DE68914201T2 - Diagnose und Behandlung chronischer Ermüdungserscheinungen. - Google Patents
Diagnose und Behandlung chronischer Ermüdungserscheinungen.Info
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Description
- Das Chronische Müdigkeitssyndrom (Chronic Fatigue Syndrome, CFS), ein Zustand, der etwa 10 bis 12 Millionen Amerikaner betrifft, ist eine schwierig zu diagnostizierende, weit verbreitete Störung, die durch extreme Müdigkeit, Lymphdrusenschwellung und konstitutionelle Symptome, wie Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit und dergl., gekennzeichnet ist. Der Zustand betrifft in erster Linie junge, aktive Menschen. Da bei manchen CFS-Patienten neuropsychiatrische Veränderungen, wie Depression, Gedächtnisverlust und ähnliche Störungen, auftreten, ist das Chronische Müdigkeitssyndrom manchmal schwer von gänzlich neurologischen Störungen, insbesondere von der Depression, zu unterscheiden. Laboratoriumsuntersuchungen mit Viren deuten darauf hin, daß viele verschiedene Viren in Personen mit Chronischem Müdigkeitssyndrom replizieren können und daß diese Personen tatsächlich "Virenträger" werden. Viren, wie das Epstein-Barr-Virus, Cytomegalovirus, Retroviren, Herpesviren, etc. liegen in solchen Personen oft vor.
- Es wurde festgestellt, daß ein spezifischer Mangel an 2'-5'A-Molekülen bei Personen mit Chronischem Müdigkeitssyndrom vorliegt, welcher eine diagnostische Signifikanz von ungeheurem Wert hat. Als Beispiel sei angegeben, daß sich viele 25 bis 30 Jahre alte Frauen, die sehr aktive kleine Kinder zu Hause haben, oft über "chronische Müdigkeit" beklagen, jedoch nicht notwendigerweise einen Ort der Virusproduktion darstellen. Die hier beschriebenen Diagnoseverfahren ermöglichen es dem Arzt, eindeutig festzustellen, welche Patienten mit Symptomen von chronischer Müdigkeit und verwandten Symptomen, die in manchen Fällen Gewichtsverlust, Appetitverlust und neuropsychiatrische Veränderungen umfassen, tatsächlich als Personen mit Chronischem Müdigkeitssyndrom mit der damit verbundenen Virusbeteiligung eingestuft werden können, und ermöglichen eine deutliche Unterscheidung solcher Patienten von jenen, die Müdigkeitssymptome auf Grund anderer, oft extemer Ursachen und/oder durch Depression aufweisen. Eine genaue Diagnose des Chronischen Müdigkeitssyndroms ist ein notwendiges Erfordernis für eine wirksame Therapie. Diese wertvollen Diagnoseverfahren sind im Folgenden beschrieben.
- Zusätzlich zu diesen diagnostischen Verfahren wurde die erste definitive Therapie für diese Störung entwickelt, die unter Verwendung verschiedener doppelstrangiger RNAs die Störung behebt und den Zustand des Patienten erfolgreich behandelt.
- In früheren Studien wurde die diagnostische Verwendbarkeit von Bestandteilen des 2'-5'- Oligoadenylat/RNase L - Pfads, wie er in detaillietterer Form weiter unten beschrieben ist, berichtet, der mit viralen Störungen im allgemeinen und mit Retrovirus-Infektionen im besonderen im Zusmmenhang steht (vgl z.B. EP-A-0285263). In spezieller Weise wurde nun festgestellt, daß beim Chronischen Müdigkeitssyndrom unter anderem ein bisher unbekannter Virns-assoziierter Inhibitor von RNase L gemeinsam mit einem abnormal niedrigen Gehalt von 2'-5'A in den Lymphozyten des Patienten vorliegt. Diese beiden Messungen wirken als Indikatoren oder "Marker" für das Chronische Müdigkeitssyndrom und können daher zur definitiven Diagnose des Syndroms in äußerst verläßlicher Weise herangezogen werden. Außerdem wird die Diagnose in einfacher Weise anhand einer Blutprobe des Patienten außerhalb des Körpers desselben vorgenommen.
