JP7307044B2 - 逐次的抗癌治療 - Google Patents

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Description

本発明は、米国政府によって提供された資金を用いて行われた。米国政府は、国立衛生研究所からの助成金番号ＣＡ１５４２９１、ＣＡ１９７２６４の条件に従って一定の権利を保持する。２０１５年５月２０日に出願された米国特許出願第１４／６４６，２３３号の内容は、本明細書に明示的に組み込まれる。
発明の技術分野
本発明は、抗腫瘍療法の分野に関する。特に、本発明は、腫瘍溶解性ウイルスによる抗腫瘍療法に関する。
発明の背景
ＰＶＳ－ＲＩＰＯは、腫瘍溶解性ポリオウイルス（ＰＶ）組換え体である。これは、ヒトライノウイルス２型（ＨＲＶ２）の外来性内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含有する弱毒化生１型（Ｓａｂｉｎ）ＰＶワクチンからなる。ＩＲＥＳは、ＰＶゲノムの５’非翻訳領域に位置するシス作用性遺伝要素であり、ウイルスのＭ７Ｇキャップ非依存性翻訳を媒介する。このウイルスは、ヒトにおいて喜ばしい有効性の兆候を示している。それにもかかわらず、より効果的な、より多くのヒト、特に脳腫瘍を有する患者に有効な抗癌治療を同定及び開発する継続的な必要性が、当該技術分野において存在する。
本発明の一態様によれば、患者の腫瘍を治療する方法が提供される。キメラポリオウイルス構築物が患者に投与される。構築物は、ポリオウイルスのＳａｂｉｎ Ｉ型株を含み、ポリオウイルスは、該ポリオウイルスのクローバーリーフと該ポリオウイルスのオープンリーディングフレームとの間の該ポリオウイルスの５’非翻訳領域にヒトライノウイルス２（ＨＲＶ２）内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を有する。化学療法剤は、ポリオウイルス投与後に腫瘍の増殖が進行した場合に、または進行に関係なく予定通りに、患者に投与される。
本発明の別の態様によれば、第１の薬剤、及びその後に少なくとも３ヶ月の間隔を空けて第２の薬剤を用いて腫瘍を治療するためのキットが提供される。キットは、第１の薬剤として、ポリオウイルスのクローバーリーフとポリオウイルスのオープンリーディングフレームとの間のポリオウイルスの５’非翻訳領域にヒトライノウイルス２（ＨＲＶ２）内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を有するポリオウイルスのＳａｂｉｎ Ｉ型株を含むキメラポリオウイルス構築物を含む。キットは、第２の薬剤として化学療法剤を含む。
また、本発明のさらなる態様として、化学療法剤による治療の前に腫瘍を治療するための組成物も提供される。組成物は、ポリオウイルスのＳａｂｉｎ Ｉ型株を含むキメラポリオウイルス構築物を含み、ポリオウイルスは、該ポリオウイルスのクローバーリーフと該ポリオウイルスのオープンリーディングフレームとの間の該ポリオウイルスの５’非翻訳領域にヒトライノウイルス２（ＨＲＶ２）内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を有する。
さらに、本発明のさらなる態様として、ポリオウイルスのＳａｂｉｎ Ｉ型株を含むキメラポリオウイルス構築物による治療の後に腫瘍を治療するための組成物が提供され、ポリオウイルスは、該ポリオウイルスのクローバーリーフと該ポリオウイルスのオープンリーディングフレームとの間の該ポリオウイルスの５’非翻訳領域にヒトライノウイルス２（ＨＲＶ２）内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を有する。組成物は、化学療法剤を含む。
本明細書を読むことにより当業者に明らかとなるこれらの及び他の態様は、癌を治療するための新たな治療レジメンを当該技術分野に提供する。
[本発明1001]
患者の腫瘍を治療する方法であって、
ポリオウイルスのＳａｂｉｎ Ｉ型株を含むキメラポリオウイルス構築物であって、前記ポリオウイルスのクローバーリーフと前記ポリオウイルスのオープンリーディングフレームとの間の前記ポリオウイルスの5’非翻訳領域にヒトライノウイルス2（ＨＲＶ2）内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を有する、キメラポリオウイルス構築物を、前記患者に投与することと、
前記キメラポリオウイルス構築物を投与した後に腫瘍の増殖が進行した場合に、または前記キメラポリオウイルス構築物の投与後少なくとも3ヶ月目に、前記患者に化学療法剤を投与することと
を含む、方法。
[本発明1002]
