JP7846819B2 - Ｉｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓの三環式分解誘導薬 - Google Patents

Ｉｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓの三環式分解誘導薬

Info

Publication number
JP7846819B2
JP7846819B2 JP2025092424A JP2025092424A JP7846819B2 JP 7846819 B2 JP7846819 B2 JP 7846819B2 JP 2025092424 A JP2025092424 A JP 2025092424A JP 2025092424 A JP2025092424 A JP 2025092424A JP 7846819 B2 JP7846819 B2 JP 7846819B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
heteroaryl
cycloalkyl
formula
compound
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2025092424A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2025131678A (ja
Inventor
ジェームズ エー． ヘンダーソン
ミンション フー
アンドリュー チャールズ グッド
アンドリュー ジェイ． フィリップス
Original Assignee
シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド filed Critical シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド
Publication of JP2025131678A publication Critical patent/JP2025131678A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7846819B2 publication Critical patent/JP7846819B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１９年４月１２日付で出願された米国仮特許出願第６２／８３３，１０７号の利益を主張する。この出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本発明は、本明細書に更に記載される治療用途に対するユビキチンプロテアソーム経路によるＩｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）又はＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）の分解のためのセレブロン結合剤を提供する。
タンパク質分解は、細胞恒常性を維持する、高度に調節された不可欠なプロセスである。損傷した、ミスフォールドした又は過剰なタンパク質の選択的な特定及び除去は、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）によって達成される。ＵＰＰは、抗原プロセシング、アポトーシス、オルガネラの生合成、細胞周期、ＤＮＡの転写及び修復、分化及び発生、免疫応答及び炎症、神経変性及び筋変性、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体の調節、イオンチャネル及び分泌経路、ストレス及び細胞外調節因子に対する応答、リボソーム生合成、並びにウイルス感染を含む、ほぼ全ての細胞プロセスの調節の中心をなす。
Ｅ３ユビキチンリガーゼによる末端リシン残基への複数のユビキチン分子の共有結合は、プロテアソーム分解のためにタンパク質を標識し、タンパク質は小さなペプチド、最終的には新たなタンパク質の構成要素となる、その構成アミノ酸へと消化される。プロテアソーム分解の欠陥は、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋ジストロフィー、心血管疾患及び癌を含む様々な臨床障害と関連付けられている。
Ｉｋａｒｏｓ（「ＩＫＺＦ」）ファミリーは、或る特定の生理的プロセス、特にリンパ球発生に重要な一連の亜鉛フィンガータンパク質転写因子である（非特許文献１を参照されたい）。Ｉｋａｒｏｓ（「ＩＫＺＦ１」）は、１９９２年に初めて発見され（非特許文献２を参照されたい）、その後の２０年でＨｅｌｉｏｓ（「ＩＫＺＦ２」）、Ａｉｏｌｏｓ（「ＩＫＺＦ３」）、Ｅｏｓ（「ＩＫＺＦ４」）及びＰｅｇａｓｕｓ（「ＩＫＺＦ５」）の４つの付加的なホモログが特定された（非特許文献３を参照されたい）。各ホモログ遺伝子は、選択的スプライシングにより幾つかのタンパク質アイソフォームを生じることができ、理論上は様々なホモログの異なる組合せによる多数のタンパク質複合体の生成が可能である。このタンパク質ファミリーの様々な成員間のタンパク質相互作用を媒介する、Ｃ末端の２つのＣｙｓ２Ｈｉｓ２亜鉛フィンガーモチーフのセットが、このファミリーの成員で高度に保存されている。Ｎ末端の最大４つの亜鉛フィンガーモチーフがＤＮＡ配列の認識のために存在し、これらのＮ末端亜鉛フィンガーの数は、選択的スプライシングによって変化する。これらのＮ末端亜鉛フィンガーを有しないアイソフォームは、転写活性化に対してドミナントネガティブ効果を示す（非特許文献４を参照されたい）。
体内でのＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの様々な成員の分布は、大きく異なる。Ｉｋａｒｏｓ、Ｈｅｌｉｏｓ及びＡｉｏｌｏｓは、主にリンパ系細胞及びそれらの対応する前駆細胞に存在し、Ｉｋａｒｏｓが付加的に脳でも検出され、Ｉｋａｒｏｓ及びＨｅｌｉｏｓが赤血球系細胞でも検出される。Ｅｏｓ及びＰｅｇａｓｕｓは、より広範囲に広がり、骨格筋、肝臓、脳及び心臓に見られる（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照されたい）。
Ｉｋａｒｏｓは、適切なリンパ球発生に重要である。最初の３つのＮ末端亜鉛フィンガーをコードするエクソンの欠失は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及びそれらの前駆細胞を欠くマウスをもたらす。Ｉｋａｒｏｓの遺伝子変化は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療における不良転帰と関連する。Ｉｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓは、多発性骨髄腫細胞の増殖に関与し、悪性腫瘍における潜在的役割が示唆される。
薬物サリドマイド、並びにその類似体であるレナリドミド及びポマリドミドは、特に多発性骨髄腫における免疫調節剤及び抗新生物薬として関心を集めている（非特許文献８及び非特許文献９を参照されたい）。サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミドの正確な治療的作用機構は不明であるが、これらの化合物は、多発性骨髄腫を含む幾つかの癌の治療に使用される。腎細胞癌、膠芽腫、前立腺癌、黒色腫、大腸癌、クローン病、関節リウマチ、ベーチェット症候群、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、慢性心不全、移植片対宿主病及び結核性髄膜炎の治療に関する臨床研究及び前臨床研究も行われている。
サリドマイド及びその類似体は、ユビキチンリガーゼであるセレブロンに結合し、そのユビキチン化活性の方向を変えることが見出されている（非特許文献１０を参照されたい）。セレブロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の一部をなすが、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１と相互作用して、カリン４及びＥ２結合タンパク質ＲＯＣ１（ＲＢＸ１として知られる）と共にＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、ユビキチン化のためにタンパク質を選択する基質受容体として機能する。
セレブロンへのレナリドミドの結合は、その後のＩｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓへのセレブロンの結合を促進し、それらのユビキチン化及びプロテアソームによる分解をもたらす（非特許文献１１、非特許文献１２を参照されたい）。
サリドマイドがセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合することの開示は、サリドマイド及び或る特定の誘導体をタンパク質の標的化破壊のための化合物に組み込むことを調査する研究につながった。Celgeneは、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献
４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３及び特許文献２４のものを含む、同様の用途のｉｍｉｄを開示している。
Dana Farber Cancer Instituteによって申請された特許文献２５は、セレブロン調節剤を開示している。
C4 Therapeutics, Inc.によって申請された特許文献２６は、Ｉｋａｒｏｓの分解のた
めのセレブロン結合剤を開示している。
米国特許第６，０４５，５０１号 米国特許第６，３１５，７２０号 米国特許第６，３９５，７５４号 米国特許第６，５６１，９７６号 米国特許第６，５６１，９７７号 米国特許第６，７５５，７８４号 米国特許第６，８６９，３９９号 米国特許第６，９０８，４３２号 米国特許第７，１４１，０１８号 米国特許第７，２３０，０１２号 米国特許第７，８２０，６９７号 米国特許第７，８７４，９８４号 米国特許第７，９５９，５６６号 米国特許第８，２０４，７６３号 米国特許第８，３１５，８８６号 米国特許第８，５８９，１８８号 米国特許第８，６２６，５３１号 米国特許第８，６７３，９３９号 米国特許第８，７３５，４２８号 米国特許第８，７４１，９２９号 米国特許第８，８２８，４２７号 米国特許第９，０５６，１２０号 米国特許第９，１０１，６２１号 米国特許第９，１０１，６２２号 国際公開第２０２０／００６２６２号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１９／２４０９４号
Fan, Y. and Lu, D. "The Ikaros family of zinc-finger proteins" Acta Pharmaceutica Sinica B, 2016, 6:513-521 Georgopoulos, K. et al. "Ikaros, an early lymphoid-specific transcription factor and a putative mediator for T cell commitment" Science, 1992, 258:802-812 John, L. B., and Ward, A.C. The Ikaros gene family: transcriptional regulators of hematopoiesis and immunity" Mol Immunol, 2011, 48:1272-1278 Winandy, S. et al. "A dominant mutation in the Ikaros gene leads to rapid development of leukemia and lymphoma" Cell, 1995, 83:289-299 Perdomo, J. et al. "Eos and Pegasus, two members of the Ikaros family of proteins with distinct DNA binding activities: J Biol Chem, 2000, 275:38347-38354 Schmitt, C. et al. "Aiolos and Ikaros: regulators of lymphocyte development, homeostasis and lymphoproliferation" Apoptosis, 2002, 7:277-284 Yoshida, T. and Georgopoulos, K. "Ikaros fingers on lymphocyte differentiation" Int J Hematol, 2014, 100:220-229 Martiniani, R. et al. "Biological activity of lenalidomide and its underlying therapeutic effects in multiple myeloma" Adv Hematol, 2012, 2012:842945 Terpos, E. et al. "Pomalidomide: a novel drug to treat relapsed and refractory multiple myeloma" Oncotargets and Therapy, 2013, 6:531 Ito, T. et al. "Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity" Science, 2010, 327:1345 Lu, G. et al. "The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins" Science, 2014, 343:305-309 Kroenke, J. et al. "Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells" Science, 2014, 343:301-305
本発明の目的は、腫瘍及び癌を含む異常細胞増殖を伴う造血障害の治療を含む医学療法のためのＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓの分解を引き起こす新たな化合物、使用及び製造プロセスを提供することである。
セレブロンに結合する新たな化合物を、それらの使用及び製造と共に提供する。セレブロンへの開示の化合物の結合がセレブロンとＩｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）又はＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）との相互作用を増大させ、それらのその後のユビキチン化及びプロテアソームでの分解をもたらすと考えられる。Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓのレベルの低下は、それらの下流のタンパク質の転写調節の変化をもたらす。選択化合物は、セレブロンの強力な結合剤であるだけでなく、ポマリドミドと比較して多発性骨髄腫細胞の増殖の強力な阻害を示すことが分かる。
本明細書に開示の選択化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその薬学的に許容可能な組成物は、Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される障害、例えば多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群等の造血器悪性腫瘍、又は他の標的適応症の治療に使用することができる。したがって、１つの実施の形態において、有効量の本明細書に記載される開示の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な組成物として宿主に投与することを含む、Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される障害を有する宿主（通例、ヒト）を治療する方法が提供される。
一態様において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ：
（式中
Ｘ１及びＸ２は、独立してＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、－ＮＲ２Ｒ２’、－ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ４、－ＯＲ４、－ＮＲ２Ｒ５、－ＯＲ５、－（ＣＲ３Ｒ３’）－Ｒ４、－（ＣＲ３Ｒ３’）－Ｒ５、－（ＣＲ３Ｒ３’）－ＮＲ２Ｒ４、－（ＣＲ３Ｒ３’）－ＮＲ２Ｒ５、－（ＣＲ３Ｒ３’）－ＯＲ４、－（ＣＲ３Ｒ３’）－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＳＲ４、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から選択され、
Ｒ２及びＲ２’は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２－ＯＲ８及び－ＳＯ２－ＮＲ８Ｒ８’から選択され、
Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、－ＯＲ８及び－ＮＲ８Ｒ８’から選択され、
Ｒ３’は水素、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選択されるか、
又はＲ３及びＲ３’が、それらが付着する炭素と一体となって３員～６員のシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ４はシクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ４は、Ｒ６から選択される１つの基で任意に置換され、また、各Ｒ４は、Ｒ７から独立して選択
される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ６は、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの基で任意に置換されるか、
又はＲ６はアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アルキル、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＯ－複素環、－ＣＯ－アリール、－ＣＯ－ヘテロアリール、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－複素環、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ２－アルキル、－ＮＲ２－シクロアルキル、－ＮＲ２－複素環、－ＮＲ２－アリール及び－ＮＲ２－ヘテロアリールから選択され、各Ｒ６は、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの基で任意に置換され、
Ｒ７は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ８’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２－ＯＲ８及び－ＳＯ２－ＮＲ８Ｒ８’から選択されるか、
又は同じ炭素上の２つのＲ７が一体となってオキソ基を形成してもよく、
Ｒ８及びＲ８’は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され
Ｒ９は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１０、－ＣＨ２Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２Ｒ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＣＨ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＣＨ２ＯＲ１０、－ＳＯ２ＣＨ２ＮＲ２Ｒ１０、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２－ＯＲ１０及び－ＳＯ２－ＮＲ２Ｒ１０から選択され、
Ｒ１０はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ１１は水素；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；アルキル；ハロアルキル；アリール若しくはヘテロアリール基で任意に置換されたアルケニル；アリール若しくはヘテロアリール基で任意に置換されたアルキニル；シクロアルキル；複素環；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ８基で任意に置換されたアリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ８基で任意に置換されたヘテロアリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ８基で任意に置換された－ＣＨ２アリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ８基で任意に置換された－ＣＨ２ヘテロアリール；－ＯＲ８；－ＮＲ８Ｒ８’；－Ｃ（Ｏ）Ｒ８；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ８’；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ８；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－ＮＲ８Ｒ８’；－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８；－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８；－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８；－ＣＨ２－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８；－Ｓ（Ｏ）Ｒ８；－ＳＯ２Ｒ８；－ＳＯ２－ＯＲ８；及び－ＳＯ２－ＮＲ８Ｒ８’から選択されるか、
又は同じ炭素上の２つのＲ１１基が一体となってオキソ基を形成してもよく、
又はＲ１１は、いずれの場合にも独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２アリール、－ＣＨ２ヘテロアリール、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－ＮＲ８Ｒ８’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＣＨ２－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２－ＯＲ８、オキソ及び－ＳＯ２－ＮＲ８Ｒ８
’から選択され、そのＲ１１基の各々が、Ｒ１２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ１２は、いずれの場合にも独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２アリール、－ＣＨ２ヘテロアリール、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－ＮＲ８Ｒ８’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＣＨ２－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２－ＯＲ８、及び－ＳＯ２－ＮＲ８Ｒ８’から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
一実施の形態において、式Ｉの化合物は式Ｉ－ａ、式Ｉ－ｂ及び式Ｉ－ｃ：
（式中、全ての可変部分は、本明細書において規定される通りである）から選択される。
別の実施の形態において、式Ｉの化合物は式Ｉ－ｄ、式Ｉ－ｅ、式Ｉ－ｆ及び式Ｉ－ｇ：
（式中、全ての可変部分は、本明細書において規定される通りである）から選択される。
別の態様において、式Ｉの化合物は式Ｉ－ｈ：
（式中、全ての可変部分は、本明細書において規定される通りである）から選択される。
一態様において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式（ＩＩ）の化合物：
（式中
Ｘ３は、結合、ＮＲ２、Ｃ（Ｒ３Ｒ３’）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、いずれの場合にも独立して結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２８）－、－Ｐ（Ｏ）－、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、二環及び炭素環からなる群から選択され、その各々がＲ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、
ｉ． －Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２８）－、－Ｐ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｓ）－部分が互いに隣接するか、又は、
ｉｉ． －Ｏ－、－Ｓ－若しくは－ＮＲ２－部分が互いに隣接するか、又は、
ｉｉｉ． そうでなければ、不安定な分子が生じる（部分Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の選択及び順序に起因する分解のために常温で約４ヶ月未満（又は代替的には約６ヶ月若しくは５ヶ月未満）の貯蔵寿命を有する分子を生じると定義される）順序で部分が選択されるようには選択することができず、
Ｒ２５は水素、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ２’、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２８、－ＯＳＯ２Ｒ２８、－ＳＯ２Ｒ２８、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、二環及びシクロアルキルから選択され、そのＲ２５基の各々が、Ｒ１２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ２８は、いずれの場合にも独立して水素、－ＮＲ２Ｒ２’、－ＯＲ２、－ＳＲ２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ４０は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＲ２Ｒ２’、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２８、－ＯＳＯ２Ｒ２８、－ＳＯ２Ｒ２８、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びシクロアルキルからなる群から選択され、そのＲ４０基の各々が、Ｒ１２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されるか、
又は２つのＲ４０は一体となってオキソ基を形成し、
式中、他の全ての可変部分は、本明細書において規定される通りである）又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
一実施の形態において、本明細書に記載される化合物は、セレブロンに結合し、セレブロンとＩｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）又はＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）との間の相互作用を増大させ、その後のユビキチン化及びプロテアソームにおけるタンパク質の分解をもたらす。
一実施の形態において、本発明の化合物は、ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４及び／又はＩＫＺＦ５の１つ以上に対して、ＩＫＺＦ１及び／又はＩＫＺＦ３を選択的に分解する。
したがって、幾つかの実施の形態において、この発見に基づいて、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）又はＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）によって媒介される障害を有する患者の治療のための化合物及び方法が提供される。Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）又はＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）は、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の有効量の本明細書に記載される選択化合物を、単独又は別の活性剤との組合せで、それを必要とする患者（通例、ヒト）に投与することを含む方法による選択的分解の標的となる。一実施の形態において、障害はリンパ障害である。一実施の形態において、障害は白血病である。一
実施の形態において、障害はリンパ性白血病である。一実施の形態において、障害はリンパ芽球性白血病である。幾つかの実施の形態において、障害は血液悪性疾患、例えば多発性骨髄腫、５ｑ－症候群等の骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は慢性リンパ性白血病である。別の実施の形態において、本発明の選択化合物は、免疫修飾を達成するとともに血管新生を低減するために投与される。
他の実施の形態において、限定されるものではないが、良性腫瘍、新生物、腫瘍、癌、異常細胞増殖、免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応、ウイルス感染、細菌感染、アミロイド系タンパク質症（amyloid-based proteinopathy）、タンパク質症又は線維
性障害を含む障害の治療のための化合物及び方法が提示される。さらに、有効量の本明細書に記載の化合物を用いて治療することができる他の障害を下に記載する。
或る特定の実施の形態において、本明細書に記載の任意の化合物が、同位体のおよそ天然存在度の量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する。一実施の形態において、化合物は、１つの重水素又は複数の重水素原子を含む。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかである。
このため、本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）若しくはプロドラッグ、
（ｂ）Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される障害の治療のための本明細書に記載される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグ、
（ｃ）Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される障害を含む本明細書に記載の障害のいずれか１つを有する患者、通例、ヒトの治療における有効量の本明細書に記載される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグの使用、
（ｄ）本明細書に更に記載されるように化合物に対して感受性がある医学的障害の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグの使用、
（ｅ）式Ｉ又は式ＩＩの化合物を製造に使用することを特徴とする、宿主における本明細書に記載の障害の治療のための薬剤を製造する方法、
（ｆ）本明細書に記載の任意の癌を含む宿主における癌の治療のための、本明細書に記載される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグ、
（ｇ）本明細書に記載の任意の癌を含む癌の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグの使用、
（ｈ）式Ｉ又は式ＩＩの化合物を製造に使用することを特徴とする、本明細書に記載の任意の癌を含む宿主における癌の治療のための薬剤を製造する方法、
（ｉ）本明細書に記載の任意の腫瘍を含む宿主における腫瘍の治療のための、本明細書に記載される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグ、
（ｊ）本明細書に記載の任意の腫瘍を含む腫瘍の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグの使用、
（ｋ）式Ｉ又は式ＩＩの化合物を製造に使用することを特徴とする、本明細書に記載の
任意の腫瘍を含む宿主における腫瘍の治療のための薬剤を製造する方法、
（ｌ）宿主における免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害の治療のための、本明細書に記載される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグ、
（ｍ）免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグの使用、
（ｎ）式Ｉ又は式ＩＩの化合物を製造に使用することを特徴とする、宿主における免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害の治療のための薬剤を製造する方法、
（ｏ）多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫等の血液悪性疾患の治療のための、本明細書に記載される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグ、
（ｐ）多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫等の血液悪性疾患の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグの使用、
（ｑ）式Ｉ又は式ＩＩの化合物を製造に使用することを特徴とする、多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫等の宿主における血液悪性疾患の治療のための薬剤を製造する方法、
（ｒ）効果的な宿主治療量の本明細書に記載される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物、
（ｓ）ラセミ体を含む鏡像異性体又はジアステレオマー（適切な場合）の混合物としての本明細書に記載される化合物、
（ｔ）単離された鏡像異性体又はジアステレオマー（すなわち、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％超純粋）を含む鏡像異性体として又はジアステレオマーとして（適切な場合）濃縮された形態の本明細書に記載される化合物、並びに、
（ｕ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ又は式ＩＩの化合物を含有する治療製品を調製するプロセス。
Ｉ． 定義
他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに他の指示がない限り単数形は複数形も含む。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料を本願の実施及び試験に用いることができるが、好適な方法及び材料を下記に説明する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参照文献は引用することにより本明細書の一部をなす。本明細書で引用される参照文献は本願に対する従来技術であると認められるものではない。抵触の場合は、定義を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法及び例は一例にすぎず、限定を意図するものではない。
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に記載の各化合物の一実施形態において、化合物は、文脈により明確に除外されない限り、それぞれが具体的に記載されるかのように、ラセミ体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、Ｎ－オキシ
ド、又は回転異性体等の異性体の形態であり得る。
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図する
ものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。
本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する本明細書に記載の化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。同位体置換が用いられる場合、少なくとも１つの重水素による水素の置換えが一般的である。
より一般的には、本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１7Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、及び３６Ｃｌのそれぞれが挙げられる。
非限定的な一実施形態において、同位体標識された化合物を代謝研究（例えば、１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む検出又は画像化技法、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に使用することができる。付加的に、本発明の化合物に存在する任意の水素原子を１８Ｆ原子で置換してもよく、この置換は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態において、同位体は対象の任意の位置の同位体が９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。非限定的な一実施形態において重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。
非限定的な一実施形態において、重水素原子による水素原子の置換は本明細書に記載されるいずれかの化合物において生じさせることができる。例えば、基のいずれかがメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態において、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ又はＯＣＤ３等）。或る特定の他の実施形態において、２つの置換基が合わされて環を形成する場合、非置換の炭素を重水素化してもよい。一実施形態
において、少なくとも１つの重水素が、ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の代謝中に分解される結合を有する原子上に位置するか、又は代謝される結合から１、２若しくは３原子離れている（例えば、α、β若しくはγ又は一次、二次若しくは三次同位体効果と称され得る）。
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、非限定的な一実施形態において、本発明は本明細書に記載の溶媒和形態の化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「－」）は、置換基の付着点を示すために用いられる。例えば、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着する。
「アルキル」は、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。非限定的な一実施形態において、アルキル基は、１個～約１２個の炭素原子、より一般的には１個～約６個の炭素原子、又は１個～約４個の炭素原子を含む。非限定的な一実施形態において、アルキルは１個～約８個の炭素原子を含む。或る特定の実施形態において、アルキルはＣ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ５、又はＣ１～Ｃ６である。本明細書で使用される指定範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、本明細書で使用されるＣ１～Ｃ６アルキルの用語は、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。例えば、本明細書で使用されるＣ１～Ｃ４アルキルの用語は、１個、２個、３個、又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、及び２，３－ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点で生じ得る１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する線状又は分岐脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。非限定的な一実施形態において、アルケニルは、２個～約１２個の炭素原子、より一般には２個～約６個の炭素原子又は２個～約４個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態において、アルケニルはＣ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５又はＣ２～Ｃ６である。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４－メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」アルケニル配置、又は代替的には「Ｅ」及び「Ｚ」アルケニル配置も含む。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和点を有するシクロアルキル又は炭素環基も包含する。
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。非限定的な一実施形態において、アルキニルは、２個～約１２個
の炭素原子、より一般には２個～約６個の炭素原子又は２個～約４個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態において、アルキニルはＣ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５又はＣ２～Ｃ６である。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル及び５－ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」及び「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「ハロアルキル」は、ハロゲン原子の最大許容数までの１つ以上の上記のハロ原子で置換される分岐又は直鎖アルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。「パーハロアルキル（Perhaloalkyl）」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アリール」は、芳香環系内に６個～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配置で共有される）のラジカル（「Ｃ６～１４アリール」）を指す。幾つかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。幾つかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル等のナフチル）。幾つかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」
は、上に規定のアリール環が１つ以上のシクロアルキル又は複素環基と融合し、ラジカル又は結合点がアリール環上にある環系も含み、このような場合に炭素原子の数はアリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。１つ以上の融合シクロアルキル又は複素環基は４員～７員の飽和した又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環基であってもよい。
「複素環」という用語は、窒素、硫黄、ホウ素、ケイ素及び酸素から独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子が存在する、飽和した及び部分的に飽和したヘテロ原子含有環ラジカルを表す。複素環は単環式の３員～１０員の環、及び５員～１６員の二環式の環系（架橋した融合及びスピロ融合した二環式の環系を含み得る）を含み得る。複素環は－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－部分を含有する環を含まない。飽和複素環基の例としては、１個～４個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環（heteromonocyclic）基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）、１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環基（例えば、モルホリニル）、１個又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分的に飽和した複素環ラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和した及び飽和した複素環基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２－ジヒドロキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノ
リル、２，３，４，４ａ，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－３－アザ－フルオレニル、５，６，７－トリヒドロ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１λ’－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－６－イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「複素環」は、複素環ラジカルがアリール又は炭素環ラジカルと融合／縮合し、付着点が複素環系である基も含む。「複素環」は、複素環ラジカルがオキソ基（すなわち、
）で置換された基、例えば１個～５個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基、例えばインドリン又はイソインドリン；１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基；１又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基；並びに１個又は２個の酸素又は硫黄原子を含有する飽和した縮合複素環基も含む。
「複素環」という用語は、「二環式複素環」も含む。「二環式複素環」という用語は、複素環の架橋、融合又はスピロ環状部分が１つある、本明細書で規定される複素環を表す。複素環の架橋、融合又はスピロ環状部分は、安定した分子が生じる限りにおいて炭素環、複素環又はアリール基とすることができる。文脈により除外されない限り、「複素環」という用語は、二環式複素環を含む。二環式複素環は、融合複素環がオキソ基で置換された基を含む。二環式複素環の非限定的な例としては、
が挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのヘテロ原子を含有し、環窒素及び硫黄原子（複数の場合もある）が任意に酸化され、窒素原子（複数の場合もある）が任意に第四級化された（quarternized）安定な芳香環系を表す。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル）等の１個～４個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員のヘテロモノシクリル（heteromonocyclyl）基；酸素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばピラニル、２－フリル、３－フリル等；硫黄原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えば２－チエニル、３－チエニル等；１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル）；１個又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，
４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、「ヘテロアリール」基は、８員、９員又は１０員の二環式の環系である。８員、９員又は１０員の二環式のヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル及びベンゾトリアゾリルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「炭素環式」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、非芳香環系中に全ての炭素環原子及び３個～１４個の環炭素原子（「Ｃ３～１４シクロアルキル」）及び０個のヘテロ原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族でない）基を含む。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～１０シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～９個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～９シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～７シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、４個～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個又は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０シクロアルキル」）。例示的なＣ３～６シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例示的なＣ３～８シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、上述のＣ３～６シクロアルキル基、及びシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）等が挙げられる。例示的なＣ３～１０シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、上述のＣ３～８シクロアルキル基、及びシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）等が挙げられる。上述の例に示されるように、或る特定の実施形態において、シクロアルキル基は飽和していても、又は１つ以上の炭素間二重結合を含有していてもよい。「シクロアルキル」という用語は、上記に規定されるシクロアルキル環が１つの複素環、アリール又はヘテロアリール環と融合し、付着点がシクロアルキル環上にある環系も含み、このような場合に炭素数は炭素環系中の炭素数を表し続ける。「シクロアルキル」という用語は、上記に規定されるシクロアルキル環がスピロ環状複素環、アリール又はヘテロアリール環を有し、付着点がシクロアルキル環上にある環系も含み、このような場合に炭素数は炭素環系中の炭素数を表し続ける。「シクロアルキル」という用語は、非芳香環系中に５個～１４個の炭素原子及び０個のヘテロ原子を含有する二環式又は多環式の融合、架橋又はスピロ環系も含む。「シクロアルキル」の代表的な例としては、
が挙げられるが、これらに限定されない。
「二環」という用語は、２つの環が縮合し、各環が独立して炭素環、複素環、アリール
及びヘテロアリールから選択される環系を指す。二環基の非限定的な例としては、
が挙げられる。
「二環」という用語がＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３又はＲ２４等の二価残基との関連において使用される場合、付着点は別個の環上にあっても、又は同じ環上にあってもよい。或る特定の実施形態において、両方の付着点は同じ環上にある。或る特定の実施形態において、両方の付着点は異なる環上にある。二価二環基の非限定的な例としては、
が挙げられる。
「投薬形態」は活性剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。
本明細書で使用される場合、「内因性」は、生物、細胞、組織又は系の内部からの又は内部で産生された任意の物質を指す。
本明細書で使用される場合、「外因性」という用語は、生物、細胞、組織又は系の外部から導入された又は外部で産生された任意の物質を指す。
「変調する」という用語は、本明細書で使用される場合、治療又は化合物の非存在下での被験体における応答のレベルと比較した、及び／又は他の点では同一であるが、未治療の被験体における応答のレベルと比較した、被験体における応答のレベルの検出可能な上昇又は低下を媒介することを意味する。この用語は、固有のシグナル又は応答を乱し、及び／又はそれに影響を及ぼすことで被験体、好ましくはヒトにおける有益な治療応答を媒介することを包含する。
化合物の「非経口」投与は、例えば皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）若しくは胸骨内注射、又は注入法を含む。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、本明細書に記載される選択活性化合物等の少なくとも１つの活性剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の投薬形態に組み合わせる
か、又は別個の投薬形態で供に与えることができる少なくとも２つの活性剤の組合せであ
り、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性剤が併用されることが指示される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が、生物学的に許容可能な毒性の喪失を伴って、その無機塩及び有機塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎは０～４である）等の有機酸から、又は同じ対イオンを生成する異なる酸を用いて調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418
(1985)に見ることができる。
「担体」という用語は、活性剤がその中で使用又は送達される希釈剤、賦形剤又はビヒクルを意味する。
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全であり、生物学的にも他の形でも宿主（通常はヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な賦形剤を意味する。一実施形態において、獣医学的使用に許容可能な賦形剤が使用される。
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、本明細書に具体的に記載される障害のいずれかの治療を必要とするヒト又は非ヒト動物である。通例、宿主はヒトである。「宿主」は、代替的には、例えば哺乳動物、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等を指す場合もある。
本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、宿主に投与した場合に症状の改善又は疾患自体の軽減若しくは縮減等の治療効果をもたらすのに効果的な量を意味する。
本開示全体を通して、本発明の様々な態様は、範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は、便宜上のものにすぎず、本発明の範囲の限定と解釈すべきでないことを理解されたい。範囲の記載は、考え得る全ての部分範囲及びその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えるべきである。例えば、１～６等の範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６等の部分範囲、並びにその範囲内の個々の数、例えば１、
２、２．７、３、４、５、５．３及び６を具体的に開示していると考えるべきである。このことは、範囲の広さに関わらず当てはまる。
ＩＩ． 本発明の化合物
「アルキル」の実施形態
一実施形態において、「アルキル」はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１若しくはＣ２アルキルである。
一実施形態において、「アルキル」は、１個の炭素を含む。
一実施形態において、「アルキル」は、２個の炭素を含む。
一実施形態において、「アルキル」は、３個の炭素を含む。
一実施形態において、「アルキル」は、４個の炭素を含む。
一実施形態において、「アルキル」は、５個の炭素を含む。
一実施形態において、「アルキル」は、６個の炭素を含む。
「アルキル」の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル及びイソヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル及びｓｅｃ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル及びｔｅｒｔ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ネオペンチル、３－ペンチル及び活性ペンチル（active pentyl）が挙げられる。
「ハロアルキル」の実施形態
一実施形態において、「ハロアルキル」はＣ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル及びＣ１若しくはＣ２ハロアルキルである。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び１個のハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び２個のハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び３個のハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、２個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、４個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、５個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、６個の炭素を有する。
「ハロアルキル」の非限定的な例としては、
が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
が挙げられる。
「アリール」の実施形態
一実施形態において、「アリール」は、６炭素の芳香族基（フェニル）である。
一実施形態において、「アリール」は、１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。
一実施形態において、「アリール」は、結合点がアリール環である、複素環に縮合した６炭素芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、
各基の結合点は芳香環上にある。
例えば、
は、「アリール」基である。
しかしながら、
は、「複素環」基である。
一実施形態において、「アリール」は、結合点がアリール環である、シクロアルキルに縮合した６炭素の芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の結合点は芳香環上にある。
例えば、
は、「アリール」基である。
しかしながら、
は、「シクロアルキル」基である。
「ヘテロアリール」の実施形態
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する５員の芳香族基である。
５員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びチアトリアゾールが挙げられる。
５員の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１個、２個又は３個の窒素原子を含有する６員の芳香族基（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル及びピラジニル）である。
１個又は２個の窒素原子を有する６員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、
が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する９員の二環式の芳香族基である。
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールが挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
が挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
が挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する１０員の二環式の芳香族基である。
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン及びナフチリジンが挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
が挙げられる。
「シクロアルキル」の実施形態
一実施形態において、「シクロアルキル」は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３若しくはＣ４シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル又はＣ６～Ｃ８シクロアルキルである。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、３個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、４個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、５個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、６個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、７個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、８個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、９個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、１０個の炭素を有する。
「シクロアルキル」の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロデシルが挙げられる。
「シクロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の結合点はシクロアルキル環上にある。
例えば、
は、「シクロアルキル」基である。
しかしながら、
は、「アリール」基である。
「シクロアルキル」基の付加的な例としては、
が挙げられる。
「複素環」の実施形態
一実施形態において、「複素環」は、１個の窒素と３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環（cyclic ring）を指す。
一実施形態において、「複素環」は、１個の窒素と、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
一実施形態において、「複素環」は、２個の窒素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
一実施形態において、「複素環」は、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
一実施形態において、「複素環」は、１個の硫黄と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
「複素環」の非限定的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３－ジアゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピロリジン、３－ピロリン、２－ピロリン、ピラゾリジン及びイミダゾリジンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２－オキサチオラン及び１，３－オキサチオランが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、チアン、１，３－ジチアン、１，４－ジチアン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の結合点は複素環上にある。
例えば、
は、「複素環」基である。
しかしながら、
は、「アリール」基である。
「複素環」の非限定的な例としては、
も挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
が挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
が挙げられる。
「複素環」の非限定的な例としては、
も挙げられる。
「複素環」の非限定的な例としては、
も挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
が挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
が挙げられる。
任意の置換基
一実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、１つの置換基で置換される。
一実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、２つの置換基で置換される。
一実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、３つの置換基で置換される。
一実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、４つの置換基で置換される。
三環式コアの非限定的な実施形態
三環式コア部分は１つ、２つ又は３つの窒素を有する。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
式Ｉの非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：
及び
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
及び
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
Ｒ１の非限定的な実施形態
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＮＨ（Ｒ６で置換されたシクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＮＨ（Ｒ６で置換された複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＮＨ（Ｒ６で置換されたアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＮＨ（Ｒ６で置換されたヘテロアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（ＣＨ３）（Ｒ６で置換されたシクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（ＣＨ３）（Ｒ６で置換された複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（ＣＨ３）（Ｒ６で置換されたアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（ＣＨ３）（Ｒ６で置換されたヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｏ（Ｒ６で置換されたシクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｏ（Ｒ６で置換された複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｏ（Ｒ６で置換されたアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｏ（Ｒ６で置換されたヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｒ６で置換されたシクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｒ６で置換された複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｒ６で置換されたアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｒ６で置換されたヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（シクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（アリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ヘテロアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）から選択
される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－（シクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－（複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－（アリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－（ヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（シクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（アリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－（シクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－（複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－（アリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－（ヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２（Ｒ６で置換されたシクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２（Ｒ６で置換された複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２（Ｒ６で置換されたアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２（Ｒ６で置換されたヘテロアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ２（Ｒ６で置換されたシクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ２（Ｒ６で置換された複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ２（Ｒ６で置換されたアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ２（Ｒ６で置換されたヘテロアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ（ＯＨ）（Ｒ６で置換されたシクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ（ＯＨ）（Ｒ６で置換された複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ（ＯＨ）（Ｒ６で置換されたアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ（ＯＨ）（Ｒ６で置換されたヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－（シクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－（複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－（アリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－（ヘテロアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ２－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ２－Ｃ（Ｏ）－（シクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ２－Ｃ（Ｏ）－（複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ２－Ｃ（Ｏ）－（アリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ２－Ｃ（Ｏ）－（ヘテロアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）－（シクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）－（複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）－（アリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）－（ヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－ＮＨ（Ｒ６で置換されたシクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－ＮＨ（Ｒ６で置換された複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－ＮＨ（Ｒ６で置換されたアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－ＮＨ（Ｒ６で置換されたヘテロアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）（Ｒ６で置換されたシクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）（Ｒ６で置換された複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）（Ｒ６で置換されたアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）（Ｒ６で置換されたヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｏ（Ｒ６で置換されたシクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｏ（Ｒ６で置換された複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｏ（Ｒ６で置換されたアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｏ（Ｒ６で置換されたヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（シクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（アリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ヘテロアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－（シクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－（複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－（アリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－（ヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（シクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（アリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ６で置換されたシクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ６で置換された複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ６で置換されたアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ６で置換されたヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）－（Ｒ６で置換されたシクロアルキル）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）－（Ｒ６で置換された複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）－（Ｒ６で置換されたアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）－（Ｒ６で置換されたヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２－（Ｒ６で置換されたシクロアルキル
）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２－（Ｒ６で置換された複素環）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２－（Ｒ６で置換されたアリール）から選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２－（Ｒ６で置換されたヘテロアリール）から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、
から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１はハロゲン、水素、アミノ又はシアノから選択される。一実施形態において、Ｒ１は臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９は水素及びアルキルから選択される。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、ここで、Ｒ１０は複素環である。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換された複素環であり、Ｒ１１はアルキルである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はシクロアルキルである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ１１はシアノである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ１１はアルキルである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ１１はハロアルキルである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたアルキルであり、Ｒ１１は水素、ヒドロキシル及びシアノから選択される。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はハロアルキルである。この実施形態の非限定
的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたアルキルであり、Ｒ１１はＯＲ８である。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたヘテロアリール又はアリールであり、Ｒ１１は水素及びアルキルから選択される。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１０又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はアルキルである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－ＣＨ２Ｒ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ１１はアルキルである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－ＣＨ２Ｒ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ１１はハロアルキル又はシアノから選択される。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－ＣＨ２Ｒ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ１１はＯＲ８である。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－ＣＨ２Ｒ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたアルキルであり、Ｒ１１は水素、シアノ及びＯＲ８から選択される。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はＲ１０であり、Ｒ１０はシクロアルキルである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ７で置換され、Ｒ６で置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６はＲ９から選択される１つ又は２つの基で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ１１はアルキルである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はシクロアルキルである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は複素環である。更なる実施形態において、Ｒ６はＲ９で任意に置換され、Ｒ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はアル
キルである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は複素環である。更なる実施形態において、Ｒ６はＲ９で任意に置換され、Ｒ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ１１はアルキル及び水素から選択される。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は複素環である。更なる実施形態において、Ｒ６はＲ９で任意に置換され、Ｒ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ１１はアルキル及び水素から選択される。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－ＳＲ４、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ１１はアルキルである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９で任意に置換されたシクロアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ９は－ＯＲ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたアルキルであり、Ｒ１１はアリールである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＲ３Ｒ３’）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ３’は、それらが付着する炭素と一体となって３員のシクロアルキル環を形成し、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６はＲ９で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０又は－ＣＨ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ１１はアルキルである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で置換されたアリールであり、Ｒ６はＲ９で任意に置換されたアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ９はＲ１０であり、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換された複素環であり、ここで、Ｒ１１は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は－ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はアリールである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で置換されたアリールであり、Ｒ６はＲ９で任意に置換されたアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ９はＲ１０であり、Ｒ１０は複素環又はヘテロアリールである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で置換されたアリールであり、Ｒ６はＲ９で任意に置換されたアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ９はＲ１０であり、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換された複素環又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１１は水素、アルキル又はハロアルキルから選択される。一実施形態において、同じ炭素上の２つのＲ１１基が一体となってオキソ基を形成する。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたアリールであり、Ｒ６はＲ９で任意に置換されたアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ９はＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換された複素環であり、Ｒ１１はハロゲンで任意に置換された－ＣＨ２アリールである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたアリールであり、Ｒ６はＲ９で任意に置換されたアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ９はＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換された複素環であり、Ｒ１１はハロゲンで任意に置換されたアリールである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたアリールであり、Ｒ６はＲ９で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９は－ＣＨ２Ｒ１０又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０はＲ１１で任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ１１は水素又はアルキルである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）－Ｒ４であり、ここで、Ｒ４はＲ６で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ９で任意に置換された複素環である。更なる実施形態において、Ｒ９はＲ１０から選択され、ここで、Ｒ１０はハロゲン及び水素から選択されるＲ１１基で任意に置換されたヘテロアリールである。この実施形態の非限定的な例としては、
が挙げられる。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
から選択される。
Ｒ４の非限定的な実施形態
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
及び
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ４は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、

から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、

から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、

から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、

から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
から選択される。
Ｒ６の非限定的な実施形態
式Ｉの一実施形態において、Ｒ６は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ６は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ６は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ６は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ６は、
から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ６は、
から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は、
から選択される。
Ｒ９の非限定的な実施形態
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
及び
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
である。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
一実施形態において、Ｒ９は、
から選択される。
Ｒ１０の非限定的な実施形態
－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０の非限定的な例としては、
が挙げられる。
－ＣＨ２Ｒ１０の非限定的な例としては、
が挙げられる。
Ｒ１０の非限定的な例としては、
が挙げられる。
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の非限定的な例：
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の代表的な例としては、
が挙げられる。
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の付加的な代表的な例としては、

が挙げられる。
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の付加的な代表的な例としては、

が挙げられる。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
から選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
非限定的な同位体実施形態
一実施形態において、化合物を同位体標識する。一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８又はＲ４０から独立して選択される少なくとも１つのＲ基を原子価が許す範囲で１つ、２つ又はそれ以上の同位体によって同位体標識する。一実施形態において、同位体標識は重水素である。一実施形態において、少なくとも１つの重水素が、ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の代謝中に分解される結合を有する原子上に位置するか、又は代謝される結合から１、２若しくは３原子離れている（例えば、α、β若しくはγ又は一次、二次若しくは三次同位体効果と称され得る）。別の実施形態において、同位体標識は１３Ｃである。別の実施形態において、同位体標識は１８Ｆである。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：

又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：

又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
メチレン上に２つの重水素が存在する上記の構造のいずれにおいても、その位置に１つの重水素を有する同じ分子が想定される。メチル上に３つの重水素が存在する上記の構造のいずれにおいても、その位置に１つ又は２つの重水素を有する同じ分子が想定される。
付加的な実施形態
１．或る特定の実施形態において、式Ｉ若しくは式ＩＩ：
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、独立してＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ３は結合、ＮＲ２、Ｃ（Ｒ３Ｒ３’）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、－ＮＲ２Ｒ２’、－ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ４、－ＯＲ４、－ＮＲ２Ｒ５、－ＯＲ５、－（ＣＲ３Ｒ３’）－Ｒ４、－（ＣＲ３Ｒ３’）－Ｒ５、－（ＣＲ３Ｒ３’）－ＮＲ２Ｒ４、－（ＣＲ３Ｒ３’）－ＮＲ２Ｒ５、－（ＣＲ３Ｒ３’）－ＯＲ４、－（ＣＲ３Ｒ３’）－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＳＲ４、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から選択され、
Ｒ２及びＲ２’は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２－ＯＲ８及び－ＳＯ２－ＮＲ８Ｒ８’から選択され、
Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、－ＯＲ８及び－ＮＲ８Ｒ８’から選択され、
Ｒ３’は水素、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選択されるか、
又はＲ３及びＲ３’が、それらが付着する炭素と一体となって３員～６員のシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ４はシクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ４は、Ｒ６から選択される１つの基で任意に置換され、また、各Ｒ４は、Ｒ７から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ６は、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの基で任意に置換されるか、
又はＲ６はアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アルキル、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＯ－複素環、－ＣＯ－アリール、－ＣＯ－ヘテロアリール、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－複素環、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ２－アルキル、－ＮＲ２－シクロアルキル、－ＮＲ２－複素環、－ＮＲ２－アリール及び－ＮＲ２－ヘテロアリールから選択され、各Ｒ６は、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの基で任意に置換され、
Ｒ７は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ
（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ８’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２－ＯＲ８及び－ＳＯ２－ＮＲ８Ｒ８’から選択されるか、
又は同じ炭素上の２つのＲ７が一体となってオキソ基を形成してもよく、
Ｒ８及びＲ８’は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ９は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１０、－ＣＨ２Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２Ｒ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＣＨ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＣＨ２ＯＲ１０、－ＳＯ２ＣＨ２ＮＲ２Ｒ１０、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２－ＯＲ１０及び－ＳＯ２－ＮＲ２Ｒ１０から選択され、
Ｒ１０はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ１１は水素；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；アルキル；ハロアルキル；アリール若しくはヘテロアリール基で任意に置換されたアルケニル；アリール若しくはヘテロアリール基で任意に置換されたアルキニル；シクロアルキル；複素環；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ８基で任意に置換されたアリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ８基で任意に置換されたヘテロアリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ８基で任意に置換された－ＣＨ２アリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ８基で任意に置換された－ＣＨ２ヘテロアリール；－ＯＲ８；－ＮＲ８Ｒ８’；－Ｃ（Ｏ）Ｒ８；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ８’；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ８；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－ＮＲ８Ｒ８’；－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８；－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８；－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８；－ＣＨ２－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８；－Ｓ（Ｏ）Ｒ８；－ＳＯ２Ｒ８；－ＳＯ２－ＯＲ８；及び－ＳＯ２－ＮＲ８Ｒ８’から選択されるか、
又は同じ炭素上の２つのＲ１１基が一体となってオキソ基を形成してもよく、
又はＲ１１は、いずれの場合にも独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２アリール、－ＣＨ２ヘテロアリール、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－ＮＲ８Ｒ８’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＣＨ２－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２－ＯＲ８、オキソ及び－ＳＯ２－ＮＲ８Ｒ８’から選択され、そのＲ１１基の各々が、Ｒ１２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ１２は、いずれの場合にも独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２アリール、－ＣＨ２ヘテロアリール、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－ＮＲ８Ｒ８’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＣＨ２－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２－ＯＲ８、オキソ及び－ＳＯ２－ＮＲ８Ｒ８’から選択され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、いずれの場合にも独立して結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２８）－、－Ｐ（Ｏ）－、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アリール、
複素環、ヘテロアリール、二環及び炭素環からなる群から選択され、その各々がＲ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、
ｉ． －Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２８）－、－Ｐ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｓ）－部分が互いに隣接するか、又は、
ｉｉ． －Ｏ－、－Ｓ－若しくは－ＮＲ２－部分が互いに隣接するか、又は、
ｉｉｉ． そうでなければ、不安定な分子が生じる（部分Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の選択及び順序に起因する分解のために常温で約４ヶ月未満（又は代替的には約６ヶ月若しくは５ヶ月未満）の貯蔵寿命を有する分子を生じると定義される）順序で部分が選択されるようには選択することができず、
Ｒ２５は水素、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ２’、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２８、－ＯＳＯ２Ｒ２８、－ＳＯ２Ｒ２８、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、二環及びシクロアルキルから選択され、そのＲ２５基の各々が、Ｒ１２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ２８は、いずれの場合にも独立して水素、－ＮＲ２Ｒ２’、－ＯＲ２、－ＳＲ２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ４０は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＲ２Ｒ２’、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２８、－ＯＳＯ２Ｒ２８、－ＳＯ２Ｒ２８、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ及びシクロアルキルからなる群から選択され、そのＲ４０基の各々が、Ｒ１２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグが提供される。
２．式：
の化合物である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグ。
３．Ｒ６がアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ６は、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ１１が水素；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；アルキル；ハロアルキル；アリール若しくはヘテロアリール基で任意に置換されたアルケニル；アリール若しくはヘテロアリール基で任意に置換されたアルキニル；シクロアルキル；複素環；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ８基で任意に置換されたアリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ８基で任意に置換されたヘテロアリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ８基で任意に置換された－ＣＨ２アリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ８基で任意に置換された－ＣＨ２ヘテロアリール；－ＯＲ８；－ＮＲ８Ｒ８’；－Ｃ（Ｏ）Ｒ８；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ８’；－Ｃ
（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ８；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－ＮＲ８Ｒ８’；－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８；－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８；－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８；－ＣＨ２－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８；－Ｓ（Ｏ）Ｒ８；－ＳＯ２Ｒ８；－ＳＯ２－ＯＲ８；及び－ＳＯ２－ＮＲ８Ｒ８’から選択されるか、
又は同じ炭素上の２つのＲ１１基が一体となってオキソ基を形成してもよい、実施形態２の化合物。
４．Ｒ１２がハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選択される、実施形態１又は実施形態２の化合物。
５．Ｒ１２がヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択される、実施形態１又は２の化合物。
６．Ｒ１２が－ＣＨ２アリール、－ＣＨ２ヘテロアリール、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ８’、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－ＮＲ８Ｒ８’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＣＨ２－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２－ＯＲ８、オキソ及び－ＳＯ２－ＮＲ８Ｒ８’から選択される、実施形態１又は２の化合物。
７．１つのＲ１２置換基がハロゲンである、実施形態１又は２の化合物。
８．２つのＲ１２置換基がハロゲンである、実施形態１又は２の化合物。
９．１つのＲ１２置換基がアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１０．２つのＲ１２置換基がアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１１．１つのＲ１２置換基がハロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１２．１つのＲ１２置換基がシクロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１３．Ｒ１１が、Ｒ１２から選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルキルである、実施形態４～１２のいずれか１つの化合物。
１４．Ｒ１１が、Ｒ１２から選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたシクロアルキルである、実施形態４～１２のいずれか１つの化合物。
１５．Ｒ１１が、Ｒ１２から選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された複素環である、実施形態４～１２のいずれか１つの化合物。
１６．Ｒ１１が、Ｒ１２から選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアリールである、実施形態４～１２のいずれか１つの化合物。
１７．Ｒ１１が、Ｒ１２から選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリールである、実施形態４～１２のいずれか１つの化合物。
１８．Ｒ１１がアルキルである、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物。
１９．Ｒ１１がシアノである、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物。
２０．Ｒ１１がハロアルキルである、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物。
２１．Ｒ１１が水素である、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物。
２２．Ｒ１１がヒドロキシルである、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物。
２３．Ｒ１１がＯＲ８である、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物。
２４．Ｒ１１がアリールである、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物。
２５．Ｒ１１がヘテロアリールである、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物。
２６．Ｒ１１が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は－ＳＯ２Ｒ８である、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物。
２７．Ｒ１１が－ＣＨ２アリールである、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物。
２８．Ｒ１が－ＮＲ２Ｒ４である、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物。
２９．Ｒ１が－ＯＲ４である、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物。
３０．Ｒ１が－Ｃ（Ｏ）Ｒ４である、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物。
３１．Ｒ１が－ＳＲ４である、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物。
３２．Ｒ１が－Ｓ（Ｏ）Ｒ４である、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物。
３３．Ｒ１が－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物。
３４．式：
の化合物である、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
３５．式：
の化合物である、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
３６．式：
又は
の化合物である、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
３７．式：
の化合物である、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
３８．Ｒ１が－（ＣＲ３Ｒ３’）－Ｒ５である、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物。
３９．Ｒ３が水素である、実施形態３７又は３８の化合物。
４０．Ｒ３が－ＮＲ８Ｒ８’である、実施形態３７又は３８の化合物。
４１．Ｒ３がアルキルである、実施形態３７又は３８の化合物。
４２．Ｒ３’が水素である、実施形態３７～４１のいずれか１つの化合物。
４３．Ｒ１が－ＮＲ２Ｒ５である、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物。
４４．Ｒ１が－ＯＲ５である、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物。
４５．Ｒ５が、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）アルキルである、実施形態３８～４４のいずれか１つの化合物。
４６．Ｒ５が、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）複素環である、実施形態３８～４４のいずれか１つの化合物。
４７．Ｒ５が、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）アリールである、実施形態３８～４４のいずれか１つの化合物。
４８．Ｒ５が、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールである、実施形態３８～４４のいずれか１つの化合物。
４９．式：
の化合物である、実施形態１～４８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
５０．式：
の化合物である、実施形態１～４８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
５１．式：
の化合物である、実施形態１～４８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
５２．Ｒ４が、Ｒ６から選択される１つの基で置換され、Ｒ７から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたシクロアルキルである、実施形態４９～５１のいずれか１つの化合物。
５３．Ｒ４が、Ｒ６から選択される１つの基で置換され、Ｒ７から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された複素環である、実施形態４９～５１のいずれか１つの化合物。
５４．Ｒ４が、Ｒ６から選択される１つの基で置換され、Ｒ７から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアリールである、実施形態４９～５１のいずれか１つの化合物。
５５．Ｒ４が、Ｒ６から選択される１つの基で置換され、Ｒ７から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたヘテロアリールである、実施形態４９～５１のいずれか１つの化合物。
５６．Ｒ４が、
である、実施形態４９～５１のいずれか１つの化合物。
５７．Ｒ４が、
である、実施形態４９～５１のいずれか１つの化合物。
５８．Ｒ４が、
である、実施形態４９～５１のいずれか１つの化合物。
５９．Ｒ４が、
である、実施形態４９～５１のいずれか１つの化合物。
６０．Ｒ４が、
である、実施形態４９～５１のいずれか１つの化合物。
６１．Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－
ＯＲ８及び－ＮＲ８Ｒ８’から選択される、実施形態１～６０のいずれか１つの化合物。
６２．Ｒ７が水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ８’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２－ＯＲ８、及び－ＳＯ２－ＮＲ８Ｒ８’から選択される、実施形態１～６０のいずれか１つの化合物。
６３．１つのＲ７が水素である、実施形態１～６０のいずれか１つの化合物。
６４．２つのＲ７が水素である、実施形態１～６０のいずれか１つの化合物。
６５．３つのＲ７が水素である、実施形態１～６０のいずれか１つの化合物。
６６．１つのＲ７がハロゲンである、実施形態１～６５のいずれか１つの化合物。
６７．２つのＲ７がハロゲン素である、実施形態１～６４のいずれか１つの化合物。
６８．１つのＲ７がアルキルである、実施形態１～６５のいずれか１つの化合物。
６９．２つのＲ７がアルキルである、実施形態１～６４のいずれか１つの化合物。
７０．１つのＲ７がハロアルキルである、実施形態１～６５のいずれか１つの化合物。
７１．２つのＲ７がハロアルキルである、実施形態１～６４のいずれか１つの化合物。
７２．Ｒ６が、
から選択される、実施形態１～７１のいずれか１つの化合物。
７３．Ｒ６が、
から選択される、実施形態１～７１のいずれか１つの化合物。
７４．Ｒ６が、
から選択される、実施形態１～７１のいずれか１つの化合物。
７５．Ｒ６が、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアルキルである、実施形態１～７１のいずれか１つの化合物。
７６．Ｒ６が、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたシクロアルキルである、実施形態１～７１のいずれか１つの化合物。
７７．Ｒ６が、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された複素環である、実施形態１～７１のいずれか１つの化合物。
７８．Ｒ６が、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアリールである、実施形態１～７１のいずれか１つの化合物。
７９．Ｒ６が、Ｒ９から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたヘテロアリールである、実施形態１～７１のいずれか１つの化合物。
８０．Ｒ６が置換されない、実施形態７５～７９のいずれか１つの化合物。
８１．Ｒ６がＲ９から選択される１つの基で置換される、実施形態７５～７９のいずれか１つの化合物。
８２．Ｒ６がＲ９から独立して選択される２つの基で置換される、実施形態７５～７９のいずれか１つの化合物。
８３．Ｒ６がＲ９から独立して選択される３つの基で置換される、実施形態７５～７９のいずれか１つの化合物。
８４．Ｒ６がＲ９から独立して選択される４つの基で置換される、実施形態７５～７９のいずれか１つの化合物。
８５．Ｒ９が水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ及びニトロから選択される、実施形態１～８４のいずれか１つの化合物。
８６．Ｒ９がＲ１０から選択される、実施形態１～８４のいずれか１つの化合物。
８７．Ｒ９が－ＣＨ２Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２Ｒ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ
１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＣＨ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＣＨ２ＯＲ１０、－ＳＯ２ＣＨ２ＮＲ２Ｒ１０、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２－ＯＲ１０及び－ＳＯ２－ＮＲ２Ｒ１０から選択される、実施形態１～８４のいずれか１つの化合物。
８８．Ｒ１０が、Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアルキルである、実施形態８６又は８７の化合物。
８９．Ｒ１０が、Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたハロアルキルである、実施形態８６又は８７の化合物。
９０．Ｒ１０が、Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアルケニルである、実施形態８６又は８７の化合物。
９１．Ｒ１０が、Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアルキニルである、実施形態８６又は８７の化合物。
９２．Ｒ１０が、Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたシクロアルキルである、実施形態８６又は８７の化合物。
９３．Ｒ１０が、Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された複素環である、実施形態８６又は８７の化合物。
９４．Ｒ１０が、Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアリールである、実施形態８６又は８７の化合物。
９５．Ｒ１０が、Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたヘテロアリールである、実施形態８６又は８７の化合物。
９６．Ｒ１０が置換されない、実施形態８８～９５のいずれか１つの化合物。
９７．Ｒ１０がＲ１１から選択される１つの基で置換される、実施形態８８～９５のいずれか１つの化合物。
９８．Ｒ１０がＲ１１から独立して選択される２つの基で置換される、実施形態８８～９５のいずれか１つの化合物。
９９．Ｒ１０がＲ１１から独立して選択される３つの基で置換される、実施形態８８～９５のいずれか１つの化合物。
１００．Ｒ１０がＲ１１から独立して選択される４つの基で置換される、実施形態８８～９５のいずれか１つの化合物。
１０１．Ｒ２、Ｒ８及びＲ８’が水素である、実施形態１～１００のいずれか１つの化合物。
１０２．Ｒ２、Ｒ８及びＲ８’がアルキルである、実施形態１～１００のいずれか１つの化合物。
１０３．Ｒ６が、
から選択される、実施形態１～７１のいずれか１つの化合物。
１０４．Ｒ６が、
から選択される、実施形態１～７１のいずれか１つの化合物。
１０５．Ｒ６が、
から選択される、実施形態１～７１のいずれか１つの化合物。
１０６．式：
の化合物である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグ。
１０７．式：
の化合物である、実施形態１０６の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグ。
１０８．式：
の化合物である、実施形態１０６の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグ。
１０９．式：
の化合物である、実施形態１０６の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグ。
１１０．Ｘ３が結合である、実施形態１０６～１０９のいずれか１つの化合物。
１１１．Ｘ３がＣ（Ｒ３Ｒ３’）である、実施形態１０６～１０９のいずれか１つの化合物。
１１２．Ｘ３がＣ（Ｏ）である、実施形態１０６～１０９のいずれか１つの化合物。
１１３．Ｘ３がＣ（Ｓ）である、実施形態１０６～１０９のいずれか１つの化合物。
１１４．Ｘ３がＳ（Ｏ）である、実施形態１０６～１０９のいずれか１つの化合物。
１１５．Ｘ３がＳ（Ｏ）２である、実施形態１０６～１０９のいずれか１つの化合物。
１１６．Ｘ３がＮＲ２である、実施形態１０６～１０９のいずれか１つの化合物。
１１７．Ｘ３がＯである、実施形態１０６～１０９のいずれか１つの化合物。
１１８．Ｘ３がＮＲ２である、実施形態１０６～１０９のいずれか１つの化合物。
１１９．Ｘ３がＯである、実施形態１０６～１０９のいずれか１つの化合物。
１２０．Ｘ３がＳである、実施形態１０６～１０９のいずれか１つの化合物。
１２１．Ｒ２０が結合である、実施形態１０６～１２０のいずれか１つの化合物。
１２２．Ｒ２０が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルキルである、実施形態１０６～１２０のいずれか１つの化合物。
１２３．Ｒ２０が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルケン又はアルキンである、実施形態１０６～１２０のいずれか１つの化合物。
１２４．Ｒ２０が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたハロアルキルである、実施形態１０６～１２０のいずれか１つの化合物。
１２５．Ｒ２０が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアリールである、実施形態１０６～１２０のいずれか１つの化合物。
１２６．Ｒ２０が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリールである、実施形態１０６～１２０のいずれか１つの化合物。
１２７．Ｒ２０が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された複素環である、実施形態１０６～１２０のいずれか１つの化合物。
１２８．Ｒ２０が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された二環である、実施形態１０６～１２０のいずれか１つの化合物。
１２９．Ｒ２０が－Ｏ－である、実施形態１０６～１１５のいずれか１つの化合物。
１３０．Ｒ２０が－Ｓ－である、実施形態１０６～１１５のいずれか１つの化合物。
１３１．Ｒ２０が－ＮＲ２－である、実施形態１０６～１１５のいずれか１つの化合物。
１３２．Ｒ２０が－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２８）－又は－Ｐ（Ｏ）－である、実施形態１０６～１１１のいずれか１つの化合物。
１３３．Ｒ２１が結合である、実施形態１０６～１３２のいずれか１つの化合物。
１３４．Ｒ２１が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルキルである、実施形態１０６～１３２のいずれか１つの化合物。
１３５．Ｒ２１が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルケン又はアルキンである、実施形態１０６～１３２のいずれか１つの化合物。
１３６．Ｒ２１が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたハロアルキルである、実施形態１０６～１３２のいずれか１つの化合
物。
１３７．Ｒ２１が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアリールである、実施形態１０６～１３２のいずれか１つの化合物。
１３８．Ｒ２１が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリールである、実施形態１０６～１３２のいずれか１つの化合物。
１３９．Ｒ２１が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された複素環である、実施形態１０６～１３２のいずれか１つの化合物。
１４０．Ｒ２１が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された二環である、実施形態１０６～１３２のいずれか１つの化合物。
１４１．Ｒ２１が－Ｏ－である、実施形態１０６～１２８のいずれか１つの化合物。
