PT87997B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas uteis para a correccao de vias metabolicas aberrantes associadas com ciclos de crescimento descontrolados de celulas tumorais e de virus contendo arn de dupla cadeia - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas uteis para a correccao de vias metabolicas aberrantes associadas com ciclos de crescimento descontrolados de celulas tumorais e de virus contendo arn de dupla cadeia Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Na presente memória, eu descrevo uma nova anomalia adicional completamente distinta na função da ARN-ase L. A anomalia está ainda associada com uma doença clínica grave mas a utilização judiciosa das ARNds's permite a correcção da anomalia da ARN-ase L com uma melhoria clínica consequente.
A presente invenção inclui um processo para a determinação da ocorrência de deficiências e de aberrações bioquímicas na ARN-ase L e um processe para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de correcção destas deficiências, quando ocorrem, por incorporação de um ARNdc, de preferência de um ARNdc desemparelhado, opcionalmente em conjunto com uma £>
linfoquina, como seja um interferão ou uma interleuquina. Descrevem-se igualmente procedimentos para a determinaçãoj da presença de produtos de cisão caracteristicos da deficiência em ARN-ase L numa amostra de sangue de um pacien-í te, em particular nas células mononucleares do paciente e a utilização da presença e/ou do tempo de formação desses produtos de cisão como uma marcação para o início da tera; pia com ARNdc's. ;
As composições preparadas de acordo com o processo da presente invenção são úteis para o tratamento de cancros, particularmente dos cancros que têm células de tumor resistentes ao tratamento com um interferão isolado, e de condições virais incluindo doenças causadas por membros da família dos retrovírus.
Na Figura 5 do artigo da Lancet anteriormente referido mostra-se que amostras de ARN-ase L de indíviduos infectados com HIV não apresentam qualquer bioactividade detectável. Em particular, as zonas PEC, isto é, zonas de Produtos Específicos de Cisão, não apresentam fragmentos de ARN, o que demonstra que a ARN-ase L destes pacientes tinha sido realmente inactivada pelo ini bidor. Pelo contrário, individuos normais saudáveis apresentaram in vivo ARN-ase L activada muito rapidamente,, Deste modo, a ARN-ase L em tumores humanos está associada com novos produtos de cisão (NPC).
Os novos produtos de cisão (NPC) são diferentes dos produtos específicos de cisão (PEC) e identificam células humanas sem mecanismos normais para controlar o crescimento celular e a proliferação de vírus, A Figura 1 é uma fotografia de uma placa de electroforese em gel de poliacrilamida (polyacrylamide gel electrophoresis = PAGE) e demonstra'uma cinética da actividade da ARN-ase L obtida a partir de linfócitos periféricos de um individuó normal idêntica à da pista 2 da Figura 5 do meu artigo anterior (Lancet, réferido anteriormente). Tal
como anteriormente descrito, o método analítico consiste ι
na medida da ARN-ase L activada em extracto citoplasmáti-j co de células mononucleares por determinação da capacida-j de para gerar produtos específicos de cisão quando incuba ι
do com uma fonte de ARN 28S e 18S. Os procedimentos utilizados seguem os descritos por K. Kariko e J. Ludwig, Biochem. Biophysics. Research Communication, Vol. 128, p. 695, 1985 e Wreschner et al., Nucleic Acid Research, Vol. 9, p. 1571, 1981. O ARN ribossomal foi obtido a partir de células HL929 que não possuiam geneticamente ARN-ase L. Estas células LH929 encontram-se depositadas nos termos do Tratado de Budapeste na American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, EUA sob o n2. de acesso ATCC CRL9659. Por observação durante um período de tempo prolongado de 1700 minutos (cerca de 26 horas), verifiquei que a ARN-ase L de indíviduos normais possuia eventualmente a capa cidade de formar NPC (pista 8 da Figura 1). Note-se que o primeiro ponto de detecçâo dos NPC num individuo normal ocorre após muitas horas de incubação.
No entanto, os NPC são vistos minutos após o início da incubação da ARN-ase L quando se usam linfócitos de pacientes com leucemia. Este facto é claramente mostrado na Figura 2 com células de 3 pacientes com leucemia (a leucemia mielógena crónica de pacientes A e B com LMC é comparada com células comparáveis de um individuo normal, o paciente C). Note-se que nos pacientes com leucemia (pacientes A e B, Figura 2) os PEC nunca se verificam e os NPC são vistos após as incubações logo ao fim de 1 a 4 minutos. Em contraste acentuado, num individuo normal (voluntário designado por C) apenas se verifica a presença de PEC — e não de NPC — em amostras cinéticas colhidas até aos 60 minutos.
