JP6612280B2 - エリブリンに対する応答を予測するための方法及び組成物 - Google Patents
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Description
式中、AはC1−6飽和又はC2−6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は置換されていないか、又はシアノ、ハロ、アジド、Q1及びオキソから選択される1から13個の置換基、例えば1から10個の置換基をもち;
各Q1は独立してOR1、SR1、SO2R1、OSO2R1、NR2R1、NR2(CO)R1、NR2(CO)(CO)R1、NR4(CO)NR2R1、NR2(CO)OR1、(CO)OR1、O(CO)R1、(CO)NR2R1及びO(CO)NR2R1から選択され;
R1、R2及びR4は各々独立してH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アミノアルキル、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C6−10ヒドロキシアリール、C1−4アルコキシ−C6アリール、C6−10アリール−C1−6アルキル、C1−6アルキル−C6−10アリール、C6−10ハロアリール−C1−6アルキル、C1−6アルキル−C6−10ハロアリール、(C1−3アルコキシ−C6アリール)−C1−3アルキル、C2−9複素環基、C2−9複素環基−C1−6アルキル、C2−9ヘテロアリール及びC2−9ヘテロアリール−C1−6アルキルから選択される。
1態様において、本発明は乳癌をもつ対象を治療するためにエリブリン、その類似体もしくはその医薬的に許容可能な塩(例えばエリブリンメシラート)を使用できるか否かを判定するため、及び/又はエリブリン、その類似体もしくはその医薬的に許容可能な塩(例えばエリブリンメシラート)による治療に対する乳房腫瘍の感受性を判定するための方法を提供する。前記方法は例えば乳癌をもつ対象に由来するサンプルをアッセイすることにより、少なくとも1種のバイオマーカーの発現レベルを測定する。少なくとも1種のバイオマーカーの低い発現レベルが確認されたならば、エリブリン、その類似体もしくはその医薬的に許容可能な塩(例えばエリブリンメシラート)を乳癌の治療に使用できる及び/又は乳房腫瘍がエリブリン、その類似体もしくはその医薬的に許容可能な塩(例えばエリブリンメシラート)による治療に対して感受性であると判断する。
乳癌をもつ対象における所定のバイオマーカー(例えば表1に記載するバイオマーカー)の発現レベルはエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩(例えばエリブリンメシラート)に対する対象の応答性に影響を与えるという知見に鑑みると、当業者は対象におけるバイオマーカーの発現レベルに基づいて対象に適切な治療レジメンを選択することができる。従って、本発明は(i)乳癌をもつ対象のうちで表1に記載するバイオマーカー群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの発現レベルの低い対象を同定し、(ii)治療有効量のエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩(例えばエリブリンメシラート)を前記対象に投与することにより、乳癌をもつ対象を治療するための方法を提供する。別の態様において、本発明は(i)乳癌をもつ対象に由来するサンプルをアッセイし、表1に記載するバイオマーカー群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの発現レベルを測定し、(ii)前記少なくとも1種のバイオマーカーの低い発現レベルがサンプル中で検出される場合には、治療有効量のエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩(例えばエリブリンメシラート)を前記対象に投与することにより、前記対象を治療するための方法を提供する。
本発明は更に、乳癌をもつ対象を治療するためにエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩(例えばエリブリンメシラート)を使用できるか否かを予想するための組成物とキットを提供する。これらのキットは表1に記載するバイオマーカー群から選択される少なくとも1種、例えば1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種又は10種のバイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬と、乳癌をもつ対象を治療するためにエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩(例えばエリブリンメシラート)を使用できるか否かを予想する場合の前記キットの使用説明書を含む。
siRNA技術を利用して所定遺伝子の発現を「ノックダウン」させ、得られたノックダウン細胞のエリブリン感受性を評価した。これらの試験に基づき、表1に記載する遺伝子の発現はエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩による治療に対する乳癌細胞の感受性に相関すると断定した。
