JP7026047B2 - 免疫調節剤を併用するがんの治療 - Google Patents
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Description
抗CD47剤.
CD47は、単一のIg様ドメイン及び5つの膜貫通領域を有する幅広く発現する膜貫通糖タンパク質であり、このIg様ドメインは、SIRPαのNH2末端に位置するV様ドメインを介して媒介される結合によってSIRPαの細胞リガンドとして機能する。SIRPαは、マクロファージ、顆粒球、骨髄樹状細胞(DC)、マスト細胞、及びそれらの前駆体(造血幹細胞を含む)を含む、骨髄系細胞に主に発現する。SIRPαに存在し、CD47結合を媒介する構造決定基については、Lee et al.(2007)J.Immunol.179:7741-7750、Hatherley et al.(2008)Mol Cell.31(2):266-77、Hatherley et al.(2007)J.B.C.282:14567-75によって議論されており、CD47結合におけるSIRPαのシス二量体化の役割については、Lee et al.(2010)J.B.C.285:37953-63によって議論されている。正常細胞が食細胞作用を受けることを阻害するためのCD47の役割と一致して、造血幹細胞(HSC)及び前駆体の遊走期直前及び遊走期中にそれらの細胞でCD47が一過性に上方制御され、こうした細胞でのCD47のレベルが、それらがインビボで貪食される確率を決定するという証拠が存在する。
SIRPα試薬は、認識可能な親和性でCD47に結合するために十分なSIRPαの一部(通常、シグナル配列と膜貫通ドメインとの間に位置する)または結合活性を保持するその断片を含む。適切なSIRPα試薬は、天然のタンパク質であるSIRPαとCD47との間の相互作用を低減(例えば、遮断、阻止など)する。SIRPα試薬は、通常、SIRPαの少なくともd1ドメインを含むことになる。
いくつかの実施形態では、対象とする抗CD47剤は、CD47に特異的に結合する抗体(すなわち、抗CD47抗体)であって、ある細胞(例えば、感染細胞)に存在するCD47と、別の細胞(例えば、貪食細胞)に存在するSIRPαとの間の相互作用を低減する抗体である。いくつかの実施形態では、適切な抗CD47抗体は、結合時にCD47を活性化しない。いくつかの抗CD47抗体は、CD47からSIRPαへの結合を低減せず(それ故に、本明細書の「抗CD47剤」とは考えられない)、そのような抗体は、「非遮断性抗CD47抗体」と称すことができる。「抗CD47剤」である適切な抗CD47抗体は、「CD47遮断性抗体」と称すことができる。適切な抗体の例には、限定はされないが、クローンであるB6H12、5F9、8B6、及びC3が含まれる(例えば、国際特許公開WO2011/143624に記載されており、当該文献は、参照によって本明細書に明確に組み込まれる)。適切な抗CD47抗体には、そのような抗体の完全ヒトバージョン、ヒト化バージョン、またはキメラバージョンが含まれる。ヒト化抗体(例えば、hu5F9-G4)は、その抗原性が低いため、ヒトにおけるインビボ用途に特に有用である。同様に、イヌ化抗体、ネコ化抗体などは、それぞれイヌ、ネコ、及び他の種における用途に特に有用である。対象となる抗体には、ヒト化抗体、またはイヌ化抗体、ネコ化抗体、ウマ化抗体、ウシ化抗体、ブタ化抗体など、及びそれらの変異体が含まれる。
いくつかの実施形態では、対象とする抗CD47剤は、SIRPαに特異的に結合する抗体(すなわち、抗SIRPα抗体)であって、ある細胞(例えば、感染細胞)に存在するCD47と、別の細胞(例えば、貪食細胞)に存在するSIRPαとの間の相互作用を低減する抗体である。適切な抗SIRPα抗体は、SIRPαを介するシグナル伝達を活性化または刺激することなくSIRPαに結合することができる。こうした抗SIRPα抗体が適切な理由は、SIRPαが活性化すると、食細胞作用が抑制されることが想定されるためである。