JPH0717510B2 - Ａｉｄｓの予防及び治療剤 - Google Patents

Ａｉｄｓの予防及び治療剤

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JPH0717510B2
JPH0717510B2 JP61198292A JP19829286A JPH0717510B2 JP H0717510 B2 JPH0717510 B2 JP H0717510B2 JP 61198292 A JP61198292 A JP 61198292A JP 19829286 A JP19829286 A JP 19829286A JP H0717510 B2 JPH0717510 B2 JP H0717510B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 後天性免疫不全症候群（Acquired Immunologic Disease
Symdrome;以下AIDSと称する）は20世紀の主要な公衆健
康問題である。その生物学的に可変的な性質、個体から
個体への拡散の巧妙な手段、及びその存在の容易な検出
を寄せつけないその潜伏期間の故に、AIDSは急速に先例
のない大きさの疫学的ジレンマに陥った。確かに、診断
の可能性を増加するためにすでに展開されたかなりの方
策をもってしても、利用し得る技法は、人口のある部分
内でこの問題のしっかりした抑制を得るために必要な要
件をなお欠いている（例えば、National Institute of
Health、ベセスダ、マリーランドで1985年７月31日に開
催されたCenter for Drugs and Biologics,FDA,Nationa
l Institutes of Health、及びCenters for Disease Co
ntrol主催の“Experience with HTLV-III Antibody Tes
ting,an Update on Screening,Laboratory and Epidemi
lolgical Correlations"と題するProceedings of Works
hopを参照のこと；さらにBudiansky,S.Nature Vol 316,
96頁、1985年７月11日を参照のこと）。AIDSウイルスに
ついて２つの異る名称が存在する。LAVはパスツール研
究所（パリ、フランス）において単離されたAIDSウイル
スの名称であり、そしてHTLV-IIIはNational Institute
of Health（ベセスダ、メリーランド、米国）において
単離されたAIDSウイルスの名称である。この明細書にお
いてはAIDSウイルスと一般に称する。
最近の療法的考慮は２つのアプローチの内の１つ、すな
わち免疫学的方法（ワクチン生産）又はウイルス自体に
対する直接的攻撃（抗ウイルス療法）を行っている。ワ
クチン生産は最初、少なくとも理論においては、非常に
有望のようであったが、ウイルス組成の新しい知識はこ
の期待をかなりくずしてしまった。すなわち、ウイルス
はその基本的な生化学的構造を明らかによういに変異又
は変化せしめ、その結果必須のウイルス抗原“決定基”
（ワクチンが効果的であるために必要である）は容易に
変異又は変化を受ける。例えば、カリホルニア、メリー
ランド及びイングランドで単離されたHTLV-IIIは、それ
らの遺伝子成分が精密に分析された場合、相互に有意に
異ることが最近見出された。これらの研究が暗示すると
ころは、AIDSに対する予防免疫は、広範な持続的利点、
例えばほとんどの点のワクチン、例えばポリオウイル
ス、麻疹ウイルス等に対するワクチン、に歴史的に特徴
的な決定的に有利な／持続的な結果を有しないであろう
ということである。
他方、第２の、すなわち直接抗ウイルス的アプローチに
おいては、他の科学者がHPA-23、スラミン、リバビリ
ン、インターフェロン及びファスカルネットを包含する
幾つかの化合物を試験している。これらの化合物は実験
室研究又は臨床研究に導入されたが、今日まで療法的成
功の証拠はほとんど又は全くない。確かに、ほとんどす
べての場合に、高い毒性及び／又は深刻な副作用の一貫
した証明が報告されている（例えば、M.Clark,Newsweek
71頁、1985年８月５日の要約；及びC.Wallis,Time,40
〜47頁、1985年８月12日を参照のこと）。これらの薬剤
はいずれも、真に新しいものではなく、また基底にある
異常、すなわちある種の細胞内でのAIDSウイルスの増殖