１４２．Ｒ２１が－Ｓ－である、実施形態１０６～１２８のいずれか１つの化合物。
１４３．Ｒ２１が－ＮＲ２－である、実施形態１０６～１２８のいずれか１つの化合物。
１４４．Ｒ２１が－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２８）－又は－Ｐ（Ｏ）－である、実施形態１０６～１３１のいずれか１つの化合物。
１４５．Ｒ２２が結合である、実施形態１０６～１４４のいずれか１つの化合物。
１４６．Ｒ２２が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルキルである、実施形態１０６～１４４のいずれか１つの化合物。
１４７．Ｒ２２が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルケン又はアルキンである、実施形態１０６～１４４のいずれか１つの化合物。
１４８．Ｒ２２が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたハロアルキルである、実施形態１０６～１４４のいずれか１つの化合物。
１４９．Ｒ２２が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアリールである、実施形態１０６～１４４のいずれか１つの化合物。
１５０．Ｒ２２が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリールである、実施形態１０６～１４４のいずれか１つの化合物。
１５１．Ｒ２２が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された複素環である、実施形態１０６～１４４のいずれか１つの化合物。
１５２．Ｒ２２が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基
で任意に置換された二環である、実施形態１０６～１４４のいずれか１つの化合物。
１５３．Ｒ２２が－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２８）－又は－Ｐ（Ｏ）－である、実施形態１０６～１４３のいずれか１つの化合物。
１５４．Ｒ２２が－Ｏ－である、実施形態１０６～１４０のいずれか１つの化合物。
１５５．Ｒ２２が－Ｓ－である、実施形態１０６～１４０のいずれか１つの化合物。
１５６．Ｒ２２が－ＮＲ２－である、実施形態１０６～１４０のいずれか１つの化合物。
１５７．Ｒ２３又はＲ２４が結合である、実施形態１０６～１５６のいずれか１つの化合物。
１５８．Ｒ２３又はＲ２４が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルキルである、実施形態１０６～１５６のいずれか１つの化合物。
１５９．Ｒ２３又はＲ２４が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルケン又はアルキンである、実施形態１０６～１５６のいずれか１つの化合物。
１６０．Ｒ２３又はＲ２４が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたハロアルキルである、実施形態１０６～１５６のいずれか１つの化合物。
１６１．Ｒ２３又はＲ２４が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアリールである、実施形態１０６～１５６のいずれか１つの化合物。
１６２．Ｒ２３又はＲ２４が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリールである、実施形態１０６～１５６のいずれか１つの化合物。
１６３．Ｒ２３又はＲ２４が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された複素環である、実施形態１０６～１５６のいずれか１つの化合物。
１６４．Ｒ２３又はＲ２４が、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された二環である、実施形態１０６～１５６のいずれか１つの化合物。
１６５．Ｒ２３又はＲ２４が－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２８）－又は－Ｐ（Ｏ）－である、実施形態１０６～１５６のいずれか１つの化合物。
１６６．Ｒ２３又はＲ２４が－Ｏ－である、実施形態１０６～１５６のいずれか１つの化合物。
１６７．Ｒ２３又はＲ２４が－Ｓ－である、実施形態１０６～１５６のいずれか１つの化合物。
１６８．Ｒ２３又はＲ２４が－ＮＲ２－である、実施形態１０６～１５６のいずれか１つの化合物。
１６９．Ｒ２５が水素である、実施形態１０６～１６８のいずれか１つの化合物。
１７０．Ｒ２５がハロゲンである、実施形態１０６～１６８のいずれか１つの化合物。
１７１．Ｒ２５が、Ｒ１２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアルキルである、実施形態１０６～１６８のいずれか１つの化合物。
１７２．Ｒ２５がアルケン、アルキン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ２’、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２８、－ＯＳＯ２Ｒ２８、－ＳＯ２Ｒ２８、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、二環及びシクロアルキルから選択され、そのＲ２５基の各々が、Ｒ１２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換される、実施形態１０６～１６８のいずれか１つの化合物。
１７３．Ｒ４０がアルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ及びシクロアルキルから選択され、そのＲ４０基の各々が、Ｒ１２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換される、実施形態１０６～１７２のいずれか１つの化合物。
１７４．Ｒ４０が置換されない、実施形態１７３の化合物。
１７５．

から選択される、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１７６．表２又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態１の化合物。
１７７．構造：
の化合物である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１７８．構造：
の化合物である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１７９．構造：
の化合物である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１８０．構造：
の化合物である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１８１．構造：
の化合物である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１８２．或る特定の実施形態において、実施形態１～１８１のいずれか１つの化合物又はその医薬塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
１８３．或る特定の実施形態において、ヒトにおけるセレブロンによって媒介される障害を治療する方法であって、有効用量の実施形態１～１８１のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法が提供される。
１８４．前記障害がＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される、実施形態１８３の方法。
１８５．前記障害が癌である、実施形態１８３又は１８４の方法。
１８６．前記障害が腫瘍である、実施形態１８３又は１８４の方法。
１８７．前記障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、実施形態１８３又は１８４の方法。
１８８．前記障害が血液悪性疾患である、実施形態１８３又は１８４の方法。
１８９．前記障害が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態１８３又は１８４の方法。
１９０．或る特定の実施形態において、ヒトにおけるセレブロンによって媒介される障害の治療のための薬剤の製造に使用される化合物であって、実施形態１～１８１のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物から選択される、化合物が提供される。
１９１．前記障害がＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される、実施形態１９０の使用のための化合物。
１９２．前記障害が癌である、実施形態１９０又は１９１の使用のための化合物。
１９３．前記障害が腫瘍である、実施形態１９０又は１９１の使用のための化合物。
１９４．前記障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、実施形態１９０又は１９１の使用のための化合物。
１９５．前記障害が血液悪性疾患である、実施形態１９０又は１９１の使用のための化合物。
１９６．前記障害が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態１９０又は１９１の使用のための化合物。
１９７．或る特定の実施形態において、ヒトにおけるセレブロンによって媒介される障害の治療への化合物の使用であって、該化合物が実施形態１～１８１のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物から選択される、使用が提供される。
１９８．前記障害がＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される、実施形態１９７の使用。
１９９．前記障害が癌である、実施形態１９７又は１９８の使用。
２００．前記障害が腫瘍である、実施形態１９７又は１９８の使用。
２０１．前記障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、実施形態１９７又は１９８の使用。
２０２．前記障害が血液悪性疾患である、実施形態１９７又は１９８の使用。
２０３．前記障害が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態１９７又は１９８の使用。
ＩＩＩ． 治療方法
本明細書に記載の化合物はいずれも、本明細書に記載の任意の障害を治療するために、任意に薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とするヒトを含む宿主の治療に有効量で使用することができる。或る特定の実施形態において、方法は、任意に薬学的に許容可能な賦形剤、担体又はアジュバントを含む（すなわち、薬学的に許容可能な組成物）、有効量の本明細書に記載される活性化合物又はその塩を、任意に付加的な治療活性剤又は治療活性剤の組合せと組み合わせて又は交互に投与することを含む。
一実施形態において、本発明の化合物は、ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４及び／又はＩＫＺＦ５の１つ以上に対して、ＩＫＺＦ１及び／又はＩＫＺＦ３を選択的に分解する
一実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
一実施形態において、式ＩＩの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
一実施形態において、式Ｉ－ａの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
一実施形態において、式Ｉ－ｂの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
一実施形態において、式Ｉ－ｃの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
一実施形態において、式Ｉ－ｄの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
一実施形態において、式Ｉ－ｅの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
一実施形態において、式Ｉ－ｆの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
一実施形態において、式Ｉ－ｇの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
一実施形態において、本発明の化合物によって治療される障害は、免疫調節障害（immunomodulatory disorder）である。一実施形態において、本発明の化合物によって治療さ
れる障害は、血管新生によって媒介される。一実施形態において、本発明の化合物によって治療される障害は、リンパ系に関連する。
一実施形態において、任意に本明細書に記載される医薬組成物中の本発明の化合物又はその医薬塩は、ヒト等の患者に影響を及ぼす障害のメディエーターであるＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓを分解するために使用される。本発明の化合物のいずれかによって得られるタンパク質レベルの制御は、細胞、例えば患者の細胞内のそのタンパク質のレベルを低下させるか、又は細胞内の下流のタンパク質のレベルを低下させることによりＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって変調される疾患状態又は病態の治療をもたらす。或る特定の実施形態において、方法は、任意に薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバントを含む（すなわち、薬学的に許容可能な組成物）、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意に付加的な治療活性剤又は治療活性剤の組合せと組み合わせて又は交互に投与することを含む。
一実施形態において、本発明の化合物は、限定されるものではないが、良性腫瘍、新生物、腫瘍、癌、異常細胞増殖、免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応、ウイルス感染、細菌感染、アミロイド系タンパク質症、タンパク質症又は線維性障害を含む障害の治療に使用される。
「疾患状態」又は「病態」という用語は、任意の化合物に関連して使用される場合、細胞増殖等のＩｋａｒｏｓ若しくはＡｉｏｌｏｓによって媒介される任意の疾患状態又は病態、又はＩｋａｒｏｓ若しくはＡｉｏｌｏｓの下流のタンパク質によって媒介される任意の疾患状態又は病態を指すことを意図し、患者におけるかかるタンパク質の分解は、有益な療法又は症状の緩和を、それを必要とする患者にもたらし得る。場合によっては、疾患状態又は病態が治癒し得る。
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、リンパ腫、又はリンパ球性若しくは骨髄性の増殖障害若しくは異常を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫を患う宿主に投与することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；小型切れ込み核細胞性びまん性リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾γ－δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻性Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；ランゲルハンス細胞組織球症又はワルデンストレームマクログロブリン血症等の非ホジキンリンパ腫を患っていてもよい。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞型ＣＨＬ、リンパ球減少型ＣＨＬ、リンパ球豊富型ＣＨＬ、リンパ球優位型ホジキンリンパ腫又は結節性リンパ球優位型ＨＬ等のホジキンリンパ腫を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、免疫調節病態（immunomodulatory condition）を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。免疫調節病態の非限定的な例としては、関節炎、ループス、セリアック病、シェーグレン症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、１型糖尿病、円形脱毛症、血管炎及び側頭動脈炎が挙げられる。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物を用いて治療される病態は、異常細胞増殖と関連する障害である。異常細胞増殖、特に過剰増殖は遺伝子突然変異、感染、毒素への曝露、自己免疫障害、及び良性又は悪性腫瘍の誘導を含む広範な要因の結果として生じる可能性がある。
Ｂ細胞、Ｔ細胞及び／又はＮＫ細胞の異常増殖は癌、増殖性障害及び炎症性／免疫疾患等の広範な疾患を生じる可能性がある。これらの障害のいずれかに苦しむ宿主、例えばヒトを有効量の本明細書に記載される化合物で治療して、症状の減少（緩和剤（palliative
agent））又は基礎疾患の減少（疾患修飾剤（disease modifying agent））を達成する
ことができる。
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（
ＭＡＬＴ）；小細胞型リンパ球性リンパ腫；びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫；縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；有毛細胞白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病；びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；有毛細胞白血病－亜型；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病重鎖；形質細胞性骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型；ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫；又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫等の特定のＢ細胞リンパ腫又は増殖性障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫若しくは原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖性障害；原発性皮膚進行性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚γ－δＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小／中細胞型ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫及びリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾γ－δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、固形臓器若しくは骨髄の移植後に生じるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害；急速進行性ＮＫ細胞白血病；小児の全身性ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染と関連する）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸症関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；又は皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫等のＴ細胞又はＮＫ細胞リンパ腫を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、白血病を有する宿主、例えばヒトを治療するために使用することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；大顆粒リンパ球性白血病；又は成人Ｔ細胞慢性白血病等のリンパ球又は骨髄起源の急性又は慢性白血病を患っていてもよい。一実施形態において、患者は急性骨髄性白血病、例えば未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍ１；最小限の細胞成熟を有する／有しない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を有する）；前骨髄球性白血病（Ｍ３又はＭ３亜型（Ｍ３Ｖ））；骨髄単球性白血病（Ｍ４又は好酸球増多症を伴うＭ４亜型（Ｍ４Ｅ））；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；又は巨核芽球性白血病（Ｍ７）を患う。
細胞過剰増殖と関連する多数の皮膚障害が存在する。例えば、乾癬は、概して肥厚鱗屑によって覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖増加に起因する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。皮膚細胞の過剰増殖に起因する他の疾患としては、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常
性天疱瘡、日光角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が挙げられる。
他の過剰増殖性細胞障害としては、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍及び癌が挙げられる。
血管増殖性障害は、血管新生障害及び血管原性障害を含む。血管組織中のプラークの発生の過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす。細胞移動及び細胞増殖の両方が動脈硬化病変の形成において役割を果たす。
線維性障害は、細胞外基質の異常形成が原因であることが多い。線維性障害の例としては、肝硬変及びメサンギウム増殖性細胞障害が挙げられる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成を生じる細胞外基質構成要素の増加を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変等の疾患を引き起こす可能性がある。肝臓瘢痕を生じる細胞外基質の増加は、肝炎等のウイルス感染に起因する可能性もある。脂質細胞が肝硬変において重要な役割を果たすようである。
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症等の様々なヒト腎疾患が含まれる。
増殖性成分による別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは概して、自己反応性Ｔ細胞の活性と関連し、コラーゲン及びＩｇＥに対して産生される自己抗体に起因すると考えられる自己免疫疾患とみなされる。
異常細胞増殖性成分を含み得る他の障害としては、ベーチェット症候群、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質性組織球増殖症、敗血性ショック及び一般的な炎症が挙げられる。
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄化生（ＭＭＭ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）等の増殖性病態を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症及び二次性急性骨髄性白血病の治療に有用である。
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血－血小板増多症（ＲＡＲＳ－ｔ）、多血球系異形成及び環状鉄芽球を伴うＲＣＭＤ（ＲＣＭＤ－ＲＳ）を含む多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、芽球増加を伴う不応性貧血Ｉ（ＲＡＥＢ－Ｉ）及びＩＩ（ＲＡＥＢ－ＩＩ）、５ｑ－症候群、小児不応性血球減少症等の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓの下流のタンパク質の転写調節を変化させ得る、Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓの直接分解によって治療効果をもたらすことができる。
「新形成（neoplasia）」又は「癌」という用語は、癌性又は悪性新生物、すなわち、
多くの場合、正常よりも急速に細胞増殖によって成長し、新たな成長を開始させた刺激が
停止した後も成長し続ける異常組織の形成及び成長をもたらす病理過程を指すために使用される。悪性新生物は、構造的構成及び正常組織との機能的協調の部分的又は完全な欠如を示し、殆どが周辺組織に侵入し、幾つかの部位に転移し、除去を試みた後も再発する可能性があり、適切に治療しなければ患者の死亡を引き起こす。本明細書で使用される場合、新形成という用語は、全ての癌性疾患状態を記載するために使用され、悪性血液原性腫瘍、腹水腫瘍及び固形腫瘍と関連する病理過程を含む又は包含する。単独での又は少なくとも１つの付加的な抗癌剤と組み合わせた本化合物によって治療することができる例示的な癌としては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、並びに腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺及び胃の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経繊維腫及びシュワン細胞腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍及び奇形癌が挙げられる。本発明による化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えばＴ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ－Ｂ ＡＬＬ、Ｐｒｅ－Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ及びフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬが挙げられる。
本発明による開示の化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えば急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、腺癌、腺肉腫、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、腸癌、脳癌、脳幹グリオーマ、乳癌、トリプル（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２）ネガティブ乳癌、ダブルネガティブ乳癌（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２の２つが陰性である）、シングルネガティブ（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２の１つが陰性である）、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、転移性乳癌、ルミナルＡ乳癌、ルミナルＢ乳癌、Ｈｅｒ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性又は陰性乳癌、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、ファローピウス管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、腸癌、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、膵島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝癌、非浸潤性小葉癌、低悪性度星状細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉性軟骨肉腫、間葉性（mesenchymous）中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部癌、混合神経膠腫、単胚葉性奇形腫（monodermal teratoma）、口癌（mouth cancer）、粘液癌
、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽腔癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、燕麦細胞癌、眼癌、眼内黒色腫、乏突起膠腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質腫瘍、ページェット病、膵癌、乳頭状癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰
茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽腫、脳下垂体癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、骨の肉腫（bone sarcoma）、肉腫、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃腺癌、移行上皮癌、卵管癌、管状癌（tubular carcinoma）、診断未確
定の癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ－Ｂ ＡＬＬ、Ｐｒｅ－Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞慢性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞型リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。一実施形態において、障害は腺様嚢胞癌である。一実施形態において、障害はＮＵＴ正中線癌である。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体も若しくはプロドラッグは、自己免疫障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例としては、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）；アジソン病；無ガンマグロブリン血症；円形脱毛症；筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病とも；運動ニューロン疾患）；強直性脊椎炎；抗リン脂質抗体症候群；抗合成酵素症候群；アトピー性アレルギー；アトピー性皮膚炎；自己免疫性再生不良性貧血；自己免疫性関節炎；自己免疫性心筋症；自己免疫性腸症；自己免疫性顆粒球減少症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性肝炎；自己免疫性副甲状腺機能低下症；自己免疫性内耳疾患；自己免疫性リンパ増殖症候群；自己免疫性心筋炎；自己免疫性膵炎；自己免疫性末梢神経障害；自己免疫性卵巣不全；多腺性自己免疫症候群；自己免疫性プロゲステロン皮膚炎；自己免疫性血小板減少性紫斑病；自己免疫性甲状腺障害；自己免疫性蕁麻疹；自己免疫性ブドウ膜炎；自己免疫性血管炎；バロー病（Balo disease）／バロー同心円性硬化症；ベーチェット病；ベルガー病；ビッカースタッフ脳炎；ブラウ症候群；水疱性類天疱瘡；癌；キャッスルマン病；セリアック病；シャーガス病；慢性炎症性脱髄性多発神経炎；慢性炎症性脱髄性多発神経炎；慢性閉塞性肺疾患；慢性再発性多発性骨髄炎；チャーグ－ストラウス症候群；瘢痕性類天疱瘡；コーガン症候群；寒冷凝集素症；補体成分２欠損症；接触皮膚炎；頭蓋動脈炎；ＣＲＥＳＴ症候群；クローン病；クッシング症候群；皮膚白血球破砕性血管炎；デゴス病；ダーカム病；疱疹状皮膚炎；皮膚筋炎；１型糖尿病；びまん性皮膚全身性硬化症；円板状エリテマトーデス；ドレスラー症候群；薬剤誘発性ループス；湿疹；子宮内膜症；付着部炎関連関節炎；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸炎；好酸球性肺炎；後天性表皮水疱症；結節性紅斑；胎児赤芽球症；本態性混合型クリオグロブリン血症；エヴァンズ症候群；外因性及び内因性反応性気道疾患（喘息）；進行性骨化性線維異
形成症；線維化性肺胞炎（又は特発性肺線維症）；胃炎；胃腸類天疱瘡；糸球体腎炎；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギラン－バレー症候群（ＧＢＳ）；橋本脳症；橋本病；溶血性貧血；ヘノッホ－シェーンライン紫斑病；妊娠性疱疹（妊娠性類天疱瘡）；化膿性汗腺炎；ヒューズ－ストーヴィン症候群；低ガンマグロブリン血症；特発性炎症性脱髄疾患；特発性肺線維症；特発性血小板減少性紫斑病；ＩｇＡ腎症；免疫性糸球体腎炎；免疫性腎炎；免疫性肺炎；封入体筋炎；炎症性腸疾患；間質性膀胱炎；若年性特発性関節炎、別名若年性関節リウマチ；川崎病；ランバート－イートン筋無力症候群；白血球破砕性血管炎；扁平苔癬；硬化性苔癬；線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）；ルポイド肝炎、別名自己免疫性肝炎；エリテマトーデス；マジード症候群；顕微鏡的多発性血管炎；ミラー－フィッシャー症候群；混合性結合組織病；限局性強皮症；ムッハ－ハーベルマン病、別名急性痘瘡状苔癬状粃糠疹；多発性硬化症；重症筋無力症；筋炎；メニエール病；ナルコレプシー；視神経脊髄炎（デビック病とも）；ニューロミオトニア；眼部瘢痕性類天疱瘡；オプソクローヌスミオクローヌス症候群；オード甲状腺炎（Ord's thyroiditis）；回帰性リ
ウマチ；ＰＡＮＤＡＳ（小児自己免疫性溶連菌関連性神経精神障害）；傍腫瘍性小脳変性症；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）；パリー－ロンバーグ症候群；扁平部炎；パーソナージュ－ターナー症候群；尋常性天疱瘡；静脈周囲性脳脊髄炎；悪性貧血；ＰＯＥＭＳ症候群；結節性多発動脈炎；リウマチ性多発筋痛症；多発性筋炎；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；進行性炎症性ニューロパチー；乾癬；乾癬性関節炎；赤芽球癆；壊疽性膿皮症；ラスムッセン脳炎；レイノー現象；ライター症候群；再発性多発性軟骨炎；むずむず脚症候群；後腹膜線維症；リウマチ熱；関節リウマチ；サルコイドーシス；統合失調症；シュミット症候群；シュニッツラー症候群；強膜炎；強皮症；硬化性胆管炎；血清病；シェーグレン症候群；脊椎関節症；スティッフパーソン症候群；スティル病；亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）；スザック症候群；スイート症候群；シデナム舞踏病；交感性眼炎；全身性エリテマトーデス；高安動脈炎；側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られる）；血小板減少症；トロサ－ハント症候群；横断性脊髄炎；潰瘍性大腸炎；未分化結合組織病；未分化脊椎関節症；蕁麻疹様血管炎；血管炎；白斑；エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ １、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）及びヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）等のウイルス性疾患；又はウェゲナー肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、自己免疫疾患は、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、慢性疼痛及び鼻炎によるものを含むアレルギー状態である。
皮膚接触過敏症及び喘息は、顕著な罹患率を伴い得る免疫応答のほんの二例である。他にはアトピー性皮膚炎、湿疹、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、皮膚エリテマト－デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹が挙げられる。これらの病態は、以下の症状又は兆候のいずれか１つ以上を生じる可能性がある：掻痒、腫脹、発赤、水疱、痂皮形成、潰瘍形成、疼痛、落屑、ひび割れ、脱毛、瘢痕化、又は皮膚、眼若しくは粘膜に生じる体液の滲出。
アトピー性皮膚炎及び湿疹では、概して皮膚への免疫介在性白血球浸潤（特に単核細胞、リンパ球、好中球及び好酸球の浸潤）がこれらの疾患の発症に重要に寄与する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。免疫介在性白血球浸潤は、喘息では気道、乾性角結膜炎では眼の涙腺（tear producing gland）のように皮膚以外の部位にも生じる。
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体変異体若しくはプロドラッグは、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚刺激、皮膚感作（例えば、接触皮膚炎又はアレルギー性接触皮膚炎）等の皮膚障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、幾つかの医薬品を含む或る特定の物質は、局所的に適用した場合に皮膚感作を引き起こす可能性がある
。幾つかの実施形態において、皮膚障害は、本明細書に開示の化合物と組み合わせた当該技術分野で既知の化合物の局所投与によって治療される。非限定的な一実施形態において、本発明の化合物は接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマト－デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹の治療に外用剤として使用される。この新規の方法は、菌状息肉症等の疾患における悪性白血球による皮膚の浸潤の低減にも有用であり得る。
本発明による化合物を用いて治療することができる疾患状態又は病態としては、例えば喘息、多発性硬化症等の自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心臓病、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー－マリー－トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎１（ＰＫＤ１）又は２（ＰＫＤ２）、プラダー－ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ－サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
本発明による化合物によって治療することができる更なる疾患状態又は病態としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、神経性無食欲症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠状動脈性心疾患、認知症、鬱病、１型糖尿病、２型糖尿病、癲癇、ギラン－バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、血管炎が挙げられる。
本発明による化合物によって治療することができる更に付加的な疾患状態又は病態としては、特に無セルロプラスミン血症、軟骨無形成症ＩＩ型、軟骨形成不全、尖頭症、ゴーシェ病２型、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ＡＬＡ－Ｄポルフィリン症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、α１－アンチトリプシン欠損症、α－１プロテイナーゼ阻害剤欠損症、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アンダーソン－ファブリー病、アンドロゲン不応症、貧血、びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル－リンドウ病）、アペール症候群、クモ指症（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス－ダンロス症候群＃多発性関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症ＩＩ型、ベーレ－スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、β－サラセミア、両側性聴神経線維腫症（神経線維腫症ＩＩ型）、第Ｖ因子ライデン栓友病、ブロッホ－サルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー－ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、プリオン病、バート－ホッグ－デュベ症候群、骨粗鬆症（骨形成不全症）、幅広母指－母趾症候群（Broad Thumb-Hallux syndrome）（ルビン
シュタイン－テイビ症候群）、青銅色糖尿病／青銅色肝硬変（Bronzed Cirrhosis）（ヘ
モクロマトーシス）、球脊髄型筋萎縮症（ケネディ病）、ビュルガー－グリュッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠損症）、ＣＧＤ慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、猫鳴き症候群、ＣＡＶＤ（先天性精管欠損症）、ケイラー心臓顔症候群（ＣＢＡＶＤ）、ＣＥＰ（先天性赤芽球性ポルフィリン症）、嚢
胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症候群（軟骨形成不全）、耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ－ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス－ダンロス症候群、致死性異形成症、コフィン－ローリー症候群、コケイン症候群（家族性腺腫性ポリポーシス）、先天性赤芽球性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症／先天性メトヘモグロビン血症、軟骨形成不全、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症（β－サラセミア）、銅蓄積症（ウィルソン病）、銅輸送病（Copper transport disease）（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常（クルーゾン症候群）、クロイツフェルト－ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン－バッテン－シュタイナート症候群（筋強直性ジストロフィー）、ベーレ－スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症（ストラドウィック型）、デュシェンヌ及びベッカー型筋ジストロフィー（ＤＢＭＤ）、アッシャー症候群、ドグルーシー症候群及びデジェリン－ソッタス症候群を含む退行性神経疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症Ｖ型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、小人症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球型５－アミノレブリン酸合成酵素欠損症、赤芽球性ポルフィリン症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症－家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚、家族性圧過敏性ニューロパチー、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、膵臓線維性嚢胞、脆弱Ｘ症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラッド－ストランドベリー症候群（弾力繊維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤芽球性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝性骨髄性ポルフィリン症（ＨＥＰ）、ヒッペル－リンドウ病（フォンヒッペル－リンドウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン－ギルフォード－プロジェリア症候群（早老症）、高アンドロゲン症、軟骨低形成症、低色素性貧血、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症を含む免疫系障害、インスレー－アストリー症候群、ジャクソン－ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ－ナイハン症候群、ジャクソン－ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、クニースト異形成症、まだら認知症、ランガー－サルディーノ軟骨無形成症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド－ジョセフ病、クニースト異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット－ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ムエンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス－インスレー症候群、ナンス－スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン－ピック病、ノアク症候群（ファイファー症候群）、オスラー－ウェーバー－ランジュ病、ポイツ－ジェガース症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成（マッキューン－オールブライト症候群）、ポイツ－ジェガース症候群、プラダー－ラープハルト－ウィリー症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症（レッシュ－ナイハン症候群）、原発性肺高血圧、原発性老年性変性認知症、プリオン病、早老症（ハッチンソンギルフォードプロジェリア症候群）、慢性遺伝性進行性舞踏病（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、ＰＸＥ（弾力繊維性仮性黄色腫）、Ｒｂ（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（神経線維腫症Ｉ型）、再発性多発性漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、３型ＲＦＡＬＳ、リッカー症候群、ライリー－デイ症候群、ルシー－レビー症候群、発達遅滞及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨形成不全（ＳＡＤＤＡＮ）、リー－フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病及び副腎（sarcoma, breast,
leukemia, and adrenal gland）（ＳＢＬＡ）症候群、結節性硬化症（sclerosis tuberose (tuberous sclerosis)）、ＳＤＡＴ、先天性ＳＥＤ（先天性脊椎骨端骨異形成症）、
ストラドウィック型ＳＥＤ（ストラドウィック型脊椎骨端骨幹端異形成症）、ＳＥＤｃ（先天性脊椎骨端骨異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＭＤ（ストラドウィック型脊椎骨端骨幹端異形成症）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス－レムリ－オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行
性遺伝性痙性麻痺、言語及びコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ－サックス病、脊髄小脳失調、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠損症、β－サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（遺伝性圧脆弱性ニューロパチー）、トリーチャーコリンズ症候群、トリプロＸ症候群（トリプルＸ症候群）、トリソミー２１（ダウン症候群）、トリソミーＸ、ＶＨＬ症候群（フォンヒッペル－リンドウ病）、視力障害及び失明（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ－ショー－フレデリウス症候群、ウォルフ－ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ヴァイセンバッハー－ツヴァイミューラー症候群、並びに色素性乾皮症が挙げられる。
一実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法が提供される。別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、化合物を患者に投与することを含む多発性骨髄腫を治療する方法に使用される。
一実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫の進行を管理する方法が提供される。別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、化合物を患者に投与することを含む多発性骨髄腫の進行を管理する方法に使用される。
一実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において多発性骨髄腫の国際統一応答基準（ＩＵＲＣ）（Durie B. G. M; et al. "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006, 10(10):1-7に記載される）によって評価される治療応答を誘導する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において多発性骨髄腫のＩＵＲＣによって評価される厳格な完全奏効、完全奏効又は非常に良好な部分奏効を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において全生存期間、無増悪生存期間、無再発生存期間、進行までの時間（time to process）又は無
病生存期間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において全生存期間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において無増悪生存期間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において無再発生存期間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において進行までの時間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において無病生存期間の延長を達成する方法が提供される。
以前に治療を受けていない患者に加えて、以前に多発性骨髄腫の治療を受けたが、標準療法に応答しない患者を治療する方法も提供される。外科手術を受けていない患者に加えて、多発性骨髄腫を治療するために外科手術を受けた患者を治療する付加的な方法が提供される。移植療法を受けていない患者に加えて、以前に移植療法を受けた患者を治療する方法も提供される。
本明細書に記載される化合物は再発性、難治性又は抵抗性の多発性骨髄腫の治療又は管理に使用することができる。幾つかの実施形態において、多発性骨髄腫は一次、二次、三次、四次又は五次再発である。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、微小残存病変（ＭＲＤ）を低減、維持又は排除するために使用することができる。
本明細書に記載される化合物を用いて治療することができる多発性骨髄腫のタイプとしては、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、低リスク、中間リスク又は高リスクの多発性骨髄腫、新たに診断された多発性骨髄腫（低リスク、中間リスク又は高リスクの新たに診断された多発性骨髄腫を含む）、移植適応及び移植非適応の多発性骨髄腫、くすぶり型（無痛性）多発性骨髄腫（低リスク、中間リスク又は高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）、活動性多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、形質細胞白血病、中枢神経系多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、免疫グロブリンＤ骨髄腫、並びに免疫グロブリンＥ骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は遺伝的異常、例えば、限定されるものではないが、サイクリンＤ転座（例えばｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）、ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）又はｔ（６；２０））、ＭＭＳＥＴ転座（例えばｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））、ＭＡＦ転座（例えばｔ（１４；１６）（ｑ３２；ａ３２）、ｔ（２０；２２）、ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）又はｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））、又は他の染色体因子（例えば１７ｐ１３又は染色体１３の欠失、ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍体及び（１ｑ）増幅）を特徴とする多発性骨髄腫の治療又は管理に使用することができる。
一実施形態において、導入療法として、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可
能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
一実施形態において、地固め療法として、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
一実施形態において、維持療法として、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
一実施形態において、多発性骨髄腫は形質細胞白血病である。
一実施形態において、多発性骨髄腫は高リスク多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態において、高リスク多発性骨髄腫は、再発性又は難治性である。一実施形態において、高リスク多発性骨髄腫は、最初の治療の１２ヶ月以内に再発している。別の実施形態において、高リスク多発性骨髄腫は遺伝的異常、例えばｄｅｌ（１７／１７ｐ）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）の１つ以上を特徴とする。幾つかの実施形態において、高リスク多発性骨髄腫は１種、２種又は３種の以前の治療に対して再発性又は難治性である。
一実施形態において、多発性骨髄腫はｐ５３突然変異を有する。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＱ３３１突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ２７３Ｈ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＫ１３２突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＫ１３２Ｎ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ３３７突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ３３７Ｌ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＷ１４６突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＳ２６１突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＳ２６１Ｔ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＥ２８６突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＥ２８６Ｋ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ１７５突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ１７５Ｈ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＥ２５８突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＥ２５８Ｋ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＡ１６１突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異はＡ１６１Ｔ突然変異である。
一実施形態において、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合欠失を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３のホモ接合欠失を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫は野生型ｐ５３を有する。
一実施形態において、多発性骨髄腫は、１つ以上の発癌ドライバーの活性化を示す。一実施形態において、１つ以上の発癌ドライバーはＣ－ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ、サイクリンＤ１及びサイクリンＤからなる群から選択される。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｃ－ＭＡＦの活性化を示す。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢの活性化を示す。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化を示す。一実施形態において、多発性骨髄腫はＣ－ＭＡＦ、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化を示す。一実施形態において、多発性骨髄腫は、サイクリンＤ１の活性化を示す。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の
活性化を示す。一実施形態において、多発性骨髄腫は、サイクリンＤの活性化を示す。
一実施形態において、多発性骨髄腫は、１つ以上の染色体転座を有する。一実施形態において、染色体転座はｔ（１４；１６）である。一実施形態において、染色体転座はｔ（１４；２０）である。一実施形態において、染色体転座はｔ（４；１４）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）である。一実施形態において、染色体転座はｔ（１１；１４）である。一実施形態において、染色体転座はｔ（６；２０）である。一実施形態において、染色体転座はｔ（２０；２２）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）である。一実施形態において、染色体転座はｔ（１６；２２）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）である。
一実施形態において、多発性骨髄腫はＱ３３１ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫はｐ５３のホモ接合欠失、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫はＫ１３２Ｎ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化、及びｔ（１４；２０）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫は野生型ｐ５３、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、並びにｔ（４；１４）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫は野生型ｐ５３、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫はｐ５３のホモ接合欠失、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ及びＣ－ＭＡＦの活性化、並びにｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫はｐ５３のホモ接合欠失、サイクリンＤ１の活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫はＲ３３７Ｌ ｐ５３突然変異、サイクリンＤ１の活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫はＷ１４６ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、並びにｔ（４；１４）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫はＳ２６１Ｔ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化、並びにｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫はＥ２８６Ｋ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、並びにｔ（４；１４）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫はＲ１７５Ｈ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、並びにｔ（４；１４）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫はＥ２５８Ｋ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化、並びにｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫は野生型ｐ５３、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化、並びにｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）での染色体転座を有する。一実施形態において、多発性骨髄腫はＡ１６１Ｔ ｐ５３突然変異、サイクリンＤの活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を有する。
幾つかの実施形態において、多発性骨髄腫は、移植適応の新たに診断された多発性骨髄腫である。他の実施形態において、多発性骨髄腫は、移植非適応の新たに診断された多発性骨髄腫である。
幾つかの実施形態において、多発性骨髄腫は、初期治療後に早期進行（例えば１２ヶ月未満）を示す。他の実施形態において、多発性骨髄腫は、自家幹細胞移植後に早期進行（例えば１２ヶ月未満）を示す。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、レナリドミドに対して難治性である。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して難治性である。幾つかのかかる実施形態において、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して難治性であることが予測される（例えば分子特性評価による）。別の実施形態において、
多発性骨髄腫は、３種以上の治療に対して再発性又は難治性であり、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ又はマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）に曝露されているか、又はプロテアソーム阻害剤及び免疫調節化合物に対して二重難治性である。更に他の実施形態において、多発性骨髄腫は、例えばＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えばダラツムマブ又はイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ又はマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）を含む３種以上の以前の療法に対して再発性若しくは難治性であるか、又はプロテアソーム阻害剤若しくは免疫調節化合物及びＣＤ３８ ｍＡｂに対して二重難治性である。更に他の実施形態において、多発性骨髄腫は三重難治性であり、例えば多発性骨髄腫は、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ又はマリゾミブ）、免疫調節化合物（例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）、及び本明細書に記載されるもう１つの活性剤に対して難治性である。
一実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、腎機能障害又はその症状を有する患者において再発性又は難治性の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
別の実施形態において、虚弱患者において再発性又は難治性の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法であって、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含み、虚弱患者が導入療法への非適応又はデキサメタゾン治療に対する不耐性を特徴とする、方法が提供される。他の実施形態において、虚弱患者は高齢であり、例えば６５歳を超える。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、第四次（fourth line）の再発性又は難
治性の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、新たに診断された移植非適応の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
別の実施形態において、別の療法又は移植後の維持療法として、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、新たに診断された移植非適応の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、１種、２種又は３種の以前の治療に対して再発性又は難治性の高リスク多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つによる治療対象の患者は、投与前に多発性骨髄腫療法によって治療されていない。幾つかの実施形態において、
本明細書に記載される化合物の１つによる治療対象の患者は、投与前に多発性骨髄腫療法によって治療されている。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つによる治療対象の患者は、多発性骨髄腫療法に対して薬物耐性を発現している。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つによる治療対象の患者は、１種、２種又は３種の多発性骨髄腫療法に対して耐性を発現しており、療法は、ＣＤ３８抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えばダラツムマブ又はイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ又はマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）から選択される。
本明細書に記載される化合物は、患者の年齢に関わらず患者の治療に使用することができる。幾つかの実施形態において、被験体は１８歳以上である。他の実施形態において、被験体は１８歳、２５歳、３５歳、４０歳、４５歳、５０歳、５５歳、６０歳、６５歳又は７０歳を超える。他の実施形態において、患者は６５歳未満である。他の実施形態において、患者は６５歳を超える。一実施形態において、患者は高齢多発性骨髄腫患者、例えば６５歳を超える患者である。一実施形態において、患者は高齢多発性骨髄腫患者、例えば７５歳を超える患者である。
ＩＶ． 併用療法
本明細書に記載のいずれかの化合物を、本明細書に記載される障害を有するヒト等の宿主を治療するために単独で又は組み合わせて有効量で使用することができる。
「生物活性剤」又は「付加的な治療活性剤」という用語は、療法の所望の結果を達成するために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる、本発明による化合物以外の作用物質を記載するために使用される。一実施形態において、本発明の化合物及び付加的な治療活性剤は、それらが重複する期間中にｉｎ ｖｉｖｏで活性な、例えばＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ又は他の薬物動態パラメーターが重複する期間を有するように投与される。別の実施形態において、重複する薬物動態パラメーターを有しないが、一方が他方の治療効力に対して治療的影響を有する、本発明の化合物及び付加的な治療活性剤がそれを必要とする宿主に投与される。
本実施形態の一態様において、付加的な治療活性剤は、非限定的な例としてＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（V-domain Ig suppressor of T-cell activation：ＶＩＳＴＡ）阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、小分子
、ペプチド、ヌクレオチド又は他の阻害剤を含むが、これらに限定されない免疫調節剤である。或る特定の態様において、免疫調節剤はモノクローナル抗体等の抗体である。
ＰＤ－１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ－１阻害剤としては例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４（AstraZeneca及
びMedImmune）、ＰＦ－０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ－１２－１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ－０４２（Tesaro）
及びＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ－１７０（Curis Inc.）が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ－Ｌ１阻害剤としては例えば、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＫＮ０３５（Alphamab）及びＢＭＳ－９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。ＣＴＬＡ－４に結合し、免疫抑制を阻害するＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ、トレメリムマブ
（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ－３チェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline
）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、並びにＰＤ－１及びＬＡＧ－３の二重阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられるが、これらに限定され
ない。ＴＩＭ－３阻害剤の一例は、ＴＳＲ－０２２（Tesaro）である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はＢＧＢ－Ａ３１７である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＭＥＤ１４７３６である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ２阻害剤はｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤はＢ７阻害剤、例えばＢ７－Ｈ３阻害剤又はＢ７－Ｈ４阻害剤である。一実施形態において、Ｂ７－Ｈ３阻害剤はＭＧＡ２７１である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤はＯＸ４０アゴニストである。一実施形態において、チェックポイント阻害剤は抗ＯＸ４０抗体、例えば抗ＯＸ－４０又はＭＥＤＩ６４６９である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤はＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは抗ＧＩＴＲ抗体、例えばＴＲＸ５１８である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤はＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態において、ＣＤ１３７アゴニストは抗ＣＤ１３７抗体、例えばＰＦ－０５０８２５６６である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤はＣＤ４０アゴニストである。一実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは抗ＣＤ４０抗体、例えばＣＦ－８７０８９３である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤はＩＤＯ阻害剤、例えばＩＮＣＢ２４３６０又はインドキシモドである。
別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常組織の治療のために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。一実施形態において、前立腺又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。抗アンドロゲン化合物の非限定的な例は、国際公開第２０１１／１５６５１８号、並びに米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号に提示されている。抗アンドロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン及びシメチジンが挙げられる。
一実施形態において、付加的な治療活性剤はＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ＴＡＥ６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６８４）、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＡＺＤ３４６３、ＡＳＰ３０２６、ＰＦ－０６４６３９２２、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）及びＡＰ２６１１３が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、付加的な治療活性剤はＥＧＦＲ阻害剤である。ＥＧＦＲ阻害剤の
例としては、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）、ロシレチニブ（ＣＯ－１６８６）、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、オルムチニブ（Ｏｌｉｔａ）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、ＰＦ－０６７４７７７５（Pfizer）、イコチニブ（ＢＰＩ－２００９）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２；ＰＢ２７２）；アビチニブ（avitinib）（ＡＣ００１０）、ＥＡＩ０４５、タルロキソチニブ（tarloxotinib）（ＴＨ－４０００；ＰＲ－６１０）、ＰＦ－０６４５９９８８（Pfizer）、テセバチニブ（tesevatinib）（ＸＬ
６４７；ＥＸＥＬ－７６４７；ＫＤ－０１９）、トランスチニブ（transtinib）、ＷＺ－３１４６、ＷＺ８０４０、ＣＮＸ－２００６及びダコミチニブ（ＰＦ－００２９９８０４；Pfizer）が挙げられる。
一実施形態において、付加的な治療活性剤はＨＥＲ－２阻害剤である。ＨＥＲ－２阻害剤の例としては、トラスツズマブ、ラパチニブ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン及びペルツズマブが挙げられる。
一実施形態において、付加的な治療活性剤はＣＤ２０阻害剤である。ＣＤ２０阻害剤の例としては、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ及びオクレリズマブが挙げられる。
一実施形態において、付加的な治療活性剤はＪＡＫ３阻害剤である。ＪＡＫ３阻害剤の例としては、タソシチニブが挙げられる。
一実施形態において、付加的な治療活性剤はＢＣＬ－２阻害剤である。ＢＣＬ－２阻害剤の例としては、ベネトクラクス、ＡＢＴ－１９９（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［［３－ニトロ－４－［［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］－２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ－７３７（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、ＡＢＴ－２６３（（Ｒ）－４－（４－（（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５－０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２－メトキシ－アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４－（４，９－ジオキソ－４，９－ジヒドロナフト［２，３－ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－フェニルエステル）、ポゴシン、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート、ニロチニブ－ｄ３、ＴＷ－３７（Ｎ－［４－［［２－（１，１－ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［［２－（１－メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）、ＨＡ１４－１、ＡＴ１０１、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ、ガンボギン酸又はＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。
一実施形態において、付加的な治療活性剤はキナーゼ阻害剤である。一実施形態において、キナーゼ阻害剤はホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤若しくは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又は
それらの組合せから選択される。
ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ－９０７及びＡＥＺＳ－１３６、デュベリシブ（duvelisib）、ＧＳ－
９８２０、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ－００３２（タセリシブ）、（２－［４－［２－（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］ピラゾール－１－イル］－２－メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ－１１１７（（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル水素（Ｓ）－メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ－７１９（（２Ｓ）－Ｎ１－［４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－４－ピリジニル］－２－チアゾリル］－１，２－ピロリジンジカルボキシアミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４－ジフルオロ－Ｎ－｛２－（メチルオキシ）－５－［４－（４－ピリダジニル）－６－キノリニル］－３－ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）（オミパリシブ）、ＴＧＸ－２２１（（±）－７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－９－（１－フェニルアミノエチル）－ピリド［１，２－ａ］－ピリミジン－４－オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２－メチル－１－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ－１９３（（Ｒ）－２－（（１－（７－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ－１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ－９８２０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）－１－オン）、ＧＳ－１１０１（５－フルオロ－３－フェニル－２－（［
Ｓ）］－１－［９Ｈ－プリン－６－イルアミノ］－プロピル）－３Ｈ－キナゾリン－４－オン）、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ－（４－（Ｎ－（３－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０－６９４６（２－アミノ－Ｎ－（７－メトキシ－８－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ ２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＣＺ ２４８３２（５－（２－アミノ－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－スルホンアミド）、ブパルリシブ（５－［２，６－ジ（４－モルホリニル）－４－ピリミジニル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジンアミン）、ＧＤＣ－０９４１（２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）－１－ピペラジニル］メチル］－４－（４－モルホリニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ－０９８０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１４－（カルボキシメチル）－８－（３－グアニジノプロピル）－１７－（ヒドロキシメチル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキソ－１－（４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－クロメン－２－イル）モルホリノ－４－イウム）－２－オキサ－７，１０，１３，１６－テトラアザオクタデカン－１８－オエート）、ＰＦ－０５２１２３８４（Ｎ－［４－［［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジニル］カルボニル］フェニル］－Ｎ’－［４－（４，６－ジ－４－モルホリニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］尿素）（ゲダトリシブ）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２－メチル－２－｛４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル｝プロパンニトリル）（ダクトリシブ（
dactolisib））、ＸＬ－７６５（Ｎ－（３－（Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４－メチルベンズアミド）及びＧＳＫ１０５９６１５（５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）－６－［［ビス（プロパ－２－エニル）アミノ］メチリデン］－５－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－９ａ，１１ａ－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－２，３，３ａ，９，１０，１１－ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン－１０－イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られ
る））、ＬＹ２９４００２、ＡＺＤ８１８６、ＰＦ－４９８９２１６、ピララリシブ（pilaralisib）、ＧＮＥ－３１７、ＰＩ－３０６５、ＰＩ－１０３、ＮＵ７４４１（ＫＵ－
５７７８８）、ＨＳ １７３、ＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３）、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００－１１５、Ａ６６、ＹＭ２０１６３６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ－７５、ＰＩＫ－９３、ＡＳ－６０５２４０、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、ＡＺＤ６４８２、ボクスタリシブ（voxtalisib）、アルペリシブ、ＩＣ－８７１１４、ＴＧＩ１００７１３、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ－４０２、コパンリシブ（ＢＡＹ ８０－６９４６）、ＸＬ １４７、ＰＩＫ－９０、ＰＩＫ－２９３、ＰＩＫ－２９４、３－ＭＡ（３－メチルアデニン）、ＡＳ－２５２４２４、ＡＳ－６０４８５０、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０；ＲＧ７４２２）、並びに国際公開第２０１４／０７１１０９号に記載の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えばＡＶＬ－１０１及びＡＶＬ－２９１／２９２（Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ダサチニブ（Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ）チアゾール－５－カルボキサミド）、ＬＦＭ－Ａ１３（α－シアノ－β－ヒドロキシ－β－メチル－Ｎ－（２，５－ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ－０８３４（Ｒ－Ｎ－（３－（６－（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニルアミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＣＧＩ－５６０ ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（８－（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ－１７４６（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－３－（４－メチル－６－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ－７７４（４－（４－（（４－（（３－アクリルアミドフェニル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７－ベンジル－１－（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－６（５Ｈ）－オン）、ＧＤＣ－０８３４（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＧＤＣ－０８３７（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒ
ドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＨＭ－７１２２４、ＡＣＰ－１９６、ＯＮＯ－４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４－（（３－（
２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ－４７（１－（１－アクリロイルインドリン－６－イル）－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン）及びＲＮ４８６（６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－（２－ヒドロキシメチル－３－｛１－メチル－５－［５－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリジン－３－イル｝－フェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン）、並びにＢＴＫ活性を阻害することが可能な他の分子、例えばAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に開示されるＢＴＫ阻害剤が挙げられる。
Ｓｙｋ阻害剤は、例えばセルデュラチニブ（Cerdulatinib）（４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６
－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン）、フォスタマチニブ（［６－（｛５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル｝アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ
６１－３６０６（２－（７－（３，４－ジメトキシフェニル）－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノ－シクロヘキシルアミノ］－４－（５，６－ジメチル－ピリジン－２－イルアミノ）－ピリダジン－３－カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ；４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－Ｎ－（４－メチル－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－（ｐ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＰ２（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＰＲＴ－０６０３１８（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）－４－（ｍ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＲＴ－０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’－（（５－フルオロピリミジン－２，４－ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３－エチル－４－メチルピリジン）、Ｒ４０６（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン）、ピセアタンノール（３－ヒドロキシレスベラトロール）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７－アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ－２７３１９（Singh et al. Discovery and Development of Spleen
Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、化合物Ｄ（Singh et al.
Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参
照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ルテオリン（Singh et
al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、アピゲニン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ケルセチン（Singh et al.
Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、フィセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ミリセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem.
2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、モリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）が挙げられる。
一実施形態において、付加的な治療活性剤はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤は既知であり、例えばトラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンズイミダゾール－５－カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ １９３５３６９（（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ－５１８／ＧＤＣ－０９７３（１－（｛３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）－３－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－６－メトキシフェニル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン）、ＷＸ－５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（３－オキソ－１，２－オキサジナン－２イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）、Ｕ０１２６－ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ－１０４０）、ＧＤＣ－０６２３、ＢＩ－８４７３２５、コビメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ビニメチニブ、ＳＬ－３２７、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８が挙げられる。
一実施形態において、付加的な治療活性剤はＲａｆ阻害剤である。Ｒａｆ阻害剤は既知であり、例えばベムラフェニブ（Ｎ－［３－［［５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－１－プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４－［４－［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド；４－メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ－ＢＨＧ７１２（４－メチル－３－（１－メチル－６－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ－２６５（１－メチル－５－［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－４－イル］オキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイミダゾール－２－アミン）、２－ブロモアルジシン（２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ，５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］アゼピン－４，８－ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２－クロロ－５－（２－フェニル－５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノール）、ソラフェニブＮ－オキシド（４－［４－［［［［４－クロロ－３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－２ピリジンカルボキサミド１－オキシド）、ＰＬＸ－４７２０、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＧＤＣ－０８７９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ６２８、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ－６３２、ＣＥＰ－３２４９６、ＬＹ３００９１２０及びＧＸ８１８（エンコラフェニブ）が挙げられる。
一実施形態において、付加的な治療活性剤は、限定されるものではないが、ＭＫ－２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１）、ＧＤＣ－００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ－０４６９１５０２及びミルテホシンを含むＡＫＴ阻害剤、限定されるものではないが、Ｐ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ－４７０）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ－２０７６及びＫＷ－２４４９を含むＦＬＴ－３阻害剤、又はそれらの組合せである。
一実施形態において、付加的な治療活性剤はｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシン及びその類縁体、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス及びデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ－イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ－５１８／ＧＤＣ－０９７３（１－（｛３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）－３－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール）（コビメチニブ）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－６－メトキシフェニル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピ
ル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン）、ＷＸ－５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（３－オキソ－１，２－オキサジナン－２－イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、付加的な治療活性剤はＲＡＳ阻害剤である。ＲＡＳ阻害剤の例としては、Ｒｅｏｌｙｓｉｎ及びｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、付加的な治療活性剤はＨＳＰ阻害剤である。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシン又は１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが挙げられるが、これらに限定されない。
付加的な生物活性化合物としては、例えばエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ－１モジュレーター、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＩＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、焦点接着班キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ抗体、ペメトレキセド、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカ
リン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン
、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Ｒｔａ
７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル］－，二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル－キノロン、バタラニブ、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒド
ロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ－２１４６６２、チピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ－アスパラギナーゼ、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－シス－レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６－メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ－３、ネオバスタット（neovastat）、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン、エン
ドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン、イド
キシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パク
リタキセル、クレモフォールを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリトロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ａ、ペグ化インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デキスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン－２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ－アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリ
ドール、ドロナビノール、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリトロポエチン、エポエチンα、ダルベポエチンα及びそれらの混合物が挙げられる。
一実施形態において、付加的な治療活性剤はメシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、Ｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択されるが、これらに限定されない。
或る特定の態様において、付加的な治療活性剤は抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療剤、付加的な治療剤又は免疫抑制剤である。
好適な化学療法の付加的な治療活性剤としては、放射性分子、細胞毒素又は細胞毒性薬とも称される毒素が挙げられるが、これらに限定されず、細胞の生存能力にとって有害な任意の作用物質、及び化学療法化合物を含有するリポソーム又は他のベシクルが含まれる。一般的な抗癌医薬品としては、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（商標））又はドキソルビシン（アドリアマイシン（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ－Ｃ又はＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））又はＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ－１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（商標））、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、メトトレキサート、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、プレドニゾン、デキサメサゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。付加的な好適な化学療法剤の例としては、１－デヒドロテストステロン、５－フルオロウラシル、ダカルバジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸分裂剤、シス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（BCG live）（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロフォスファミド、シクロトスファミド（Cyclothosphamide）、シタラビ
ン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ドセタキセル、メシル酸ド
ラセトロン、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌（E. coli）Ｌ－アスパラ
ギナーゼ、エメチン、エポエチン－α、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロミド、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシド、シトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα－２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン（plimycin）、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド（tenoposide）、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される分解剤と組み合わせて投与することができる付加的な治療剤としては、ベバシズマブ、スチニブ（sutinib）、ソラフェニブ、２－メトキシエストラジオ
ールすなわち２ＭＥ２、フィナスネート（finasunate）、バタラニブ、バンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ－５２２）、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン（aldesleukine）、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１－ＤＭ１、アチプ
リモード、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン（dulanermin）、ＡＢＴ－７３７、オブリメルセン、プリチデプシン（plitidepsin）、タ
ルマピモド（talmapimod）、Ｐ２７６－００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチン、セレコキシブ、バゼドキシフェン、ＡＺＤ４５４７、リロツムマブ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ＰＤ０３３２９９１、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、ＨＤＭ２０１、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ＰＩＭ４４７、ルキソリチニブ（ＩＮＣ４２４）、ＢＧＪ３９８、ネシツムマブ、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）及びラムシルマブ（ＩＭＣ－１１２１Ｂ）が挙げられる。
一実施形態において、付加的な療法はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。一部のＭＡｂは、癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞によって自然に産生される抗体と同様に、これらのＭＡｂは癌細胞表面を「被覆し」、免疫系によるその破壊を誘発する可
能性がある。例えば、ベバシズマブは腫瘍細胞、及び腫瘍微小環境中の他の細胞によって分泌されるタンパク質であり、腫瘍血管の発生を促進する血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を標的とする。ＶＥＧＦはベバシズマブに結合すると、その細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達が妨げられる。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とし、トラスツズマブはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ－２）を標的とする。細胞表面成長因子受容体に結合するＭＡｂは、標的受容体が正常な成長促進シグナルを送るのを防ぐ。これらはアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞を破壊するように免疫系を活性化する可能性もある。
本発明の一態様において、付加的な治療活性剤は免疫抑制剤である。免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス－７、バイオリムス－９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ－８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ－３Ａ、３３Ｂ３．１、１５－デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（商標））、ＣＴＬＡＩ－Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗
ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメサゾン、ＩＳＡｔｘ－２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３Ｉｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂ
ｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ－１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ（gavilimomab）、抗胸腺細胞免疫グロ
ブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンであり得る。
一実施形態において、付加的な療法はベンダムスチンである。一実施形態において、付加的な療法はオビヌツズマブである。一実施形態において、付加的な療法はプロテアソーム阻害剤、例えばイキサゾミブ又はオプロゾミブである。一実施形態において、付加的な療法はヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、例えばＡＣＹ２４１である。一実施形態において、付加的な療法はＢＥＴ阻害剤、例えばＧＳＫ５２５７６２Ａ、ＯＴＸ０１５、ＢＭＳ－９８６１５８、ＴＥＮ－０１０、ＣＰＩ－０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９、ＢＡＹ１２３８０９７、ＦＴ－１１０１、ＡＢＢＶ－０７５、ＢＩ ８９４９９９、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ（Ｉ－ＢＥＴ－１５１）、ＣＰＩ－２０３、ＲＶＸ－２０８、ＸＤ４６、ＭＳ４３６、ＰＦＩ－１、ＲＶＸ２１３５、ＺＥＮ３３６５、ＸＤ１４、ＡＲＶ－７７１、ＭＺ－１、ＰＬＸ５１１７、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（メタンスルホニル）フェニル］－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、ＥＰ１１３１３及びＥＰ１１３３６である。一実施形態において、付加的な療法はＭＣＬ－１阻害剤、例えばＡＺＤ５９９１、ＡＭＧ１７６、ＭＩＫ６６５、Ｓ６４３１５又はＳ６３８４５である。一実施形態において、付加的な療法はＬＳＤ－１阻害剤、例えばＯＲＹ－１００１、ＯＲＹ－２００１、ＩＮＣＢ－５９８７２、ＩＭＧ－７２８９、ＴＡＫ－４１８、ＧＳＫ－２８７９５５２、４－［２－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ
ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル又はその塩である。一実施形態において、付加的な療法はＣＳ１抗体、例えばエロツズマブである。一実施形態において、付加的な療法はＣＤ３８抗体、例えばダラツムマブ又はイサツキシマブである。一実施形態において、付加的な療法はＢＣＭＡ抗体又は抗体複合体、例えばＧＳＫ２８５７９１６又はＢＩ ８３６９０９である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される分解誘導薬を１つ以上の細胞免疫療法と組み合わせて又は交互に投与する。幾つかの実施形態において、細胞免疫療法は改変免疫細胞である。改変免疫細胞としては、例えば、限定されるものではないが、改変Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）細胞及び改変キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）細胞が挙げられる。改変Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）療法は概して、患者又はドナー由来の免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞又はナチュラルキラー細胞への特異的な癌抗原を標的とする改変Ｔ細胞受容体の導入を含む。代替的には、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）療法は概して、患者又はドナー由来の免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、ナチュラルキラー細胞又はマクロファージへの特異的な癌抗原を標的とするキメラ抗原受容体の導入を含む。ＴＣＲと比較したＣＡＲの重要な利点の１つは、それらの抗原がＭＨＣによって表面上に提示されていない場合であっても癌細胞に結合するそれらの能力であり、癌細胞がそれらの攻撃をより受けやすいものとなり得る。しかしながら、ＣＡＲ細胞は、それ自体が細胞表面上に天然に発現される抗原しか認識することができず、潜在抗原標的の範囲は、ＴＣＲよりも小さい。
幾つかの実施形態において、免疫療法は、改変ＴＣＲ又はＣＡＲ免疫細胞であり、ＴＣＲ又はＣＡＲは、成熟Ｂ細胞上に天然に見られ、リンパ腫及び骨髄腫細胞によって発現されることが多い重要なシグナル伝達受容体であるＢＣＭＡ、ほぼ全てのＢ細胞の表面上に見られ、それらの成長、発生及び活性に影響を与え、白血病、リンパ腫及び骨髄腫細胞によって発現されることが多い受容体であるＣＤ１９、主に成熟Ｂ細胞の表面上に見られ、白血病及びリンパ腫細胞によって発現されることが多い受容体であるＣＤ２２、或る特定のタイプの活性化免疫細胞上に発現され、白血病及びリンパ腫細胞によって発現されることが多い受容体であるＣＤ３０、幾つかのタイプの免疫細胞上に見られ、白血病細胞によって発現されることが多い表面受容体であるＣＤ３３、ニューロン及びナチュラルキラー免疫細胞の両方に見られるタンパク質であるＣＤ５６、免疫細胞上に見られ、増殖及び分化に関与し、白血病及びリンパ腫細胞によって発現されることが多い受容体であるＣＤ１２３（ＩＬ－３Ｒとしても知られる）、細胞接着に関与し、通常は出生前にのみ産生され、癌において異常発現されることが多く、転移に寄与し得るタンパク質であるＣＥＡ、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）感染癌細胞によって発現される外来ウイルスタンパク質であるＥＢＶ関連抗原、細胞成長を制御し、癌において突然変異していることが多い経路であるＥＧＦＲ、細胞成長、接着及び移動を制御し、癌細胞において異常に過剰発現されることが多い経路であるＧＤ２、成長及び細胞分裂の調節に関与すると考えられる細胞表面タンパク質であるＧＰＣ３、細胞成長を制御し、一般に一部の癌、特に乳癌において過剰発現され、転移と関連する経路であるＨＥＲ２、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に感染した結果として発生する癌細胞によって発現される外来ウイルスタンパク質であるＨＰＶ関連抗原、ＭＡＧＥ抗原（これらのタンパク質を産生する遺伝子は、成体細胞において通常はオフになっているが、癌細胞において再活性化され、免疫系に対して異常としてそれらをフラグ付けし得る）、一般に癌において過剰発現され、転移を補助し得るタンパク質であるメソテリン、一般に癌において過剰発現される糖被覆タンパク質であるＭＵＣ－１、通常は出生前にのみ産生されるが、癌において異常発現されることが多いタンパク質であるＮＹ－ＥＳＯ－１、幾つかの細胞型に見られ、癌細胞によって過剰発現されることが多い表面タンパク質であるＰＳＣＡ、前立腺細胞上で見られ、前立腺癌細胞によって過剰発現されることが多い表面タンパク質であるＰＳＭＡ、主に成体組織ではなく出生前に発現されるが、癌において異常発現されることが多く、癌細胞転移を促進するとともに癌細胞死を防ぐ可能性があるチロシンキナーゼ様オーファン受容体であるＲＯＲ１、癌
の進行を促進し、癌、特に白血病を有する患者において異常発現されるタンパク質であるＷＴ１、並びに一部の食道癌において過剰発現され、浸潤及び生存に関与する表面タンパク質であるＣｌａｕｄｉｎ １８．２から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原を標的とする。幾つかの実施形態において、改変ＣＡＲ療法は、リンパ腫を有する患者のサブセットに対して承認されているＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法であるアキシカブタゲンシロルユーセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ（商標））である。幾つかの実施形態において、改変ＣＡＲ療法は、白血病及びリンパ腫を有する患者のサブセットに対して承認されているＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法であるチサゲンレクルユーセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。幾つかの実施形態において、改変ＣＡＲ療法は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含む再発性／難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療に使用されるＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法であるリソカブタゲンマラルユーセル（Bristol-Myers Squibb Co.）である。幾つかの実施形態において、改変ＣＡＲ療法はＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ療法、例えば、限定されるものではないが、ＪＮＪ－４５２８（Johnson & Johnson）及びＫＩＴＥ－５８５（Gilead）である。幾つかの実施形態において、改変
ＣＡＲ－Ｔ療法は、ＢＣＭＡ及びＣＤ３８を標的とする二重特異性ＣＡＲ－Ｔである。幾つかの実施形態において、改変ＣＡＲ療法は、ＣＤ２０／ＣＤ２２二重標的化ＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。ＣＡＲ免疫細胞を誘導するための組成物及び方法は、例えば米国特許第５，３５９，０４６号（Cell Genesys）、米国特許第５，７１２，１４９号（Cell Genesys）、米国特許第６，１０３，５２１号（Cell Genesys）、米国特許第７，４４６，１９０号（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）、米国特許第７，４４６，１７９号（City of Hope）、米国特許第７，６３８，３２５号（ペンシルベニア大学）、米国特許第８，９１１，９９３号（ペンシルベニア大学）、米国特許第８，３９９，６４５号（St. Jude's Children's Hospital）、米国特許第８，９０６，６８２号（ペンシルベニア大学）、米国特許第８，９１６，３８１号（ペンシルベニア大学）、米国特許第８，９７５，０７１号（ペンシルベニア大学）、米国特許第９，１０２，７６０号（ペンシルベニア大学）、米国特許第９，４６４４号（ペンシルベニア大学）、米国特許第９，８５５，２９８号（Gilead）、米国特許第１０，１４４，７７０号（St. Jude Children's Hospital）、米国特許第１０，２６６，５８０号（ペンシルベニア大学）、米国特許第１０，１８９，９０３号（Seattle Children's Hospital）、国際公開第２０１４／０１１９８８号（
ペンシルベニア大学）、国際公開第２０１４／１４５２５２号、国際公開第２０１４／１５３２７０号（Novartis AG）、米国特許出願公開第２０１８／０３６０８８０号（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）、国際公開第２０１７／０２４３号（Dana Farber
Cancer Institute）、国際公開第２０１６／１１５１７７号（Juno Therapeutics, Inc.）に記載されており、その各々が引用することにより本明細書の一部をなす。
幾つかの実施形態において、免疫療法は非改変養子細胞療法である。養子細胞療法は、腫瘍及びウイルス感染等の疾患と闘う免疫系の能力を増強するために使用されるアプローチである。このアプローチによると、免疫細胞、例えばＴ細胞又はＮＫ細胞を患者又はドナーから収集し、腫瘍又はウイルス関連抗原を有する抗原提示細胞の存在下で刺激した後、ｅｘ ｖｉｖｏで増加させる。幾つかの実施形態において、養子細胞療法は、既に患者の腫瘍に浸潤した自然発生Ｔ細胞を採取した後、活性化し、増加させ、次いで患者に再注入する腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）療法である。幾つかの実施形態において、非改変養子細胞療法は、複数の潜在抗原を標的とするように活性化された自己又は同種免疫細胞、例えばαβ Ｔ細胞を含む。標的化非改変Ｔ細胞を生じさせるために用いられる戦略の１つは、ｅｘ ｖｉｖｏでの患者由来（自己）又はドナー由来（同種）Ｔ細胞の抗原特異的刺激によるＴ細胞のｅｘ ｖｉｖｏ増加を含む。これらの戦略は概して、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の単離及び１つ以上の腫瘍関連抗原への細胞の曝露を含む。特に、多抗原特異的Ｔ細胞を生成するアプローチは、複数の標的化抗原オーバーラップペプチドライブラリー、例えば幾つかの標的抗原の全アミノ酸配列にわたって１１アミノ酸ずつオーバーラップする１５ｍｅｒペプチドの複数のライブラリーを用いたＴ細胞のプライミング及び活性
化に焦点を合わせたものであった（例えば、JPT Technologies又はMiltenyiから市販されているオーバーラップペプチドライブラリー製品を参照されたい）。腫瘍関連抗原の標的化のためにｅｘ ｖｉｖｏ自己又は同種免疫エフェクター細胞を活性化する戦略は、例えば米国特許出願公開第２０１１／０１８２８７０号（ベイラー医科大学）、米国特許出願公開第２０１５／００１０５１９号（ベイラー医科大学）、米国特許出願公開第２０１５／００１７７２３号（ベイラー医科大学）、国際公開第２００６０２６７４６号（米国保健福祉省）、米国特許出願公開第２０１５／００４４２５８号（Cell Medica／Kurr Therapeutics）、国際公開第２０１６／１５４１１２号（Children's National Medical Center）、国際公開第２０１７／２０３３５６号（Queensland Institute of Medical Research）、国際公開第２０１８／００５７１２号（Geneius Biotechnology, Inc.）、Vera et
al. Accelerated Production of Antigen-Specific T Cells for Pre-clinical and Clinical Applications using Gas-permeable Rapid Expansion Cultureware (G-Rex), April 2010 Journal of Immunotherapy 33(3):305-315、Shafer et al. Antigen-specific Cytotoxic T Lymphocytes can Target Chemoresistant Side-Population Tumor Cells in Hodgkin's Lymphoma; May 2010 Leukemia Lymphoma 51(5): 870-880、Quintarelli et al.