代わりに、適切な抗SIRPα抗体は、正常細胞と比較して、問題細胞の食細胞作用が優先的に生じるように促進する。他の細胞(非感染細胞)と比較してCD47の発現レベルが高い細胞(例えば、感染細胞)は、優先的に食細胞作用を受けることになる。したがって、適切な抗SIRPα抗体は、(食細胞作用の抑制に十分なシグナル伝達応答を活性化/刺激することなく)SIRPαに特異的に結合し、SIRPαとCD47との間の相互作用を遮断する。適切な抗SIRPα抗体には、そのような抗体の完全ヒトバージョン、ヒト化バージョン、またはキメラバージョンが含まれる。ヒト化抗体は、その抗原性が低いため、ヒトにおけるインビボ用途に特に有用である。同様に、イヌ化抗体、ネコ化抗体などは、それぞれイヌ、ネコ、及び他の種における用途に特に有用である。対象となる抗体には、ヒト化抗体、またはイヌ化抗体、ネコ化抗体、ウマ化抗体、ウシ化抗体、ブタ化抗体など、及びそれらの変異体が含まれる。
いくつかの実施形態では、対象とする抗CD47剤は、SIRPαに特異的に結合し、ある細胞(例えば、感染細胞)に存在するCD47と、別の細胞(例えば、貪食細胞)に存在するSIRPαと、の間の相互作用を低減する可溶性CD47ポリペプチドである。適切な可溶性CD47ポリペプチドは、SIRPαを介するシグナル伝達を活性化または刺激することなくSIRPαに結合することができる。こうした可溶性CD47ポリペプチドが適切な理由は、SIRPαが活性化すると、食細胞作用が抑制されることが想定されるためである。代わりに、適切な可溶性CD47ポリペプチドは、非感染細胞と比較して、感染細胞の食細胞作用が優先的に生じるように促進する。正常な非標的細胞(正常細胞)と比較してCD47の発現レベルが高い細胞(例えば、感染細胞)は、優先的に食細胞作用を受けることになる。したがって、適切な可溶性CD47ポリペプチドは、食細胞作用の抑制に十分なシグナル伝達応答を活性化/刺激することなくSIRPαに特異的に結合する。
免疫チェックポイントタンパク質は、本発明の方法における標的細胞への免疫応答性、具体的には、腫瘍細胞に対する免疫応答性が低減するように作用する免疫抑制分子である。腫瘍細胞が免疫チェックポイント(免疫抑制タンパク質)を活性化し、共刺激受容体(免疫活性化タンパク質)を抑制することによって、T細胞による腫瘍への内因性の応答は制御不全となり得る。当該技術分野において「免疫チェックポイント阻害剤」と称されるクラスの治療剤は、抑制シグナルのアンタゴニストの投与を介して免疫応答の抑制を逆転させる。他の免疫療法では、応答性を向上させるために免疫共刺激分子のアゴニストが投与される。いくつかの実施形態では、限定はされないが、実施例に記載のアッセイを含む、T細胞活性化のインビトロアッセイが、特定の組み合わせ及び投与スケジュールの決定において使用される。
CCR2は、例えば、関節リウマチなどの、さまざまな炎症性の病状に見ることができる炎症性マクロファージに発現しており、腫瘍促進性マクロファージに発現することも同定されている。例えば、CCL2などの、CCR2に結合するケモカインは、炎症性マクロファージを動員及び活性化することができる。CCR2を介するケモカインシグナル伝達を抗CCR2抗体で阻害すると、動員の阻害または抗体依存性の枯渇を介して、望ましくない自己免疫性または腫瘍促進性のマクロファージの頻度が下がり、その結果、関節リウマチのような自己免疫疾患の軽減、または腫瘍の増殖もしくは転移の抑制が生じ得る。CCR2は、制御性T細胞にも発現しており、CCR2のリガンドであるCCL2は、腫瘍への制御性T細胞の動員を媒介する。制御性T細胞は、抗腫瘍T細胞の応答を抑制するものであり、したがって、その抑制または枯渇が望まれる。
CD47遮断剤併用療法は、抗原のプロセシング、提示、及びT細胞活性化の増進、さらには、抗腫瘍T細胞を抑制または排除する制御性T細胞の枯渇の増進によって、本明細書に記載のアンタゴニスト免疫療法またはアゴニスト免疫療法に対する腫瘍の治療応答を増進させることができる。したがって、こうした治療に応答性の腫瘍に対する抗腫瘍効力が増進すると共に、応答性ではない腫瘍の治療応答が可能となる。