Dharmacon製トランスフェクション試薬DharmaFect 1を使用してヒト乳癌細胞株MDA−MB−231(ATCCカタログ番号HTB26(登録商標))及びBT−549(ATCCカタログ番号HTB122(登録商標))のトランスフェクション条件を最適化した。MDA−MB−231細胞株とBT−549細胞株はエストロゲン受容体(ER)陰性且つプロゲステロン受容体(PR)陰性且つHER−2陰性(トリプルネガティブ)であると報告されている。非ターゲティング陰性対照としてApplied Biosystems製品Silencer Negative Control #1 siRNAを使用した。細胞死を誘導するように設計された2本鎖RNAであるsiGENOME TOX(siTOX)Transfection Control(Dharmacon)を細胞増幅アッセイの陽性対照として使用した。全実験で逆転写法を使用し、siRNAを先ずトランスフェクション試薬と混合後に細胞をウェルに加えた。培地、陰性対照siRNA及びsiTOX試薬に種々の量のDharmaFect 1を加えて処理した細胞における細胞生存率を比較した。選択した最終トランスフェクション条件はMDA−MB−231細胞にはウェル当たり0.035μlのDharmaFect 1を加え、BT−549細胞にはウェル当たり0.05μlのDharmaFect 1を加えた。siRNA終濃度50nMでアッセイ及びライブラリースクリーニングを実施した。PPIA遺伝子とGAPDH遺伝子を標的とする対照SMARTpool siRNA試薬(Dharmacon)を使用してqPCRによりトランスフェクション効果を更に確認した。
全長ヒトゲノムsiRNAライブラリーをDharmaconから購入した。このライブラリーを5μMまで希釈した。各々特定遺伝子に対する4種類のSMARTpool siRNA試薬を各ウェルに加えた(1個のウェルで同一遺伝子を標的とする4種類のsiRNA)。このライブラリーで18,500種を上回るヒト遺伝子を標的とした。各ウェルに36μlのOPTI−MEM培地を加えた384穴マスタープレートにライブラリープレートからの各組のsiRNA4μlを移した。希釈したDharmaFect 1試薬40μlをマスタープレートの各ウェルに加え、混合した。ウェル当たり10μlのsiRNAとトランスフェクション試薬の混合液をスクリーニングプレート5枚に分配した。10分間インキュベーション後、増殖培地40μl中の細胞を各ウェルに加えた。陰性対照siRNAを加えたウェル、陽性対照siTOXを加えたウェル及び培地とトランスフェクション試薬を加えたウェル(siRNA非添加)を各スクリーニングプレートに数個ずつ含むようにした。24時間インキュベーション後に、増殖培地で希釈したDMSO 10μlをスクリーニングプレート3枚に加え、増殖培地で希釈したエリブリンメシラート(E7389)10μlで2枚を処理し、試験した細胞株に対するE7389のIC20に対応する終濃度とした(MDA−MB−231では0.75nM E7389とし、エリブリンはDMSOのストック溶液として提供し、増殖培地で希釈した)(図1参照)。トランスフェクションから96時間後にPromega製品CellTiter−Glo発光アッセイにより細胞生存率を測定した。ウェル当たり10μlのCellTiter−Glo溶液を使用した。プレートを水平型シェーカーで2分間混合し、10分間インキュベートし、PerkinElmer製品EnVision(登録商標)マルチラベルプレートリーダーで読み取った。
パクリタキセルsiRNAスクリーンについて記載されている方法(Whitehurst et al.(2007)Nature 446:815−819)と同様の方法により、E7389に対する細胞感受性に有意効果のある遺伝子の同定を行った。要約すると、培地とトランスフェクション試薬を加えた参照ウェルのプレート1枚当たりの平均(プレート1枚当たり32ウェル)により各ウェルの測定値を正規化した。DMSOとE7389で処理したプレートについてバイオロジカルレプリケートを平均した。遺伝子毎に2サンプルt検定を実施し、2種類の異なる条件で処理したウェルには有意差値があることを確認した。ヒットリストを絞り込むために、全データを変化倍率比(平均E7389/平均DMSO)に従って昇順で並べることにより応答の強さを考慮に入れた。変化倍率が分布の下位5パーセント以内の遺伝子364個がカットオフレベルを超えた。その後、仮想オープンリーディングフレームと仮想蛋白質をコードする遺伝子を除外し、残りの240個の遺伝子に解析を絞り込んだ(図2参照)。
選択した240個の遺伝子のsiRNA SMARTpoolをDharmacon製品ON−TARGETplusフォーマットで特注した。これらの試薬はRISCとの相互作用を防ぎ、アンチセンス鎖取込みを優先するように改変センス鎖を含む。オフターゲット活性を減らし、ターゲット特異性を強化するようにアンチセンス鎖シード領域を改変している。これらの試薬を確認二次スクリーニングに使用した。E7389に対する癌細胞の感受性に影響を与える共通遺伝子を同定するために、240個の選択したsiRNAプールでBT−549乳癌細胞をスクリーニングした。各ウェルのエリブリンメシラート(E7389)の終濃度をBT−549細胞のIC20(0.25nM E7389)に対応するようにした以外はMDA−MB−231細胞による一次スクリーンと同一プロトコールを使用してスクリーニングを実施した。
Claims (41)
- トリプルネガティブ乳癌をもつ対象を治療するためにエリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を使用できるか否かを判定するための方法であって、