High Avidity Cytotoxic T Lymphocytes Specific for a New PRAME-derived Peptide can Target Leukemic and Leukemic-precursor cells, March 24, 2011 Blood 117(12): 3353-3362、Bollard et al. Manufacture of GMP-grade Cytotoxic T Lymphocytes Specific for LMP1 and LMP2 for Patients with EBV-associated Lymphoma, May 2011 Cytotherapy 13(5): 518-522、Ramos et al. Human Papillomavirus Type 16 E6/E7-Specific Cytotoxic T Lymphocytes for Adoptive Immunotherapy of HPV-associated Malignancies,
January 2013 Immunotherapy 36(1): 66-76、Weber et al. Generation of tumor antigen-specific T cell lines from pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia - implications for immunotherapy, Clinical Cancer Research 2013 September 15;
19(18): 5079-5091、Ngo et al. Complementation of antigen presenting cells to generate T lymphocytes with broad target specificity, Journal of Immunotherapy. 2014 May; 37(4): 193-203に記載されており、その各々が引用することにより本明細書の一部をなす。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される分解誘導薬組成物と組み合わせて又は交互に投与される非改変活性化免疫細胞は、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｔヘルパー細胞）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球）、ＣＤ３＋／ＣＤ５６＋ナチュラルキラーＴ細胞（ＣＤ３＋ＮＫＴ）及びγδ Ｔ細胞（γδ Ｔ細胞）、又はそれらの組合せから選択される。幾つかの実施形態において、養子細胞療法は、ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｔヘルパー細胞）を含む組成物である。幾つかの実施形態において、養子細胞療法は、ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球）を含む組成物である。幾つかの実施形態において、養子細胞療法は、ＣＤ３＋／ＣＤ５６＋ナチュラルキラーＴ細胞（ＣＤ３＋ＮＫＴ）を含む組成物である。幾つかの実施形態において、養子細胞療法は、ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｔヘルパー細胞）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球）、ＣＤ３＋／ＣＤ５６＋ナチュラルキラーＴ細胞（ＣＤ３＋ＮＫＴ）及びγδ Ｔ細胞（γδ Ｔ細胞）を含む組成物である。
幾つかの実施形態において、免疫療法は二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）である。二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーは、Ｔ細胞が癌細胞の表面上の特異抗原を標的とし、それと結合するように誘導する。例えば、ＢｉＴＥであるブリナツモマブ（Amgen
）は近年、フィラデルフィア染色体陰性の再発性又は難治性の急性リンパ芽球性白血病における二次療法として承認されている。ブリナツモマブは、４週間のサイクルでの持続静脈内注入によって与えられる。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤は、Ｉｋａｒｏｓ（「ＩＫＺＦ１」）及び／又はＡｉｏｌｏｓ（「ＩＫＺＦ３」）の付加的な阻害剤である。別の実施形態において、付加的な治療活性剤は、Ｈｅｌｉｏｓ（「ＩＫＺＦ２」）の阻害剤である。別の
実施形態において、付加的な治療活性剤は、Ｅｏｓ（「ＩＫＺＦ４」）の阻害剤である。別の実施形態において、付加的な治療活性剤は、Ｐｅｇａｓｕｓ（「ＩＫＺＦ５」）の阻害剤である。別の実施形態において、付加的な治療活性剤はセレブロンリガンドである。
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるセレブロンリガンドの非限定的な例としては、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びイベルドミドが挙げられる。
別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる付加的な化合物は、国際公開第２０１２／１７５４８１号、国際公開第２０１５／０８５１７２号、国際公開第２０１５／０８５１７２号、国際公開第２０１７／０６７５３０号、国際公開第２０１７／１２１３８８号、国際公開第２０１７／２０１０６９号、国際公開第２０１８／１０８１４７号、国際公開第２０１８／１１８９４７号、国際公開第２０１９／０３８７１７号、国際公開第２０１９／１９１１１２号、国際公開第２０２０／００６２３３号、特許文献２５、国際公開第２０２０／００６２６５号又は国際公開第２０２０／０１２３３４号に記載されている化合物から選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる付加的な化合物は、国際公開第２０１９／０６０６９３号、国際公開第２０１９／０６０７４２号、国際公開第２０１９／１３３５３１号、国際公開第２０１９／１４０３８０号、国際公開第２０１９／１４０３８７号、国際公開第２０１０／０１０１７７号、国際公開第２０２０／０１０２１０号又は国際公開第２０２０／０１０２２７号に記載されている化合物から選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる付加的な化合物は、国際公開第２０１５／１６０８４５号、国際公開第２０１６／１１８６６６号、国際公開第２０１６／１４９６６８号、国際公開第２０１６／１９７０３２号、国際公開第２０１６／１９７１１４号、国際公開第２０１７／０１１３７１号、国際公開第２０１７／０１１５９０１号、国際公開第２０１７／０３０８１４号、国際公開第２０１７／１７６７０８号、国際公開第２０１８／０５３３５４号、国際公開第２０１８／０７１６０６０号、国際公開第２０１８／１０２０６７号、国際公開第２０１８／１１８５９８号、国際公開第２０１８／１１９３５７号、国際公開第２０１８／１１９４４１号、国際公開第２０１８／１１９４４８号、国際公開第２０１８／１４０８０９号、国際公開第２０１８／２２６５４２号、国際公開第２０１９／０２３５５３号、国際公開第２０１９／０９９９２６号、国際公開第２０１９／１９５２０１号、国際公開第２０１９／１９５６０９号、国際公開第２０１９／１９９８１６号、国際公開第２０２０／０２３８５１号、国際公開第２０２０／０４１３３１号又は国際公開第２０２０／０５１５６４号に記載されている化合物から選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる付加的な化合物は、国際公開第２０１６／１０５５１８号、国際公開第２０１７／００７６１２号、国際公開第２０１７／０２４３１７号、国際公開第２０１７／０２４３１８号、国際公開第２０１７／０２４３１９号、国際公開第２０１７／１１７４７３号、国際公開第２０１７／１１７４７４号、国際公開第２０１７／１８５０３６号、国際公開第２０１８／０６４５８９号、国際公開第２０１８／１４８４４０号、国際公開第２０１８／１４８４４３号、国際公開第２０１８／２２６９７８号、国際公開第２０１９／０１４４２９号、国際公開第２０１９／０７９７０１号、国際公開第２０１９／０９４７１８号、国際公開第２０１９／０９４９５５号、国際公開第２０１９／１１８８９３号、国際公開第２０１９／１６５２２９号、特許文献２５、国際公開第２０２０／０１８７８８号、国際公開第２０２０／０６９１０５号、国際公開第２０２０／０６９１１７号又は国際公開第２０２０
／０６９１２５号に記載されている化合物から選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる付加的な化合物は、国際公開第２０１７／１９７０３６号、国際公開第２０１７／１９７０４６号、国際公開第２０１７／１９７０５１号、国際公開第２０１７／１９７０５５号、国際公開第２０１７／１９７０５６号、国際公開第２０１７／１１５２１８号、国際公開第２０１８／２２０１４９号、国際公開第２０１８／２３７０２６号、国際公開第２０１９／０９９８６８号、国際公開第２０１９／１２１５６２号、国際公開第２０１９／１４９９２２号、国際公開第２０１９／１９１１１２号、国際公開第２０１９／２０４３５４号、国際公開第２０１９／２３６４８３号又は国際公開第２０２０／０５１２３５号に記載されている化合物から選択される。
Ｖ． 医薬組成物
本明細書に開示される化合物はいずれも、純粋な（neat）化学物質として投与することができるが、より典型的には、本明細書に記載のいずれかの障害に対するかかる治療を必要とする宿主、典型的にはヒトに対して有効量を含む医薬組成物として投与される。したがって、本開示は、本明細書に記載の使用のいずれかのための有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、活性剤として化合物若しくは塩のみ、又は代替的な実施形態において、化合物及び少なくとも１つの付加的な活性剤を含有し得る。
或る特定の実施形態において、医薬組成物は約０．０００５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約０．００１ｍｇ～約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ若しくは３００ｍｇの活性化合物を含有する投薬形態である。別の実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇ、約０．０２ｍｇ～約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇの活性化合物を含有する投薬形態である。別の実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約８ｍｇ、又は約０．０５ｍｇ～約６ｍｇ、又は約０．０５ｍｇ～約５ｍｇの活性化合物を含有する投薬形態である。別の実施形態において、医薬組成物は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約８ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約６ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約５ｍｇの活性化合物を含有する投薬形態である。非限定的な例は、少なくとも約０．０００５ｍｇ、０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩を含む投薬形態である。代替的な非限定的な例は約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇ以下の活性化合物又はその塩を含む投薬形態である。
医薬組成物はまた、或るモル比の活性化合物及び付加的な治療活性剤を含み得る。非限定的な例示的な実施形態において、医薬組成物は、本発明の化合物に対して最大で約０．５：１、最大で約１：１、最大で約２：１、最大で約３：１、又は最大で約１．５：１～最大で約４：１のモル比の抗炎症剤又は免疫抑制剤を含有し得る。本明細書に開示される化合物は、経口で、局部的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、口腔投与により、直腸で、点眼液、
眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内、大動脈内（intra-aortal）、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下若しくは直腸、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位配合物中で投与することができる。眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲又は涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイスにより投与することができる。
医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えばエアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、注射液若しくは輸液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、医療機器内の吸入配合物、坐剤、口腔若しくは舌下配合物、非経口配合物、又は点眼液として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。
担体は賦形剤及び希釈剤を含み、治療される患者への投与に好適なものとなるように十分に高純度かつ十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はその独自の薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。
担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、着香剤、流動促進剤（glidents）、滑剤、保存料、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の配合物で滑剤として、他の配合物で希釈剤として使用することができる。薬学的に許容可能な担体は、対応する医薬組成物中で使用される量で投与した場合にヒトの身体内で任意の重大な有害反応を引き起こさない担体である。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン；タルク及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
医薬組成物／合剤は、経口投与用に配合することができる。これらの組成物は、所望の結果を達成する任意の量の活性化合物、例えば０．１重量％～９９重量％（ｗｔ．％）の化合物（例えば、少なくとも約５ｗｔ．％の化合物を含む）を含有し得る。幾つかの実施形態は、約２５ｗｔ．％～約５０ｗｔ．％又は約５ｗｔ．％～約７５ｗｔ．％の化合物を含有する。
直腸投与に適した配合物は通例、単位用量坐剤として与えられる。これらは活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
皮膚への局所適用に適した配合物は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油の形態をとるのが好ましい。使用することができる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及びそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
経皮投与に適した配合物は、長時間にわたって受容者の表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に適した配合物は、イオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、典型的には任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。一実施形態において、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた
又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
肺への投与に好適な配合物は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその配合物の性質、作用部位及び肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。
薬物送達のための多くの方法及びデバイスが当該技術分野で既知である。非限定的な例は以下の特許及び特許出願（完全に引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。例は、「眼用トロカール組立体（Ocular trocar assembly）」と題する米国特許第８，１９２，４０８号（Psivida Us, Inc.）；「経強膜送達（Transcleral delivery）」と題する米国特許第７，５８５，５１７号（Macusight, Inc.）；「眼科用組成物（Ophthalmic composition）」と題する米国特許第５，７１０，１８２号及び米国特許第５
，７９５，９１３号（Santen OY）；「眼疾患及び病態を治療する配合物（Formulations for treating ocular diseases and conditions）」と題する米国特許第８，６６３，６
３９号、「血管透過性関連疾患又は病態のための配合物及び方法（Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions）」と題する米国特
許第８，４８６，９６０号、「疾患又は病態の治療のための液体配合物（Liquid formulations for treatment of diseases or conditions）」と題する米国特許第８，３６７，
０９７号及び米国特許第８，９２７，００５号、「送達物質及びそれを使用する薬物送達系（Delivering substance and drug delivery system using the same）」と題する米国特許第７，４５５，８５５号（Santen Pharmaceutical Co., Ltd.）；「視力及び疼痛の
ための適合治療用シールド（Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３６５号、及び「疼痛管理及び視力のための治療用デバイス（Therapeutic Device for Pain Management and Vision）」と題する国際公開
第２００９／１４５８４２号（Forsight Labs, LLC）；「植え込み型治療用デバイス（Implantable therapeutic device）」と題する米国特許第９，０６６，７７９号及び米国特許第８，６２３，３９５号、「治療用物質を送達する眼科用インプラント（Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances）」と題する国際公開第２０１４／１６０８８４号、「後眼部薬物送達（Posterior segment drug delivery）」と題する米国特
許第８，３９９，００６号、米国特許第８，２７７，８３０号、米国特許第８，７９５，７１２号、米国特許第８，８０８，７２７号、米国特許第８，２９８，５７８号及び国際公開第２０１０／０８８５４８号、「ポート送達系インプラントからの低溶解性化合物の持続眼内送達系（Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant）」と題する国際公開第２０１４／１５２９５９号及び米国特許出願公開第２０１４０２７６４８２号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector apparatus and method for drug delivery）」と題する米国特許
第８，９０５，９６３号及び米国特許第９，０３３，９１１号、「粘液を増加又は低減する配合物及び方法（Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus）」
と題する国際公開第２０１５／０５７５５４号、「眼内挿入装置及び方法（Ocular insert apparatus and methods）」と題する米国特許第８，７１５，７１２号及び米国特許第
８，９３９，９４８号、「治療用デバイスの挿入及び除去方法及び装置（Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices）」と題する国際公開第２０
１３／１１６０６１号、「眼への薬物の持続放出のための眼科用システム（Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye）」と題する国際公開第２０１４／０６６７７５号、「植え込み型治療用デバイス（Implantable Therapeutic Device）」と題
する国際公開第２０１５／０８５２３４号及び国際公開第２０１２／０１９１７６号、「薬物送達のための多孔構造を決定する方法及び装置（Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０６５００６号、「前眼部薬物送達（Anterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１４１７２９号、「眼痛の治療のための角膜脱神経（Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３２７号、「植え込み型治療用デバイスを用いた小分子送達（Small Molecule Delivery with Implantable Therapeutic Device）」と題する国際公開第２０１３／０２２８０１号、「後眼部薬物送達
のための結膜下インプラント（Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９０４７号、「埋め込みデバイス用の治
療剤配合物（Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices）」と題する国際公開第２０１２／０６８５４９号、「組み合わせ送達方法及び装置（Combined Delivery Methods and Apparatus）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３９号、「眼内挿入
装置及び方法（Ocular Insert Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０１３
／０４０４２６号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector Apparatus and Method for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３６号、「流体交換
装置及び方法（Fluid Exchange Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０１３／０４０２４７号（ForSight Vision4, Inc.）、「フィードバックシステムを有する吸入デバイス（Inhalation Device with Feedback System）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０３５２６９０号、「エアロゾル療法に使用される吸入デバイス（Inhalation Device for Use in Aerosol Therapy）」と題する米国特許第８，９１０，６２５号及び米国特許出願公開第２０１５／０１６５１３７号（Vectura GmbH）；「吸入器（Inhalers）」と題する米国特許第６，９４８，４９６号、「乾燥粉末吸入器に使用される付着防止材料を含む粉末（Powders comprising anti-adherent materials for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許出願公開第２００５／０１５２８４９号、「乾燥粉末吸入
器に使用される担体粒子（Carrier particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，５８２，６７８号、米国特許第８，１３７，６５７号、米国特許出願公開第２００３／０２０２９４４号及び米国特許出願公開第２０１０／０３３０１８８号、「乾燥粉末吸入器に使用される粒子を作製する方法（Method of producing particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，２２１，３３８号、「粉末（Powders）」と題する米国特許第６，９８９，１５５号、「肺吸入により早漏を治療す
る医薬組成物（Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation）」と題する米国特許出願公開第２００７／００４３０３０号、「吸入器（Inhaler）」と題する米国特許第７，８４５，３４９号、「吸入器デバイスに使
用される配合物（Formulations for Use in Inhaler Devices）」と題する米国特許出願
公開第２０１２／０１１４７０９号及び米国特許第８，１０１，１６０号、「組成物及び使用（Compositions and Uses）」と題する米国特許出願公開第２０１３／０２８７８５
４号、「医薬組成物に使用される粒子（Particles for Use in a Pharmaceutical Composition）」と題する米国特許出願公開第２０１４／００３７７３７号及び米国特許第８，
５８０，３０６号、「吸入デバイス用の混合流路（Mixing Channel for an Inhalation Device）」と題する米国特許出願公開第２０１５／０１７４３４３号、「医薬組成物に使
用される粒子を作製する方法（Method of making particles for use in a pharmaceutical composition）」と題する米国特許第７，７４４，８５５号及び米国特許出願公開第２０１０／０２８５１４２号、「乾燥粉末吸入器用の医薬配合物（Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers）」と題する米国特許第７，５４１，０２２号、米国特
許出願公開第２００９／０２６９４１２号及び米国特許出願公開第２０１５／００５０３５０号（Vectura Limited）である。
活性化合物を送達する方法の付加的な非限定的な例は、「眼病態の治療のための前房内インプラント（Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition）」と題
する国際公開第２０１５／０８５２５１号（Envisia Therapeutics, Inc.）；「改変エアロゾル粒子及び関連方法（Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods）」と題する国際公開第２０１１／００８７３７号、「マクロファージ又は免疫応答を変調する幾何学的に改変した粒子及び方法（Geometrically Engineered Particles and Methods
for Modulating Macrophage or Immune Responses）」と題する国際公開第２０１３／０８２１１１号、「特に非湿潤鋳型における粒子複製を用いた分解性化合物及びその使用方法（Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates）」と題する国際公開第２００９／１３２２６５号、「介入薬物送達系及び関連方法（Interventional drug delivery system and associated methods）」と題する国際公開第２０１０／０９９３２１号、「高い忠実度、サイズ及び形状の粒子を有するポリマー粒子複合材（Polymer particle composite having high
fidelity order, size, and shape particles）」と題する国際公開第２００８／１００３０４号、「ナノ粒子製作方法、システム及び材料（Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials）」と題する国際公開第２００７／０２４３２３号（Liquidia
Technologies, Inc.及びノースカロライナ大学チャペルヒル校）；「眼内での制御放出
配合物のイオン導入送達（Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye）」と題する国際公開第２０１０／００９０８７号（Liquidia Technologies, Inc.及びEyegate Pharmaceuticals, Inc.）及び「カーゴの細胞内送達及び放出のた
めの組成物及び方法（Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo）」と題する国際公開第２００９／１３２２０６号、「化粧品用途のためのナノ粒子（Nano-particles for cosmetic applications）」と題する国際公開第２００７／１３３８０８号、「医療デバイス、材料及び方法（Medical device, materials, and methods）」と題する国際公開第２００７／０５６５６１号、「パターン化材料を作製する方法（Method for producing patterned materials）」と題する国際公開第２０１０／０６５７４８号、「生物医学／生体材料用途のためのナノ構造表面及びそのプロセス（Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof）」と題する国際公開第２００７／０８１８７６号（Liquidia Technologies, Inc.）に提示されている。
薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与のための医薬投薬形態（Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor）」と題する米国特許出願公開第２００９０
２０３７０９号（Abbott Laboratories）；「プロドラッグの結膜下又は眼周囲送達によ
る後眼部への活性薬物の送達（Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug）」と題する米国
特許出願公開第２００５０００９９１０号、「眼圧を低下させる生分解性ポリマー（Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure）」と題する米国特許出願公開第２０１３００７１３４９号、「チロシンキナーゼミクロスフェア（Tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４８１，０６９号、「チロシンキナーゼミクロスフェアを作製する方法（Method of making tyrosine kinase microspheres）」と題する
米国特許第８，４６５，７７８号、「チロシンキナーゼ阻害剤を含有する持続放出眼内インプラント及び関連方法（Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods）」と題する米国特許第８，４０９，６０７号、「生分解性硝子体内チロシンキナーゼインプラント（Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants）」と題する米国特許第８，５１２，７３８号及び米国特許出
願公開第２０１４／００３１４０８号、「持続眼内放出のためのミクロスフェア薬物送達系（Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０２９４９８６号、「治療効果が延長された網膜症を治療する方法（Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect）
」と題する米国特許第８，９１１，７６８号（Allergan, Inc.）；「改善された注射性を
有する注射用懸濁液の調製（Preparation of injectable suspensions having improved injectability）」と題する米国特許第６，４９５，１６４号（Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.）；「充填材を含有する生分解性マイクロカプセル（Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material）」と題する国際公開第２０１４／０４７４３９号（Akina, Inc.）；「薬物送達用の組成物及び方法（Compositions And Methods For Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１３２６６４号（Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA）；「薬物担持量が向上したポリマーナノ粒子及びその使
用方法（Polymeric nanoparticles with enhanced drug loading and methods of use thereof）」と題する米国特許出願公開第２０１２００５２０４１号（The Brigham and Women’s Hospital, Inc.）；「治療剤を含む治療用ナノ粒子、並びにそれを作製及び使用する方法（Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same）」と題する米国特許出願公開第２０１４０１７８４７５号、米
国特許出願公開第２０１４０２４８３５８号及び米国特許出願公開第２０１４０２４９１５８号（BIND Therapeutics, Inc.）；「薬物送達のためのポリマーマイクロ粒子（Polymer microparticles for drug delivery）」と題する米国特許第５，８６９，１０３号（Danbiosyst UK Ltd.）；「Ｐｅｇ化ナノ粒子（Pegylated Nanoparticles）」と題する米国特許第８６２８８０１号（ナバーラ大学）；「眼内薬物送達系（Ocular drug delivery system）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０１０７０２５号（Jade Therapeutics, LLC）；「改善された放出プロファイルを有するマイクロ粒子及び生分解性ゲルから構
成される薬剤送達系、並びにその使用方法（Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof）」と題する米国特許第６，２８７，５８８号、「放出プロファイルを改善するための生分解性材料内のマイクロ粒子から構成される生物活性剤送達系（Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles）」と題する米国特許第６，５８９，５４９号（Macromed, Inc.）；「非線形親水性疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子及びマイクロ粒子（Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers）」と題する米国特許第６，００７，８４５号及び米国特許第５，５７８，３
２５号（Massachusetts Institute of Technology）；「眼周囲又は結膜下投与のための
眼科用デポー配合物（Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration）」と題する米国特許出願公開第２００４０２３４６１１号、米国特許出願公開第２００８０３０５１７２号、米国特許出願公開第２０１２０２６９８９４号及び米国特許出願公開第２０１３０１２２０６４号（Novartis Ag）；「ブロックポリマ
ー（Block polymer）」と題する米国特許第６，４１３，５３９号（Poly-Med, Inc.）；
「炎症を改善するための薬剤の送達（Delivery of an agent to ameliorate inflammation）」と題する米国特許出願公開第２００７００７１７５６号（Peyman）；「注射用デポ
ー配合物、及びナノ粒子を含む難溶性薬物の持続放出をもたらす方法（Injectable Depot
Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles）」と題する米国特許出願公開第２００８０１６６４１１号（Pfizer, Inc.）；「生物活性分子の送達の向上のための方法及び組成物（Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules）」と題する米国特許第
６，７０６，２８９号（PR Pharmaceuticals, Inc.）；並びに「薬物送達用のマトリックスを含有するマイクロ粒子（Microparticle containing matrices for drug delivery）
」と題する米国特許第８，６６３，６７４号（Surmodics）が挙げられる。
ＶＩ． 一般的合成
本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができる。非限定的な一例では、開示の化合物は、下記のスキームを用いて作製することができる。
立体中心を有する本発明の化合物は便宜上、立体化学を有さずに描かれ得る。純粋な又
は濃縮した鏡像異性体及びジアステレオマーを当該技術分野で既知の方法によって調製することができることが当業者には認識される。光学活性な材料を得る方法の例として、少なくとも下記が挙げられる。
ｉ）結晶の物理的分離－個々の鏡像異性体の肉眼で見える結晶を手作業で分離する技術。別々の鏡像異性体の結晶が存在する、すなわち材料はコングロメレートであり、結晶は視覚的に識別される場合にこの技術を使用することができる。
ｉｉ）同時結晶化－個々の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別々に結晶させる技術であり、鏡像異性体が固体状態においてコングロメレートである場合のみ可能である。
ｉｉｉ）酵素分割－鏡像異性体の酵素との反応速度の違いによりラセミ体を部分的に又は完全に分離する技術。
ｉｖ）酵素不斉合成－少なくとも合成の１工程にて酵素反応を使用して、鏡像異性体として純粋な又は鏡像異性体として濃縮された所望の鏡像異性体の合成前駆物質を得る合成技術。
ｖ）化学不斉合成－キラル触媒又はキラル補助剤によって達成され得る、生成物において不斉性（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下でアキラル前駆物質から所望の鏡像異性体を合成する合成技術。
ｖｉ）ジアステレオマー分離－ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する、鏡像異性体として純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。その後、得られたジアステレオマーを、より明確な構造的な差異によって、クロマトグラフィー又は結晶化により分離した後にキラル補助剤を除去して所望の鏡像異性体を得る。
ｖｉｉ）一次及び二次の不斉変換－ラセミ体に由来するジアステレオマーを迅速に平衡化して、所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの溶解に優位性（preponderance）
を生じさせるか、又は所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱し、最終的には原則として全ての材料を所望の鏡像異性体から結晶ジアステレオマーに変換する技術。その後、所望の鏡像異性体をジアステレオマーから解放する。
ｖｉｉｉ）速度論的分割－この技術は、速度論的条件（kinetic conditions）下でのキラル、非ラセミ試薬、又は触媒との鏡像異性体の不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成を指す。
ｉｘ）非ラセミ前駆物質からのエナンチオ特異的（enantiospecific）合成－合成の間に
立体化学の完全性が損なわれない又はほとんど損なわれない、所望の鏡像異性体を非キラル出発物質から得る合成技術。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー－固定相との異なる相互作用によって、ラセミ体の鏡像異性体を液体移動相において分離する技術（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相はキラル材料で作製されてもよく、又は移動相は異なる相互作用を引き起こすため追加のキラル材料を含んでもよい。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー－ラセミ体を揮発させ、固定非ラセミキラル吸着相を備えるカラムにより、気体移動相においてそれらの異なる相互作用によって鏡像異性体を分離する技術。
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出－特定のキラル溶媒中への１つの鏡像異性体の選択溶解によりエナンチオマーが分離される技術。
ｘｉｉｉ）キラルメンブレンを越える輸送－ラセミ体を薄いメンブレンバリアと接触して配置する技術。バリアは、典型的には、一方にラセミ体が含まれる、２つの混和性流体を隔てるものであり、濃度又は圧力の差等の駆動力は、メンブレンバリアを越える優先的な輸送をもたらす。ラセミ体の１つの鏡像異性体のみを通過させるメンブレンの非ラセミキラル特性の結果として分離が起こる。
ｘｉｖ）擬似移動床クロマトグラフィーを一実施形態において使用する。多様なキラル固定相を商業的に入手することができる。
一般合成スキーム１
幾つかの態様において、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、一般合成スキーム１に提示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物Ｇ１－１とブチルリチウム（又は代替的には、例えばｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、フェニルリチウム若しくはメチルリチウム等の別の有機リチウム試薬、若しくは例えば臭化イソプロピルマグネシウム若しくは臭化エチルマグネシウム等のグリニャール試薬）とを有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中にて低温（通例、－７８℃～－４０℃）で反応させ、続いてＧ１－２を添加して、Ｇ１－３を得る。工程２において、化合物Ｇ１－３とトリフルオロ酢酸（又は代替的には、例えばトリフル酸等の別の強オキシ酸）及びトリエチルシラン（又は代替的には、例えばフェニルシラン等の別のオルガノシラン、又は例えば水素化トリブチルスズ等の有機スズ水素化物）とを有機溶媒（例えば１，２－ジクロロエタン）中で加熱しながら（例えば約６０℃又は代替的にはマイクロ波照射により）反応させて、Ｇ１－４を得る。工程３において、化合物Ｇ１－４と塩基（例えば水素化ナトリウム）とを有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン）中で反応させ、続いてＧ１－５を添加して、Ｇ１－６を得る。
一般合成スキーム２
幾つかの態様において、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、一般合成スキーム２に提示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物Ｇ２－１（化合物Ｇ１－３について一般合成スキーム１に概説される手順に従って調製される）と酸化剤（例えば二酸化マンガン、又はアルコールの酸化に適した他の試薬）とを有機溶媒（例えばアセトニトリル）中で反応させて、Ｇ２－２を得る。工程２において、Ｇ２－２と塩基（例えば水素化ナトリウム）とを有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン）中で反応させ、続いてＧ２－３を添加して、Ｇ２－４を得る。工程３において、Ｇ２－４と好適なカルボニル還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム）とを有機溶媒（例えばエタノール又はメタノール）中で反応させて、Ｇ２－５を得る。
一般合成スキーム３
幾つかの態様において、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、一般合成スキーム３に提示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物Ｇ３－１（化合物Ｇ２－２について一般合成スキーム２に概説される手順に従って調製される）とＤＡＳＴ（又は例
えばＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ等の他の好適な求核的フッ素化試薬）とを有機溶媒（例えばジクロロメタン）中で反応させて、Ｇ３－２を得る。工程２において、化合物Ｇ３－２と塩基（例えば水素化ナトリウム）とを有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン）中で反応させ、続いてＧ３－３を添加して、Ｇ３－４を得る。
一般合成スキーム４
幾つかの態様において、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、一般合成スキーム４に提示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物Ｇ４－１（化合物Ｇ１－３について一般合成スキーム１に概説される手順に従って調製される）とＤＡＳＴ（又は例えばＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ等の他の好適な求核的フッ素化試薬）とを有機溶媒（例えばジクロロメタン）中で反応させて、Ｇ４－２を得る。工程２において、化合物Ｇ４－２と塩基（例えば水素化ナトリウム）とを有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン）中で反応させ、続いてＧ４－３を添加して、Ｇ４－４を得る。
一般合成スキーム５
幾つかの態様において、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、一般合成スキーム５に提示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物Ｇ５－１とＧ５－２とをパラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、又はバックワルド－ハートウィッグカップリング条件で使用される他の好適なパラジウム触媒）、ホスフィンリガンド（例えばＢＩＮＡＰ、キサントホス、又はバックワルド－ハートウィッグカップリング条件で使用される他の好適なホスフィンリガンド）、及び塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又はバックワルド－ハートウィッグカップリング条件で使用される他の好適な塩基）の存在下、有機溶媒（例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＦ）中にて高温で反応させて、Ｇ５－３を得る。工程２において、化合物Ｇ５－３と塩基（例えば水素化ナトリウム）とを有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン）中で反応させ、続いてＧ５－４を添加して、Ｇ５－５を得る。
一般合成スキーム６
幾つかの態様において、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、一般合成スキーム６に提示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物Ｇ６－１と金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）とをパラジウム触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３）及びホスフィンリガンド（例えばキサントホス）の存在下、有機溶媒（例えばジオキサン）及び水中で反応させて、Ｇ６－２を得る。工程２において、標準条件を用いてＧ６－２を適切な保護基（例えばＢｏｃ又はＣｂｚ基）で保護して、化合物Ｇ６－３を得る。工程３において、Ｇ６－３とＧ６－５とを銅触媒（例えば酢酸銅）及び塩基（例えばピリジン又はＤＭＡＰ）の存在下、有機溶媒（例えば１，２－ジクロロエタン）中にて高温（例えば約８０℃）で反応させて、化合物Ｇ６－６を得る。工程４において、特定の基に適した標準条件を用いてＧ６－６中の保護基ＰＧを除去して、Ｇ６－７を得る。工程５において、化合物Ｇ６－７と塩基（例えば水素化ナトリウム）とを有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン）中で反応させ、続いてＧ６－８を添加して、Ｇ６－９を得る。
本発明の非限定的な例
キラリティーが下記合成スキームにおいて示される場合、指定はその立体中心の相対キラリティーを示し、絶対的な指定ではない。例えば、
は、指定のキラル中心がキラルクロマトグラフィーによって分割されたことを示すために、くさび形の結合を用いて示される。しかしながら、その立体中心の絶対キラリティーは、代わりに、
となる可能性がある。この場合、中間体３ａをラセミブロモグルタルイミドと反応させると、得られる化合物２８０は、ジアステレオマーの混合物となり得る。
同様に、アキラルラクタムを下記実験においてラセミグルタルイミドと反応させると、得られる化合物は、エナンチオマーの混合物となり得る。例えば、中間体７をラセミブロモグルタルイミドと反応させる場合、得られる中間体９は、エナンチオマーの混合物となり得る。
得られる化合物は、指定の立体化学を有すると他に示されない限り、エナンチオマーの混合物であり得る。例えば、以下のようになる。
当業者は、これらのエナンチオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー、結晶化、キラルメンブレンを越える輸送、又はキラル溶媒による抽出を含む当該技術分野で既知の手法を用いて分離することができる。実際に、これらの手法を用いて下記の化合物の幾つかを分離した。例えば、中間体
を、分取ＨＰＬＣ法を用いたキラルクロマトグラフィーによって分離した。同様に、グルタルイミドのエナンチオマー混合物を、キラルクロマトグラフィーを含むこれらの手法によって分割することができる。例えば、化合物６７及び化合物６８の混合物を、分取ＨＰＬＣ法を用いたキラルクロマトグラフィーによって分割した。得られる分離された化合物は、９９％のエナンチオマー過剰率を有していた。
分離した後、絶対キラリティーを様々な形態の結晶の構造決定を含む既知の手法によっ
て指定することができる。例えば、Ｘ線回折を化合物６７及び化合物６８のような化合物の結晶に対して用いて、それらが（Ｒ）又は（Ｓ）であるかを決定することができる。
エナンチオマーの混合物は、当該技術分野で既知の手法を用いた合成順序において分割することもできる。例えば、酵素分割及び酵素不斉合成を用いてキラル中心を分割することができる。付加的に、保護基を組み込むか又はキラル塩を用いることによってエナンチオマーの混合物を分割することができる。キラル保護基又は塩を用いる場合、エナンチオマーの混合物が一時的にジアステレオマーの混合物となり、既知の手法を用いた物理的分離が可能となる。
本発明の化合物がジアステレオマーの混合物である場合、当該技術分野で既知の手法によってそれらを分割することもできる。例えば、ジアステレオマーの混合物は、逆相又は順相ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、移動床クロマトグラフィー及び分取ＴＬＣを含むクロマトグラフ法によって分離することができる。ジアステレオマー混合物は、結晶化によっても分離することができる。
実施例１：３－（２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１）の合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（１００．０ｍｇ、５９１．０９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、２４．９１ｍｇ、６５０．２０μｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した後、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン２（１１３．５０ｍｇ、５９１．０９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。新たなスポットが未反応の出発物質とともに形成された。追加の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン２（１１３．５０ｍｇ、５９１．０９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを分取ＴＬＣプレート（２％ＭｅＯＨ－ＤＣＭで溶出）によって精製して、３－（２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１）（１０ｍｇ、３４．３５μｍｏｌ、収率５．８１％、純度９６．２８％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.13 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 12.76, 5.08 Hz, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H); LC MS: ES+ 281.2。
実施例２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２）の合成
工程１：６－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（２）の調製：
ＣＨＣｌ３（５０．０ｍＬ）中の１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（３．０ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、臭素（２．１５ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）を冷却しながら滴加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液を冷却しながら反応混合物中に注ぎ、形成された黄色の固体を焼結漏斗に通して濾過した。得られた固体を冷水及びペンタンで洗浄し、トルエンと共沸させて、６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２－２（４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、収率９０．９３％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 248.1, 250.0（ブロモパ
ターン）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ヒドロキシ（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）の調製：
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２－２（１．６ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（２．２Ｍ、９．３８ｍＬ）を－７８℃で添加した。添加が完了した後、温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホ
ルミルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３（１．８０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（５２７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率１８．２２％）を褐色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 10.70 (s, 1H), 8.34 (d,
J = 8.28 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H),
1.72-1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
工程３：６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（５）の調製：
ＤＣＥ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（５００．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（５１８．５１ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、７１２．２４μＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．０２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、６８７．０８μＬ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下にて７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄し、６－［（１－ピペリジン－１－イウム－４－イルピラゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート５（５００．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率１００．４７％）を褐色のゴム状物質として得て、これを更に精製することなく使用した。LC MS: ES+ 333.0。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）の調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［（１－ピペリジン－１－イウム－４－イルピラゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート５（５００．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３４０．００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、４６８．３２μＬ）を冷却しながら添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３６６．６７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３８５．５６μＬ）を添加し、反応を室温で１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート６（３００．０ｍｇ、６９３．６２μｍｏｌ、収率６１．９３％）を黄色の粘着性の固体として得た。LC MS: ES+ 433.0。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２）の調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキ
シレート６（３００．０ｍｇ、６９３．６２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、５３．１５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、純度６０％）を冷却しながら添加し、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン７（１３３．１８ｍｇ、６９３．６２μｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で４時間加熱し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１３３．１８ｍｇ、６９３．６２μｍｏｌ）を更に添加し、反応物を６０℃で１６時間更に撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを初めにカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣプレート（６０％酢酸エチル－ヘキサンで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２）（２０．０ｍｇ、３３．１１μｍｏｌ、収率４．７７％、純度９０％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400
MHZ) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.0 Hz, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.96-2.66 (m, 5H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.91-1.88
(m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.39 (m, 9H); LC MS: ES+ 544.3。
実施例３． ３－（６－（（１－（１－（クバン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３）の合成
工程１：３－（２－オキソ－６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２）の調製：
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１（１００．０ｍｇ、１８３．９５μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（１８３．９５μｍｏｌ、８ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な消費が示された。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル及びペンタンで洗浄して、３－［６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２
－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン２（８８．０ｍｇ、１８３．３５μｍｏｌ、収率９９．６７％）を黄色の固体として得た。LC MS:
ES+ 444.1。
工程２：３－（６－（（１－（１－（クバン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３）の調製：
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３－［６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン２（８８．０ｍｇ、１８３．３５μｍｏｌ）の撹拌溶液にクバン－１－カルボン酸（２７．１６ｍｇ、１８３．３５μｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１０４．５７ｍｇ、２７５．０２μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１．０９ｍｇ、５５０．０５μｍｏｌ、９５．８１μＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。これを酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質を予備的ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、３－［６－［［１－［１－（クバン－１－カルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３）（５５．０ｍｇ、９４．７７μｍｏｌ、収率５１．６９％、純度９８．８４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.09 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 12.48, 5.24 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.18 (br s, 5H), 3.97 (br s, 4H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.79-2.62 (m,
3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 1H); LC MS: ES+ 574.5。
実施例４：３－（６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４）の合成
工程１：６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（２）の調製：
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１（１００．０ｍｇ、１８３．９５μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（１８３．９５μｍｏｌ、８ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル及びペンタンで洗浄して、３－［６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン２（８８．０ｍｇ、１８３．３５μｍｏｌ、収率９９．６７％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 444.1。
工程２：６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの調製：
０℃のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（９８．０ｍｇ、２６５．６８μｍｏｌ）及び１－メチルシクロブタンカルボン酸３（３０．３３ｍｇ、２６５．６８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１５１．５３ｍｇ、３９８．５３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７１．６９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２３１．３８μＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％→１．５％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（６６ｍｇ、１５４．０２μｍｏｌ、収率５７．９７％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 429.3
工程３：３－（６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４）の調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（６６．０ｍｇ、１５４．０２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１１．８０ｍｇ、３０８．０３μｍｏｌ）を冷却下で添加し、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（２９．５７ｍｇ、１５４．０２μｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で４時間加熱し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２９．５７ｍｇ、１５４．０２μｍｏｌ）を更に添加し、反応を６０℃で１６時間更に続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを初めにカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣ（６０％酢酸エチル－ＤＣＭ中でプレートを展開）によって精製して、３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４）（１５．０ｍｇ、２７．２１μｍｏｌ、収率１７．６６％、純度９７．８７％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.11
(s, 1H), 8.37 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.92-1.90 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 3H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.33 (s, 3H)
; LC MS: ES+540.4。
実施例５． Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物５）の合成
ＤＭＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ塩１及びｔｅｒｔ－ブチル（メチル）カルバミド酸クロリドの等モル混合物に、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）を０℃で添加する。得られる溶液を常温で１６時間撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（３回）及びブラインで洗浄する。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。次いで、粗塊をＤＣＭ中の２％メタノールで溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯカラムによって精製して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物５）を得る。
実施例６． ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物６）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物７）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）の合成：
アセトニトリル中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ヒドロキシ（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１の撹拌溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（１０当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより生成物の形成が示される。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを溶離液として１．５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート２を得る。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物６）の合成：
ＴＨＦ中の化合物２の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の（３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン）（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６を得る。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル
）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物７）の合成：
エタノール中の化合物６の撹拌溶液を０℃に冷却し、ナトリウムボロトリアセトキシヒドリド（borotriacetoxyhydride）（１．２当量）を反応混合物に添加する。反応混合物
を室温で１６時間撹拌する。これを水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、（シリカ、勾配、ＤＣＭ中０％→２％のメタノール）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７を得る。
実施例７． ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物８）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ジフルオロ（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）の合成：
ＤＣＭ中の１の撹拌溶液にＤＡＳＴ（３当量）を－３０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、ゆっくりと室温にする。ＬＣ－ＭＳにより所望の生成物が示される。これを水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、（シリカ、勾配、ＤＣＭ中０％→２％のメタノール）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、２を得る。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物８）の合成：
ＴＨＦ中の化合物２の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物８を得る。
実施例８：３－（６－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９）の合成
工程１～３において、４－（モルホリノメチル）ベンズアルデヒドを国際公開第２０１５／０８６６３６号に提示される文献の手順に従って調製した。
工程４：６－（ヒドロキシ（４－（モルホリノメチル）フェニル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（７）の合成：
ＴＨＦ中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン６（１当量）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（２．２当量）を－７８℃で添加する。添加が完了した後、温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌する。ＴＨＦ（７ｍＬ）中の５（１当量）を－７８℃で添加した後、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機相を水で洗浄した。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物７を得る。
工程５：６－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（８）の合成：
ＤＣＥ中の７の撹拌溶液にトリエチルシラン（３当量）及びトリフルオロ酢酸（１０当
量）を添加し、反応物をマイクロ波照射下にて７０℃で３０分間撹拌する。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄し、８を褐色のゴム状物質として得て、これを更に精製することなく使用する。
工程６：３－（６－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９）の合成：
ＴＨＦ中の８の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン９（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物９を得る。
実施例９． ３－（６－アミノ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０）の合成
工程１：６－ニトロベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（２）の合成：
酢酸中の１の撹拌溶液に硝酸を０℃で添加し、得られる反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後に反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物２を得て、これをカラムクロマトグラフィー又は再結晶化によって更に精製する。
工程２：３－（６－ニトロ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４）の合成：
ＴＨＦ中の化合物２の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱した。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４を得た。
工程３：３－（６－アミノ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）
ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０）の合成：
エタノール中の４の撹拌溶液をアルゴンで１０分間脱ガスした。１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｗｔ％）を反応混合物に添加し、水素バルーン下で１６時間水素化に供した。これをセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１０を固体として得た。
実施例１０． ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１１）及び３－（６－（（１－（１－（（２ｒ，３ｒ，５ｒ，６ｒ，７ｒ，８ｒ）－クバン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］
インドール－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成：
封管内のトルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、７５．０９μｍｏｌ）及び６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１８．６３ｍｇ、７５．０９μｍｏｌ）の撹拌溶液にカリウムｔｅｒｔブトキシド（２５．２８ｍｇ、２２５．２８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で５分間脱ガスした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．８８ｍｇ、７．５１μｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（４．６８ｍｇ、７．５１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再びアルゴン雰囲気下で２分間パージした。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。出発物質（SM）反応物の消費後に混合物をセライトベッドに通して濾過し、真空で濃縮した。コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン中の１５％酢酸エチルによって溶出）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート３を黄色の液体として得た。LCMS (ES+) = 249.9
[M+H]+。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１１）の合成：
ＴＨＦ中の化合物３の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン４（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１を得る。
工程３：３－（２－オキソ－６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５）の合成：
１，４－ジオキサン中の化合物１１の撹拌溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）を添加する。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。出発物質の完全な消費後に反応物を減圧下で濃縮する。得られる固体をｎ－ヘキサン中１０％～２０％の酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物５を得る。
工程４：３－（６－（（１－（１－（（２ｒ，３ｒ，５ｒ，６ｒ，７ｒ，８ｒ）－クバン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２）の合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５及びクバン－１－カルボン酸（１当量）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。反応の完了をＬＣ－ＭＳによって決定する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得る。この粗物質を予備的ＴＬＣ（１００％酢酸エチルを使用）によって精製して、化合物１２を固体として得る。
実施例１１． ３－（６－（４－（モルホリノメチル）フェノキシ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１３）の合成
工程１：６－ヒドロキシベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（２）の合成：
ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１の撹拌溶液に、水酸化カリウム（２当量）を添加し、得られる溶液をＮ２で１５分間脱ガスし、続いて（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（５％）及びｔｅｒｔ－ブチルＸｐｈｏｓ（１５％）を添加する。反応混合物を１００℃で封管内にて１２時間加熱する。ＬＣ－ＭＳから明らかな所望の生成物（pdt）の形成後に、反応混合物をセライトベッ
ドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機層を分離し、蒸発させる。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２を固体として得る。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３）の合成：
メタノール（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（２当量）中の２の撹拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．５当量）をゆっくりと添加する。ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによって確認される反応の完了後に溶媒を除去する。粗物質を酢酸エチル及び水で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空下で除去して、所望の生成物３を得る。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（モルホリノメチル）フェノキシ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５）の合成：
ＤＣＥ中の３及び４の撹拌溶液にピリジン（２当量）を添加する。反応混合物を酸素で脱ガスし、続いて酢酸銅（０．１当量）及びＤＭＡＰ（０．１当量）を添加する。反応混合物を８０℃で２４時間加熱する。反応の完了後に溶媒を除去し、粗物質を酢酸エチル及び水で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で除去して、所望の生成物５を得る。
工程４：６－（４－（モルホリノメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（
１Ｈ）－オン（６）の合成：
ＤＣＭ中の５（１当量）の撹拌溶液にＴＦＡ（１０．０当量）を添加する。得られる溶液を室温で４時間撹拌する。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングする。完了後に反応物を減圧下で濃縮し、粗化合物６を得て、これを他の精製なしに直接次の工程に使用する。
工程５：３－（６－（４－（モルホリノメチル）フェノキシ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１３）の合成：
ＴＨＦ中の化合物６の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン７（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３を得る。
実施例１２． ３－（６－（（１－（１－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１４）の合成
工程１：６－（（１－（１－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（３）の合成：
乾燥ジクロロエタン（３ｍＬ）中の１及び１－メチルシクロブタン－１－カルボアルデヒド２（１当量）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を１時間かけて室温まで温め、室温で１２時間撹拌する。反応の完了をＴＬＣによって確認する。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１×２５ｍＬ）で更に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物３を得る。
工程２：３－（６－（（１－（１－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１４）の合成：
ＴＨＦ中の化合物３の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）
を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン４（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１４を得る。
実施例１３：３－（６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１５）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－アジドピペリジン－１－カルボキシレート（２）の合成：
１のＤＭＦ溶液にアジ化ナトリウム（３当量）を添加し、反応混合物を還流下にて７０℃で２時間加熱する。反応をＴＬＣによってモニタリングして、出発物質の消費を観察する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得る。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物２を白色の固体として得る。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ジエトキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３の合成：
水及びＤＭＳＯ（１：４）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アジドピペリジン－１－カルボキシレート２及び３，３－ジエトキシプロパ－１－インの撹拌溶液に、硫酸銅（５％）を２５℃で添加する。反応物を５分間撹拌し、続いてアスコルビン酸ナトリウム（１５％）を添加する。次いで、反応混合物を２５℃で２時間撹拌する。反応物を冷水で希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３を得る。
工程３：１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボアルデヒド４の合成：
１，４－ジオキサン中の３の撹拌溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）を添加する。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。出発物質の完全な消費後に反応物を減圧下で濃縮し、ｎ－ヘキサン中１０％～２０％の酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物４を固体として得る。
工程４：１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボアルデヒド（６）の合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４及び１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸５（１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。反応の完了をＬＣ－ＭＳによって確認し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得る。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６を固体として得る。
工程５：６－（ヒドロキシ（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（８）の合成：
ＴＨＦ中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（１当量）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（２．２当量）を－７８℃で添加し、温度を－４０℃まで上昇させる。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ中の６（１当量）を－７８℃で添加した後、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機相を水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物８を得る。
工程６：６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（９）の合成：
ＤＣＥ中の８の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２当量）及びトリフルオロ酢酸（５当量）を添加し、反応物をマイクロ波照射下にて７０℃で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄し、９を粗物質の形態の褐色のゴム状物質として得る。
工程７：３－（６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１
５）の合成：
ＴＨＦ中の化合物９の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１０（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５を得る。
実施例１４． ３－（６－（（３－クロロ－１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１６）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ａ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｂ）の合成：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート１（１０．０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレート２（２５．２１ｇ、９０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４２．００ｇ、１２８．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより２つの異性体の新たなスポットの形成及び両方の出発物質の消費が示された。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗物質をジクロロメタン中１０％→１２％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、３ａ（４．５ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ、収率２０．６３％）を白色の固体として得て、ジクロロメタン中１５％→２０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、３ｂ（４．８ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、収率２２．０１％）を白色の固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）の合成：
０℃のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－エトキシカルボニル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．
１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｃｈ．９０％、９５９．８９ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）、続いてＣｕＣｌ（９２１．５３ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を６５℃で２時間加熱した。ＴＬＣにより新たな非極性スポットが示され、出発物質が消費された。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗物質を１％→１．５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－エトキシカルボニル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート４（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率４５．０３％）をゴム状の緑色の液体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）の合成：
０℃の不活性雰囲気下のＴＨＦ中の４の撹拌溶液にＤＩＢＡＬ－Ｈ（４当量、トルエン中２５％）を滴加する。添加の完了後に混合物を同じ温度で１時間撹拌する。ＴＬＣにより出発物質の消費が示された後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。固体沈殿物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、５を粗物質として得る。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）の合成：
ＤＣＭ中の５の撹拌溶液に二酸化マンガン（１０当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６を得る。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－（ヒドロキシ（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８）の合成：
ＴＨＦ中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（１当量）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（２．２当量）を－７８℃で添加し、添加が完了した後に温度を－４０℃まで上昇させ、３０分間撹拌する。ＴＨＦ中の６（１当量）を－７８℃で添加した後、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機層を水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物８を得る。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９）の合成：
ＤＣＥ中の８の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２当量）及びトリフルオロ酢酸（５当量）を添加し、反応物をマイクロ波照射下にて７０℃で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄し、９を粗物質の形態の褐色のゴム状物質として得る。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１）の合成：
ＴＨＦ中の化合物９の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の３－ブロモピペリジン
－２，６－ジオン１０（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１を得る。
工程８：３－（６－（（３－クロロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１２）の合成：
ジオキサン中の１１の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（１０当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌する。ＴＬＣにより出発物質の完全な消費を確認する。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をエーテル及びペンタンで洗浄して、１２を固体として得る。
工程９：３－（６－（（３－クロロ－１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１６）の合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１２及び１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸１３（１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳによって決定される反応の完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得る。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６を固体として得る。
実施例１５． ３－（６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１７）の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ホルミル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボアルデヒド１（２５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレート２（１当量）の溶液に炭酸セシウム（１．１１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に１６時間加熱した。ＬＣ－ＭＳにより生成物の形成が示され、大半が出発物質であった。更に当量のｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレートを添加し、反応物を９０℃で更に１６時間加熱した。ＬＣ－ＭＳにより大半の生成物の形成が示された。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで連続して抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を１００％ＥｔＯＡｃで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ホルミルピロロ［２，３－ｃ］ピリ
ジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３（３００ｍｇ、９１０．７７μｍｏｌ、収率５３．２４％）を純粋な生成物として得た。LCMS (ES+) = 330.2 [M+H]+。
工程２：１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボアルデヒド（４）の合成：
ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ホルミルピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３（２００ｍｇ、６０７．１８μｍｏｌ）の溶液にジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、４５５．３８μＬ）を添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより生成物の形成が示された。反応物を蒸発乾固させて、１－（４－ピペリジル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボアルデヒド塩酸塩４（１５５ｍｇ、５８３．２８μｍｏｌ、収率９６．０６％）を白色の固体として得た。
工程３：１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボアルデヒド（６）の合成：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１－（４－ピペリジル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボアルデヒド塩酸塩４（７８０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び１－メチルシクロブタンカルボン酸５（３３５．０３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．１４ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ）を添加し、反応物を２５℃で数分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１６時間続けた。ＬＣ－ＭＳにより生成物の形成が示された。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させ、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨで溶出させる分取ＴＬＣによって精製して、１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボアルデヒド６（８２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率８５．８５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 326.2 [M+H]+。
工程４：６－（ヒドロキシ（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（８）の合成：
ＴＨＦ中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（１当量）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（２．２当量）を－７８℃で添加する。添加後、温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌する。ＴＨＦ中の６（１当量）を－７８℃で添加した後、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機相を水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物８を得る。
工程５：６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（９）の合成：
ＤＣＥ中の８の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２当量）及びトリフルオロ酢酸（５当量）を添加し、反応物をマイクロ波照射下にて７０℃で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄し、９を粗物質の形態の褐色のゴム状物質として得る。
工程６：３－（６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合
物１７）の合成：
ＴＨＦ中の化合物９の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１０（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１７を得る。
実施例１６． ３－（６－（（１－（１－（クバン－１－カルボニル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ヒドロキシ（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（３）の調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（４３０．０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．３６Ｍ、２．３５ｍＬ）を－７８℃で添加し、添加後に温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾー
ル－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート２（５０８．５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した後、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート３（７５ｍｇ、１６２．１５μｍｏｌ、収率９．３５％）を褐色の固体として得た。LC MS: ES+ 445.5（脱酸素化フラグメントにより－１８）。
工程２：６－（（１－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンのトリフルオロ酢酸塩（４）の調製：
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の６－［［１－（４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン３（７５．０ｍｇ、１６２．１５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（７５．４２ｍｇ、６４８．５９μｍｏｌ、１０３．５９μＬ）及びトリフルオロ酢酸（１４７．９１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、９９．９４μＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、［４－メチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］２，２，２－トリフルオロアセテート４（７２ｍｇ、１５６．３７μｍｏｌ、収率９６．４４％）を褐色のゴム状の固体として得た。LC MS: ES+ 347.2。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）の調製：
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の［４－メチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］２，２，２－トリフルオロアセテート４（７２．０ｍｇ、１５６．３７μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（４７．４７ｍｇ、４６９．１１μｍｏｌ、６５．３８μＬ）を冷却しながら添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５１．１９ｍｇ、２３４．５５μｍｏｌ、５３．８３μＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄し、有機層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート５（４０．０ｍｇ、８９．５８μｍｏｌ、収率５７．２９％）を黄色の粘着性の固体として得た。LC MS:
ES+ 447.4。
工程４：６－（（１－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（６）の調製：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート５（４０．０ｍｇ、８９．５８μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（８９．５８μｍｏｌ、２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をエーテル及びペンタンで洗浄して、６－［［１－（１－クロロ－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン６（３４ｍｇ、８８．８０μｍｏｌ、収率９
９．１３％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 347.4。
工程５：６－（（１－（１－（クバン－１－カルボニル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（８）の調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－［［１－（１－クロロ－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン６（３４．０ｍｇ、８８．８０μｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４．４３ｍｇ、２６６．４０μｍｏｌ、４６．４０μＬ）を冷却しながら添加し、続いてクバン－１－カルボン酸７（１３．１６ｍｇ、８８．８０μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０．６５ｍｇ、１３３．２０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを分取ＴＬＣプレート（３％ＭｅＯＨ－ＤＣＭで溶出）によって精製して、６－［［１－［１－（クバン－１－カルボニル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン８（２０．０ｍｇ、４１．９７μｍｏｌ、収率４７．２６％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 477.3。
工程６：３－（６－（（１－（１－（クバン－１－カルボニル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８）の調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－［［１－［１－（クバン－１－カルボニル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン８（２０．０ｍｇ、４１．９７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３．２２ｍｇ、８３．９３μｍｏｌ）を冷却しながら添加し、反応物を６０℃で３０分間加熱した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン９（８．０６ｍｇ、４１．９７μｍｏｌ）を加熱しながら添加し、反応を６０℃で４時間続けた。ＴＬＣにより９の消費が示されたため、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（８．０６ｍｇ、４１．９７μｍｏｌ）を更に添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを分取ＴＬＣプレート（４０％の酢酸エチル－ＤＣＭで溶出）によって精製して、３－［６－［［１－［１－（クバン－１－カルボニル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８）（７ｍｇ、１１．７５μｍｏｌ、収率２７．９９％、純度９８．６２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.10 (s, 1H), 8.39 (d, J
= 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.68, 5.16 Hz,
1H), 4.21 (s, 2H), 4.15 (br s, 3H), 3.96 (br s, 4H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 3H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.34 (s, 3H); LC MS: ES+ 588.5。
実施例１７． ３－（６－（（１－（４－メチル－１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１９）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成：
ＴＨＦ中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（１当量）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（２．２当量）を－７８℃で添加し、添加後に温度を－４０℃まで上昇させ、３０分間撹拌する。ＴＨＦ中の１（１当量）を－７８℃で添加し、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機層を水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物３を得る。
工程２：３－（６－（（１－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４）の合成：
ジオキサン中の３の撹拌溶液に、ジオキサン中の塩酸（１０当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌する。ＴＬＣにより出発物質の完全な消費を確認する。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテル及びペンタンで洗浄して、４を固体として得る。
工程３：３－（６－（（１－（４－メチル－１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１９）の合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４及び１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸５（１当量）の
撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得る。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１９を固体として得る。
実施例１８． ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２０）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－（４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）の合成：
ＤＣＭ中の１の撹拌溶液に二酸化マンガン（１０当量）を室温で添加し、反応物を一晩撹拌する。完了後に反応混合物を濾過し、濾液部分を減圧下で蒸発させる。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２を得る。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（４）の合成：
ＴＨＦ中の化合物２の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の（３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン）３（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４を得る。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２０）の合成：
乾燥ジクロロエタン中の４の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌する。反応物を１時間かけて室温まで温め、室温で１２時間撹拌する。反応の完了をＴＬＣによって確認する。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１×２５ｍＬ）で更に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物である化合物２０を得る。
実施例１９． ３－（６－（（１－（４－メチル－１－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２１）の合成
工程１：６－（（１－（４－メチル－１－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（３）の合成：
マイクロ波バイアル内のＴＨＦ中の１の撹拌溶液に１－メチルシクロブタン－１－カルボアルデヒド２（１当量）を添加し、続いてジブチルスズジクロリド（２当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌する。フェニルシラン（１当量）を混合物に添加し、反応混合物に２時間マイクロ波照射する。反応の完了をＴＬＣによって確認する。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１×２５ｍＬ）で更に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物３を得る。
工程２：３－（６－（（１－（４－メチル－１－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２１）の合成：
ＴＨＦ中の３の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加
し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の（３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン）（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２１を得る。
実施例２０：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２２）及び３－（６－（（１－（１－（クバン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２３）の合成
工程１：６－ブロモピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン（２）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（３３２．５８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（６２０．５５ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ、６３４．５１μＬ）を－１５℃で添加し、反応物を１０分間撹拌した。４－ブロモイソキノリン－１－アミン１（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を－１５℃で添加し、反応物を徐々に室温まで温め、６時間撹拌した。塩化アルミニウム（２９８．８８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１２２．４９μＬ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン中２５％の酢酸エチルで溶出させるコンビフラッシュによって精製
して、１５５ｍｇの２を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ヒドロキシ（２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）の合成：
ＴＨＦ中の６－ブロモピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン２（１当量）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（２．２当量）を－７８℃で添加する。添加が完了した後、温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌する。ＴＨＦ中の３（１当量）を－７８℃で添加した後、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機相を水で洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物４を得る。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）の合成：
ＤＣＥ中の４の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２当量）及びトリフルオロ酢酸（５当量）を添加し、反応物をマイクロ波照射下にて７０℃で３０分間撹拌する。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄し、５を得る。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２２）の合成：
ＴＨＦ中の化合物５の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の（３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン）６（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２２を得る。
工程５：３－（２－オキソ－６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７）の合成：
ジオキサン中の化合物２２の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（１０当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌する。ＴＬＣによって決定される反応の完了後に反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテル及びペンタンで洗浄して、７を得る。
工程６：３－（６－（（１－（１－（クバン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２３）の合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７及びクバン－１－カルボン酸８（１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。ＬＣＭＳにより所望の質量が示された時点で、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物２３を得る。この粗物質を分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチルを使用）によって精製して、化合物２３を固体として得る。
実施例２１． ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２４）及び３－（６－（（１－（１－（クバン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２５）の合成
工程１：６－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン（２）の合成：
ＤＣＭ中のトリホスゲン（０．５当量）の撹拌溶液に、ピリジン（３当量）を－１５℃
で添加し、反応物を１０分間撹拌する。１－ブロモイソキノリン－４－アミン１（１当量）を－１５℃で添加し、反応物を徐々に室温まで温め、６時間撹拌する。塩化アルミニウム（１当量）を反応混合物に添加し、反応物を室温で１６時間撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄する。次いで、反応物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗物質をヘキサン中２５％の酢酸エチルで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、２を得る。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ヒドロキシ（２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）の合成：
ＴＨＦ中の６－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン２（１当量）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（２．２当量）を－７８℃で添加する。添加の後、温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌する。ＴＨＦ中の３（１当量）を－７８℃で添加した後、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機層を水で洗浄する。次いで、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物４を得る。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）の合成：
ＤＣＥ中の４の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２当量）及びトリフルオロ酢酸（５当量）を添加し、反応物をマイクロ波照射下にて７０℃で３０分間撹拌する。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄し、５を得る。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２４）の合成：
ＤＭＦ中の化合物５の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＤＭＦ中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２４を得る。
工程５：３－（２－オキソ－６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７）の合成：
ジオキサン中の化合物２４の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（１０当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌する。ＴＬＣによって決定される出発物質の消費後に反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテル及びペンタンで洗浄して、７を固体として得る。
工程６：３－（６－（（１－（１－（クバン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２５）の合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７及びクバン－１－カルボン酸８（１当量）の撹拌溶液に、ＨＡ
ＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。ＬＣＭＳにより所望の質量が示された時点で、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得る。この粗物質を分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチルを使用）によって精製して、化合物２５を固体として得る。
実施例２２． ３－（６－（（４－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６）の合成
工程１：４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２）の合成：
０℃の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．５８ｇ、３０．６２ｍｍｏｌ、２．７８
ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール１（３．０ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１１６．３７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、７８．６３μＬ）を滴加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣによって決定される出発物質の消費後に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質をコンビフラッシュによって精製して、純粋な化合物である４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール２（３．４４ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ、収率７２．９３％）を得た。
工程２：１－ベンジル－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（４）の合成：
水（４．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１６．０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール２（７００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（６４２．１１ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ、２５３．８０μＬ）及び１－ベンジル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン３（１．０９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン（２４７．３７ｍｇ、３０２．９１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を封管内にて１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣによって決定される出発物質の完全な消費後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。反応混合物を真空下で蒸発させ、粗物質をコンビフラッシュによって精製して、純粋な化合物である１－ベンジル－４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン４（２３０ｍｇ、７１１．１３μｍｏｌ、収率２３．４８％）を得た。
工程３：４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン（５）の合成：
エタノール中の４の撹拌溶液をアルゴンで１０分間脱ガスする。１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｗｔ％）を反応混合物に添加し、水素バルーン下で１６時間水素化に供する。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、５を所望の生成物として得る。
工程４：（１－メチルシクロブチル）（４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（７）の合成：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１－メチルシクロブタンカルボン酸６（１９４．２６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン５（４３９．９１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、５９２．８７μＬ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（６４７．１２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に５分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）ピペリジン５（２６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって決定される出発物質の消費後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、７を得た。
工程５：（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）（１－メチルシクロブチル）メタノン（８）の合成：
ジオキサン中の（１－メチルシクロブチル）（４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン７の撹拌溶液に、ジオキサン（２当量）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で１時間撹拌する。溶液を減圧下で濃縮し、（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－
イル）（１－メチルシクロブチル）メタノン８を固体として得る。
工程６：１－アリル－６－（（４－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（１０）：
ＤＭＦ中の８（１．２当量）及び９（１当量）の磁気撹拌溶液をＣｓ２ＣＯ３（２．５当量）で処理し、室温で４時間撹拌する。反応を２４時間（温度２５℃～５０℃）にわたってＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングする。出発物質の消費後に反応混合物を水で洗浄する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（８０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出）によって精製して、生成物１０を白色の固体として得る。
工程７：６－（（４－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（１１）の合成：
乾燥ＤＣＭ中の１０（１当量）の溶液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０％）及び１，３－ジメチルバルビツール酸（３当量）の混合物にアルゴン下で添加する。反応混合物を３５℃で５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を１００～２００シリカ、ＤＣＭ中３％→４％のＭｅＯＨでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物１１を固体として得る。
工程８：３－（６－（（４－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６）の合成：
ＤＭＦ中の化合物１１の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＤＭＦ中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２６を得る。
実施例２３． ４－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物２７）の合成
工程１：３－フルオロ－４－（４－（４－（ヒドロキシ（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（３）の合成：
ＴＨＦ中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（１当量）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（２．２当量）を－７８℃で添加する。添加後に温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌する。ＴＨＦ中の３－フルオロ－４－（４－（４－ホルミルベンジル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル１（１当量）を－７８℃で添加した後、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機層を水で洗浄する。次いで、有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物３を得る。
工程２：３－フルオロ－４－（４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（４）の合成：
ＤＣＥ中の３の撹拌溶液に、トリエチルシラン（３当量）及びトリフルオロ酢酸（１０当量）を添加し、反応物をマイクロ波照射下にて７０℃で３０分間撹拌する。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄し、４を粗物質の形態の褐色のゴムとして得る。
工程３：４－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物２７）の合成：
ＴＨＦ中の化合物４の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）
を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＴＨＦ中の（３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン）５（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２７を得る。
実施例２４． ３－（６－（（１－（１－（クバン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成：
封管内のトルエン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート２（１当量）及び６－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン１（１当量）の撹拌溶液に炭酸セシウム（２．５当量）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で５分間脱ガスする。次いで、ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０％）及びキサントホス（２０％）を添加し、溶液を再びアルゴン雰囲気下で２分間パージする。その後、反応混合物を９０℃で１６時間加熱する。出発物質の消費が示された後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、真空で濃縮する。コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン中の１５％酢酸エチルによって溶出）による精製によって表題化合物３を得る。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）：
ＤＭＦ中の化合物３の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＤＭＦ中の（３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン）４（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５を得る。
工程３：３－（２－オキソ－６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６）の合成：
ジオキサン中の５の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（１０当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌する。出発物質の完全な消費が示されるまでＴＬＣを確認する。その時点で、反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテル及びペンタンで洗浄して、６を得る。
工程４：３－（６－（（１－（１－（クバン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８）の合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６及びクバン－１－カルボン酸７（１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。ＬＣＭＳにより所望の質量が観察された時点で、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得る。この粗物質を分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチルを使用）によって精製して、化合物２８を固体として得る。
実施例２５． ３－（６－ヒドロキシ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２９）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３０）及び３－（６－（（１－（１－（（２ｒ，３ｒ，５ｒ，６ｒ，７ｒ，８ｒ）－クバン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３１）の合成
工程１：１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（３）の合成：
ジオキサン中の２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン２（１当量）及び６－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン１（１．２当量）の撹拌溶液にリン酸三カリウム（１当量）を添加し、反応混合物を１０分間脱ガスする。続いて、（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－１，２－ジアミノシクロヘキサン（０．１当量）、続いてヨウ化銅（Ｉ）（２％）を添加し、再び溶液を５分間脱ガスする。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌する。次いで、反応混合物を室温にし、酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、所望の生成物である１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン３を固体として得る。
工程２：１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（４）の合成：
ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン３の撹拌溶液に水酸化カリウム（２当量）を添加し、得られる溶液をＮ２で１５分間脱ガスし、続いて（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（５％）及びｔｅｒｔ－ブチルＸｐｈｏｓ－２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６（１５％）を添加する。反応混合物を１００℃にて封管内で１２時間更に加熱
する。ＬＣＭＳから明らかな所望の生成物の形成後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機層を分離し、蒸発させる。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン４を固体として得る。
工程３：３－（６－ヒドロキシ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２９）の合成：
酢酸エチル／エタノール（１／１）中の１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン４の溶液を１０％パラジウム炭素、タイプ４８７（１０％）を用い、バルーン圧下にて室温で１２時間水素化した。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄する。濾液を回収し、減圧下で濃縮して、３－（６－ヒドロキシ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２９）を粗生成物として得る。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３０）の合成：
排気及び乾燥純窒素による再充填の標準サイクル後に、磁気撹拌棒を備える炉乾燥したシュレンクチューブに、固体の場合にはＣｕ２Ｏ（０．１ｍｍｏｌ）、ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ビス（２－ピリジニルメチレン）－１，２－シクロヘキサンジアミン（０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）、活性化粉末３Å分子篩（６００ｍｇ）、３－（６－ヒドロキシ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物２９（２．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５（３．０ｍｍｏｌ）を投入する。チューブを排気し、窒素で再充填し、ゴム隔膜で蓋をする。液体の場合にはフェノール及びハロゲン化アリールを窒素流下にて室温でシリンジによって添加し、続いて無水の脱ガスしたアセトニトリル又はＤＭＦ（１．２ｍＬ）を添加する。隔膜を取り外し、チューブを窒素陽圧下で密閉し、油浴（８２℃又は１１０℃に予熱）内で所要時間にわたって撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（商標）のプラグに通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（約２０ｍＬ）で更に洗浄する。濾液を真空で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物３０を得る。
工程５：３－（２－オキソ－６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６）の合成：
ジオキサン中の化合物３０の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（１０当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌する。ＴＬＣにより出発物質の完全な消費を確認する。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテル及びペンタンで洗浄して、６を固体として得る。
工程６：３－（６－（（１－（１－（（２ｒ，３ｒ，５ｒ，６ｒ，７ｒ，８ｒ）－クバン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３１）の合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６及びクバン－１－カルボン酸（１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。ＬＣＭＳによって所望の質量が観察された時点で、反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得る。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物３１を固体として得る。
実施例２６． ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－６－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３２）の合成
工程１：１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン（３）の合成：
ジオキサン中の２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン２（１当量）及び６－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン１（１．２当量）の撹拌溶液にリン酸三カリウム（１当量）を添加し、溶液を１０分間脱ガスする。続いて、（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－１，２－ジアミノシクロヘキサン（０．１当量）、続いてヨウ化銅（Ｉ）（２％）を添加し、再び溶液を５分間脱ガスする。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌する。次いで、反応混合物を室温にし、酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、最後に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、所望の生成物である１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン３を固体として得る。
工程２：１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン（４）の合成：
ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン３の撹拌溶液に水酸化カリウム（２当量）を添加し、得られる溶液をＮ２で１５分間脱ガスし、続いて（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－
オンパラジウム（５％）及びｔｅｒｔ－ブチルＸｐｈｏｓ－２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６（１５％）を添加する。反応混合物を１００℃にて封管内で１２時間加熱する。ＬＣＭＳから明らかな所望の生成物の形成後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機層を分離し、蒸発させる。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン４を固体として得る。
工程３：３－（６－ヒドロキシ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５）の合成：
酢酸エチル／エタノール（１／１）中の１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン４の溶液を１０％パラジウム炭素、タイプ４８７（１０％）を用い、バルーン圧下にて室温で１２時間水素化する。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄する。濾液を回収し、減圧下で濃縮して、３－（６－ヒドロキシ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン５を粗生成物として得る。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－６－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３２）の合成：
排気及び乾燥純窒素による再充填の標準サイクル後に、磁気撹拌棒を備える炉乾燥したシュレンクチューブに、固体の場合にはＣｕ２Ｏ（０．１ｍｍｏｌ）、ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ビス（２－ピリジニルメチレン）－１，２－シクロヘキサンジアミン（０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）、活性化粉末３Å分子篩（６００ｍｇ）、３－（６－ヒドロキシ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．０ｍｍｏｌ）５及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｍｍｏｌ）６を投入する。チューブを排気し、窒素で再充填し、ゴム隔膜で蓋をする。液体の場合にはフェノール及びハロゲン化アリールを窒素流下にて室温でシリンジによって添加し、続いて無水の脱ガスしたアセトニトリル又はＤＭＦ（１．２ｍＬ）を添加する。隔膜を取り外し、チューブを窒素陽圧下で密閉し、油浴（８２℃又は１１０℃に予熱）内で所要時間にわたって撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（商標）のプラグに通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（約２０ｍＬ）で更に洗浄する。濾液を真空で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物３２を得る。
実施例２７． ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３３）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成：
封管内でトルエン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート２（１当量）及び３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１（１当量）の撹拌溶液に炭酸セシウム（２．５当量）を添加した後、反応混合物をアルゴン雰囲気下で５分間脱ガスする。溶液にｐｄ２（ｄｂａ）３（１０％）及びキサントホス（２０％）を添加し、溶液をアルゴン雰囲気下で２分間パージする。反応混合物を９０℃に１６時間加熱する。出発物質の消費後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、真空で濃縮する。コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン中の１５％酢酸エチルによって溶出）による精製によって表題化合物３を得る。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３３）の合成：
ＤＭＦ中の化合物３の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間還流させる。ＤＭＦ中の（３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン）４（０．５当量）の溶液を同様に６０℃で加熱する。３０分後に第１の懸濁液を第２の溶液に加熱しながら添加し、加熱を３時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄する。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。次いで、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３３を得る。
実施例２８：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－６－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３４）の合成
磁気撹拌棒を備えるシュレンクチューブに、固体の場合にはＣｕ２Ｏ（０．１ｍｍｏｌ）、ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ビス（２－ピリジニルメチレン）－１，２－シクロヘキサンジアミン（０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）、活性化粉末３Å分子篩（６００ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート２（２．０ｍｍｏｌ）及び３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１（３．０ｍｍｏｌ）を投入する。チューブを排気し、窒素で再充填し、ゴム隔膜で蓋をする。液体の場合にはフェノール及びハロゲン化アリールを窒素流下にて室温でシリンジによって添加し、続いて無水の脱ガスしたアセトニトリル又はＤＭＦ（１．２ｍＬ）を添加した。隔膜を取り外し、チューブを窒素陽圧下で密閉し、油浴（１１０℃に予熱）内で所要時間にわたって撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（商標）のプラグに通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（約２０ｍＬ）で更に洗浄する。濾液を真空で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物３３を得る。
実施例２９． ６－（クロロメチル）－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（化合物３５）の合成
工程１：１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（２５ｇ、１４７．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（８．１４ｇ、２０３．４３ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、０℃で１時間撹拌した。その後、臭化ｐ－メトキシベンジル（４４．５７ｇ、２２１．６６ｍｍｏｌ、３１．８３ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応塊を２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、出発物質がＴＬＣにおいて消費された。次いで、反応塊を０℃の氷水中でクエンチし、形成された沈殿物（固体）を焼結漏斗に通して濾過した。次いで、固体を水及びジエチルエーテルで洗浄し、ロータリーエバポレータ
ー（rotavapor）によって乾燥させて、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ
［ｃｄ］インドール－２－オン２（４０ｇ、１２１．６６ｍｍｏｌ、収率８２．３３％、純度８８％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 290.4。
工程２：１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボアルデヒドの合成：
ＤＭＦ（１１３．６８ｇ、１．５６ｍｏｌ、１２０．４２ｍＬ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（２３８．４８ｇ、１．５６ｍｏｌ、１４５．４２ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。その後、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（３０ｇ、１０３．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で再び１時間撹拌した。次いで、反応塊を９０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣは基準と一致し、出発物質が消費された。反応混合物を２５℃に冷却し、氷水中でクエンチし、形成された固体を焼結漏斗に通して濾過し、水で連続して洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。次いで、粗物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨによって溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボアルデヒド３（１５ｇ、４４．９０ｍｍｏｌ、収率４３．３１％、純度９５％）を得た。LC MS: ES+ 318.4。
工程３：６－（ヒドロキシメチル）－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
メタノール（５００ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボアルデヒド３（１０．２ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（６．０８ｇ、１６０．７１ｍｍｏｌ、５．６８ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の消費及び極性スポットの形成が示された。反応混合物を冷水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、黄色の固体残渣を得て、これを水で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させて、６－（ヒドロキシメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（１０ｇ、３１．３１ｍｍｏｌ、収率９７．４２％）をオフイエロー色の固体として得た。LC MS: ES+ 320.2。
工程４：６－（クロロメチル）－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
ＤＣＭ（２２０ｍＬ）中の６－（ヒドロキシメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（１０ｇ、３１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＴＥＡ（９．５１ｇ、９３．９４ｍｍｏｌ、１３．０９ｍＬ）を添加し、０℃で撹拌し、塩化チオニル（１１．１８ｇ、９３．９４ｍｍｏｌ、６．８６ｍＬ）を滴加した。添加の完了後に反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、化合物３５（８ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ、収率７５．６３％）を褐色の固体として得た。LC
MS: ES+ 338.2。
実施例３０． ３－（２－オキソ－６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（化合物３６）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（１３０．０ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール１（１５ｇ、７７．３０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレート２（２１．６０ｇ、７７．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（５０．３７ｇ、１５４．６１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応塊を８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応塊を室温に冷却した後、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。次いで、粗物質をＤＣＭ中１．５％→２％のメタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート３（１０．０ｇ、２５．１８ｍｍｏｌ、収率３２．５７％、純度９５％）を白色の固体として得た。LC MS: ES+ 378.1。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
封管内のエタノール（７ｍＬ）、トルエン（１４ｍＬ）及び４滴の水中の６－（クロロ
メチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（３８００ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート３（６．３７ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリン酸三カリウム（５．９７ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスした。次いで、トリス－ｏ－トリルホスファン（６８４．７８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１．０３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート５（４．６ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、収率６９．５５％、純度９４％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 553.4。
工程３：６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンを含む２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド化合物（１：１）の合成：
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート５（４．５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（６．１１ｇ、４０．７１ｍｍｏｌ、３．５７ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン６（３．６３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、収率７９．８９％、純度８０％）を褐色のゴム状物質として得た。この粗物質を更に精製することなく次の工程に進めた。LC MS: ES+ 333.3。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン６（３．６２ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（３．３１ｇ、３２．６７ｍｍｏｌ、４．５５ｍＬ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．５７ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ、３．７５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン中６０％の酢酸エチルで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート７（３．２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、収率６１．８２％、純度９１％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES + 433.4。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート７（１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中
）の鉱油中の６０％分散液（９２４．７４ｍｇ、２３．１２ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン８（２．２２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、これを室温で１０分間撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣを確認することで、出発物質のほぼ完全な消費及び所望のスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート９（１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率７９．５６％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 544.3。
工程６：３－（２－オキソ－６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成：
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート９（３８０．０ｍｇ、６９９．０３μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（６９９．０３μｍｏｌ、１５．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣを確認することで、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色の固体を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、３－［６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物３６（３３０．０ｍｇ、６８７．５６μｍｏｌ、収率９８．３６％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 444.4。
実施例３１． 化合物３７～化合物５４の一般的合成
アミン及び酸ＤＭＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）の等モル混合物に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５．０当量）を０℃で添加した。得られる溶液を常温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（３回）及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗塊をＤＣＭ中の２％メタノールで溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯカラムによって精製して、３を得た。
化合物３７：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 3H), 3.13-3.12 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H),
2.09-2.07 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 2H); LC MS: ES+ 554.5。
化合物３８：
黄色の固体、１０５．０ｍｇ、収率４５．５４％、純度９６．９８％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.44, 4.76 Hz, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 5H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.58-1.57 (m, 2H), 1.50-1.49 (m, 2H); LC MS: ES+ 537.2。
化合物３９：
黄色の固体、１４５．０ｍｇ、収率５８．６３％、純度９９．７３％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H),
7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.16 Hz, 1H), 4.38-4.34 (m, 2H),
4.18 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.97-2.62 (m, 6H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H); LC MS: ES+ 551.2。
化合物４０：
黄色の固体、１６０．０ｍｇ、収率６６．０４％、純度９９．５９％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J = Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5
.43 (dd, J = 12.64, 5.08 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 3.11-2.90 (m,
3H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.52 (s, 6H); LC MS: ES+ 539.2。
化合物４１：
黄色の固体、３４ｍｇ、収率４４．４７％、純度９９．２３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83
(t, J= 7.28 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.62-3.61 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.60
(m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.95-1.94 (m, 3H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.44-1.43 (m,
2H), 1.24 (s, 3H); LC MS: ES+ 570.54。
化合物４２：
黄色の固体、３５ｍｇ、収率４５．９４％、純度９５．９０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.36 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 8.08
(d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.38-4.36 (m,
1H), 4.19 (s, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.95-2.94 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.87-1.86 (m, 3H); LC MS: ES+ 549.5。
化合物４３：
黄色の固体、４４ｍｇ、収率６０．００％、純度９９．６３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.65-8.61 (m, 2H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J =
6.96 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.16
Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H),
2.97-2.90 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.9
5-1.80 (m, 3H); LC MS: ES+ 549.5。
化合物４４：
黄色の固体、３８ｍｇ、収率５３．２１％、純度９８．４０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83
(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 2.92-2.85 (m, 3H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.96-1.93
(m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.18 (s, 9H); LC MS: ES+ 528.51。
化合物４５：
黄色の固体、２１ｍｇ、収率２６．８９％、純度９８．１６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82
(t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 3H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.24 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.13-3.10
(m, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.20 (s, 3H),
2.11 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H); LC MS: ES+ 576.49。
化合物４６：
黄色の固体、３２ｍｇ、収率４３．７１％、純度９９．７９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.06 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.39-4.38 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 3H); LC MS: ES+ 549.5。
化合物４７：
黄色の固体、３２ｍｇ、収率４３．２９％、純度９８．６６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83
(t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 7H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.62-3.61 (m, 1H), 3.15-3.14 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.09-1.80 (m, 5H); LC MS: ES+ 548.5。
化合物４８：
黄色の固体、５５．０ｍｇ、収率６８．１２％、純度１００．００％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.72-1.60 (m, 4H); LC MS: ES+ 554.2。
化合物４９：
黄色の固体、５５．０ｍｇ、収率６４．６５％、純度９９．７１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.97-3.96 (m, 2H), 3.82-3.81 (m, 1H), 3.09-3.08 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 9H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.12 (s, 3H); LC MS: ES+ 582.3。
化合物５０：
黄色の固体、５０．０ｍｇ、収率５２．０１％、純度９８．０７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H),
7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.06-2.90 (m,, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 3H), 2.11-2.07 (m, 4H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.82-1.81 (m, 4H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.64-1.63 (m, 3H); LC MS: ES+ 566.2.