ORRは、腫瘍サイズが所定量減少した患者の割合として定義され、最小期間を対象とする。奏功持続期間は、通常、初回奏功時点から腫瘍進行が認められるまで測定される。一般に、FDAは、部分奏功と完全奏功との合計としてORRを定義している。この様式で定義されるとき、ORRは、薬物の抗腫瘍活性の直接的な尺度であり、これは、単群試験において評価することができる。
TTP及びPFSは、薬物承認のための主要エンドポイントとなっている。TTPは、無作為化から客観的腫瘍進行に至るまでの期間として定義される。TTPは、死亡を含まない。PFSは、無作為化から客観的腫瘍進行または死に至るまでの期間として定義される。腫瘍進行の正確な定義は重要であり、プロトコールに注意深く詳細に記載されるべきである。
(i)CD47の活性を遮断する薬剤、ならびに(ii)例えば、CD40、OX40などの免疫共刺激分子をアゴナイズする1つもしくは複数の薬剤、及び/または(iii)例えば、CTLA-4、PD1、PDL1などの免疫抑制分子をアンタゴナイズする薬剤の組み合わせと、標的細胞との接触を含むレジメンにおける原発性または転移性のがんの治療方法または低減方法が提供される。そのような方法は、限定はされないが、試薬と、化学療法剤、放射線療法、またはESAとの組み合わせを含む、本発明の組み合わせ薬剤の、治療を必要とする対象への治療上有効な量または有効用量での投与を含む。
抗CD47抗体と、CD40に対するアゴニスト抗体との併用
乳房脂肪体への皮下注射を介して乳癌細胞(25%Matrigelに含まれる100K個の細胞)をマウス(NSG)に注射し、生着させた。動物を4つの治療群に無作為化した。
・媒体対照(PBS)
・CD40アゴニスト単独(アゴニストである抗CD40抗体)
・CD47アンタゴニスト単独(アンタゴニストである抗CD47抗体)
・CD47アンタゴニスト+CD40アゴニスト
インビトロでの相乗効果実験
ADCCアッセイは、マウスまたはヒトのNK細胞(エフェクター)と、マウスまたはヒトのがん細胞(標的細胞)とを使用して実施する。マウスNK細胞は、末梢血、骨髄、または脾臓から単離し、ヒトNK細胞は、末梢血から単離する。ヒトがん細胞の株または初代試料は、標的細胞として使用するために(例えば、クロムまたは蛍光色素を用いて)標識する。
・媒体対照(例えば、PBS)
・チェックポイント阻害剤単独(イピリムマブ、ニボルマブ、及びペンブロリズマブを含む)
・CD47アンタゴニスト単独
・CD47アンタゴニスト+チェックポイント阻害剤
インビボでの実験プロトコール
皮下、後腹膜、または末梢血への注射を介してがん細胞をマウスに注射し、生着させる。動物を4つの治療群に無作為化する。
・媒体対照(例えば、PBS)
・チェックポイント阻害剤単独(イピリムマブ、ニボルマブ、及びペンブロリズマブを含む)
・CD47アンタゴニスト単独
・CD47アンタゴニスト+チェックポイント阻害剤
T細胞アッセイ
抗原提示アッセイ.インビトロでの抗原提示アッセイについては、無血清RPMI培地において、104 個のマクロファージと、同数のDLD1-cOVA-GFPがん細胞とを一晩共培養する。翌日、同体積のRPMI+20%FCSを培養物に添加する。OT-I TCR遺伝子導入マウスまたはOT-II TCR遺伝子導入マウスから末梢リンパ節を収集し、0.5mMのCFSE(Molecular Probes)で標識する。ビオチン化された抗CD8抗体または抗CD4抗体を使用してT細胞を単離した後、抗ビオチン磁気ビーズ(Miltenyi Biotec)で濃縮する。5×104 個のT細胞を上記培養物に添加し、3日目(OT-I T細胞について)または4日目(OT-II T細胞について)に分析する。インビボでの抗原提示アッセイについては、2×106 個のCFSE標識OT-I T細胞(CD45.2)をレシピエントマウス(CD45.1)に静脈内注射して養子移入する。がん細胞との共培養物からマクロファージを単離し、マウスの足蹠に注射する。膝窩リンパ節におけるCD45.2+細胞内のCFSEの希釈を4日目に分析する。