前記対象に由来するサンプルにおける、CFL1、NMU、MOBKL1B、HYAL2、PSENEN、CYP4F3、ITFG3、EDIL3、YTHDF1、CDC20、CCL26、TMEM79、MANSC1、DYSF、ERG1C3、GRAMD4、NCBP1、SNX11、PDGFB、APBB2、SATB1、MAD2L1BP、TUBB6、CEP152、KLHL17、COL7A1、CKLF、PHOSPHO2、GNAT1、ABI3、TYROBP、IL10、ANG、ZIC5及びJAM3から選択されるバイオマーカーの発現レベルを測定することを含み、
乳癌をもつ対象集団に由来する乳癌細胞における前記バイオマーカーの平均発現レベルと比較して、前記バイオマーカーの統計的に有意に低い発現レベルが、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩が前記対象の治療に有効なものとなることを示すものである、方法。 - エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩が、トリプルネガティブ乳癌をもつ対象を治療するために使用できるか否かを判定するための方法であって、
前記対象に由来するサンプルをアッセイして、前記サンプル中における、CFL1、NMU、MOBKL1B、HYAL2、PSENEN、CYP4F3、ITFG3、EDIL3、YTHDF1、CDC20、CCL26、TMEM79、MANSC1、DYSF、ERG1C3、GRAMD4、NCBP1、SNX11、PDGFB、APBB2、SATB1、MAD2L1BP、TUBB6、CEP152、KLHL17、COL7A1、CKLF、PHOSPHO2、GNAT1、ABI3、TYROBP、IL10、ANG、ZIC5及びJAM3からなる群から選択されるバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含み、
乳癌をもつ対象集団に由来する乳癌細胞における前記バイオマーカーの平均発現レベルと比較して、前記バイオマーカーの統計的に有意に低い発現レベルは、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩が、前記対象の治療に有効なものとなることを示す、方法。 - トリプルネガティブ乳癌をもつ対象を治療するためにエリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を使用できるか否かを予測するための方法であって、
前記対象に由来するサンプルにおける、CFL1、NMU、MOBKL1B、HYAL2、PSENEN、CYP4F3、ITFG3、EDIL3、YTHDF1、CDC20、CCL26、TMEM79、MANSC1、DYSF、ERG1C3、GRAMD4、NCBP1、SNX11、PDGFB、APBB2、SATB1、MAD2L1BP、TUBB6、CEP152、KLHL17、COL7A1、CKLF、PHOSPHO2、GNAT1、ABI3、TYROBP、IL10、ANG、ZIC5及びJAM3からなる群から選択されるバイオマーカーの発現レベルを測定するステップと、
前記サンプルが、乳癌をもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比較して、前記バイオマーカーの統計的に有意に低い発現レベルを有すると測定される場合には、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩が、トリプルネガティブ乳癌をもつ対象の治療に有効になると予測するステップと
を含む、方法。 - エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩による治療に対する乳房腫瘍の感受性の判定方法であって、
前記腫瘍における、CFL1、NMU、MOBKL1B、HYAL2、PSENEN、CYP4F3、ITFG3、EDIL3、YTHDF1、CDC20、CCL26、TMEM79、MANSC1、DYSF、ERG1C3、GRAMD4、NCBP1、SNX11、PDGFB、APBB2、SATB1、MAD2L1BP、TUBB6、CEP152、KLHL17、COL7A1、CKLF、PHOSPHO2、GNAT1、ABI3、TYROBP、IL10、ANG、ZIC5及びJAM3からなる群から選択されるバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含み、
前記腫瘍は、トリプルネガティブ乳がんを有する対象から得られ、乳癌をもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比較して、前記腫瘍における前記バイオマーカーの統計的に有意に低い発現レベルが、前記腫瘍はエリブリン又はその医薬的に許容可能な塩による治療に対して感受性であることを示す、方法。 - エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩による治療に対する乳房腫瘍の感受性の判定方法であって、
前記腫瘍における、CFL1、NMU、MOBKL1B、HYAL2、PSENEN、CYP4F3、ITFG3、EDIL3、YTHDF1、CDC20、CCL26、TMEM79、MANSC1、DYSF、ERG1C3、GRAMD4、NCBP1、SNX11、PDGFB、APBB2、SATB1、MAD2L1BP、TUBB6、CEP152、KLHL17、COL7A1、CKLF、PHOSPHO2、GNAT1、ABI3、TYROBP、IL10、ANG、ZIC5及びJAM3からなる群から選択されるバイオマーカーの発現レベルを測定するステップと、