Em concordância, eu observei uma anomalia bioquímica ainda nSo detectada na qual uma enzimc. fundamental (a ARN-ase L) associada com os mecanismos de
defesa do corpo contra o cancro e contra doenças imunológicas e virais opera de modo acelerado e aparentemente des controlado. Em experiências separadas, eu comparei as capacidades relativas destas duas células diferentes (céI lulas com ARN-ase L anormal) para resistir ao ataque vi- !
i ral. Observei que os títulos (rendimentos) dos vírus pró genitores eram significativamente mais elevados nas células com a actividade de ARN-ase L anormal que gerava os PNC têo rapidamente.
Descobri e descrevo na presente memória um processo segundo o qual ARNs de dupla cadeia, especialmente ARNdc's desemparelhados, restabelecem a nor malidade da cinética da ARN-ase L e dos produtos de degra daçSo e mostro que a taxa de restabelecimento da normalidade pelo ARN de dupla cadeia pode ser acelerada por meio da acção prévia de linfoquinas.
Por ARNdc desemparelhado entende-se um ARNdc no qual as pontes de hidrogénio (empilha mento de bases) entre as cadeias correspondentes está relativamente intacta, isto é, são interrompidas em média menos de um par de bases em cada 29 resíduos de bases con secutivos. O termo ARNdc desemparelhado deve ser entendido em concordância. O ARNdc pode ser um complexo de um poliinosinato e de um policitidilato contendo uma proporção de bases de uracilo ou de bases de guanidina, por exemplo, desde 1 em 5 até 1 em 30 (poli I .poli (C^-C2g x > U ou G). Em alternativa, é possível complexar oligonucleótidos apropriados (pequenos fragmentos de nucleótidos) com polinucleótidos ou, em certas corcunstânci as com oligonucleótidos, complementares apropriados.
O ARNdc pode ser poli I .poli
C,U no qual a proporção entre a C e o U é de cerca de 13 para 1 e os corficientes de sedimentação de poli I e de poli C,U são ambos menores do que 9 e a uma distância igu al ou inferior a 2 unidades um do outro, sendo de preferência ambos de 6,5 a 7,5.
ARNdc pode ter a fórmula gerall rl ,Γ(Ο1η-η.,υ) e especificamente rl ,r(C.n,U) . Poste' n 11 14 η n 12 η -η riormente discutem-se outros exemplos adequados de ARNdc' ' s.
Os ARNdc's preferidos para a uti lização na presente invenção são baseados em copolinucleó tidos seleccionados de entre poli (Cn,U) e poli (Cn,G) nos quais n é um número inteiro com um valor desde 4 até 29 e são análogos desemparelhados de complexos de polirri bocitidílato (rCn) Por exemplo por inclusão de resíduos de 2’-O-Metilo-ribosilo. Estes análogos desemparelhados de rIn.rCn, dos quais são preferidos os da fórmula geral rln<r(C^2'U) , são descritos por Cárter e Ts'o nas Patentes US 4 130 641 e 4 024 222. Os ARNdc1s descritos nessas publicações são geralmente adequados para utilização na presente invenção.
São exemplos específicos de ARNdc ' s desemparelhados úteis para utilização na presente in
vençao os seguintes: -
poli (I) « poli (C4,U)
poli (I) • poli (C7,U)
poli (I) • poli (C13,U)
poli (I) • poli (C22,U)
poli (I) • poli (C20,U)
poli (I) • poli (C2g,U) e,
poli (X) • poli (C ) 23 G > p
De preferência, a quantidade de ARNdc desemparelhado é suficiente para alcançar um pico de concentração no sangue desde 0,01 microgramas por mililitro de ARNdc até 1000 microgramas por mililitro de ARNdc na circulação do sangue sistémico imediatamente a seguir à administração distai em relação ao ponto de perfuração.
Na presente memória refiro três indivíduos com leucemia (LMC) que apresentavam a deficiên-j cia de ARN-ase L ainda não anteriormente descrita em asso ciação com um crescimento descontrolado das células tumorais malignas e com uma deterioração do estado clínico significativa (mal estar, perda de peso, falta de capacidade para suportar infecções múltiplas) com várias infecções a vírus associadas incluindo herpes zoster, CMV, EBV, her pes simplex ou hepatite. Vários pacientes apresentavam também infecções por fungos na boca.
Não só elucidei a afecção bioquimi ca ainda não descrita como também desenvolvi um esquema de administração de ARNdc isoiadamente ou em combinação com uma linfoquina, por meio do qual se corrige eficazmente a anormalidade em ARN-ase L e deste modo se alcança uma melhoria clinica caracterizada por uma redução significativa da importância do tumor e uma melhoria significativa nas defesas antivirais gerais, conforme se evidencia pela redu ção das infecções virais e fúngicas relacionadas.