化合物５１：
黄色の固体、１４０．０ｍｇ、収率６０．４２％、純度９６．０７％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.28 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 6.82 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 5H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.95-1.94 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 3H); LC MS: ES+ 594.5。
化合物５２：
黄色の固体、１４０．０ｍｇ、収率６３．８０％、純度９９．０６％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H),
5.44-5.42 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 4H); LC MS: ES+ 580.2。
化合物５３：
黄色の固体、２５５．０ｍｇ、収率４５．０２％、純度９９．４５％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.32-4.29 (m,
1H), 4.18 (s, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 3H), 1.78-1.59 (m, 5H), 1.33 (s, 3H); LC MS: ES+ 540.5。
化合物５４：
黄色の固体、４５．０ｍｇ、収率３５．７７％、純度９５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.18 (s, 5H), 3.98 (s, 4H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 1H); LC MS: ES+ 574.2。
実施例３２． 化合物５５～化合物６６の一般的合成
ＴＨＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアミン（１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．０当量）を０℃で添加した。次いで、アルデヒド（１．０当量）、フェニルシラン（１．０当量）及びジブチルスズジクロリド（１．２当量）を反応混合物に添加した。得られる溶液を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（３回）及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗塊をＤＣＭ中の３％メタノールで溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯカラムによって精製して、最後の化合物を得た。
化合物５５：
黄色の固体、３．８ｇ、収率７１．９２％、純度９９．４９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06
(d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.64, 4.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.99-3.96
(m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 4H), 2.22 (s, 2H), 2.09-2.02 (m, 3H),
1.99-1.69 (m, 8H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.13 (s, 3H); LC MS: ES+ 526.4。
化合物５６：
黄色の固体、９５ｍｇ、収率４０．７１％、純度９６．７１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.82
(t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.98-3.97 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.98-2.91 (m, 3H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.19-2.07 (m, 3H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 6H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H); LC MS: ES+ 542.3。
化合物５７：
黄色の固体、１７９．０ｍｇ、収率５８．５２％、純度９８．７０％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.88 Hz, 1H),
7.83 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.2, 4.72 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.03-4.00 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 5H), 1.93-1.86 (m, 6H); LC MS: ES+ 580.5。
化合物５８：
黄色の固体、７５．０ｍｇ、収率５４．６５％、純度９６．４９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H),
7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.98-3.97 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 3H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 4H), 1.07 (s, 6H); LC MS: ES+ 530.3。
化合物５９：
黄色の固体、２０．０ｍｇ、収率１４．３５％、純度９５．０２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H),
7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.01-3.98 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 3H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 6H), 1.88-1.84 (m, 4H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 1H); LC MS: ES+ 530.2。
化合物６０：
黄色の固体、３０ｍｇ、収率２０．５１％、純度９９．３９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83
(t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.52, 4.64 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 3H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 4H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 4H); LC MS: ES+ 537.6。
化合物６１：
黄色の固体、１５．０ｍｇ、収率５．１９％、純度９４．５１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 13.04, 5.28 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03-4.01 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 3H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 4H), 1.25 (s, 6H); LC MS: ES+ 525.5。
化合物６２：
黄色の固体、１２０．０ｍｇ、収率６０．４６％、純度９５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J =
6.52 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.02-4.01 (m, 1H), 2.95-2.93 (m,
3H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 3H), 1.88-1.86 (m, 4H), 0.94 (s, 2H), 0.70 (s, 2H); LC MS: ES+ 566.4。
化合物６３：
黄色の固体、７５．０ｍｇ、収率４２．５５％、純度９７．１４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H),
2.99-2.91 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.05-2.04 (m, 3H), 1.89-1.83 (m, 4H), 1.60-1.58 (m, 1H), 0.83 (s, 9H); LC MS: ES+ 514.7。
化合物６４：
黄色の固体、１１９．０ｍｇ、収率４３．２６％、純度９６．８８％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00-3.99 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.11-2.10 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.26-0.21 (m, 4H); LC MS: ES+ 512.3。
化合物６５：
黄色の固体、１００．０ｍｇ、収率５９．７６％、純度９６．３０％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.12-2.90 (m, 3H), 2.80-2.62 (m, 4H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 4H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.66-0.65 (m, 2H); LC MS: ES+ 516.3。
化合物６６：
黄色の固体、５０ｍｇ、収率２９．５５％、純度９７．４４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83
(t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.64, 4.88 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 4H), 0.67 (s, 2H), 0.42 (s, 2H); LC MS: ES+ 528.2。
実施例３３． ３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６７）及び３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６８）の合成
工程１：３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン及び３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ラセミ体の３００ｍｇの３－（６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを逆相分取ＨＰＬＣによってそのエナンチオマーに分離し、３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物６７（１００．０ｍｇ、収率３３％、第１の画分として溶出、％ｅｅ ９９）及び３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物６８（８５．０ｍｇ、収率２８％、第２の画分として溶出、％ｅｅ
９９）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37
(d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60
(s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 3H), 1.78-1.59 (m, 5H), 1.33 (s, 3H); LC MS:
ES+ 540.5。
実施例３４． ３－（６－（（１－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（化合物６９）の合成
工程１：１－ベンジル－１－ブロモ－４－メチル－ピリジニウムブロミド（２）の合成：
乾燥グレードアセトニトリル（１００ｍＬ）中の４－メチルピリジン（２０ｇ、２１４．７６ｍｍｏｌ、２０．９０ｍＬ）の撹拌溶液に、臭化ベンジル（４４．０８ｇ、２５７．７１ｍｍｏｌ、３０．６１ｍＬ）を室温で添加し、得られた反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、揮発性物質を真空下で除去し、このようにして得られた固体を酢酸エチル及びエーテルでトリチュレートして、１－ベンジル－１－ブロモ－４－メチル－ピリジン（２）（５６ｇ、２１１．９９ｍｍｏｌ、収率９８．７１％）を帯黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 183.9。
工程２：１－ベンジル－４－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（３）の合成：
ＥｔＯＨ（７２ｍＬ）及び水（８ｍＬ）の混合溶媒中の１－ベンジル－１－ブロモ－４－メチル－ピリジニウムブロミド（２）（５６．０ｇ、２１１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０．０５ｇ、５２９．９８ｍｍｏｌ、１８．７４ｍＬ
）を０℃で少量ずつ添加した。添加の完了後に反応塊を常温で１２時間撹拌した。ＬＣ ＭＳによってモニタリングされる反応の完了後に反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、エタノールを減圧下で除去した。水性部を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ；ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－ベンジル－４－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（３）（３９．３ｇ、２０９．８５ｍｍｏｌ、収率９８．９９％）を黄色の油として得た。LC
MS: ES+ 187.8。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバメート（４）の合成：
２－プロパノール（２０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（３）（２５．０ｇ、１３３．４９ｍｍｏｌ）の十分に脱ガスした撹拌溶液に、フェニルシラン（１４．４４ｇ、１３３．４９ｍｍｏｌ、１６．４５ｍＬ）及び［（Ｚ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－ペンタ－２－エニリデン］オキソニウムマンガン（１．６１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイミノカルバメート（４６．１１ｇ、２００．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。添加の完了後に反応混合物を同じ温度で６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応塊を蒸発させ、このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ；ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバメート（４）（１５ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ、収率２６．７８％）を黄色の粘着性の固体として得た。LC MS: ES+ 420.0。
工程４：（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）ヒドラジン（５）の合成：
４Ｍジオキサン－ＨＣｌ（３０ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバメート（４）（１５．０ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、室温で８時間撹拌した。ＬＣＭＳから明らかな反応の完了後に揮発性物質を真空下で除去した。このようにして得られた粗物質をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ－Ａ２１樹脂で中和した。固体ポリマーを濾別し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで数回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）ヒドラジン（５）（７．４ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ、収率９４．３７％、純度９０％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 220.0。
工程５：エチル１－（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボキシレート（７）の合成：
トルエン（１５ｍＬ）中のエチル２－ホルミル－３－オキソ－プロパノエート（６）（４．７３ｇ、３２．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粗（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）ヒドラジン（５）（６．０ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳによってモニタリングされる）、全ての揮発性物質を蒸発させ、このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ；溶離液としてヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル１－（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボキシレート（７）（４．３６ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、収率４８．７２％）を淡黄色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 328.3。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（８）の合成：
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル１－（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボキシレート（７）（６．０ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１０．８５ｇ、４９．７３ｍｍｏｌ、１１．４１ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．５５ｇ、７４．５９ｍｍｏｌ、１０．４０ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物をアルゴンで１５分脱ガスし、続いて２０％パラジウム炭素（湿潤）（２．９３ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を水素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトに通して濾過した。次いで、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ；ＤＣＭ中２％のメタノール）によって精製して、所望の化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（８）（４．８ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ、収率５７．２２％、純度９９％）を褐色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 338.3。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（９）の合成：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（８）（４．８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１０．１２ｇ、７１．１３ｍｍｏｌ、６０ｍＬ）を－７８℃で滴加し、Ｎ２雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。ＴＬＣから明らかな完全な消費後に、反応塊を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（９）（４．０５ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、収率９６．４３％）を褐色のゴム状物質として得て、これを更に精製することなく次の工程に繰り越した。LC MS: ES+ 296.2。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１０）の合成：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（９）（４．０ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に活性化ＭｎＯ２（９．４２ｇ、１０８．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣ ＭＳによってモニタリングされる）、反応塊をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ；溶離液としてＤＣＭ中２％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１０）（３．０ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、収率７５．５２％）を粘着性の固体として得た。LC MS: ES+ 294.3。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ヒドロキシ（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１１（４．３ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にフェニルリチウム、通例ジ－ｎ－ブチルエーテル（１．８Ｍ、９．６３ｍＬ）中１．９Ｍのフェニルリチウムを－７８℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、続いてブチルリチウム（１．９Ｍ、１０．０４ｍＬ）を－７８℃で添加し、添加が完了した後、温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート１０（５．０８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した後、反応混合物
を室温まで温め、反応を１６時間続けた。反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート１２（１．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、収率１３．０２％、純度６９．６％）を褐色の固体として得た。LC MS: ES+ 462.9。
工程１０：６－（（１－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンを含む２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド化合物（１：１）の合成：
ＤＣＥ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート１２（１．４３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルシラン（１．４４ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２．８２ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ）を添加し、反応混合物を封管内にて８０℃で２時間加熱した。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、［４－メチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］２，２，２－トリフルオロアセテート１３（１．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率６２．２４％、純度７３．７％）を粗物質として得て、これを次の工程に直接使用した。LC MS: ES+ 347.2。
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の［４－メチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］２，２，２－トリフルオロアセテート１３（１．４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（９２３．０１ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）を０℃で添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９９５．３９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１４（８００．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率５４．８０％、純度９３％）を褐色の固体として得た。LC MS: ES+ 447.3。
工程１２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１４（８００．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（６８６．４６ｍｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１５（１．７２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、これを室温で１０分間撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これ
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート１６（７８０．０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率７７．７６％、純度９９．６％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 558.0。
工程１３：３－（６－（（１－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成：
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート１６（７８０．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（１．４０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色の固体を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、３－［６－［［１－（１－クロロ－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物６９（６９０．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率８６．３０％、純度９２．８％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 458.3。
実施例３５． 化合物７０～化合物９３の一般的合成
アミン及び酸ＤＭＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）の等モル混合物に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５．０当量）を０℃で添加した。得られる溶液を常温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（３回）及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗塊をＤＣＭ中の２％メタノールで溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯカラムによって精製して、３を得た。
化合物７０：
黄色の固体、３０．０ｍｇ、収率６３．０４％、純度１００％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.96 (s, 4H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.83-1.82 (m, 1H), 1.72-1.71 (m, 1H), 1.34 (s, 3H); LC MS: ES+ 588.
5。
化合物７１：
黄色の固体、４０．０ｍｇ、収率５７．３０％、純度９８．７６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 4H), 1.35 (s, 3H); LC MS: ES+ 568.5。
化合物７２：
黄色の固体、３５ｍｇ、収率４７．９５％、純度９８．６３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.80-3.78 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.36-2.34 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 5H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 2H); LC MS: ES+ 593.3。
化合物７３：
黄色の固体、２０ｍｇ、収率２２．５５％、純度９５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 7.83 (t, J
= 7.48 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 5H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 7H), 1.36 (s, 3H); LC MS: ES+ 595.3。
化合物７４：
黄色の固体、２１ｍｇ、収率２９．７２％、純度９９．８２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 6.64 Hz, 1H),
5.45-5.42 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.70-3.69 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 3H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.85-2.84 (m, 4H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 3H), 1.75-1.74 (m, 2H), 1.36 (s, 3H); LC MS: ES+ 581.6。
化合物７５：
黄色の固体、６０．０ｍｇ、収率７０．３３％、純度９９．５７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 5.44-5.39 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.32 (s, 3H); LC MS: ES+ 500.2。
化合物７６：
黄色の固体、１３ｍｇ、収率３０．２８％、純度９５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 6.04-5.76 (m, 1H), 5.43 (dd, J = 12.68, 5.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.77-1.76 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.05-0.99 (m, 4H); LC MS: ES+ 576.5。
化合物７７：
黄色の固体、１１０．０ｍｇ、収率５０．６２％、純度９９．５４％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.72, 5.08 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.79-1.78 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.28-1.26 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 2H); LC MS: ES+ 594.3。
化合物７８：
黄色の固体、１１０．０ｍｇ、収率４９．０２％、純度９８．６７％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H),
7.82 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.72, 5.08 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.77-1.76 (m, 3H), 1.35 (s, 3H); LC MS: ES+ 608.3。
化合物７９：
黄色の固体、１２２．０ｍｇ、収率５３．９８％、純度９８．６３％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m,
1H), 4.21 (s, 2H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.19-3.18 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.39-2.38 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.85-1.84 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 4H), 1.37 (s, 3H); LC MS: ES+ 551.2。
化合物８０：
黄色の固体、１２５．０ｍｇ、収率６１．６２％、純度９９．２７％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
7.85-7.82 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 2H), 7.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.24-3.23 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.80-2.57 (m, 2H), 2.38-2.37 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.50 (s,
6H), 1.38 (s, 3H); LC MS: ES+ 553.5。
化合物８１：
黄色の固体、１１０．０ｍｇ、収率５１．３９％、純度９９．３７％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H),
7.77 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.70-3.69 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.27-3.23
(m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.29-2.26 (m,
2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); LC MS: ES+ 584.3。
化合物８２：
黄色の固体、３５．０ｍｇ、収率４０．３８％、純度９７．３７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (br s, 1H), 8.39 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.36 (s, 3H); LC MS: ES+ 596.2。
化合物８３：
黄色の固体、３０．０ｍｇ、収率３８．３１％、純度９７．６６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.12 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.77-0.75 (m, 2H), 0.51-0.49 (m, 2H); LC MS: ES+ 540.3。
化合物８４：
黄色の固体、２６．０ｍｇ、収率３２．１８％、純度９７．８０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.08-4.07 (m, 1H), 3.74-3.73 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.78-1.77 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.29
(s, 6H); LC MS: ES+ 558.3。
化合物８５：
黄色の固体、３２．０ｍｇ、収率３９．１７％、純度９９．１７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 3H), 3.22-3.18 (m, 4H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (s, 6H); LC MS: ES+ 572.3。
化合物８６：
黄色の固体、１２５．０ｍｇ、収率４２．７３％、純度９７．６９％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H),
7.85-7.80 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.84, 5.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 4H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 3H); LC MS: ES+ 565.2。
化合物８７：
黄色の固体、１６５．０ｍｇ、収率６１．６９％、純度９９．４５％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.12 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.680-0.66 (m, 4H); LC MS: ES+ 526.2。
化合物８８：
黄色の固体、３８．０ｍｇ、収率５０．９７％、純度９７．０４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz,
1H), 5.43 (dd, J = 12.68, 5.08 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.42 Hz, 2H), 3.66-3.65 (m, 1H), 3.46-3.45 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 7H), 1.74-1.73 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.11 (s, 3H); LC MS: ES+ 596.3。
化合物８９
黄色の固体、４０．０ｍｇ、収率５４．８６％、純度９６．５７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.16 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.40-3.39 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.69-2.62
(m, 1H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 4H), 1.79-1.60 (m, 9H), 1.34 (s, 3H);
LC MS: ES+ 580.3。
化合物９０：
黄色の固体、４０．０ｍｇ、収率５６．７５％、純度９７．８２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz,
1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.35 (s, 3H); LC MS: ES+ 568.3。
化合物９１：
黄色の固体、４０．０ｍｇ、収率５８．４７％、純度９７．９４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 7H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.35 (s, 3H); LC MS: ES+ 552.3。
化合物９２：
黄色の固体、１１０ｍｇ、収率４８．５５％、純度９８．９４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = Hz, 1H), 8.08 (d, J = Hz, 1H), 7.82 (t, J =
Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = Hz, 1H), 5.43 (dd, J = Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.29-3.28 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 4H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); LC MS: ES+ 554.2。
化合物９３：
黄色の固体、１２０ｍｇ、収率４３．４８％、純度９９．３２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.27-2.26 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.16 (s, 9H); LC MS: ES+ 542.2。
実施例３６． 化合物９４～化合物９８の一般的合成
アミン及び酸ＤＭＦ（２ｍＬ）の等モル混合物に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５．０当量）を０℃で添加した。得られる溶液を常温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（３回）及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗塊を（ＤＣＭ中の２％メタノールで溶出させる）ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、続けて分取ＴＬＣによって精製して、３を得た。
化合物９４：
黄色の固体２８ｍｇ、収率４１．４１％、純度９９．０７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.81
(m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m,
1H), 4.78-4.74 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.32-2.31 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). LCMS: (ES+) =556.4 [M+H] +。
化合物９５：
黄色の固体４０ｍｇ、収率５６．４４％、純度９８．６１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.81
(m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m,
1H), 4.42 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.24-3.19 (m,
2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.22-1.21 (m, 6H). LCMS (ES+) = 560.3 [M+H]+。
化合物９６：
黄色の固体３２ｍｇ、収率４７％、純度９８．２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.44-5.43 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 3H), 1.37 (s, 9H). LCMS (ES+) =
546.2 [M+H]+。
化合物９７：
黄色の固体３６ｍｇ、収率５１．７１％、純度９８．９３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.81
(m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.20 (s,
2H), 3.86 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.73 (s, 6H), 1.38 (s, 3H). LCMS (ES+) = 562.4 [M+H]+。
化合物９８：
黄色の固体１５ｍｇ、収率１８．５９％、純度９９．４４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (s, 6H). LCMS (ES+) = 558.6[M+H]+。
実施例３７． 化合物９９～化合物１０６の一般的合成
ＴＨＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアミン（１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．０当量）を０℃で添加した。次いで、アルデヒド（１．０当量）、フェニルシラン（１．０当量）及びジブチルスズジクロリド（１．２当量）を反応混合物に添加した。得られる溶液を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（３回）及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗塊をＤＣＭ中の３％メタノールで溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯカラムによって精製して、３を得た。
化合物９９：
黄色の固体、１２５．０ｍｇ、収率４５．５３％、純度９９．４８％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 4H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 4H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.11 (s, 3H); LC MS: ES+ 540.3。
化合物１００：
黄色の固体、１３０．０ｍｇ、収率６０．２２％、純度９８．５９％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.64, 4.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 3H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.15-1.92 (m, 4H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); LC MS: ES+ 526.6。
化合物１０１：
黄色の固体、６２ｍｇ、収率４２．４０％、純度９７．４８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 12.76, 5.08 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.46-2.05 (m, 7H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.61 (s, 2H), 0.35 (s, 2H); LC MS: ES+ 541.7。
化合物１０２：
黄色の固体、７０ｍｇ、収率４１．９４％、純度９７．６２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H),. 5.43 (dd, J = 12.56, 4.88 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.72
(m, 1H), 2.69-2.59 (m, 3H), 2.41-2.30 (m, 4H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.09-2.07 (m,
1H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 2H), 0.85 (s, 2H); LC MS: Es+ 537.3。
化合物１０３：
黄色の固体、５９ｍｇ、収率３４．５１％、純度９８．７０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82
(t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.6, 5.04 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.33-2.22 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.28 (s, 3H); LC MS: ES+ 556.7。
化合物１０４：
黄色の固体、１３０．０ｍｇ、収率５７．４０％、純度９４．３２％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.64, 4.88 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.29 (s, 3H),
0.81 (s, 9H); LC MS: ES+ 528.5。
化合物１０５：
黄色の固体、９０．０ｍｇ、収率５７．１７％、純度９６．９０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.19 (
s, 2H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.16-2.15 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.78-1.77 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.92 (s, 2H), 0.66 (s, 2H); LC MS: ES+ 580.3。
化合物１０６：
黄色の固体、１００．０ｍｇ、収率７０．１８％、純度９７．８１％。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.84, 5.24 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 5H), 2.33-2.29 (m, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.97-0.87 (m, 2H), 0.62-0.60 (m,
2H); LC MS: ES+ 530.2。
実施例３８． ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１０７）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート１（１０ｇ、５３．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２０．８２ｇ、１６１．０７ｍｍｏｌ、２８．０６ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。次いで、１，４－ビス（クロロメチ
ル）ベンゼン２（９．４０ｇ、５３．６９ｍｍｏｌ、６．６２ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、ヘキサン中２５％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート３（７ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ、収率３６．１２％、純度９０％）をオフホワイト色の固体として得た。LC MS: ES+
324.9。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
エタノール（２０ｍＬ）及びトルエン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート３（４ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（７．２７ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（７．８４ｇ、３６．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を窒素雰囲気下で１０分間にわたって脱ガスした。次いで、トリ－ｏ－トリルホスフィン（７４９．５８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１．１３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、９０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を、セライトベッドを用いる焼結漏斗に通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー（０％→３０％のＥＡ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、純粋な化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート５（３．２ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、収率５１．１２％、純度９０％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 458.4。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート５（３．１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２．３４ｇ、１０１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（６．５０ｇ、３３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。変換の完了後に反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗反応塊をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中０％→３０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート化合物１０７（２．３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、収率５６．８３％、純度９５．２０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.80 (t,
J = 7.58 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.09 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 12.64, 4.76 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.24 (s, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); LC MS: ES+ 569.3。
工程４：３－（２－オキソ－６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成：
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート７（２．３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（５０ｍＬ）を０℃で添加し、反応塊を室温で４時間撹拌した。反応塊を減圧下で濃縮し、粗物質をエーテル－ペンタンでトリチュレートして、所望の化合物である３－［２－オキソ－６－［［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩化合物２９５（２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率８６．７６％、純度９５％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 469.4。
実施例３９． 化合物１０８～化合物１１２の一般的合成
アミン及び酸ＤＭＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）の等モル混合物に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５．０当量）を０℃で添加した。得られる溶液を常温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（３回）及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗塊をＤＣＭ中の２％メタノールで溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯカラムによって精製して、３を得た。
化合物１０８：
黄色の固体、２３．０ｍｇ、収率２１．０９％、純度９２．７３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 13.52, 5.4 Hz, 1H), 4.38 (s,
2H), 3.40-3.36 (m, 6H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94 (s, 3H); LC MS:511.2。
化合物１０９：
黄色の固体、４５．０ｍｇ、収率３６．９７％、純度１００％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.81
(t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.10 (d, J =
7.08 Hz, 1H), 5.44-5.43 (m, 1H), 4.47 (q, J = 10.28 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.44
(s, 2H), 3.19 (brs, 4H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.39 (brs, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 615.2。
化合物１１０：
黄色の固体、４０．０ｍｇ、収率３３．０４％、純度９２．３６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 12, 4.44 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 4H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.29 (s, 3H); LC MS: ES+ 565.6。
化合物１１１：
黄色の固体、７０．０ｍｇ、収率６０．９８％、純度９８．７８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.28 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.57 (brs, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m,
1H), 2.34-2.32 (m, 4H), 2.11-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 573.3。
化合物１１２：
黄色の固体、５５．０ｍｇ、収率４９．５１％、純度９５．６５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.72, 5.08 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.61 (brs, 2H), 3.41 (s, 4H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 4 H); LC MS: ES+ 537.2。
実施例４０． 化合物１１３の一般的合成
ＴＨＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアミン（１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．０当量）を０℃で添加した。次いで、アルデヒド（１．０当量）、フェニルシラン（１．０当量）及びジブチルスズジクロリド（１．２当量）を反応混合物に添加した。得られる溶液を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（３回）及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗塊をＤＣＭ中の２％→３％メタノールで溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯカラムによって精製して、最後の化合物を得た。
化合物１１３：
黄色の固体、７５．０ｍｇ、収率５４．６８％、純度９８．０８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.95-2.92 (m,
1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 7H), 2.12-2.09 (m, 3H), 0.77 (brm, 1H), 0.42 (brs, 2H), 0.03 (brs, 2H); LC MS: ES+ 523.2。
実施例４１． 化合物１１４～化合物１２３の一般的合成
工程１：４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンズアルデヒドの合成：
エタノール（３０ｍＬ）及びトルエン（６０．０ｍＬ）中の４－（クロロメチル）ベンズアルデヒド１（９．５ｇ、６１．４５ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（３６．２７ｇ、１２２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水リン酸三カリウム（３９．１３ｇ、１８４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を窒素雰囲気下で１０分間にわたって脱ガスした。トリ－ｏ－トリルホスフィン（３．７４ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（５．６３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を、セライトベッドを用いる焼結漏斗に通して濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈した。有機部を分離し、水で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物である４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ベンズアルデヒド３（５．５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、収率１１．８４％、純度３８％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 288.0。
工程２：４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンズアルデヒドの合成：
乾燥ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ベンズアルデヒド３（３．０ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（４．００ｇ、１００．０２ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加し、１５分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン４（１０．０２ｇ、５２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を２時間加熱還流した。ＬＣＭＳから明らかな変換の完了後に反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗反応塊をコンビフラッシュ（溶離液としてＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドー
ル－６－イル］メチル］ベンズアルデヒド５（１．４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率２６．９２％、純度８０％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 399.2。
工程３：類似体の合成：
ＴＨＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアミン（１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．０当量）を０℃で添加した（アミンが塩酸塩であるとき）。次いで、アルデヒド（１．０当量）、フェニルシラン（１．０当量）及びジブチルスズジクロリド（１．２当量）を反応混合物に添加した。得られる溶液を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（３回）及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗塊をＤＣＭ中の２％→３％メタノールで溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯカラムによって精製して、類似体を得た。
化合物１１４：
黄色の固体、４６．０ｍｇ、収率８．２５％、純度９５．００％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80
(t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 5H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES- 481.2。
化合物１１５：
黄色の固体、７０．０ｍｇ、収率１０．９９％、純度９８．７６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 4H), 7.10 (d,
J = 7.24 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.72, 4.96 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.68-1.67 (m, 2H); LC MS: ES+ 496.2.
化合物１１６：
黄色の固体、７６．０ｍｇ、収率１２．３５％、純度９９．００％。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.10 (d,
J = 7.24 Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.20-2.16 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.78 (s, 4H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07
(m, 1H); LC MS: ES+ 497.2。
化合物１１７：
黄色の固体、４２．０ｍｇ、収率７．０３％、純度９５．０９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 5H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 502.2。
化合物１１８：
黄色の固体、５０．０ｍｇ、収率１４．７０％、純度９８．０９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.28 Hz, 1H), 7.26-7.09 (m, 6H), 6.99-6.94 (m, 3H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.53
(s, 2H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 532.2。
化合物１１９：
黄色の固体、５０．０ｍｇ、収率２３．２０％、純度９８．４５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 4H), 7.14-7.09 (m, 3H), 5.46-5.43 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H),
2.09-2.07 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H); LC MS: ES+ 564.2。
化合物１２０：
黄色の固体、３２．０ｍｇ、収率７．５８％、純度９７．９９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 4H), 7.11-7.05
(m, 3H), 6.83-6.79 (m, 2H), 5.44-5.41 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.37 (s, 2H),
3.65 (t, J = 6.64 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.97-2.92 (m, 3H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 550.3。
化合物１２１：
黄色の固体、６５．０ｍｇ、収率１７．１０％、純度９４．３９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.86 (t, J = 5.24 Hz, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.08-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 575.6。
化合物１２２：
黄色の固体、４５．０ｍｇ、収率１７．１６％、純度９９．０９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.96 Hz, 1H),
7.80 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.24, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.05 (br s, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 5H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES- 516.2。
化合物１２３：
黄色の固体、３０．０ｍｇ、収率９．３０％、純度９４．１０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.4, 5.12 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 3.54-3.52 (m, 4H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 2H); LC MS: ES+ 484.5。
実施例４２． メチル１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボキシレート（化合物１２４）の合成
工程１：２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボキシレート（２）の合成：
ＰＡＲＲオートクレーブ容器内のメタノール（３０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１）（１ｇ、４．０３ｍｏｌ）及びＤＰＰＰ（３３２．５１ｍｇ、８０６．２１μｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで５分間脱ガスし、続いてＴＥＡ（１．６３ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（９０．５０ｍｇ、４０３．１０μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｐａｒオートクレーブにおいて７０ｐｓｉの一酸化炭素雰囲気下にて１００℃で１６時間加熱した。反応混合物の完了後に、ＴＬＣにより新たなスポットが示され、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、粗塊を得て、これを溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボキシレート（２）（８００ｍｇ、収率６９．８８％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 228.3。
工程２：メチル１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボキシレート（４）の合成：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボキシレート（２）（１００ｍｇ、４４０．１１μｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（３３．７３ｍｇ、８８０．２２μｍｏｌ）を添加し、７０℃で３０分間撹拌した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３）（８４．５１ｍｇ、４４０．１１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をその温度で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、未反応の出発物質とともに新たな極性スポットの形成が示された。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をＤＣＭ中２％のＭｅＯＨでの分取ＴＬＣプレートによって精製して、メチル１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボキシレート化合物１２４（１３ｍｇ、収率７．８６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.98
(d, J = Hz, 1H), 8.31 (d, J = Hz, 1H), 8.16 (d, J = Hz, 1H), 7.95 (t, J = Hz, 1H), 7.26 (d, J = Hz, 1H), 5.50-5.47 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.04-2.82 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H); LC MS: ES+ 339.1。
実施例４３． ３－［６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２５）の合成
工程１：６－（アジドメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１）（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（３４６．４１ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を冷却条件下で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－（アジドメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（５００ｍｇ、収率７２．７５％）を粘着性の固体として得た。LC MS: ES+ 345.3。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］トリアゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）の合成：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の６－（アジドメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び
ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（３）（３０３．８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３ｍＬ）中の硫酸銅五水和物（３６．２５ｍｇ、１４５．１９μｍｏｌ）の溶液を添加し、１５分間撹拌し、続いてナトリウム（２Ｒ）－２－［１，２－ジヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２Ｈ－フラン－３－オラート（１１５．０６ｍｇ、５８０．７８μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配ＤＣＭ中０％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］トリアゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（５００ｍｇ、収率６１．１５％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 554.6。
工程３：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－（４－ピペリジル）トリアゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（５）の合成：
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］トリアゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（１５０ｍｇ、２７０．９３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ）（４ｍＬ）を冷却条件下で添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をエーテル－ペンタンでトリチュレートして、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－（４－ピペリジル）トリアゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（５）（１１０ｍｇ、収率６９．４％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 454.5。
工程４：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－（４－ピペリジル）トリアゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（５）（６００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び１－メチルシクロブタンカルボン酸（６）（１３９．７７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（７９１．２７ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（５５８．７１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７）（４００ｍｇ、収率５３．４％）をゴム状の固体として得た。LC MS: ES+ 550.3。
工程５：６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）の合成：
ＴＦＡ（４．０ｍＬ）中の化合物１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７）（４００ｍｇ、７２７．７２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（５４６．０８ｍｇ、３．６
４ｍｍｏｌ、３１９．３５μＬ）を冷却条件下で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中０％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）（３００ｍｇ、収率９１．１８％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 430.4。
工程６：３－［６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）（１４０ｍｇ、３２５．９５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（２２．４８ｍｇ、９７７．８５μｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９）（１２５．１７ｍｇ、６５１．９０μｍｏｌ）を冷却条件下で添加し、反応混合物を７０℃で６０分間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を氷中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨでの分取ＴＣＬプレートによって精製して、３－［６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１２５（３０ｍｇ、収率１７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 12.64, 4.84 Hz, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.03-2.63 (m, 6H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 3H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.31 (s, 3H); LC MS: ES+ 542.3。
実施例４４． ３－［６－［［１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２６）の合成
工程１：１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－カルボアルデヒド（３）の合成：
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の１－（４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボアルデヒド（１）（３２５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５２．０８ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、８７８．８２μＬ）を滴加し、続いて２，３－ジフルオロピリジン（２）（１９３．５４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られる溶液を封管内にて１３５℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳから明らか）、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、冷水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。このようにして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中０％→７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－カルボアルデヒド（３）（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率６１．２５％、純度９９％）を得た。LC MS: ES+
289.4。
工程２：６－［［１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－ヒドロキシ－メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）の合成：
乾燥グレードＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（２７０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ－ｎ－ブチルエーテル（９１．４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１１２．９３μＬ）中１．９ＭのフェニルリチウムをＮ２雰囲気下にて－７８℃で添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてｎ－ブチルリチウム（７６．６９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。添加の完了後に温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）においてデスブロモ（dess-bormo）スポットが得られた後、乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－カルボアルデヒド（３）（２６０．４
５ｍｇ、９０３．３６μｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、撹拌を室温で１６時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣ ＭＳから明らか）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、６－［［１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－ヒドロキシ－メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（８８ｍｇ、１９０．４３μｍｏｌ、収率１７．５０％）を褐色の固体として得て、丸底フラスコ内にて常温で保管した。LC MS: ES+ 458.5。
工程３：６－［［１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６）の合成：
ＤＣＥ（２．０ｍＬ）中の６－［［１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－ヒドロキシ－メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（８６ｍｇ、１８７．９８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（８７．４３ｍｇ、７５１．９２μｍｏｌ、１２０．１０μＬ）及び９９％トリフルオロ酢酸（１７１．４７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１１５．８６μＬ）を添加した。得られる溶液をマイクロ波条件下にて７０℃で３０分間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣ ＭＳから明らか）、揮発性物質を除去した。固体残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸塩溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗反応塊をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、６－［［１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６）（５６ｍｇ、１２０．５０μｍｏｌ、収率６４．１０％）を黄色の固体として得て、これを丸底フラスコ内にて常温で保持した。LC MS: ES+ 442.2。
工程４：３－［６－［［１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－［［１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５５．００ｍｇ、１２４．５８μｍｏｌ）（６）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（２８．６４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（７）（１１９．６０ｍｇ、６２２．８８μｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で２時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣ（勾配：ＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）によって精製し、３－［６－［［１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１２６（３０ｍｇ、５４．０２μｍｏｌ、収率４３．３７％）を黄色の固体として得て、冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.24 Hz, 1H),
8.08 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 5.
43 (dd, J = 12.68, 4.96 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.92-1.88
(m, 2H), 1.38 (s, 3H); LC MS: ES+ 553.3。
実施例４５． ３－［６－［［４－［４－メチル－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２７）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニル－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成：
無水メタノール（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート１（２．０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に９９％無水炭酸カリウム（２．４３ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート２（２．０３ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣから明らか）、揮発性物質を真空下で除去した。このようにして得られた固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機部分を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－エチニル－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート３（１．９５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、収率８９．３２％）を得て、これを全く精製せずに次の工程に使用した。LC MS: ES+ 224.2。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］トリアゾール－４－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（５）の合成：
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－エチニル－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート３（８００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－（アジドメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（６１６．８４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、水（５．０ｍＬ）中の硫酸銅五水和物（１１１．８１ｍｇ、４４７．８１μｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴加し、続いてナトリウム（２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２Ｈ－フラン－３－オラート（１４１．９４ｍｇ、７１６．４９μｍｏｌ）を添加し、撹拌を同じ温度で４時間続けた。次いで、反応の完了後に反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、セライトのベッドに通して濾過した。濾液を回収し、真空下で蒸発させた。このようにして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１００～２００シリカ；ヘキサン中０％→６０％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］トリアゾール－４－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート５（９００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得て、丸底フラスコ内にて常温で保管した。LC MS: ES+ 568.2。
工程３：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－（４－メチル－４－ピペリジル）トリアゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（６）の合成：
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］トリアゾール－４－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート５（９００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の冷溶液にジオキサン（５ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌ（１．５９ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ）を滴加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣＭＳから明らか）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた固形物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－（４－メチル－４－ピペリジル）トリアゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩６（８３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率９３．９６％）を黄色の固体として得て、冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。LC MS: ES+ 468.4。
工程４：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－［４－メチル－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）の合成：
乾燥グレードＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸７（１００．８９ｍｇ、６５４．７３μｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（３３９．４８ｍｇ、８９２．８２μｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下にて室温で１５分間撹拌した。乾燥グレードＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－（４－メチル－４－ピペリジル）トリアゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩６（３００ｍｇ、５９５．２１μｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３８４．６３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５１８．３８μＬ）の溶液を、得られる溶液に０℃で添加し、室温で更に１２時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣＭＳから明らか）、氷冷水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、純粋な化合物である１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－［４－メチル－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン８（３２０ｍｇ、５１９．５２μｍｏｌ、収率８７．２８％）を黄色の固体として得て、これを丸底フラスコ内にて常温で保管した。LC MS: ES+ 604.3。
工程５：６－［［４－［４－メチル－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（９）の合成：
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－［４－メチル－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン８（３２０ｍｇ、５３０．１２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（４７７．３６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２７９．１６μＬ）を室温で添加し、同じ温度で１２時間撹拌した。出発物質の完全な消費後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物（RM）を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｐＨを約８に維持）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１００～２００シリカ；ヘキサン中０％→１００％の酢酸エチル）によって精製し、６－［［４－［４－メチル－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（２３４ｍｇ、４７９．１５μｍｏｌ、収率９０．３８％）を得て、これを丸底フラスコ内にて常温で保持した。LC MS: ES+ 484.3。
工程６：３－［６－［［４－［４－メチル－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の６－［［４－［４－メチル－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（１２２ｍｇ、２５２．３３μｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（５５．５７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１０（２４２．２５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ）によって精製し、３－［６－［［４－［４－メチル－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］トリアゾール－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１２７（４８．０ｍｇ、８０．０１μｍｏｌ、収率３１．７１％、純度９９．１１％）を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.42 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.12 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.47-5.45 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.76-2.50 (m, 4H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.53 (br m, 2H), 1.25-1.14 (m, 7 H); LC MS: ES+ 593.4。
実施例４６． ４－［４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（化合物１２８）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３）の合成：
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の３，４－ジフルオロベンゾニトリル（１）（１３ｇ、９３．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１９．３７ｇ、１４０．１８ｍｍｏｌ、８．４６ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）（１９．１５ｇ、１０２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を冷却し、水（５００ｍｌ）をこれに添加した。形成された固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３）（２０ｇ、収率６６％）を白色の固体として得た。LC MS: ES+ 306.2。
工程２：３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリル塩酸塩（４）の合成：
ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３）（２０ｇ、６５．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン－ＨＣｌ（６５．５０ｍｍｏｌ、５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリル塩酸塩（４）（１７ｇ、収率８８％）を白色の固体として得た。LC MS: ES+ 206.4。
工程３：３－フルオロ－４－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（６）の合成：
メタノール（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリル塩酸塩（４）（２ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸（４９６．９３ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ、４７３．２７μＬ）を添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。次いで、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（５）（１．１９ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７８０．０３ｍｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２６ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中０％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－フルオロ－４－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（６）（１ｇ、収率４０．６６％）を黄色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 286.3。
工程４：３－フルオロ－４－［４－［［１－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（８）の合成：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（６）（２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．７１ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）及び６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７）（３．５５ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を水及び飽和ブライン溶液で更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中０％→１％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－フルオロ－４－［４－［［１－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（８）（２．６ｇ、収率５６．９０％）を淡黄色の固体として得た。LC MS ES+ 587.4。
工程５：３－フルオロ－４－［４－［１－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（９）の合成：
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［１－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（８）（２．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（６．５５ｇ、４３．６６ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応塊を減圧下で濃縮した。次いで、粗物質を飽和重炭酸塩溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗
物質をコンビフラッシュカラム（ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－フルオロ－４－［４－［１－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（９）（１．４ｇ、収率６７．３３％）を淡黄色の固体として得た。LC MS ES+ 467.3。
工程６：４－［４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリルの合成：
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［［１－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（９）（８００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（３９４．２５ｍｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１０）（１．６５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中３０％→１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－［４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物１２８（６００ｍｇ、収率６０．５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.13 (br s, 4H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.80-2.73 (m,
1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 578.2。
工程７：キラル分離：４－［４－［［１－［［１－［－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（化合物１２９）及び４－［４－［［１－［［１－［２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（化合物１３０）の合成：
４５％ＣＯ２＋５５％イソプロピルアルコールの移動相を３０ｍＬ／分の流量、３５℃の温度及び１２０バールのＡＢＰＲで通過させるＣ－Ａｍｙｌｏｓｅ Ａ（２５０×３０ｍｍ）５μカラムを用いて得られた４－［４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（１１）（６００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ法によってエナンチオマーに分離して、カラムからの第１の溶出ピークとして４－［４－［［１－［［１－［２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物１２９（２２０ｍｇ、％ｅｅ ９８．１）を得て、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.85 (t,
J = 7.66 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.45 (dd, J = 12.8, 5.12 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.13 (br s, 4H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 578
.6、カラムからの第２の溶出ピークとして４－［４－［［１－［［１－［２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物１３０（２１５ｍｇ、％ｅｅ １００）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz,
1H), 7.48 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.45 (dd, J = 12.8, 5.12 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.13 (br s, 4H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H); LC
MS: ES+ 578.6。
実施例４７． ４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（化合物１３１）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート（３）の合成：
乾燥グレードアセトン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート１（５５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９９％無水炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、４６９．０９μＬ）を室温で添加し、得られた反応混合物を５０℃で２０分間加熱した。次いで、１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン２（４５３．５３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、３１９．３９μＬ）を反応混合物に添加し、加熱を３時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、揮発性物質を真空下で除去し、このようにして得られた固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、水（３×２０ｍｌ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカ、勾配：ヘキサン中１０％→５０％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート３（３００ｍｇ、７９５．１４μｍｏｌ、収率３０．６９％）を無色の粘着性の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。LC MS: ES+ 351.4。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート（５）の合成：
エタノール（２ｍＬ）－トルエン（４ｍＬ）中のブチル４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート３（７００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（１．１８ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に無水リン酸三カリウム（１．２７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（１２１．４４ｍｇ、３９８．９９μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１８２．６８ｍｇ、１９９．５０μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→２０％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート５（４５０ｍｇ、８０９．５５μｍｏｌ、収率４０．５８％、純度８７％）を黄色の固体として得て、これをTarsonのプラスチックボトル内にて常温で保管した。LC MS: ES+ 484.4。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート（７）の合成：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート５（４２５ｍｇ、８７８．８３μｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（２０２．０４ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（８４３．７２ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣ（溶離液としてＤＣＭ中５０％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート７（３２０ｍｇ、４１４．３３μｍｏｌ、収率４７．１５％）を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。LC MS: ES+ 595.7。
工程４：３－［６－［［４－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８）の合成：
乾燥ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート７（２００ｍｇ、３３６．３０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（３３６．３０μｍｏｌ、５．０ｍＬ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳから明らか）、揮発性物質を減圧下で除去し、粗３－［６－［［４－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩８（１５０ｍｇ、１９８．２４μｍｏｌ、収率５８．９５％、純度７５％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 495.4。
工程５：４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリルの合成：
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の３－［６－［［４－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩８（１７５ｍｇ、３２９．５４μｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５５．５４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３４４．３９μＬ）、続いて３，４－ジフルオロベンゾニトリル（６８．７６ｍｇ、４９４．３１μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる溶液を封管内にて１１０℃で１２時間加熱した。ＬＣ ＭＳから明らかな反応の完了後に、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）をこれに添加した。水性部を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中４０％の酢酸エチル）によって精製し、４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物１３１（４０．０ｍｇ、６４．５７μｍｏｌ、収率１９．６０％）を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 12.88 Hz, 1H),
7.54 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 7.12-7.08 (m, 2H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.07 (br m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.54 (m, 2H); LC MS: ES+ 614.2。
実施例４８． Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１３２）の合成
工程１：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－１－カルボキサミドの合成：
乾燥グレードＤＣＭ（２０ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（７５．０７ｍｇ、２５２．９７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－［２
－オキソ－６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１（２４９．３２ｍｇ、５６２．１６μｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、続いてＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６３．４８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２２０．３２μＬ）の溶液を不活性雰囲気下で添加した。添加の完了後に反応混合物を室温で３０分間撹拌し続けた。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ，２－ジメチルプロパン－２－アミン（４９ｍｇ、５６２．１６μｍｏｌ、６７．４０μＬ）の溶液を反応混合物に室温で添加し、同じ温度で更に１２時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳから明らか）、反応混合物を水（２×２０ｍＬ）／ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中６０％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－１－カルボキサミド化合物１３２（２０ｍｇ、３４．１３μｍｏｌ、収率６．０７％、純度９５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 7.16 Hz, 1H), 4.18 (br s, 3H), 3.67 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 3H), 2.62 (br s, 4H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 4H), 1.22 (s, 9H);; LC MS: ES+ 557.3。
実施例４９． ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート（化合物１３３）の合成
工程１：３－アミノ－１－（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボキシレート（３）の合成：
メタノール（２０ｍＬ）中の（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）ヒドラジン１（２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）及びエチル（エトキシメチレン）シアノアセテート２（１．５４ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の混合物溶液を８０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣから明らか）、溶媒を蒸発させ、このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＭｅＯＨ中０％→５％のＤＣＭ）によって精製し、エチル３－アミノ－１－（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボキシレート３（１．５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率４３．２３％、純度９０％）を黄色のゴム状の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。LC MS: ES+ 343.0。
工程２：１－（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）－３－クロロ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４）の合成：
乾燥グレードアセトニトリル（２０ｍＬ）に亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｃｈ．９０％（６７７．５６ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、７８１．５０μＬ）、続いてＣｕＣｌ（６５０．４９ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をＮ２雰囲気下でゆっくりと６５℃まで加熱した。この温度で、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解したエチル
３－アミノ－１－（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボキシレート３（１．５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機部を飽和重炭酸ナトリウム溶液／ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗物質を（シリカ、勾配：ヘキサン中０％→１０％のＥｔＯＡｃ）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）－３－クロロ－ピラゾール－４－カルボキシレート４（６５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率３６．９１％）を褐色のゴム状の固体として得た。LC MS: ES+ 362.0。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－エトキシカルボニル－ピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（５）の合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル１－（１－ベンジル－４－メチル－４－ピペリジル）－３－クロロ－ピラゾール－４－カルボキシレート４（１．３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸１－クロロエチル（５１３．６２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、３９２．０７μＬ）を０℃で添加し、得られる溶液を１００℃で９０分間加熱した。ＴＬＣによってモニタリングされる変換の完了後に溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解した。次いで、反応混合物を１００℃で更に１時間加熱した。ＴＬＣから明らかな中間体の完全な消費後に、メタノールを蒸発させ、粗物質をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解した。この溶液にトリエチルアミン（３６３．５２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、５００．７２μＬ）を０℃で添加してｐＨ約８を維持し、続いてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（７８４．０５ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、８２４．４５μＬ）を添加した。得られる反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中０％→１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－エトキシカルボニル－ピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート５（７５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率５０．５３％）を淡褐色の粘着性の固体として得て、これを丸底フラスコ内にて常温で保管した。LC MS: ES+ 372.33。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（６）の合成：
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－エトキシカルボニル－ピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート５（７５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２５％）（１．４３ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）（６０．０ｍｌ）をＮ２雰囲気下にて－７８℃で１．５時間かけて滴加した。ＴＬＣから明らかな完全な消費後に、反応塊を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート６（５６０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率７５．７６％、純度９０％）を得た。粗物質を全く精製せずに直接次の工程に使用した。LC MS: ES+ 330.3.
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－ホルミル－ピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（７）の合成：
アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート６（５５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に活性化ＭｎＯ２（７２４．８９ｍｇ、８．
３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣ ＭＳによってモニタリングされる）、反応塊をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－ホルミル－ピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート７（３６０ｍｇ、９８８．３９μｍｏｌ、収率５９．２７％、純度９０％）を淡黄色の粘着性の固体として得て、冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。LC MS: ES+ (M-100) 228.2 (M-100)。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（９）の合成：
乾燥グレードＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン８（２７０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ－ｎ－ブチルエーテル中１．８Ｍのフェニルリチウム（９１．４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１１２．９３μＬ）をＮ２雰囲気下にて－７８℃で添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてブチルリチウム（７６．６９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、添加が完了した後、温度を－４０℃まで上昇させ、同じ温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）においてデスブロモスポットが得られた後、乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－ホルミル－ピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート７（３５６．７８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、得られる溶液を室温まで温め、撹拌を１６時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣ ＭＳから明らか）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート９（１２３ｍｇ、１９７．９９μｍｏｌ、収率１８．１９％、純度８０％）を褐色の固体として得た。LC MS: ES+ 479.4 (m-16)。
工程７：［４－［３－クロロ－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－１－ピペリジル］２，２，２－トリフルオロアセテート（１０）の合成：
ＤＣＥ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート９（１２３ｍｇ、２４７．４９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（１１５．１１ｍｇ、９８９．９７μｍｏｌ、１５８．１２μＬ）及び９９％トリフルオロ酢酸（２２５．７５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１５２．５４μＬ）を室温で添加した。得られる反応混合物をマイクロ波条件下にて７０℃で３０分間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、揮発性物質を除去し、粗［４－［３－クロロ－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－１－ピペリジル］２，２，２－トリフルオロアセテート１０（１１０ｍｇ、１２２．２５μｍｏｌ、収率４９．３９％）を得て、精製することなく次の工程で使用した。LCMS: ES+ 381.2。
工程８：６－［［３－クロロ－１－［４－メチル－１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］イン
ドール－２－オン（１１）の合成：
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６－［［３－クロロ－１－（４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１０（１２０ｍｇ、３１５．０７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１７９．７０ｍｇ、４７２．６０μｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて１－メチルシクロブタンカルボン酸（８９．９１ｍｇ、７８７．６７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０３．６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２７４．３９μＬ）の混合物溶液をＮ２雰囲気下で添加した。得られる溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳによってモニタリングされる、粗ＬＣ ＭＳによりジアミド化質量が示された）、反応混合物を氷冷水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、粗残渣をメタノール（１０ｍＬ）に再溶解し、ＬｉＯＨ（１．５当量）の存在下で３０分間撹拌した。ジアミドの完全な消費後に溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍｌ）に再溶解した。有機部分を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗６－［［３－クロロ－１－［４－メチル－１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１１（９０ｍｇ、１７７．３６μｍｏｌ、収率５６．２９％）を次の工程に使用するのに十分に純粋な褐色のゴム状の固体として得た。LC MS: ES+ 477.39
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレートの合成：
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［３－クロロ－１－［４－メチル－１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１１（９０ｍｇ、１８８．６８μｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（４３．３８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１２（１８１．１４ｍｇ、９４３.４０ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ
添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で２時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣプレート（溶離液としてＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシレート化合物１３３（３２０ｍｇ、４１４．３３μｍｏｌ、収率４７．１５％）を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.52, 5.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.80 (br m, 1H), 3.33 (br m, 2H), 3.15- 3.06 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.37 (br, 2H), 2.10-2.07 (br m, 1H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); LC MS: ES+ 588.2。
実施例５０． ３－［６－［［４－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］メチル］－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１３４）の合成
工程１：［４－（クロロメチル）フェニル］－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メタノン（３）の合成：
乾燥グレードＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（２－フルオロフェニル）ピペラジン２（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９９％トリエチルアミン（１．６８ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、２．３２ｍＬ）を０℃で添加し、続いて４－（クロロメチル）塩化ベンゾイル１（１．２６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の完了後に反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機相を水（２０ｍＬ）／ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中０％→３０％の酢酸エチル）によって精製して、［４－（クロロメチル）フェニル］－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メタノン３（６７１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率２９．４３％、純度８１％）を白色の固体として得た。LC MS: ES+ 333.3。
工程２：６－［［４－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）の合成：
エタノール（４ｍＬ）－トルエン（８ｍＬ）中の［４－（クロロメチル）フェニル］－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メタノン３（６５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（１．４４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に無水リン酸三カリウム（１．２４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（１１８．８９ｍｇ、３９０．６３μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１７８．８５ｍｇ、１９５．３１μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を水（３×３０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％→２０％の酢酸エチル）によって精製し、６－［［４－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（５００ｍｇ、９６６．６７μｍｏｌ、収率４９．４９％）を黄色の固体として得て、これをTarsonのプラスチックボトル内にて常温で保管した。LC MS: ES+ 466.2。
工程３：３－［６－［［４－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］メチル］－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６－［［４－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１３０ｍｇ、２７９．２６μｍｏｌ）５の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（６４．２０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（２６８．１０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１.５時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却
し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗塊を分取ＴＬＣプレート（溶離液としてＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）によって精製し、３－［６－［［４－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１３４（４２ｍｇ、７０．２４μｍｏｌ、収率２５．１５％）を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.08 (d, J =6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 4H), 7.13-7.07 (m, 3H), 7.04-7.0 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 12.84 Hz, 1H), 4.45 (s, 2 H), 3.71 (br m, 2H), 3.46 (br m, 2H), 2.96 (br m, 5H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.08 (m, 1H);
LC MS: ES+ 577.2。
実施例５１． ３－［６－［［４－［［７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１３５）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（３）の合成：
トルエン（６０ｍＬ）中の１－フルオロ－２－ヨード－ベンゼン１（２．０９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）の十分に脱ガスした溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート２（２．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．８１ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（１７２．５４ｍｇ、１８８．４２μｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（５８６．６３ｍｇ、９４２．１２μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を水（３×５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０％→１０％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート３（８１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率２７．２２％）を黄色の固体として得て、これをTarsonのプラスチックボトル内にて常温で保管した。LC MS: ES+ 307.16。
工程２：７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（４）の合成：
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート３（８０５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（２．６３ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ）を０℃で滴加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳから明らか）、揮発性物質を除去した。固体反応塊をジエチルエーテルでトリチュレートして、７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩４（６３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率８２．５８％）を得て、粗物質を更に精製することなく直接
次の工程に使用した。
工程３：４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン（６）の合成：
乾燥グレードアセトン（５．０ｍＬ）中の７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩４（６３０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（３３５．４５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、４５２．０９μＬ）を添加し、続いて９９％無水炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、４６９．９６μＬ）を室温で添加し、得られた反応混合物を６０℃で２０分間加熱した。次いで、１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン５（４５４．３７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、３１９．９８μＬ）を反応混合物に添加し、加熱を３時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、揮発性物質を真空下で除去し、このようにして得られた固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、水（３×２５ｍｌ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中１０％→３０％の酢酸エチル）によって精製し、４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン６（４８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率５２．５５％）を褐色の粘着性の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。LC MS: ES+ 345.32。
工程４：６－［［４－［［７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
エタノール（４ｍＬ）－トルエン（８ｍＬ）中の４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］モルホリン６（８ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（２０．９２ｇ、７０．８９ｍｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に無水リン酸三カリウム（８８６．３８ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（８４．７３ｍｇ、２７８．３８μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１２７．４６ｍｇ、１３９．１９μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を水（３×７０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０％→５０％の酢酸エチル）によって精製し、６－［［４－［［７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン８（２７２ｍｇ、５５２．４６μｍｏｌ、収率３９．６９％）を黄色の固体として得て、これをTarsonのプラスチックボトル内にて常温で保管した。LC MS: ES+ 478.2.
工程５：３－［６－［［４－［［７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［４－［［７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン８（１５０ｍｇ、３１４．０９μｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１２０．３５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン９（３０１．５４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した
。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（１５ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣプレート（溶離液としてＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）によって精製し、３－［６－［［４－［［７－（２－フルオロフェニル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１３５（６２ｍｇ、１０５．０８μｍｏｌ、収率３３．４６％）を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11
(s, 1H), 8.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 4H), 7.10-7.01 (m, 4H), 6.95-6.93 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 12.68, 4.96 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.99-2.98 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 3H), 2.79-2.62 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 0.65 (br s, 2H), 0.54 (br s, 2H); LC MS: ES+ 589.6。
実施例５２． ３－［２－オキソ－６－（プロパ－２－イニルアミノ）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１３６）の合成
工程１：６－（ベンズヒドリリデンアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ジオキサン（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びジフェニルメタンイミン（１．１０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１６ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物をアルゴンで脱ガスし、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（３４２．３５ｍｇ、８０６．２１μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７３８．２７ｍｇ、８０６．２１μｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られる混合物を１００℃で１６時間加熱した。完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機部を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、６－（ベンズヒドリリデンアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色の固
体として得た。LCMS: m/z 349 [M+H]+。
工程２：３－（６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
３－（６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを上記のスキーム－４の工程－４に記載のものと同じ手順に従って収率３６％で合成した。LCMS: m/z 460 [M+H]+。
工程－３：３－（６－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成：
ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を３－［６－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、４３５．２６μｍｏｌ）に０℃で添加した。得られる混合物を常温まで温め、１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、凍結乾燥して、３－（６－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１１０ｍｇ、３３１．５７μｍｏｌ、収率７６％、ＨＣｌ塩）を得た。LCMS: m/z 296 [M+H]+。
工程４：３－［２－オキソ－６－（プロパ－２－イニルアミノ）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３－（６－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、３３８．６５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３５．９４μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。３－ブロモプロパ－１－イン（６０．４３ｍｇ、５０７．９７μｍｏｌ、４．８１μＬ）を室温で添加し、得られる混合物を室温で３時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、分離した。有機部分を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１５％→２０％酢酸エチル－ジクロロメタン）によって精製して、３－［２－オキソ－６－（プロパ－２－イニルアミノ）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１３６（２５ｍｇ、７０．１５μｍｏｌ、収率２１％）を得た。LC MS: m/z 334 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.07 (bs, 1H), 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.5 Hz, 1H),
6.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H)。
実施例５３． ３－（２－オキソ－６－プロパ－２－イノキシ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１３７）の合成
工程１：６－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボアルデヒド（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｍＣＰＢＡ（６０％純粋、９０６．３２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を４０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を０℃に冷却し、メタノール性アンモニア（２Ｍ）を赤ワイン色が持続するまで滴加した。反応混合物を再び０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機部を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をｎ－ペンタンでトリチュレートして、６－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（９００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。LCMS: m/z 306 [M+H]+。
工程２：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－プロパ－２－イノキシ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
アセトン（１０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（９５０．５６ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。臭化プロパルギル（２４６．０７μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水中に注ぎ、０．１Ｍ ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をｎ－ペンタンでトリチュレートして、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－プロパ－２－イノキシ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３００ｍｇ、８７３．６８μｍｏｌ、収率３８％）を得た。LCMS: m/z 344 [M+H]+。
工程３：６－プロパ－２－イノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＦＡ（１．２５ｍＬ、１６．２２ｍｍｏｌ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－プロパ－２－イノキシ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２５０ｍｇ、７２８．０７μｍｏｌ）の撹拌溶液にアニソール（１５８．４１μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し
、ＴＦＡ（１．２５ｍＬ、１６．２２ｍｍｏｌ）及びアニソール（１５８．４１μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を再び添加し、６０℃で更に２４時間加熱し続けた。完了後に反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、Ｅｔ３Ｎで中和した。これを水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、６－プロパ－２－イノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（９０ｍｇ、３８５．０８μｍｏｌ、収率５５％）をゴム状物質として得た。LCMS: m/z 224 [M+H]+。
工程４：３－（２－オキソ－６－プロパ－２－イノキシ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－プロパ－２－イノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００ｍｇ、４４７．９８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０２．９９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと少量ずつ添加した。得られる混合物を室温で３０分間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４３０．０８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加した。得られる混合物を６０℃で５時間加熱した。完了後に反応混合物を砕氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（７０％→８０％の酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、３－（２－オキソ－６－プロパ－２－イノキシ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物１３７（１１ｍｇ、３２．６１μｍｏｌ、収率８％）を得た。LCMS: m/z 335 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.10 (bs, 1H), 8.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.6
Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.45-5.40 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H)。
実施例５４． ３－（６－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１３８）の合成
工程１：３－（６－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）及びＤＭＦ（２５ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（６．１８ｇ、１６１．２４ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃でゆっくりと少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１５．４８ｇ、８０．６２ｍｍｏｌ）をこれに室温で少量ずつ添加し、反応混合物を７０℃に加熱し、３時間加熱し続けた。完了後に反応物を砕氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部を水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（７０％ＥＡ－ヘキサン）によって精製して、３－（６－ブロモ－２－
オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物１３８（２．６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.14 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.98 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.79-2.57 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 1H)。
実施例５５． ３－（２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１３９）の合成
工程１：３－（２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（１００．０ｍｇ、５９１．０９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２４．９１ｍｇ、６５０．２０μｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した後、反応混合物を６０℃で３０分間加熱し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン２（１１３．５０ｍｇ、５９１．０９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。新たなスポットが未反応の出発物質とともに形成された。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン２（１１３．５０ｍｇ、５９１．０９μｍｏｌ）を継ぎ足し、反応混合物を再び２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを分取ＴＬＣプレート（２％ＭｅＯＨ－ＤＣＭで溶出）によって精製して、３－（２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物１３９（１０ｍｇ、３４．３５μｍｏｌ、収率５．８１％、純度９６．２８％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.13 (s, 1H), 8.24 (d, J
= 8.08 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 5.46 (dd,
J = 12.76, 5.08 Hz, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H); LC MS: ES+ 281.2。
実施例５６． ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１４０）の合成
工程１：６－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
ＣＨＣｌ３（５０．０ｍＬ）中の１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（３．０ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、臭素（２．１５ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）を低温条件で滴加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌し続けた。チオ硫酸ナトリウム溶液を低温条件で反応混合物中に注ぎ、形成された黄色の固体を焼結漏斗に通して濾過した。得られた固体を冷水、ペンタンで洗浄し、トルエンと共沸させて、６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、収率９０．９３％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 248.1, 250.0 (ブロモパターン)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ヒドロキシ（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（１．６ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（２．２Ｍ、９．３８ｍＬ）を－７８℃で添加し、添加が完了した後に温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３（１．８０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した後、反応混合物を室温まで温め、反応を１６時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機部を水で洗浄した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（５２７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率１８．２２％）を褐色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 10.70 (s, 1H), 8.34
(d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 5.80 (br
s, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 1.91-1.87 (m,
2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
工程３：６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンを含む２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド化合物（１：１）の合成：
ＤＣＥ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（５００．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（５１８．５１ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、７１２．２４μＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．０２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、６８７．０８μＬ）を添加し、反応をマイクロ波条件下にて７０℃で３０分間続けた。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄し、６－［（１－ピペリジン－１－イウム－４－イルピラゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート５（５００．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率１００．４７％）を粗物質の形態の褐色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 333.0。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［（１－ピペリジン－１－イウム－４－イルピラゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート５（５００．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３４０．００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、４６８．３２μＬ）を低温条件で添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３６６．６７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３８５．５６μＬ）を添加し、反応を室温で１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート６（３００．０ｍｇ、６９３．６２μｍｏｌ、収率６１．９３％）を黄色の粘着性の固体として得た。LC MS: ES+ 433.0。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート６（３００．０ｍｇ、６９３．６２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（５３．１５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。次いで、これに３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン７（１３３．１８ｍｇ、６９３．６２μｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で４時間加熱し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１３３．１８ｍｇ、６９３．６２μｍｏｌ）を更に添加し、反応を６０℃で１６時間更に続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを初めにカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣプレート精製（６０％酢酸エチル－ヘキサンで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート化合物１４０（２０．０ｍｇ、３３．１１μｍｏｌ、収率４．７７％、純度９０％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (
d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92
Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.0 Hz, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.96-2.66 (m, 5H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.39 (m, 9H); LC MS: ES+ 544.3。
実施例５７． ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１４１）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１４２）の合成
工程１：キラル分離：
１５０ｍｇのラセミ体化合物１４０をキラル分取ＨＰＬＣ精製に供した。異性体を分離し、逆相キラルＨＰＬＣによって単離して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート化合物１４１（２７．０ｍｇ、４９．２２μｍｏｌ、収率２．６６％、純度９９．１％）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート化合物１４２（２６．０ｍｇ、４７．８３μｍｏｌ、収率２．５９％、純度１００％）をどちらも黄色の固体として得た。
実施例５８． ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１４３）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキソマンガン（９６９．１７ｍｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトベッドに通して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して粗物質を得た。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．５％→２％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート２（２２０ｍｇ、４９２．７２μｍｏｌ、収率４４．２０％）を緑色の固体として得た。LC MS: ES+ 447.4。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
窒素雰囲気下の丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート２（２２０ｍｇ、４９２．７２μｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に取った後、０℃で水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２２．６６ｍｇ、９８５．４５μｍｏｌ）を少量ずつ反応混合物に添加した。次いで、これを６０℃で３０分間加熱した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９４．６１ｍｇ、４９２．７２μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。これを室温で１６時間撹拌した。再び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９４．６１ｍｇ、４９２．７２μｍｏｌ）を添加した後、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質を分取ＴＬＣプレート（ジクロロメタン中５０％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート化合物１４３（１５ｍｇ、２６．９０μｍｏｌ、収率５．４６％）を白色の固体として得た。1H NMR (D6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.17 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 5.53 (dd, J =
12.8, 5.28 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.01-2.66 (m, 5H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); LC MS: ES+
558.5。
実施例５９． ３－（６－アミノ－２－オキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）－ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（化合物１４４）の合成
工程１：６－（ベンズヒドリリデン－アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
乾燥グレードトルエン（５．０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びジフェニルメタンイミン２（１．１０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）の十分に脱ガスした撹拌溶液に、ナトリウム２－メチルプロパン－２－オラート（１．１６ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（４６６．４９ｍｇ、８０６．２１μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（３６９．１３ｍｇ、４０３．１０μｍｏｌ）を添加した。添加の完了後に反応混合物を封管内において８０℃で１２時間加熱した。反応塊をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュによって精製して、純粋な化合物である６－（ベンズヒドリリデンアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン３（５６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率４０．２３％）を淡褐色の固体として得た。LC MS: ES+ 349.2。
工程２：３－［６－（ベンズヒドリリデン－アミノ）－２－オキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］－ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の６－（ベンズヒドリリデンアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン３（２９３ｍｇ、８４１．００μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１００．９２ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン４（３２２．９６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、加熱を１２時間続けた。反応をＴＬＣによってモニタリングすると、６－（ベンズヒドリリデンアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン３の不完全な消費がＬＣＭＳによって確認される所望のスポットとともに示された。反応を完全に完了させるために、更なる３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３２２．９６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、加熱を更に６時間続けた。反応がほぼ完了した後（ＬＣ
ＭＳによって確認される約６５％）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残部をコンビフラッシュ（酢酸エチル中３０％のＤＣＭ）によって精製して、
３－［６－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン５（７０ｍｇ、１５２．３４μｍｏｌ、収率１８．１１％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 460.3。
工程３：３－（６－アミノ－２－オキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）－ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成：
４．０Ｍジオキサン－ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を３－［６－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン５（６０ｍｇ、１３０．５８μｍｏｌ）に添加し、続いて０．２ｍｌの水を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗固形物をＤＣＭ及びエーテルで数回洗浄した。固形物を凍結乾燥して、３－（６－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのＨＣｌ塩である化合物１４４（４５．０ｍｇ、１２２．０８μｍｏｌ、収率９３．４９％、純度９０％、０２１）を褐色の固体として得た。1H NMR (d6 DMSO, 400 MHz) δ 11.06 (s, 1H); 8.40 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 1H); LC MS: ES+ 296.3。
実施例６０． １－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニトリル（化合物１４５）の合成
工程１：２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニトリルの合成：
ＮＭＰ（２５ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（５ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシアン化第一銅（３．６１ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ）を添加し、反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより未反応の出発物質とともに約１５％の生成物の形成が示された。再びシアン化第一銅（３．６１ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ）を添加し、反応を４８時間続けた。ＬＣＭＳにより所望の化合物の形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質を１００～２００シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニトリル２（１．５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、収率３０．６６％、純度８０％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 195.4。
工程２：１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニトリルの合成：
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニトリル２（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（９８．６６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加した後、７０℃で１時間加熱した。その後、これに３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（２４７．２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を室温下で添加した後、７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣを確認することで、出発物質が存在することが示され、極性の新たなスポットが形成された。再び、反応混合物に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（
２４７．２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させて粗物質を得た。次いで、粗物質を（ジクロロメタン中４０％の酢酸エチル）で溶出させる分取ＴＬＣ法によって精製して、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニトリル化合物１４５（８ｍｇ、２６．０１μｍｏｌ、収率２．０２％、純度９９．２６％）を白色の固体として得た。1H NMR (d6 DMSO, 400 MHz) δ 11.19 (s, 1H), 8.31-8.22 (m, 3H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.53-5.51 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 1H); LC MS: ES- 304.1。
実施例６１． ３－［６－［［４－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１４６）の合成
工程１：６－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成：
アセトン（１５ｍＬ）中の３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン塩酸塩（２）（８００ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）の撹拌溶液に９９％無水炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、５３４．１４μＬ）を添加し、得られた反応混合物を５０℃で２０分間撹拌し、続いて１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン（１）（１．０３ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、７２７．３５μＬ）を添加した。得られる溶液を同じ温度で３時間更に加熱した。完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、全ての揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチルに再溶解した。有機部分を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質を（勾配：ＤＣＭ中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン３（８００ｍｇ、収率５１．３３％）を黄色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 238.2。
工程２：６－［［４－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イルメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
エタノール（５ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中の６－［［４－（クロロメチル）フ
ェニル］メチル］－３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（３）（６００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（１．４９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（１．６１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を窒素雰囲気下で１０分間にわたって脱ガスした。次いで、トリ－ｏ－トリルホスフィン（１５３．６４ｍｇ、５０４．７９μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（２３１．１２ｍｇ、２５２．３９μｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、９０℃で１８時間加熱した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトベッドに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質を（勾配：ＤＣＭ中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）でのコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物である６－［［４－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イルメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（３００ｍｇ、収率２４．３９％）を得た。LC MS: ES+ 371.3。
工程３：３－［６－［［４－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［４－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イルメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（１５０ｍｇ、４０４．９２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（９３．０９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６）（３８８．７５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を氷中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質を分取ＴＬＣ（溶離液としてＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－［６－［［４－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１４６（９０．０ｍｇ、収率４１．５４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J =
7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.10 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.57 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 1H); LC MS: ES+ 482.2。
実施例６２． ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１４７）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－ヒドロキシ－１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１（４００．０ｍｇ、８９５．８６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、エーテル（３Ｍ、１．４９ｍＬ）中の３Ｍ臭化メチルマグネシウムを－５０℃で添加した。添加の完了後に応混合物を室温まで温め、反応を室温で１６時間続けた。反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－ヒドロキシ－１－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）エチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート２（２８５．０ｍｇ、６１１．２３μｍｏｌ、収率６８．２３％、純度９９．２％）を褐色の固体として得た。LC MS: ES- 461.2。
工程２：６－（１－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンを含む２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド化合物（１：１）の合成：
ＤＣＥ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－ヒドロキシ－１－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）エチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート２（２８４．０ｍｇ、６１４．００μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルシラン（２８５．５８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３９２．２９μＬ）、トリフルオロ酢酸（５６０．０７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、３７８．４２μＬ）を添加し、反応物を封管内において８０℃で２時間加熱した。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをエーテルでトリチュレートし、［４－［４－［１－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）エチル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］２，２，２－トリフルオロアセテート３（２８０．０ｍｇ、４６２．５５μｍｏｌ、収率７５．３３％、純度９４．９％）を褐色のゴム状物質として得て、これを次の工程に直接使用した。LC MS: ES+ 347.2。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［４－［４－［１－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）エチル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］２，２，２－トリ
フルオロアセテート３（２８０．０ｍｇ、６０８．１０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１８４．６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２５４．２７μＬ）を０℃で添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１９９．０８ｍｇ、９１２．１６μｍｏｌ、２０９．３３μＬ）を添加し、反応を室温で１６時間続けた。ＴＬＣを確認することで、所望のスポットの形成とともに出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）エチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（１９０．０ｍｇ、４１４．０１μｍｏｌ、収率６８．０８％、純度９７．３％）を褐色の固体として得た。LC MS: ES+ 447.3。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）エチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（１９０．０ｍｇ、４２５．４９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（８１．５２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を６０℃で１時間加熱し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（１６３．４０ｍｇ、８５０．９９μｍｏｌ）を添加し、反応を６０℃で４時間続け、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（１６３．４０ｍｇ、８５０．９９μｍｏｌ）を更に継ぎ足し、反応を６０℃で１６時間続けた。反応混合物をクエン酸の溶液（ｐＨ５）に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを初めに（０％→６０％の酢酸エチル－ＤＣＭ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、続いて（４５％酢酸エチル－ＤＣＭ）中でプレートを展開する分取ＴＬＣプレート法によって更に精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］エチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート化合物１４７（２０．０ｍｇ、３５．８７μｍｏｌ、収率８．４３％、純度１００％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 11.11 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.07 (d,
J = 7.44 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.25-4.24 (m, 1H), 3.98-3.97 (m, 2H), 2.95-2.72 (m, 4H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 5H), 1.39 (s, 9H); LC MS: ES- 556.2。
実施例６３． ３－（６－（１－（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１４８）及び３－（６－（１－（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１４９）の合成
工程１：６－（１－（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－［１－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］エチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸１（５８９．２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７２９．９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を低温条件で添加し、続いて１－メチルシクロブタンカルボン酸２（１６０．６８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１４３．４７μＬ）を添加し、反応を室温で１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物をラセミ混合物（３５０．０ｍｇ）として得て、これをキラル異性体の分離のために順相分取ＨＰＬＣに供して、６－［１－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］エチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン３ａ（１４５．０ｍｇ、３２５．５８μｍｏｌ、収率２５．４４％、純度９９．３７％）及び６－［１－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］エチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン３ｂ（１１５．０ｍｇ、２５９．８６μｍｏｌ、収率２０．３１％、純度１００％）をどちらも黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 443.4。
工程２ａ：３－（６－（１－（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の６－［１－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニ
ル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］エチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン３ａ（１４５．０ｍｇ、３２７．６５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１２５．５４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン４（３１４．５６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、これを室温で１０分間撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣを確認することで、所望のスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを５５％酢酸エチル－ＤＣＭ中でプレートを溶出させる分取ＴＬＣプレート法によって精製して、３－［６－［１－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］エチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１４８（７０．０ｍｇ、１２５．９０μｍｏｌ、収率３８．４３％、純度９９．５８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.11 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 3H), 1.80-1.78 (m, 3H), 1.65-1.63 (m, 4H), 1.34 (s, 3H); LC MS: ES+ 554.5。
工程２ｂ：３－（６－（１－（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［１－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］エチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン３ｂ（１１５．０ｍｇ、２５９．８６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（９９．５７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン４（２４９．４８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、これを室温で１０分間撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣを確認することで、所望のスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを５５％酢酸エチル－ＤＣＭ中でプレートを溶出させる分取ＴＬＣプレート法によって精製して、３－［６－［１－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］エチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１４９（４５．０ｍｇ、８１．２８μｍｏｌ、収率３１．２８％、純度１００％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.10 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.38 Hz, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 3H), 1.80-1.78 (m, 3H), 1.65-1.63 (m, 4H), 1.34 (s, 3H); LC MS: ES+ 554.5。
実施例６４． ３－（６－（４－（（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１５０）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（エトキシカルボニル）ベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ安息香酸エチル２（７ｇ、３０．５６ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート１（１８．０９ｇ、９１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。これをアルゴンで１０分間脱ガスした。トリエチルアミン（１５．４６ｇ、１５２．７９ｍｍｏｌ、２１．３０ｍＬ）及びシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（２．５０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。これを１００℃で１６時間加熱した。これを室温に冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機部を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－エトキシカルボニルフェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート３（８．２ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ、収率７４．７３％、純度９６．２％）を無色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 346.2。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（エトキシカルボニル）ベンジル）ピペリジン－１
－カルボキシレートの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－エトキシカルボニルフェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート３（８．１ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ、６．０９ｍＬ）を酢酸エチル（７５ｍＬ）に取った。これをアルゴンで１０分間脱ガスした。１０％パラジウム炭素（２．５０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、純度０．１）を反応混合物に添加した。これを室温で１６時間撹拌した。これをセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－エトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（８ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ、収率９４．７８％、純度９６．５２％）を無色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 348.4。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－エトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（７．９ｇ、２２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン中の１Ｍ溶液（６４．６７ｇ、１１３．６９ｍｍｏｌ、９２．２６ｍＬ、純度０．２５）を－７８℃で滴加した。これを－７８℃で２時間撹拌した。これを酒石酸カリウムナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをヘキサン中１５％の酢酸エチルで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート５（４．５ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ、収率５８．３２％、純度９０％）を無色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 306.2。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート５（４．４ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（８．７５ｇ、８６．４４ｍｍｏｌ、１２．０５ｍＬ）を０℃で滴加した。塩化チオニル（５．１４ｇ、４３．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に非常にゆっくりと添加し、室温で１６時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをヘキサン中１５％の酢酸エチルで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート６（３．９ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ、収率７９．４１％、純度９５％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J =7.76Hz,
2H), 4.72 (s, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.04-0.92 (m, 2H)。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
封管内のエタノール（６ｍＬ）及びトルエン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート６（７８０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（１．０７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリン酸三カリウム（１．２８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。これをアルゴンで１０分間脱ガスした。トリス－ｏ－トリルホスファン（１４６．６１ｍｇ、４８１．６９μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（２２０．５５ｍｇ、２４０．８５μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。これを９０℃で１６時間加熱した。これを室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。これをヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出
させるコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート８（６８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率５５．６５％、純度９０％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 457.3。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート８（６８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（５７０．６７ｍｇ、１４．８９ｍｍｏｌ、純度０．６）を０℃で少量ずつ添加した。これを室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート９（６８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で少量ずつ添加した。これを７０℃で１時間加熱した。これを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、氷冷水に注ぎ、有機部を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを減圧下で蒸発させた。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中２０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１０（６９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率７８．８２％、純度９６．５８％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 568.6。
工程７：３－（２－オキソ－６－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成：
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１０（６８５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍジオキサン－ＨＣｌ（１．２１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を０℃で添加した。これを室温で３時間撹拌した。これを減圧下で濃縮して、３－［２－オキソ－６－［［４－（４－ピペリジルメチル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩１１（６５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率８４．０６％、純度９０．７６％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 468.1。
工程８：３－（６－（４－（（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［６－［［４－［（１－クロロ－４－ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩１１（１００ｍｇ、１９８．４１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２８．２１ｍｇ、９９２．０３μｍｏｌ、１７２．７９μＬ）を０℃で添加した。これを室温で１０分間撹拌した。１－メチルシクロブタンカルボン酸１２（２２．６５ｍｇ、１９８．４１μｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（９０．５３ｍｇ、２３８．０９μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。これを室温で１６時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。これをジクロロメタン中２０％の酢酸エチルで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、３－［６－［［４－［［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１５０（４０．０ｍｇ、６８．６１μｍｏｌ、収率３４．５８％
、純度９６．６８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz 1H), 8.07 (d, J = 6.92 Hz 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 7.10-7.04 (m, 3H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.35-4.21(m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 2.94-2.30 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.37-2.39 (m, 2H),
2.10-2.07 (m 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.38-1.52 (m, 6H), 1.28 (s, 3H), 0.98-0.92
(m, 3H); LC MS: ES+ 564.2。
実施例６５． ４－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物１５１）の合成
工程１：４－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルの合成：
１－メチルピロリジン－２－オン（１．５５ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）中の３－［２－オキソ－６－［［４－（４－ピペリジルメチル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩１（１５０ｍｇ、２９７．６１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２３０．７８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３１１．０３μＬ）を封管内において不活性雰囲気下で添加した。３，４－ジフルオロベンゾニトリル２（４９．６８ｍｇ、３５７．１３μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、合わせた反応混合物を、予熱した油浴（７０℃）上に置き、反応を同じ温度で１６時間続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を水及び飽和重炭酸塩溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２％メタノール－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物１５１（４０．０ｍｇ、６７．５０μｍｏｌ、収率２２．６８％、純度９９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J =
7.64 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.74 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11-7.04 (m, 4H), 5.44 (dd, J = 12.76, 5.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.30-2.92 (m, 1H), 2.77-2.62 (m,
4H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 2H); LC MS: ES+ 587.2。
実施例６６． ３－（６－（４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１５２）の合成
工程１：３－（６－（４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の３－［２－オキソ－６－［［４－（４－ピペリジルメチル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩１（１５０ｍｇ、２９７．６１μｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３８．４６ｍｇ、２９７．６１μｍｏｌ、５１．８４μＬ）を添加し、合わせた反応混合物を封管内において窒素雰囲気下にて０℃で５分間撹拌した。その後、ベンズアルデヒド２（３１．５８ｍｇ、２９７．６１μｍｏｌ、３０．３７μＬ）、ジブチルスズ（２＋）ジクロリド（１０８．５１ｍｇ、３５７．１３μｍｏｌ、７９．７９μＬ）、フェニルシラン（３２．２１ｍｇ、２９７．６１μｍｏｌ、３６．６８μＬ）を反応混合物に添加した。合わせた反応混合物を、予熱した油浴（９０℃）内に置いた。反応物を同じ温度で１６時間続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に、ＴＨＦ部分を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを粗反応混合物に添加した。酢酸エチル層を水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を、１．５％→２％のメタノール－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［６－［［４－［（１－ベンジル－４－ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１５２（９０．０ｍｇ、１５４．０９μｍｏｌ、収率５１．７８％、純度９５．４８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 7H), 7.09 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 12.72, 5.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 1H), 280-2.62 (m, 4H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 3H), 1.17-1.09 (m, 2H); LC MS: ES+ 558.35。
実施例６７． ３－（６－（アミノ（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１５３）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）の合成：
室温のＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１（２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキソマンガン（３．８８ｇ、４４．５９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気で添加した。合わせた反応混合物を１５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトに通してジオキソマンガンを除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２％メタノール－ＤＣＭ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート２（１．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、収率７３．８３％）を緑色がかった黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 447.2。
工程２：６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（３）の合成：
１００ｍＬの一口丸底フラスコ内でジオキサン（５ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート２（１．５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）に添加し、コロイド懸濁液とした。ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを懸濁液に添加し、不
活性雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に、ジオキサンを減圧下で蒸発させ、粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、非極性不純物を除去した。合わせた化合物及びエーテル部分をしばらく保持し、沈殿プロセスを完了した。上清のエーテル部分を別の三角フラスコに移し、沈殿した純粋な化合物を減圧下で乾燥させて、６－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩３（１．３０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率９０．４４％）を緑色がかった固体として得た。LC MS: ES+ 347.3。
工程３：６－（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩３（１．２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．６２ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。合わせた反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。１－メチルシクロブタンカルボン酸４（３９３．５５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。合わせた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に酢酸エチルを反応混合物に添加した。有機層を冷水及びブライン溶液で洗浄してＤＭＦを除去した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１００メッシュ～２００メッシュのシリカゲル及び溶離液として３％メタノール－ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－カルボニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率７０．６６％）を帯黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 443.3。
工程４：６－（ヒドロキシ（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６）の合成：
０℃の溶媒混合物（メタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ））中の６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－カルボニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８４．７３ｍｇ、１０．１７ｍｍｏｌ、３５９．５６μＬ）を反応混合物中で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に溶媒混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として３％メタノール－ＤＣＭ及び固定相として１００メッシュ～２００メッシュのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［ヒドロキシ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン６（１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率９７．５６％）を黄色の固体として得た。LCMS: ES+ [M-OH]: 427.3。
工程５：６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７）の合成：
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の６－［ヒドロキシ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン６（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（４５９
．４４ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を不活性条件で添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。９８＋％クロロトリメチルシラン（４８８．８０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、５７１．０３μＬ）を反応混合物に室温で滴加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に酢酸エチルを反応混合物に添加した。合わせた有機層を冷水及びブラインで洗浄してＤＭＦを除去した。酢酸エチル部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１００メッシュ～２００メッシュのシリカゲル及び溶離液として２％メタノール－ＤＣＭ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－トリメチルシリルオキシ－メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（７０５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率５９．４４％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ [M-OTMS]: 427.4。
工程６：６－［アジド－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）の合成：
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－トリメチルシリルオキシ－メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（７００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９４％トリメチルシリルアジド（１７１．６９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１９６．８９μＬ）をアルゴン雰囲気下で添加した。その後、トリクロロ鉄（１０．９９ｍｇ、６７．７４μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。合わせた反応混合物を２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に酢酸エチルを反応混合物に添加した。有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－［アジド－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン８（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率９２．４４％、純度９８％）を黄色の固体として得た。LCMS: ES+ [M-N3]: 427.4。
工程７：６－（アミノ（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（９）の合成：
６－［アジド－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン８（４５０ｍｇ、９５８．３９μｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３７７．０６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をトルエン－ＴＨＦ混合物（１：１）に溶解し、水（０．５ｍＬ）をこれに添加した。合わせた反応混合物を、予熱した油浴（８０℃）上に１４時間置いた。反応の完了後に粗反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルをこれに添加した。酢酸エチル層を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を２０％酢酸エチル－ヘキサンで洗浄し、トリフェニルホスフィンオキシド及び他の不純物を取り除いて、所望の６－［アミノ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（３５０ｍｇ、７７３．３２μｍｏｌ、８０．６９％）を黄色の固体として得た。LCMS: ES+ [M-NH2]: 427.5。
工程８：３－（６－（アミノ（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６－［アミノ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（１００ｍｇ、２２５．４６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウ
ム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（８６．３９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、純度６０％）を不活性雰囲気下にて０℃で添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。さらに、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１０（２１６．４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ反応混合物に添加し、添加後に反応物を室温で更に１０分間撹拌した。合わせた反応混合物を、予熱した油浴（８０℃）内に置き、１時間還流させた。１時間後に酢酸エチルを反応混合物に添加し、合わせた反応混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［アミノ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１５３（１５．０ｍｇ、２６．２５μｍｏｌ、収率１１．６４％）を黄色の固体として得た。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.12, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.42-5.40 (m, 1H), 4.35 (brs, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.58-3.57 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.06-2.04
(m, 1H), 1.91-1.86 (m, 4H), 1.75-1.59 (m, 5H), 1.31 (s, 3H), LC MS: ES- [M-H]: 553.2.
