例4.样本收集和制备
使用本领域现有的合适方案收集患者样本。本文提供了本研究使用的示例性样本收集程序。
血液(1x1.5mL)被抽取到一个5mL红帽管中。采集样本的时间间隔如下：治疗前第1天，第2、3、4天(仅针对IT+IV患者)，第8和15天。如果第15天为阳性，则只应在第22天和第43天抽取样本。
样本按照以下方案处理。轻轻倒置试管5次。让样本静置30-60分钟。然后在2200-2500RPM下沉降15分钟。将1-2mL血清(上清液)转移到2mL塑料冷冻管中。样本应被转移到-80℃冷冻箱中。然后将样本储存起来，运到机构进行测试。在准备运输样本时，保持所有样本完全冷冻是至关重要的。带有干冰的聚苯乙烯容器可用于在-80℃冷冻箱外临时储存/操作样本。
实施例5.IFNβ测定
使用VeriKine-HSTM人IFNβ血清ELISA试剂盒(目录号41415-1,PBL检测科学,新泽西州皮斯卡特维镇)，按照在方案A(改进血清评估性能的强化方案)中提供的制造商的说明书，通过标准ELISA试验评估患者样本的IFNβ水平。
提供示例性方案如下。在每个孔中，依次加入：50μl样本缓冲液，50μl稀释的抗体，以及50μl测试样本，IFN-β标准品，或空白。孵育2小时，同时以450rpm振摇。吸出并洗涤3次。加入100μl稀释的HRP溶液。孵育30分钟，同时以450rpm振摇。吸出并洗涤4次。然后加入100μl TMB底物。在黑暗中孵育60分钟。不要密封、摇动或洗涤。加入100μl终止液。5分钟内在450nm波长下读板。所有孵育都在室温下进行(22℃至25℃)。总的试验时间约3小时30分钟。
标准曲线根据下述方案制备：a)给8个聚丙烯管(S1-S8)贴上标签。b)按照方案A提供的制造商说明书，在贴有标签的试管中加入指定体积的标准稀释液或样本基质。c)使用聚丙烯吸头将10μl IFN标准液加入90μl的标准稀释液或样本基质中。设置体积为80μl，用100μl或200μl的移液器上下吹打10次，充分混合。d)向S8中加入7.5μl 1:10预稀释的标准品，并充分混合以回收黏着在吸头内部的所有材料。e)使用设置为250μl的移液器，通过上下吹打10次彻底混合S8。将250μl的S8转移到S7中，通过上下吹打5次进行充分混合。重复完成系列至S1。f)放置，直到用于测定过程的第1步。
实施例6.治疗可能对病毒疗法反应的癌症患者
给予被诊断为癌症的对象第一个治疗剂量或亚治疗剂量的Voyager-V1后，可以使用上文提供的方法从对象获取的样本中检测循环IFNβ水平。
血浆IFNβ水平大于约1000pg/mL的对象具有对病毒疗法高度敏感的肿瘤。这些对象可被鉴定为强反应者，可被给予Voyager-V1或另一种溶瘤病毒的其他治疗剂量，例如在一周内。血浆IFNβ水平在约10pg/mL至约1000pg/mL之间的对象，在测量的时间点上有肿瘤被病毒免疫感染。这些对象在该剂量下被鉴定为中度反应者，应当被给予Voyager-V1或另一种溶瘤病毒的其他治疗剂量，并与其他癌症治疗剂相结合。血浆IFNβ水平低于约10pg/mL的对象具有对病毒疗法不反应的肿瘤。这些对象被鉴定为低反应者，应当被给予其他癌症治疗剂或增强药物(booster drug)。其他癌症治疗剂可以是，例如免疫疗法、化疗剂、放疗、激素疗法等。免疫疗法可以是免疫检查点抑制剂，如PD-L1抑制剂。
循环IFNβ的水平可以在给予Voyager-V1的第一个治疗剂量或亚治疗剂量后12小时至10天之间的任何时间进行评估。例如，循环IFNβ水平可在给药后约12至24小时，或给药后约24-48小时评估。
如果IFNβ循环水平过高，例如大于或等于10,000pg/mL，在Voyager-V1第一次给药后约12-48小时内，患者将被给予一个或多个治疗剂量的janus激酶抑制剂(JAK抑制剂)。JAK抑制剂可以是，例如鲁索替尼，或任何常用的JAK抑制剂。

Claims (48)

1.一种确定具有癌组织的对象中的所述癌组织会对癌症治疗方案的给药反应的可能性的方法，其包括：
(a)瘤内给予所述癌组织亚治疗诊断剂量的溶瘤病毒探针，其包括编码可溶性干扰素β(IFNβ)的核酸，和
(b)给予所述溶瘤病毒后，测量所述对象的所述IFNβ循环水平，以确定所述癌组织是强反应者、中度反应者、弱反应者或不反应者。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症治疗方案包括(a)中瘤内给予的所述溶瘤病毒探针。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症治疗方案包括不同于(a)中瘤内给予的溶瘤病毒探针。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症治疗方案是免疫-溶瘤疗法。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症治疗方案是抗体或小分子抗癌治疗。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述溶瘤病毒探针为非毒性和非治疗性给予。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述非治疗性和非毒性剂量为约105TCID50至约3X109TCID50。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述非治疗性和非毒性剂量为约108TCID50至约5X108TCID50。
9.如权利要求1所述的方法，所述溶瘤病毒探针是GMP级病毒。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶瘤病毒探针是水疱性口炎病毒(VSV)。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述溶瘤病毒探针进一步包括编码钠碘同向转运体(NIS)的核酸。
12.如权利要求12所述的方法，其中所述溶瘤病毒探针具有构建体：N-P-M-IFNβ-G-NIS-L。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，给予所述溶瘤病毒后约12小时至约45天，测量所述对象的所述IFNβ循环水平。