As linfoquinas incluem os interferões (alfa, beta e gama), de preferência o interferao alfa as interleuquinas, especificamente as interleuquinas 1, 2 ou 3 e a interleuquina-2 recombinante (rlL-2) e o factor de necrose de tumor (TNF). Incluem também as células des truidoras activadas por linfoquina (lymphokine activated Killer cells = LAK) formadas em animais em resposta à exposição a uma linfoquina.
Quando a linfoquina usada é o interferão (alfa), proporciona-se uma quantidade desde 0,01 até 100 000 IRU por mililitro de fluido corporal do pacien te. Quando a linfoquina é a IL-2, de preferência a rlL-2, a quantidade administrada situa-se numa gama desde cer o ca de 10 unidades de IL-2 por Kg de peso corporal do pa
ciente até um valor próximo dos níveis inaceitáveis para j o paciente devido à toxicidade, os quais podem atingir
Z10 unidades de IL-2. No entanto os valores que permitem uma margem de manobra perante a reacção tóxica situarrt
4
-se entre cerca de 10 e cerca de 10 de IL-2 por Kg de peso corporal.
Quando se administram os dois agentes, o ARNdc e a linfoquina, conforme anteriormente descrito, é possível administrá-los sob a forma duma mis tura, administrá-los separada mas simultaneamente ou admi nistrá-los sequencialmente.
A administração de um ARNdc e de uma linfoquina em combinação inclui formas de apresenta ção nas quais ambos os agentes são administrados em conjunto sob a forma duma mistura terapêutica e também procedimentos nos quais os dois agentes são administrados se parada mas simultaneamente, por exemplo por meio de duas linhas intravenosas separadas no mesmo indivíduo. A administração em combinação inclui ainda a administração separada de uma das substâncias em primeiro lugar seguindo-se a administração da outra pouco tempo depois.
A Figura 3 mostra a recuperação bioquímica típica em 3 pacientes (TATR, DEFD e DALR) a que foi administrada em primeiro lugar uma dose baixa de uma linfoquina (IFN alfa em doses de 0,5 a 3,0 milhões de IRU/4-7 vezes por semana). Todos os pacientes pesavam cerca de 60 quilogramas. Note-se que em todos os ca sos a introdução da linfoquina isoladamente era claramente insuficiente para causar qualquer melhoria detectável na deficiência em ARN-ase L. Todos os pacientes mostra ram especificamente apenas'NPC enquanto recebiam apenas a linfoquina. Um paciente (DALR) teve um breve período de resposta à quimioterapia convencional (hidroxiureia, etc.) durante o qual os linfócitos retomaram transitória mente a actividade de PSC; no entanto a doença retomou o
- 10 tem-
seu curso com a conversão de PEC em NPC associada no po com a deterioração clínica e foi-lhe administrada uma linfoquina com melhorias clínicas e bioquímicas mensuráveis. Em todos os casos em que se introduziu um ARNdc em conjunto com uma linfoquina ocorreram aparentemente em! simultaneidade melhorias clínicas drásticas e o restabele cimento da normalidade bioquímica da ARN-ase L.
A Figura 3 mostra a eficácia do ARNdc desemparelhado tl^.r (C^ *U) n ou AMPLIGENE^ (uma marca registada de HEM Research, Rockville, Maryland,. EUA) administrado numa gama de dosagem de 40 a 300 mg (aplicado por via intravenosa duas vezes por semana). observei que era possível conseguir efeitos clínicos semelhantes por monitorização da enzima (ARN-ase L) e por adm;. nistração de ARNdc desemparelhado isoladamente mas que a quantidade de ARNdc necessária era frequentemente 2 a 20 vezes superior e o início da resposta clinica era signifi cativamente retardada.
Por combinação da análise da ARNase L e utilizando judiciosamente o ARN desemparelhado isoladamente ou em combinação com linfoquinas, pude melhorar de modo consistente a situação clínica global (diminu;. ção das infecções virais e fúngicas), reduzindo ao mesmo tempo de modo significativo a importância dos tumores (conforme se mostra na Figura 4, discutida abaixo). á importante notar que é agora possível efectuar estas alte rações clínicas significativas numa base de custo/eficácia e ainda minimizar, senão eliminar, a toxicidade para os pacientes destes reagentes. Deste modo, a minha invenção pode ter uma ampla aplicação a várias linfoquinas bem como a uma ampla família de ARNs de dupla cadeia que poderiam, de outro modo, ter uma utilização clínica reduzida ou não ter utilidade a menos que esta estratégia seja utilizada.