実施例６８． ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（アミノ（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１５４）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）の合成：
ＤＭＦ中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１（１．８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイミダゾール（８１９．６４
ｍｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。合わせた反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で５分間撹拌した。９８＋％クロロトリメチルシラン（８７２．０２ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）を反応混合物に室温で滴加した。添加後に、合わせた反応混合物を１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応物を水及び酢酸エチルでクエンチした。有機層を氷冷水、続いてブライン溶液で洗浄してＤＭＦを除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を４０％→５０％の酢酸エチル及びヘキサンで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）－トリメチルシリルオキシ－メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート２（１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率４５．４６％）を黄色の固体として得た。LCMS: ES+ [M-OTMS]: 431.5。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（アジド（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）－トリメチルシリルオキシ－メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート２（１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び９４％トリメチルシリルアジド（２４３．３９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、２７９．１２μＬ）をアルゴン雰囲気下でＤＣＭに溶解した。塩化第二鉄（１５．５８ｍｇ、９６．０３μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後に酢酸エチルを反応混合物に添加し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２５％酢酸エチル及びＤＣＭの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［アジド－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート３（７００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率７３．１２％）を黄色の固体として得た。LCMS: ES+ [M-OTMS]: 431.3。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（アミノ（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル－４－［４－［アジド－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート３（３００ｍｇ、６３３．５５μｍｏｌ）を、５０ｍＬの二口丸底フラスコ内でＴＨＦ（３ｍＬ）－トルエン（３ｍＬ）混合物（１：１）に溶解した。トリフェニルホスフィン（２４９．２６ｍｇ、９５０．３２μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。その後、数滴の水（０．２００ｍＬ）をこれに添加した。合わせた反応混合物を、還流冷却器を備える予熱した油浴（８０℃）上に置いた。反応混合物を同じ温度で１２時間加熱した。反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸エチル部分を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を２０％酢酸エチル－ヘキサン混合物で洗浄し、過剰なトリフェニルホスフィン及びトリフェニルホスフィンオキシドを除去して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［アミノ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（２５０ｍｇ、３３５．１７μｍｏｌ、収率５２．９０％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ [M-N3]: 431.2.
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（アミノ（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［アミノ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－
カルボキシレート４（２００ｍｇ、４４６．９０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１７１．２４ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、純度６０％）を不活性雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。さらに、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（４２９．０５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ反応混合物に添加し、添加後に反応混合物を室温で更に１０分間撹拌した。合わせた反応混合物を、予熱した油浴（８０℃）内に置き、１時間還流させた。１時間後に酢酸エチルを反応混合物に添加し、合わせた反応混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［アミノ－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート化合物１５４（２２ｍｇ、３８．９１μｍｏｌ、収率８．７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.05 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 2H), 2.98-2.74 (m, 4H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC MS: ES- [M-NH2]: 542.2.
実施例６９． ３－［６－［［４－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１５５）の合成
工程１：２－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリンの合成：
アセトン（１０ｍＬ）中の１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン２（１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）の撹拌溶液に９９％無水炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、４５３．１４μＬ）を添加し、５０℃で２０分間撹拌し、続いて１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン１（１．３１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、９２５．５８μＬ）を添加した。得られる溶液を同じ温度で更に１６時間加熱した。ＬＣＭＳから明らかな所望の生成物の形成後に、揮発性物質を除去し、酢酸エチルに再溶解した。有機部分を水／ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン３（７５
０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率３５．２８％、純度９６％）を白色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 272.2。
工程２：６－［［４－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イルメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
エタノール（２．５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中の２－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン３（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（８６８．７５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（９３７．２３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊をアルゴン雰囲気下で１０分間にわたって脱ガスした。次いで、トリ－ｏ－トリルホスフィン（８９．５９ｍｇ、２９４．３５μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１３４．７７ｍｇ、１４７．１８μｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。ＴＬＣにより出発物質の消費が示される。次いで、反応混合物を、セライトベッドを用いる焼結漏斗に通して濾過し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗物質をコンビフラッシュよって精製して、純粋な化合物である６－［［４－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イルメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１６０ｍｇ、３７５．７７μｍｏｌ、収率２５．５３％、純度９５％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 405.4。
工程３：３－［６－［［４－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－［［４－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イルメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１５９．２１ｍｇ、３９３．５９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１５０．８１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（３７７．８６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、これを室温で１０分間撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣを確認することで、出発物質のほぼ完全な消費及び所望のスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、３－［６－［［４－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１５５（１２５．０ｍｇ、２３４．５６μｍｏｌ、収率５９．５９％、純度９６．７５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.12-7.07 (m, 4H), 6.98-6.95 (m, 1H), 5.44 (dd, J= 12.36, 4.36 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 3H), 2.70-2.61 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H)LC MS: ES+ 516.5。
実施例７０． ３－［６－［［４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１５６）の合成
工程１：８－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成：
アセトン（１０ｍＬ）中の３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩２（１．００ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８６３．８２ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）を添加して塩基性化した後、９９％無水炭酸カリウム（９２３．７５ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、４０３．３９μＬ）を添加し、５０℃で２０分間撹拌し、続いて１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン１（１．１７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、８２３．９５μＬ）を添加した。得られる溶液を同じ温度で更に１６時間加熱した。ＬＣＭＳから明らかな所望の生成物の形成後に、揮発性物質を除去し、酢酸エチルに再溶解した。有機部分を水／ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を、溶離液として１％→２％ＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン３（７５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率４２．３４％、純度９５％）を白色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 251.8
工程２：６－［［４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
エタノール（２．５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中の８－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン３（４００．００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（９３７．８８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（１．０１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊をアルゴン雰囲気下で１０分間にわたって脱ガスした。次いで、トリ－ｏ－トリルホスフィン（９６．７２ｍｇ、３１７．７７μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１４５．５０ｍｇ、１５８．８９μｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。ＴＬＣの確認により出発物質の消費が示される。次いで、反応混合物を、セライトベッドを用いる焼結漏斗に通して濾過し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗物質をコンビフラッシュによって精製して、純粋な化合物である６－［［４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（２５０ｍｇ、６３７．２
４μｍｏｌ、収率４０．１１％、純度９８％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 385.3。
工程３：３－［６－［［４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－［［４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（２５０ｍｇ、６５０．２５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２４９．１５ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（６２４．２７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、これを室温で１０分間撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣを確認することで、出発物質のほぼ完全な消費及び所望のスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、３－［６－［［４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１５６（１４５．０ｍｇ、２８７．９１μｍｏｌ、収率４４．２８％、純度９８．４０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 11.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.52, 5.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H) LC MS: ES+ 496.5。
実施例７１． ３－［６－［［４－［［４－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１５７）の合成
工程１：１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－［（４－フルオロフェニル）メチル］ピペリジンの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－［（４－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン２（５５０
ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。次いで、１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン１（４９８．１９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、ヘキサン中２５％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－［（４－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン３（１２０ｍｇ、３４３．５２μｍｏｌ、収率１２．０７％、純度９５％）を淡黄色の油として得た。LC MS:
ES+ 332.18。
工程２：６－［［４－［［４－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
エタノール（２ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中の１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－［（４－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン３（１５０ｍｇ、４５２．０１μｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（２６６．８１ｍｇ、９０４．０１μｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（２８７．８４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊をアルゴン雰囲気下で１０分間にわたって脱ガスした。次いで、トリ－ｏ－トリルホスフィン（２７．５２ｍｇ、９０．４０μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（４１．３９ｍｇ、４５．２０μｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を、セライトベッドを用いる焼結漏斗に通して濾過し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をコンビフラッシュによって精製して、純粋な化合物である６－［［４－［［４－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１６０ｍｇ、３２７．１８μｍｏｌ、収率７２．３８％、純度９５％）を淡黄色の固体として得た。LC
MS: ES+ 465.3。
工程３：３－［６－［［４－［［４－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［４－［［４－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１８０ｍｇ、３８７．４５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１４８．４６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（３７１．９８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、これを室温で１０分間撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣを確認することで、出発物質のほぼ完全な消費及び所望のスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗塊を得て、これを溶離液として６０％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによって精製して、３－［６－［［４－［［４－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１５７（２５．０ｍｇ、４２．７６μｍｏｌ、収率１１．０４％、純度９８．４７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07
(d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 9H), 5.47-5.40 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H)
, 2.76-2.67 (m, 4H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.47-1.45 (m, 3H), 1.14-1.11 (m, 2H); LC MS: ES+ 476.5。
実施例７２． ３－［６－［［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１５８）の合成
工程１：４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］ピペリジンの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン２（５５０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５１ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。次いで、１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン１（６８１．６１ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、ヘキサン中２５％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン３（１７０ｍｇ、５７７．１０μｍｏｌ、収率１４．８２％、純度９５％）を黄色の油として得た。LC MS: ES+ 280.2。
工程２：６－［［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
エタノール（２ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン３（１７０ｍｇ、６０７．４７μｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（３５８．５８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（３８６．８５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊をアルゴン雰囲気下で１０分間にわたって脱ガスした。次いで、トリ－ｏ－トリルホスフィン（３６．９８ｍｇ、１２１．４９μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（５５．６３ｍｇ、６０．７５μｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。ＴＬＣの確認により出発物質の消費が示される。次いで、反応混合物を、セライトベッドを用いる焼結漏斗に通して濾過し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗物質をコン
ビフラッシュによって精製して、純粋な化合物である６－［［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１００ｍｇ、２３０．２７μｍｏｌ、収率３７．９１％、純度９５％）を淡黄色の固体として得た。LC MS; ES+ 413.0。
工程３：３－［６－［［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１００ｍｇ、２４２．３９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（９２．８７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（２３２．７０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、これを室温で１０分間撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗塊を得て、これを溶離液として６０％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによって精製して、３－［６－［［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１５８（４５．０ｍｇ、８１．６４μｍｏｌ、収率３３．６８％、純度９５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H),
8.32 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 2H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.79 (s, 9H); LC MS: ES+ 524.6。
実施例７３． ３－（２－オキソ－６－｛４－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エタンスルホニル）－ピペラジン－１－イルメチル］－ベンジル｝－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）－ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１５９）及び３－（２－オキソ－６－｛４－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エタンスルホニル）－ピペラジン－１－イルメチル］－ベンジル｝－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）－ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１６０）のキラル分離
工程１：キラル分離：
５５０ｍｇの化合物１０９を順相分取キラルＨＰＬＣ法によって分離して、３－［２－オキソ－６－［［４－［［４－（２，２，２－トリフルオロエチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペ
リジン－２，６－ジオン化合物１５９（１６０．０ｍｇ、２５７．９２μｍｏｌ、収率２８．８２％、純度９９．０８％、％ｅｅ－１００）及び３－［２－オキソ－６－［［４－［［４－（２，２，２－トリフルオロエチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１６０（１６５．０ｍｇ、２６６．１７μｍｏｌ、収率２９．７４％、純度９９．１５％、％ｅｅ－１００）をどちらも黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) d 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.36, 1H), 8.07 (d, J=6.96, 1H), 7.80 (t, J=7.6,
1H), 7.40 (d, J=7.4, 1H), 7.25 (d, J=7.84, 2H), 7.19 (d, J=7.84, 2H), 7.10 (d, J=7.08, 1H), 5.44-5.43 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.18 (br s, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.39 (br s, 4H), 2.09-2.08 (m, 1H); LC MS: ES+ 615.1。
実施例７４． ３－（２－オキソ－６－｛４－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－ピペラジン－１－イルメチル］－ベンジル｝－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）－ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１６１）の合成
工程１：１－（４－クロロメチル－ベンジル）－４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－ピペラジンの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン１（５００．００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。次いで、１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン２（５２０．５０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製して、１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン３（３００．０ｍｇ、９０２．６５μｍｏｌ、収率３０．３６％、純度９２％）を黄色の液体として得た。LC MS: ES+ 306.8。
工程２：６－｛４－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－ピペラジン－１－イルメチル］－ベンジル｝－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
エタノール（２ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中の１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン３（３００．０ｍｇ、９７７．９８μｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（５７７．２８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（６２２．７９ｍｇ、
２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊をアルゴン雰囲気下で１０分間脱ガスした。次いで、トリ－ｏ－トリルホスフィン（５９．５３ｍｇ、１９５．６０μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（８９．５６ｍｇ、９７．８０μｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトベッドを用いる焼結漏斗に通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－［［４－［［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１７７．０ｍｇ、３９７．１２μｍｏｌ、収率４０．６１％、純度９８．６％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 440.5。
工程３：３－（２－オキソ－６－｛４－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－ピペラジン－１－イルメチル］－ベンジル｝－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）－ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［４－［［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１７７．０ｍｇ、４０２．７６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１８５．１９ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（３８６．６７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、これを室温で１０分間撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、３－［２－オキソ－６－［［４－［［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１６１（１２０．０ｍｇ、２１７．９６μｍｏｌ、収率５４．１２％、純度１００．００％）を黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) d 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.16, 1H), 8.07 (d, J=6.92, 1H), 7.80 (t, J=7.62, 1H), 7.39 (d, J=7.16, 1H), 7.22 (d, J=7.72, 2H), 7.16 (d, J=7.72, 2H), 7.10 (d, J=7.24, 1H), 5.46-5.43 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.56-2.49 (br s, 4H), 2.31 (br s, 4H), 2.10-2.07
(m, 1H); LC MS: ES+ 551.5。
実施例７５． ３－［６－［（１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１６２）の合成
工程１：シクロヘキシルメタンスルホネートの合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のシクロヘキサノール１（２ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（４．４５ｇ、４３．９３ｍｍｏｌ、６．１２ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、続いて塩化メタンスルホニル（２．７４ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）を滴加した後、反応混合物を２５℃に２時間加熱した。出発物質の消費後に反応塊を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物であるシクロヘキシルメタンスルホネート２（３．５ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ、収率９８．３３％、純度１００％）を橙色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.72-4.65 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.96-1.95 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.42-1.41 (m, 2H), 1.34-1.32 (m, 1H);
工程２：１－シクロヘキシルピラゾール－４－カルボアルデヒドの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド３（２ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメタンスルホネート２（３．７１ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（１３．５６ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣを確認することで、所望のスポットの形成とともに出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを０％→２０％の酢酸エチル－ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－シクロヘキシルピラゾール－４－カルボアルデヒド４（１．５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、収率４０．０３％、純度９９％）を白色の半固体として得た。LC MS: ES+ 179.0。
工程３：６－［（１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル）－ヒドロキシ－メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１．３９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、通例ジ－ｎ－ブチルエーテル（１．８Ｍ、３．１２ｍＬ）中１．９Ｍのフェニルリチウムを－７８℃で添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてブチルリチウム（２．００Ｍ、３．０９ｍＬ）を－７８℃で添加し、添加が完了した後、温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－シクロヘキシルピラゾール－４－カルボアルデヒド４（１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した後、反応混合物を室温まで温め、反応を１６時間続けた。これを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをジクロロメタン中の１％メタノールで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、６－［（１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル）－ヒドロキシ－メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン６（２８０ｍｇ、７７３．４０μｍｏｌ、収率１３．７８％、純度９５．９６％）を褐色の固体として得た。LC MS: ES+ 348.3。
工程３：６－［（１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の６－［（１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル）－ヒドロキシ－メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン６（２８０ｍｇ、８０５．９７μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルシラン（３７４．８７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、５１４．９３μＬ）、トリフルオロ酢酸（７３５．１７ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、４９６．７４μＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→３％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－［（１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（１６０ｍｇ、４５８．６５μｍｏｌ、収率５６．９１％、純度９５％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 332.4。
工程４：３－［６－［（１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－［（１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（６０ｍｇ、１８１．０４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１３．８７ｍｇ、３６２．０９μｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を６０℃で１時間加熱し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン８（３４．７６ｍｇ、１８１．０４μｍｏｌ）を添加し、反応を６０℃で４時間続け、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン８（３４．７６ｍｇ、１８１．０４μｍｏｌ）を更に添加し、反応を７０℃で１６時間続けた。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを溶離液として２５％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによって精製して、３－［６－［（１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１６２（８ｍｇ、１８．０８μｍｏｌ、収率９．９９％、純度１００％）を黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) d 11.11 (S, 1H), 8.37 (d, J = Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.38 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.01-3.99 (m, 1H),
2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 3H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 1H); LC MS: ES+ 443.5。
実施例７６． ３－［６－［１－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１６３）及び３－［６－［１－［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１６４）の合成
工程１：エチル２－ブロモプロパ－２－エノエートの合成：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル２，３－ジブロモプロパノエート１（９．９ｇ、３８．０９ｍｍｏｌ、５．５３ｍＬ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、続いてトリエチルアミン（３．８５ｇ、３８．０９ｍｍｏｌ、５．３１ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水及びＥｔＯＡｃでクエンチし、層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空ポンプ下で濃縮し、エチル２－ブロモプロパ－２－エノエート２（５ｇ、２７．６５ｍｍｏｌ、収率７２．６０％、純度９９％）を無色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（１－エトキシカルボニルビニル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ、８：２）中のエチル２－ブロモプロパ－２－エノエート２（
３．８ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート３（１１．２１ｇ、２９．７２ｍｍｏｌ）及び無水リン酸三カリウム（２２．５３ｇ、１０６．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、アルゴンを用いて１０分間脱ガスし、Ｘｐｈｏｓ ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ ３（１．８０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応の完了後に水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（１－エトキシカルボニルビニル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（７ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ、収率８３．０５％、純度８８％）をゴム状の液体として得て、これを更に精製することなく（即座に）次の工程で使用した。LC MS: ES+ 350.4。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（１－エトキシカルボニルシクロプロピル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の（Ｍｅ３ＳＯＩ）ＢＬＡＨメタンヨージド（５．５９ｇ、２５．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．３８ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、常温で４５分間撹拌した。次いで、トルエン（２０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（１－エトキシカルボニルビニル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（７．４ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を３分かけて添加した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を１０％ＥＡ／ヘキサンでのコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（１－エトキシカルボニルシクロプロピル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート５（３．８ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、収率４８．８８％、純度９９％）をゴム状の液体として得た。LC MS: ES+ 364.1。
工程４：１－［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］シクロプロパンカルボン酸の合成：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）（１：１）混合物中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（１－エトキシカルボニルシクロプロピル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート５（３．８ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物（６５８．０６ｍｇ、１５．６８ｍｍｏｌ、４３５．８０μＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより未反応の出発物質が示された。少量のＫＯＨを添加し、反応混合物を６０℃で１６時間更に加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水層をｐＨ約５～６まで２（Ｎ） ＨＣｌで酸性化し、２０％ＩＰＡ－ＤＣＭで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１－［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］シクロプロパンカルボン酸６（２．２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、収率６２．１１％、純度９９％）を白色の固体として得た。LC MS: ES+ 336.2。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシカルボニルシクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
撹拌棒を備える丸底フラスコに１－［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］シクロプロパンカルボン酸６（１．２７ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン７（６７９．４７ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４６．２６ｍｇ、３７８．６６μｍｏｌ）を投入した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し（０．１Ｍ～０．５Ｍ）、続いてＮ，Ｎ’－ジイソプロピルメタンジイミン（５２５．６５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、６４８．９５μＬ）を添加し
、混合物を２時間激しく撹拌した。混合物をセライトで濾過し、更なるＤＣＭですすいだ。溶媒を減圧下で除去し、溶離液として（２０％→２５％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシカルボニルシクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート８（１．８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、収率８７．０６％、純度８８％）を粘着性の赤色の物質として得た。LC MS: ES+ 481.1。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
撹拌棒を備える培養管にｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシカルボニルシクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート８（２．５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．９６ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３．２７ｇ、７８．０４ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ）、ジクロロマグネシウム（７４３．０４ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）及び銅；（Ｚ）－４－オキソペンタ－２－エン－２－オラート（４０８．５７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。管を排気し、アルゴンで３回再充填した。脱ガスしたジオキサン（１４ｍＬ）及びＤＭＦ（６．５ｍＬ）を１：２の比率で添加し、得られる混合物を暗褐色の色が観察されるまで室温にて１０００ｒｐｍで撹拌した（典型的な反応時間１０分未満）。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び塩化アンモニウムの飽和溶液で希釈し、得られる混合物を透明な二相溶液が得られるまで激しく振盪した。有機相を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを蒸発させ、溶離液として１５％→２０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート９（１．２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率５２．５０％、純度９５％）を淡黄色の液体として得た。LC MS: ES+ 418.0。
工程７：［１－［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－トリフルオロ－ポタシオ－ホウ素の合成：
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート９（１．４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカリウム；フルオリド；ヒドロフルオリド（２．１０ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られる残渣をヘプタン（５０ｍＬ）中の５０％エーテルで１０分間トリチュレートした。沈殿物を濾過によって回収し、１００％エーテルですすいだ（濾液はピナコールを含有していた）。沈殿物を熱アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、濾過してＫＨＦ２を除去した。濾液を回収し、凍結乾燥して、［１－［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－トリフルオロ－ポタシオ－ホウ素１０（８００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率５９．４３％、純度９９％）を柔らかい白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.19 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.47(s, 2H), 0.05 (s, 2H); LC MS: ES+ 339 (ジフ
ルオロ)。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］シクロプロピル］ピラゾール－１
－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
隔膜を取り付けたスクリューキャップで密閉した管に、トルエン（１５．３０ｍＬ）及び水（１．７０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１１（１．４８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及び［１－［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－トリフルオロ－ポタシオ－ホウ素１０（８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、炭酸セシウム（１．９７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、アルゴンを１０分間バブリングすることによって脱ガスし、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（商標） Ａ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（７３．３２ｍｇ、１００．６８μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、反応物を９５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応溶液をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出させ、濃縮し、粗塊を得て、これを溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いる分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］シクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１２（３００ｍｇ、５１３．２２μｍｏｌ、収率２５．４９％、純度９９％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 579.6。
工程９：６－［１－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＦＡ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］シクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１２（３００ｍｇ、５１８．４０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（７７８．０２ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、４５４．９８μＬ）を室温で添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより生成物の質量応答が示された後、反応混合物を減圧下で濃縮し、６－［１－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１３（１８０ｍｇ、３５４．３２μｍｏｌ、収率６８．３５％、純度９３％）を得て、これをＴＦＡ塩の粗塊として次の工程で使用した。LC MS:
ES+ 359.3。
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）シクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［１－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸１３（１８０ｍｇ、３８０．９９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１１５．６６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１５９．３１μＬ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８３．１５ｍｇ、３８０．９９μｍｏｌ、８７．４３μＬ）を添加した。これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）シクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１４（１６０ｍｇ、３４５．４４μｍｏｌ、収率９０．６７％、純度９９％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 459.4。
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］シクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ
［ｃｄ］インドール－６－イル）シクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１４（１６０ｍｇ、３４８．９３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１３３．７０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１５（３３４．９９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、これを室温で１０分間撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］シクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１６（１５０ｍｇ、２６０．６９μｍｏｌ、収率７４．７１％、純度９９％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 570.6。
工程１２：３－［２－オキソ－６－［１－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］シクロプロピル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１６（１５０ｍｇ、２６３．３２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０℃に冷却し、続いてジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、乾燥させて、３－［２－オキソ－６－［１－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１７（１２０ｍｇ、２３４．７８μｍｏｌ、収率８９．１６％、純度９９％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 470.4。
工程１３：３－［６－［１－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［６－［１－［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１７（６５ｍｇ、１２８．４６μｍｏｌ）の撹拌溶液に１－メチルシクロブタンカルボン酸１８（１４．６６ｍｇ、１２８．４６μｍｏｌ、１３．０９μＬ）、続いてＨＡＴＵ（７３．２７ｍｇ、１９２．６９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（８３．０１ｍｇ、６４２．３０μｍｏｌ、１１１．８７μＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３回）、続いて水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中２％のＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣによって精製して、３－［６－［１－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１６３（５５ｍｇ、９２．３７μｍｏｌ、収率７１．９１％、純度９５％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.12 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 12.8, 5.16 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.57-3.56 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.32 (br s, 5H), 1.23 (br s, 2H); LC MS: ES+ 566.5.
工程１４：３－［６－［１－［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－［６－［１－［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１７（４０ｍｇ、７９．０５μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１６．００ｍｇ、１５８．１０μｍｏｌ、２２．０４μＬ）を添加し、続いて１－メチルシクロブタンカルボアルデヒド１９（７．７６ｍｇ、７９．０５μｍｏｌ、７．６８μＬ）、ジブチルスズジクロリド（２８．８２ｍｇ、９４．８６μｍｏｌ、２１．１９μＬ）及びフェニルシラン（８．５５ｍｇ、７９．０５μｍｏｌ、９．７４μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［６－［１－［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］シクロプロピル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１６４（２０ｍｇ、３５．８８μｍｏｌ、収率４５．３９％、純度９８．９７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.80-2.59 (m, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 6H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 2H), 1.24-1.23 (m, 2H), 1.11 (s, 3H); LC MS: ES+ 552.3。
実施例７７． ４－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］－Ｎ－メチル－アニリノ］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（化合物１６５）の合成
工程１：６－［（４－ニトロフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
トルエン（６０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－４－ニトロ－ベンゼン（１）（１０ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（２０．４９ｇ、６９．４３ｍｍｏｌ）及び無水リン酸三カリウム（２９．４８ｇ、１３８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．２４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びトリ－ｏ－トリルホスフィン（２．８２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をヘキサン中４０％→５０％のＥｔＯＡｃにおける１００～２００シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［（４－ニトロフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（５ｇ、収率２８．４０％）を褐色の固体として得た。LC MS: ES+ 305.21。
工程２：６－［（４－アミノフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
メタノール（５０ｍＬ）中の６－［（４－ニトロフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（５ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴンガスを１０分間パージした後、Ｐｄ－Ｃ（２．９９ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を水素雰囲気（バルーン）下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで洗浄した。このようにして得られた濾液
を減圧下で濃縮して、６－［（４－アミノフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（３．５ｇ、収率６３．６７％）を褐色の固体として得た。LC
MS: ES+ 275.15。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６－［（４－アミノフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（１．７５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５）（１．４０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジブチルスズジクロリド（２．３３ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ）及びフェニルシラン（６９０．３３ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、７８６．２５μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を封管内において９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをＤＣＭ中３０％→４０％のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（６）（１．３ｇ、収率３９．６４％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 458.4。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［Ｎ－メチル－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
アセトニトリル（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（６）（５５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒドの３７％（ｗ／ｗ）水溶液（３６０．６１ｍｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、１ｍＬ）及び酢酸（１．０１ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、９６２．４２μＬ）を０℃で添加し、反応混合物をその温度で１時間撹拌した。次いで、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９６．３９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をその温度で添加し、反応物をゆっくりと室温まで温め、反応を１６時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［Ｎ－メチル－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（７）（３５０ｍｇ、収率５５．５７％）を緑色がかった黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 472.4。
工程５：６－［［４－［メチル（４－ピペリジル）アミノ］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩の合成：
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［Ｎ－メチル－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（７）（３５０ｍｇ、７４２．１７μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン－ＨＣｌ（７４２．１７μｍｏｌ、１５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を濃縮乾固し、エーテルでトリチュレートして、６－［［４－［メチル（４－ピペリジル）アミノ］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（８）（３００ｍｇ、収率７９．２７％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 372.2。
工程６：３－フルオロ－４－［４－［Ｎ－メチル－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［
ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］－１－ピペリジル］ベンゾニトリルの合成：
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の６－［［４－［メチル（４－ピペリジル）アミノ］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（８）（３００ｍｇ、７３５．４１μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４７５．２２ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、６４０．４６μＬ）、続いて３，４－ジフルオロベンゾニトリル（９）（１０２．３０ｍｇ、７３５．４１μｍｏｌ）を添加し、得られる反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をＤＣＭ中３０％のＥｔＯＡｃでのコンビフラッシュカラムによって精製して、３－フルオロ－４－［４－［Ｎ－メチル－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］－１－ピペリジル］ベンゾニトリル（１０）（１００ｍｇ、収率２０．５１％）を黄色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 491.4。
工程７：４－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］－Ｎ－メチル－アニリノ］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ベンゾニトリルの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［Ｎ－メチル－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］－１－ピペリジル］ベンゾニトリル（１０）（１００ｍｇ、２０３．８４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（４６．８６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１１）（１９５．７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を冷却条件下で添加し、反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を氷中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をＤＣＭ中２０％のＥｔＯＡｃでの分取ＴＬＣプレートによって精製して、４－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］－Ｎ－メチル－アニリノ］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物１６５（３５ｍｇ、収率２８．１８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 12.24, 5.08 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 4H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H); LC MS: ES+ 602.2。
実施例７８． ４－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］アニリノ］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（化合物１６６）の合成
工程１：６－［（４－ニトロフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
トルエン（６０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－４－ニトロ－ベンゼン（１）（１０ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（２０．４９ｇ、６９．４３ｍｍｏｌ）及び無水リン酸三カリウム（２９．４８ｇ、１３８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．２４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びトリ－ｏ－トリルホスフィン（２．８２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中４０％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－［（４－ニトロフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（５ｇ、収率２８．４０％）を褐色の固体として得た。LC MS: ES+ 305.21。
工程２：６－［（４－アミノフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
メタノール（５０ｍＬ）中の６－［（４－ニトロフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（５ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴンガスを１０分間パージした後、Ｐｄ－Ｃ（２．９９ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を水素雰囲気（バルーン）下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで洗浄した。このようにして得られた濾液を減圧下で濃縮して、６－［（４－アミノフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（３．５ｇ、収率６３．６７％）を褐色の固体として得た。LC
MS: ES+ 275.15。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール
－６－イル）メチル］アニリノ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６－［（４－アミノフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（１．７５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５）（１．４０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジブチルスズジクロリド（２．３３ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ）及びフェニルシラン（６９０．３３ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、７８６．２５μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を封管内において９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをＤＣＭ中３０％→４０％のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（６）（１．３ｇ、収率３９．６４％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 458.4。
工程４：６－［［４－（４－ピペリジルアミノ）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩の合成：
ジオキサン－ＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（６）（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン－ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を濃縮乾固し、エーテルでトリチュレートして、６－［［４－（４－ピペリジルアミノ）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（７）（３５０ｍｇ、収率８１．３１％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 357.1。
工程５：３－フルオロ－４－［４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］－１－ピペリジル］ベンゾニトリルの合成：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－［［４－（４－ピペリジルアミノ）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（７）（３５０ｍｇ、８８８．５３μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（５７４．１８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、７７３．８３μＬ）、続いて３，４－ジフルオロベンゾニトリル（８）（１２３．６０ｍｇ、８８８．５３μｍｏｌ）を添加し、得られる反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をＤＣＭ中３０％のＥｔＯＡｃでのコンビフラッシュカラムによって精製して、３－フルオロ－４－［４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］－１－ピペリジル］ベンゾニトリル（９）（２００ｍｇ、収率３３．０６％）を黄色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 477.3。
工程６：４－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］アニリノ］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ベンゾニトリルの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］アニリノ］－１－ピペリジル］ベンゾニトリル（９）（７０ｍｇ、１４６．８９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（５６．２８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１０）（１４１．０２ｍｇ、７３４．４６μｍｏｌ）を冷却条件下で添加し、反応物を７０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を
氷中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をＤＣＭ中２０％のＥｔＯＡｃでの分取ＴＣＬプレートによって精製して、４－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］アニリノ］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物１６６（３０ｍｇ、収率３４．２１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H),. 7.14-7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 6.52 (d, J = Hz, 2H), 5.45-5.42 (m, 1H), 5.35 (d,
J = 8.52 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 4H), 2.76-2.73
(m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.46-1.43 (m,
2H)LC MS: ES+ 588.2。
実施例７９． ３－［６－［［４－［４－（１－メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１６７）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
トルエン（３０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（
４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１）（１．４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及び６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（２．４４ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（２．３０ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を窒素で１０分間脱ガスした。次いで、トリ－ｏ－トリルホスフィン（２１９．４７ｍｇ、７２１．０８μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（３３０．１５ｍｇ、３６０．５４μｍｏｌ）を添加し、９０℃で１６時間加熱した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトベッドに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質を（勾配：ＤＣＭ中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）でのコンビフラッシュカラムによって精製して、所望の化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３）（１．４ｇ、収率４１．３３％）を褐色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 564.2。
工程２：６－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３）（２．２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（５．８６ｇ、３９．０３ｍｍｏｌ、３．４３ｍＬ）を冷却条件下で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応塊を飽和重炭酸塩溶液でクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（１．３ｇ、収率６７．８９％）を褐色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 344.1。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（１．３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ）を冷却条件下で添加した。次いで、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９９１．４１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配：ＤＣＭ中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５）（７３０ｍｇ、収率４２．１０％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 444.5。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５）（７００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の
６０％分散液（６０４．７２ｍｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６）（１．９７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を氷中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をコンビフラッシュカラム（ＤＣＭ中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７）（７００ｍｇ、収率７０．３７％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 555.3。
工程５：３－［２－オキソ－６－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成：
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７）（７００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（１５ｍＬ）を０℃で添加し、得られる反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をエーテルでトリチュレートして、所望の化合物である３－［２－オキソ－６－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８）（５５０ｍｇ、収率８６．１９％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 455.5。
工程６：３－［６－［［４－［４－（１－メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－メチルシクロブタンカルボン酸（９）（５０．２３ｍｇ、４４０．０３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８４．３４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３８３．２１μＬ）及びＨＡＴＵ（２００．７７ｍｇ、５２８．０３μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて３－［２－オキソ－６－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８）（２００ｍｇ、４４０．０３μｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中５０％の酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物である３－［６－［［４－［４－（１－メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１６７（８４．０ｍｇ、収率３４．０４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.09 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 6.82 (d, J =
8.44 Hz, 2H), 5.40 (dd, J = 12.88, 5.44 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 2H), 2.98 (br s, 4H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.31 (s, 3H); LC MS: ES+ 551.2。
実施例８０． ３－［６－［［４－［４－［（１－メチルシクロブチル）メチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１６８）の合成
工程－１：３－［６－［［４－［４－［（１－メチルシクロブチル）メチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３－［６－［［４－（４－クロロピペラジン－１－イル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１）（２００．０ｍｇ、４０７．３５μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（８２．４４ｍｇ、８１４．７０μｍｏｌ、１１３．５５μＬ）を添加し、続いて１－メチルシクロブタンカルボアルデヒド（２）（３９．９８ｍｇ、４０７．３５μｍｏｌ、３９．１９μＬ）、ジブチルスズジクロリド（１４８．５３ｍｇ、４８８．８２μｍｏｌ、１０９．２１μＬ）及びフェニルシラン（４４．０８ｍｇ、４０７．３５μｍｏｌ、５０．２０μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応塊を飽和重炭酸塩溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％→１％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望の化合物である３－［６－［［４－［４－［（１－メチルシクロブチル）メチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１６８（７０ｍｇ、収率３０．４２％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.32 Hz, 1H),
7.11-7.07 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.04 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.00-2.99 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.40 (br s, 4H), 2.24 (s, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H),
1.86-1.82 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.15 (s, 3H); LC MS: ES+ 536.9。
実施例８１． ３－［６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１６９）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）（２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．２４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．７３ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素ガスを１５分間パージした。続いてシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（４８０．０２ｍｇ、５８７．８０μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（２．２ｇ、収率９６．６３％）を得た。LC MS: ES+ 388.5。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
トルエン（３２ｍＬ）及びエタノール（１６ｍＬ）中の４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（２．０６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）及び６－（クロロメチル）－
１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（１．５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（２．８３ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を窒素で１０分間脱ガスした。次いで、トリ－ｏ－トリルホスフィン（２７０．３１ｍｇ、８８８．１０μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（４０６．６３ｍｇ、４４４．０５μｍｏｌ）を添加し、９０℃で１６時間加熱した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトベッドに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質を（勾配：ヘキサン中０％→２０％のＥｔＯＡｃ）でのコンビフラッシュカラムによって精製して、所望の化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（１．５ｇ、収率５７．０３％）をオフホワイト色の固体として得た。LC MS: ES+ 563.06。
工程３：６－［［４－（４－ピペリジル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（１．８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（４．８０ｇ、３１．９９ｍｍｏｌ、２．８１ｍＬ）を冷却条件下で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応塊を飽和重炭酸塩溶液でクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－［［４－（４－ピペリジル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（８００ｍｇ、収率６５．７３％）を褐色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 343.1。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－［［４－（４－ピペリジル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（８００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７０９．２１ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ、９７６．８７μＬ）を冷却条件下で添加した。次いで、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６１１．８５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、６４３．３７μＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配：ＤＣＭ中０％→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６）（４００ｍｇ、収率３６．７５％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 387.6, (M-56存在)。
工程５：４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］ピペリジン－４－カルボキシレート（６）（４００ｍｇ、９０３．８６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（５１９．４９ｍｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（７）（８６７．７５ｍｇ、４．
５２ｍｍｏｌ）を添加した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を氷中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をコンビフラッシュカラム（ＤＣＭ中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８）（３００ｍｇ、収率５３．９５％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 454.5, ((M+H)-100存在)。
工程６：３－［２－オキソ－６－［［４－（４－ピペリジル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成：
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペリジン－４－カルボキシレート（８）（３００ｍｇ、５４１．８６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、得られる反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をエーテル－ペンタンでトリチュレートして、所望の化合物である３－［２－オキソ－６－［［４－（４－ピペリジル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（９）（２６０ｍｇ、収率９７．０３％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 454.38。
工程７：３－［６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－［２－オキソ－６－［［４－（４－ピペリジル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（９）（１１０ｍｇ、２４２．５４μｍｏｌ）及び１－メチルシクロブタンカルボン酸（１０）（２７．６８ｍｇ、２４２．５４μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１５６．７３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２１１．２３μＬ）を添加し、１５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（１１０．６７ｍｇ、２９１．０５μｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→２％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－［６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１６９（７２．０ｍｇ、収率５３．７５％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 3H), 5.43 (dd, J = 12.52, 5.0 Hz, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.80-2.56 (m, 4H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.33 (s, 3H); LC MS: ES+ 550.3。
実施例８２． ３－［６－［［４－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１７０）の合成
工程１：３－［６－［［４－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３－［６－［［４－（１－クロロ－４－ピペリジル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１）（２００ｍｇ、４０８．１７μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（８２．４４ｍｇ、８１４．７０μｍｏｌ、１１３．５５μＬ）を添加し、続いて１－メチルシクロブタンカルボアルデヒド（２）（４０．０６ｍｇ、４０８．１７μｍｏｌ、３９．２７μＬ）、ジブチルスズジクロリド（１４８．８３ｍｇ、４８９．８０μｍｏｌ、１０９．４３μＬ）及びフェニルシラン（４４．１７ｍｇ、４０８．１７μｍｏｌ、５０．３１μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を封管内において９０℃で４８時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応塊を飽和重炭酸塩溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％→１％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望の化合物である３－［６－［［４－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１７０（５０ｍｇ、収率２２．８７％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 3H), 5.46-5.43 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H),
2.33-2.31 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 6H), 1.62-1.60 (m, 4H), 1.31-1.30 (m, 1H), 1.14 (s, 2H); LC MS: ES+ 536.3。
実施例８３． ４－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェノキシ］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（化合物１７１）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシカルボニルフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（３．９１ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．０１ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１５分間撹拌し、溶液が混濁した時点で４－ヒドロキシ安息香酸メチル（１）（２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２）（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１６時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ；勾配ヘキサン中１０％→１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシカルボニルフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（１．８ｇ、収率５３．２５％）を白色の固体として得た。LC MS: ES+ (M-100) 236.2。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシカルボニルフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（１．８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（７２８．２２ｍｇ、２１．４７ｍｍｏｌ）を冷却条件下で（少量ずつ）添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＴＨＦで希釈し、０℃に冷却し、水（０．８ｍＬ）、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）及び水（２．４ｍＬ）を添加した後、
反応混合物を室温まで温め、１５分間撹拌した。次いで、これを濾別し、濾液を減圧下で乾燥させた。粗物質を再び酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（１．２ｇ、収率６３．２９％）を白色の固体として得た。LC MS: ES+ (M-100) 208。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（クロロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（８００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．３２ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ）を冷却条件下で添加し、反応物を５分間撹拌した。次いで、塩化メシル（１．１９ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、８０５．７６μＬ）を添加し、反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（クロロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（５）（８００ｍｇ、収率７５．４７％）を黄色の粘着性のゴム状物質として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
トルエン（１２ｍＬ）及びエタノール（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（クロロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（５）（８００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６）（１．０９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び無水リン酸三カリウム（１．５６ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２４．６８ｍｇ、２４５．５３μｍｏｌ）及びトリ－ｏ－トリルホスフィン（１４９．４６ｍｇ、４９１．０５μｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間加熱した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中２０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（７）（４００ｍｇ、収率３１．９８％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 459.5。
工程５：６－［［４－（４－ピペリジルオキシ）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩の合成：
ジオキサン－ＨＣｌ（５ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（７）（４００ｍｇ、８７２．３２μｍｏｌ）に添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートして、６－［［４－（４－ピペリジルオキシ）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（８）（３４０ｍｇ、収率７２．２９％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 359.3。
工程６：３－フルオロ－４－［４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェノキシ］－１－ピペリジル］ベンゾニトリルの合成：
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６－［［４－（４－ピペリジルオキシ）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（８）（３４０ｍｇ、８６０．９９μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（５５６．３９ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、７４９．８５μ
Ｌ）、続いて３，４－ジフルオロベンゾニトリル（９）（１１９．７７ｍｇ、８６０．９９μｍｏｌ）を添加し、得られる反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－フルオロ－４－［４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェノキシ］－１－ピペリジル］ベンゾニトリル（１０）（１２０ｍｇ、収率２７．１４％）を黄色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 478.3。
工程７：４－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェノキシ］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ベンゾニトリルの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェノキシ］－１－ピペリジル］ベンゾニトリル（１０）（１２０ｍｇ、２５１．２９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（５７．７７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１１）（２４１．２６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を冷却条件下で添加し、反応物を７０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を氷中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をＤＣＭ中２０％のＥｔＯＡｃでの分取ＴＣＬプレートによって精製して、４－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェノキシ］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物１７１（８５ｍｇ、収率５５．１９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J
= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 2.01-2.00 (m, 2H), 1.73-1.72 (m, 2H) LC MS: ES+ 589.3。
実施例８４． ４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（化合物１７２）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１）（２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（２７５．５６ｍｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）を冷却条件下で添加し、反応物を２０分間撹拌した。次いで、１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン（２）（１．７５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質を（１００～２００シリカ；勾配ヘキサン中２０％→３０％のＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（３）（１．５ｇ、収率３９．８９％）を得た。LC MS: ES+ 339.0。
工程２：３－オキソ－４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
エタノール（５ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（３）（１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（１．０５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（１．８８ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を窒素で１５分間パージした後、トリ－ｏ－トリルホスフィン（１７９．６６ｍｇ、５９０．２７μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（２７０．２６ｍｇ、２９５．１３μｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１６時間加熱した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトベッドに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質を（勾配：ＤＣＭ中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）でのコンビフラッシュカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－［［４－［（２－オキソ
－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５）（５００ｍｇ、収率２３．７１％）を得た。LC MS: ES+ 472.6。
工程３：６－［［４－［（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩の合成：
ジオキサン－ＨＣｌ（１０ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５）（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に添加し、室温で３時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を濃縮乾固し、エーテルでトリチュレートして、６－［［４－［（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（６）（４００ｍｇ、収率７１％）を得た。LC MS: ES+ 372.4。
工程４：３－メチル－４－［３－オキソ－４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリルの合成：
ＮＭＰ（７ｍＬ）中の６－［［４－［（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（６）（４００ｍｇ、９８０．６５μｍｏｌ）及び３，４－ジフルオロベンゾニトリル（７）（１３６．４１ｍｇ、９８０．６５μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（６３３．７１ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、８５４．０６μＬ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ヘキサン中５０％→１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－メチル－４－［３－オキソ－４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（８）（１５０ｍｇ、収率２９．８６％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 491.01。
工程５：４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリルの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［３－オキソ－４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（８）（１５０ｍｇ、３０５．７９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（７０．３０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９）（２９３．５８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を氷中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をＤＣＭ中３０％のＥｔＯＡｃでの分取ＴＬＣプレートによって精製して、４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物１７２（８５ｍｇ、収率４６．０５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.96 Hz,
1H), 7.16 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 5.43 (dd, J = 12.84, 4.92 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.97-2.90 (m
, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H) LC MS: ES+ 602.01。
実施例８５． ［４－［４－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］ジスルファニル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］－（１－メチルシクロブチル）メタノン（化合物１７３）の合成
工程１：２－ベンジルスルファニルプロパンジアールの合成：
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のフェニルメタンチオール（１）（１０ｇ、８０．５１ｍｍｏｌ）、２－ブロモプロパンジアール（２）（１２．７６ｇ、８４．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（１２．２４ｇ、８８．５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を５５℃で５時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－ベンジルスルファニルプロパンジアール（３）（９ｇ、収率５１．７９％）を褐色の固体として得た。LC MS: ES- 192.8。
工程２：４－ベンジルスルファニル－１Ｈ－ピラゾールの合成：
メタノール（９０ｍＬ）中の［ベンジル（ホルミル）－＄ｌ＾｛４｝－スルファニル］ホルムアルデヒド（３）（９ｇ、４９．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（２．４７ｇ、４９．３９ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（ヘキサン中０％→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－ベンジルスルファニル－１Ｈ－ピラゾール（４）（７ｇ、収率７３．０１％）をゴム状の固体として得た。LC MS: ES+ 191.1。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルスルファニルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物４－ベンジルスルファニル－１Ｈ－ピラゾール（４）（３．５ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレート（５）（５．１４ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
炭酸セシウム（１７．９８ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配：ヘキサン中０％→１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルスルファニルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）（４．５ｇ、収率６２．２２％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 374.2。
工程４：４－（４－ベンジルスルファニルピラゾール－１－イル）ピペリジン塩酸塩の合成：
ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルスルファニルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）（７ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ；５０ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応塊を減圧下で濃縮し、エーテルでトリチュレートして、４－（４－ベンジルスルファニルピラゾール－１－イル）ピペリジン塩酸塩（７）（４．５ｇ、収率７９．９２％）をオフホワイト色の固体として得た。LC MS: ES+ 274.4。
工程５：［４－（４－ベンジルスルファニルピラゾール－１－イル）－１－ピペリジル］－（１－メチルシクロブチル）メタノンの合成：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－（４－ベンジルスルファニルピラゾール－１－イル）ピペリジン塩酸塩（７）（４．５ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）及び１－メチルシクロブタンカルボン酸（１．６６ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（９．３８ｇ、７２．６１ｍｍｏｌ、１２．６５ｍＬ）を添加し、室温で１５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（６．６３ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣ ＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ；勾配ＤＣＭ中０％→２％のＭｅＯＨ）によって精製して、［４－（４－ベンジルスルファニルピラゾール－１－イル）－１－ピペリジル］－（１－メチルシクロブチル）メタノン（８）（５ｇ、収率９１．３１％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 370.0。
工程６：［４－［４－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］ジスルファニル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］－（１－メチルシクロブチル）メタノンの合成：
トルエン（５０ｍＬ）中の［４－（４－ベンジルスルファニルピラゾール－１－イル）－１－ピペリジル］－（１－メチルシクロブチル）メタノン（８）（３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水塩化アルミニウム（３．２５ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより未反応の出発物質が幾らか存在することが示され、反応混合物を８０℃で更に４時間加熱した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ中０％→２％のＭｅＯＨ）によって精製して、［４－［４－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］ジスルファニル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］－（１－メチルシクロブチル）メタノン化合物１７３（１．３ｇ、収率２５．８８％）をオフホワイト色の固体として得た。LC MS: ES+ 557.2。
実施例８６． ３－［６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルファニル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１７４）の合成
工程１：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１）（１０ｇ、２７．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（１０．３４ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ）、続いて十分に乾燥させた酢酸カリウム（８．００ｇ、８１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応塊をアルゴンで１５分間十分に脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（２．２２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、更なる酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ヘキサン中０％→１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（１０ｇ、収率７８％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 416.1。
工程２：［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］ボロン酸の合成：
アセトン（４０ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水（２０ｍＬ）中の酢酸アンモニウム（２．２３ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）の溶液、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（８．２４ｇ、３８．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応塊を
冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中０％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］ボロン酸（３）（２ｇ、収率５７．６５％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+
334.2。
工程３：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルファニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
エタノール（１０ｍＬ）中の［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］ボロン酸（３）（２９９．１７ｍｇ、８９８．０１μｍｏｌ）及び［４－［４－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］ジスルファニル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］－（１－メチルシクロブチル）メタノン（９＿スキーム－１）（５００ｍｇ、８９８．０１μｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化テトラブチルアンモニウム（２．９１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、３．２０ｍＬ、純度４０％）を添加した。得られた反応混合物を酸素で１０分間脱ガスした後、硫酸銅（２８．６７ｍｇ、１７９．６０μｍｏｌ、７．９６μＬ）及び１，１０－フェナントロリン（３２．３７ｍｇ、１７９．６０μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノール及び酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、再び酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中０％→１％のＭｅＯＨ）によって精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルファニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（５００ｍｇ、収率９３．３４％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 567.4。
工程４：６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルファニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＦＡ（４ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルファニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（５００ｍｇ、８８２．２８μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（６６２．０５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、３８７．１６μＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応塊を飽和重炭酸塩溶液でクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中０％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルファニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（３００ｍｇ、収率７５．３８％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 447.1。
工程５：３－［６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルファニル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルファニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドー
ル－２－オン（５）（２００ｍｇ、４１７．９２μｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１５．４４ｍｇ、６７１．８０μｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６）（６４．５０ｍｇ、３３５．９０μｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を６０℃で３０分間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－［６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルファニル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１７４（１５ｍｇ、収率３８％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.10 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 12.48, 4.92 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 3.63-3.62 (m, 1H), 3.11-3.10 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 3H), 1.95-1.78 (m, 5H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.35 (s, 3H); LC MS: ES+ 558.4。
実施例８７． ３－［６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルホニル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１７５）の合成
工程１：６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルホニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
水（１ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルファニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１）（３００ｍｇ、６７１．８０μｍｏｌ）の撹拌溶液にＯｘｏｎｅ（１．２４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトパッドに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、濾液を冷水及びブラインで洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中０％→２％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルホニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（２００ｍｇ、収率６１．４０％）を淡黄色の固体として得た。LC MS ES+ 479.1。
工程２：３－［６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルホニル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルホニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（２００ｍｇ、４１７．９２μｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（９６．０８ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３）（４０１．２２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を６０℃で３０分間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－［６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルホニル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１７５（５０ｍｇ、収率１９．２％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.18 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 3.58-3.57 (m, 1H), 3.07-3.06 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 3H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 4H),
1.69-1.59 (m, 1H), 1.33 (s, 3H); LC MS: ES+ 590.5。
実施例８８． ４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（化合物１７６）の合成
工程１：６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルフィニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルファニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１）（３００ｍｇ、６７１．８０μｍｏｌ）の撹拌溶液に３－クロロベンゼ
ンカルボペルオキソ酸（６９．５６ｍｇ、４０３．０８μｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を冷水で希釈し、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中０％→１％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルフィニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（２００ｍｇ、収率６３．５５％）を淡黄色の固体として得た。LC MS ES+ 463.3。
工程２：４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリルの合成：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］スルフィニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（１７０ｍｇ、３６７．５２μｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（２１１．２３ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３）（３５２．８４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を６０℃で３０分間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物１７６（３５ｍｇ、収率１６．６％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.10 (br, 1H), 8.40-8.39 (m, 1H),
8.26-8.20 (m, 1H), 8.16 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 5.52-5.50 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 3H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.13-2.12 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 3H), 1.79-1.77 (m, 3H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.33 (s, 3H); LC MS: ES+ 574.2。
実施例８９． ３－［６－［［１－（３－ベンジルオキシシクロブチル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１７７）の合成
工程１：１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールの合成：
トルエン（６０ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール１（５．００ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４．５５ｇ、５４．１３ｍｍｏｌ、４．９２ｍＬ）を窒素条件下で添加した。反応混合物に２，２，２－トリフルオロ酢酸（８８．１７ｍｇ、７７３．３０μｍｏｌ、５９．５８μＬ）を添加し、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール２（７．１ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ、収率９４．０７％、純度９５％）を黄色の油として得た。LCMS: ES+ 279.1。
工程２：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
封管内のトルエン（４ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）及び４滴の水中の６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン３（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール２（１．３２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリン酸三カリウム（１．５７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を添加した。これをアルゴンで１０分間脱ガスした。トリス－ｏ－トリルホスファン（１８０．２１ｍｇ、５９２．０７μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（２７１．０８ｍｇ、２９６．０３μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。これを９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［（４－メトキシフェニル
）メチル］－６－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（５５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率３８．９２％、純度９５％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 454.1。
工程３：６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＦＡ（４ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（５５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１．４６ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、８５１．４８μＬ）を室温で添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＭＦ中でＲｆ＝０．２）を確認し、１つの極性スポットが形成され、出発物質が消費されたことが示された後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これをＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、層を分離した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、真空ポンプ下で乾燥させて、６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（２８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率９１．７０％、純度９９％）を黄色の固体として得た。LCMS: ES+ 250.3。
（３－ベンジルオキシシクロブチル）メタンスルホネートの合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－ベンジルオキシシクロブタノール（１００ｍｇ、５６１．０８μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１１３．５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１５６．４１μＬ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、続いてメタンスルホニルクロリド（７７．１３ｍｇ、６７３．３０μｍｏｌ、５２．１１μＬ）を滴加した後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質の消費後に反応塊を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物である（３－ベンジルオキシシクロブチル）メタンスルホネート６（１００ｍｇ、３７０．６３μｍｏｌ、収率６６．０６％、純度９５％）を橙色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS: ES+ 257.2。
工程４：６－［［１－（３－ベンジルオキシシクロブチル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１１５ｍｇ、４６１．３５μｍｏｌ）及び（３－ベンジルオキシシクロブチル）メタンスルホネート６（１３０．０８ｍｇ、５０７．４９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（４５０．９５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、出発物質の消費後に反応混合物を冷却水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、減圧下で乾燥させ、粗物質を得て、これを溶離液として３０％→４０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－［［１－（３－ベンジルオキシシクロブチル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（１８ｍｇ、４０．４４μｍｏｌ、収率８．７７％、純度９２％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 410.2。
工程５：３－［６－［［１－（３－ベンジルオキシシクロブチル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの調製：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－［［１－（３－ベンジルオキシシクロブチル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（４０．００ｍｇ、９７．６９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（３７．４３ｍｇ、９７６．８５μｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反
応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン８（９３．７８ｍｇ、４８８．４３μｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物を７０℃で１時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによって精製して、３－［６－［［１－（３－ベンジルオキシシクロブチル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１７７（１４．０ｍｇ、２５．４２μｍｏｌ、収率２６．０３％、純度９４．５４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) d 10.98 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 8H), 5.27-5.23 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 3H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H); LC MS: ES+ 521.2。
実施例９０． ３－［２－オキソ－６－［［１－［１－［スピロ［３．４］オクタン－８－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１７８）及び３－［２－オキソ－６－［［１－［１－［スピロ［３．４］オクタン－８－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１７９）の合成：
工程１：６－［［１－（１－スピロ［３．４］オクタン－８－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン］（３）の調製：
乾燥グレードＴＨＦ（１２ｍＬ）中の６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１）（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（３０４．４２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ
、４１９．３２μＬ）を添加し、続いてスピロ［３．４］オクタン－８－オン２（１８６．７９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ジブチルスズジクロリド（５４８．４７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、４０３．２９μＬ）及びフェニルシラン（１６２．７７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１８５．３９μＬ）を添加した。完了後に反応混合物を封管内において９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－［［１－（１－スピロ［３．４］オクタン－８－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（２６ｍｇ、５６．０６μｍｏｌ、収率３．７３％、純度９５％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 441.6。
工程２：キラル分離：６－［［１－（１－スピロ［３．４］オクタン－８－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３ａ）及び６－［［１－（１－スピロ［３．４］オクタン－８－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３ｂ）の調製：
８０ｍｇの６－［［１－（１－スピロ［３．４］オクタン－８－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）をキラル順相分取ＨＰＬＣ法によってエナンチオマーに分離した。初めに、分取画分を別個に減圧下で蒸発させて固体塊を得た。次いで、固体をアセトニトリル及び水（２：３）の混合物に懸濁し、アセトニトリル－水混合物が固化するまでドライアイス／アセトン浴内に保持した。次いで、凍結した混合物を凍結乾燥機で２０時間凍結乾燥し、６－［［１－（１－スピロ［３．４］オクタン－８－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３ａ）（第１の溶出ピーク、ＲＴ＝５．３１分、暫定的に「Ｓ」ＡＢＳと割り当てた）（２６ｍｇ、％ｅｅ ９６．４６）及び６－［［１－（１－スピロ［３．４］オクタン－８－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３ｂ）（第２の溶出ピーク、ＲＴ＝６．３２分、暫定的に「Ｒ」ＡＢＳと割り当てた）（２５ｍｇ、％ｅｅ ９６．８６）を黄色の固体として得て、これを丸底フラスコ内にて常温で保管した。LC MS: ES+ 441.6。
工程３：３－［２－オキソ－６－［［１－［１－［スピロ［３．４］オクタン－８－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン及び３－［２－オキソ－６－［［１－［１－［スピロ［３．４］オクタン－８－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６－［［１－［１－［スピロ［３．４］オクタン－８－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３ａ）（２５．００ｍｇ、５６．７４μｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（１３．０５ｍｇ、５６７．４４μｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４）（５４．４８ｍｇ、２８３．７２μｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣ（勾配：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－
［２－オキソ－６－［［１－［１－［スピロ［３．４］オクタン－８－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１７８（１７．０ｍｇ、２８．２１μｍｏｌ、収率４９．７１％、純度９１．５４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J =
6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 11.92, 4.48 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.96(m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 4H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 8 H), 1.60-1.52 (m, 5 H),
1.32-1.30 (m, 1H); LC MS: ES+ 552.3。乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６－［［１－［１－［スピロ［３．４］オクタン－８－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３ｂ）（２５．００ｍｇ、５６．７４μｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（１３．０５ｍｇ、５６７．４４μｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４）（５４．４８ｍｇ、２８３．７２μｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣ（勾配：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－［２－オキソ－６－［［１－［１－［スピロ［３．４］オクタン－８－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１７９（１８．０ｍｇ、３０．７６μｍｏｌ、収率５４．２２％、純度９４．２９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.84, 5.08 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 2.66-2.63
(m, 2H), 2.49-2.30 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.88-1.67 (m, 8 H), 1.56-1.52 (m, 5 H), 1.32-1.30 (m, 1H); LC MS: ES+ 552.3。
実施例９１． ３－［６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８０）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（ｉｎｔ－Ａ）（５００．００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）（３７２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ヘキサン中２０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピ
ラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（４００ｍｇ、収率４３．０３％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 553.5。
工程２：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［３－（４－ピペリジル）ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩の合成：
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（４００ｍｇ、７２３．７７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ）（１０ｍＬ）を冷却条件下で添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をエーテル－ペンタンでトリチュレートして、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［３－（４－ピペリジル）ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（３）（３００ｍｇ、収率７０．９％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 453.4。
工程３：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［３－（４－ピペリジル）ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（３）（３００ｍｇ、６１３．４９μｍｏｌ）及び１－メチルシクロブタンカルボン酸（４）（７０．０２ｍｇ、６１３．４９μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（３９６．４４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、５３４．２８μＬ）を添加し、１５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（２７９．９２ｍｇ、７３６．１９μｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（３００ｍｇ、収率８４．６％）をゴム状の固体として得た。LC MS: ES+ 549.5。
工程４及び４ａ：６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン及び６－［［５－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の化合物１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（２５０ｍｇ、４５５．６４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（３４１．９１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１９９．９５μＬ）を冷却条件下で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中０％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、化合物（６）（１５０ｍｇ）をレジオマー混合物として得た。このレジオマー混合物を、Watersの自動精製機器で行われる分取ＨＰＬＣによって分離し（カラム名：常温及び１６ｍＬ／分の流量で作動するＫｉｎｅｔｅｘ Ｅｖｏ Ｃ１８（２５０×２０ｍｍ、５μ）。移動相：Ａ＝水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：９０％のＡ及び１０％のＢの移動相の初期組成、次いで３分に６５％のＡ及び３５％
のＢ、次いで２５分に５０％のＡ及び５０％のＢ、次いで２５．５分に１００％のＢ、この組成を２７．５分まで維持し、次いでカラムの洗浄のために２８分に初期組成に戻し、３０分まで維持した）、所望の化合物である６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７）（５５ｍｇ、収率２７．０４％）を黄色の固体として得て、６－［［５－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７ａ）（３０ｍｇ、収率１５．０６％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 429.4。
工程５：３－［６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７）（５０ｍｇ、１１６．６８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（８．０５ｍｇ、３５０．０４μｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（８）（４４．８１ｍｇ、２３３．３６μｍｏｌ）を冷却条件下で添加し、反応混合物を７０℃で６０分間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を氷中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をＤＣＭ中３０％のアセトンでの分取ＴＣＬプレートによって精製して、３－［６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１８０（１７ｍｇ、収率２６．４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.47-5.44 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 5H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.32 (s, 3 H).LC MS: ES+ 540.5。
実施例９２． ３－［６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８１）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）（３１８．９３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（５４．４５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（ｉｎｔ－Ａ）（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を砕氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中０％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（３２０ｍｇ、収率２８．４１％）を淡黄色の固体として得た。LC MS ES+ 571.6。
工程－２：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［２－オキソ－３－（４－ピペリジル）イミダゾリジン－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩の合成：
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（３００ｍｇ、５２５．６９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ）（１０ｍＬ）を冷却条件下で添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をエーテル－ペンタンでトリチュレートして、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［２－オキソ－３－（４－ピペリジル）イミダゾリジン－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（３）（２５０ｍｇ、収率８３．１３％）をオフホワイト色の固体として得た。LC MS: ES+ 471.1。
工程－３：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［２－オキソ－３－（４－ピペリジル）イミダゾリジン－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（３）（２５０ｍｇ、４９３．０７μｍｏｌ）及び１－メチルシクロブタンカルボン酸（４）（５６．２８ｍｇ、４９３．０７μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（３１８．６２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、４２９．４１μＬ）を添加し、１５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（２２４．９８ｍｇ、５９１．６９μｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（２２０ｍｇ、収率７２．８１％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 567.6。
工程－４：６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（２００ｍｇ、３５２．９３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（２６４．８４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１５４．８８μＬ）を冷却条件下で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応塊を飽和重炭酸塩溶液でクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配ＤＣＭ中０％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６）（１００ｍｇ、収率５７．１１％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 447.2。
工程－５：３－［６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６）（９０ｍｇ、２０１．５５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水
素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（１３．９０ｍｇ、６０４．６５μｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（７）（７７．４０ｍｇ、４０３．１０μｍｏｌ）を冷却条件下で添加し、反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を氷中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をＤＣＭ中３０％のアセトンでの分取ＴＣＬプレートによって精製して、３－［６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１８１（１７ｍｇ、収率１３．９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12
(s, 1H), 8.45 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.46-5.43 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.16-2.10 (m, 4H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.39-2.34
(m, 2H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.55 (m,
3H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.32 (s, 3 H). LC MS: ES+ 558.3。
実施例９３． ６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（化合物１８２）の合成
工程－１：６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）の合成：
クロロホルム（２．５Ｌ）中の１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１）（２５０ｇ、１．４８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロホルム（５００ｍＬ）中の分子臭素（３５４．２３ｇ、２．２２ｍｏｌ、１１３．５３ｍＬ）の溶液を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応塊をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。形成された黄色の固体を焼結漏斗に通して濾過し、水、ペンタンで洗浄し、トルエンでストリッピングして、６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（３５０ｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+2 (248.2及び250.2)。
工程－２：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
１，４－ジオキサン（１Ｌ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（１００ｇ、４０３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（１５３．５５ｇ、６０４．６６ｍｍｏｌ）、続いて十分に乾燥させた酢酸カリウム（１１８．６８ｇ、１．２１ｍｏｌ、７５．６０ｍＬ）を添加した。得られた反応塊をアルゴンで１５分間十分に脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３２．９２ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、更なる酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン化合物１８２（１１０ｇ、収率６４％）を褐色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 295.7。
実施例９４． ４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（化合物１８３、化合物１８４及び（化合物１８５）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３）の合成：
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の３，４－ジフルオロベンゾニトリル（１）（１３ｇ、９３．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１９．３７ｇ、１４０．１８ｍｍｏｌ、８．４６ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）（１９．１５ｇ、１０２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を冷却し、水（５００ｍｌ）を添加した。形成された固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅ
ｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３）（２０ｇ、収率６６％）を白色の固体として得た。LC MS: ES+ 306.2。
工程－２：３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリル塩酸塩（４）の合成：
ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３）（２０ｇ、６５．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン－ＨＣｌ（６５．５０ｍｍｏｌ、５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去した。得られた固体をエーテルでトリチュレートして、３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリル塩酸塩（４）（１７ｇ、収率８８％）を白色の固体として得た。LC MS: ES+ 206.4。
工程－３：４－［４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（６）の合成：
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリル塩酸塩（４）（１５ｇ、６２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２４．０６ｇ、１８６．１９ｍｍｏｌ、３２．４３ｍＬ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。次いで、１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン（５）（１０．８６ｇ、６２．０６ｍｍｏｌ、７．６５ｍＬ）を一度に添加し、反応物を６０℃で１６時間加熱した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中１０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－［４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（６）（７ｇ、収率３２％）を白色の固体として得た。LC MS: (Es, ES+2) 344.2, 346.4。
工程－４：３－フルオロ－４－［４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（７）の合成：
エタノール（３０ｍＬ）及びトルエン（６０ｍＬ）中の４－［４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（６）（７ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（９．０８ｇ、３０．５４ｍｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に無水リン酸三カリウム（１０．８０ｇ、５０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（１．２４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．８６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中０％→４０％の酢酸エチル）によって精製して、３－フルオロ－４－［４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（７）（５．５ｇ、収率５２％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 477.4。
工程－５：４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリルの合成：
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のフルオロ－４－［４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル
］ベンゾニトリル（７）（５．５ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（２．６５ｇ、１１５．４１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（８）（１１．０８ｇ、５７．７１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中３０％→１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物１８３（４．４ｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 12.64, 4.84 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.12 (br s, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 588.48。
工程－６（キラル分離）：４－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル及び４－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルの調製：
４．４ｇの４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物１８３をキラルＳＦＣ法によってエナンチオマーに分離して、４－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル化合物１８４（１．５g、％ｅｅ １００）及び４－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－
３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル化合物１８５（１．５５g、％ｅｅ １００）を黄色の固体として得た。
実施例９５． －（６－（（１－（３，３－ジフルオロ－１－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８６）及び３－（６－（（１－（３，３－ジフルオロ－１－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８７）の合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジノ）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２）の合成：
酢酸（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１）（３．０ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－アミノカルバメート（１．６９ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）の混合物溶液を室温で２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を室温で１２時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣから明らか）、揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、得られる粘着性の固体を５Ｎ ＮａＯＨでクエンチしてｐＨ約９に維持した。水性部をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジノ）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（４．１１ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、収率７３．３７％）を得た。LC
MS: ES+ 352.1。
工程－２：エチル１－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボキシレート塩酸塩（４）の合成：
エタノール（７２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジノ）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（４．１１ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）及びエチル２－ホルミル－３－オキソ－プロパノエート（３）（１．６９ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）の混合物溶液に、４Ｍジオキサン－ＨＣｌ（３８ｍＬ）を室温で滴加した。添加の完了後に反応混合物を７５℃で５時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳから明らか）、揮発性物質を減圧下で除去した。得られる褐色の
ゴム状の固体を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水性部を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、エチル１－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボキシレート塩酸塩（４）（３．０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、収率６１．７７％）を得て、これを全く精製せずに直接次の工程で使用した。LC MS: ES+ 260.4。
工程－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５）の合成：
乾燥グレードＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のエチル１－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボキシレート塩酸塩（４）（３．０ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９９％トリエチルアミン（２．０５ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６．６４ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ、６．９８ｍＬ）を０℃で添加し、添加の完了後に反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳによってモニタリングされる）、揮発性物質を除去し、得られる反応塊を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解した。有機相を水（４０ｍＬ）／ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中０％→４０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５）（２．６ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、収率７０．６０％）を粘着性の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。LC MS: ES+ 304.2 (M-56)。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６）の合成：
乾燥グレードＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５）（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（７．９１ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ、９．２２ｍＬ）を－７８℃で滴加し、Ｎ２雰囲気下にて同じ温度で４時間撹拌した。ＴＬＣから明らかな完全な消費後に、反応塊を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６）（８５７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率９４．１４％）を黄色のゴム状物質として得て、これを更に精製することなく次の工程に繰り越した。LC MS: ES+ 318.1。
工程－５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（クロロメチル）ピラゾール－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７）の合成：
純粋なＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ、３．５１ｍＬ）を乾燥グレードＤＣＭ（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６）（１．６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて窒素雰囲気下でシリンジによって添加し、続いて純粋な９８％塩化メタンスルホニル（１．４４ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、９７５．６３μＬ）をシリンジによって添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応物を５０ｍｌのＤＣＭに希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で更に洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（クロロメチル）ピラゾール－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７）（１．６５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率７７．９７％、純度８０％）を褐色のゴム状の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に繰り越した。LC MS: ES+ 280.1 (M-56)。
工程６ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９）の合成：
エタノール（４ｍＬ）－トルエン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（クロロメチル）ピラゾール－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７）（１．７４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）（２０．９２ｇ、７０．８９ｍｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に無水リン酸三カリウム（３．３０ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（３１５．４５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４７４．５３ｍｇ、５１８．２０μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を水（３×５０ｍＬ）及びブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→２０％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９）（２２５ｍｇ、２５６．１４μｍｏｌ、収率４．９４％）を黄色の固体として得て、これをTarsonのプラスチックボトル内にて常温で保管した。LC MS: ES+ 469.2。
工程６ｂ：キラル分離：
化合物を、以下の方法を用いる順相キラルＨＰＬＣによって分離して、４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートｃｐｄ－１０ａ（１００ｍｇ）及び４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート１０ｂ（１００ｍｇ）を得た。
工程－７ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ａ）の合成：
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，３－ジフルオロ－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２１３．４５μｍｏｌ）（１０ａ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（８５．３８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１１）（２０４．９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ａ）（１００ｍｇ、１６７．３６μｍｏｌ、収率７８．４１％、純度９７％）を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管
した；LC MS: ES+ 580.4。
工程－７ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ｂ）の合成：
乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｂ）（１００．００ｍｇ、２１３．４５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（８５．３８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加し、１５分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１１（２０４．９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳから明らかなように出発物質の大部分が未反応のままであったため、反応混合物を２時間加熱還流した。ＬＣＭＳから明らかな出発物質の変換の完了後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗反応塊を分取ＴＬＣ（溶離液としてＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ｂ）（１００ｍｇ、１５５．２８μｍｏｌ、収率７２．７５％、純度９０％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 580.4。
工程－８ａ：３－（６－（（１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３ａ）の合成：
乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート１２ａ（１００ｍｇ、１７２．５３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン／ＨＣｌ（１７２．５３μｍｏｌ、１．０ｍＬ）を０℃で添加した。得られる反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳから明らかな出発物質の変換の完了後に、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗反応塊をジエチルエーテルで洗浄して、３－［６－［［１－［３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１３ａ（８２ｍｇ、１５７．３４μｍｏｌ、収率９１．１９％、純度９２％）を黄色の固体として得た。
工程８ｂ：３－（６－（（１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３ｂ）の合成：
乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１７２．５３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン／ＨＣｌ（１７２．５３μｍｏｌ、１．０ｍＬ）を０℃で添加した。得られる反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳから明らかな出発物質の変換の完了後に、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗反応塊をジエチルエーテルで洗浄して、３－［６－［［１－［３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－
２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１３ｂ（６０ｍｇ、１２０．１３μｍｏｌ、収率６９．６３％、純度９６％）を黄色の固体として得た。
工程９ａ：３－（６－（（１－（３，３－ジフルオロ－１－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の３－［６－［［１－［３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１３ａ（８２．０ｍｇ、１７１．０２μｍｏｌ）の撹拌溶液に１－メチルシクロブタンカルボアルデヒド１４（２０．１４ｍｇ、２０５．２２μｍｏｌ）を添加し、続いてジブチルスズジクロリド（６２．３６ｍｇ、２０５．２２μｍｏｌ、４５．８５μＬ）及びフェニルシラン（１８．５１ｍｇ、１７１．０２μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［６－［［１－［３，３－ジフルオロ－１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１８６（２５．０ｍｇ、４３．６８μｍｏｌ、収率２５．５４％、純度９８．１３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.42-2.27 (m, 5H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 5H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.14 (s, 3H); LC MS: ES+ 562.2。
工程－９ｂ：３－（６－（（１－（３，３－ジフルオロ－１－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の３－［６－［［１－［３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１３ｂ（６０．０ｍｇ、１２５．１４μｍｏｌ）の撹拌溶液に１－メチルシクロブタンカルボアルデヒド１４（１４．７４ｍｇ、１５０．１６μｍｏｌ）を添加し、続いてジブチルスズジクロリド（４５．６３ｍｇ、１５０．１６μｍｏｌ、３３．５５μＬ）及びフェニルシラン（１３．５４ｍｇ、１２５．１４μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［６－［［１－［３，３－ジフルオロ－１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１８７（５．０ｍｇ、８．４２μｍｏｌ、収率６．７３％、純度９４．６１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.94-2.73 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.53-1.52 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.92-0.85 (m, 2H); LC MS: ES+ 562.3。
実施例９６． ３－［６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８８、化合物１８９及び化合物１９０）の合成
工程１：１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン（３）の合成：
乾燥グレードＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（２－フルオロフェニル）ピペラジン（１）（２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４．３０ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ、５．８０ｍＬ）、続いて１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン（２）（３．８９ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ）を添加した。得られる反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳから明らか）、氷冷水（２５ｍｌ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中０％→４０％の酢酸エチル）によって精製して、１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン（３）（３ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、収率７６．３１％、純度９０％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 319.4。
工程２：６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）の合成：
エタノール（１ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）中の６－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３－ジオキソラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン（５３６．１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）（３）の撹拌溶液にリン酸三カリウム（８９２．３３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、続いて０．５ｍｌの水を添加し、反応塊を窒素雰囲気下で１０分間にわたって脱ガスした。次いで、トリス－ｏ－トリルホスファン（１０２．３６ｍｇ、３３６．３１μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１５３．９８ｍｇ、１６８．１５μｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、水（２×２０ｍＬ）／ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中０％→４０％の酢酸エチル）によって精製して、６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（２８０ｍｇ、５３９．４９μｍｏｌ、収率３２．０８％、純度８７％）を黄色の固体として得た；LC MS: 452.4。
工程３：３－［６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの調製：
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（８０ｍｇ、１７７．１７μｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（６７．８９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（１７０．１０ｍｇ、８８５．８７μｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－［６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１８８（２０ｍｇ、３４．６９μｍｏｌ、収率１９．５８％、純度９７．５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 3H), 7.0-6.93 (br m, 2H), 5.43 (dd, J = 12.64, 4.76 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.96 (br s, 5H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.50 (br s, 4H), 2.10-2.09 (m, 1H); LC MS: ES+ 563.5。
工程４：キラル分離：（化合物１８９及び化合物１９０）：
５５０ｍｇの３－［６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１８８をＳＦＣ法によってエナンチオマーに分離した。初めに、分取画分を別個に減圧下で蒸発させて固体塊を得た。次いで、固体をアセトニトリル及び水（２：３）の混合物に懸濁し、アセトニトリル－水混合物が固化するまでドライアイス／アセトン浴内に保持した。次いで、凍結した混合物を凍結乾燥機で２０時間凍結乾燥し、３－［６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル
］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１８９（９６ｍｇ、１６５．６６μｍｏｌ、収率１６．９５％、純度９７．０９％）（第１の溶出ピーク、ＲＴ＝８．３８分、暫定的に「Ｓ」ＡＢＳと割り当てた）（９６ｍｇ、％ｅｅ １００）、３－［６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、１６４．７８μｍｏｌ、収率１６．８６％、純度９２．７１％）化合物１９０（第２の溶出ピーク、ＲＴ＝１１．８分、暫定的に「Ｒ」ＡＢＳと割り当てた）（１００ｍｇ、％ｅｅ ９７．４）を黄色の固体として得た。
実施例９７． ３－［６－［［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１９１）の合成
工程１：ベンジル４－（ベンゾイルヒドラゾノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成：
乾燥グレードメタノール（３０．０ｍＬ）中のベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１）（５．０ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、４．２７ｍＬ）の撹拌溶液にベンゾヒドラジド（２）（２．９２ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られる溶液を７
０℃で一晩加熱した。ＬＣ ＭＳによってモニタリングされる反応の完了後に、反応混合物を蒸発させ、このようにして得られた粗物質をペンタンで洗浄して、純粋なベンジル４－（ベンゾイルヒドラゾノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（７．５ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ、収率７９．６６％）を得た；LC MS: ES+ 352.3.
