JP2018530584A - 併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は抗癌療法の分野に関する。本発明は、特に腫瘍溶解性ウイルスによる抗癌療法に関する。
PVS−RIPOは腫瘍溶解性ポリオウイルス(PV)組換え体である。PVS−RIPOは、ヒトライノウイルス2型(HRV2)の外来配列内リボソーム進入部位(IRES)を含む弱毒化生(セービン)PV1型ワクチンからなる。IRESは、PVゲノムの5’非翻訳領域に位置するシス作用性の遺伝子エレメントであり、ウイルスのm7G−cap−非依存性翻訳を仲介する。このウイルスには、ヒトへの効果という刺激的な兆候がみられる。それでもなお、この分野では、さらに効果が高く、さらに多くの人々、特に脳腫瘍患者に効果のある抗癌治療薬を特定し開発することが依然必要とされている。
本発明者らは、ヒトにウイルスコンストラクトと免疫チェックポイント阻害剤とを投与する併用療法レジメンを開発した。ポリオウイルスは潜在的な病原体であるため、対象に病原因子が導入されないよう特別な予防策を講じなければならない。優れた製造方法および精製を用いて、ヒトへの導入が十分可能な程度に純粋な調製物を作製した。
動物腫瘍モデル。胸腺欠損マウスのHTB−15 GBM異種移植モデルを用いて、INDに向けたPVS−RIPOの有効性試験を実施した。PVS−RIPO(臨床ロットのもの)を「マウス用に調整した」FDA承認最大開始用量[FDA承認最大開始用量(10e8 TCID)をマウスの小さい腫瘍サイズに合わせて(6.7×10e6 TCIDに)調製したもの]で投与した。送達は目的とする臨床経路、すなわち腫瘍内緩徐注入を模倣した。上記の条件下では、15日後、PVS−RIPOにより全個体の腫瘍が完全に消失した。第10日まで、治療した腫瘍からウイルスが回収されたが、そのレベルはそれほど高いものではなく、このことは、ウイルスによる直接的な腫瘍細胞殺作用のみで治療効果を説明することはできないことを示している。
臨床試験。IND番号14,735の「再発性膠芽腫に対するPVSRIPOの用量探索および安全性試験」が、2011年6月19日にFDAによる承認を受け、2011年10月27日にIRBによる承認を受けた。現時点で、再発性膠芽腫(GBM)の患者を対象とする第I相/第II相臨床試験(NCT01491893)が患者を登録中である。
第一のヒト被験者に関する予備的所見。患者は右前頭部GBM(WHOグレードIV)と診断された21歳の女性看護学生である。同患者は重度の頭痛の既往歴の後、2011年6月、20歳で初めて診断を受け、副鼻腔感染症の疑いで治療を受けるも奏効しなかった。同年6月17日、脳撮像が得られ、右前頭部に約5×6cmの大きな塊が見られた。同年6月22日、右前頭部の塊の亜全切除を実施し、病理学的にGBM(WHOグレードIV)であることが確認された。患者の年齢が若いこと、一般状態が良好であることおよび腫瘍の亜全切除を実施したことを考慮し、6週間にわたる放射線療法およびTemodarを連日75mg/m2経口投与する併用化学療法と、ベバシズマブ(抗血管新生剤)の隔週投与との併用療法で積極的に治療することにした。2011年9月18日、患者は6週間の治療が終了した。同年10月3日、ベバシズマブ10mg/kgの隔週投与に加え、患者は月1回、5日間のTemodar化学療法による補助療法を開始した。
対流注入。術前MRIから得られる情報を用いた分布予測に基づき、術前にBrainLab iPlan Flowシステムを用いてカテーテル挿入経路を計画する。
免疫チェックポイント阻害剤の機序は、細胞傷害性T細胞のエフェクター機能を阻止する腫瘍が引き起こす事象から同細胞の機能を開放することである。腫瘍は、天然に存在し細胞傷害性T細胞を制御する「ブレーキ」のシステムを利用する。このことは腫瘍にとって、変異タンパク質を発現するため異質なシグナルを提示する腫瘍を免疫系が攻撃する可能性を抑えるという利点がある。免疫チェックポイント阻害剤はこの腫瘍の機序を逆転させ、免疫機能を開放する。
10cmディッシュのコンフルーエントなSum149細胞、MDAMB231細胞、LNCaP細胞またはDM6細胞をAIMV培地中、モック(DMEM)またはPVSRIPO(MOI 0.1)に48時間感染させた。上清を収集し、遠心分離により細胞残屑を除去した。凍結PBMCを解凍し、PBSで洗浄し、T−150組織培養フラスコ中のAIM−V培地30mlに2×108細胞で再懸濁させた(3)。細胞を37℃で1時間インキュベートした。フラスコを左右に揺り動かすことによって非付着細胞を遊離させて回収した。800U/mlのヒトGM−CSFおよび500U/mlのヒトIL−4を添加したAIM−V 30mlを付着細胞に補充し、次いで37℃でインキュベートした。第6日、非付着細胞をすべて収集し、次いで冷PBSで洗浄することによりDCを回収した。なおも付着している細胞を細胞解離緩衝液で解離させた。DCをAIMV培地で洗浄し、カウントし、35mmディッシュに1ディッシュ当たり1×106細胞で播いた。DC培養物に腫瘍溶解物の上清を加え、24時間インキュベートした。次いで、上清を除去し、DCをAIMV培地で洗浄した。PBMCを解凍し、PBSに再懸濁させ、37℃で20分間、200U/mlのDNアーゼIで処理した。