- Die EP-A-0 213 921 beschreibt therapeutische Methoden der selektiven Inhibierung von humanen Viren, speziell des AIDS Virus (HIV), durch Verabreichung von mismatched dsRNA. Die Fähigkeit der mismatched dsRNA zur Wiederherstellung des richtigen Funktionierens des naturlichen antiviralen dsRNA- abhängigen (2'-5' Oligoadenylat/RNase L)-Weges wird in Lancet, 6. Juni 1987, pp 1286 - 1292, beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt Verfahren zur Identifizierung des Chronischen Müdigkeitssyndroms, dessen Vorliegen durch einen Virus-assoziierten Inhibitor von RNase L in Kombination mit einem niedrigen Gehalt von 2'-5'A in den Lymphozyten des peripheren Blutes des Patienten bestätigt wird, umfaßt Diagnoseverfahren unter Verwendung dieser Information zur Bestimmung des Vorliegens des Chronischen Müdigkeitssyndroms, umfaßt weiters therapeutische Verfahren zur Wiederherstellung des 2'-5'A-Defizits des Patienten, wie durch Verabreichung exogener dsRNAs, und zur Verbesserung des klinischen Zustands des Patienten, therapeutische Verfahren zur Überwachung des Zustands eines Patienten mit Chronischem Müdigkeitssyndrom und die Bestimmung des Ausmaßes des erforderlichen dsRNA-Ersatzes auf individueller Basis sowie therapeutische Zusammensetzungen zur Behandlung des Chronischen Müdigkeitssyndroms.
- Die in vivo Konzentration der 2'-5'A-Moleküle in normalen Patienten und Personen mit Chronischem Müdigkeitssyndrom wird wie folgt erfaßt Ethanol-lösliche Fraktionen von Patientenproben (Ficoll- Hypaque-gereinigte Lymphozyten aus peripherem Blut) wurden auf ihren Gehalt an 2'-5'A in 2'-5'A Kern- Zellulose-Assays (Affinitätschromatographie) mit Poly U-[³²P]-pCp analysiert. In diesem Assay wird die Fähigkeit von 2'-5'A-aktivierter RNase L zur Hydrolyse von Poly(U) zur Bestimmung der Konzentration von funktionellem 2'-5'A verwendet.
- Die Bezugswerte wurden durch Testen von 15 normalen Patienten mit keiner in letzter Zeit zuruckliegenden Geschichte von viralen Infektionen, was sich durch Nichtauftreten von Fieber, Fehlen von konstitutionellen Symptomen, Hautausschlägen etc. manifestiert, erstellt. Die Konzentrationen ihrer Gehalte an Lymphozyten-2'-5'A wurden unter Verwendung von Eichkurven bestimmt, die mit authentischen 2'-5'A-Molekülen erhalten wurden. Die Bezugswerte von normalen Personen, ausgedrückt als Nanomole 2'-5'A pro Gramm Lymphozytenprotein, liegen übereinstimmend innerhalb des Bereichs von 0,2 bis 2,0.
- Unter Verwendung der gleichen Assay-Methode wurden 10 Patienten, die die üblichen Symptome von Chronischem Müdigkeitssyndrom aufweisen, untersucht und die erhaltenen Ergebnisse waren die folgenden: Patien Nr. nMole2'-5'AproGramm Lymphozytenprotein * nicht feststellbar
- Patienten mit Chronischem Mudigkeitssyndrom weisen im allgemeinen weniger als 0,1 und immer weniger als etwa 0,2 nMol 2'-5'A pro Gramm Lymphozytenprotein auf. Eine defmitive Behandlung von solchen Personen mit Chronischem Müdigkeitssyndrom erfolgt durch Zuführen von exogenen dsRNAs, was je nach den Erfordernissen so lange erfolgt bis der intrazelluläre Gehalt an 2'-5'A-Oligonucleotiden normale Werte erreicht und/oder die klinischen Symptome des Patienten abgeklungen sind. Die Widerstandsfähigkeit des Patienten gegenüber dem Chronischen Müdigkeitssyndrom und gegenüber opportunistischen Viren wird beibehalten durch weiteres Messen der Gehalte an intrazellulären 2'-5'A-Oligonucleotiden des Patienten und erforderlichenfalls durch Zufuhr exogener dsRNA zur Aufrechterhaltung des 2'-5'-A-Gehalts im normalen Bereich, in der Regel über 0,2 nMol 2'-5'A pro Gramm Lymphozytenprotein.