に対して選択的に向けられない。例えば、HPA-23は重金
属の組合わせ（1920年代の、又はペニシリン時代以前の
性病の治療のための砒素の使用を思い起こさせる）であ
り、スラミンは実際に抗−寄生虫（眠り病）化合物であ
り、そしてファスカルネットは抗−肝炎ウイルス化合物
である。後者の２種類の化合物は“逆転写酵素”と称さ
れるAIDSウイルス関連酵素を阻害するが、しかしこのよ
うな酵素阻害が実際に医療的改良又は病気の予防／改
善）をもたらすという証拠は存在しない。同様に、イン
ターフェロンは、上記の化合物と同様に毒性を有し且つ
非特異的であり、そしてAIDSウイルス関連腫瘍に対して
幾分限定された活性を有するが、しかし多くの研究が、
AIDSウイルス又は他のほとんどのウイルスに対する効果
的な抗ウイルス剤としてほとんど期待できないことを示
している。
ミスマッチ２本鎖RNAは既知の形の巨大因子RNAであり
（米国特許No.4,024,222及び米国特許No.4,130,641を参
照のこと）、このRNAにおいては２重鎖RNAの不安定化が
塩基対合を防止する。ミスマッチdsRNAは、インターフ
ェロン誘導それ自体と関連しない機構を示すそのインタ
ーフェロン−誘導性についてよく知られている（例え
ば、“腫瘍細胞に対するdsRNAの抗増殖作用”と称する1
983年８月15日に出願されたヨーロッパ特許出願8330542
6を参照のこと）。次の式： ポリＩ・ポリ（C4-29×＞Ｕ又はＧ） に一般に対応するミスマッチdsRNA又はその変形物は、
促進されたバイオアベーラビリティー（bioavailabilit
y）に基き宿主の毒性を伴わないで２′−５′−Ａオリ
ゴマーの上昇した細胞内濃度を達成するのに適する。ミ
スマッチ２本鎖RNAの典型的な療法的具体例は、ポリリ
ボイノシン酸及びポリリボシチジン酸／ウリジル酸の複
合体により形成される合成dsRNA、例えばrIn・r(C12U)n
（ここで、ｎは４〜29の値である）であり、この明細書
では“アンプリゲン”（Ampligen）と称する。これはHE
Mリサーチ社、ロックビル、メリーランド、米国の商標
である。アンプリゲンと同様に挙動する多くのミスマッ
チdsRNAポリマーが研究されている。他の形の天然及び
／又は合成dsRNAに対するミスマッチdsRNAの主要な医療
的利点は、動物及びヒトにおけるそれらの低下した毒性
である。例えば、Lampson等は米国特許No.3,666,646に
おいて、種々のインターフェロン関連効果を開始するこ
とができるdsRNAの初期の複合体を記載したが、しかし
ながらこれらの化合物の毒性は癌又は関連疾患の治療に
おける臨床的使用を実現不能なものとした。
マッチ（mached）dsRNAは、対応する（隣接する）鎖間
の水素結合（言い換えれば塩基重層）が比較的無傷のRN
Aである。すなわち、塩基対合の中断が関連する29塩基
中１塩基対未満である。
レトロウイルスの感染に対して感受性の若干の固体にお
いて、すなわち非常に低い量の細胞内daRNAを有し、そ
の結果比較的低い投与量の、そして言い換えれば十分に
許容される量のマッチdsRNAが、最少であるがしかし療
法的に有意なレベルの細胞内dsRNAをもたらすような個
体において、一層低い量のマッチdsRNAが有用である。
あまり許容されない物質の一層低い投与量が必要な場合
が存在し得る。AIDSウイルスは全範囲にわたって…ウイ
ルスの相対的に症状のないキャリヤーから、AIDSウイル
スに特徴的であると考えられる重篤な感染の範囲である
深刻な免疫学的麻痺まで…現われる。
本発明者は、この問題に対するその最近の著書において
種々のインターフェロン、インターフェロン誘導剤及び
dsRNAの既知の活性を記載している（例えば、R.M.Otten
britte及びG.B.Butler編集、マルセルデッカー、ニュー
ヨーク、1984のAnticancer and Interferon Agents中の
本発明者の章、301〜319頁参照のこと;535〜555はdsRAN
の既知の性質を十分に記載している）。
ミスマッチdsRAN、例えばアンプリゲンは今やある種の
ヒトの腫瘍、特に腎臓癌に対して治療活性を有すること
が知られている。最近純粋に“インターフェロン誘導
剤”と考えられているが、本発明者の発明に係るヨーロ
ッパ特許出願No.83308426,5中に十分に記載されている
ように、dsRNAはインターフェロン自体に対して完全に
耐性である、ある種のヒトの腫瘍に対して活性である。
ある種の腫瘍に対する活性の欠如と同様に、実質的にす
べてのタイプのインターフェロンがAIDSウイルスの処置