DNアーゼIで処理したPBMCを37℃で1時間インキュベートした。非付着細胞を回収し、25ng/mlのIL−7の存在下、応答細胞と刺激DCの比を10:1にして、ポリオウイルスによる腫瘍溶解物を負荷したDCで刺激した。刺激はいずれも、10%FCS、2mM L−グルタミン、20mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、0.1mM MEM非必須アミノ酸、100IU/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンおよび5×10−5M β−メルカプトエタノール(CTL刺激培地)を含むRPMI1640中で実施した。応答T細胞濃度は2×106細胞/mlであった。第3日のほか4〜5日毎に12〜14日間、100U/mlのIL−2を添加した。T細胞をCTL刺激培地中、1〜2×106細胞/mlで維持した。第12〜14日、T細胞を回収し、カウントし、ユウロピウム放出CTLアッセイにエフェクターT細胞として用いた。対照には、腫瘍抗原をコードするmRNAをトランスフェクトした自己DCを標的として用いた。DC標的対照には、mRNAをエレクトロポレートした標的細胞(図2に示されるもの)を回収し、洗浄して培地を完全に除去し、ユウロピウム(Eu)で標識した。これとは別に、元の標的細胞(Sum149、MDAMB231、LNCaPまたはDM6)をEuで標識した。Eu標識緩衝液(1標的当たり1ml)には、HEPES緩衝液1ml(50mM HEPES、93mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、pH7.4)、Eu 10μl(0.01N HCl中10mMのEuCl3・6H2O)、DTPA 5μl(HEPES緩衝液中100mMのジエチレントリアミン五酢酸)およびDS 4μl(1%デキストラン硫酸)が含まれていた(4)。5×106個の標的細胞をユウロピウム標的緩衝液1mlにごく穏やかに再懸濁させ、氷上で20分間インキュベートした。次いで、標識した細胞にCaCl2溶液(100mM)30μlを加えてかき混ぜ、細胞を氷上でさらに5分間インキュベートした。細胞に修復緩衝液(10mMグルコース、2mM CaCl2を含むHEPES緩衝液)30mlを加え、細胞を1000rpmで10分間遠心分離した。細胞をカウントし、細胞5×106個を修復緩衝液で4回洗浄した。最後の洗浄の後、ペニシリン−ストレプトマイシンを含まないCTL刺激培地に細胞を105細胞/mlで再懸濁させた。ユウロピウム標識標的(T)10,000個とエフェクター細胞(E)の段階希釈物を様々なE:T比で、96ウェルV字底プレートのペニシリン−ストレプトマイシンを含まないCTL刺激培地200μl中でインキュベートした。プレートを500×gで3分間遠心分離し、37℃で4時間インキュベートした。上清50μlを回収し、96ウェル平底プレートの増強溶液(Wallac、Perkin−Elmer社)150μlに加え、VICTOR3 Multilabel Counter(Perkin−Elmer社)を用いて、ユウロピウム放出を時間分解蛍光により測定した。式:%特異的放出=[(実験による放出量−自発的放出量)/(総放出量−自発的放出量)]×100を用いて特異的細胞傷害活性を求めた。標的細胞の自発的放出量は、界面活性剤による総放出量の25%未満であった。標的細胞の自発的放出量は、T細胞を含まない培地で標的細胞をインキュベートすることにより求めたものである。アッセイはいずれも三重反復で実施したものであり、バーは平均%溶解を表し、エラーバーはSEMを表す。
PVSRIPOの抗腫瘍効果は、感染した腫瘍細胞および感染した抗原提示細胞(樹状細胞、マクロファージ、ミクログリア)に免疫原性の強い1型インターフェロン(IFN)応答を誘発するというウイルスの能力によって支えられていると思われる。しかし、1型IFN応答は免疫療法のメディエーターとして極めて望ましいものではあるが、同時に、PVSRIPOによって誘発される抗腫瘍免疫応答を抑制し得る既知の免疫チェックポイント、例えばPD−L1を巻き込む。このため、PVSRIPOによる免疫療法を最大限に活用するには、免疫チェックポイント遮断剤と併用するのが望ましいものと思われる。このことは、免疫適格性で同系の神経膠腫モデル(例えば、CT2A)を用いたアッセイで明らかである。Martinez−Murilloら,Histol.Histopathol.12:1309−26(2007)を参照されたい。
[本発明1001]
患者の腫瘍を治療する方法であって、
クローバーリーフとオープンリーディングフレームとの間の5’非翻訳領域にヒトライノウイルス2(HRV2)配列内リボソーム進入部位(IRES)を有するポリオウイルスセービン1型株を含むキメラポリオウイルスコンストラクトを前記患者に投与することと、
免疫チェックポイント阻害剤を前記患者に投与することと
を含む、方法。
[本発明1002]