14.如权利要求13所述的方法，给予所述溶瘤病毒后约12小时至约3天，测量所述对象的所述IFNβ循环水平。
15.如权利要求14所述的方法，其中给予所述溶瘤病毒后约48小时，测量所述对象的所述IFNβ循环水平。
16.如权利要求14所述的方法，其中给予所述溶瘤病毒后约24小时，测量所述对象的所述IFNβ循环水平。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述IFNβ循环水平通过免疫学试验测量。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述癌组织是实体瘤或血液恶性肿瘤。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌组织是头颈癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺癌、髓母细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
20.一种治疗对象中癌症的方法，其包括：
(a)如前述权利要求中任一项所述的方法，鉴定具有所述癌组织的对象中的所述癌组织会对癌症治疗方案的给药反应的可能性，和
(b)如果所述癌组织被确定为强反应者或中度反应者，给予所述癌症治疗方案。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述癌症治疗方案包括给予多于一种抗癌组合物。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述癌组织是实体瘤，所述癌症治疗方案是以基于每单位体积肿瘤的病毒颗粒数的剂量瘤内给予的溶瘤病毒。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述瘤内给予的溶瘤病毒的所述治疗剂量是在标准剂量范围内给出的。
24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其中所述癌症治疗方案是静脉内给予溶瘤病毒。
25.一种治疗患有确诊的癌症的对象的方法，所述方法包括：
给予所述对象第一剂溶瘤病毒癌症治疗方案，其包括编码干扰素β(IFNβ)的核酸，以及如果所述对象已被鉴定为对所述溶瘤病毒癌症治疗方案的强反应者或中度反应者，给予至少第二剂所述溶瘤病毒癌症治疗方案。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述溶瘤病毒癌症治疗方案的第一剂是静脉内给药。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述溶瘤病毒癌症治疗方案的第一剂是瘤内给药。
28.如权利要求25-27中任一项所述的方法，其中所述溶瘤病毒癌症治疗方案的第一剂是非治疗性剂量和非毒性剂量的所述溶瘤病毒癌症治疗方案。
29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述溶瘤病毒癌症治疗方案的第二剂是静脉内给药或瘤内给药。
30.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其中所述溶瘤病毒癌症治疗方案包括编码钠碘同向转运体(NIS)的核酸。
31.如权利要求25-30中任一项所述的方法，其中所述溶瘤病毒是RNA病毒。
32.如权利要求25-31中任一项所述的方法，其中所述溶瘤病毒是水疱性口炎病毒(VSV)。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述VSV具有构建体：N-P-M-IFNβ-G-NIS-L。
34.如权利要求25-33中任一项所述的方法，其进一步包括如果所述对象已经被鉴定为对所述溶瘤病毒癌症治疗方案的中度反应者，则向所述对象给予一种或多种其他免疫-肿瘤治疗剂。
35.如权利要求25-34中任一项所述的方法，其进一步包括如果所述对象已经被鉴定为对所述溶瘤病毒癌症治疗方案的强反应者，则向所述对象给予janus激酶抑制剂(JAK抑制剂)抑制剂。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述JAK抑制剂是鲁索替尼。
37.如权利要求25-36中任一项所述的方法，其中所述第一剂所述溶瘤病毒癌症治疗方案给药后约0.5至45天评估所述IFNβ水平。
38.如权利要求25-37中任一项所述的方法，其中所述第一剂所述溶瘤病毒癌症治疗方案给药后约0.5至3天评估所述IFNβ水平。
39.如权利要求25-38中任一项所述的方法，其中所述第一剂所述溶瘤病毒癌症治疗方案给药后约1-10天内给予所述第二剂所述溶瘤病毒癌症治疗方案。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述第一剂所述溶瘤病毒癌症治疗方案给药后约12-24小时内评估所述IFNβ循环水平。
41.如权利要求25-40中任一项所述的方法，其中所述IFNβ循环水平通过免疫学试验测量。
42.如权利要求25-41中任一项所述的方法，其中所述癌是实体瘤或血液恶性肿瘤。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述实体瘤是头颈癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺癌、髓母细胞瘤或非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
45.如权利要求25-43中任一项所述的方法，其中所述溶瘤病毒癌症治疗方案的所述第二剂是通过瘤内注射。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述第二剂瘤内注射是基于每单位体积肿瘤的所述病毒颗粒数给予所述对象。
47.如权利要求46所述的方法，其中第二剂瘤内注射是在标准剂量范围内给予所述对象。
48.如权利要求25-44中任一项所述的方法，其中所述治疗剂量溶瘤病毒是静脉内给药。
CN202080038396.2A 2019-03-28 2020-03-27 IFNβ作为VSV-IFNβ-NIS溶瘤疗法的药效学标志物 Pending CN113924110A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962825482P 2019-03-28 2019-03-28