工程２：ベンジル４－（２－ベンゾイルヒドラジノ）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）の合成：
アリル（トリメチル）シラン（４）（３．６６ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ、５．１０ｍＬ）及び９８＋％三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（４．５４ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ、４．０２ｍＬ）をＤＣＥ（４０．０ｍＬ）中のベンジル４－（ベンゾイルヒドラゾノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（７．５ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ、８５６．８８μＬ）の撹拌溶液に添加した。添加の完了後に反応混合物を１０分間静かに還流させた。次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。その後、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）を反応塊に添加し、続いて酢酸ナトリウム（７．００ｇ、８５．３７ｍｍｏｌ、４．５８ｍＬ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（６．０７ｇ、４２．６９ｍｍｏｌ、６．３１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣから明らか）、氷冷水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（２×４０ｍｌ）で洗浄した。有機部を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られる粗反応塊をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０％→４０％の酢酸エチル）によって精製し、ベンジル４－（２－ベンゾイルヒドラジノ）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）（５．９４ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ、収率６６．０４％）を無色の固体として得て、丸底フラスコ内にて常温で保管した；LC MS: ES+ 422.1.
工程３：エチル１－［４－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－カルボキシレート（７）の合成：
エタノール（８７ｍＬ）中のベンジル４－（２－ベンゾイルヒドラジノ）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）（５．９４ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）及びエチル２－ホルミル－３－オキソ－プロパノエート（６）（２．０３ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に４（Ｍ）ジオキサン－ＨＣｌ（４６ｍＬ）を滴加した。添加の完了後に反応混合物を７５℃で１６時間加熱する。ＬＣ ＭＳによってモニタリングされる反応の完了後に、揮発性物質を真空で除去した。固体反応塊を飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ：７～８）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、エチル１－［４－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－カルボキシレート（７）（４．０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、収率７３．１３％）を褐色の粘着性の固体として得て、これを丸底フラスコ内にて常温で保管した；LC MS: ES+ 292.0.
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８）の合成：
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のエチル１－［４－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－カルボキシレート（７）（４．２２ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に９９％トリエチルアミン（７．３３ｇ、７２．４４ｍｍｏｌ、１０．１０ｍＬ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９．４９ｇ、４３．４６ｍｍｏｌ、９．９８ｍＬ）を０℃で添加した。得られる溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機相を水（２×４０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相の分離後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗反応塊をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０％→３０％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８）（
２．６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、収率４３．１０％）を黄色の粘着性の固体として得て、これを丸底フラスコ内にて常温で保管した；LC MS: ES- 390.25.
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９）の合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８）（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（７．２７ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、１０．３７ｍＬ、純度２５％）を－７８℃で滴加し、Ｎ２雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。ＴＬＣから明らかな完全な消費後に、反応塊を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、酒石酸カリウムナトリウムの水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９）（８９０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、収率９４．７２％）を褐色のゴム状物質として得て、これを更に精製することなく次の工程に繰り越した；LC MS: ES+ 294.2 (M-56)。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０）の合成：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９）（９００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に活性化ＭｎＯ２（２．２４ｇ、２５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣ ＭＳによってモニタリングされる）、反応塊をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０％→３０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート１０（６３０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率６６．８９％）を無色のゴム状の固体として得た；LC MS: ES+ 292.1 (M-56)。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２）の合成：
乾燥グレードＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１１）（４５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、通例ジ－ｎ－ブチルエーテル１．８Ｍのフェニルリチウム（１５２．４５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１８８．２０μＬ）を－７８℃で添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてＮ２雰囲気下にて同じ温度でｎ－ブチルリチウム（１２７．８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後に反応混合物の温度を－４０℃まで上昇させ、同じ温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）においてデスブロモスポットが得られた後、乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０）（６３０．０５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２）（２２５ｍｇ、３７０．２７μｍｏｌ、収率２０．４１％）を褐色
の固体として得て、これを丸底フラスコ内にて常温で保管した；LC MS: ES+ 517.5。
工程８：２，２，２－トリフルオロアセテート；６－［［１－［４－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１３）の合成：
ＤＣＥ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２）（２２３ｍｇ、４３１．７４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２００．８１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２７５．８４μＬ）及び９９％トリフルオロ酢酸（３９３．８２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、２６６．０９μＬ）を添加した。得られる溶液を７０℃にてマイクロ波条件下で３０分間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣ ＭＳから明らか）、揮発性物質を除去した。固体残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸塩溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗反応塊をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、２，２，２－トリフルオロアセテート；６－［［１－［４－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１３）（１４０ｍｇ、１７８．５０μｍｏｌ、収率４１．３５％）を黄色の固体として得て、これを丸底フラスコ内にて常温で保持した；LC MS: ES+ 401.3。
工程９：６－［［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１５）の合成：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の６－［［１－［４－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１３）（１４０ｍｇ、３４９．６５μｍｏｌ）の撹拌溶液に１－メチルシクロブタンカルボアルデヒド（１４）（３７．７５ｍｇ、３８４．６２μｍｏｌ）を添加し、続いてジブチルスズジクロリド（１２７．４９ｍｇ、４１９．５８μｍｏｌ、９３．７４μＬ）及びフェニルシラン（３７．８４ｍｇ、３４９．６５μｍｏｌ、４３．０９μＬ）を添加した。次いで、得られる反応混合物を封管内において９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）溶液で洗浄した。有機部分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを（勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６－［［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１５）（４５ｍｇ、７４．６１μｍｏｌ、収率２１．３４％、純度８０％）を黄色の固体として得て、これを丸底フラスコにて常温で保管した；LC MS: ES+ 483.4。
工程１０：３－［６－［［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１５）（４２ｍｇ、８７．０４μｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（３３．３５ｍｇ、８７０．４０μｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１６）（８３．５６ｍｇ、４３５．２０μｍｏｌ）をこ
れに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣ（溶離液としてＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）によって精製し、３－［６－［［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１９１（２２ｍｇ、３６．８８μｍｏｌ、収率４２．３７％）を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H),
8.02 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.6, 4.76 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.8-2.67 (br m, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.0-1.89 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 7H), 0.85 (s, 3H); LC MS: ES+ 594.7。
実施例９８． ３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１９２）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－アジドピペリジン－１－カルボキシレート（２）の合成：
乾燥グレードＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキ
シピペリジン－１－カルボキシレート（１）（１０ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアジ化ナトリウム（９．３１ｇ、１４３．１９ｍｍｏｌ、５．０３ｍＬ）を添加し、得られる溶液を１００℃で２時間還流させた。反応の完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を砕氷中に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－アジドピペリジン－１－カルボキシレート（２）（８ｇ、３３．５９ｍｍｏｌ、収率９３．８３％、純度９５％）を得て、これを更に精製することなく直接次の工程に使用した；LC MS: ES+ 227.2。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ジエトキシメチル）トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，３－ジエトキシプロパ－１－イン（４．５ｇ、３５．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－アジドピペリジン－１－カルボキシレート（２）（７．９４ｇ、３５．１１ｍｍｏｌ）、続いて硫酸銅五水和物（８７６．６４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られる溶液を室温で１５分間撹拌した。その後、ナトリウム（２Ｒ）－２－［１，２－ジヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２Ｈ－フラン－３－オラート（２．７８ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を同じ温度で更に１２時間続けた。次いで、出発物質の完全な消費後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのベッドに通して濾過した。濾液を回収し、真空下で蒸発させた。このようにして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ジエトキシメチル）トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（１１．５４ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ、収率８３．４６％）を得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した；LC MS: ES+ 355.3。
工程３：１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－カルボアルデヒド塩酸塩（４）の合成：
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ジエトキシメチル）トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（９．５ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素溶液（９７７．２２ｍｇ、２６．８０ｍｍｏｌ、４０．０ｍＬ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳから明らか）、揮発性物質を減圧下で除去した。このようにして得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－カルボアルデヒド塩酸塩（４）（５．６ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ、収率７７．５９％、純度９４％）を得た；LC MS: ES+ 181.2。
工程４：１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－４－カルボアルデヒド（６）の合成：
乾燥グレードＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１－メチルシクロブタンカルボン酸（５）（３．０６ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（３３９．４８ｍｇ、８９２．８２μｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下にて室温で１５分間撹拌した。乾燥グレードＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－カルボアルデヒド塩酸塩（４）（５．８ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１７．３０ｇ、１３３．８５ｍｍｏｌ、２３．３１ｍＬ）の溶液を得られる溶液に０℃で添加し、室温で更に１２時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣＭＳから明らか）、氷冷水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機部分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製して、１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－４－カルボアルデヒド６（４．３２ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ、
収率５３．１４％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 277.3。
工程５：６－［ヒドロキシ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）の合成：
乾燥グレードＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７）（１．６５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ－ｎ－ブチルエーテル中１．９Ｍのフェニルリチウム（５５９．００ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、６９０．１２μＬ）をＮ２雰囲気下にて－７８℃で添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてｎ－ブチルリチウム（４６８．６５ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。添加の完了後に温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）においてデスブロモスポットが得られた後、乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－４－カルボアルデヒド（６）（１．８４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、６－［ヒドロキシ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）（２８１ｍｇ、５２３．５１μｍｏｌ、収率７．８７％、純度８３％）を褐色の固体として得て、丸底フラスコ内にて常温で保管した；LC MS: ES+ 446.4。
工程６：６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（９）の合成：
ＤＣＥ（２．０ｍＬ）中の６－［ヒドロキシ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）（２８０ｍｇ、６２８．４９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２９２．３２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、４０１．５４μＬ）及び９９％トリフルオロ酢酸（５７３．２８ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、３８７．３５μＬ）を添加した。得られる溶液を７０℃にてマイクロ波条件下で３０分間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣ ＭＳから明らか）、揮発性物質を除去した。固体残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸塩溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗反応塊をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（９）（１９０ｍｇ、４０２．５５μｍｏｌ、収率６４．０５％）を黄色の固体として得て、これを丸底フラスコ内にて常温で保持した。LC MS: ES+ 430.4。
工程７：３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１０５ｍｇ、２４４．４６μｍｏｌ）（９）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（５６．２０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌
した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１０）（１８７．７６ｍｇ、９７７．８５μｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で２時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）によって精製し、３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］トリアゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１９２（４２ｍｇ、７４．９５μｍｏｌ、収率３０．６６％）を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H) 7.84 (t, J = 7.16 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 13.0, 5.24 Hz, 1H), 4.67-4.66 (m 1H), 4.41 (br s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.32-3.1 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 3H), 2.41-2.39 (m, 3H), 2.32-2.01 (m, 2H), 1.98-1.77 (m, 5H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.33 (s, 3H); LC MS: ES+ 541.5。
実施例９９． －［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］ピペリジン－４－カルボニトリル（化合物１９３）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２）の合成：
１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン（１８０．７０ｍｇ、４７５．６３
μｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１）（２００ｍｇ、４３２．４０μｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（３．３８ｍｇ、２１．６２μｍｏｌ）の混合物にアルゴン下にて室温で添加し、アルコールが消費されるまで混合物を室温で撹拌した（１時間）。分子ヨウ素（１６４．６２ｍｇ、６４８．５９μｍｏｌ）及び２８％～３０％ＮＨ３水溶液（４３２．４０μｍｏｌ、１．０ｍＬ）を反応混合物に室温で添加し、得られる混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、十分に純粋なｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（４５ｍｇ、９６．３９μｍｏｌ、収率２２．２９％）を得て、次の工程に使用した；LC MS: ES+ 458.5。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）の合成：
乾燥グレードＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（１６０ｍｇ、３４９．７１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１３４．００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３）（３３５．７４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（９０ｍｇ、１４７．２０μｍｏｌ、収率４２．０９％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 569.4。
工程３：４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル塩酸塩（５）の合成：
４Ｍジオキサン－ＨＣｌ（３ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（９０ｍｇ、１５８．２８μｍｏｌ）の冷却溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳによってモニタリングされる）、揮発性物質を除去して、４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル塩酸塩（５）（７８ｍｇ、１２５．１２μｍｏｌ、収率７９．０５％、純度８１％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 469.39.
工程４：４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］ピペリジン－４－カルボニトリルの合成：
乾燥グレードＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１－クロロ－４－［４－［［１－（２，４－ジオキソシクロヘキシル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル（５）（７０ｍｇ、１３８．８９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２８．１１ｍｇ、２７７．７９μｍｏｌ、３８．７２μＬ）、続いて１－メチルシクロブタンカルボアルデヒド（６）（２０．４５ｍｇ、２０８．３４μｍｏｌ）を添加し、ジブチルスズジクロリド（５０．６４ｍｇ、１６６．６７μｍｏｌ、３７．２４μＬ）及びフェニルシラン（１５．０３ｍｇ、１３８．８９μｍｏｌ、１７．１２μＬ）を添加した。次いで、添加の完了後に反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］ピペリジン－４－カルボニトリル化合物１９３（３８ｍｇ、６８．６９μｍｏｌ、収率４９．４６％、純度９９．５４％）を黄色の固体として得て、窒素デシケーター（「Terra Universal」）にておよそ２２℃で保管した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.92 (s,
1H), 7.83 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.08 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.94-2.62
(m, 6H), 2.44-2.07 (m, 9H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.61-1.56 (m,
2H), 1.12 (s, 3H); LC MS: ES+ 551.3。
実施例１００． －［６－［［１－［４－（アミノメチル）－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１９４）の合成
工程１：［４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］メチルメタンスルホネート（２）の合成：
乾燥グレードＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の６－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１）（２００ｍｇ、４０１．２１μｍｏｌ）の冷却溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５９．２７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３４９．４１μＬ）を滴加し、反応混合物を１０分間撹拌した。９８％メタンスルホニルクロリド（９１．９２ｍｇ、８０２．４１μｍｏｌ、６２．１１μＬ）を反応物に０℃で添加した。次いで、これを室温で１時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機部分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗［４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［１（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］メチルメタンスルホネート（２）（２３０ｍｇ、３７８．９５μｍｏｌ、収率９４．４５％、純度９５％）を得て、これを全く精製せずに直接次の工程で使用した（ＬＣ ＭＳ無応答）。
工程２：ジアゾニオ－［［４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］メチル］アザニド（３）の合成：
乾燥グレードＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（８０ｍｇ、１６０．４８μｍｏｌ）の撹拌溶液にアジ化ナトリウム（５２．１６ｍｇ、８０２．４１μｍｏｌ、２８．２０μＬ）を添加し、得られる溶液を１５０℃で４時間加熱した。ＴＬ
Ｃから明らかな反応の完了後に反応混合物を室温で冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）を添加した。水性部を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗ジアゾニオ－［［４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］メチル］アザニド（３）（４０ｍｇ、５７．３１μｍｏｌ、収率３５．７１％、純度７５％）を得て、これを更に精製することなく直接次の工程で使用した；LC
MS: ES+ 524.4。
工程３：ジアゾニオ－［［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］メチル］アザニド（５）の合成：
乾燥グレードＴＨＦ（４ｍＬ）中の粗ジアゾニオ－［［４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］メチル］アザニド（３）（８０ｇ、１５２．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（５８．５５ｇ、１．５３ｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４）（１４６．７１ｇ、７６４．０８ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られる粗固体をエーテル及びペンタンで洗浄して、ジアゾニオ－［［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］メチル］アザニド（５）（６０ｍｇ、７１．８６μｍｏｌ、収率４７．０２％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 635.6。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（６）の合成：
エタノール（４ｍＬ）－酢酸エチル（４ｍＬ）中のジアゾニオ－［［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］メチル］アザニド（５）（６０ｍｇ、９４．５５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１９．１３ｍｇ、１８９．０９μｍｏｌ、２６．３６μＬ）及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（３０．９５ｍｇ、１４１．８２μｍｏｌ、３２．５５μＬ）、続いて１０ｍｏｌ％パラジウム（４０．２５ｍｇ、３７８．１９μｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を排気し、バルーン圧下で１２時間にわたって水素化した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳから明らか）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、蒸発させた。粗残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（６）（３５ｍｇ、４２．９６μｍｏｌ、収率４５．４４％、純度８７％）を黄色の固体として得て、丸底フラスコ内にて常温で保管した；LC MS: E
S+ 709.65。
工程５：３－［６－［［１－［４－（アミノメチル）－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
４Ｍジオキサン－ＨＣｌ（２ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（６）（３５ｍｇ、４９．３８μｍｏｌ）に０℃で添加し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳから明らかな反応の完了後に、揮発性物質を除去し、得られる固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、凍結乾燥し、３－［６－［［１－［４－（アミノメチル）－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１９４（２２．０ｍｇ、３２．８７μｍｏｌ、収率６６．５５％）を黄色の固体として得て、窒素デシケーター（「Terra Universal」）にておよそ２２℃で保管した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85-7.83 (br m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.07
(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.7-3.66 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.95 (t, 12.3 Hz, 2H), 2.83-2.50 (br m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 5 H); LC MS: ES+ 609.5。
実施例１０１． ３－［６－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１９５）の合成
工程１：エチル１－ベンジル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アミノ］ピペリジン－４－カルボキシレート（３）の合成：
乾燥グレードＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の９９＋％ジイソプロピルアミン（５．８１ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ、８．０９ｍＬ）の溶液に、ヘキサン中１．６７Ｍのｎ－ブチルリチウム（２．４５ｇ、３８．２６ｍｍｏｌ、２２．５６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて－７８℃で添加し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、プロピル１－ベンジルピペリジン－４－カルボキシレート（１）（１０．０ｇ、３８．２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に－７８℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で撹拌した。１時間後にｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイミノカルバメート（１０．２０ｇ、４４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機部分をブラインで洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られる粗反応塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾
配：ヘキサン中１０％→３０％の酢酸エチル）によって精製して、純粋な化合物であるエチル１－ベンジル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アミノ］ピペリジン－４－カルボキシレート（３）（１０．０ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ、収率４９．２５％）を得た；LC MS: ES+ 478.2。
工程２：エチル１－ベンジル－４－ヒドラジノ－ピペリジン－４－カルボキシレート（４）の合成：
ジオキサン（１００ｍＬ）中のエチル１－ベンジル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アミノ］ピペリジン－４－カルボキシレート（３）（３０．０ｇ、６２．８２ｍｍｏｌ）の撹拌冷却溶液にジオキサン／ＨＣｌ（６２．８２ｍｍｏｌ、７０ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、揮発性物質を減圧下で除去した。得られる固形物を（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ ２００ｍＬ）に溶解し、ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ２１の添加によって中和した。中和（ｐＨ約８）後に、これを濾過し、固体樹脂を（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）で数回洗浄した。濾液を蒸発させ、粗エチル１－ベンジル－４－ヒドラジノ－ピペリジン－４－カルボキシレート（４）（１７ｇ、５６．３９ｍｍｏｌ、収率８９．７７％）を淡褐色のゴム状の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底ガラス内に５℃で保管した。粗物質を更に精製することなく直接次の工程に使用した；LC
MS: ES+ 278.0。
工程３：エチル１－ベンジル－４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（６）の合成：
トルエン（１５ｍＬ）中のエチル１－ベンジル－４－ヒドラジノ－ピペリジン－４－カルボキシレート（４）（２．０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル－２－ホルミル－３－オキソプロピオネート（５）（１．２５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１００℃で６時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳによってモニタリングされる）、溶媒を蒸発させ、得られるゴム状の固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解した。有機部分を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相の分離後に、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中１０％→３０％の酢酸エチル）によって精製し、化合物エチル１－ベンジル－４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（６）（２．０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率６２．６０％、純度８７％）を無色の粘着性の固体（２．０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率６２．６０％）として得て、これを丸底フラスコ内にて常温で保管した；LC MS: ES+ 385.9。
工程４：Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－エチル４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（７）の合成：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）－酢酸エチル（５０ｍＬ）中のエチル１－ベンジル－４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（６）（２．０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２．２６ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、２．３８ｍＬ）及び９９％トリエチルアミン（１．５８ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物をアルゴンで１５分間脱ガスし、続いて２０％パラジウム炭素（１．０６ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を水素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を水（３×５０ｍＬ）及びブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中０％→３０％の酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物Ｏ１－ｔｅ
ｒｔ－ブチルＯ４－エチル４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（７）（１．２４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、収率５９．２２％）を淡褐色の粘着性の固体として得て、これを丸底ガラス内にて常温で保管した；LC MS: ES+ 396.5。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－４－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８）の合成：
乾燥グレードＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のＯ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－エチル４－（４－エトキシカルボニルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（７）（４．４３ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ホウ素リチウム（２．６８ｇ、１２３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣから明らかな完全な消費後に、反応塊を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－４－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８）（３．２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、収率８７．１５％）を無色の粘着性の固体として得て、丸底フラスコ内にて常温で保管した。LC MS: ES+ 312.3。粗物質を全く精製せずに直接次の工程に使用した。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９）の合成：
ＨＰＬＣグレードアセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－４－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８）（１．７ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、活性化ジオキソマンガン（２．３７ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣ ＭＳによってモニタリングされる）、反応塊をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ；ヘキサン中の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９）（１．５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、収率８７．９２％）を無色の粘着性の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した；LC MS: ES+ 310.4。
工程７：４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０）の合成：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９）（１８０ｍｇ、５８１．８５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（７９．２２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７６．６３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２４３．２９μＬ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（１０５．２４ｍｇ、６９８．２２μｍｏｌ、１２９．９２μＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を５０℃で３時間加熱した。ＴＬＣから明らかな出発物質の完全な消費後に、氷冷水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機部を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗圧（crude pressure）下で蒸発させた。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ；ヘキサン中０％→２５％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０）（１５０ｍｇ、３１８．６８μｍｏｌ、収率５４．７７％）を無色の粘着性の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した；
LC MS: ES+ 424.4。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－（トリメチルシリルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２）の合成：
超乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）（１１）の撹拌溶液に、通例ジ－ｎ－ブチルエーテル中１．９Ｍのフェニルリチウム（２５４．０９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、３１３．６９μＬ）を炉乾シリンジによってＮ２雰囲気下にて－７８℃で添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌した。その後、ヘキサン中２．２Ｍのｎ－ブチルリチウム（２１３．０４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。添加の完了後に温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。デスブロモ（ＴＬＣ（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）から明らか）が得られた後、乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０）（１．２８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、次いで反応混合物を室温まで温め、反応を１６時間続けた。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機部分を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－（トリメチルシリルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２）（６３９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率３３．８７％）を褐色の固体として得て、これを丸底フラスコ内にて常温で保管した；LC MS: ES+ 593.4。
工程９：［４－（ヒドロキシメチル）－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］（１３）の合成：
ＤＣＥ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２）（６３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（５０１．３７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、６８８．６９μＬ）及び９９％トリフルオロ酢酸（９８３．２５ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ、６６４．３６μＬ）を添加した。得られる反応混合物を７０℃にてマイクロ波条件下で３０分間加熱した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳ及びＴＬＣから明らか）、揮発性物質を減圧下で除去し、［４－（ヒドロキシメチル）－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］（６３０ｍｇ、９０６．９０μｍｏｌ、収率８４．１３％）を黄色の固体として得て、丸底フラスコ内にて常温で保管した（１３）；LC MS: ES+ 477.5。
工程１０：６－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１５）の合成：
乾燥グレードＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１－（１，１－ジフルオロエチル）シクロプロパンカルボン酸（１４）（３２３．０９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６１３．７４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて６－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１３）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６
９５．３８ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、９３７．１７μＬ）の混合物溶液をＮ２雰囲気下で添加した。添加の完了後に反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣＭＳから明らか；粗ＬＣＭＳによりジアミド化質量ピークとともに所望の質量が示された）、氷冷水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、このようにして得られた粗物質をメタノール（１０ｍＬ）に再溶解し、ＬｉＯＨ（１．５当量）とともに室温で３０分間撹拌した。中間体の完全な消費後に、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解した。有機部分を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、６－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１５）（５００ｍｇ、８２２．４７μｍｏｌ、収率７６．４３％、純度８２％）を次の工程で使用するのに十分に純粋な褐色のゴム状の固体として得た；LC MS: ES+ 499.4。
工程１１：６－［［１－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１６）の合成：
乾燥グレードＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１５）（１．０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９９％トリエチルアミン（６０８．９７ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、８３８．８０μＬ）を０℃で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（４５３．５２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、５５９．９１μＬ）を添加した。添加の完了後に、得られる混合物を６０℃で１時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる；粗ＬＣＭＳによりジＴＢＤＭＳ保護質量とともに所望の質量ピークが示された）、反応混合物を氷冷水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジＴＢＤＭＳ保護生成物を得た。次いで、粗物質をエタノール（１０ｍｌ）に再溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４当量）の存在下にて室温で３０分間撹拌した。中間体の完全な消費後に溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解した。有機部を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、十分に純粋な６－［［１－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１６）（１．０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率７８．１０％）を得て、次の工程で使用した；LC MS: ES+ 613.2。
工程１２：３－［６－［［１－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１８）の合成：
乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の６－［［１－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１６）（２００ｍｇ、３２６．３９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（７８．３３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１７）（３１３．３６ｍ
ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣ（溶離液としてＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－［６－［［１－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１８）（１２０ｍｇ、１４９．２０μｍｏｌ、収率４５．７１％、純度９０％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 610.2。
工程１３：３－［６－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
４Ｍジオキサン－ＨＣｌ（２ｍＬ）を３－［６－［［１－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１８）（６０ｍｇ、８２．８９μｍｏｌ）に０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。ＬＣ ＭＳから明らかな反応の完了後に、揮発性物質を除去した。粗物質を酢酸エチル（１５ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｐＨ約８に維持する）でクエンチした。有機部を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製し、３－［６－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１９５（３０ｍｇ、４７．９７μｍｏｌ、収率５７．８８％）を黄色の固体として得て、窒素デシケーター（「Terra Universal」）にておよそ２２℃で保管し
た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.35 (br s, 2H), 7.06 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.52, 4.76 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.0-3.98 (br m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.08 (br m, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.26-1.25 (m, 2H), 1.51-1.50 (m, 2H); LC MS: ES+ 610.2。
実施例１０２． ４－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（化合物１９６）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（クロロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３）の合成：
乾燥グレードＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）（２．０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９９％トリエチルアミン（３．２６ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ、４．４９ｍＬ）を０℃で添加し、続いて４－（クロロメチル）塩化ベンゾイル（１）（２．４４ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の完了後に反応混合物を室温で５時間撹拌した。所望の生成物の形成後に（ＬＣＭＳから明らか）、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機相を水（２×１５ｍｌ）／ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中０％→３０％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（クロロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３）（２．２ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、収率５６．８４％、純度９４％）を白色の固体として得て、これを丸底フラスコ内にて常温で保管した。LC MS: ES+ 339.4。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５）の合成：
エタノール（２ｍＬ）－トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（クロロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３）（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（１．０５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に無水リン酸三カリウム（１．１３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（１０７．８０ｍｇ、３５４．１６μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１６２．１６ｍｇ、１７７．０８μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エ
チル（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を水（３×１５ｍＬ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→２０％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５）（３５０ｍｇ、５２６．９９μｍｏｌ、収率２９．７６％）を黄色の固体として得て、これをTarsonのプラスチックボトル内にて常温で保管した；LC MS: ES+ 472.3。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７）の合成：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５）（６８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（３４６．１０ｍｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６）（１．３８ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣ（勾配：ＤＣＭ中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７）（５００ｍｇ、５３２．０６μｍｏｌ、収率３６．９０％）を黄色の固体として得て、これをTarsonのプラスチックボトル内にて常温で保管した；LC MS: ES+ 583.4。
工程４：ｔｅｒｔ ３－［２－オキソ－６－［［４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８）の合成：
乾燥ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７）（５００ｍｇ、８５８．１６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン／ＨＣｌ（８５８．１６μｍｏｌ、７．０ｍＬ）を０℃で添加し、室温で５時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣ ＭＳから明らか）、揮発性物質を減圧下で除去した。このようにして得られた固形物をジエチルエーテルでトリチュレートして、３－［２－オキソ－６－［［４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８）（４５０ｍｇ、６１５．７２μｍｏｌ、収率７１．７５％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 483.4。
工程５：４－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリルの合成：
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の３－［２－オキソ－６－［［４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８）（２００ｍｇ、３８５．３６μｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９８．８３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、４０２．７３μＬ）、続いて３，４－ジフルオロベンゾニトリル（９）（８０．４１ｍｇ、５７８．０５μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる溶液を１１０℃で１２時間加熱した。反応
の完了後に（ＬＣ ＭＳから明らか）、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）を添加した。水性部を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（勾配：ＤＣＭ中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物１９６（３１．０ｍｇ、５０．２５μｍｏｌ、収率１３．０４％）を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 13.28 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 4H), 7.13-7.09 (m, 2H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.81 (br, 2H), 3.58 (br, 2H), 3.18 (br, 4H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 600.2。
実施例１０３． ３－［２－オキソ－６－［［４－［（３－オキソモルホリン－４－イル）メチル］フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１９７）の合成
工程－１：４－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］モルホリン－３－オン３の合成：
０℃に冷却したＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中のモルホリン－３－オン２（３ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；３．５６ｇ、８９．０３ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、２－［４－（ブロモメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン１（１０．５８ｇ、３５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ／ＬＣによって出発物質の完全な消費が示される。次いで、反応混合物を氷冷条件下に取り、過剰なＮａＨを氷でクエンチした。次いで、有機相を水、続いてブラインで洗浄し、最後に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、所望の生成物である４－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］モルホリン－３－オン３（１．８ｇ、５．１
１ｍｍｏｌ、収率１７．２１％、純度９０％）を黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 318.2 [M+H]+。
工程－２：［４－［（３－オキソモルホリン－４－イル）メチル］フェニル］ボロン酸４の合成：
アセトン（４５ｍＬ）－水（１５ｍＬ）中の４－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］モルホリン－３－オン３（１．８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（６．０７ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．１９ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、同じ温度で１６時間撹拌した。ＬＣ ＭＳによってモニタリングされる反応の完了後にＤＣＭを添加し、水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、［４－［（３－オキソモルホリン－４－イル）メチル］フェニル］ボロン酸４（８２０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率５５．３３％、純度９０％）を無色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程－３：４－［［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］モルホリン－３－オン６の合成：
封管内のトルエン（２５ｍＬ）中の６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１．４４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及び［４－［（３－オキソモルホリン－４－イル）メチル］フェニル］ボロン酸４（１．２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリン酸三カリウム（１．８１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間脱ガスした。続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９３．３１ｍｇ、３４０．３６μｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気で１０分間脱ガスした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温にし、セライトで濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０％ＥＡ／Ｈｅｘ→１００％ＥＡで溶出させる）によって精製して、所望の生成物である４－［［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］モルホリン－３－オン６（３５０ｍｇ、６３９．５１μｍｏｌ、収率１８．７９％、純度９０％）を黄色の粘性の液体として得た；LCMS (ES+) = 493.3 [M+H]+。
工程－４：４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］モルホリン－３－オン７の合成：
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の４－［［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］モルホリン－３－オン６（３００ｍｇ、６０９．０６μｍｏｌ）（３００ｍｇ、６０９．０６μｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸（３６５．６３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２１３．８２μＬ）を室温で添加し、同じ温度で１６時間撹拌した。出発物質の完全な消費後に、反応混合物を蒸発させて過剰な試薬を除去した。これをＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、所望の生成物である４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］モルホリン－３－オン７（１５０ｍｇ、３６２．５０μｍｏｌ、収率５９．５２％、純度９０％）を褐色の粘性の液体として得た；LCMS (ES+) =373.2 [M+H]+。
工程－５：３－［２－オキソ－６－［［４－［（３－オキソモルホリン－４－イル）メチル］フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］モルホリン－３－オン７（２５０ｍｇ、６７１．２９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（７７．１７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を０℃～６０℃に１時間加熱した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１５４．６７ｍｇ、８０５．５５μｍｏｌ）を反応混合物に添加し（１時間間隔で２回）、加熱を１６時間続けた。未完了の出発物質のために、更なる３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１５４．６７ｍｇ、８０５．５５μｍｏｌ）を添加し、反応を６０℃で更に１６時間続けた。その後、反応物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得た。この粗物質を初めにコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、最終的に表題化合物である３－［２－オキソ－６－［［４－［（３－オキソモルホリン－４－イル）メチル］フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１９７（３０ｍｇ、６１．６４μｍｏｌ、収率９．１８％、純度９９．３４％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 484.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H, D2O 交換可能), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.07 (m, 1H)。
実施例１０４． ３－［６－［［１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１９８）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－Ｎ－（１－メチルシクロヘキシル）カルバメート２の合成：
０℃の２－プロパノール（５０ｍＬ）中の１－メチルシクロヘキセン１（２．５ｇ、２６．００ｍｍｏｌ、３．０９ｍＬ）の十分に撹拌した溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（８．９８ｇ、３８．９９ｍｍｏｌ）及びトリス（２，２，６，６－
テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナト）マンガン（ＩＩＩ）（３１４．４１ｍｇ、５１９．９１μｍｏｌ）、最後にフェニルシラン（３．３８ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、３．８４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にし、この温度で１６時間撹拌した。出発物質の完全な消費後に、反応塊を蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１％→５％のＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－Ｎ－（１－メチルシクロヘキシル）カルバメート２（１．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率１４．０５％、純度８０％）を得た。
工程－２：（１－メチルシクロヘキシル）ヒドラジン３の合成：
ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－Ｎ－（１－メチルシクロヘキシル）カルバメート２（１２．５ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、１９０．２９ｍＬ）を０℃で滴加した。次いで、これを室温にし、１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳによって出発物質の完全な消費及び生成物の形成が示された。反応塊を蒸発乾固させ、続いてペンタンで十分に洗浄して、最終的に（１－メチルシクロヘキシル）ヒドラジン３（５ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ、収率３０．０５％、純度６０％）を白色の固体として得た；LCMS (ES+) =128.3 [M+H]+。
工程－３：エチル１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボキシレート５の合成：
トルエン（１００ｍＬ）中の（１－メチルシクロヘキシル）ヒドラジン３（７．５ｇ、４６．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にエチル－２－ホルミル－３－オキソプロピオネート４（８．０９ｇ、５６．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させて揮発性物質を除去し、このようにして得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（２％→３％のＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製して、エチル１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボキシレート５（４ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ、収率２８．９４％、純度８０％）を帯黄色の油として得た；LCMS
(ES+) = 237.4 [M+H]+。
工程－４：［１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メタノール６の合成：
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のエチル１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボキシレート５（１．４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．６Ｍ、１８．５１ｍＬ）を－７８℃で添加し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと室温にし、６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を再び約－７８℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ゆっくりと室温にし、しばらく撹拌した。固体残渣を沈殿させ、液体部分をセライトによって濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層の蒸発により、［１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メタノール６（７００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率５４．７４％、純度９０％）を粘性の液体として得た；LCMS (ES+) =195.3 [M+H]+。
工程－５：１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボアルデヒド７の合成：
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の［１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メタノール６（１．８３ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキソマンガン（８．１９ｇ、９４．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣ－ＭＳによってモニタリングすることで、アルデヒドの形成及び未反応の出発物質の存在が示された。次いで、反応混合物をセライトによって濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄し、真空下で蒸発させ、粗物質を得て、これをカラムクロマト
グラフィー（８％→９％のＥＡ／Ｈｅｘで溶出）によって精製し、１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボアルデヒド７（７４０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、収率３６．７８％、純度９０％）を無色の粘性の液体として得た；LCMS (ES+) = 193.2 [M+H]+。
工程－６：６－［ヒドロキシ－［１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９の合成：
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボアルデヒド７（０．５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、通例ジ－ｎ－ブチルエーテル（１．８Ｍ、１．５９ｍＬ）中１．９Ｍのフェニルリチウムを－７８℃で添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いて通例ｎ－ヘキサン（１．７Ｍ、１．６８ｍＬ）中２．５Ｍのブチルリチウムを－７８℃で添加し、添加が完了した後、温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン８（６４５．１７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した後、反応混合物を室温まで温め、反応を１６時間続けた。これを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをコンビフラッシュ（７５％→８０％のＥＡ／Ｈｅｘで溶出）によって精製して、６－［ヒドロキシ－［１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（２２０ｍｇ、５４７．８１μｍｏｌ、収率２１．０６％、純度９０％）を帯黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 362.2 [M+H]+。
工程－７：６－［［１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１０の合成：
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の６－［ヒドロキシ－［１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（１２５ｍｇ、３４５．８４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、封管内においてトリエチルシラン（１６０．８６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２２０．９６μＬ）及びトリフルオロ酢酸（３１５．４６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、２１３．１５μＬ）を添加した。これを７０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。揮発性物質を真空下で除去し、粗塊を得て、これをＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で十分に洗浄し、最後に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、所望の生成物である粗６－［［１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１０（１０５ｍｇ、２７３．５７μｍｏｌ、収率７９．１０％、純度９０％）を帯褐色の柔らかい固体として得た。これは更に精製することなく次の工程で使用される；LCMS (ES+) = 346.2 [M+H]+。
工程－８：３－［６－［［１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１０（２００ｍｇ、５７８．９８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；２２１．８４ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加し、反応混合物をこの温度で５分間撹拌した。次いで、氷浴を取り外し、反応混合物を更に１０分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１１（５５５．８５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物をこの温度で更に１０分間撹拌した。続いて、反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。その後、反応物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得た。この粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出）によって精製して、最終的に表題化合物
の３－［６－［［１－（１－メチルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１２（６５ｍｇ、１４０．４３μｍｏｌ、収率２４．２５％、純度９８．６３％）である化合物１９８を黄色の固体（凍結乾燥後に得られる）として得た。LCMS (ES+) = 457.2 [M+H]+
。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H, D2O 交換可能), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.65-1.63 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.35 (m, 3H)。
実施例１０５． １－［［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロプロパンカルボニトリル（化合物１９９）の合成
工程－１：１－［［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロプロパンカルボニトリルの合成：
封管内のＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［２－オキソ－６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１（３００ｍｇ、６７６．４４μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１３６．９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１８８．５７μＬ）を添加し、５分間撹拌した。続いて、これに１－ホルミルシクロプロパンカルボニトリル２（８３．６３ｍｇ、８７９．３８μｍｏｌ）、続いてジブチルスズジクロリド（２４６．６４ｍｇ、８１１．７３μｍｏｌ、１８１．３６μＬ）及びフェニルシラン（７３．２０ｍｇ、６７６．４４μｍｏｌ、８３．３７μＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣによってモニタリングした。ＴＬＣによって新たなスポットの出現が示された。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ；２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）に供して、１－［［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロプロパンカルボニトリル化合物１９９（５５ｍｇ、１０２．８０μｍｏｌ、収率１５．２０％、純度９７．６８％）を帯黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 523.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H, D2O交換可能), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.23 (m, 4H)。
実施例１０６． ３－［６－［［３－クロロ－１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃ
ｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２００）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－ブロモ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３の合成：
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン１（１０ｇ、６１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレート２（２０．６９ｇ、７４．０８ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（４０．２３ｇ、１２３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を封管内において９０℃で１６時間撹拌した。出発物質がＴＬＣにおいて消費された。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４５％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－ブロモ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３（６ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ、収率２２．５２％、純度８０％）を暗緑色の半液体として得た；LC-MS (ES+) = 347.3 [M+H]+。
工程－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－３－クロロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート４の合成：
アセトニトリル（２０ｍＬ）に亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｃｈ．９０％（１．４９ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ、純度９０％）、続いてＣｕＣｌ（１．２９ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をゆっくりと６５℃まで加熱した。この時点で、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－ブロモ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３（３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。ＴＬＣによって新たな非極性スポットが示され、出発物質が消費された。次いで、水を添加した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機部を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブライン溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機部を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗物質をヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－３－クロロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート４（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、収率２８．４０％、純度９０％）を白色の固体として得た。
工程－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート６の合成：
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－３－クロロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート４（２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン５（２．０９ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで脱ガスし、この溶液に酢酸カリウム（１．６１ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）、最後にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４４７．８８ｍｇ、５４８．４５μｍｏｌ）を順次添加し、再び５分間脱ガスした後、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣを確認し、ＬＣ－ＭＳを分析することで所望の質量のボロン酸エステル誘導体が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート６（１．６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率２１．２６％、純度３０％）を褐色の粘着性の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した；LCMS (ES+) = 412.2 [M+H]+。
工程－４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート８の合成：
封管内のトルエン（２０ｍＬ）中の６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（２．１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート６（７．６８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリン酸三カリウム（３．６９ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。これをアルゴンで１０分間脱ガスした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６２．０５ｍｇ、７４６．０１μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、更に５分間脱ガスした。次いで、これを９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを溶離液として３５％ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボ
キシレート８（８００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率２１．９２％、純度８０％）を黄色の粘性の液体として得た；LCMS (ES+) = 587.1 [M+H]+。
工程－５：６－［［３－クロロ－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９の合成：
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート８（５００ｍｇ、８５１．６３μｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸（２．５６ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温にし、同じ温度で１６時間撹拌した。出発物質の完全な消費後に、反応混合物を蒸発させて過剰な試薬を除去した。これをＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物である６－［［３－クロロ－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（２００ｍｇ、３８１．６３μｍｏｌ、収率４４．８１％、純度７０％）を褐色の粘性の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した；LCMS (ES+) =367.1 [M+H]+。
工程－６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１０の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－［［３－クロロ－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（３００ｍｇ、８１７．７９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２４８．２６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３４１．９５μＬ）を０℃で添加し、続いてトリエチルアミン（２４８．２６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３４１．９５μＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣを確認することで、所望のスポットの形成とともに出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを７０％→７５％のＥＡ－Ｈｅｘを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１０（１６０ｍｇ、３０８．３８μｍｏｌ、収率３７．７１％、純度９０％）を褐色の固体として得た；LCMS
(ES+) = 467.1 [M+H]+。
工程－７：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１２の合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１０（２２０ｍｇ、４７１．１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３７６．８７ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物をこの温度で３分～５分間撹拌した。次いで、氷浴を取り外し、反応混合物を更に３分～５分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１１（４５２．３１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物をこの温度で更に１分～２分間撹拌した。続いて、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。その後、反応物を氷及び冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得た。この粗物質をジエチルエーテルで繰り返し洗浄することによって精製して、最終的に表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－
イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１２（１８０ｍｇ、２８０．２５μｍｏｌ、収率５９．４８％、純度９０％）を黄色の固体（凍結乾燥後に得られる）として得た；LCMS (ES+) = 578.3 [M+H]+。
工程－８：３－［６－［［３－クロロ－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩１３の合成：
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１２（１７０．００ｍｇ、２９４．０９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、１．４７ｍＬ）を０℃で滴加した。次いで、これを室温にし、１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳによって出発物質の完全な消費及び生成物の形成が示された。反応塊を蒸発乾固させて、最終的に３－［６－［［３－クロロ－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩１３（１００ｍｇ、１８４．６８μｍｏｌ、収率６２．８０％、純度９５％）を帯黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 478.3 [M+H]+。
工程－９：３－［６－［［３－クロロ－１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
封管内のＴＨＦ（６ｍＬ）中の３－［６－［［３－クロロ－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１３（ＨＣｌ塩として；１５０ｍｇ、３１３．８５μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（７９．４０ｍｇ、７８４．６１μｍｏｌ、１０９．３６μＬ）を添加し、５分間撹拌した。続いて、これに１－メチルシクロブタンカルボアルデヒド１４（３６．９６ｍｇ、３７６．６１μｍｏｌ、３６．２４μＬ）、続いてジブチルスズジクロリド（１１４．４３ｍｇ、３７６．６１μｍｏｌ、８４．１４μＬ）及びフェニルシラン（３３．９６ｍｇ、３１３．８５μｍｏｌ、３８．６８μＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣによってモニタリングした。ＴＬＣによって新たなスポットの出現が示された。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ；２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）に供して、３－［６－［［３－クロロ－１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２００（６５ｍｇ、１０９．５０μｍｏｌ、収率３４．８９％、純度９４．３５％）を淡黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 560.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H, D2O 交換可
能), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H),
7.69 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.43 (dd, J =
5.1, 12.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.75-2.50 (m, 4H),
2.22 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 5H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 3H), 1.13 (s, 3H)。
実施例１０７． ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－エトキシカルボニルフェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２０１）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－エトキシカルボニルフェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
封管内のＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［６－［［３－クロロ－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１（ＨＣｌ塩として；１５０ｍｇ、３１３．８５μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（７９．４０ｍｇ、７８４．６１μｍｏｌ、１０９．３６μＬ）を添加し、５分間撹拌した。これに続いて１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボアルデヒド２（６５．０１ｍｇ、４７０．７７μｍｏｌ、３５．５６μＬ）、続いてジブチルスズジクロリド（１１４．４３ｍｇ、３７６．６１μｍｏｌ、８４．１４μＬ）及びフェニルシラン（４０．７５ｍｇ、３７６．６１μｍｏｌ、４６．４２μＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣによってモニタリングした。ＴＬＣによって新たなスポットの出現が示された。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ；０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）に供して、３－［６－［［３－クロロ－１－［１－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２０１（５７ｍｇ、９０．６９μｍｏｌ、収率２８．９０％、純度９５．４７％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 600.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
11.12 (s, 1H, D2O 交換可能), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.04-4.02 (m, 1H), 2.95-2.92 (m,
3H), 2.67-2.72 (s, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 4H), 0.94 (m, 2H), 0.71 (m, 2H)。
実施例１０８． ３－［６－［［４－［［４－（４－フルオロフェニル）スルホニルピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２０２）の合成
工程－１：１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－（４－フルオロフェニル）スルホニル－ピペラジン３の合成：
アセトン（１５ｍＬ）中の１－（４－フルオロフェニル）スルホニルピペラジン２（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）の撹拌溶液に９９％無水炭酸カリウム（５６８．０７ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、２４８．０７μＬ）を添加し、５０℃で２０分間撹拌した。続いて、これに１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン１（７１９．５１ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、５０６．７０μＬ）を添加し、反応混合物を更に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させて揮発性物質を除去し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得た。この粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－（４－フルオロフェニル）スルホニル－ピペラジン３（７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率４２．２６％、純度９５％）を粘性の液体として得た。
工程－２：６－［［４－［［４－（４－フルオロフェニル）スルホニルピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５の合成：
エタノール（５ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中の１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－（４－フルオロフェニル）スルホニル－ピペラジン３（７００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（１．０８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（１．１６ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を窒素雰囲気下で５分間にわたって脱ガスした。次いで、トリ－ｏ－トリルホスフィン（１１１．２９ｍｇ、３６５．６５μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１６７．４２ｍｇ、１８２．８３μｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、更に５分間脱ガスした。次いで、これを９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［［４－［［４－（４－フルオロフェニル）スルホニルピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（４５０ｍｇ、８２９．１４μｍｏｌ、収率４５．３５％、純度９５％）を黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 516.3 [M+H]+。
工程－３：３－［６－［［４－［［４－（４－フルオロフェニル）スルホニルピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［４－［［４－（４－フルオロフェニル）スルホニルピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１００ｍｇ、１９３．９５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１６８．１５ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物をこの温度で３分～５分間撹拌した。次いで、氷浴を取り外し、反応混合物を更に３分～５分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１８６．２０ｍｇ、９６９．７５μｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物をこの温度で更に１分～２分間撹拌した。続いて、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。その後、反応物を氷及び冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物である３－［６－［［４－［［４－（４－フルオロフェニル）スルホニルピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２０２（６５ｍｇ、９４．１１μｍｏｌ、収率４８．５３％、純度９０．７４％）を黄色の固体（凍結乾燥後に得られる）として得た；LCMS (ES+) = 627.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H, D2O 交換可能), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m,
3H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 3H), 5.44-5.39 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 2.08-2.05 (m, 1H)。
実施例１０９． ３－［６－［［４－［［１－（４－フルオロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２０３）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－エトキシカルボニルフェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート３の合成：
封管内のＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル４－ヨードエチルベンゾエート１（５ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ、３．５７ｍＬ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート２（１２．６６ｇ、６４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られる溶液をアルゴンで５分間脱ガスし、続いてトリエチルアミン（１０．８２ｇ、１０６．９５ｍｍｏｌ、１４．９１ｍＬ）及びシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（１．７５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。これを１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）から明らかな出発物質の完全な消費後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、氷冷水を濾液に添加した。水性部を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－エトキシカルボニルフェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート３の異性体の混合物（４ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、収率４８．７２％、純度９０％）を無色のゴム状物質として得た。
工程－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－エトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート４の合成：
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－エトキシカルボニルフェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート３（２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ－炭（２ｇ）を添加した。Ｈ２バルーンをこれに取り付け、真空を適用して水素化した。次いで、これを室温で撹拌した。反応物が終わった後、これをセライトで濾過し、蒸発させ、粗塊をシリカでのコンビフラッシュクロマトグラフィーに供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－エトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（１．５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、収率７０．８４％、純度９５％）
を無色の粘性の液体として得た；LCMS (ES+) = 348.4 [M+H]+。
工程－３：エチル４－（４－ピペリジルメチル）ベンゾエート塩酸塩５の合成：
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－エトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（４ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、５７．５６ｍＬ）を０℃で滴加した。次いで、これを室温にし、１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳによって出発物質の完全な消費及び生成物の形成が示された。反応塊を蒸発乾固させて、最終的にエチル４－（４－ピペリジルメチル）ベンゾエート塩酸塩５（４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、収率７８．９９％、純度９５％）を無色の固体として得た；LCMS (ES+) = 248.2 [M+H]+。
工程－４：エチル４－［［１－（４－フルオロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］ベンゾエート７の合成：
ｔｅｒｔ－ブタノール（４０ｍＬ）中のエチル４－（４－ピペリジルメチル）ベンゾエート塩酸塩５（２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（９．１８ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）を封管内においてアルゴン下で添加し、１０分間脱ガスした。これをこの条件下で更に２０分間撹拌した。次いで、１－フルオロ－４－ヨード－ベンゼン６（４．６９ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ、２．４３ｍＬ）を添加し、アルゴンで５分間脱ガスした。続いて、ＲｕＰｈｏｓ（３２８．８５ｍｇ、７０４．７４μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１４．５０ｍｇ、７０４．７４μｍｏｌ）、更に５分間脱ガスした。次いで、これを９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これを溶離液として３．５％ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチル４－［［１－（４－フルオロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］ベンゾエート７（５５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率２１．７２％、純度９５％）を褐色の粘着性の液体として得た；LCMS (ES+) = 341.9 [M+H]+。
工程－５：［４－［［１－（４－フルオロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］メタノール８の合成：
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のエチル４－［［１－（４－フルオロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］ベンゾエート７（１．３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．６Ｍ、９．５２ｍＬ）を－７８℃で添加し、－７８℃～－５０℃の温度範囲内で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。次いで、出発物質の消費後に（４時間）、反応混合物を飽和ロッシェル塩溶液でクエンチし、ゆっくりと室温にし、しばらく撹拌した。固体残渣を沈殿させ、液体部分をセライトによって濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これを溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、［４－［［１－（４－フルオロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］メタノール８（７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率５８．３４％、純度９５％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) = 300.3 [M+H]+。
工程－６：４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン９の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［４－［［１－（４－フルオロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］メタノール８（４５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（７６０．４９ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を０℃で添加し、低温条件で３０分間撹拌した。続いて、塩化メシル（６８８．７３ｍｇ、６．０１ｍｍ
ｏｌ、４６５．３６μＬ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温にし、その温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を除去し、粗塊を得て、これをＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で十分に洗浄し、最後に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、所望の生成物である４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン９（２５０ｍｇ、４７１．９５μｍｏｌ、収率３１．４０％、純度６０％）を粘性の液体（粗）として得た。ジエチルエーテル及びペンタンでのスクラッチング（scratching）後に生成物が固化した；LCMS (ES+) = 318.2 [M+H]+。
工程－７：６－［［４－［［１－（４－フルオロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１１の合成：
エタノール（５ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中の４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン９（４５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１０（６２６．８２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（９０１．６４ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を窒素雰囲気下で５分間にわたって脱ガスした。次いで、トリ－ｏ－トリルホスフィン（８６．１９ｍｇ、２８３．１７μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１２９．６５ｍｇ、１４１．５９μｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、更に５分間脱ガスした。次いで、これを９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これを溶離液として１８％→２０％のＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［［４－［［１－（４－フルオロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１１（２００ｍｇ、３９９．５２μｍｏｌ、収率２８．２２％、純度９０％）を黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 451.1 [M+H]+。
工程－８：３－［６－［［４－［［１－（４－フルオロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［４－［［１－（４－フルオロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１１（３５０ｍｇ、７７６．８４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６２１．４１ｍｇ、１５．５４ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物をこの温度で３分～５分間撹拌した。次いで、氷浴を取り外し、反応混合物を更に３分～５分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１２（７４５．８０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物をこの温度で更に１分～２分間撹拌した。続いて、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。その後、反応物を氷及び冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これを溶離液として４０％ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－［６－［［４－［［１－（４－フルオロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２０３（９０ｍｇ、１０４．６９μｍｏｌ、収率１３．４８％、純度９８％）を黄色の固体（凍結乾燥後に得られる）として得た；LCMS (ES+) = 562.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H, D2O 交換
可能), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz,
1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89-6.87 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.52
(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H),
2.49-2.46 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 3H), 1.28-1.23 (m, 3H)。
実施例１１０． ３－［６－［［１－［１－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブタンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２０４）及び３－［６－［［１－［１－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２０５）の合成
工程－１：メチル１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブタンカルボキシレート２の合成：
封管内のＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル１－ホルミルシクロブタンカルボキシレート１（１００ｍｇ、７０３．４７μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１７７．９６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２４５．１３μＬ）を添加し、５分間撹拌した。続いて、これにＮ－メチルメタンアミン塩酸塩（８６．０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、続いてジブチルスズジクロリド（２５６．５０ｍｇ、８４４．１７μｍｏｌ、１８８．６０μＬ）及びフェニルシラン（９１．３５ｍｇ、８４４．１７μｍｏｌ、１０４．０４μＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブタンカルボキシレート２（４０ｍｇ、１１６．８０μｍｏｌ、収率１６．６０％、純度５０％）（粗）を得た。（ＮＭＲ及びＧＣ－ＭＳにより形成が支持される）。
工程－２：１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブタンカルボン酸３の合成：
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のメチル１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブタンカルボキシレート２（１００．００ｍｇ、１１６．８０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５．８８ｍｇ、１４０．１６μｍｏｌ、２４７．３４μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温にし、室温で１６時間撹拌し続けた。反応混合物を蒸発させ、粗塊を得て
、これをｐＨ約１までジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍストック溶液）で酸性化した。次いで、合わせた反応塊を凍結乾燥し（ＣＨ３ＣＮ／水の混合物を使用）、１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブタンカルボン酸３（６０ｍｇ、７６．３３μｍｏｌ、収率６５．３５％、純度２０％）を無色の固体として得て、更に精製することなく次の工程に使用した。所望の酸化合物が水性部分と混ざり合う傾向があることが見出されたことから、水系ワークアップを行うことができなかったため、得られる塊は所望の１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブタンカルボン酸３（６０ｍｇ、７６．３３μｍｏｌ、収率６５．３５％、純度２０％）とＮａＣｌとからなることに留意されたい。これを更に精製することなく次の工程で利用することが計画された。
工程－３：３－［６－［［１－［１－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブタンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
３－［２－オキソ－６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩４（３０．５３ｍｇ、６３．６１μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（３２．８８ｍｇ、２５４．４４μｍｏｌ、４４．３２μＬ）、続いて１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブタンカルボン酸３（６０ｍｇ、７６．３３μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６．２８ｍｇ、９５．４１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。次いで、水を反応混合物に添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、生成物の混合物を得た。これを分取ＨＰＬＣにおいて更に再精製して、最終的に３－［６－［［１－［１－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブタンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２０４（３ｍｇ、９．７８μｍｏｌ、収率１５．３８％、純度９５％）を黄色の固体として得た（凍結乾燥後）。LCMS (ES+) = 583.7 [M+H]+。これとは別に、おそらくは、実際の出発物質３の
調製を試みた際に（２を経る）、おそらくはこれが形成されないか又は微量で形成され、代わりに３ａ（２ａを経る）が形成されることから１つの副生成物５ａも形成され、これにより最終的に望ましくないカップリング生成物である３－［６－［［１－［１－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２０５（１２ｍｇ、２０．８１μｍｏｌ、収率１９．６３％、純度９６．３５％）が黄色の固体として得られた。LCMS (ES+) = 556.6 [M+H]+。
実施例１１１． ３－［６－［［５－クロロ－２－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－３－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２０６）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－ブロモ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３の合成：
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン１（１０ｇ、６１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレート２（２０．６９ｇ、７４．０８ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（４０．２３ｇ、１２３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を封管内において９０℃で１６時間撹拌した。出発物質をＴＬＣにおいて消費された。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４５％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－ブロモ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－
１－カルボキシレート３（６ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ、収率２２．５２％、純度８０％）を暗緑色の半液体として得た。LC-MS (ES+) = 347.3 [M+H]+。
工程－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－３－クロロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート４の合成：
アセトニトリル（２０ｍＬ）に亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｃｈ．９０％（１．４９ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ、純度９０％）、続いてＣｕＣｌ（１．２９ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をゆっくりと６５℃まで加熱した。この時点で、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－ブロモ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３（３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。ＴＬＣによって新たな非極性スポットが示され、出発物質が消費された。次いで、水を添加した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機部を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブライン溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機部を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗物質をヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－３－クロロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート４（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、収率２８．４０％、純度９０％）を白色の固体として得た。
工程－３：［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－５－クロロ－ピラゾール－３－イル］ボロン酸６の合成：
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－３－クロロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート４（２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下にて－７８℃でｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、３．４３ｍＬ）を滴加した。添加の完了後に反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、ＴＬＣを確認した。幾らかの出発物質が所望の対応するデスブロモ変異体とともに存在するようであったため、更に０．５ｍＬのブチルリチウムを添加した。３０分後にホウ酸トリメチル５（８５４．８６ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、９３４．２７μＬ）を反応混合物に滴加し、更なるドライアイスを添加することなく２時間撹拌した（それにより反応温度を徐々に上昇させた）。更に１時間後にＴＬＣを確認し、ＬＣ－ＭＳを分析することで、ボロン酸誘導体の所望の質量が示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－５－クロロ－ピラゾール－３－イル］ボロン酸６（１．４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率６１．９６％、純度８０％）を褐色の粘着性の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した；LCMS (ES+) = 330.3 [M+H]+。
工程－４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－５－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート８の合成：
封管内のトルエン（６ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）及び５滴の水中の６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（１．２３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及び［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－５－クロロ－ピラゾール－３－イル］ボロン酸６（１．８０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリン酸三カリウム（１．９３ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を添加した。これをアルゴンで１０分間脱ガスした。次いで、トリス－ｏ－トリルホスファン（２２１．６４ｍｇ、７２８．１８μｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（３３３．４１ｍｇ、３６４．０９μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、更に５分間脱ガスした。次いで、これを９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト
で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを溶離液として３５％ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－５－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート８（７５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率３１．５８％、純度９０％）を黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 587.2 [M+H]+。
工程－５：６－［［５－クロロ－２－（４－ピペリジル）ピラゾール－３－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９の合成：
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－５－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート８（４６０．００ｍｇ、７８３．５０μｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸（２．３５ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温にし、同じ温度で１６時間撹拌した。出発物質の完全な消費後に、反応混合物を蒸発させて過剰な試薬を除去した。これをＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物である６－［［５－クロロ－２－（４－ピペリジル）ピラゾール－３－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（３００ｍｇ、６５４．２３μｍｏｌ、収率８３．５０％、純度８０％）を褐色の粘性の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した；LCMS (ES+) = 367.1 [M+H]+。
工程－６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－５－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１０の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－［［５－クロロ－２－（４－ピペリジル）ピラゾール－３－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（５５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４５５．１４ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、６２６．９１μＬ）を０℃で添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３９２．６６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、４１２．８９μＬ）を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣを確認することで、所望のスポットの形成とともに出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを７０％→７５％のＥＡ－Ｈｅｘを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－５－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１０（３５０ｍｇ、６７４．５８μｍｏｌ、収率４４．９９％、純度９０％）を褐色の固体として得た；LCMS (ES+) = 467.2 [M+H]+。
工程－７：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－５－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１２の合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－５－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１０（３２０．００ｍｇ、６８５．２９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（５４８．１８ｍｇ、１３．７１ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物をこの温度で３分～５分間撹拌した。次いで、氷浴を取り外し、反応混合物を更に３分～５分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１１（６５７．９１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物をこの温度で更に１分～２分間撹拌した。続いて、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。その後
、反応物を氷及び冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質をジエチルエーテルで繰り返し洗浄することによって精製して、最終的に表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－５－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１２（３５０ｍｇ、５４４．９３μｍｏｌ、収率７９．５２％、純度９０％）を黄色の固体（凍結乾燥後に得られる）として得た；LCMS (ES+) = 578.2 [M+H]+。
工程－８：３－［６－［［５－クロロ－２－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－３－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩１３の合成：
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－５－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１２（３５０．００ｍｇ、６０５．４８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、３．０３ｍＬ）を０℃で滴加した。次いで、これを室温にし、１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳによって出発物質の完全な消費及び生成物の形成が示された。反応塊を蒸発乾固させて、最終的に３－［６－［［５－クロロ－２－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－３－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩１３（２００ｍｇ、３４９．９２μｍｏｌ、収率５７．７９％、純度９０％）を帯黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 478.2 [M+H]+。
工程－９：３－［６－［［５－クロロ－２－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－３－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
封管内のＴＨＦ（８ｍＬ）中の３－［６－［［５－クロロ－２－（４－ピペリジル）ピラゾール－３－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１３（ＨＣｌ塩として；２５０ｍｇ、５２３．０８μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１０５．８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１４５．８１μＬ）を添加し、５分間撹拌した。続いて、これに１－メチルシクロブタンカルボアルデヒド１４（６１．６０ｍｇ、６２７．６９μｍｏｌ）、続いてジブチルスズジクロリド（１９０．７２ｍｇ、６２７．６９μｍｏｌ、１４０．２４μＬ）及びフェニルシラン（５６．６０ｍｇ、５２３．０８μｍｏｌ、６４．４７μＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣによってモニタリングした。ＴＬＣによって新たなスポットの出現が示された。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）に供して、３－［６－［［５－クロロ－２－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－３－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２０６（７０ｍｇ、１１８．９８μｍｏｌ、収率２２．７５％、純度９５．２％）を淡黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 560.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H, D2O 交換可能), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J
= 7 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 5.1, 12.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.22 (s, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 5H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 4H), 1.14 (s, 3H)。
実施例１１２． ３－（６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル
）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２０７）の合成
工程－１：４－（４－ホルミル－ピラゾール－１－イル）－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（４．７ｇ、４８．９１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－メトキシスルホニルオキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１７．３４ｇ、５８．７０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（３９．８４ｇ、１２２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、封管内において９０℃に１６時間加熱した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応塊を冷却し、水を添加した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合わせた溶媒を蒸発乾固させ、溶出溶媒のヘキサン中２０％→８０％のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ、収率２３．４２％、純度８０％）を褐色の固体として得た；LCMS (ES+) = 280.4 [M+H]+。
工程－２：（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－（（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）アクリルアルデヒドの合成：
オキシ塩化リン（３．６４ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ）をジメチルホルムアミド（１．７３ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ）に０℃で添加し、１５分間撹拌した。化合物６－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－［（４－メトキシフェニル）－メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。ＴＬＣによって新たなスポットが示され、出発物質が消費された。反応混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部を水及びブライン溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機部を減圧下で濃縮して、（Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］オキシ－プロパ－２－エナール（８００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率７１．２２％、純度８５％）を粗生成物として得た；LCMS (ES+) = 403.4 [M+H]+。
工程－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
（Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］オキシ－プロパ－２－エナール（１．３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合物に溶解した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジオキソ－１，４，２，３－ジオキサジアジナン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９７３．２７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、残渣を溶出溶媒のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるコンビフラッシュによって精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］オキシピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率３５．７２％、純度８０％）を淡黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 555.6 [M+H]+。
工程－４：６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
ＴＦＡ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－オキシ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３２４．５４μｍｏｌ）の氷冷溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（１４６．１２ｍｇ、９７３．６１μｍｏｌ、８５．９５μＬ）を添加した。反応を２５℃で１６時間続けた。反応塊を蒸発乾固させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、６－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］オキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００ｍｇ、２０９．３５μｍｏｌ、収率６４．５１％、純度７０％）を粗物質として得た；LCMS (ES+) = 335.3 [M+H]+。
工程－５：６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）ベンゾ－［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］オキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２００ｍｇ、５９８．１４μｍｏｌ）及び１－メチルシクロブタンカルボン酸（６８．２７ｍｇ、５９８．１４μｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２３１．９２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３１２．５５μＬ）、続いてＨＡＴＵ（２５０．１７ｍｇ、６５７．９５μｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を溶出溶媒のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるコンビフラッシュによって精製して、６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］オキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７０ｍｇ、１５７．７２μｍｏｌ、収率２６．３７％、純度９７％）を暗褐色の固体として得た；LCMS (ES+) = 431.3
[M+H]+。
工程－６：３－（６－（（１－（１－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］オキシ－１Ｈ－ベンゾ－［ｃｄ］インドール－２－オン（７０ｍｇ、１６２．６０μｍｏｌ）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（油分散液中）
の鉱油中の６０％分散液（６５．０３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、２５℃で１０分間撹拌した。化合物３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１５６．１１ｍｇ、８１３．０１μｍｏｌ）を一度に添加し、再び２５℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を７０℃に０．５時間加熱した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］オキシ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２０７（４５ｍｇ、８０．０３μｍｏｌ、収率４９．２２％、純度９６．３２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (bs, 1H), 8.36 (d, J=8Hz, 1H) 8.18 (d, J=8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91(t, J=8Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.03 (d,J=8Hz, 1H) 6.92 (d, J=8Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.88 -1.79 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.36 (s, 3H); LCMS (ES+) = 542.2 [M+H]+。
実施例１１３． ４－（４－（（１－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物２０８）及び４－（４－（（１－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物２０９）の合成
工程－１：３－フルオロ－４－（４－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成：
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリル塩酸塩（３．６１ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５．８０ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ、７．８１ｍＬ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。化合物５－（クロロメチル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール（５ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、常温で１８時間撹拌した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応物を冷却し、水に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を溶出溶媒のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるコンビフラッシュによって精製して、３－フルオロ－４－［４－［（２－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（３．６ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、収率６１．９２％、純度９５％）を粘着性のゲルとして得た；LCMS (ES+) = 370.2 [M+H]+。
工程－２：４－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルの合成：
エタノール（３０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［（２－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（４．２ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（３４．５４ｍｇ、３４．１１ｍｍｏｌ、４３．１８μＬ、純度３６％）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応塊を蒸発乾固させた。粗塊をＥｔＯＡｃに溶解し、重炭酸塩溶液及びブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗物質をＤＣＭ中のＭｅＯＨを用いるコンビフラッシュによって精製して、３－フルオロ－４－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イルメチル）ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（２．８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、収率７５．１０％、純度８７％）を粘着性の固体として得た；LCMS (ES+) = 286.8 [M+H]+。