進行悪性腫瘍におけるアベルマブとCD47遮断剤との併用試験(JAVELIN Medley)
これは、局所的に進行した固形腫瘍または転移性の固形腫瘍[例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、メラノーマ、及び頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)]を有する患者においてCD47遮断剤及び他のがん免疫療法と組み合わせてアベルマブ(MSB0010718C)の安全性、薬物動態、薬力学、及び抗腫瘍活性を評価するための用量最適化試験である。主目的は、限られた一連の兆候において、必要に応じて投与レジメンを最適化し、CD47遮断剤とのさまざまな組み合わせの安全性及び効力を評価することである。最初に、試験では、5F9-G4(CD47とSIRPαとの間の相互作用を遮断するヒト化抗体)と組み合わせてアベルマブ(抗PD-L1モノクローナル抗体(mAb))の安全性及び抗腫瘍活性を評価することになる。
頭頸部癌患者を対象とする抗OX40抗体とCD47遮断剤との併用
これは、下記の主要評価項目と併せて抗OX40抗体(MEDI6469)の安全性、薬物動態、薬力学、及び抗腫瘍活性を評価するための用量最適化試験である。
固形腫瘍を有する患者における4-1BBアゴニスト(PF-05082566)と抗CD47抗体(5F9-G4)との併用試験
メラノーマ、頭頸部癌(SCHNC)、卵巣、肉腫、ホジキンリンパ腫におけるPF-06801591と5F9-G4との併用試験
進行した固形腫瘍またはリンパ腫(T細胞リンパ腫を含む)を有する患者における5F9-G4とモガムリズマブとの併用試験
CD47遮断剤は、抗CTLA-4を含む、現在の免疫療法と共に相乗的に作用する。1×106 個のMCA肉腫細胞を野生型129雄性マウスの皮下に移植した。CD47遮断剤、抗CTLA-4、または組み合わせをマウスに腹腔内投与して治療した。ノギス測定によって腫瘍サイズを測定し、任意の方向で腫瘍が2cmを超えたときに動物を安楽死させた。図2にデータが示される。A)PBS、抗CTLA-4、またはCD47遮断剤/抗CTLA-4の併用についてのマウス(N=5)のスパイダープロット。B)単剤療法または併用療法を施したマウスの生存プロット。C)単剤療法及び併用療法における腫瘍サイズ(mm3)。
本出願は、2016年1月21日出願の米国仮特許出願第62/281,571号、及び2016年3月1日出願の米国仮特許出願第62/301,981号の優先権を主張し、これらの出願は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
Claims (9)
- がん細胞を標的化するために使用される薬剤の組み合わせであって、
(i)抗CD47抗体と、
(ii)免疫枯渇のために標的化されるがん細胞との接触に使用されるための、免疫抑制分子をアンタゴナイズする、標的細胞の枯渇増加に有効な用量の抗CTLA4抗体と
を含む、薬剤の組み合わせ。 - 前記抗CD47抗体が、5F9-G4である、請求項1に記載の薬剤の組み合わせ。
- 前記抗CTLA4抗体が、イピリムマブである、請求項1または2に記載の薬剤の組み合わせ。
- 前記抗CD47抗体と前記抗CTLA4抗体とが、同時または別々に投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の薬剤の組み合わせ。
- 抗CTLA4抗体と組み合わせて投与される抗CD47抗体を有効成分として含む、がん治療剤。
- 抗CD47抗体と組み合わせて投与される抗CTLA4抗体を有効成分として含む、がん治療剤。
- 前記抗CD47抗体が、5F9-G4である、請求項5または6に記載のがん治療剤。
- 前記抗CTLA4抗体が、イピリムマブである、請求項5~7のいずれか一項に記載のがん治療剤。
- 前記抗CD47抗体と前記抗CTLA4抗体とが、同時または別々に投与される、請求項5~8のいずれか一項に記載のがん治療剤。
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