前記化学療法剤は一過性リンパ球減少を引き起こす、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記化学療法剤はアルキル化剤である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記化学療法剤はロムスチンである、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記化学療法剤はテモゾロミドである、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記化学療法剤は、メトロノーム的なスケジュールに従って投与される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記化学療法剤はテモゾロミドである、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記化学療法剤は、前記キメラポリオウイルス構築物の投与後少なくとも3ヶ月目に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記化学療法剤は、前記キメラポリオウイルス構築物の投与後少なくとも5ヶ月目に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記化学療法剤は、前記キメラポリオウイルス構築物の投与後少なくとも7ヶ月目に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記腫瘍の進行は、画像によって評価される、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記腫瘍の進行は、臨床指標によって評価される、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記腫瘍は脳腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記腫瘍はグリア芽細胞腫である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記腫瘍は星細胞腫または乏突起膠腫である、本発明1013の方法。
[本発明1016]
前記腫瘍は乏突起星細胞腫である、本発明1013の方法。
[本発明1017]
前記腫瘍は髄芽腫である、本発明1013の方法。
[本発明1018]
前記腫瘍は、腎細胞癌、前立腺腫瘍、膀胱腫瘍、食道腫瘍、胃腫瘍、膵臓腫瘍、結腸直腸腫瘍、肝臓または胆嚢腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、頭頸部腫瘍、黒色腫、及び肉腫からなる群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1019]
前記腫瘍はＮＥＣＬ5（ネクチン様タンパク質5）を発現する、本発明1001の方法。
[本発明1020]
前記キメラポリオウイルス構築物は、対流増加送達を用いた大脳内注入によって投与される、本発明1001の方法。
[本発明1021]
前記ポリオウイルス構築物を投与するステップの前に、前記腫瘍を試験して、それがＮＥＣＬ5を発現することを確認するステップを含む、本発明1001の方法。
[本発明1022]
前記キメラポリオウイルス構築物は、前記腫瘍に直接投与される、本発明1001の方法。
[本発明1023]
前記キメラポリオウイルス構築物は、前記腫瘍の増殖が進行した場合に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1024]
化学療法剤による治療の前に腫瘍を治療するための組成物であって、
ポリオウイルスのＳａｂｉｎ Ｉ型株を含むキメラポリオウイルス構築物であって、前記ポリオウイルスのクローバーリーフと前記ポリオウイルスのオープンリーディングフレームとの間の前記ポリオウイルスの5’非翻訳領域にヒトライノウイルス2（ＨＲＶ2）内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を有する、キメラポリオウイルス構築物
を含む、組成物。
[本発明1025]
ポリオウイルスのＳａｂｉｎ Ｉ型株を含むキメラポリオウイルス構築物であって、前記ポリオウイルスのクローバーリーフと前記ポリオウイルスのオープンリーディングフレームとの間の前記ポリオウイルスの5’非翻訳領域にヒトライノウイルス2（ＨＲＶ2）内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を有する、キメラポリオウイルス構築物
による治療の後に腫瘍を治療するための組成物であって、化学療法剤を含む、組成物。
[本発明1026]
第1の薬剤に続いて少なくとも3ヶ月後に第2の薬剤を用いて腫瘍を治療するためのキットであって、
ポリオウイルスのＳａｂｉｎ Ｉ型株を含むキメラポリオウイルス構築物であって、前記ポリオウイルスのクローバーリーフと前記ポリオウイルスのオープンリーディングフレームとの間の前記ポリオウイルスの5’非翻訳領域にヒトライノウイルス2（ＨＲＶ2）内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を有する、キメラポリオウイルス構築物である、第1の薬剤と、
化学療法剤である第2の薬剤と
を含む、キット。
[本発明1027]
ＮＥＣＬ5に特異的な抗体とともにキット内に入っている、本発明1023の組成物。
[本発明1028]
ＮＥＣＬ5に特異的な抗体とともにキット内に入っている、本発明1024の組成物。
[本発明1029]
ＮＥＣＬ5に特異的な抗体をさらに含む、本発明1025のキット。