US62/825,482 2019-03-28
PCT/US2020/025409 WO2020198652A1 (en) 2019-03-28 2020-03-27 Ifnbeta as a pharmacodynamic marker in vsv-ifnbeta-nis oncolytic therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113924110A true CN113924110A (zh) 2022-01-11

Family

ID=72608948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080038396.2A Pending CN113924110A (zh) 2019-03-28 2020-03-27 IFNβ作为VSV-IFNβ-NIS溶瘤疗法的药效学标志物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220178910A1 (zh)
EP (1) EP3946421A4 (zh)
JP (1) JP2022527631A (zh)
KR (1) KR20220008810A (zh)
CN (1) CN113924110A (zh)
AU (1) AU2020244878A1 (zh)
CA (1) CA3134957A1 (zh)
EA (1) EA202192645A1 (zh)
IL (1) IL286724A (zh)
MX (1) MX2021011748A (zh)
SG (1) SG11202110697UA (zh)
WO (1) WO2020198652A1 (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017218757A1 (en) * 2016-06-17 2017-12-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9951117B2 (en) * 2010-09-02 2018-04-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Vesicular stomatitis viruses
SG10201604654RA (en) * 2012-01-25 2016-07-28 Dnatrix Inc Biomarkers and combination therapies using oncolytic virus and immunomodulation
FI20165814A (fi) * 2016-10-27 2018-04-28 Tilt Biotherapeutics Oy Interleukiini 8 (il-8) prognostisena ja ennustavana biomarkkerina ja koostumukset ja vektorit käytettäväksi onkolyyttisessa immunoterapiassa
WO2018132571A1 (en) * 2017-01-13 2018-07-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research Materials and methods for treating cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017218757A1 (en) * 2016-06-17 2017-12-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMY K. LEBLANC等: "Safety Studies on Intravenous Administration of Oncolytic Recombinant Vesicular Stomatitis Virus in Purpose-Bred Beagle Dogs", HUMAN GENE THERAPY CLINICAL DEVELOPMENT, vol. 24, pages 174, XP055097611, DOI: 10.1089/humc.2013.165 *
J.MERCHAN等: "Tracking VSV-IFNb-NIS oncolytic virus (OV) activity in patients (pts) with advanced solid tumors: The iodide symporter gene (NIS) as a pharmacodynamic (PD) marker using SPECT/CT imaging of OV therapy", ANNALS OF ONCOLOGY, vol. 29, no. 8, pages 480 *
S.F. POWELL等: "VSV-IFNb-NIS intratumoral (IT) injection: A first-in-human (FIH), phase I study of an innovative oncolytic virotherapy, alone and with an anti-PD-L1 antibody, in patients with refractory solid tumors", ANNALS OF ONCOLOGY, vol. 29, no. 8, pages 439 *
SHRUTHI NAIK等: "Curative one-shot systemic virotherapy in murine myeloma", LEUKEMIA., vol. 26, no. 8, pages 1870 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020198652A1 (en) 2020-10-01