において有意な活性を示さないことが示されている。既
知の“インターフェロン誘導剤”であるが、ミスマッチ
dsRNAがAIDSウイルス関連疾患の治療において用途を有
することは特に驚くべきことである。
この発明は、AIDS関連疾患の治療への驚くべき広範囲の
用途を有する、dsRNA、特にアンプリゲンによって例示
されるミスマッチdsDNAの他の新規なそして驚くべき性
質を記載する。
〔発明の具体的な記載〕
正常細胞への有意な毒性を伴わないでヒトのレトロウイ
ルス、特にAIDSウイルスを選択的に阻害する方法；ヒト
がAIDSウイルス〔AIDS関連ウイルス（ARV）と称する場
合がある〕に感染するのを阻害し、遅延せしめ又は予防
する方法；ヒトにおけるAIDSの関連疾患を予防又は治療
する方法;AIDSウイルスによる感染又は汚染を予防し又
は阻止するためにヒト細胞及び組織生成物を処理する方
法；アネルギー免疫皮膚反応を回復する方法；並びに、
免疫系内の細胞上のインターフェロンリセプターの喪失
を含むAIDSウイルス関連の特定の病変、免疫系の選択さ
れた細胞中の細胞内dsRNAの減少又は喪失、及び細胞内
２′−５′Ａシンセターゼの削減又は減少、を正常化す
る方法が開示される。
この発明の方法は、免疫系内の種々の重要な細胞上のイ
ンターフェロンリセプターの喪失、免疫／体防御系内の
種々の重要な細胞中での細胞内２′−５′Ａシンセター
ゼの削減／減少、及び免疫／体防御系内の種々の重要な
細胞中での細胞内dsRNAの減少／喪失を含む、AIDSウイ
ルスと関連する特定の病変を正常化するために適用され
る。
この発明のミスマッチdsRANはポリ（Cn,U）及びポリ（C
n,G）（ここで、ｎは４〜29の整数である）から選択さ
れるコポリヌクレオチドのクラスとして記載され、そし
てポリリボイノシン酸及びポリリボシチジル酸の複合体
のミスマッチ類似体であり、ポリリボシチジレート（rC
n）鎖にそってrIn・rCnを変形して不対塩基（ウラシル
又はグアニン）を導入することにより、又はポリリボイ
ノシン酸（rIn）のリボシル主鎖を変形することにより
形成される。rInのこれらのミスマッチ類似体〔この明
細書においてrIn・r(C12,U)nと表現する〕はCarter及びT
s′ｏ等により米国特許No.4,130,641及びNo.4,024,222
に記載されている。
この発明の医薬組成物は、ミスマッチdsRNA及び場合に
よってはさらにインターフェロンを、医薬として許容さ
れる担体又は稀釈剤と共に含有する。この発明により考
慮される医薬組成物は、適当な医薬ビヒクル中非経腸投
与のために適合される。すなわち、例えば、場合によっ
てはさらに生理的に許容される塩を含有する溶剤／稀釈
剤としての無菌の又はパイロジエンを含有しない水を用
いて既知の製薬技法に従って、必要に応じて、非経腸溶
液、懸濁疫及び分散体を調製することができる。
投与単位中に存在する活性成分の絶対量は、用いられる
投与方法及び速度にとって適当な量を超えるべきではな
いが、しかし他方において、所望の投与速度が少ない投
与回数により達成され得るように適合されるべきである
と理解されよう。投与速度はさらに望まれる正確な薬理
学的作用に依存するであろう。
投与されるミスマッチdsRNAの量は体液ml当り0.01〜100
0μｇのレベルを達成するのに十分な量である。併用さ
れる場合、インターフェロンは体液ml当り0.1〜100,000
IRUのレベルをもたらす量で含有される。この明細書に
おいて使用する場合、体液なる語は、生物体内を循環し
そして組織を浸している血清、塩類、ビタミン類等の溶
液を意味する。1,000μg/mlは具体的には直接注射後で
あって組織液の平衡に先立つ過渡的血液中レベルを意味
する。すなわち、0.01〜1,000μg/ml濃度範囲は種々の
薬力学的（pharmacokineticevent）現象を含み、これに
過渡的非平衡レベル（例えば、全身的循環から薬剤が除
去された後十分に平衡化したレベルへのIV注入の後の血
液において）を包含する。従って、最初の注入後最終的
組織分布及び除去までの療法的に効果的である種々の濃
度を説明しそして／又は記載するために必然的に広い範
囲が必要とされる。後記の臨床例において、６回の連続
する治療期間（２〜３日ごとの）において達成されたds
RNAのレベル0.04μg/mlが所望の臨床的結果を達成する
ために十分であった。
〔好ましい態様〕
ミスマッチdsRNA、例えばアンプリゲンは、種々のヒト
の細胞に投与された場合に流体（細胞を浸す）ml当り0.