患者番号８。各時点での脳スキャン：ＰＶＳＲＩＰＯの注入前、出血の排出後、ＰＶＳＲＩＰＯ注入の７ヶ月後、最初に進行が観察された時、９ヶ月目、１サイクルのロムスチン（ＣＣＮＵ）後、２４ヶ月目、及び２８ヶ月目。 患者番号１７。毎日のテモダールをアバスチンに追加した後の反応を示す。ベースライン、３ヶ月、５ヶ月、１０ヶ月、１２ヶ月、及び１４ヶ月目の脳スキャン。１０ヶ月目に、毎日のテモダール（テモゾロミド）をアバスチンレジメンに追加した。 患者番号２７。毎日のテモダールをアバスチンに追加した後の反応を示す。ベースライン、２ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、及び７ヶ月目の脳スキャン。アバスチンを２ヶ月目に追加し、テモダールを５ヶ月目に追加した。 患者２１。ＣＣＮＵ（ロムスチン）をアバスチンに追加した後の反応。ベースライン、１ヶ月、３ヶ月及び５ヶ月目に示された脳スキャン。１ヶ月目にアバスチンを開始した。３ヵ月目にＣＣＮＵを追加した。 患者番号２３。ＣＣＮＵをアバスチンに追加した後の反応。ベースライン、３ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、及び８ヶ月目に示された脳スキャン。３ヶ月目にアバスチンを開始した。７カ月目にＣＣＮＵを追加した。 患者番号２８。毎日のテモダールをアバスチンに追加した後の反応。ベースライン、１ヶ月、３ヶ月、及び５ヶ月目に示された脳スキャン。１ヶ月目にアバスチンを開始した。３ヶ月目に毎日のテモダールを追加した。 図７Ａ～７Ｃは、ＣＤ１５５トランスジェニックマウスにおける同系マウス前立腺癌モデル（ヒトポリオウイルスレセプターＣＤ１５５で形質導入された）であるＴＲＡＭＰ－Ｃ２を、図７Ａに示すように、０日目にＰＶＳＲＩＰＯ、７～１３日目にテモゾロミド（ＴＭＺ）により治療した。このモデルは、癌免疫療法の陰性対照として一般的に用いられている。ＴＲＡＭＰは、免疫系によって認識され得る単一の抗原エピトープを有しないことが確認されている。したがって、このモデルでは、実際には免疫療法による何の効果も見られない。本発明者らは、これが、ＰＶＳＲＩＰＯがＴＲＡＭＰに最小限の影響しか及ぼさない理由であると考える。本発明者らは、ＴＭＺとＰＶＳＲＩＰＯとの相乗効果を調べるために、この抵抗性の高いモデルを意図的に選択した。 図７Ｂは、カプランマイヤープロットにおいて生存率を示す。 図７Ｃは、経時的な平均腫瘍サイズの結果を示す。 図７Ｃの実験結果を、図８のコホートにおける個々のマウスについて示す。２５日目に１５００ｍｍ３未満の腫瘍を有する個々のマウスの数についての結果を下の表に示す。
発明の詳細な説明
本発明者らは、ＰＶＳＲＩＰＯキメラポリオウイルス構築物の有効性が、その後の化学療法剤の投与によって高められる及び／または延長される方法を開発した。その効果は相乗的である。出願人は、いずれか特定の作用機序に拘束されることを望まないが、高められた／延長された有効性は、リンパ球を枯渇させる化学療法剤の能力によるものであり得る。リンパ球枯渇は、抗原提示細胞の表面における競合を解消し、Ｔ細胞の活性を増強するサイトカインの利用可能性を高め、調節性Ｔ細胞を枯渇させ、免疫プライミング及び提示を増強し、抗原発現を増強し、かつ／または免疫排除の標的を増強することができる。
化学療法は、好ましくは、ＰＶＳＲＩＰＯキメラポリオウイルス構築物の初期効果が観察されてからかなり後に施される。投与は、ＰＶＳＲＩＰＯ送達の少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、１０ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月後であってもよい。化学療法は、例えば、連続的に、またはリンパ球回復を可能にするように治療の間隔を空けて周期的に施されてもよい。
適切な化学療法薬は、リンパ球枯渇性の薬物である。これらは、シクロホスファミド、メクロレタミンまたはムスチン（ＨＮ２）（商品名Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）、ウラムスチンまたはウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、及びベンダムスチンを含む、ナイトロジェンマスタード等の古典的なアルキル化剤を含む。これらはまた、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン等のニトロソウレアも含む。これらはまた、ブスルファン等のアルキルスルホネートも含む。白金系化学療法薬（白金類似体と称される）も同様に作用し、同様に使用され得る。これらの薬剤はアルキル基を有しないが、それにもかかわらずＤＮＡに損傷を与える。それらは永久的にＤＮＡに配位してＤＮＡ修復を妨げるため、時々「アルキル化様」であると言われる。これらは、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及び四硝酸トリプラチンを含む。さらに、プロカルバジン、アルトレタミン、トリアゼン（ダカルバジン、ミトゾロミド、及びテモゾロミド等）を含むがこれらに限定されない非古典的アルキル化剤が使用されてもよい。
ウイルス調製物を腫瘍に直接投与するための任意の技術が使用され得る。直接投与は、腫瘍に到達するために血液血管系に依存しない。調製物は、腫瘍の表面に塗布されてもよく、腫瘍内に注射されてもよく、手術中に腫瘍部位内にまたは腫瘍部位に滴下注入されてもよく、カテーテル等を介して腫瘍内に注入されてもよい。使用され得る１つの具体的な技術は、対流増加送達である。