工程－３：３－フルオロ－４－（４－（（１－（（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル及び３－フルオロ－４－（４－（（１－（（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成：
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イルメチル）ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（１．５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及び６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１．７８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（５．１４ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。これを９０℃で１６時間加熱した。これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を溶出溶媒のＥｔＯＡｃ／ヘキサン及びＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを用いるコンビフラッシュによって精製し、３－フルオロ－４－［４－［［２－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］－ピラゾール－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（２６０ｍｇ、４１６．６０μｍｏｌ、収率７．９２％、純度９４％）を褐色の固体として得て、極性スポットを再び分取ＨＰＬＣによって精製して、３－フルオロ－４－［４－［［２－［［１－［（４－メトキシ－フェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（２６０ｍｇ、４１６．６０μｍｏｌ、収率７．９２％、純度９４％）を黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 587.2 [M+H]+。
工程－４ａ：３－フルオロ－４－（４－（（１－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成：
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［［１－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（３５０．００ｍｇ、５９６．６０μｍｏｌ）の氷冷溶液に９８＋％トリフルオロメタンスルホン酸（２６８．６１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１５７．０８μＬ）を添加した。反応を２５℃で１６時間続けた。反応塊を蒸発乾固させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、３－フルオロ－４－［４－［［１－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－３－イル］メチル］－ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（２７０ｍｇ、４６３．０１μｍｏｌ、収率７７．６１％、純度８０％）を粗物質として得た；LCMS (ES+)
= 467.3 [M+H]+。
工程－４ｂ：３－フルオロ－４－（４－（（１－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベン
ゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成：
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［［２－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、４２６．１４μｍｏｌ）の氷冷溶液に９８＋％トリフルオロメタンスルホン酸（１９１．８７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１１２．２０μＬ）を添加した。反応を２５℃で１６時間続けた。反応塊を蒸発乾固させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、３－フルオロ－４－［４－［［２－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（１９２ｍｇ、３７０．４１μｍｏｌ、収率８６．９２％、純度９０％）を粗物質として得た；LCMS (ES+) = 467.3 [M+H]+。
工程－５ａ：４－（４－（（１－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルの合成：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［［１－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－３－イル］メチル］－ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（１００．００ｍｇ、２１４．３６μｍｏｌ）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（８２．１３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、２５℃で１０分間撹拌した。化合物３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２０５．８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、再び２５℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を７０℃に０．５時間加熱した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物２０８（１６ｍｇ、２７．５１μｍｏｌ、収率１２．８３％、純度９９．３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (bs, 1H), 8.41(d, J=8Hz, 1H) 8.10 (d, J=8Hz, 1H), 7.85 (t, J=8Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J= 12 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8Hz, 1H), 7.45 (d, J=8Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.46-5.44 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.13 (bs, 4H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.43 (bs, 4H), 2.08-2.01 (m, 1H). LCMS (ES+) = 578.2 [M+H]+。
工程－５ｂ：４－（４－（（１－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［［２－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、４２８．７２μｍｏｌ）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（１８５．８５ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、２５℃で１０分間撹拌した。化合物３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４１１．５９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、再び２５℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を７０℃に０．５時間加熱した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［４－［［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物２０９（３１ｍｇ、５３．３２μｍｏｌ、収率１２．４４％、純度９９．３４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (bs, 1H), 8.47(d, J=8Hz, 1H) 8.09 (d, J=8Hz, 1H), 7.86 (t, J=8Hz, 1H), 7.67(dd, J=12Hz, J1=1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8Hz, J1=1.6Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (d, J=4Hz, 1H), 7.09 (d, J=8Hz, 1H), 7.01 (t, J=8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.45-5.41 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.85 (bs, 4H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.42 (bs, 4H), 2.07-2.01 (m, 1H). LCMS (ES+)
= 578.2 [M+H]+。
実施例１１４． ３－（２－オキソ－６－（４－（（４－フェニルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２１０）の合成
工程－１：１－（４－（クロロメチル）ベンジル）－４－フェニルピペラジンの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－フェニルピペラジン（２ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４．７８ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ、６．４４ｍＬ）、続いて１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン（４．３２ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、３．０４ｍＬ）を添加した。得られる反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に氷冷水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。粗塊を蒸発させ、溶出溶媒のヘキサン中１０％→３０％のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製して、１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－フェニル－ピペラジン（１．６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、収率３８．８３％、純度９０％）をオフホワイト色の固体として得た；LCMS (ES+) = 301.4 [M+H]+。
工程－２：６－（４－（（４－フェニルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
エタノール（２ｍＬ）及びトルエン（７ｍＬ）中の６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７３５．８３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－フェニル－ピペラジン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリン酸三カリウム（８８２．０２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下
で１０分間にわたって脱ガスした。次いで、トリス－ｏ－トリルホスファン（１０１．１８ｍｇ、３３２．４２μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１５２．２０ｍｇ、１６６．２１μｍｏｌ）を反応塊に添加し、得られた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後に反応塊をセライトベッドに通して濾過した。濾液を回収し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機溶媒を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、溶出溶媒のヘキサン中１０％→５０％のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製して、６－［［４－［（４－フェニルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３７０ｍｇ、７６８．０９μｍｏｌ、収率４６．２１％、純度９０％）を褐色のゲルとして得た。
工程－３：３－（２－オキソ－６－（４－（（４－フェニルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６－［［４－［（４－フェニルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００．００ｍｇ、２３０．６６μｍｏｌ）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（８．８４ｍｇ、２２０．９７μｍｏｌ、純度６０％）を添加し、２５℃で１０分間撹拌した。化合物３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２２１．４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、再び２５℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を７０℃に０．５時間加熱した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［２－オキソ－６－［［４－［（４－フェニルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２１０（４６ｍｇ、８４．３０μｍｏｌ、収率３６．５５％、純度９９．８１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (bs, 1H), 8.34(d, J=8Hz, 1H), 8.08 (d, J=8Hz, 1H), 7.83 (t, J=8Hz, 1H), 7.42 (d, J=8Hz, 1H), 7.26 (m, 6H), 7.11 (d, J=8Hz, 1H), 6.89 (d, J=8Hz, 2H), 6.76 (t, J=8Hz, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.08 (bs, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.45 (bs, 4H), 2.10 (m, 1H); LCMS (ES+) = 545.3 [M+H]+。
実施例１１５． ３－（６－（（１－（４－メチル－１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２１１）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
９８＋％酢酸水銀（ＩＩ）（１．７８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、５４１．７５μＬ）の５０％テトラヒドロフラン水溶液５０ｍｌに、アジ化ナトリウム（９８８．６２ｍｇ、１５．２１ｍｍｏｌ、５３４．３９μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて９０℃で加熱しながら１７時間撹拌した。室温に冷却した後、０．７１ｍｌの１５％水酸化カリウム水溶液、更には０．７１ｍｌの１５％水酸化カリウム水溶液中の水素化ホウ素ナトリウム（１４３．８３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１３４．４２μＬ）の懸濁液を添加し、続いて室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて溶媒を減圧下で留去して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率５４．１８％、純度６０％）を得た。
工程－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、７８３．６５μＬ）をアジ化ナトリウム（７５８．３８ｍｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、４０９．９４μＬ）、Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、粒状炭酸カリウム（４８３．６８ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２１１．２１μＬ）、硫酸銅（３７．２４ｍｇ、２３３．３１μｍｏｌ、１０．３４μＬ）、Ｈ２Ｏ（２７ｍＬ）及びメタノール（４５ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。得られる混合物を１６時間撹拌した後、蒸発させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－ア
ジド－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを粗物質として得た；LCMS (ES+) =
241.4 [M+H]+。
工程－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ヒドロキシ（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、８３２．２９μｍｏｌ）及び６－（１－ヒドロキシプロパ－２－イニル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２８５．７９ｍｇ、８３２．２９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中の硫酸銅．５Ｈ２Ｏ（２０．７８ｍｇ、８３．２３μｍｏｌ、５．７７μＬ）の溶液を添加し、１５分間撹拌し、続いてナトリウム（２Ｒ）－２－［１，２－ジヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２Ｈ－フラン－３－オラート（６５．９５ｍｇ、３３２．９２μｍｏｌ）を添加した。反応塊を２５℃で更に２４時間撹拌し続けた。出発物質の完全な消費後に、反応塊をセライトベッドに通して濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を蒸発させ、粗残渣を溶出溶媒のヘキサン中３０％→１００％のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］トリアゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（９７ｍｇ、１１３．０１μｍｏｌ、収率１３．５８％、純度６８％）を粘着性のゲルとして得た；LCMS (ES+) = 584.4 [M+H]+。
工程－４：６－（（１－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
ＴＦＡ（７８．１４ｍｇ、６８５．３１μｍｏｌ、５２．８０μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］－トリアゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、８５．６６μｍｏｌ）の溶液に、封管内でトリエチルシラン（３９．８４ｍｇ、３４２．６６μｍｏｌ、５４．７３μＬ）を添加した。反応物を９０℃に２時間加熱した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応物を蒸発乾固させ、重炭酸ナトリウム溶液によって中和し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、ペンタンでトリチュレートして、６－［［１－（４－メチル－４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２２ｍｇ、５０．６６μｍｏｌ、収率５９．１４％、純度８０％）を褐色の固体として得た；LCMS (ES+) = 348.4 [M+H]+。
工程－５：６－（（１－（４－メチル－１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－［［１－（４－メチル－４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３００ｍｇ、８６３．５３μｍｏｌ）の溶液に、１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１４６．３６ｍｇ、９４９．８８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３４．８１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、４５１．２３μＬ）、続いてＨＡＴＵ（４９２．５１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応塊を水に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させて、溶出溶媒のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製して、６－［［１－［４－メチル－１－［１－
（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］トリアゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１３０ｍｇ、２４１．９９μｍｏｌ、収率２８．０２％、純度９０％）を暗褐色のゲルとして得た；LCMS (ES+) = 484.1 [M+H]+。
工程－６：３－（６－（（１－（４－メチル－１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－［［１－［４－メチル－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］トリアゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１３０ｍｇ、２６８．８８μｍｏｌ）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１０３．０３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、２５℃で１０分間撹拌した。化合物３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２５８．１４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、再び２５℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を７０℃に０．５時間加熱した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［［１－［４－メチル－１－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］－４－ピペリジル］トリアゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２１１（２０ｍｇ、３３．５５μｍｏｌ、収率１２．４８％、純度９９．７４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 11.12 (bs, 1H), 8.42(d, J=12Hz, 1H), 8.10-8.08 (d, J=8Hz, 2H), 7.85 (t, J =8Hz, 1H), 7.39 (d, J=8Hz, 1H), 7.10 (d, J=8Hz, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.37 (bs, 2H), 2.09 (bs, 1H), 1.90 (bs, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.26 (bs, 2H), 1.17 (bs, 2H); LCMS (ES+) = 595.3 [M+H]+。
実施例１１６． ３－［６－［［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２１２）及び３－［６－［［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２１３）の合成
工程－１：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［（１－テトラヒドロピラン
－２－イルピラゾール－４－イル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
封管内の溶媒トルエン（１００ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）の混合物中の１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（４．１２ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）及び６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（７．８５ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱ガスした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びトリス（ｏ－トリル）ホスフィン（９０１．０４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、再び５分間脱ガスした。次いで、管を密閉し、１１０℃に１６時間加熱した。出発物質の消費後に反応物をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＥＡを使用）によって精製して、表題化合物である１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４．７ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、収率６３．０１％、純度９０％）を黄色の固体として得た；LC-MS: (ES+) =454.4 [M+H]+。
工程－２：１－ピペリジン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボアルデヒドの合成：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ホルミルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３（５２５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１１．９５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費後に反応物を減圧下で濃縮し、次いでｎ－ヘキサン中１０％～２０％の酢酸エチルで洗浄し、最後に乾燥させて、表題化合物である１－（４－ピペリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボアルデヒド（３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率９５．７８％）をオフホワイト色の固体として得た；LCMS (ES+) = 230.0 [M+H]+。
工程－３：６－［［１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２．７ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イルメタンスルホネート（３．４５ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（４．７６ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。出発物質の消費後に反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物である６－［［１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率３６．２５％、純度９０％）を黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 510.3 [M+H]+。
工程－４：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［１－（４－オキソシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベ
ンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１．５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（５Ｍ、２．９４ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。出発物質の消費後に溶媒を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウムによって中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物である１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［１－（４－オキソシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率６５．６８％、純度９０％）を黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 466.5 [M+H]+。
工程－５：６－［［１－（４－オキソシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［１－（４－オキソシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３００ｍｇ、６４４．４１μｍｏｌ）の撹拌溶液にアニソール（６９６．８７ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、７０１．０７μＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費後にＴＦＡを除去し、氷冷水に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液によって中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物である６－［［１－（４－オキソシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８０ｍｇ、２０８．４６μｍｏｌ、収率３２．３５％、純度９０％）を黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 346.2 [M+H]+。
工程－６：６－［［１－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
エタノール（１０ｍＬ）中の６－［［１－（４－オキソシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００．００ｍｇ、２８９．５２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２１．９１ｍｇ、５７９．０５μｍｏｌ、２０．４７μＬ）をこれに添加し、２５℃で２時間撹拌した。出発物質の消費後に反応物を氷冷水でクエンチし、次いで溶媒を減圧下で除去した後、水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物である６－［［１－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７５ｍｇ、１９４．３０μｍｏｌ、収率６７．１１％、純度９０％）を黄色の粘着性の液体として得た；LCMS (ES+) = 348.2 [M+H]+。
工程－７：６－［［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
６－［［１－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８０５．２１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、８４６．７０μＬ）に穏やかに加熱しながら（４０℃未満）溶解した。次いで、エルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（９８．５７ｍｇ、１６０．４１μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で混合物に添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＴＬＣによってモニタリングした。その後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ層をＨ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させて、粗物質を得た。この粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃ
ｄ］インドール－２－オン（２００ｍｇ、３５１．３７μｍｏｌ、収率２１．９０％、純度９２％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 524.5 [M+H]+。異性体を分取ＨＰＬ
Ｃ精製によって分離し、次の工程に個別に進めたことに留意されたい。
工程－８：３－［６－［［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５０．００ｍｇ、１２３．９１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１４２．４４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、純度６０％）をゆっくりと添加した。次いで、反応物を０℃で５分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１１８．９６ｍｇ、６１９．５５μｍｏｌ）を少量ずつ添加し、再び５分間撹拌した。次いで、反応混合物を６０℃に１時間加熱した。その後、反応物を氷冷水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＴＬＣプレート（ヘキサン中８０％のＥＡを使用）によって精製して、表題化合物である３－［６－［［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２１２（１５ｍｇ、２７．７０μｍｏｌ、収率２２．３６％、純度９５．０４％）を黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 515.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, 1H), 8.09-8.07 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35-7.34 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.07-7.06 (d, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.98 (brs, 1H), 3.45 (brs, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.34-1.23 (m, 3H), 1.11 (s, 9H)。
工程－９：３－［６－［［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５０．００ｍｇ、１２３．９１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１４２．４４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、純度６０％）をゆっくりと添加した。次いで、反応物を０℃で５分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１１８．９６ｍｇ、６１９．５５μｍｏｌ）を少量ずつ添加し、再び５分間撹拌した。次いで、反応混合物を６０℃に１時間加熱した。その後、反応物を氷冷水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物である３－［６－［［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２１３（５ｍｇ、９．６３μｍｏｌ、収率７．７７％、純度９９．０９％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 515.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.10 (s, 1H), 8.39-8.37 (d, 1H), 8.09-8.07 (d, 1H),
7.83 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.34 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08-7.06 (d, 1H),
5.45-5.40 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.73 (brs, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 4H), 1.12 (s, 9H)。
実施例１１７． ３－フルオロ－４－［４－［［２－フルオロ－４－［（２－オキソ－１
Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（化合物２１４）の合成
工程－１：４－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成：
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の３，４－ジフルオロベンゾニトリル（５．２３ｇ、３７．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粒状炭酸カリウム（１０．３９ｇ、７５．１７ｍｍｏｌ、４．５４ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（７ｇ、３７．５８ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷冷水を添加し、白色の固体沈殿物を形成した。固体沈殿物を焼結漏斗に通して濾過し、水で洗浄し、ロータリーエバポレーターにおいて乾燥させて、所望の化合物である４－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを白色の固体として得た。LCMS (ES+) = 306.3 [M+H]+。
工程－２：３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリルの合成：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシピペラジン－１－イル）－３－フルオロ－ベンゾニトリル；メタン水和物（３．５ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２８．２８ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費後に反応混合物を減圧下で乾燥させ、ペンタンでトリチュレートして、所望の化合物である３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリル（２．５ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、収率８９．６０％、純度９８％）をオフホワイト色の固体として得た。
工程－３：４－［４－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリルの合成：
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリル（７ｇ、３４．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に９９％無水炭酸カリウム（１１．７９ｇ、８５．２７ｍｍｏｌ、５．１５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した後、４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－ベンゼン（９．１４ｇ、３４．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で８時間撹拌した。出発物質の消費後に反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体を濾過した。次いで、再び固体を水で洗浄し、ロータリーエバポレーター下で乾燥させて、表題化合物である４－［４－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（９ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ、収率６３．９１％、純度９５％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) = 394.1 [M+H]+。
工程－４：３－フルオロ－４－［４－［［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリルの合成：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－［４－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７７６．８８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸カリウム（６２５．５１ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、３９８．４１μＬ）を添加した後、１０分間脱ガスし、その後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（２０８．０４ｍｇ、２５４．９５μｍｏｌ）を添加し、再び５分間脱ガスした後、管を脱ガス後にテフロン（登録商標）キャップで密閉し、９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物である３－フルオロ－４－［４－［［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（１ｇ、６８２．９０μｍｏｌ、収率２６．７９％、純度３０％）を黒色の粘着性の液体として得た。LC-MS: (ES+) =440.4 [M+H]+。
工程－５：（３－フルオロ－４－［４－［［２－フルオロ－４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリルの合成：
封管内の溶媒トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）の混合物中の３－フルオロ－４－［４－［［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（１．３０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（１．５７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱ガスした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７１．０８ｍｇ、２９６．０３μｍｏｌ）及びトリス（ｏ－トリル）ホスフィン（１８０．２０ｍｇ、５９２．０７μｍｏｌ）を添加し、再び５分間脱ガスした。次いで、管を密閉し、９０℃に１６時間加熱した。出発物質の消費後に反応物をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＥＡを使用）によって精製して、表題化合物である３－フルオロ－４－［４－［［２－フルオロ－４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（８００ｍｇ、１．１７ｍｍｏ
ｌ、収率３９．５７％、純度９０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 614.9 [M+H]+。
工程－６：３－フルオロ－４－［４－［［２－フルオロ－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリルの合成：
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［［２－フルオロ－４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（３００ｍｇ、４８８．０６μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（３６６．２３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２１４．１７μＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費後にＴＦＡを除去し、氷冷水に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液によって中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物である３－フルオロ－４－［４－［［２－フルオロ－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（２１０ｍｇ、３９４．９２μｍｏｌ、収率８０．９２％、純度９３％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 495.1 [M+H]+。
工程－７：３－フルオロ－４－［４－［［２－フルオロ－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリルの合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［［２－フルオロ－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（２１０ｍｇ、４２４．６４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（４８８．１２ｍｇ、１２．７４ｍｍｏｌ、純度６０％）をゆっくりと添加した。次いで、氷浴を用いずに反応物を２分間撹拌した後、再び０℃に冷却し、次いで３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４０７．６８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、再び氷浴を用いずに２分間撹拌した。次いで、反応混合物を６０℃に１時間加熱した。その後、反応物を氷冷水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥＡ）によって精製して、表題化合物である４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物２１４（４８ｍｇ、７７．７４μｍｏｌ、収率１８．３１％、純度９８．０９％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 606.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, 1H), 8.09-8.07 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.69-7.65 (d, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 7.45-7.44 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.14-7.09 (m, 4H), 5.45 (t, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.12 (brs, 4H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.50 (brs, 4H), 2.10-2.07(m, 1H)。
実施例１１８． ３－（６－（４－（（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２１５）、３－［６－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン）（化合物２１６）及び３－［６－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチ
ル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２１７）の合成：
工程１：６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）の合成：
クロロホルム（２．５Ｌ）中の１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１）（２５０ｇ、１．４８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロホルム（５００ｍＬ）中の分子臭素（３５４．２３ｇ、２．２２ｍｏｌ、１１３．５３ｍＬ）の溶液を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応塊をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。形成された黄色の固体を焼結漏斗に通して濾過し、水、ペンタンで洗浄し、トルエンでストリッピングして、６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（３５０ｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+2 (248.2及び250.2)。
工程２：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
１，４－ジオキサン（１Ｌ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（１００ｇ、４０３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（１５３．５５ｇ、６０４．６６ｍｍｏｌ）、続いて十分に乾燥させた酢酸カリウム（１１８．６８ｇ、１．２１ｍｏｌ、７５．６０ｍＬ）を添加した。得られた反応塊をアルゴンで１５分間十分に脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３２．９２ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（
ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、合わせた濾液を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（１１０ｇ、収率６４％）を褐色のゴム状物質として得た。これを更に精製することなく進めた。LC MS: ES+ 295.7。
工程３：８－（４－（クロロメチル）ベンジル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６）の合成：
乾燥グレードアセトン（５０ｍＬ）中の１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（５）（５ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（３．６４ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ、４．９０ｍＬ）を添加し、続いて９９％無水炭酸カリウム（１１．６７ｇ、８４．４３ｍｍｏｌ、５．１０ｍＬ）を室温で添加し、得られた反応混合物を５０℃で２０分間加熱した。次いで、１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン（４）（９．８５ｇ、５６．２８ｍｍｏｌ、６．９４ｍＬ）を反応混合物に添加し、加熱を３時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、揮発性物質を真空下で除去し、このようにして得られた固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）に取り、水（×３）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製して、８－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６）（４．６８ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ、収率５８．８４％、純度９９％）を無色の粘着性の固体として得た。LC MS: ES+ 280.4。
工程４：６－（４－（（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メチル）ベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（８）の合成：
エタノール（２０．０ｍＬ）－トルエン（４０．０ｍＬ）中の８－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６）（４．６８ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７）（９．８７ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に、無水リン酸三カリウム（１０．６５ｇ、５０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（１．０２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．５３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、合わせた濾液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）（２．８３ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、収率３６．９１％、純度９０％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 413.0。
工程５：３－（６－（４－（（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）（２．８３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（２．６３ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９
）（６．５９ｇ、３４．３０ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水でクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をジエチルエーテル／ペンタンで洗浄して、３－［６－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２１５（２．７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、収率７５．１％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 524.3。
工程６：キラル分離：３－［６－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン）及び３－［６－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
１．２ｇの３－（６－（４－（（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物２１５をキラル順相分取ＨＰＬＣ法によってエナンチオマーに分離した。初めに、分取画分を別個に減圧下で蒸発させて固体塊を得た。次いで、固体をアセトニトリル及び水（２：３）の混合物に懸濁し、アセトニトリル－水混合物が固化するまでドライアイス／アセトン浴内に保持した。次いで、凍結した混合物を凍結乾燥機で２０時間凍結乾燥し、３－［６－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２１６（第１の溶出ピーク、ＲＴ＝６．２９分、暫定的に「Ｓ」ＡＢＳと割り当てた）（４２０ｍｇ、％ｅｅ ９９．２８）及び３－［６－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２１７（第２の溶出ピーク、ＲＴ＝１２．３４分、暫定的に「Ｒ」ＡＢＳと割り当てた）（３６０ｍｇ、％ｅｅ ９９．０４）を黄色の固体として得た。
実施例１１９． ３－（６－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２１８）、エナンチオマー１である３－（６－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２１９）及びエナンチオマー２である３－（６－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２２０）の合成
工程１：６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）の合成：
クロロホルム（２．５Ｌ）中の１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１）（２５０ｇ、１．４８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロホルム（５００ｍＬ）中の分子臭素（３５４．２３ｇ、２．２２ｍｏｌ、１１３．５３ｍＬ）の溶液を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応塊をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。形成された黄色の固体を焼結漏斗に通して濾過し、水、ペンタンで洗浄し、トルエンでストリッピングし、６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（３５０ｇ、収率９０％）を黄色の固体として得て、これをTarsonのプラスチックボトル内にて常温で保管した。LC MS: ES+2 (248.2及び250.2)。
工程２：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）の合成：
１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（２０ｇ、８０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（３０．７１ｇ、１２０．９３ｍｍｏｌ）、続いて十分に乾燥させた酢酸カリウム（２３．７４ｇ、２４１．８６ｍｍｏｌ、１５．１２ｍＬ）を添加した。得られた反応塊を
アルゴンで１５分間十分に脱ガスした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．５８ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を冷水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（２３ｇ、４６．７６ｍｍｏｌ、収率５８．００％）を褐色のゴム状物質として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。これを更に精製することなく進めた；LC MS: ES+ 295.7。
工程３：４－（４－（クロロメチル）ベンジル）モルホリン（６）の合成：
分析グレードのアセトン（１５ｍＬ）中のモルホリン（５）（８ｇ、９１．８３ｍｍｏｌ、８．０３ｍＬ）の撹拌溶液に、９９％無水炭酸カリウム（１２．６９ｇ、９１．８３ｍｍｏｌ、５．５４ｍＬ）を室温で添加し、得られた反応混合物を５０℃で２０分間加熱した。次いで、１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン（４）（１６．０７ｇ、９１．８３ｍｍｏｌ、１１．３２ｍＬ）を反応混合物に添加し、加熱を３時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、揮発性物質を真空下で除去し、このようにして得られた固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、水（３×２５ｍｌ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中１０％→３０％の酢酸エチル）によって精製し、４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］モルホリン（６）（１０ｇ、４４．３０ｍｍｏｌ、収率４８．２５％）を無色の粘着性の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した；LC MS: ES+ 226.2。
工程４：６－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（７）の合成：
エタノール（２０ｍＬ）－トルエン（４０ｍＬ）中の４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］モルホリン（６）（８ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（２０．９２ｇ、７０．８９ｍｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に無水リン酸三カリウム（２２．５７ｇ、１０６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（２．１６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．２５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を水（３×５０ｍＬ）及びブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→２０％の酢酸エチル）によって精製し、６－［［４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７）（６．５ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ、収率４９．６３％）を黄色の固体として得て、これをTarsonのプラスチックボトル内にて常温で保管した。LC MS: ES+ 359.3。
工程５：３－（６－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－［［４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７）（４．８ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（３．０８ｇ、１３３．９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（８）（１２．８６ｇ、６６．９６ｍｍｏｌ）をこれに少量ず
つ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－［６－［［４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２１８（４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、収率６２．４４％）を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.36, 4.76 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.51 (br s, 4H), 3.36 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.28 (br s, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 470.2。
工程６：キラル分離：３－（６－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン及び３－（６－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製：
３．８ｇの３－（６－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物２１８をキラル順相分取ＨＰＬＣ法によってエナンチオマーに分離した。初めに、分取画分を別個に減圧下で蒸発させて固体塊を得た。次いで、固体をアセトニトリル及び水（２：３）の混合物に懸濁し、アセトニトリル－水混合物が固化するまでドライアイス／アセトン浴内に保持した。次いで、凍結した混合物を凍結乾燥機で２０時間凍結乾燥し、３－（６－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物２１９（第１の溶出ピーク、ＲＴ＝９．３３分、暫定的に「Ｓ」ＡＢＳと割り当てた）（１．３ｇ、％ｅｅ ９９．９）及び３－（６－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物２２０（第２の溶出ピーク、ＲＴ＝２１．９９分、暫定的に「Ｒ」ＡＢＳと割り当てた）（１．３ｇ、％ｅｅ ９９．７６）を黄色の固体として得て、２０ｍＬの透明なバーコード付きガラスバイアルに移し、窒素デシケーターにておよそ２２℃で保管した。
実施例１２０． ３－［２０－［［４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－２５－オキソ－２７，３０－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（１８），７（２０），１９（２１），２２（２７）－ペンタエン－３０－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２２１）の合成
工程１：２６－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２５，２６－ジアザトリシクロドデカ－６，８（１９），１３（１５），１８（２０），２１（２５）－ペンタエン－２２－オン（２）の合成：
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の１４－ブロモ－１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－１，３（１３），８（１４），１２（１５），１６（１８）－ペンタエン－１７－オン（１）（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、続いて十分に乾燥させた酢酸カリウム（７９７．４５ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ、５０７．９３μＬ）を添加した。得られた反応塊をアルゴンで１５分間十分に脱ガスした。シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（２２１．１８ｍｇ、２７０．８５μｍｏｌ）を添加し、反応塊を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、更なる酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２６－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２５，２６－ジアザトリシクロドデカ－６，８（１９），１３（１５），１８（２０），２１（２５）－ペンタエン－２２－オン２（１．５ｇ（粗）、２．１６ｍｍｏｌ、収率７９．８２％、純度６０％）を褐色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 417.1。
工程２：４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］モルホリン（３）の合成：
乾燥グレードアセトン（２００．０ｍＬ）中のモルホリン４（５ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ、５．０２ｍＬ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２３．８０ｇ、１７２．１８ｍｍｏｌ、１０．３９ｍＬ）を室温で添加し、得られた反応混合物を６０℃で６０分間加熱した。次いで、１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン３（１０．０５ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ
、７．０８ｍＬ）を反応混合物に添加し、加熱を１６時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、揮発性物質を真空下で除去し、このようにして得られた固体を酢酸エチル（７０ｍＬ）に取り、水（×３）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中１０％→３０％の酢酸エチル）によって精製して、４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］モルホリン５（６．１ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ、収率４４．７３％、純度９５％）を無色の粘着性の固体として得た。LC MS: ES+ 226.09。
工程３：３２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２６－［［４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－３０，３２－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（２４），１２（２６），２５（２７），２８（３０）－ペンタエン－２９－オンの合成：
エタノール（５．０ｍＬ）－トルエン（１０ｍＬ）中の４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］モルホリン５（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び２６－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２５，２６－ジアザトリシクロドデカ－６（８），７（１８），１３（１５），１９，２１（２５）－ペンタエン－２２－オン２（１．４８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に無水リン酸三カリウム（１．１３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（１０７．８８ｍｇ、３５４．４３μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１６２．２８ｍｇ、１７７．２２μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、３２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２６－［［４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－３０，３２－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（２４），１２（２６），２５（２７），２８（３０）－ペンタエン－２９－オン６（４２０ｍｇ、７８８．２１μｍｏｌ、収率４４．４８％、純度９０％）を黄色の固体として得て、丸底ガラス内にて室温で保管した。LC MS: ES+ 480.1。
工程４：１８－［［４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－２２，２３－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（１６），７（１８），１７（１９），２０（２２）－ペンタエン－２１－オン（７）の合成：
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の３２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２６－［［４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－３０，３２－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（２４），１２（２６），２５（２７），２８（３０）－ペンタエン－２９－オン６（４２０ｍｇ、８７５．７９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフル酸（１．９７ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）を滴加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水、続いてブラインで洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗１８－［［４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－２２，２３－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（１６），７（１８），１７（１９），２０（２２）－ペンタエン－２１－オン７（２３０ｍｇ、５３１．１３μｍｏｌ、収率６０．６５％、純度８３％）を褐色の固体として得た。LC MS: ES+ 360.2。
工程５：３－［２０－［［４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－２５－オキソ－２７，３０－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（１８），７（２０），１９（２１），２２（２７）－ペンタエン－３０－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１８－［［４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－２２，２３－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（１６），７（１８），１７（１９），２０（２２）－ペンタエン－２１－オン７（２００ｍｇ、５５６．４５μｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２１３．２１ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン８（５３４．２２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ体の３－［２０－［［４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－２５－オキソ－２７，３０－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（１８），７（２０），１９（２１），２２（２７）－ペンタエン－３０－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２２１（１６ｍｇ、３１．８７μｍｏｌ、収率５．７３％、純度９３．７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H),
7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.84 Hz, 2H),
5.40 (dd, J = 12.68, 5.36 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.52-3.51 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 4H), 2.14-2.11 (m, 1H); LC MS: ES+ 471.6。
実施例１２１． ３－［２３－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２８－オキソ－３１，３４－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（２１），７（２３），２２（２４），２５（３１）－ペンタエン－３４－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２２２）の合成
工程１：８－（４－（クロロメチル）ベンジル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンの合成：
アセトン（１０ｍＬ）中の１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩１（１．０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、６０℃で２０分間撹拌し、続いて１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン２（１．９７ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）を添加した。得られる溶液を同じ温度で４時間更に加熱した。ＬＣＭＳから明らかな所望の生成物の形成後に、揮発性物質を除去し、酢酸エチルに再溶解した。有機部分をエー
テル／ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン３（８６１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率５２．４９％、純度９６％）を黄色のゴム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.67 (t, J = Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.39 (br s, 2H), 2.31 (br s, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 4H)。
工程２：３６－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２９－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－３４，３６－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（２７），１２（２９），２８（３０），３１（３４）－ペンタエン－３２－オンの合成：
エタノール（５．０ｍＬ）中の８－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン３（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び２６－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２５，２６－ジアザトリシクロドデカ－６（８），７（１８），１３（１５），１９，２１（２５）－ペンタエン－２２－オン４（１．１９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に無水リン酸三カリウム（９１０．３７ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（８７．０２ｍｇ、２８５．９１μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１３０．９１ｍｇ、１４２．９６μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、３６－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２９－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－３４，３６－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（２７），１２（２９），２８（３０），３１（３４）－ペンタエン－３２－オン５（３００ｍｇ、５０５．９４μｍｏｌ、収率３５．３９％、純度９０％）を黄色の固体として得て、丸底ガラス内にて室温で保管した。LC MS: ES+ 534.2。
工程３：２１－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２６，２７－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（１９），７（２１），２０（２２），２３（２６）－ペンタエン－２４－オンの合成：
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の３６－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２９－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－３４，３６－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（２７），１２（２９），２８（３０），３１（３４）－ペンタエン－３２－オン５（３００ｍｇ、５６２．１６μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフル酸（１．２７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、７４０．０７μＬ）を滴加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水、続いてブラインで洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗２１－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２６，２７－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（１９），７（２１），２０（２２），２３（２６）－ペンタエン－２４－オン６（２１６ｍｇ、５１１．９１μｍｏｌ、収率９１．０６％、純度９８％）を褐色の固体として得た。LC MS: ES+ 414.1。
工程４：３－［２３－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イ
ルメチル）フェニル］メチル］－２８－オキソ－３１，３４－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（２１），７（２３），２２（２４），２５（３１）－ペンタエン－３４－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２１－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２６，２７－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（１９），７（２１），２０（２２），２３（２６）－ペンタエン－２４－オン６（７０ｍｇ、１６９．２８μｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（６７．７１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン７（１６２．５２ｍｇ、８４６．４１μｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣ（シリカ、勾配：ＤＣＭ中８０％の酢酸エチル）によって精製し、３－［２３－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２８－オキソ－３１，３４－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（２１），７（２３），２２（２４），２５（３１）－ペンタエン－３４－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２２２（７．０ｍｇ、１２．４４μｍｏｌ、収率７．３５％、純度９３．２４％）を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.24
(d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 5.40 (dd, J = 12.44, 5.36 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.42-2.13 (m, 5H), 1.82-1.81 (m, 2H), 1.60-1.59 (m, 2H), 1.50-1.49 (m, 4H); LC MS: ES+ 525.2。
実施例１２２． ３－［６－［［１－［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２２３）の合成
工程１：１，１－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イウムヨージドの合成：
１５ｍｌのアセトン中の１－メチル－ピペリジン－４－オン１（２．３ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、１．３ｍｌのヨウ化メチルを反応混合物にゆっくりと添加した後、常温で２４時間撹拌した。次いで、反応塊を濃縮し、焼結漏斗に通して濾過した後、固体化合物を真空下で乾燥させて、１，１－ジメチル－ピペリジン－４－オン２（４．０ｇ）を褐色の固体として得た。
工程２：１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）ピペリジン－４－オンの合成：
エタノール（５０．０ｍＬ）中のＮ－クロロ－１－シクロプロピル－シクロプロパンアミン３（２．０ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）及び１－ヨード－１，１－ジメチル－１＄ｌ＾｛５｝－アジナン－４－オン２（３．８２ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粒状炭酸カリウム（２．４８ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）の水溶液（２４．０ｍＬ）を添加した後、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、反応塊を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、層を分離した。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて極低温で濃縮した。次いで、これを再びジクロロメタン及びごく少量の水で抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートした後、デカントした部分を減圧下で濃縮し、１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）ピペリジン－４－オン４（２．２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、収率６９．０６％、純度８４．２２％）を褐色の液体として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。LC
MS: ES+ 179.8。濃縮プロセスを全て極低温で行ったことに留意されたい。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］アミノ］カルバメートの合成：
酢酸（７．０ｍＬ）中の１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）ピペリジン－４－オン４（６００．０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチルＮ－アミノカルバメート（４４２．３６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した後、２５℃で２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５２．４１ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加プロセスを行った後、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応塊を
減圧下で濃縮した後、ｐＨを８に維持するためだけに５（Ｎ） ＮａＯＨを添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗物質を得た。次いで、粗物質をＤＣＭ中６％→７％のＭｅＯＨで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］アミノ］カルバメート５（６５０．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率６５．７４％、純度１００％）を褐色の粘着性の物質として得た。LC MS: ES+ 295.8。
工程４：エチル１－［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－カルボキシレートの合成：
エタノール（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］アミノ］カルバメート５（６２０．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にエチル２－ホルミル－３－オキソ－プロパノエート（３０２．４８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２６４．６３μＬ）、次いで４Ｍジオキサン－ＨＣｌ（１２ｍＬ）を２５℃で添加した後、反応塊を７５℃で５時間撹拌した。次いで、反応塊を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。次いで、粗物質をＤＣＭ中５％→７％のＭｅＯＨで溶出させることによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－カルボキシレート６（５５０．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率７６．３７％、純度８８．４１％）を白色の固体として得た；LC MS: ES+ 303.9。
工程５：［１－［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メタノールの合成：
ＴＨＦ（３５．０ｍＬ）中のエチル１－［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－カルボキシレート６（２．２ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ（２０．６３ｇ、３６．２６ｍｍｏｌ、２９．４２ｍＬ、純度２５％）を－７８℃で滴加した後、－５０℃～－６５℃で１時間撹拌した。次いで、反応塊を酢酸エチルで希釈し、氷の入ったコニカル（conical）に注いだ後、ロッシェル塩
を添加した。これを常温で１時間撹拌した。次いで、層を分離し、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、［１－［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メタノール７（１．８ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、収率８９．１６％、純度９３．８８％）を褐色の固体として得た。これを精製することなく次の工程に使用した；LC MS: ES+ 261.9。
工程６：４－［４－（クロロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）ピペリジンの合成：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ）をシリンジによってＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中の［１－［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メタノール７（２．０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて窒素下で添加し、続いて純粋な９８％塩化メタンスルホニル（８７６．５６ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ、５９２．２７μＬ）をシリンジによって添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１００ｍｌのＤＣＭで希釈し、反応混合物を冷却した後、反応混合物を２（Ｎ） ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機物を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物４－［４－（クロロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）ピペリジン８（１．７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率５５．５８％、純度７０％）を淡黄色のゴム状物質として得た；LC MS: ES+ 281.1。
工程７：６－［［１－［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］
ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
エタノール（２．０ｍＬ）及びトルエン（４．０ｍＬ）中の４－［４－（クロロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）ピペリジン８（８００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（１．６９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（１．８２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を窒素雰囲気下で１０分間にわたって脱ガスした。次いで、トリ－ｏ－トリルホスフィン（１７４．０５ｍｇ、５７１．８２μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（２６１．８１ｍｇ、２８５．９１μｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を、セライトベッドを用いる焼結漏斗に通して濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物である６－［［１－［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１０（９８ｍｇ、２１３．８０μｍｏｌ、収率７．４８％、純度９０％）を緑色がかった固体として得た。LC MS: ES+ 413.4。
工程８：３－［６－［［１－［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６－［［１－［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１０（９８ｍｇ、２３７．５６μｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（９１．０３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１１（２２８．０７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を分取ＴＬＣ（シリカ、勾配：ＤＣＭ中８０％の酢酸エチル）によって精製し、３－［６－［［１－［１－（１－シクロプロピルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２２３（１７ｍｇ、３０．６７μｍｏｌ、収率１２．９１％、純度９４．４６％）を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.24
Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.72, 5.08 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.01-3.99 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 3H), 2.79-2.62 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.24-1.23 (m, 1H), 0.30 (br s, 4H), 0.23 (br s, 2H), 0.09 (br s, 2H); LC MS: ES+ 524.7。
実施例１２３． 化合物２２４～化合物２３１の一般的合成
工程１：
乾燥グレードアセトン（１５ｍＬ）中のアミン２（１当量）の撹拌溶液に、９９％無水炭酸カリウム（３当量）を室温で添加し、得られた反応混合物を５０℃で２０分間加熱した。次いで、１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン（１）（１当量）を反応混合物に添加し、加熱を３時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、揮発性物質を真空下で除去し、このようにして得られた固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、水（３×２５ｍｌ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中１０％→３０％の酢酸エチル）によって精製し、（３）を無色の粘着性の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。
工程２：
エタノール（２ｍＬ）－トルエン（４ｍＬ）中の（３）（１当量）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（２当量）の十分に脱ガスした溶液に、無水リン酸三カリウム（３当量）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（０．２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）を添加した。次いで、得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、合わせた濾液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→２０％の酢酸エチル）によって精製し、（５）を黄色の固体として得て、これをTarsonのプラスチックボトル内にて常温で保管した。
工程３：
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（５）（１当量）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１０当量）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６）（５当量）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷冷水でクエンチした。水性部を酢酸エチル
で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）によって精製し、類似体を黄色の固体として得て、これを冷蔵庫において丸底フラスコ内に５℃で保管した。
化合物２２４：
黄色の固体として（５５ｍｇ、９８．７４μｍｏｌ、収率２６．５３％、純度９６．１７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 (Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.72, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.8-2.62 (m, 3H), 2.49-2.32 (br
m, 4H), 2.1-2.07 (m, 1H), 1.34 (br, 9H), 1.26-1.23 (br m, 4H); LC MS: ES+ 536.3。
化合物２２５：
黄色の固体として（４２．０ｍｇ、７８．７５μｍｏｌ、収率２１．５５％、純度９７．８１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.16 Hz, 1H),
8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.72, 5.36 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.246 (br m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.528 (br s, 4H), 1.34-1.32 (m, 8H); LC MS: ES+ 522.6
。
化合物２２６：
黄色の固体として（２３．０ｍｇ、４５．７８μｍｏｌ、収率３３．９２％、純度９５．８５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.16 Hz, 1H),
8.07 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.24Hz, 1H),
7.23 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.37-4.35 (br s, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.80-2.49 (m, 5H), 2.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H),
2.10 (br, 1H); LC MS: ES+ 482.2。
化合物２２７：
黄色の固体として（８２ｍｇ、１４４．３２μｍｏｌ、収率３１．２１％、純度９５．６８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27-7.10 (m, 10H), 5.44 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (br s, 2H),
2.98-2.92 (m, 3H), 2.79-2.62 (m, 3H), 2.32-2.08 (br m, 3H), 1.90 (m, 4H), LC MS: ES+ 544.3。
化合物２２８：
黄色の固体として（３２．０ｍｇ、５８．１５μｍｏｌ、収率２５．８４％、純度９７．７０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.28 Hz, 1H),
8.07 (d, J = 7.08Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.16 Hz, 1H),
7.21-7.18 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.38 (br, 2H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.49-2.32 (br, 2H), 2.21-2.07 (br m, 3H), 1.52 (br, 2H), 1.39 (br m, 2H), 1.33-1.23 (m, 6H); LC MS: ES+ 538.5。
化合物２２９：
黄色の固体として（６０．０ｍｇ、１２２．０３μｍｏｌ、収率２３．０９％、純度９９．５７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.13-7.07 (m, 5H), 6.66 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 6.57 (t, J = 7.16 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.72, 4.88 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H); LC
MS: ES+ 490.2。
化合物２３０：
黄色の固体として（６５ｍｇ、１３３．７７μｍｏｌ、収率３８．７１％、純度９９．１０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13-7.09 (m, 3H), 5.44 (dd, J = 12.68, 4.72 Hz, 1H), 4.55 (s, 4H), 4.36 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 482.2。
化合物２３１：
黄色の固体として（４４．０ｍｇ、８５．６０μｍｏｌ、収率１５．０４％、純度９６．８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.16 Hz, 1H),
8.07 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
5.46-5.42 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.95-2.91 (m,
1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 3H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.57 (t, J = 10.62 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.16 Hz, 6H); LC MS: ES+ 498.5。
実施例１２４． ３－（６－（４－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２３２）の合成
工程１
化合物２３２
工程１：一般的な還元的アミノ化手順に従う３－（６－（４－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物２３２の合成。黄色の固体として（９０．０ｍｇ、１６２．６６μｍｏｌ、収率１２．２６％、純度９５．０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44-5.41 (m, 1H), 4.37 (s, 2H),
4.00 (br s, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 4H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.77-
1.76 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 4H), 0.99 (s, 6H); LC MS: ES+ 526.2。
実施例１２５． ３－（６－（（１－（１－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０６）の合成
工程１：一般的な還元的アミノ化手順に従う３－（６－（（１－（１－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物１０６の合成。黄色の固体として（１００．０ｍｇ、１８４．６９μｍｏｌ、収率７０．１８％、純度９７．８１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
11.10 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J
= 7.62 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d,
J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.84, 5.24 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 5H), 2.33-2.29 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.97-0.87 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H); LC MS:
ES+ 530.2。
実施例１２６． ３－（６－（（１－（４－メチル－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０５）の合成
工程１：一般的な還元的アミノ化手順に従う３－（６－（（１－（４－メチル－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物１０５の合成。黄色の固体として（９０．０ｍｇ、１５０．４６μｍｏｌ、収率５７．１７％、純度９６．９０％）。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.07 (d, J = 6.04 Hz, 1H),
5.44-5.42 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.30-2.29 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 3H), 1.78-1.77 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.92 (br s, 2H), 0.66 (br s, 2H); LC MS: ES+ 580.3。
実施例１２７． ３－（６－（（１－（４－メチル－１－（（１－メチルシクロブチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２３３）の合成
工程１：３－（６－（（１－（４－メチル－１－（（１－メチルシクロブチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－［６－［［１－（１－クロロ－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１（８０．０ｍｇ、１６１．９５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４９．１６ｍｇ、４８５．８５μｍｏｌ、６７．７２μＬ）を低温条件で添加し、続いて１－メチルシクロブタンスルホニルクロリド２（２７．３１ｍｇ、１６１．９５μｍｏｌ、２０．２３μＬ）を添加し、反応を室温で１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを３％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ中でプレートを展開する分取ＴＬＣプレート法によって精製して、３－［６－［［１－［４－メチル－１－（１－メチルシクロブチル）スルホニル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２３３（１８．０ｍｇ、２９．９０μｍｏｌ、収率１８．４７％、純度９７．９７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.74 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43-5.41 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.70-2.50
(m, 4H), 2.36-2.32 (m, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.80-1.76 (m,
4H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); LC MS: ES+ 590.5。
実施例１２８． ３－［６－［［１－［１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２３４）及び３－［６－［［１－［１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２３５）の合成
工程１：３－［６－［［１－［１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンのキラル分離
化合物６４（１．５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を順相キラル分取ＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離して、３－［６－［［１－［１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２３４（６００．０ｍｇ、収率３９．９４％、％ｅｅ １００、第１の溶出画分）を黄色の固体として得て、３－［６－［［１－［１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２３５（５５０．０ｍｇ、収率３６．５３％、％ｅｅ １００、第２の溶出画分）を黄色の固体として得た。
実施例１２９． ３－［６－［［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２３６）及び３－［６－［［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２３７）の合成
工程１：キラル分離：
３－［６－［［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を順相キラル分取ＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離して、３－［６－［［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２３６（８４０．
０ｍｇ、収率４６．５１％、第１の画分として溶出、％ｅｅ ９９）及び３－［６－［［１－［１－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２３７（６５０．０ｍｇ、収率３５．８２％、第２の画分として、％ｅｅ ９９）を黄色の固体として得た。
実施例１３０． ３－［６－［［１－［４－メチル－１－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２３８）及び３－［６－［［１－［４－メチル－１－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２３９）の合成
工程１：キラル分離：
２５０ｍｇの３－（６－｛１－［４－メチル－１－（２－オキサ－ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボニル）－ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル｝－２－オキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）－ピペリジン－２，６－ジオン化合物７１をキラルＳＦＣ法によってエナンチオマーに分離して、３－［６－［［１－［４－メチル－１－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２３８（８５ｍｇ、収率２４．４７％、第１の画分として溶出、％ｅｅ １００）及び３－［６－［［１－［４－メチル－１－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２３９（９２ｍｇ、収率２６．５６％、第２の画分として溶出、％ｅｅ ９５）を黄色の固体として得た。
実施例１３１． ３－（２－オキソ－６－（（１－（１－（２，２，３，３－テトラメチルシクロプロピル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２４０）の合成
工程－１：６－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩の合成：
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１（２００ｍｇ、４６２．４１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍジオキサン－ＨＣｌ（４６２．４１μｍｏｌ、５ｍＬ）を０℃で添加した。これを室温で２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮して、６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（１６０ｍｇ、４３０．６５μｍｏｌ、収率９３．１３％、純度９９．２８％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 333.2。
工程－２：６－（（１－（１－（２，２，３，３－テトラメチルシクロプロピル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（３００ｍｇ、９０２．５３μｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（３７４．２２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１６３．４１μＬ）を添加し、続いて３－ブロモ－１，１，２，２－テトラメチル－シクロプロパン３（１９１．７９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ヨウ化カリウム（触媒）を添加した。これを６０℃で１６時間加熱した。これを酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、氷冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル中１％のメタノール）によって精製して、６－［［１－［１－（２，２，３，３－テトラメチルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（１５ｍｇ、２８．００μｍｏｌ、収率３．１０％、純度８０％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 428.3。
工程－３：３－（２－オキソ－６－（（１－（１－（２，２，３，３－テトラメチルシクロプロピル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－［［１－［１－（２，２，３，３－テトラメチルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（５０ｍｇ、１１６．６７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２．６８ｍｇ、１１６．６７μｍｏｌ）を０
℃で添加した。これを室温で１０分間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４４．８０ｍｇ、２３３．３４μｍｏｌ）を反応混合物に０℃で少量ずつ添加した。これを０℃で５分間撹拌した後、７０℃で１時間加熱した。これを室温に冷却し、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中３％のメタノール）によって精製して、３－［２－オキソ－６－［［１－［１－（２，２，３，３－テトラメチルシクロプロピル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２４０（１８ｍｇ、３３．００μｍｏｌ、収率２８．２９％、純度９８．９４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J =
7.28 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.76-2.49 (m, 2H), 2.32-2.10 (m, 3H), 1.89-1.76 (m, 7H), 1.63 (s, 3H), 1.08 (s, 6H); LC MS: ES+ 540.6。
実施例１３２． ４－｛４－［１－（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル］－ピラゾール－１－イル｝－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物２４１）の合成
工程－１：６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中の１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（２０ｇ、１１８．２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、分子臭素（２８．３４ｇ、１７７．３３ｍｍｏｌ、９．０８ｍＬ）を低温条件で滴加し、反応を室温で４８時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、形成された黄色の固体を焼結漏斗に通して濾過し、水、ペンタンで洗浄し、トルエンと共沸させて、６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（２３．５ｇ、９２．８３ｍｍｏｌ、収率７８．５３％、純度９８％）を黄色の固体として得た；LCMS: ES+ 250.1。
工程－２：４－｛４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）－メチル］－ピラゾール－１－イル｝－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成：
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（５
１０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（２．１５Ｍ、２．１０ｍＬ）を－７８℃で添加し、添加が完了した後、温度を－４０℃まで上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート３（６０３．１０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した後、反応混合物を室温まで温め、反応を１６時間続けた。反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート４（２１０．０ｍｇ、４２６．３２μｍｏｌ、収率２０．７４％、純度９３．９％）を褐色の固体として得た。LCMS: ES+ 445.1（－ＯＨ基を含まない質量）。
工程－３：４－メチル－４－［４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）－ピラゾール－１－イル］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成：
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート４（２１０．０ｍｇ、４５４．０２μｍｏｌ）の撹拌溶液に二酸化マンガン（３９４．７１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－［４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート５（１３５．０ｍｇ、２８４．６４μｍｏｌ、収率６２．６９％、純度９７．１％）を淡黄色の固体として得た；LCMS: ES+ 461.4。
工程－４：４－｛４－［１－（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル］－ピラゾール－１－イル｝－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－［４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート５（１３５．０ｍｇ、２９３．１４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２９．３１ｍｇ、７３２．８６μｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を７０℃で１時間加熱し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５６．２９ｍｇ、２９３．１４μｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で４時間加熱し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（５６．２９ｍｇ、２９３．１４μｍｏｌ）を更に継ぎ足した。反応を７０℃で１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを４０％の酢酸エチル－ＤＣＭ中でプレートを展開する分取ＴＬＣプレート法によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート化合物２４１（１０．０ｍｇ、１７．３８μｍｏｌ、収率５．９３％、純度９９．３４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 12.64, 4.32 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.20-3.19
(m, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.16-2.15 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); LC MS: ES+ 572.5。
実施例１３３． ３－｛２－オキソ－６－［１－（１－スピロ［３．４］オクタ－５－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル｝－ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２４２）及び３－｛２－オキソ－６－［１－（１－スピロ［３．４］オクタ－５－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル｝－ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２４３）の合成
工程－１：６－（１－ピペリジン－４－イル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンＨＣｌ塩の合成：
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１（２００ｍｇ、４６２．４１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍジオキサン－ＨＣｌ（４６２．４１μｍｏｌ、５ｍＬ）を０℃で添加した。これを室温で２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮して、６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（１６０ｍｇ、４３０．６５μｍｏｌ、収率９３．１３％、純度９９．２８％）を黄色の固体として得た。LCMS: ES+ 33
3.2。
工程－２：６－［１－（１－スピロ［３．４］オクタ－５－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（２００ｍｇ、５４２．２１μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１０９．７３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１５１．１５μＬ）を添加し、続いてスピロ［３．４］オクタン－７－オン３（６７．３３ｍｇ、５４２．２１μｍｏｌ）、ジブチルスズジクロリド（１９７．７０ｍｇ、６５０．６５μｍｏｌ、１４５．３７μＬ）及びフェニルシラン（５８．６７ｍｇ、５４２．２１μｍｏｌ、６６．８３μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをジクロロメタン中１％のメタノールで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、６－［［１－（１－スピロ［３．４］オクタン－７－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（１７５ｍｇ、３７８．１８μｍｏｌ、収率６９．７５％、純度９５．２１％）を黄色の固体として得た。LCMS: ES+ 440.9。
工程－３：６－［１－（１－スピロ［３．４］オクタ－５－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４ａ）及び６－［１－（１－スピロ［３．４］オクタ－５－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４ｂ）のキラル分離：
６－［［１－（１－スピロ［３．４］オクタン－７－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（１７５ｍｇ、３９７．２０μｍｏｌ）をキラル分離のためにＳＦＣに供した。キラル異性体をＳＦＣによって分離して、６－［［１－［１－［スピロ［３．４］オクタン－７－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４ｂ（７０ｍｇ、１５８．８８μｍｏｌ、収率４０．００％、純度１００％）（ピーク１）を黄色の固体として得て（LCMS: ES+ 441.6）、６－［［１－［１－［スピロ［３．
４］オクタン－７－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４ａ（７０ｍｇ、１５５．３９μｍｏｌ、収率３９．１２％、純度９７．８０％）（ピーク２）を黄色の固体として得た。LCMS: ES+ 441.6
。
工程－４：３－｛２－オキソ－６－［１－（１－スピロ［３．４］オクタ－５－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル｝－ピペリジン－２，６－ジオン及び３－｛２－オキソ－６－［１－（１－スピロ［３．４］オクタ－５－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル｝－ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６－［［１－［１－［スピロ［３．４］オクタン－７－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４ａ（６５．００ｍｇ、１４７．５３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（５６．５３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加した。これを室温で１０分間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（１４１．６４ｍｇ、７３７．６７μｍｏｌ）を反応混合物に室温で少量ずつ添加した。これを７０℃で１時間加熱した。これを室温に冷却し、酢酸エチル
で希釈し、氷冷水に注ぎ、有機部を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを減圧下で蒸発させた。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の酢酸エチル中５％のメタノール）によって精製して、３－［２－オキソ－６－［［１－［１－［スピロ［３．４］オクタン－７－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２４２（２８．０ｍｇ、４６．７８μｍｏｌ、収率３１．７０％、純度９２．１６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.28
Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.68, 5.04 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 3H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94-1.72 (m, 15H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 2H); LC MS: ES+ 552.72。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［１－［１－［スピロ［３．４］オクタン－７－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４ｂ（８０．００ｍｇ、１８１．５８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（６６．６５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、純度０．６）を０℃で少量ずつ添加した。これを室温で１０分間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（１７４．３３ｍｇ、９０７．９０μｍｏｌ）を反応混合物に室温で少量ずつ添加した。これを７０℃で１時間加熱した。これを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、氷冷水に注ぎ、有機部を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを減圧下で蒸発させた。これにジエチルエーテルを用いて、３－［２－オキソ－６－［［１－［１－［スピロ［３．４］オクタン－７－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２４３（２１．５ｍｇ、３７．０４μｍｏｌ、収率２０．４０％、純度９５．０５％）を淡緑色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s,
1H), 8.37 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 5.44-5.41 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 2.91-2.49 (m, 4H), 2.09-1.77 (m, 16 H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H); LC MS: ES+ 552.3。
実施例１３４． ３－｛２－オキソ－６－［１－（１－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル｝－ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２４４）及び３－｛２－オキソ－６－［１－（１－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル｝－ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２４５）の合成
工程－１：６－（１－ピペリジン－４－イル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンＨＣｌ塩の合成：
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍジオキサン－ＨＣｌ（１．１６ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を０℃で添加した。これを室温で３時間撹拌した。これを減圧下で濃縮して、６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（４０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率９１．１８％、純度９６％）を黄色の固体として得た。LCMS: ES+ 333.4。
工程－２：６－［１－（１－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（３３０ｍｇ、８９４．６５μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１８１．０６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２４９．３９μＬ）を添加し、続いてスピロ［３．３］ヘプタン－３－オン３（９８．５５ｍｇ、８９４．６５μｍｏｌ）、ジブチルスズジクロリド（３２６．２１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２３９．８６μＬ）及びフェニルシラン（９６．８１ｍｇ、８９４．６５μｍｏｌ、１１０．２６μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。これを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをジクロロメタン中１％のメタノールで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、６－［［１－（１－スピロ［３．３］ヘプタン－３－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（２２５ｍｇ、４９６．６８μｍｏｌ、収率５５．５２％、純度９４
．１６％）を黄色の固体として得た；LCMS: ES+ 427.1。
工程－３：６－［１－（１－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４ａ）及び６－［１－（１－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４ｂ）のキラル分離：
６－［［１－（１－スピロ［３．３］ヘプタン－３－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（２２５ｍｇ、５２７．４９μｍｏｌ）をＳＦＣによるキラル分離に供した。キラル異性体をＳＦＣによって分離して、６－［［１－［１－［スピロ［３．３］ヘプタン－３－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４ｂ）（８５ｍｇ、１９９．２７μｍｏｌ、収率３７．７８％、純度１００％）（ピーク１）を淡黄色の固体として得て（LCMS: ES+ 427.0）、６－［［１－［１－［スピロ［
３．３］ヘプタン－３－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４ａ）（１０５ｍｇ、２３７．３５μｍｏｌ、収率４５．００％、純度９６．４２％）（ピーク２）を淡黄色の固体として得た；LCMS: ES+ 427.0。
工程－４：３－｛２－オキソ－６－［１－（１－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル｝－ピペリジン－２，６－ジオン及び３－｛２－オキソ－６－［１－（１－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル｝－ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６－［［１－［１－［スピロ［３．３］ヘプタン－３－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４ａ（８０．００ｍｇ、１８７．５５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（７５．７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（１８０．０６ｍｇ、９３７．７５μｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、これを室温で１０分間撹拌し、８０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣを確認することで、出発物質のほぼ完全な消費及び所望のスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを９５％酢酸エチル－ＤＣＭ中でプレートを展開する分取ＴＬＣプレート法によって精製して、３－［２－オキソ－６－［［１－［１－［スピロ［３．３］ヘプタン－３－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２４４（４２．０ｍｇ、７４．２１μｍｏｌ、収率３９．５７％、純度９５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44-5.41
(m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03 (br s, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 3H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.96-1.72 (m, 12H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H); LC MS: ES+ 538.3。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６－［［１－［１－［スピロ［３．３］ヘプタン－３－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４ｂ（１００．００ｍｇ、２３４．４４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（８９．８３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、純度０．６）を０℃で添加した。これを室温で１０分間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（２２５．０７ｍ
ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。これを室温で１０分間撹拌した。これを８０℃で１時間加熱した。これを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、氷冷水中に注ぎ、有機部を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中８０％の酢酸エチル）によって精製して、３－［２－オキソ－６－［［１－［１－［スピロ［３．３］ヘプタン－３－イル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２４５（４８．０ｍｇ、８４．８１μｍｏｌ、収率３６．１８％、純度９５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.16 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03-4.01 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 3H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.95-1.65 (m, 13H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 1H); LC MS: ES+ 538.3。
実施例１３５． ３－（６－（（４－（４－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２４６）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の４－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール２（５．３ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート１（３．５５ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（１５．５２ｇ、４７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスした。反応混合物にヨウ化銅（Ｉ）（１．０９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、１９３．７６μＬ）及び２－アセチルシクロヘキサノン（８０１．４９ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、７５６．１２μＬ）を添加し、再び５分間脱ガスした。次いで、反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを溶離液として４０％→５０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート３（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率１４．１４％、純度９０
．６６％）を淡黒色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 337.5。
工程－２：１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン塩酸塩の合成：
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート３（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０℃に冷却し、続いてジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって生成物質量が示され、反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン塩酸塩４（４５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率７６．２３％、純度９５％）を白色のゴム状物質として得た。ＬＣ ＭＳは十分に応答しなかった。
工程－３：（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）（１－メチルシクロブチル）メタノンの合成：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン塩酸塩４（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１－メチルシクロブタンカルボン酸５（３０２．５１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２７０．１０μＬ）、続いてＨＡＴＵ（１．５１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．３７ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３回）、続いて水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物をヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１－メチルシクロブチル）－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］メタノン６（２２０ｍｇ、８４１．６４μｍｏｌ、収率３１．７６％、純度９５％）を白色の半固体として得た。LC MS: ES+ 249.2。反応中にジアミドが形成され、これをＫ２ＣＯ３（１当量）と３０分間撹拌して、所望の生成物を得たことに留意されたい。
工程－４：１－（４－メトキシベンジル）－６－（（４－（４－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（３６７．２９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び（１－メチルシクロブチル）－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］メタノン６（２７０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（８８５．６５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、減圧下で乾燥させ、粗物質を得て、これを溶離液として３０％→４０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－［４－（１－メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン８（３００ｍｇ、５３２．０４μｍｏｌ、収率４８．９３％、純度９７．４８％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 550.4。
工程－５：６－（（４－（４－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－［４－（１－メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン８（１５０．００ｍｇ、２７２．９０μｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（３２７．６５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１９１．６１μＬ）を室温で添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を得て、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、層を分離した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、ロータリーエバポレーターにおいて真空下で乾燥させて、６－［［４－［４－（１－メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（１１５ｍｇ、２３８．２９μｍｏｌ、収率８７．３２％、純度８９％）を褐色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 430.3。
工程－６：３－（６－（（４－（４－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［４－［４－（１－メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（１２０．００ｍｇ、２７９．３９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１０７．０５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、純度６０％）を低温条件で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１０（２６８．２３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによって精製して、３－［６－［［４－［４－（１－メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２４６（４５ｍｇ、８２．６０μｍｏｌ、収率２９．５６％、純度９９．２３％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.44 (dd, J = 12.44, 4.92 Hz, 1H), 3.49-3.48 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.77-2.76 (m, 5H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.32 (s, 3H) LC MS: ES+ 541.5。
実施例１３６． ３－［６－［メトキシ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２４７）の合成
工程－１：６－［メトキシ－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１ａ（４００ｍｇ、８９１．８４μｍｏｌ）の撹拌溶液にジエチルオキソニオ（トリフルオロ）ボラヌイド（１２．６６ｍｇ、８９．１８μｍｏｌ、１１．０１μＬ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機部を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中７％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－［メトキシ－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１）（３２０ｍｇ、収率９９％）を黄色の固体として得た。LC MS ES+ 363.2。
工程－２：６－［メトキシ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の－［メトキシ－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１）（３２５ｍｇ、８９６．７４μｍｏｌ）及び１－メチルシクロブタンカルボン酸（２）（１０２．３６ｍｇ、８９６．７４μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（５７９．４９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、７８０．９８μＬ）を添加し、１５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（５１１．４５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－［メトキシ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（１００ｍｇ、収率２１．８９％）をゴム状の固体として得た。LC MS: ES+ (M-31) 427.3
。
工程－３：３－［６－［メトキシ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－［メトキシ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（５０ｍｇ、１０９．０４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（４１．７８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４）（１０４．６８ｍｇ、５４５．２０μｍｏｌ）を冷却条件下で添加し、反応混合物を７０℃で６０分間撹拌した。完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を氷中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をＤＣＭ中８０％のＥｔＯＡｃでの分取ＴＬＣプレートによって精製して、３－［６－［メトキシ－［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２４７（２０ｍｇ、収率３０．５９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.79 (t,
J = 7.64 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m
, 2H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 3H), 1.86-1.58 (m, 5H), 1.33 (s, 3H)LC MS: ES+ (M-31) 538.5。
実施例１３７． ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２４８）及び３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２４９）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
封管内のｔｅｒｔ－ブタノール（２．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］イン
ドール－２－オン（５５３．０２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（７３４．００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をアルゴン雰囲気下で５分間脱ガスした。次いで、ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７．５２ｍｇ、１５０．１８μｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－Ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル（７０．０８ｍｇ、１５０．１８μｍｏｌ）を添加した後、再びアルゴン雰囲気下で２分間パージし、次いで反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応塊の完了後に水を添加し、次いで酢酸エチルで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。この粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８１２．７９μｍｏｌ、収率５４．１２％、純度９０％）を橙色の固体として得た。LCMS (ES+) = 554.5
[M+H]+。
工程－２：６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３００．００ｍｇ、５４１．８６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（２４３．９７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１４２．６７μＬ）をゆっくりと添加した後、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費後に反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで氷冷水に溶解し、固体重炭酸ナトリウムによって塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物である６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１５０ｍｇ、３８２．４４μｍｏｌ、収率７０．５８％、純度８５％）を橙色の固体として得た。LCMS (ES+) = 334.4 [M+H]+。
工程－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１８０ｍｇ、５３９．９１μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１６３．９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２２５．７６μＬ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１４１．４０ｍｇ、６４７．９０μｍｏｌ、１４８．６９μＬ）を添加した後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に水を添加し、次いでＤＣＭで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。この粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４２４．４５μｍｏｌ、収率７８．６１％、純度９２％）を橙色の固体として得た。LCMS (ES+) = 434.5 [M+H]+。
工程－４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボ
キシレート（１５０ｍｇ、３４６．０２μｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６６４．３９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（３９７．７５ｍｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、純度６０％）をゆっくりと滴加した。反応物の温度をゆっくりと室温まで上昇させた後、１０分間撹拌し、次いで６５℃に１６時間加熱した。その後、反応物を氷冷水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣ（１００％アセトニトリル）によって精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート化合物２４８（３０ｍｇ、５３．８９μｍｏｌ、収率１５．５７％、純度９７．８２％）を橙色の固体として得た。LCMS (ES+) = 543.2 [M-H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.07 (s, 1H), 8.59-8.57 (d, 1H), 8.08-8.06 (t, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.76 (t, 1H), 7.49
(s, 1H), 6.90-6.88 (d, 1H), 6.66-6.64 (d, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 4.36-4.30 (m,
1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 3H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
工程－５：６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１８０ｍｇ、５３９．９１μｍｏｌ）及び１－メチルシクロブタンカルボン酸（７３．９５ｍｇ、６４７．９０μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２０９．３４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２８２．１２μＬ）、続いてＨＡＴＵ（２２５．８２ｍｇ、５９３．９１μｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に水を添加し、次いで酢酸エチルで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。この粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物である６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１０５ｍｇ、２２０．０２μｍｏｌ、収率４０．７５％、純度９０％）を橙色の固体として得た。LCMS (ES+) = 430.4 [M+H]+。