前記腫瘍が膠芽腫である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記腫瘍が星状細胞腫または乏突起神経膠腫である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記腫瘍がアストロオリゴデンドログリオーマ(astro−oligodendroglioma)である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記腫瘍が腎細胞癌である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記腫瘍が前立腺腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記腫瘍が膀胱腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記腫瘍が食道腫瘍および/または胃腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記腫瘍が膵腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記腫瘍が結腸直腸腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記腫瘍が肝腫瘍または胆嚢腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記腫瘍が乳房腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記腫瘍が髄芽腫である、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記腫瘍が肺腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1015]
前記腫瘍が頭頸部腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1016]
前記腫瘍がメラノーマである、本発明1001の方法。
[本発明1017]
前記腫瘍が肉腫である、本発明1001の方法。
[本発明1018]
前記腫瘍がNECL5(ネクチン様タンパク質5)を発現する、本発明1001の方法。
[本発明1019]
前記キメラポリオウイルスコンストラクトを対流強化輸送法による脳内注入によって投与する、本発明1001の方法。
[本発明1020]
投与前に、前記腫瘍を検査して前記腫瘍がNECL5を発現することを確認する段階を含む、本発明1001の方法。
[本発明1021]
前記キメラポリオウイルスコンストラクトを前記腫瘍に直接投与する、本発明1001の方法。
[本発明1022]
前記チェックポイント阻害剤が抗PD−1抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1023]
前記チェックポイント阻害剤が抗PDL−1抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1024]
前記チェックポイント阻害剤が抗CTLA4抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1025]
前記チェックポイント阻害剤が抗LAG−3抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1026]
前記チェックポイント阻害剤が抗TIM−3抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1027]
前記免疫チェックポイント阻害剤を前記キメラポリオウイルスコンストラクトの投与から30日以内に投与する、本発明1001の方法。
[本発明1028]
前記免疫チェックポイント阻害剤を前記キメラポリオウイルスコンストラクトの投与から7日以内に投与する、本発明1001の方法。
[本発明1029]
腫瘍を治療するためのキットであって、
クローバーリーフとオープンリーディングフレームとの間の5’非翻訳領域にヒトライノウイルス2(HRV2)配列内リボソーム進入部位(IRES)を有するポリオウイルスセービン1型株を含む、キメラポリオウイルスコンストラクトと、
免疫チェックポイント阻害剤と
を含む、キット。
[本発明1030]
腫瘍の治療に使用するための、キメラポリオウイルスコンストラクトと免疫チェックポイント阻害剤とを含む組合せであって、前記キメラポリオウイルスコンストラクトが、クローバーリーフとオープンリーディングフレームとの間の5’非翻訳領域にヒトライノウイルス2(HRV2)配列内リボソーム進入部位(IRES)を有するポリオウイルスセービン1型株を含む、組合せ。
[本発明1031]
薬物として使用するための、キメラポリオウイルスコンストラクトと免疫チェックポイント阻害剤とを含む組合せであって、前記キメラポリオウイルスコンストラクトが、クローバーリーフとオープンリーディングフレームとの間の5’非翻訳領域にヒトライノウイルス2(HRV2)配列内リボソーム進入部位(IRES)を有するポリオウイルスセービン1型株を含む、組合せ。
Claims (31)
- 患者の腫瘍を治療する方法であって、
クローバーリーフとオープンリーディングフレームとの間の5’非翻訳領域にヒトライノウイルス2(HRV2)配列内リボソーム進入部位(IRES)を有するポリオウイルスセービン1型株を含むキメラポリオウイルスコンストラクトを前記患者に投与することと、