長期休薬期間を設けずに、最大耐容量を大幅に下回る用量で化学療法剤を頻繁に投与することを指す、メトロノーム化学療法が用いられてもよい。例えば、テモゾロミドを用いた標準的な非メトロノームレジメンは、４週間ごとに反復される５日間連続の１日１５０～２００ｍｇ／ｍ２からなる。メトロノームレジメンは、例えば、２または３ヶ月間の５０ｍｇ／ｍ２／日の１日用量であってもよい。他の化学療法剤と同様の低用量レジメンが使用されてもよい。低用量レジメンはまた、標準的なタイミングで使用されてもよい。標準的な用量及びタイミング療法も使用され得る。
小児腫瘍及び成人腫瘍の両方を含む、任意のヒト腫瘍を治療することができる。腫瘍は、任意の器官、例えば、脳、前立腺、乳房、肺、結腸、及び直腸に存在し得る。例えば、グリア芽細胞腫、髄芽腫、細胞腫、腺癌等を含む、種々の種類の腫瘍が治療され得る。他の腫瘍の例は、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、グレードＩ（未分化）星細胞腫、グレードＩＩ星細胞腫、グレードＩＩＩ星細胞腫、グレードＩＶ星細胞腫、中枢神経系の非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、膀胱癌、乳房肉腫、気管支癌、気管支肺胞癌、子宮頸癌、頭蓋咽頭腫、子宮内膜癌、子宮内膜の子宮癌、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肝門部胆管癌、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島腫瘍、カポジ肉腫、ランゲルハンス細胞組織球症、大細胞性未分化肺癌、喉頭癌、口唇癌、肺腺癌、悪性線維性組織球腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、内分泌新生物、鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、乳頭腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、腎細胞癌、第１５染色体の変化を伴う気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、扁平上皮癌、扁平上皮非小細胞肺癌、扁平上皮頸部癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、及びウィルムス腫瘍を含む。
場合により、患者は、ＮＥＣＬ５発現に基づいて階層化されてもよい。これは、例えば、プローブ、プライマー、または抗体を用いて、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでアッセイすることができる。ＮＥＣＬ５発現は、本発明のキメラポリオウイルスを用いて治療するかまたは治療しないかの決定を導くことができる。ＮＥＣＬ５発現はまた、用量、頻度及び治療の期間を含む、治療の積極性を導くためにも用いられ得る。
治療レジメンは、キメラポリオウイルス構築物の送達に加えて、腫瘍の外科的切除、腫瘍の外科的縮小、化学療法、生物学的療法、及び放射線療法を含んでもよい。これらのモダリティは、多くの病態における標準治療であり、患者は標準治療を否定される必要はない。キメラポリオウイルスは、標準治療の前、最中、または後に投与されてもよい。キメラポリオウイルスは、標準治療の失敗後に投与されてもよい。
キットは、単一の分割されたまたは分割されていない容器に、キメラポリオウイルス構築物ＰＶＳＲＩＰＯ及び化学療法剤のいずれかまたは両方を含み得る。両者がキット内に提供される場合、両者は別々の容器に入っていてもよいか、または単一の容器に混合して入っていてもよい。投与のための指示書が含まれてもよい。場合により、患者におけるＮＥＣＬ５発現を試験するための抗体がキットの構成要素である。
出願人は、いずれか特定の作用機序に拘束されることを望まないが、複数の機序がＰＶＳＲＩＰＯの有効性に寄与し得ると考えられる。これらは、癌細胞の溶解、免疫細胞の動員、及び癌細胞に対する特異性を含む。さらに、ウイルスが神経弱毒化される。化学療法剤による増強／延長の機序もまた多因子性であり得る。
上記の開示は、本発明を一般的に説明している。本明細書中に開示される全ての参考文献は、参照により明示的に組み込まれる。以下の具体的な実施例を参照することにより、より完全な理解を得ることができるが、これらの実施例は、例示のみを目的として本明細書に提供されるのであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
２０１６年２月２３日現在、５×１０７ ＴＣＩＤ５０のＰＶＳＲＩＰＯにより治療された２０人の患者のうち、５人の患者が、脳の炎症を抑制するのに役立つベバシズマブの投薬中であるにもかかわらず、ＰＶＳＲＩＰＯ注入後に疾患の進行及び臨床的衰弱が懸念される画像を呈した。腫瘍を治療し、脳の炎症を抑制することを目的として、３人の患者が、ベバシズマブの投与を継続し、メトロノーム的な毎日のテモゾロミドを５０ｍｇ／ｍ２／日で開始した。２人の患者は、最初のＭＲＩによる経過観察において画像上で有意な改善を示し、機能状態に臨床的に有意な改善を示した。３人目の患者は、画像上では若干の改善を示したが、臨床的には改善されなかったため、この患者は緩和ケアを継続することを選択し、現在は死亡している。５人の患者のうち２人は、ロムスチンをベバシズマブに追加した。どちらの患者も、最初の６週間の治療（１サイクルのロムスチン）後に有意な画像上での改善及び臨床的改善を示したが、これはロムスチンでは珍しいことである。しかし、１人の患者は、数ヶ月後にロムスチンを中止することを決定し、現在は死亡している。５人の患者のうち３人が生存しており、２人はメトロノーム的な毎日のテモゾロミド及びベバシズマブ、１人はロムスチン及びベバシズマブを投薬中であり、治療を継続しており、経過良好である。