乳癌をもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比較して、前記腫瘍における前記バイオマーカーの統計的に有意に低い発現レベルであると判定される場合には、前記腫瘍は、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩による治療に対して感受性であると同定するステップと
を含む、方法。 - エリブリンの医薬的に許容可能な塩が、エリブリンメシラートである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩による治療を以前に受けていない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩による治療を以前に受けている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- CFL1、NMU、MOBKL1B、HYAL2、PSENEN、CYP4F3、ITFG3、EDIL3、YTHDF1、CDC20、CCL26、TMEM79、MANSC1、DYSF、ERG1C3、GRAMD4、NCBP1、SNX11、PDGFB、APBB2、SATB1、MAD2L1BP、TUBB6、CEP152、KLHL17、COL7A1、CKLF、PHOSPHO2、GNAT1、ABI3、TYROBP、IL10、ANG、ZIC5及びJAM3からなる群から選択される少なくとも2種のバイオマーカーが、乳癌をもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比べて、統計的に有意に低い発現レベルを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- CFL1、NMU、MOBKL1B、HYAL2、PSENEN、CYP4F3、ITFG3、EDIL3、YTHDF1、CDC20、CCL26、TMEM79、MANSC1、DYSF、ERG1C3、GRAMD4、NCBP1、SNX11、PDGFB、APBB2、SATB1、MAD2L1BP、TUBB6、CEP152、KLHL17、COL7A1、CKLF、PHOSPHO2、GNAT1、ABI3、TYROBP、IL10、ANG、ZIC5及びJAM3からなる群から選択される少なくとも3種のバイオマーカーが、乳癌をもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比べて、統計的に有意に低い発現レベルを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- CFL1、NMU、MOBKL1B、HYAL2、PSENEN、CYP4F3、ITFG3、EDIL3、YTHDF1、CDC20、CCL26、TMEM79、MANSC1、DYSF、ERG1C3、GRAMD4、NCBP1、SNX11、PDGFB、APBB2、SATB1、MAD2L1BP、TUBB6、CEP152、KLHL17、COL7A1、CKLF、PHOSPHO2、GNAT1、ABI3、TYROBP、IL10、ANG、ZIC5及びJAM3からなる群から選択される少なくとも4種のバイオマーカーが、乳癌をもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比べて、統計的に有意に低い発現レベルを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- CFL1、NMU、MOBKL1B、HYAL2、PSENEN、CYP4F3、ITFG3、EDIL3、YTHDF1、CDC20、CCL26、TMEM79、MANSC1、DYSF、ERG1C3、GRAMD4、NCBP1、SNX11、PDGFB、APBB2、SATB1、MAD2L1BP、TUBB6、CEP152、KLHL17、COL7A1、CKLF、PHOSPHO2、GNAT1、ABI3、TYROBP、IL10、ANG、ZIC5及びJAM3からなる群から選択される少なくとも5種のバイオマーカーが、乳癌をもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比べて、統計的に有意に低い発現レベルを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- バイオマーカーが、検出可能なレベルで発現されない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- バイオマーカーの発現レベルが、核酸レベルで測定される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- バイオマーカーの発現レベルが、cDNAを検出することにより測定される、請求項14に記載の方法。
- バイオマーカーの発現レベルが、mRNA又はmiRNAを検出することにより測定される、請求項14に記載の方法。
- バイオマーカーの発現レベルが、DNAを検出することにより測定される、請求項14に記載の方法。