01〜250μｇの一時的濃度が得られるように、水性溶液
中に配合される。すべてがHTLV-III（AIDSウイルス）に
よる感染のための潜在的標的である広範囲の異る細胞を
使用した。
HTLVによる急性的に又は慢性的に感染され得るヒトリン
パ球細胞であるＨ−９細胞を用いる典型的な実験を下に
記載する。この細胞の標準的条件下（例えば、Mitsuya
等、Science,Vol 226、172頁、1984を参照のこと）で増
殖せしめ、そしてHTLV酵素又はHTLV特異的蛋白質の存在
に関して数週間にわたって分析した。ウイルスを加える
前、後又はそれと同時に、種々の濃度のアンプリゲンを
模型的な種々の臨床条件に加えた。最も重要なことに、
他の阻害剤についてMitsuyaにより記載されているよう
に、ミスマッチdsRNAがリンパ球の増殖に対する非特異
的な効果を有するか否かを決定するために、細胞数、形
態等の注意深い分析を行った。細胞を実験中の異る時点
において単離し、そして、Lee等、Biochemistry Vol 12
4、551頁、1985により記載されている方法を用いる
２′,5′−ＡオリゴマーのHPLC分析により検討した。あ
る種のＡオリゴマーは、天然に存在する場合細胞にウイ
ルス耐性を付与することが知られているが、試験化合物
（人工的に合成された）がこの自然の反応を選択的に正
確に開始することができ、そしてそのために一般にウイ
ルスに対する、そして特にAIDSウイルスに対する自然の
防御機構を強化することができることは従来記載されて
おらず、又は予想されていない。
実験Ａは標的細胞に対して25倍多くのウイルス（感染単
位で表現する）を用いて行い、他方実験Ｂはウイルスに
対して10倍多くの細胞（Ｈ−９）細胞と称する）を用い
て行った。陽性細胞（％）は免疫螢光により決定された
場合にp24及びp18と称するHTLV-IIIマーカーを発現した
細胞に関し、逆転写酵素はポリrA/dTと称する標準鋳型
により細胞上清中で測定されるウイルス酵素に関する。
同時に細胞の計数を行った。細胞は試験したアンプリゲ
ンのすべての濃度（300μg/ml以下）において正常な増
殖速度で増加した。実験Ａ及びＢにおいて、アンプリゲ
ン（50μg/ml）を１日目に加えた。HPLC分析は、（実験
Ａ又はＢにおいて３〜７日目までに）２′,5′−オリゴ
マーのプロフィールにおける特異的な変化を示し、高分
子量オリゴマー（抗ウイルス性が低い）がAIDSウイルス
の選択的且つ強力な抑制に寄与する低分子量オリゴマー
（抗ウイルス性が最も高い）に変化した。
AIDSウイルスのための潜在的なインビボ標的である他の
種々のヒト細胞を用いて類似の実験を行った。これらの
実験は、NK（ナチュラル・キラー）細胞、Ｔヘルパー細
胞、Ｔサプレッサー細胞及び単核細胞等であると機能的
に決定された他の細胞を含む。すべての場合に、種々の
濃度のミスマッチdsRNAが、正常細胞の増殖及び成熟に
対してなんらの効果も与えることなくHTLVの増殖を選択
的に阻止及び／又は予防することができた。培養中のＴ
細胞の増殖は、細胞生物学の分野の当業者によりよく知
られているように、1L−２因子の標準的添加により維持
した。ミスマッチdsRNAによるHTLVの選択的抑制は、HPL
C分析により決定される２′,5′−オリゴマーのプロフ
ィールにおいて特異的な変化、又は増強と一慣して関連
していた。
ミスマッチdsRNAとインターフェロンとの比較 dsRNAは“インターフェロン誘導剤”であってインター
フェロン機構を介して簡単に機能すると見られるかもし
れないから、インターフェロン自体の活性がdsRNAによ
る活性を示唆するものと考えられるかも知れない。そこ
で、次の実験が、アンプリゲンにより非常に強力で特異
的な抗−AIDSウイルス活性にもかかわらず、実質上すべ
てのタイプのインターフェロンの有意でない活性を示す
ことにより、この発明のユニークさを確立する。
CEM（他のヒトＴ細胞系）細胞を250I.U./mlの組換α−
インターフェロン、250I.U./mlの天然β−インターフェ
ロン、50I.U./mlの天然γ−インターフェロン、又は50