SG11202110697UA (en) 2021-10-28
US20220178910A1 (en) 2022-06-09
CA3134957A1 (en) 2020-10-01
KR20220008810A (ko) 2022-01-21
MX2021011748A (es) 2022-01-24
EP3946421A4 (en) 2022-12-21
AU2020244878A1 (en) 2021-10-21
EA202192645A1 (ru) 2022-01-13
EP3946421A1 (en) 2022-02-09
IL286724A (en) 2021-10-31
JP2022527631A (ja) 2022-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6612280B2 (ja) エリブリンに対する応答を予測するための方法及び組成物
Yong et al. Midline NK/T‐cell lymphoma nasal‐type: treatment outcome, the effect of l‐asparaginase based regimen, and prognostic factors
JP5748656B2 (ja) 過剰増殖細胞の腫瘍抑制因子に基づいた腫瘍崩壊ウイルスに対する感受性を判定する方法
JP2015508156A (ja) バイオマーカーならびに腫瘍溶解性ウイルスと免疫調節法とを用いる併用療法
TW201900193A (zh) 用於癌症治療之生物標記物
WO2014028222A1 (en) Biomarkers for identifying esophageal cancer patients for treatment with an anti-egfr drug
CN103370335A (zh) 新的肝癌生物标志物
WO2019178215A1 (en) Methods and compositions for treating, prognosing, and diagnosing esophageal cancer
KR20130124961A (ko) 베바시주맙 병용 치료를 위한 마커로서의 agtr1
Kuriyama et al. Uptake of positron emission tomography tracers reflects the tumor immune status in esophageal squamous cell carcinoma
Chan et al. The role of Epstein‐Barr virus–encoded microRNA BART7 status of resection margins in the prediction of local recurrence after salvage nasopharyngectomy for recurrent nasopharyngeal carcinoma
JP5145549B2 (ja) 腫瘍マーカー
CN102498219A (zh) 在得自对象的生物学样品中评价癌症的方法
CN113924110A (zh) IFNβ作为VSV-IFNβ-NIS溶瘤疗法的药效学标志物
EP2680003A1 (en) Serum biomarker for diagnosing colorectal cancer
Shirotake et al. Efficacy of nivolumab plus ipilimumab in a patient with renal cell carcinoma concomitant with cardiac metastasis: A case report
Xu et al. Carbonic anhydrase 4 serves as a novel prognostic biomarker and therapeutic target for non-small cell lung cancer: A study based on TCGA samples
EP2386062B1 (en) Factors
Stack Jr et al. Overexpression of MPS antigens by squamous cell carcinomas of the head and neck: immunohistochemical and serological correlation with FDG positron emission tomography
JP5316749B2 (ja) シスプラチン耐性遺伝子診断方法及びシスプラチン治療効果遺伝子診断キット
Le et al. Knockout of Ajuba attenuates the growth and migration of hepatocellular carcinoma cells
US20230304067A1 (en) Methods for predicting the response of a patient to treatment with a pd-1 or pd-l1 immune checkpoint inhibitor
Okuda et al. Pulmonary inflammatory myofibroblastic tumor with TPM4-ALK translocation
WO2017023649A1 (en) Detection of elevated levels of phosphorylated mcm and method of increasing mcm phosphorylation capacity
Xiao et al. USP39-mediated deubiquitination of Cyclin B1 at Lys242 promotes tumor cell cycle G2/M transition and glioma progression

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40066128

Country of ref document: HK