- Die natürlichen dsRNAs spielen eine Rolle bei der Abwehr des Wirts, wenn dieser mit einer Viruskrankheit, wie mit dem Chronischen Mudigkeitssyndrom, zu kämpfen hat. Eine spezifische Verminderung von bioaktiver dsRNA oder Enzyme, die von der dsRNA abhängen, insbesondere ein Virus-assoziierter Inhibitor der RNase L in Kombination mit abnormal niedrigen Gehalten von 2'-5'A in den Lymphozyten des peripheren Blutes, tragen innerhalb spezifischer Zellen zu dem Fortschreiten der Krankheit bei. dsRNA, insbesondere mismatched dsRNAs, kehren den Krankheitsfortschritt um.
- Unter "mismatched dsRNA" werden solche verstanden, in welchen die Wasserstoffbruckenbindung (Basenstapelung) zwischen den als Gegenstück wirkenden Strängen relativ intakt ist, d.h. bei durchschnittlich weniger als einem Basenpaar in jeweils 29 aufeinanderfolgenden Basenpaar-Resten unterbrochen ist. Der Ausdruck "mismatched dsRNA" soll dementsprechend verstanden werden. Die dsRNA kann ein Komplex eines Polyinosinates und eines Polycytidylates mit einem Gehalt an Uracilbasen oder Guanidinbasen, z.B. von 1 in 5 bis 1 in 30 solcher Basen, sein (Poly I.Poly(C&sub4;&submin;&sub2;&sub9; x > U oder G)).
- Die dsRNA kann der allgemeinen Formel rIn.r(C&sub1;&sub1;&submin;&sub1;&sub4;,U)n oder rIn.r(C&sub1;&sub2;,U)n entsprechen. Andere geeignete Beispiele von dsRNA werden weiter unten besprochen.
- Die zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung bevorzugten mismatched dsRNAs beruhen auf Copolynucleotiden, die aus Poly(Cn,U) und Poly(Cn,G) ausgewählt sind, wobei in diesen Formeln n eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 29 bedeutet, bzw. sind mitsmatched Analoga von Komplexen von Polyriboinosin- und Polyribocytidylsäuren, die durch Modifizierung von rIn.rCn gebildet sind, um ungepaarte Basen (Uracil oder Guanidin) entlang des Polyribocytidylat-(rCn)-Stranges einzubauen. Andererseits kann die dsRNA abgeleitet sein von Poly(I).Poly(C) dsRNA durch Modifizierung des Ribosyl-Rückgrats von Polyriboinosinsäure (rIn), z.B. durch Aufnahme von 2'-O-Methylribosyl-Resten. Die mismatched Komplexe können mit einem RNA-stabilisierenden Polymer, wie Lysin und Zellulose, komplexiert werden. Diese mismatched Analoga von rIn.rCn, bevorzugt solche der allgemeinen Formel rIn.r(C&sub1;&sub1;&submin;&sub1;&sub4;,U)n oder rIn1.r(C&sub2;&sub9;,G)n, werden von Carter und Ts'o in den US-PSen 4 130 641 und 4 024 222 beschrieben. Die dort angegebenen dsRNAs sind im allgemeinen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet.