μg/mlのアンプリゲンのいずれかにより、LAVの感染前
に18時間処理した。15日間の培養の後、次のデータを得
た。
このデータは、アンプリゲンによるウイルス複製の大き
な阻害を示す。
すなわち、dsRNA（アンプリゲン）はH9（T4）細胞及びC
EM（T4）細胞においてHTLV-III/LAV感染の阻害（＞99
％）を示す。インターフェロンα，β及びγは限界的な
活性を有するか又は不活性である。アンプリゲンによる
ウイルス阻害は非常に選択的であり、そして細胞増殖に
はなんらの見るべき効果を生じさせない。
すなわち、アンプリゲンはインターフェロンとは異る機
構によりHTLV-III/LAVウイルスの複製を阻害する。この
知見は、アンプリゲンとインターフェロン又は他の薬剤
とを組合わせて使用することができ、これによってアン
ピシリンはウイルスの複製を阻害し、そしてインターフ
ェロンは免疫系を刺激して病気前の機能を回復するため
に使用することができる。
アンプリゲンによる自然の抗ウイルス状態の回復におい
て、アンプリゲンは、ウイルスゲノムを破壊する天然抗
ウイルスRNアーゼ活性を回復する抗ウイルス経路におい
て、AIDS/ARCブロックに対して遠位に作用する。
従って、この薬剤はウイルスの複製を阻害し、そして免
疫反応を増強する能力を有する。従って、アンプリゲン
は単なるウイルスの逆転写酵素阻害剤ではなく、ヒト免
疫系刺激及び標的細胞中での抗ウイルス状態の確立の２
重の機構を通して機能することに注見すべきである。ア
ンプリゲンは、外来性のインターフェロンによる療法に
よっては全く手に負えない動物におけるウイルス感染、
ウイルス誘導腫瘍を救済することができる点において、
インターフェロンから容易に区別される。これらの観察
は、アンプリゲンを、この病気に対して使用することが
提案されている他の多くの薬剤から区別する。
関連する研究において、AIDSの病理生理学が研究され、
そしてAIDSへの素因を有する（同性愛）個体における予
想外のそして従来検出されなかった生化学的病変が検出
された。このような病変はアンプリゲンにより正常化す
ることができ、そして試験されたインターフェロン又は
ほとんどの他の化学物による見かけの活性（もし存在す
るとすれば）にもかかわらずその強力な抗ウイルス活性
を説明する。
まず、AIDSへの素因を有する６人の個体（同性愛の男
性）のそれぞれのＴリンパ球において、及び６人のAIDS
患者において、欠けている臨界的生化学的コ・ファクタ
ーがdsDNAであることが観察された。dsRNAは細胞破砕後
に標準的技法により測定した。こうして、アンプリゲン
の効果は正確に、細胞レベル下でのウイルスの攻撃に対
抗するためにヒトに必要な臨界生化学的存在についての
特異的置換療法として見ることができる。dsRNAが自然
に存在し、又はアンプリゲン療法を介して添加される場
合、活性なRNアーゼＬが形成され、次にこれがウイルス
mRNAを食いつくし（加水分解し）、又は破壊し、こうし
てウイルス感染を停止し、又は押える。
米国出願に続き、Preeble等に補完的な結論に達した（1
985年９月発行のJaurnol of Infectious Diseases,457
〜465頁、“カポシ肉腫を有する同性愛者におけるイン
ターフェロン−α療法中のインターフェロン誘導２′−
５′オリゴアデニレートシンセターゼ：後天性免疫不全
症候群を有する患者におけるインターフェロンに対する
生化学的反応における顕著な不足”）。彼らは、AIDS患
者からの免疫細胞へのインターフェロンの添加が、種々
のウイルスに対する防御の第１線であるこの特異的な細
胞間経路において予想される増大をもたらさなかった。
第２に、AIDSウイルス感染自体がインターフェロンリセ
プター（細胞表面上に示される）の一層のロス又は変化
を生じさせ、その結果インターフェロンはうまく結合す
ることができず、そしてそのために、ウイルス感染の阻
止及び免疫適格の回復／維持に通常導く生化学的事象の
必須の“カスケード”を開始しないことが示された。さ
らに、２′−５′Ａシンセターゼの異状に低いレベルが