免疫チェックポイント阻害剤を前記患者に投与することと
を含む、方法。 - 前記腫瘍が膠芽腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が星状細胞腫または乏突起神経膠腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍がアストロオリゴデンドログリオーマ(astro−oligodendroglioma)である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が腎細胞癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が前立腺腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が膀胱腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が食道腫瘍および/または胃腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が膵腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が結腸直腸腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が肝腫瘍または胆嚢腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が乳房腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が髄芽腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が肺腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が頭頸部腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍がメラノーマである、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が肉腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍がNECL5(ネクチン様タンパク質5)を発現する、請求項1に記載の方法。
- 前記キメラポリオウイルスコンストラクトを対流強化輸送法による脳内注入によって投与する、請求項1に記載の方法。
- 投与前に、前記腫瘍を検査して前記腫瘍がNECL5を発現することを確認する段階を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記キメラポリオウイルスコンストラクトを前記腫瘍に直接投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が抗PD−1抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が抗PDL−1抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が抗CTLA4抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が抗LAG−3抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が抗TIM−3抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤を前記キメラポリオウイルスコンストラクトの投与から30日以内に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤を前記キメラポリオウイルスコンストラクトの投与から7日以内に投与する、請求項1に記載の方法。
- 腫瘍を治療するためのキットであって、
クローバーリーフとオープンリーディングフレームとの間の5’非翻訳領域にヒトライノウイルス2(HRV2)配列内リボソーム進入部位(IRES)を有するポリオウイルスセービン1型株を含む、キメラポリオウイルスコンストラクトと、
免疫チェックポイント阻害剤と
を含む、キット。 - 腫瘍の治療に使用するための、キメラポリオウイルスコンストラクトと免疫チェックポイント阻害剤とを含む組合せであって、前記キメラポリオウイルスコンストラクトが、クローバーリーフとオープンリーディングフレームとの間の5’非翻訳領域にヒトライノウイルス2(HRV2)配列内リボソーム進入部位(IRES)を有するポリオウイルスセービン1型株を含む、組合せ。
- 薬物として使用するための、キメラポリオウイルスコンストラクトと免疫チェックポイント阻害剤とを含む組合せであって、前記キメラポリオウイルスコンストラクトが、クローバーリーフとオープンリーディングフレームとの間の5’非翻訳領域にヒトライノウイルス2(HRV2)配列内リボソーム進入部位(IRES)を有するポリオウイルスセービン1型株を含む、組合せ。
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