gráfico da Figura 4 ilustra os efeitos bioquímicos e clínicos drásticos conseguidos em j pacientes com leucemia cujos perfis da ARN-ase L são :
apresentados na Figura 3. Na Figura 4 representam-se I graficamente em função do tempo a contagem de glóbulos j brancos (células por mililitro cúbico, representado por
0s ligados por uma linha) e as actividades de síntese de'2'-5'-A de linfócitos periféricos (representadas pelos deltas ligados por uma linha). A fim de isolar os linfó eitos das determinações da síntese de 2'-5'-A, purifica£ ram-se em primeiro lugar aproximadamente l'x 10 células mononucleares no sangue periférico pela técnica normal de Ficol Hypaque. Nos três exemplos, a quimioterapia anterior ou a terapia por linfoquinas anterior tinha tido uma utilidade muito limitada, conforme é evidenciado pelas elevadas contagens de glóbulos brancos (GB), isto é, superiores a 3 000 por mililitro cúbico, e pelo baixo teor de sintase de 2'-b'-A conforme expresso por nanomoles por mg de proteína celular. No entanto, a adição de ARN dc desemparelhado às células que tinham sido previamente tratadas com uma dóse reduzida de linfoquina mostraram uma redução no número de células tumorais em circulação (contagem de GB), o regresso à normalidade da ARN-ase L de linfócito e uma melhoria nó estado geral antiviral. A eficácia clinica destes regimes é de uma duração extraordinariamente prolongada e alguns dos pacientes podem mesmo corresponder a rigorosos critérios clínicos de cura. Avaliei esta possibilidade em modelos relevantes de animais por meio dos quais demonstrei não apenas uma inibição no crescimento tumoral como também uma mais elevada taxa de sobrevivência (p < 0,001) por meio de uma programação do tratamento com ARNdc isoladamente ou em combinação com linfoquinas, com base no nível relativo de recuperação da ARN-ase L e no restabelecimento da via bio-sintética inte gral sintetase de 2 *-51-A/ARN-ase L. Notei também que estes tratamentos aumentavam a imunovigilância natural (célula NK, células LAK, etc.), e que eram directamente benéficas por meio da redução do número de células tumo- 12 -
rais viáveis
Adicionalmente, estudos de confir mação indicaram que estes tratamentos programados, isto é de ARNdc isolado ou em combinação com linfoquinas, tornaram realmente os tumores mais sensíveis à lise, embora as linfoquinas isoladas geralmente não aumentem de modo eficaz a sensibilidade das células tumorais visadas nem melhorem consideravelmente a função imune.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES |
    I !
    - 13 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para a restauração do sistemá de defesa natural de sintetase de 2'-5' oligoadenilato (21, 5'A)/ARN-ase L em seres humanos, caracterizado por se incorporar como princípio activo um ARN de dupla cadeia.
    - 23 Processo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado por o ARN de dupla cadeia ser qualquer ARN de dupla hélice com capacidade para servir tanto de cofactor para a sintetase de 2'-5' A intracelular como de gerador de oligómeros 2'-5' A bioactivos específicos que podem activar a ARN-ase L.
    - 33 Processo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado por se utilizar um ARNdc desemparelhado, de preferência rl ,r(C,, ,.,U) .
    n ' 11-14' 'n
    - 4-3 Processo de acordo com a reivindi cação 3, caracterizado por o ARNdc desemparelhado ser incorporado numa quantidade que resulte num nível de 1 a 1000 microgramas de ARNdc desemparelhado por mililitro do fluído corporal de paciente.
    - 53 Processo para a preparação de uma. composição farmacêutica útil para o tratamento de cancro ou de uma doença imunológica ou virai numa pessoa que tenha um sistema de defesa natural celular enfraquecido ou inoperativo, de acordo com avaliação do sistema de defesa natural de 2'-5' A/ARN-ase L, caracterizado por se incorpo rar como princípio activo um ARN de dupla cadeia, opcional; mente em combinação com uma linfoquina. j
    - 65 - ;
    Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a doença ser cancro e as células do tumor serem resistentes ao tratamento com interfe rao isolado.
    - 75 Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o ARNdc ser construído a partir de complexos oligómeros, complexos polimericos ou de ambos e de preferência ser composto de oligonucleótidos hi bridados com ARN polimérico de cadeia simples complementar de modo a formar o ARNdc duplex.
    - 85 Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o ARNdc conter regiões de que bra de ligação e apresentar a propriedade da relação terapêutica favorável de rl ,r(C.. ,.,U) „ n 11-14 n
    - 9§ Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se administrar simultaneamente com o ARNdc uma linfoquina, como seja o interferão alfa, beta ou gama ou uma interleuquina.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente‘foi apresentado nos Estados Uni dos da América, em 17 de Julho de 1987 sob o ns. de série 074,649.
PT87997A 1987-07-17 1988-07-15 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas uteis para a correccao de vias metabolicas aberrantes associadas com ciclos de crescimento descontrolados de celulas tumorais e de virus contendo arn de dupla cadeia PT87997B (pt)

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