HTLV-III感染に続くことが観察された。AIDSウイルス感
染それ自体が少なくとも３つの有害な事象によって特徴
付けられるが、しかしこれらはdsRNA療法のアンプリゲ
ンによって特異的に除去され得る： （１）インターフェロンリセプターの喪失、（２）２′
−５′Ａシンセターゼの減少、及び（３）異常に低い細
胞内dsRAN。
関連する生化学的経路において、dsRNAは（活性なAIDS
ウイルス感染を伴うか又は伴わない）危険状態の個体に
おける生化学的傷害に対して下流又は遠位に働き、そし
て正常な抗ウイルス反応の能力を回復する。
dsRNAは非常に効果的に細胞に取り込まれ、そしてその
ため無傷のIFNリセプターを必要としない。さらに、細
胞内取込み及び分配を促進するために、ミスマッチdsRN
Aを生物活性断片として入手することもできる。親分子
の分子サイズの約1/2〜1/10である実質的に小さいミス
マッチdsRNAの断片は脳血液関門を容易に通過する能力
を有し、このため一層効果的に脳組織に入る。これら
は、脳中のレトロウイルスを効果的に阻止する好ましい
能力を有する。このような効果は、AIDS−関連痴呆等の
頻度及び／又は重症度を低下せしめることが期待され
る。
dsRNAは２′−５′Ａポリメラーゼを活性化し、そして
インターフェロンのみにより可能なそれに対して活性な
抗ウイルスオリゴヌクレオチドの500倍多くの合成を促
進する（dsRNAは1.6×108細胞中250nmoleの２′−５′
ＡオリゴＡを導き、他方250ユニット/mlのIFNはわずか
に＜5.0nmoleの２′−５′オリゴＡを導く）。
同様の現象が、AIDSに罹る危険があるか又は紛れもなく
AIDSを有する個体のNK細胞において観察された。AIDS/A
RC患者におけるナチュラル・キラー（N.K）活性のラベ
ルについても同様の状態が存在する。しかしながら、NK
制御の機構について多くは知られていない。
ADIS/ARC患者及び危険グループの健康な構成員は弱い免
疫監視能力（機能的MK及びＴリンパ球）を有し、そして
インターフェロンによって再活性化され得ない。アンプ
リゲンは疾患ブロックの遠位に作用し、そして細胞毒性
リンパ球を活性化することができる。
血液製剤、例えば輸注において使用される全血又は全血
成分、例えば“パックされた”（濃縮された）赤血球細
胞、パックされた白血球細胞、血小板濃縮物又は血清蛋
白質画分、例えば免疫グロブリンが含まれる。これらの
血液製品は、最初の単離において及び深冷貯蔵に先立っ
て、それらに添加された適当な濃度のミスマッチdsRNA
を有すべきである。他の方法として、受容者への注射の
直前に有効濃度を血液製品に添加することができる。こ
のような場合、手術者は単に、受容者の体重と彼又は彼
女の体液容量を関連ずける標準表を単に参照にする。こ
の体液容量はdsRNAの必要量との平衡のために利用可能
な体液容量と血液容量との合計である。60〜70kgの患者
は約10〜12パイント、又は５〜6lの体液容積を有するで
あろう。
上記の血液製剤は、これらに関連する検出されない量の
レトロウイルス、特にAIDS関連ウイルスを有するであろ
う。目的は血液製品の受容体の種々の組織中の隠れたレ
トロウイルスの“接種”を回避するような、問題の血液
製剤中の最終濃縮を与えることである。これらのレトロ
ウイルスの接種を回避することにより、汚染された輸注
された細胞及び／又は製品が受容体の系にわたって混合
されそして／又は分布する場合に生命を脅かすものを、
それが何であろうと、回避することができる。
他の重要な用途は、患者の血液が提供者の血液及び／又
は血液製品に一時的に、例えば不完全な又はレトロウイ
ルスの輸送に役立つ膜を通して、暴露される場合であ
る。このような装置の例には体外ポンプ、及び心臓手
術、心臓バイパス手術、器官移植等の間に使用される関
連装置が含まれる。これは、全血又は血液製剤が患者に
輸注される状態とは異る。膜を通しての一時的暴露に
は、汚染されている可能性がある血液への単なる一時的
暴露、外科的又は他の医療的手順に依存して数分間とい
う短時間から数時間という長時間にわたる暴露を含む。