- Andere Beispiele von mismatched dsRNAs zur Verwendung gemäß der Erfindung umfassen:
- Poly (I) Poly (C&sub4;,U)
- Poly (I) Poly (C&sub7;,U)
- Poly (I) Poly (C&sub1;&sub3;,U)
- Poly (I) Poly (C&sub2;&sub2;,U)
- Poly (I) Poly (C&sub2;&sub0;,U)
- Poly (I) Poly (C&sub2;&sub9;,U)
- Poly (I) Poly Cp23 G> p
- Die 2'-5'A-Konzentration und die Molekülgröße können durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) quantitativ bestimmt werden. Die ribosomalen RNA-Spaltungs-Assays können zur Erfassung der biologischen Funktionalität (Aktivität) des von dem Patienten in vivo synthetisierten 2'-5'A oder zur Bestimmung des Gehalts an aktivierter RNase L in Patientenproben verwendet werden. Periphere mononukleare Blutzellen sind die für die Analyse bevorzugten Zellen.
- Patienten mit Chronischem Müdigkeitssyndrom werden intravenös mit Infusionen von 200 bis 250 mg rI r(C&sub1;&sub1;&submin;&sub1;&sub4;,U) zweimal wöchentlich behandelt und die 2'-5'A-Gehalte steigen gemeinsam mit der Besserung der klinischen Zustände. Die Menge der verabreichten dsRNA und die Häufigkeit der Verabreichung werden durch die Gehalte an 2'-5'A bestimmt, die gemeinsam mit der Verbesserung des klinischen Zustands des Patienten gemessen werden. Die Mengen der verabreichten dsRNA schaffen unmittelbar im Anschluß an die Verabreichung in dem systemischem Blutkreislauf des Patienten an einem von dem Infusionspunkt distalen Punkt einen Gehalt von 0,01 bis 1000 Mikrogramm dsRNA pro Milliliter.
Claims (8)
1. Verfahren zur Diagnose des Chronischen Müdigkeitssyndroms (Chronic Fatigue Syndrome CFS) bei einem
menschlichen Patienten, bei welchem Verfahren der Gehalt an intrazellulären 2'-5'A Oligonucleotiden in einer
Probe von peripherem Blut des Patienten festgestellt und mit vorherbestimmten Gehalten von 2'-5'A
Oligonucleotiden in gesunden Wesen verglichen wird, wobei reduzierte Gehalte von 2'-5'A Oligonucleotiden im
Vergleich zu jenen in gesunden Wesen auf das Vorliegen von Chronischem Müdigkeitssyndrom hinweisen.
2. Verfahren zur Unterscheidung des Virus-assoziierten Chronischen Müdigkeitssyndroms von primären
psychologischen oder neuropsychiatrischen Störungen, die demselben ähnlich sind, an einer Person, bei welchem
Verfahren der Gehalt an intrazellulären 2'-5'A Oligonucleotiden in einer Probe von peripherem Blut des
Patienten festgestellt und mit vorherbestimmten Gehalten von 2'-5'A Oligonucleotiden in gesunden Wesen verglichen
wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem das 2'-5'A Oligonucleotid ein 2'-5'-Oligoadenylat ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem die Diagnose von Chronischem Müdigkeitssyndrom
presumptiv positiv ist, wenn das 2'-5' Oligonucleotid in der Patientenprobe weniger als 0,2 Nanomol 2'-5'A pro
Gramm Lymphocytenprotein beträgt.
5. Verwendung von mismatched dsRNA für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des
Virusassoziierten Chronischen Müdigkeitssyndroms.
6. Verwendung nach Anspruch 5, bei welcher die mismatched dRNA Polyadenylsäure im Komplex mit
Polyuridylsäure ist.
7. Verwendung nach Anspruch 5, bei welcher die mismatched dsRNA ein Komplex eines Polyinosinats und
eines Polycytidylats mit einem Gehalt von 1 in 5 bis 1 in 30 Uracil- oder Guanidinbasen ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, bei welcher die mismatched dsRNA rIn.r(C&sub1;&sub1;&submin;&sub1;&sub4;,U)n ist oder die mismatched
dsRNA Bindungsbruchbereiche enthält und die Eigenschaft des günstigen therapeutischen Verhältnisses von
rIn.r(C&sub1;&sub1;&submin;&sub1;&sub4;,U)n aufweist.
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