１．０×１０１０ ＴＣＩＤ５０のＰＶＳＲＩＰＯにより治療された１人の患者は、カテーテル除去時の脳内出血のために用量制限毒性を経験した。出血は排出されたが、かなりの量のＰＶＳＲＩＰＯも排出された可能性がある。ＰＶＳＲＩＰＯ注入後７ヶ月目に、この患者は、画像上で疾患の進行を示し、生検により再発性グリア芽細胞腫（ＷＨＯグレードＩＶ）であることが確認された。その後、患者はロムスチンを開始し、１サイクルのロムスチン後に有意な臨床的奏効及び画像上の奏効を示した。この患者は、１０ヶ月前に９サイクルのロムスチンを完了し、ＰＶＳＲＩＰＯ注入後３２ヶ月を過ぎても無病状態（完全な腫瘍消失）を維持している。出血を排出する必要性を考慮して、該患者が計画用量未満のＰＶＳＲＩＰＯ（１．０×１０１０ ＴＣＩＤ５０）を投与されたこと、また、反復性脳出血の懸念を考慮して、該患者がロムスチンと併用してベバシズマブを投与されなかったと考えられることに留意されたい。
参考文献
引用された各参考文献の開示は、明示的に本明細書に組み込まれる。
Figure 0007307044000001
Figure 0007307044000002
Figure 0007307044000003

Claims (30)

  1. リンパ球枯渇化学療法剤と組み合わせて用いられる、ＮＥＣＬ５（ネクチン様タンパク質５）を発現する腫瘍を治療するための、キメラポリオウイルス構築物を含む医薬組成物であって、患者に、該キメラポリオウイルス構築物が投与された後に、該リンパ球枯渇化学療法剤がメトロノーム的なスケジュールに従って投与されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物：
    ここで、該キメラポリオウイルス構築物は、ポリオウイルスのＳａｂｉｎ Ｉ型株を含み、該ポリオウイルスのクローバーリーフと該ポリオウイルスのオープンリーディングフレームとの間の該ポリオウイルスの５’非翻訳領域にヒトライノウイルス２（ＨＲＶ２）内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を有し、かつ
    該リンパ球枯渇化学療法剤は、
    （a）ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホネート、もしくはその組み合わせ、
    （b）白金系化学療法薬、または
    （c）プロカルバジン、アルトレタミン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、もしくはその組み合わせ
    から選択される、
    医薬組成物。
  2. キメラポリオウイルス構築物と組み合わせて用いられる、ＮＥＣＬ５（ネクチン様タンパク質５）を発現する腫瘍を治療するための、リンパ球枯渇化学療法剤を含む医薬組成物であって、患者に、該キメラポリオウイルス構築物が投与された後に、該リンパ球枯渇化学療法剤がメトロノーム的なスケジュールに従って投与されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物：
    ここで、該キメラポリオウイルス構築物は、ポリオウイルスのＳａｂｉｎ Ｉ型株を含み、該ポリオウイルスのクローバーリーフと該ポリオウイルスのオープンリーディングフレームとの間の該ポリオウイルスの５’非翻訳領域にヒトライノウイルス２（ＨＲＶ２）内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を有し、かつ
    該リンパ球枯渇化学療法剤は、
    （a）ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホネート、もしくはその組み合わせ、
    （b）白金系化学療法薬、または
    （c）プロカルバジン、アルトレタミン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、もしくはその組み合わせ
    から選択される、
    医薬組成物。
  3. 前記腫瘍が、脳腫瘍、腎細胞癌、前立腺腫瘍、膀胱腫瘍、食道腫瘍、胃腫瘍、膵臓腫瘍、結腸直腸腫瘍、肝臓もしくは胆嚢腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、頭頸部腫瘍、黒色腫、または肉腫から選択される、請求項１または２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  4. 前記腫瘍が脳腫瘍であり、該脳腫瘍がグリア芽細胞腫である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記腫瘍が脳腫瘍であり、該脳腫瘍が星細胞腫または乏突起膠腫である、請求項３に記載の医薬組成物。