類似の暴露の可能性が腎透析装置の場合にもあり、この
装置中でdsRNAの有効濃度が、検出されないレトロウイ
ルスが膜を通過しそしてこのような装置に連結された個
体の体に接種される可能性を妨げるであろう。
医学文献はまた、鼻及び涙分泌を通してのAIDS関連ウイ
ルスの通過を記載している。１の患者から他の患者にレ
トロウイルスが移る可能性を有する医療装置もまたこの
発明のミスマッチdsRNAによって処理される。この例に
は、呼吸並びに目を試験し及び治療するために使用され
る装置を補助するために使用される吸入及び吸入治療装
置が含まれる。dsRNAを含有するエーロゾルを装置の接
触部分に噴霧して、使用者が多数であるために生ずる装
置の汚染を防止することができる。
全血又は血液製品が添加されるdsRNAの量は、使用にお
ける血液又は血液製剤の全体的稀釈率に依存するであろ
う。まず、患者の組織の体積が患者のサイズに基いて決
定され、そしてdsRNAの量が計算される。輸注された血
液製品はdsRNAの一層高い濃度を必要とするであろう。
なぜなら、供与される材料中のすべてのレトロウイルス
を固定するための稀釈に関係なく、提供者／患者が保護
される場合の体外血液ポンプ又は膜を使用する透析装置
と比べて非常に大きな全体的稀釈が行われるためであ
る。非稀釈用途の好ましい量は体液ml当り約0.01〜200
μｇの範囲である。これに対して、通常350ml又は500ml
の容器中に得られる全血については、約５〜6lの全体液
の体積を有する60kgの患者は、平衡後に40μｇの濃度を
達成するために約200mgのdsRAN（アンプリゲン）を必要
とするであろう。
例． 中程度の重症度のAIDS関連コンプレックスを有する60kg
の男性成人（リンパ腺が肥大しており、そして肥大した
リンパ腺のためにほとんど１年間固形食品をたべること
ができない。AIDS−ウイルス濃度が血液ml中105粒子で
あるが腫瘍又は他の感染の証拠を有しない）を、生理的
塩溶液と混合した200mgのミスマッチdsRNA（アンプリゲ
ン）で、静脈内滴注により30分間にわたって処置した。
dsRNAが体全体に完全に循環しそしてすべての細胞外体
液と十分に平衡化したとき、この輸注は約40μｇ（0.04
mg）/ml体液の濃度をもたらした。dsRNAは２〜３日間隔
で６回の逐次的に患者に輸注され、そして患者の体から
すべての測定可能なAIDS関連ウイルスを除去し、そして
患者の低下した免疫機能を矯正するのに十分であった。
免疫機能の回復が、レトロウイルスに対する一般的免疫
能力の確かな測定値として認められている比率であるT4
/T8リンパ球比の50％の改良により示された。さらに、
治療の終りにおいて、皮膚反応により測定された患者の
免疫能力は、ミスマッチdsRNAの投与に先立って測定さ
れたアネルギー状態から正常に戻った。治療の終りにお
いて患者は固形物をたべることできるようになり、そし
て患者の状態は回復し続けた。アムゲンを投与する前の
アネルギーから治療の終りにおける正常への患者の状態
の観察された変化は高い確証的な値の有意な結果であっ
た。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】dsRNAを含んで成る抗−AIDSウイルス又はA
    IDS関連ウイスル剤。
  2. 【請求項２】前記dsRNAがミスマッチdsRNAである請求項
    １に記載の薬剤。
  3. 【請求項３】前記ミスマッチdsRNAがrIn・(C12I)nである
    請求項２に記載の薬剤。
  4. 【請求項４】生体内に投与するための請求項１〜３のい
    ずれか１項に記載の薬剤。
  5. 【請求項５】ヒト由来の生物学的流体を生体外で処理す
    るための請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤。
  6. 【請求項６】前記ヒト由来の生物学的流体がヒトの血液
    又はその画分である請求項５に記載の薬剤。
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