- バイオマーカーの発現レベルが、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅反応、逆転写酵素PCR解析法、定量逆転写酵素PCR解析法、ノーザンブロット解析法、RNAaseプロテクションアッセイ、デジタルRNA検出/定量法、及びその組合せ又は部分組合せからなる群から選択される技術を使用することにより測定される、請求項14に記載の方法。
- バイオマーカーの発現レベルが、タンパク質レベルで測定される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- タンパク質の存在が、前記タンパク質と特異的に結合する抗体又はその抗原結合性フラグメントを使用して検出される、請求項19に記載の方法。
- 抗体又はその抗原結合性フラグメントが、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、ScFv、SMIP、アフィボディ、アビマー、バーサボディ、ナノボディ、ドメイン抗体及びこれらの抗体のいずれかの抗原結合性フラグメントからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 抗体又はその抗原結合性フラグメントが、標識されている、請求項20に記載の方法。
- 抗体又はその抗原結合性フラグメントが、放射性ラベル、ビオチンラベル、発色団ラベル、蛍光団ラベル及び酵素ラベルからなる群から選択されるラベルで標識されている、請求項22に記載の方法。
- バイオマーカーの発現レベルが、イムノアッセイ、ウェスタンブロット解析法、ラジオイムノアッセイ、免疫蛍光測定法、免疫沈降法、平衡透析法、免疫拡散法、電気化学発光イムノアッセイ(ECLIA)、ELISAアッセイ、イムノポリメラーゼ連鎖反応及びその組合せ又は部分組合せからなる群から選択される技術を使用することにより測定される、請求項19に記載の方法。
- イムノアッセイが、電気化学発光法、化学発光法、蛍光化学発光法、蛍光偏光法及び時間分解蛍光法からなる群から選択される溶液イムノアッセイである、請求項24に記載の方法。
- イムノアッセイが、電気化学発光法、化学発光法及び蛍光化学発光法からなる群から選択されるサンドイッチイムノアッセイである、請求項24に記載の方法。
- サンプルが、対象から得られた体液又はその成分を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 体液が、血液、リンパ液、血清、血漿、嚢胞液、乳頭吸引分泌液、尿、唾液、及び生検から採取された体液からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- サンプルが、対象から得られた組織又はその成分を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 組織が、乳房組織、結合組織、リンパ組織、生検から得られた組織及び腫瘤生検から得られた組織からな群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 組織が、乳房組織又はその成分である、請求項29に記載の方法。
- 乳房組織の成分が、乳房組織細胞を含む、請求項31に記載の方法。
- 乳房組織細胞が、循環乳房腫瘍細胞である、請求項32に記載の方法。
- 対象がヒト対象である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- トリプルネガティブ乳癌をもつ対象を治療するためにエリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を使用できるか否かを予測するためのキットであって、
CFL1、NMU、MOBKL1B、HYAL2、PSENEN、CYP4F3、ITFG3、EDIL3、YTHDF1、CDC20、CCL26、TMEM79、MANSC1、DYSF、ERG1C3、GRAMD4、NCBP1、SNX11、PDGFB、APBB2、SATB1、MAD2L1BP、TUBB6、CEP152、KLHL17、COL7A1、CKLF、PHOSPHO2、GNAT1、ABI3、TYROBP、IL10、ANG、ZIC5及びJAM3からなる群から選択されるバイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬;及び
トリプルネガティブ乳癌をもつ対象を治療するためにエリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を使用できるか否かを予測するためのキットの使用説明書
を含む、キット。 - エリブリンの医薬的に許容可能な塩が、エリブリンメシラートである、請求項35に記載のキット。
- バイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬が、バイオマーカーにおけるヌル突然変異を同定するためのプローブである、請求項35に記載のキット。
- バイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬が、バイオマーカーを増幅及び/又は検出するためのプローブである、請求項35に記載のキット。
- バイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬が、抗体である、請求項35に記載のキット。
- 対象から生体サンプルを取得するための試薬をさらに含む、請求項35に記載のキット。
- 対照サンプルをさらに含む、請求項35に記載のキット。
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