  6. 前記腫瘍が脳腫瘍であり、該脳腫瘍が乏突起星細胞腫である、請求項３に記載の医薬組成物。
  7. 前記腫瘍が脳腫瘍であり、該脳腫瘍が髄芽腫である、請求項３に記載の医薬組成物。
  8. 前記腫瘍が、前立腺腫瘍である、請求項３に記載の医薬組成物。
  9. 前記腫瘍が、膀胱腫瘍である、請求項３に記載の医薬組成物。
  10. 前記腫瘍が、黒色腫である、請求項３に記載の医薬組成物。
  11. 前記腫瘍が、乳房腫瘍である、請求項３に記載の医薬組成物。
  12. 前記腫瘍が、頭頸部腫瘍である、請求項３に記載の医薬組成物。
  13. 前記キメラポリオウイルス構築物が、対流増加送達を用いた大脳内注入による投与のために製剤化されている、請求項４～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 前記リンパ球枯渇化学療法剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホネート、またはその組み合わせから選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  15. 前記リンパ球枯渇化学療法剤がナイトロジェンマスタードであり、該ナイトロジェンマスタードが、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、またはその組み合わせから選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記リンパ球枯渇化学療法剤がナイトロジェンマスタードであり、該ナイトロジェンマスタードがシクロホスファミドである、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記リンパ球枯渇化学療法剤がニトロソウレアであり、該ニトロソウレアが、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、またはその組み合わせから選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  18. 前記リンパ球枯渇化学療法剤がニトロソウレアであり、該ニトロソウレアがロムスチンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記リンパ球枯渇化学療法剤がニトロソウレアであり、該ニトロソウレアがカルムスチンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
  20. 前記リンパ球枯渇化学療法剤がアルキルスルホネートであり、該アルキルスルホネートがブスルファンである、請求項１４に記載の医薬組成物。
  21. 前記リンパ球枯渇化学療法剤が白金系化学療法薬である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  22. 前記白金系化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及び四硝酸トリプラチン、またはその組み合わせから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 前記白金系化学療法薬がシスプラチンである、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 前記白金系化学療法薬がカルボプラチンである、請求項２２に記載の医薬組成物。
  25. 前記リンパ球枯渇化学療法剤が、プロカルバジン、アルトレタミン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、またはその組み合わせから選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  26. 前記リンパ球枯渇化学療法剤がテモゾロミドである、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記リンパ球枯渇化学療法剤がダカルバジンである、請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 前記リンパ球枯渇化学療法剤が一過性リンパ球減少を引き起こす、請求項１または２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  29. 前記腫瘍が、その増殖が、標準治療による治療的処置を受けた後に進行することを特徴とする腫瘍である、請求項１または２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  30. 前記腫瘍が、その増殖が、標準治療による治療的処置を受けた後、かつ前記キメラポリオウイルス構築物の投与の前には進行し、かつ該キメラポリオウイルス構築物の投与の後、かつ前記リンパ球枯渇化学療法剤の投与の前にも進行することを特徴とする腫瘍である、請求項１または２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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