工程－６：３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６５ｍｇ、１５１．３３μｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１１６．２３ｍｇ、６０５．３４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０℃に冷却した後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、１．２１ｍＬ）をゆっくりと滴加した。反応物の温度をゆっくりと室温まで上昇させた後、１０分間撹拌し、次いで６５℃に１６時間加熱した。その後、反応物を氷冷水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中８０％の酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物である３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２４９（１０ｍｇ、１８．１９μｍｏｌ、収率１２．０２％、純度９８．３６％）を橙色の固体として得た。LCMS (ES+) = 541.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.08 (s, 1H), 8.59-8.57 (d, 1H), 8.08-8.06
(t, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.80-7.77 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.91-6.89 (d, 1H), 6.67-6.65 (d, 1H), 5.40-5.35 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.37-1.33 (s, 3H)。
実施例１３８． ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２５０）及び３－［６－［［３－クロロ－１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２５１）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
封管内のｔｅｒｔ－ブタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－クロロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１．５９ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム
（２．１１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をアルゴン雰囲気下で５分間脱ガスした。次いで、ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９５．７７ｍｇ、４３２．２０μｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－Ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル（２０１．６８ｍｇ、４３２．２０μｍｏｌ）を添加した後、再びアルゴン雰囲気下で２分間パージし、次いで反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応塊の完了後に水を添加し、次いで酢酸エチルで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。この粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率７４．７５％、純度９５％）を橙色の固体として得た。LCMS (ES+) = 588.2
[M+H]+。
工程－２：６－［［３－クロロ－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（７６５．５９ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、４４７．７１μＬ）をゆっくりと添加した後、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費後に反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで氷冷水に溶解し、固体重炭酸ナトリウムによって塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物である６－［［３－クロロ－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率９１．１３％、純度９５％）を橙色の固体として得た。LCMS (ES+) = 368.3 [M+H]+。
工程－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－［［３－クロロ－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１５０ｍｇ、４０７．８０μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１２３．７９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１７０．５２μＬ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１０６．８０ｍｇ、４８９．３５μｍｏｌ、１１２．３０μＬ）を添加した後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に水を添加し、次いでＤＣＭで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。この粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２５５．５８μｍｏｌ、収率６２．６７％、純度９２％）を橙色の固体として得た。LCMS (ES+) = 468.1 [M+H]+。
工程－４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、６４．１１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０
℃に冷却した後、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２４．５６ｍｇ、６４１．１０μｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加した。反応物の温度をゆっくりと室温まで上昇させた後、１０分間撹拌した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６１．５５ｍｇ、３２０．５５μｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加し、次いで再び１０分間撹拌した後、６５℃に１時間加熱した。出発物質の消費後に反応物を氷冷水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７０％の酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［３－クロロ－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート化合物２５０（２ｍｇ、３．３６μｍｏｌ、収率５．２４％、純度９７．２８％）を橙色の固体として得た。LCMS (ES+) = 577.2 [M-H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.07 (s, 1H), 8.60-8.57 (d, 1H), 8.09-8.08 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.78 (t, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 6.22-6.20 (d, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 3H), 1.80-1.77 (m, 2H),
1.41 (m, 9H)。
工程－５：６－［［３－クロロ－１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－［［３－クロロ－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３００ｍｇ、８１５．５９μｍｏｌ）及び１－メチルシクロブタンカルボン酸（１１１．７１ｍｇ、９７８．７１μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（３１６．２２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、４２６．１７μＬ）、続いてＨＡＴＵ（３４１．１２ｍｇ、８９７．１５μｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に水を添加し、次いで酢酸エチルで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。この粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物である６－［［３－クロロ－１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１２０ｍｇ、２３７．９５μｍｏｌ、収率２９．１８％、純度９２％）を橙色の固体として得た。LCMS (ES+) = 464.4 [M+H]+。
工程－６：３－［６－［［３－クロロ－１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［３－クロロ－１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６４ｍｇ、１３７．９４μｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（７９．４６ｍｇ、４１３．８３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０℃に冷却した後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、６８９．７２μＬ）をゆっくりと滴加した。反応物の温度をゆっくりと室温まで上昇させた後、１０分間撹拌し、次いで６５℃に１６時間加熱した。その後、反応物を氷冷水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中８０％の酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物である３－［６－［［３－クロロ－１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２５１（１２ｍｇ、１９．８９μｍｏｌ、収率１４．４２％、純度９５．３１％）を橙色の固体として
得た。LCMS (ES+) = 575.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 8.60-8.58 (d, 1H), 8.10-8.08 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82-7.78 (t, 1H), 6.89-6.87 (d, 1H), 6.22-6.21 (d, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 4.41 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)。
実施例１３９． ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－メチル－アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２５２）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．１４ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ）及び触媒量のＤＭＡＰ（６８．８０ｍｇ、５６３．１９μｍｏｌ）を添加し、続いてベンジルカルボノクロリデート（９６０．７７ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、８００．６４μＬ）を滴加した。次いで、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。出発物質の消費後に反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液によってクエンチし、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン中４０％の酢酸エチルによって溶出）によって精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率６９．５２％、純度９８％）を褐色の粘着性の液体として得た。LCMS (ES+) = 401.1 [M+H]+。
工程－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応物を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（油分散液中）の
鉱油中の６０％分散液（２．５５ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。その後、銅で保存されたヨウ化メチル（Ｄ３）（１．２１ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、５２８．５３μＬ）を反応混合物にゆっくりと滴加した後、温度を室温まで上昇させ、反応物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後に反応混合物を氷冷水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン中４０％の酢酸エチルによって溶出）によって精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率８２．６９％、純度９７％）を褐色の粘着性の液体として得た。LCMS (ES+) = 415.1 [M+H]+。
工程－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
酢酸エチル（３０ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にパラジウム（１．６４ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を水素雰囲気下にて２５℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率８７．７８％、純度９５％）を褐色の粘着性の液体として得た。LCMS (ES+) = 281.4 [M+H]+
。
工程－４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［メチル－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
封管内のｔｅｒｔ－ブタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４４２．４１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（８７１．６０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をアルゴン雰囲気下で５分間脱ガスした。次いで、ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６３．３０ｍｇ、１７８．３４μｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－Ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル（１６６．２５ｍｇ、３５６．６８μｍｏｌ）を添加した後、再びアルゴン雰囲気下で２分間パージし、次いで反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。出発物質の消費後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、真空で濃縮した。コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン中４０％の酢酸エチルによって溶出）による精製によって、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［メチル－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、５６３．０９μｍｏｌ、収率３１．５７％、純度９０％）を黄色の液体として得た。LCMS (ES+) = 448.4 [M+H]+。
工程－５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－メチル－アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［メチル－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、１７８．７６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２０．
５５ｍｇ、５３６．２８μｍｏｌ、純度６０％）を添加した。次いで、反応物を６０℃に３０分間加熱した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６８．６５ｍｇ、３５７．５２μｍｏｌ）をその混合物に添加し、次いで加熱を４時間～６時間続ける。しかし、出発物質が完全に消費されなかったため、再び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６８．６５ｍｇ、３５７．５２μｍｏｌ）を添加し、反応を１６時間続ける。その後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＴＬＣ（酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－メチル－アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート化合物２５２（９ｍｇ、１５．３５μｍｏｌ、収率８．５９％、純度９５．２８％）を橙色の固体として得た。LCMS (ES+)
= 559.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H),
8.02-8.00 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16-7.14 (d, 1H), 7.07-7.05 (d,
2H), 5.42 (t, 1H), 4.22-4.19 (d, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
実施例１４０． ３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２５３）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ホルミルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボアルデヒド（２ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレート（４．２１ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（８．９２ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。出発物質の消費後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ホルミルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、収率４３．０４％、純度９７％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) = 330.2 [M+H]+。
工程－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００．００ｍｇ、４０３．１０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を－７８℃に冷却した後、ブチルリチウム（２．２Ｍ、７３２．９２μＬ）をゆっくりと滴加し、反応物を同じ温度で４０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ホルミルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３２．７８ｍｇ、４０３．１０μｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと滴加し、反応物を同じ温度で４０分間撹拌した。その後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％の酢酸エチルによって溶出）によって精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、７２．２１μｍｏｌ、収率１７．９１％、純度９０％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES+) = 281.4 [M+H]+。
工程－３：６－［［１－（４－ピペリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
マイクロ波下のＤＣＥ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、１００．２９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（９１．４８ｍｇ、８０２．２９μｍｏｌ、６１．８１μＬ）及びトリエチルシラン（４６．６５ｍｇ、４０１．１５μｍｏｌ、６４．０７μＬ）を添加した後、反応混合物を７０℃に０．５時間加熱した。粗ＬＣＭＳによって生成物質量が示された。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物である６－［［１－（４－ピペリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４５ｍｇ、８３．３９μｍｏｌ、収率８３．１５％、純度９２％）を褐色の粘着性の液体として得た。LCMS (ES+) = 383.3 [M+H]+。
工程－４：６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［１－（４－ピペリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２５０ｍｇ、６５３．６７μｍｏｌ）及び１－メチルシクロブタンカルボン酸（８２．０７ｍｇ、７１９．０４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５３．４５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３４１．５７μＬ）及び１－プロパンホスホン酸環状無水物（３１１．９８ｍｇ、９８０．５０μｍｏｌ、２９１．５７μＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が示され、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のメタノールを使用）によって精製して、表題化合物である６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－
ピペリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１２０ｍｇ、２２５．６７μｍｏｌ、収率３４．５２％、純度９０％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES+) = 479.3 [M+H]+。
工程－６：３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４０．００ｍｇ、８３．５８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（５．７６ｍｇ、２５０．７４μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を６０℃に３０分間加熱した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３２．１０ｍｇ、１６７．１６μｍｏｌ）をその混合物に添加し、次いで加熱を４時間～６時間続ける。しかし、出発物質が完全に消費されなかったため、再び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３２．１０ｍｇ、１６７．１６μｍｏｌ）を添加し、反応を１６時間続ける。その後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＴＬＣ（酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物である３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２５３（６ｍｇ、９．３０μｍｏｌ、収率１１．１３％、純度９１．３９％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 590.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 8.50-8.48 (d, 1H), 8.19-8.18 (d, 1H), 8.07-8.06 (d, 1H), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.64
(s, 1H), 7.45-7.44 (d, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.44-5.41 (m, 1H), 4.89 (brs, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.17 (brs, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 7H), 1.65 (m, 1H)。
実施例１４１． ３－［６－［［４－［［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２５４）及び３－［６－［［４－［［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２５５）の合成：
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
封管内のトルエン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロ－ベンゼン（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１７８．５７μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１３．４２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ベンジル－［１－［２－［ベンジル（フェニル）ホスファニル］－１－ナフチル］－２－ナフチル］－フェニル－ホスファン（１８．６４ｍｇ、２８．６５μｍｏｌ）及びナトリウム２－メチルプロパン－２－オラート（３４４．１４ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をアルゴン雰囲気下で５分間脱ガスした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６．２３ｍｇ、２８．６５μｍｏｌ）を添加した後、再びアルゴン雰囲気下で２分間パージし、次いで反応混合物を１１０℃に０．５時間加熱した。反応の完了後に塊を水に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を溶出溶媒Ｈｅｘ－ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、６２９．０１μｍｏｌ、収率４３．９１％、純度９０％）を黄色の固体として得た。
工程－２：１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ピペラジンの合成：
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、２１．７９ｍＬ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳによって出発物質の完全な消費及び生成物の形成が示された。反応塊を蒸発乾固さ
せて、純粋な化合物をＨＣｌ塩として得た。LCMS (ES+) = 215.2 [M+H]+。
工程－３：１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジンの合成：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン塩酸塩（２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（３．０９ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ、４．１６ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。次いで、１，４－ビス（クロロメチル）－ベンゼン（１．６７ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、ヘキサン中２５％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン（１．３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率４１．５９％、純度９０％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) = 354.4 [M+H]+。
工程－４：６－（４－（（４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
エタノール（２ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中の１－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン（７００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６４３．３１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水リン酸三カリウム（１．２６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を窒素雰囲気下で５分間にわたって脱ガスした。次いで、トリ－ｏ－トリルホスフィン（１２０．６２ｍｇ、３９６．３１μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１８１．４５ｍｇ、１９８．１５μｍｏｌ）を反応塊に添加し、更に５分間脱ガスした。次いで、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを溶離液として２０％→８０％のＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［［４－［［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンを黄色の粘性の液体として得た。LCMS (ES+) = 486.3 [M+H]+。
工程－５：３－（６－（４－（（４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６－［［４－［［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２８０ｍｇ、５７６．１６μｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２４０．８３ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、純度５５％）を添加し、２５℃で１０分間撹拌した。化合物３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５５３．１４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、再び２５℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を７０℃に０．５時間加熱した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させて、溶出溶媒のＤＣＭ中のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製して、３－［６－［［４－［［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１９０ｍｇ、２９５．９４μｍｏｌ、収率５１．３６％、純度９
３％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 597.6 [M+H]+。
工程－６：キラル分離：
化合物３－［６－［［４－［［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１６６．５９ｍｇ、２７９．０１μｍｏｌ）を以下の方法（カラム：カラム名：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２１×２５０ｍｍ）、５μ、移動相：ＤＣＭ／イソプロパノール：６０／４０、流量：２１．０ｍｌ／分、実行時間：２５分間。波長：２５４ｎｍ、溶解性：ＩＰＡ及びＤＣＭ）によって精製して、３－［６－［［４－［［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン化合物２５４（５０ｍｇ、８０．１２μｍｏｌ、収率２８．７１％、純度９５．６７％）及び３－［６－［［４－［［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２５５（５２ｍｇ、８１．２３μｍｏｌ、収率２９．１１％、純度９３．２７％）を黄色の固体として得た。化合物２５４: 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.25 (d, J=8Hz, 1H), 8.05 (d, J=8Hz, 1H), 7.76 (t, J=8Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.26 (q, J=8Hz, 4H), 7.09-6.94 (m, 4H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.038 (m, 4 H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.25-2.22 (m, 1H).LCMS (ES+) = 597.2 [M+H]+。化合物２５５: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H) 8.34 (d, J=8Hz,
1H), 8.08 (d, J=8Hz, 1H), 7.82 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 4H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.01 (t, J=8Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H). LCMS (ES+) = 597.2 [M+H]+。
実施例１４２． ３－（６－（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２５６）及び３－（６－（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２５７）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
封管内のジオキサン（２０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－１－ヨード－ベンゼン（２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、９９５．０２μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．３３ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウム２－メチル－プロパン－２－オラート（２．００ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（３４２．１２ｍｇ、８３３．３７μｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をアルゴン雰囲気下で５分間脱ガスした。次いで、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（７６３．１３ｍｇ、８３３．３７μｍｏｌ）を添加した後、再びアルゴン雰囲気下で２分間パージし、次いで反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応の完了後に塊を水に添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させた粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジフルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率３７．１３％、純度７１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+) = 299.5 [M+H]+。
工程－２：１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジンの合成：
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、２１．７９ｍＬ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳによって出発物質の完全な消費及び生成物の形成が示された。反応塊を蒸発乾固させて、純粋な化合物をＨＣｌ塩として得た。LCMS (ES+) = 199.2 [M+H]+。
工程－３：１－（４－（クロロメチル）ベンジル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル
）ピペラジンの合成：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１．６５ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。次いで、１，４－ビス（クロロメチル）－ベンゼン（７４５．９５ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、５２５．３２μＬ）を添加し、反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、ヘキサン中２５％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率２７．３１％、純度９８％）を白色の固体として得た。
工程－４：６－（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
エタノール（２ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中の１－［［４－（クロロメチル）フェニル］メチル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７０１．０３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水リン酸三カリウム（７５６．２９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びトリ－ｏ－トリルホスフィン（７２．３０ｍｇ、２３７．５３μｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下で５分間にわたって脱ガスした。次いで、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１０８．７５ｍｇ、１１８．７６μｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、更に５分間脱ガスした。次いで、これを１００℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳによると生成物が形成された。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、セライトで濾過し、有機物を分離し、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを溶離液として２０％→８０％のＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［［４－［［４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２５０ｍｇ、４３１．２９μｍｏｌ、収率３６．３２％、純度８１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+) = 470.3 [M+H]+。
工程－５：３－（６－（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１－（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［４－［［４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］－インドール－２－オン（２５０ｍｇ、５３２．４５μｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１２７．７８ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１０分間撹拌した。化合物３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５１１．１８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、再び２５℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を７０℃に０．５時間加熱した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させ、溶出溶媒のＤＣＭ中のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製して、３－［６－［［４－［［４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１９０ｍｇ、３１７．４２μｍｏｌ、収率５９．６１％、純度９７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 581.6 [M+H]+。
工程－６：キラル分離：
化合物３－［６－［［４－［［４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１６２ｍｇ、２７９．０１μｍｏｌ）を以下の方法（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２０×２５０ｍｍ）、５μ、移動相：ＤＣＭ／ＩＰＡ：５０／５０、変性剤添加せず、流量：１８ｍｌ／分、実行時間：１８分間。波長：２２４ｎｍ、溶解性：ＤＣＭのみ）によって精製した。異性体Ｉ化合物２５６: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H) 8.34 (d, J=8Hz, 1H), 8.08 (d, J=8Hz, 1H), 7.83 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.05-6.98 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.91 (m, 5H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 2H). LCMS (ES+) = 581.2 [M+H]+
。異性体ＩＩ化合物２５７: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H) 8.34 (d, J=8Hz, 1H), 8.08 (d, J=8Hz, 1H), 7.82 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8Hz, 1H), 7.26-7.09 (m, 5H), 7.05-6.98 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.98-2.91 (m, 4H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 2H). LCMS (ES+) = 581.2 [M+H]+。
実施例１４３． ３－（６－（４－（（４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２５８）の合成
工程－１：３－（６－（４－（（４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、６２７．４９μｍｏｌ）の撹拌溶液に４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン（１２２．５１ｍｇ、６２７．４９μｍｏｌ）を添加し、続いてジブチルスズ（２＋）ジクロリド（２２８．７９ｍｇ、７５２．９９μｍｏｌ、１６８．２３μＬ）及びフェニルシラン（６７．９０ｍｇ、６２７．４９μｍｏｌ、７７．４３μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を封管内において９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって新たなスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［６－［［４－［［４－（４－フルオロフェノキシ）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２５８（２２ｍｇ、３７．７８μｍｏｌ、収率６．０２％、純度９９．２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 8.31 (d, J=8Hz, 1H), 8.05 (d, J=8Hz, 1H), 7.80 (t, J=8Hz, 1H), 7.39 (d,
J=8Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.90 (bs, 2H) 5.42-5.39 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.37 (s, 2H) 2.95-2.88 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 3H), 2.12-2.06 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), LCMS (ES+)
= 578.2 [M+H]+。
実施例１４４． ３－（６－（（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ネオペンチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２５９）及び３－（６－（（１－（（１ｓ，４ｓ）－４－ネオペンチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６０）の合成
工程－１：４－ネオペンチルシクロヘキサン－１－オールの合成：
ヘキサン（３０ｍＬ）中の４－（２，２－ジメチルプロピル）フェノール（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の溶液にトリクロロロジウム水和物（１３８．３８ｍｇ、６０８．８５μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２０６．７３ｍｇ、６０８．８５μｍｏｌ）及び緩衝液（６．０９ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）（ｐＨ７．４のリン酸緩衝液）を添加し、反応物をｐｅｒｒオートクレーブにおいて１００ｐｓｉの水素圧下にて２５℃で４８時間撹拌した。ＧＣＭＳによると生成物が形成された。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させた有機物をヘキサン中１０％→５０％のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製して、４－（２，２－ジメチルプロピル）シクロヘキサノール（３８０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率３２．９９％、純度９０％）を低融点固体として得た。リン酸緩衝液：８００ｍＬの蒸留水を好適な容器に取った。２０．２１４ｇのＮａ２ＨＰＯ４－７Ｈ２Ｏ及び３．３９４ｇのＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏを溶液に添加した。ＨＣｌ又はＮａＯＨを用いて溶液を最終的な所望のｐＨに調整した。容量が１Ｌとなるまで蒸留水を添加した。
工程－２：４－ネオペンチルシクロヘキシルメタンスルホネートの合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（２，２－ジメチルプロピル）シクロヘキサノール（１２０ｍｇ、７０４．６８μｍｏｌ）の氷冷溶液にトリエチルアミン（１４２．６１ｍｇ、１
．４１ｍｍｏｌ、１９６．４４μＬ）、続いて塩化メシル（８８．７９ｍｇ、７７５．１４μｍｏｌ、６０．００μＬ）を添加した。反応物を２時間室温にした。ＴＬＣによって新たなスポットの形成が示された。反応物を水及びＤＣＭで希釈した。有機物を分離した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を蒸発乾固させて、［４－（２，２－ジメチルプロピル）シクロヘキシル］メタンスルホネート（１７０ｍｇ、３４２．２２μｍｏｌ、収率４８．５６％、純度５０％）を粗物質として得た。
工程－３：１－（４－メトキシベンジル）－６－（（１－（４－ネオペンチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ－［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
封管内のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３．４７ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）及び［４－（２，２－ジメチルプロピル）シクロヘキシル］メタンスルホネート（３．５０ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（６．１２ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に１６時間加熱した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応物を室温に冷却し、水、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を分離した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗有機物を蒸発乾固させて、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製して、６－［［１－［４－（２，２－ジメチルプロピル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ－［ｃｄ］インドール－２－オン（２．１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率３８．５７％、純度９０％）を黄色の粘着性のゲルとして得た。LCMS (ES+) = 522.5 [M+H]+。
工程－４：６－（（１－（４－ネオペンチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の６－［［１－［４－（２，２－ジメチルプロピル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２００ｍｇ、３８３．３７μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルシラン（１７８．３１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２４４．９３μＬ）を添加し、反応混合物を封管内において９０℃で２時間加熱した。ＴＬＣによって所望のスポットの形成とともに出発物質の完全な消費が示された。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、６－［［１－［４－（２，２－ジメチルプロピル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１８ｍｇ、４２．５９μｍｏｌ、収率１１．１１％、純度９５％）を粗物質として得た。
工程－５：シス／トランス異性体の分離：
粗物質をカラム：RegisのＲｅｆｌｅｃｔ Ｃ－Ａｍｙｌｏｓｅ Ａ（２５０×３０ｍ
ｍ）５μ、流量：２５ｇ／分、移動相：５０％ＣＯ２＋５０％（ＭｅＯＨ中０．３％のイソプロピルアミン）、ＡＢＰＲ：１００バール、温度：３５℃を用いるＳＦＣによってシス／トランスとして分離した。異性体Ｉである６ａ（６－［［１－［４－（２，２－ジメチルプロピル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１８ｍｇ、４２．５９μｍｏｌ、収率１１．１１％、純度９５％）：１８ｍｇ。異性体６ｂ（６－［［１－［４－（２，２－ジメチルプロピル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４０ｍｇ、９４．６４μｍｏｌ、収率２４．６９％、純度９５％）：４０ｍｇ。
工程－６ａ：３－（６－（（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ネオペンチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（
２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－［［１－［４－（２，２－ジメチルプロピル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２５０ｍｇ、６２２．６０μｍｏｌ）（異性体ＩＩ）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２７１．６５ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ、純度５５％）を添加し、２５℃で１０分間撹拌した。化合物３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１１９．５５ｍｇ、６２２．６０μｍｏｌ）を一度に添加し、再び２５℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を７０℃に０．５時間加熱した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させて、溶出溶媒のＤＣＭ中のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製して、３－［６－［［１－［４－（２，２－ジメチルプロピル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２５９（２３５ｍｇ、４４８．１４μｍｏｌ、収率７１．９８％、純度９７．７６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (bs, 1H), 8.37 (d, J=8Hz, 1H), 8.09 (d, J=8Hz, 1H), 7.84 (t, J=8Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, J=8Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.07 (d, J=8Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 4H), 1.35 (bs, 2H), 1.23
(bs, 2H), 1.17-1.03 (m, 4H), 0.87 (s, 9H). LCMS (ES+) = 513.3 [M+H]+。
工程－６ｂ：３－（６－（（１－（（１ｓ，４ｓ）－４－ネオペンチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－［［１－［４－（２，２－ジメチルプロピル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６８．００ｍｇ、１６９．３５μｍｏｌ）（異性体Ｉ）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（７３．８９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、純度５５％）を添加し、２５℃で１０分間撹拌した。化合物３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１６２．５８ｍｇ、８４６．７３μｍｏｌ）を一度に添加し、再び２５℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を７０℃に０．５時間加熱した。粗ＬＣＭＳによって生成物の形成が示された。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させて、溶出溶媒のＤＣＭ中のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製して、３－［６－［［１－［４－（２，２－ジメチルプロピル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２６０（５１ｍｇ、９７．３４μｍｏｌ、収率５７．４８％、純度９７．８４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (bs, 1H), 8.38 (d, J=8Hz, 1H), 8.09 (d, J=8Hz, 1H), 7.84 (t, J=8Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, J=8Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.038 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.07
(m, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 3H), 1.56-1.50 (bs, 2H), 1.40 (bs, 2H), 1.17-1.15 (m, 2H), 0.86 (s, 9H). LCMS (ES+) = 513.3 [M+H]+。
実施例１４５． Ｎ－シクロプロピル－４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物２６１）の合成
工程－１：４－ニトロフェニルシクロプロピル（メチル）カルバメートの合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７５３．０４ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）、続いてＮ－メチルシクロプロパンアミン（１７６．４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２９７．４１μＬ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。粗ＴＬＣによって出発物質の完全な消費及び新たな極性スポットの形成が示された。反応物を水に添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させて、（４－ニトロフェニル）Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチル－カルバメート（３６０ｍｇ、７６１．９９μｍｏｌ、収率３０．７２％、純度５０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+) = 237.2 [M+H]+。
工程－２：Ｎ－シクロプロピル－４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－カルボキサミドの合成：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３－［２－オキソ－６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１３７．４１ｍｇ、３０９．８３μｍｏｌ、０２１）及び（４－ニトロフェニル）Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチル－カルバメート（１０９．７８ｍｇ、４６４．７４μｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（９４．０５ｍｇ、９２９．４８μｍｏｌ、１２９．５５μＬ）を添加し、反応を１００℃で１６時間続けた。粗ＬＣＭＳによって幾らかの出発物質－２を含む生成物の形成が示された。反応物を室温に冷却し、水で希釈した。塊全体をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させた塊を溶出溶媒のアセトンＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－シクロプロピル－４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ－［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－１－カルボキサミド化合物２６１（４０ｍｇ、７１．４８μｍｏｌ、収率２３．０７％、純度９６．６１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J=8Hz, 1H) 8.09 (d, J=8Hz, 1H), 7.85(t, J=8Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (d, J=8Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.79 -1.74 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.63-0.62 (m, 2H), 0.47 (bs, 2H). LCMS (ES+) = 541.2 [M+H]+。
実施例１４６． ４－［４－（１－｛４－［１－（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－
イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イルメチル］－フェニル｝－シクロプロピル）－ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（化合物２６２）の合成
工程－１：１－（４－ブロモ－フェニル）－シクロプロピルアミンの合成：
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバメート（３．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（４．０Ｍ、２４．０２ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を室温で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた化合物をエーテルでトリチュレートして、１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（２．２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、収率８７．５１％、純度９５％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =212.0,
214.0 [M+H]+。
工程－２：１－［１－（４－ブロモ－フェニル）－シクロプロピル］－４－（トルエン－４－スルホニル）－ピペラジンの合成：
１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（３．０ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、０２１）及びＮ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３．５８ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）を封管に取り、ＤＩＰＥＡ（２３．４０ｇ、１８１．０５ｍｍｏｌ、３１．５４ｍＬ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水での洗浄及びブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをヘキサン中０％→２０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－４－（ｐ－トリルスルホニル）ピペラジン（１．５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率２７．１２％、純度９５％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =434.8, 436.8 [M+H]+。
工程－３：１－［１－（４－ブロモ－フェニル）－シクロプロピル］－ピペラジンの合成：
４８％臭化水素酸（２９．８０ｇ、３６８．３０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－４－（ｐ－トリルスルホニル）ピペラジン（１．０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）に室温で添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた化合物を水に溶解し、ｐＨを重炭酸ナトリウムで調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］ピペラジン（０．６００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率９１．０４％、純度９８％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =283.2 [M+H]+。
工程－４：４－［１－（４－ブロモ－フェニル）－シクロプロピル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］ピペラジン（０．６００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（３２３．８８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、４４６．１１μＬ）を添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９３１．３８ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、９７９．３７μＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を濃縮し、ヘキサン中０％→２０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率５８．３８％、純度９５％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =381.0 [M+H]+。
工程－５：４－｛１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－フェニル］－シクロプロピル｝－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成：
封管内の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、酢酸カリウム（１．２９ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、８１９．７０μＬ）を添加し、１０分間脱ガスし、その後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（２１４．１７ｍｇ、２６２．２６μｍｏｌ）を添加し、再び１０分間脱ガスし、反応混合物を脱ガス後にテフロン（登録商標）キャップで密閉し、９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を濾過し、
濃縮し、粗物質をヘキサン中０％→１５％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］シクロプロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、収率８４．５６％、純度９５％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =429.0 [M+H]+。
工程－６：４－（１－｛４－［１－（４－メトキシ－ベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イルメチル］－フェニル｝－シクロプロピル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成：
トルエン（１２ｍＬ）及びエタノール（６ｍＬ）の混合物中の６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］シクロプロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリン酸三カリウム（３．１４ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を添加した後、１０分間脱ガスし、その後、トリス（ｏ－トリル）ホスフィン（３６０．４１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５４２．１７ｍｇ、５９２．０７μｍｏｌ）を添加し、再び１０分間脱ガスし、反応混合物を脱ガス後にテフロン（登録商標）キャップで密閉し、９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水での洗浄及びブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをヘキサン中１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］シクロプロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率２４．６７％、純度９８％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =604.5 [M+H]+。
工程－７：６－［４－（１－ピペラジン－１－イル－シクロプロピル）－ベンジル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］シクロプロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４００ｇ、６６２．５３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフル酸（９９４．３０ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、５８１．４６μＬ）を室温、０℃で添加した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで粗物質を水に溶解し、ｐＨを重炭酸ナトリウムで８に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =384.3 [M+H]+。
工程－８：３－フルオロ－４－（４－｛１－［４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イルメチル）－フェニル］－シクロプロピル｝－ピペラジン－１－イル）－ベンゾニトリルの合成：
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６－［［４－（１－ピペラジン－１－イルシクロプロピル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．２５０ｇ、６５１．９２μｍｏｌ）の撹拌溶液に３，４－ジフルオロベンゾニトリル（１８１．３７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（２１０．６４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２８３．８８μＬ）を封管内で添加し、次いでテフロン（登録商標）キャップで密閉し、１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後
に反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをＤＣＭ中１％→５％のＭｅＯＨで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－４－［４－［１－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］シクロプロピル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（０．１５０ｇ、２８３．５４μｍｏｌ、収率４３．４９％、純度９５％）を黄色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =503.4 [M+H]+。
工程－９：４－［４－（１－｛４－［１－（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イルメチル］－フェニル｝－シクロプロピル）－ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリルの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［１－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］シクロプロピル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（０．１５０ｇ、２９８．４６μｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１４３．２５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加し、その後、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３４３．８４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、これを７０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層に対してブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［４－［１－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］シクロプロピル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル化合物２６２（１０ｍｇ、１６．０９μｍｏｌ、収率５．３９％、純度９８．７６％）を黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.35-8.33 (d, J=8Hz, 1H), 8.07-8.05 (d, J=8Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.64-7.60 (m,
1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.71(m, 2H), LC-MS: (ES+) =614.3 [M+H]+。
実施例１４７． ３－［６－（４－｛１－［４－（１－メチル－シクロブタンカルボニル）－ピペラジン－１－イル］－シクロプロピル｝－ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６３）の合成
工程－１：６－［４－（１－ピペラジン－１－イル－シクロプロピル）－ベンジル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］シクロプロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４００ｇ、６６２．５３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフル酸（９９４．３０ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、５８１．４６μＬ）を室温、０℃で添加した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで粗物質を水に溶解し、ｐＨを重炭酸ナトリウムで８に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =384.3 [M+H]+。
工程－２：６－（４－｛１－［４－（１－メチル－シクロブタンカルボニル）－ピペラジン－１－イル］－シクロプロピル｝－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－［［４－（１－ピペラジン－１－イルシクロプロピル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．１００ｇ、２６０．７７μｍｏｌ）の撹拌溶液に１－メチルシクロブタンカルボン酸（５９．５３ｍｇ、５２１．５３μｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０１．１１ｍｇ、７８２．３０μｍｏｌ、１３６．２６μＬ）を添加し、最後にＨＡＴＵ（２４７．８８ｍｇ、６５１．９２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を酢酸エチルに溶解し、冷水での洗浄、続いてブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをＤＣＭ中１％→５％のＭｅＯＨで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［［４－［１－［４－（１－メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］シクロプロピル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．１００ｇ、１６６．８０μｍｏｌ、収率６３．９７％、純度８０％）を黄色の固体として得た。LC-MS:
(ES+) =480.6 [M+H]+。
工程－３：３－［６－（４－｛１－［４－（１－メチル－シクロブタンカルボニル）－ピペラジン－１－イル］－シクロプロピル｝－ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ
ｄ］インドール－１－イル］－ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［４－［１－［４－（１－メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］シクロプロピル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．１００ｇ、２０８．５０μｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（５７．５２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、添加の完了後に反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２４０．２１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を冷水でクエンチした後、酢酸エチルで抽出し、有機層に対してブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［［４－［１－［４－（１－メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］シクロプロピル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２６３（２２ｍｇ、３６．１６μｍｏｌ、収率１７．３４％、純度９７．０９％）を淡黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=8 Hz, 1H), 8.07-8.05 (d, J=8 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.41-7.39 (d, J=8 Hz, 1H), 7.24-7.22 (d, J=8 Hz, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.29 (brs, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.54-1.52 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.88-0.76 (m, 2H), 0.75-0.63(m, 2H). LC-MS: (ES+) =591.3 [M+H]+。
実施例１４８． ３－［６－（４－｛１－［４－（２－フルオロ－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－シクロプロピル｝－ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６４）の合成
工程－１：１－（４－ブロモ－フェニル）－シクロプロピルアミンの合成：
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバメート（３．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（４．０Ｍ、２４．０２ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を室温で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた化合物をエーテルでトリチュレートして、１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（２．２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、収率８７．５１％、純度９５％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =212.0,
214.0 [M+H]+。
工程－２：１－［１－（４－ブロモ－フェニル）－シクロプロピル］－４－（トルエン－４－スルホニル）－ピペラジンの合成：
１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（３．０ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、０２１）及びＮ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３．５８ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）を封管に取り、ＤＩＰＥＡ（２３．４０ｇ、１８１．０５ｍｍｏｌ、３１．５４ｍＬ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水での洗浄及びブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをヘキサン中０％→２０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－４－（ｐ－トリルスルホニル）ピペラジン（１．５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率２７．１２％、純度９５％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =434.8, 436.8 [M+H]+。
工程－３：１－［１－（４－ブロモ－フェニル）－シクロプロピル］－ピペラジンの合成
：
４８％臭化水素酸（２９．８０ｇ、３６８．３０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－４－（ｐ－トリルスルホニル）ピペラジン（１．０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）に室温で添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた化合物を水に溶解し、ｐＨを重炭酸ナトリウムで調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］ピペラジン（０．６００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率９１．０４％、純度９８％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =283.2 [M+H]+。
工程－４：１－［１－（４－ブロモ－フェニル）－シクロプロピル］－４－（２－フルオロ－フェニル）－ピペラジンの合成：
第三級ブタノール（５ｍＬ）中の１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］ピペラジン（０．３００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－フルオロ－ベンゼン（５６０．１１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３５０．０７μＬ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（８６９．０３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、１０分間脱ガスし、その後、ＲｕＰｈｏｓ（４９．７８ｍｇ、１０６．６９μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９７．７０ｍｇ、１０６．６９μｍｏｌ）を添加し、再び１０分間脱ガスし、その後、封管をテフロン（登録商標）キャップで密閉し、９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドに通して濾過し、全ての溶媒を混合し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをヘキサン中０％→３０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン（０．１６０ｇ、４０９．３０μｍｏｌ、収率３８．３６％、純度９６％）を淡黄色の液体として得た。LC-MS: (ES+) =375.1, 377.2 [M+H]+。
工程－５：１－（２－フルオロ－フェニル）－４－｛１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－フェニル］－シクロプロピル｝－ピペラジンの合成：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン（０．１６０ｇ、４２６．３５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２９．９２ｍｇ、５１１．６２μｍｏｌ）を封管内で添加し、酢酸カリウム（１０４．６１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、６６．６３μＬ）を添加し、１０分間脱ガスし、その後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（３４．８２ｍｇ、４２．６４μｍｏｌ）を添加し、再び１０分間脱ガスし、脱ガス後に反応混合物をテフロン（登録商標）キャップで密閉し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをヘキサン中０％→３０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－フルオロフェニル）－４－［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］シクロプロピル］ピペラジン（０．１００ｇ、２２４．９４μｍｏｌ、収率５２．７６％、純度９５％）を褐色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =423.4 [M+H]+。
工程－６：６－（４－｛１－［４－（２－フルオロ－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－シクロプロピル｝－ベンジル）－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［
ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
トルエン（４ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）の混合物中の６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．０８０ｇ、２３６．８３μｍｏｌ）及び１－（２－フルオロフェニル）－４－［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］シクロプロピル］ピペラジン（１００．０２ｍｇ、２３６．８３μｍｏｌ）の撹拌溶液にリン酸カリウム（１２５．６８ｍｇ、５９２．０７μｍｏｌ）を封管内において室温で添加し、１０分間脱ガスし、その後、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（１４．４２ｍｇ、４７．３７μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．６９ｍｇ、２３．６８μｍｏｌ）を添加し、再び１０分間脱ガスし、脱ガス後に反応混合物をテフロン（登録商標）キャップで密閉し、９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチルで２回洗浄し、全ての有機溶媒を混合し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をヘキサン中０％→４０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（４－｛１－［４－（２－フルオロ－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－シクロプロピル｝－ベンジル）－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンを淡黄色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =598.1 [M+H]+。
工程－７：６－（４－｛１－［４－（２－フルオロ－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－シクロプロピル｝－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中の６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］シクロプロピル］フェニル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．１００ｇ、１６７．３０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフル酸（１２５．５４ｍｇ、８３６．５１μｍｏｌ、７３．４２μＬ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、水層を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層に対してブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］シクロプロピル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．０６０ｇ、１１３．０７μｍｏｌ、収率６７．５９％、純度９０％）を黄色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =478.3 [M+H]+。
工程－８：３－［６－（４－｛１－［４－（２－フルオロ－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－シクロプロピル｝－ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］－ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］シクロプロピル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．０６０ｇ、１２５．６４μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、その後、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（５０．２５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、添加の完了後に反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１２０．６２ｍｇ、６２８．１８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を冷水で慎重にクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層に対してブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをヘキサン中１０％→６０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得て、これを更に分取ＨＰＬＣによって精
製して、３－［６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］シクロプロピル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２６４（０．０２０ｇ、３２．６２μｍｏｌ、収率２５．９６％、純度９６％）を黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, MeOD-d6): δ 8.25-8.23 (d, J=8 Hz, 1H), 8.05-8.04 (d, J=4 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.34-7.32 (d, J=8 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.02-6.90 (m, 5H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 5H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.2 (m, 1H), 0.93-0.91 (m, 2H) 0.79-0.78 (m, 2H). LC-MS: (ES+) =589.2 [M+H]+。
実施例１４９． ３－（６－（（１－（１－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６５）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［２－オキソ－６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１２０ｇ、２５０．０２μｍｏｌ、０２１）の撹拌溶液に３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－カルボン酸（６０．３３ｍｇ、２５０．０２μｍｏｌ）を添加した後、ＨＡＴＵ（２８５．２０ｍｇ、７５０．０７μｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６１．５７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２１７．７５μＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６１．５７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２１７．７５μＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水での洗浄、続いてブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをＤＣＭ中１％→５％のＭｅＯＨで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル５－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－
オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（０．０４０ｇ、５８．７９μｍｏｌ、収率２３．５１％、純度９８％）を黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (S, 1H), 8.38-8.36 (d, J=8Hz, 1H), 8.09-8.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.59-7.57 (d, J=8Hz, 1H), 7.36-7.35 (d, J=4Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08-7.06 (d, J=8Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H),
4.33-4.28 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 4H), 3.08 (m, 1H),
2.94-2.90 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). LC-MS: (ES+) =667.5 [M+H]+。
工程－２：３－（６－（（１－（１－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（０．０６０ｇ、８９．９９μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン（４．０Ｍ、３３７．４５μＬ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を室温で添加した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで得られた化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして、３－［６－［［１－［１－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－カルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（０．０６０ｇ、７８．７６μｍｏｌ、収率８７．５２％、純度９５％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =567.2 [M+H]+。
工程－３：３－（６－（（１－（１－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３－［６－［［１－［１－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－カルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（０．０６０ｇ、１０５．８９μｍｏｌ）の撹拌溶液にホルムアルデヒドの３７％（ｗ／ｗ）水溶液（１０５．８９μｍｏｌ、２．０ｍＬ）を添加し、続いてギ酸（２．４４ｇ、５３．０１ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで得られた化合物を水に溶解し、ｐＨを重炭酸ナトリウムで８に調整した後、酢酸エチルで抽出し、ブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［［１－［１－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－カルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２６５（２０ｍｇ、３３．７５μｍｏｌ、収率３１．８８％、純度９８％）を黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, J=8Hz, 1H), 8.09-8.07 (d,
J=8Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36-7.34(d, J=8Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.77-3.74
(m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H),
2.28 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 4H), 1.93-1.88 (m, 3H), 1.80-1.65 (m, 4H). LC-MS: (ES+) =581.3 [M+H]+。
実施例１５０． ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－ヒドロキシ－メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２６６）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１）（６．４８ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、通例ジ－ｎ－ブチルエーテル中１．９Ｍのフェニルリチウム（１．８Ｍ、１４．５２ｍＬ）を－７８℃で添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてブチルリチウム（２．００Ｍ、１４．３７ｍＬ）を－７８℃で添加した。次いで、温度を－４０℃まで上昇させ、同じ温度で３０分間撹拌した。温度を再び－７８℃まで低下させ、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（７．３ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機部を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュ（勾配：ＤＣＭ中０％→１％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（６．１ｇ、収率４３．２０％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 449.5。
工程－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（２５０．０ｍｇ、５５７．４０μｍｏｌ）の撹拌溶液にイミダゾール（１１３．８４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（２２９．８１ｍｇ、８３６．１０μｍｏｌ、２１４．７８μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ ＭＳを確認することで、未反応の出発物質が所望の生成物とともに存在することが示された。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（１４０．０ｍｇ、収率３６．３１％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES- 685.5。
工程－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（１６５．０ｍｇ、２４０．２１μｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（４３．２３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を７０℃で１時間加熱し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１１５．３０ｍｇ、６００．５１μｍｏｌ）を添加し、反応を７０℃で１６時間続けた。ＴＬＣを確認することで、所望のスポットの形成とともに出発物質の不完全な消費が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。このようにして得られた粗物質を３０％酢酸エチル－ＤＣＭでの分取ＴＬＣプレートによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５）（７５．０ｍｇ、収率３５．２１％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 542.5。
工程－４：３－［６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－ヒドロキシ－メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５）（７０．０ｍｇ、８７．７２μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（８７．７２μｍｏｌ、５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテル及びペンタンでトリチュレートして、３－［６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－ヒドロキシ－メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（６）（４０．０ｍｇ、
収率５０．１０％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 460.4。
工程－５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－ヒドロキシ－メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３－［６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－ヒドロキシ－メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６）（４０．００ｍｇ、８０．６５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２４．４８ｍｇ、２４１．９６μｍｏｌ、３３．７２μＬ）を０℃で添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２６．４０ｍｇ、１２０．９８μｍｏｌ、２７．７６μＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を４％ＭｅＯＨ－ＤＣＭでの分取ＴＬＣプレートによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－ヒドロキシ－メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート化合物２６６（１４．０ｍｇ、収率３０．７６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12
(s, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.05 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 6.26-6.23 (m, 1H),
5.86-5.84 (m, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 2.96-2.95 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 3H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC MS: ES- 558.4。
実施例１５１． ３－［２４－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２８－オキソ－３１，３４－ジアザトリシクロドデカ－，２（２２），７（２３），２１（２５），２４（３１）－ペンタエン－３４－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６７）の合成
工程１：４－ブロモイソキノリン２－オキシド（２）の合成：
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４－ブロモイソキノリン１（５０ｇ、２４０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（８２．９４ｇ、４８０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。合わせた反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。反応の完了後に３０％ＩＰＡ ＤＣＭ溶液を添加した。２０ｇの亜硫酸ナトリウムを添加して、過剰なＭＣＰＢＡをクエンチした。亜硫酸ナトリウムを焼結フラスコに通して濾別し、濾液（３０％ＩＰＡ ＤＣＭ溶液）を飽和重炭酸塩溶液で３回洗浄し、続いて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム２（４６．５ｇ、９４．４０ｍｍｏｌ、収率７８．４４％、純度９０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS: ES+ 224.31。
工程２：エチル（２Ｚ）－２－（４－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－イリデン）－２－シアノアセテート（３）の合成：
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム２（４６ｇ、２０５．３１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にエチル２－シアノアセテート（２７．８７ｇ、２４６．３７ｍｍｏｌ、２６．２９ｍＬ）、ピリジン（１９．４９ｇ、２４６．３７ｍｍｏｌ、１９．９３ｍＬ）を添加し、合わせた反応混合物を０℃に冷却した。無水酢酸（２５．１５ｇ、２４６．３７ｍｍｏｌ、２３．２９ｍＬ）を反応混合物に滴加した。反応混合物を０℃～５℃で１２時間撹拌した。次いで、室温で２日間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体をＤＣＭで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｚ）－２－（４－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－イリデン）－２－シアノ－アセテート３（３８ｇ、１１３．１１ｍｍｏｌ、収率５５．０９％、純度９５％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 319.1。
工程３：４－ブロモ－１－メチルイソキノリン（４）の合成：
エチル（２Ｚ）－２－（４－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－イリデン）－２－シアノ－アセテート３（３８ｇ、１１３．１１ｍｍｏｌ）に３５％Ｈ２ＳＯ４溶液（４００ｍＬ）を添加し、合わせた反応混合物を１１０℃で４８時間～７２時間還流させた。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を砕氷中に注ぎ、２０％ＮａＯＨ溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、水、重炭酸塩溶液及びブラインで洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、４－ブロモ－１－メチル－イソキノリン４（１９ｇ、８４．７０ｍｍｏｌ、純度９９％）をオフホワイト色の固体として得た。LC MS: ES+ 222.3。
工程４：４－ブロモ－１－メチル－５－ニトロイソキノリン（５）の合成：
硫酸（８０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－イソキノリン４（１９ｇ、８５．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に９９％硝酸カリウム（９．５１ｇ、９４．１１ｍｍｏｌ、４．５１ｍＬ）を添加した。合わせた反応混合物を６５℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後に反応混合物を氷冷水中に注ぎ、酸性溶液を炭酸カリウム又は２０％ＮａＯＨ溶液で中和した。中和後に水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をペンタンで洗浄して非極性不純物を除去した。洗浄後に生成物を減圧下で乾燥させて、４－ブロモ－１－メチル－５－ニトロ－イソキノリン５（１７ｇ、６３．０２ｍｍｏｌ、収率７３．６６％、純度９９％）を得た。LC MS: ES+ 266.9。
工程５：４－ブロモ－１－メチルイソキノリン－５－アミン（６）の合成：
エタノール（５０ｍＬ）－水（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－５－ニトロ－イソキノリン５（１７ｇ、６３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（１７．７７ｇ、３１８．２６ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ）及びジクロロカルシウム二水和物（１４．０４ｇ、９５．４８ｍｍｏｌ）を添加し、合わせた反応混合物を９０℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をｗｈａｔｍａｎｎ濾紙に通してＦｅ粉及びＣａＣｌ２を除去した。酢酸エチルを濾液に添加し、有機層を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機部を減圧下で濃縮した。粗生成物をペンタンで洗浄し、非極性不純物を除去し、減圧下で乾燥させて、４－ブロモ－１－メチル－イソキノリン－５－アミン６（１４ｇ、５８．４６ｍｍｏｌ、収率９１．８４％、純度９９％）を得た。LC MS: ES+ 237.1。
工程６：４－ブロモ－１－メチルイソキノリン－５－カルボニトリル（７）の合成：
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．１８ｇ、１１８．０９ｍｍｏｌ、１４．０５ｍＬ）中のシアン化第一銅（５．２９ｇ、５９．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（８５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－イソキノリン－５－アミン６（１４ｇ、５９．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。合わせた反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物をｗｈａｔｍａｎｎ濾紙に通して濾過し、濾液を冷水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を３０％酢酸エチル及びヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－１－メチル－イソキノリン－５－カルボニトリル７（２．５ｇ、１０．１６３ｍｍｏｌ、収率１７．２１％、純度９８％）を得た。LC MS: ES+ 247.01。
工程７：５－メチル－１１，１２－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（６），４（８），５（１１），７（９）－ペンタエン－１０－オン（８）の合成：
４－ブロモ－１－メチル－イソキノリン－５－カルボニトリル７（２．５ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）、８５％水酸化カリウムフレーク（１．４２ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ、６９５．６７μＬ）及び第三級ブタノール（２０ｍＬ）の混合物を油浴内において８０℃で１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を水で洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液として３％メタノール－ＤＣＭを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－メチル－１１，１２－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（６），４（８），５（１１），７（９）－ペンタエン－１０－オン８（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、収率５２．５９％、純度９８％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 185.11。
工程８：１－（４－メトキシベンジル）－６－メチルピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン（９）の合成：
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の５－メチル－１１，１２－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（６），４（８），５（１１），７（９）－ペンタエン－１０－オン８（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１５６．０２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（５１０．１５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、４２５．１２μＬ）を反応混合物に添加し、合わせた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後に酢酸エチルを反応混合物に添加した。有機層を冷水、続いてブライン溶液で洗浄して、ＤＭＦを除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュによって精製して、２０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－２（４），３（１４），９（１６），１１（１９），１５（１７）－ペンタエン－１８－オン９（５１５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率６０．４７％、純度９７％）を帯黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 305.3。
工程９：６－（クロロメチル）－１－（４－メトキシベンジル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン（１０）の合成：
クロロホルム（１５．０ｍＬ）中の２０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－２，４（１５），９（１６），１１（１９），１４（１７）－ペンタエン－１８－オン９（２００ｍｇ、６５７．１６μｍｏｌ）に、１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（１２２．１８ｍｇ、５２５．７２μｍｏｌ、５９．０３μＬ）を還流で少量ずつ添加し、混合物を還流で１５分間加熱した。冷却後に混合物を濾過し、濾液をクロロホルムで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、粗物質を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液として５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１６－（クロロメチル）－２０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－１，３（１４），８（１５），１３（１７），１６（１９）－ペンタエン－１８－オン１０（１９０ｍｇ、４７６．７０μｍｏｌ、収率７２．５４％、純度８５％）を得た；LC MS: ES+ 339.3。
工程１０：６－（４－（（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メチル）ベンジル）－１－（４－メトキシベンジル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン（１２）の合成：
エタノール（２．０ｍＬ）－トルエン（４．０ｍＬ）中の１６－（クロロメチル）－２０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－１，
３（１４），８（１５），１３（１７），１６（１９）－ペンタエン－１８－オン１０（１９０ｍｇ、５６０．８２μｍｏｌ）及び８－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン１１（２４０．４５ｍｇ、６７２．９９μｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に無水リン酸三カリウム（２３８．０９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（２７．３１ｍｇ、８９．７３μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（４１．０８ｍｇ、４４．８７μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、３６－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３０－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－３４，３６－ジアザトリシクロドデカ－１，３（２８），１２（２９），２７（３１），３０（３４）－ペンタエン－３２－オン１２（４０ｍｇ、６７．４６μｍｏｌ、収率１２．０３％、純度９０％）を黄色の固体として得て、丸底ガラス内にて室温で保管した。LC MS: ES+ 534.5。
工程１０ａ：８－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１１）の合成：
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１．０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．１０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ）を添加した。１０分後に２－［４－（ブロモメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．５２ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、有機部を酢酸エチルで抽出し、続いてブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を得て、これをＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン１１（０．６７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率２３．８３％、純度９０％）を得た。
工程１１：６－（４－（（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メチル）ベンジル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン（１３）の合成：
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）中の３６－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３０－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－３４，３６－ジアザトリシクロドデカ－１，３（２８），１２（２９），２７（３１），３０（３４）－ペンタエン－３２－オン１２（５０ｍｇ、９３．６９μｍｏｌ）にトリフル酸（２１１．３１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１２３．５７μＬ）を滴加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に揮発性物質を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水性部を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、水、続いてブラインで洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗２２－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２６，２７－ジアザトリシクロドデカ－，２（２０），７（２１），１９（２３），２２（２６）－ペンタエン－２４－オン１３（３０ｍｇ、７２．５５μｍｏｌ、収率７７．４３％）を褐色の固体として得た。粗物質を次の工程に繰り越した。LC MS: ES+ 414.5。
工程１２：３－［２４－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２８－オキソ－３１，３４－ジアザトリシクロドデカ－，２（２２），７（２３），２１（２５），２４（３１）－ペンタエン－３４－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２２－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２６，２７－ジアザトリシクロドデカ－，２（２０），７（２１），１９（２３），２２（２６）－ペンタエン－２４－オン１３（３０．００ｍｇ、７２．５５μｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２７．８０ｍｇ、７２５．５０μｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１４（６９．６５ｍｇ、３６２．７５μｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－［２４－［［４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）フェニル］メチル］－２８－オキソ－３１，３４－ジアザトリシクロドデカ－，２（２２），７（２３），２１（２５），２４（３１）－ペンタエン－３４－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２６７（１０ｍｇ、１７．８７μｍｏｌ、収率２４．６３％、純度９３．７５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.18-7.17 (m, 2H), 5.48-5.46 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.68 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 4H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.50-1.45
(m, 4H); LC MS: ES+ 525.2。
実施例１５２． ３－［６－［［６－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）－３－ピリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６８）の合成
工程１：メチル６－（クロロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（２）の合成：
メチル６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（１）（２．０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２８．４７ｇ、２３９．２９ｍｍｏｌ、１７．３６ｍＬ）に氷冷条件で少量ずつ添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を蒸発させ、重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水性部を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン中２０％の酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物であるメチル６－（クロロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（２）（１．１５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、収率４７．９５％、純度９３％）を帯黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 186.16。
工程２：［６－（クロロメチル）－３－ピリジル］メタノール（３）の合成：
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の－（クロロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（２）（１．１５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１４．１０ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ、２０．１１ｍＬ）を－７８℃で滴加し、Ｎ２雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣから明らかな完全な消費後に、反応塊を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液でクエンチした。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、［６－（クロロメチル）－３－ピリジル］メタノール（３）（９３８ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ、収率９１．２６％、純度９５％）を帯赤色のゴム状の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に繰り越した。LC MS: ES+ 157.9。
工程３：［６－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）－３－ピリジル］メタノール（５）の合成：
乾燥グレードアセトン（１０ｍＬ）中の１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（４）（５５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９９％無水炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を５０℃で２０分間加熱した。次いで、［６－（クロロメチル）－３－ピリジル］メタノール（３）（９７５．７２ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ、６９．３９ｍＬ）を反応混合物に添加し、加熱を４
時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、揮発性物質を真空下で除去し、このようにして得られた固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、水（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中１％→５％のＭｅＯＨ）によって精製して、［６－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）－３－ピリジル］メタノール（５）（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率６６．４９％、純度９０％）を無色の粘着性の固体として得た。LC MS: ES+ 263.5。
工程４：８－［［５－（クロロメチル）－２－ピリジル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６）の合成：
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の［６－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）－３－ピリジル］メタノール（５）（６００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（５４４．１８ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、３３１．８２μＬ）を０℃で滴加し、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣによってモニタリングされる反応の完了後に、揮発性物質を減圧下で除去した。固体塊を酢酸エチル（３０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗８－［［５－（クロロメチル）－２－ピリジル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６）（５５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率８１．３６％、純度９５％）を褐色の粘着性の固体として得て、これを全く精製せずに直接次の工程で使用した。LC MS: ES+ 281.1。
工程５：６－［［６－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）－３－ピリジル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）の合成：
エタノール（２．０ｍＬ）－トルエン（４．０ｍＬ）中の８－［［５－（クロロメチル）－２－ピリジル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６）（４５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７）（９４５．９９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に無水リン酸三カリウム（１．０２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（９７．５６ｍｇ、３２０．５２μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１４６．７５ｍｇ、１６０．２６μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、６－［［６－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）－３－ピリジル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）（９０ｍｇ、１８０．６５μｍｏｌ、収率１１．２７％、純度８３％）を黄色の固体として得て、丸底ガラス内にて室温で保管した。LC MS: ES+ 414.3。
工程６：３－［６－［［６－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）－３－ピリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６－［［６－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）－３－ピリジル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）（８６．００ｍｇ、２０７．９８μｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（７９．６９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた
混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９）（１９９．６７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ体の３－［６－［［６－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）－３－ピリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２６８（３３ｍｇ、６２．０３μｍｏｌ、収率２９．８３％、純度９８．６１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.64 Hz,
1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.8, 5.08 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.66 (t, J = 6.68 Hz, 2H), 3.49 (br s, 2H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 2H), 2.32 (br m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.50 (br s, 4H); LC MS: ES+ 525.68。
実施例１５３． ３－［６－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６９）の合成
工程１：［６－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル）－３－ピリジル］メタノール（５）の合成：
乾燥グレードアセトン（１０．０ｍＬ）中のモルホリン（２）（６５０ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ、６５２．６１μＬ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．５５ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、６７５．４５μＬ）を室温で添加し、得られた反応混合物を６０℃で６０分間加熱した。次いで、［６－（クロロメチル）－３－ピリジル］メタノール（１）（５８７．９１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、７０．７５ｍＬ）を反応混合物に添加し、加熱を１６時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、揮発性物質を真空下で除去し、このようにして得られた固体を酢酸エチル（７０ｍＬ）に取り、水（×３）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗
塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中１０％→３０％の酢酸エチル）によって精製して、［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］メタノール（３）（５５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率６７．２５％、純度９５％）を淡帯黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 209.46。
工程２：４－［［５－（クロロメチル）－２－ピリジル］メチル］モルホリン（６）の合成：
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］メタノール（３）（２７６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃に冷却した後、純（net）塩
化チオニル（３１５．３４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１９２．２８μＬ）を反応混合物に滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣの確認により出発物質の完全な消費が示された後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、過剰な塩化チオニルを除去した。その後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機部分をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーター下で蒸発させて、粗化合物４－［［５－（クロロメチル）－２－ピリジル］メチル］モルホリン（４）（２８８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率９４．９０％、純度９９％）を褐色のゴム状物質として得た。LC MS: ES+ 227.1。
工程３：６－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８）の合成：
エタノール（２．０ｍＬ）－トルエン（４．０ｍＬ）中の４－［［５－（クロロメチル）－２－ピリジル］メチル］モルホリン（４）（２８８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（７４９．８９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に無水リン酸三カリウム（８０９．００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ－ｏ－トリルホスフィン（７７．３３ｍｇ、２５４．０８μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１１６．３３ｍｇ、１２７．０４μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、６－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６）（６５ｍｇ、１２６．５９μｍｏｌ、収率９．９６％、純度７０％）を黄色の固体として得て、丸底ガラス内にて室温で保管した。LC MS: ES+ 360.4。
工程４：３－［６－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６）（５０．００ｍｇ、１３９．１１μｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（５３．３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（７）（１３３．５６ｍｇ、６９５．５６μｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中０％→２．５％のＭｅＯＨ）によっ
て精製して、３－［６－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２６９（１５．０ｍｇ、２９．２４μｍｏｌ、収率２１．０２％、純度９１．７２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37
(d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J
= 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.76, 5.24 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.54-3.50 (m, 6H), 2.95-2.94 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.34 (br s, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 471.58。
実施例１５４． ３－［６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２７０）の合成
工程－１：４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾールの合成：
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（８．５８ｇ、１０２．０６ｍｍｏｌ、９．２７ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１）（１０ｇ、６８．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３８７．９０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、２６２．１０μＬ）を冷却条件下で滴加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１（Ｍ） ＮａＯＨ溶液で洗浄した。次いで、有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配：ヘキサン中０％→１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール（２）（１４ｇ、収率８８．１５％）を黄色のゴム状物質として得た；LC MS: ES+
231.1。
工程－２：１－ベンジル－４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジンの合成：
水（４．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１６．０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール（２）（７００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸ナ
トリウム（６４２．１１ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、１－ベンジル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（３）（１．０９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をアルゴンで１５分間脱ガスした。次いで、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（２４７．３７ｍｇ、３０２．９１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を封管内において１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配：ヘキサン中０％→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－ベンジル－４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（４）（２３０ｍｇ、収率２２．０７％）を無色のゴム状物質として得た；LC MS: ES+324.4。
工程－３：４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）ピペリジンの合成：
酢酸エチル（５．０ｍＬ）及びエタノール（５．０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（４）（２３０ｍｇ、７１１．１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴンガスを１０分間パージした。次いで、パラジウム炭素（２０％（ｗ／ｗ）、１５１．３６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで洗浄した。回収した濾液を減圧下で濃縮して、４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）ピペリジン（５）（１５０ｍｇ、収率７６．１９％）を淡黄色のゴム状物質として得た。
工程－４：（１－メチルシクロブチル）－［４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］メタノンの合成：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１－メチルシクロブタンカルボン酸（６）（１９４．２６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（４３９．９１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、５９２．８７μＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（６４７．１２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に５分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）ピペリジン（５）（２６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配：ヘキサン中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１－メチルシクロブチル）－［４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］メタノン（７）（１００ｍｇ、収率２６．０６％）を黄色の粘着性の固体として得た；LC MS: ES+ 332.4。
工程－５：（１－メチルシクロブチル）－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］メタノン塩酸塩の合成：
ジオキサン（２ｍｌ）中の（１－メチルシクロブチル）－［４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］メタノン（７）（１００ｍｇ、３０１．７０μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（５ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を濃縮乾固し、エーテルでトリチュレートして、（１－メチルシクロブチル）－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］メタノン塩酸塩（８）（９０ｍｇ、収率７４．５２％）を黄色の固体として得た。
工程－６：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１－メチルシクロブチル）－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］メタノン（８）（２００．００ｍｇ、８０８．６２μｍｏｌ）及び６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（ｉｎｔ－Ａ）（２７３．１５ｍｇ、８０８．６２μｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（５２６．９３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュカラム（勾配：ＤＣＭ中０％→２％のＭｅＯＨ）によって精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（９）（３００ｍｇ、収率６０．８６％）を淡黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 549.7。
工程－７：６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＦＡ（４ｍＬ）中の化合物１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（９）（５００．００ｍｇ、９１１．２９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（６８３．８３ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、３９９．９０μＬ）を冷却条件下で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１０）（３５０ｍｇ、収率８０．６６％）を淡黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 429.4。
工程－８：３－［６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１０）（１７５ｍｇ、４０８．３８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２３．４７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を冷却条件下で添加した後、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１１）（７８．４１ｍｇ、４０８．３８μｍｏｌ）を添加し、７０℃で更に２時間撹拌した。再び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１１）（７８．４１ｍｇ、４０８．３８μｍｏｌ）を添加し、反応を７０℃で１６時間続けた。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－［６－［［４－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２７０（２０ｍｇ、収率８．１７％）を黄色の固
体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.35- 4.31 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.76-2.72
(m, 1H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.92-1.82 (m,
1H), 1.82-1.76 (m, 5H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 5H); LC MS: ES- 538.5
。
実施例１５５． ３－（６－（（１－（４－メチル－１－（４－メチル－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２７１）の合成
工程－１：メチル４－メチル－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレートの合成：
封管内のＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル１－クロロ－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキシレート２（１．１５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、５７５．４７μＬ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（６０１．５５ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ、８２８．５９μＬ）を添加した。これを室温で１０分間撹拌した。２－クロロピリジン１（４５０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、３７１．９０μＬ）を反応混合物に添加した。これを１００℃で１６時間加熱した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをヘキサン中２５％の酢酸エチルで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、メチル４－メチル－１－（２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボキシレート３（９５ｍｇ、３５２．７６μｍｏｌ、収率８．９０％、純度８７％）を無色の液体として得た。LC
MS: ES+ 235.3。
工程－２：４－メチル－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸の合成：
ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル４－メチル－１－（２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボキシレート３（８５ｍｇ、３６２．７９μｍｏｌ）の撹拌溶液に９８％水酸化リチウム一水和物（３０．４５ｍｇ、７２５．５９μｍｏｌ、２０．１６μＬ）を添加した。これを室温で１６時間撹拌した。これを１Ｎ ＨＣｌでクエンチして溶液を中和し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－メチル－１－（２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボン酸４（３５ｍｇ、１４３．０１μｍｏｌ、収率３９．４２％、純度９０％）を白色の固体として得た。
工程－３：３－（６－（（１－（４－メチル－１－（４－メチル－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［６－［［１－（１－クロロ－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン５（５０．０ｍｇ、１０１．２２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．２４ｍｇ、３０３．６５μｍｏｌ、５２．８９μＬ）を低温条件で添加し、続いて４－メチル－１－（２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボン酸４（２２．２９ｍｇ、１０１．２２μｍｏｌ、１３．９４μＬ）及びＨＡＴＵ（５７．７３ｍｇ、１５１．８３μｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１６時間続けた。ＴＬＣ及びＬＣＭＳを確認することで、所望のスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを３％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ中でプレートを展開する分取ＴＬＣプレート法によって精製して、３－［６－［［１－［４－メチル－１－［４－メチル－１－（２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２７１（１１ｍｇ、１６．５４μｍｏｌ、収率１６．３４％、純度９９．２２％）を黄色の固体として得た。11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.64
Hz, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.75-3.71 (m, 4H),
3.31-3.26 (m, 3H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 3H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 3H), 1.23 (s, 3H); LC MS: ES+ 660.3。
実施例１５６． ３－（６－（（１－（４－メチル－１－（１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２７２）の合成
工程－１：メチル１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレートの合成：
封管内の２－クロロピリジン１（４８３．７３ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３９９．７８μＬ）の撹拌溶液にメチルピペリジン－４－カルボキシレート２（６１０ｍｇ、４．２６
ｍｍｏｌ、５７５．４７μＬ）を添加した。これを１００℃で１６時間加熱した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、メチル１－（２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボキシレート３（２１０ｍｇ、９０５．７２μｍｏｌ、収率２１．２６％、純度９５％）を無色の液体として得た。LC MS: ES+ 221.3。
工程－２：１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸の合成：
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル１－（２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボキシレート３（２００ｍｇ、９０７．９９μｍｏｌ）の撹拌溶液に９８％水酸化リチウム一水和物（１１４．３０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、７５．６９μＬ）を添加した。これを室温で１６時間撹拌した。これを１Ｎ ＨＣｌでクエンチして溶液を中和し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－（２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボン酸４（１３０ｍｇ、５９８．８２μｍｏｌ、収率６５．９５％、純度９５％）を白色の固体として得た。12.21 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H)。
工程－３：３－（６－（（１－（４－メチル－１－（１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［６－［［１－（１－クロロ－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン５（５０．０ｍｇ、１０１．２２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．２４ｍｇ、３０３．６５μｍｏｌ、５２．８９μＬ）を低温条件で添加し、続いて１－（２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボン酸４（２０．８８ｍｇ、１０１．２２μｍｏｌ、１３．９４μＬ）及びＨＡＴＵ（５７．７３ｍｇ、１５１．８３μｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１６時間続けた。ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％のメタノール）及びＬＣＭＳを確認することで、所望のスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中３％のメタノール）によって精製して、３－［６－［［１－［４－メチル－１－［１－（２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２７２（２７ｍｇ、４１．５９μｍｏｌ、収率４１．０９％、純度９９．４６％）を黄色の固体として得た。11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 8.09-8.08 (m, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.92 Hz,
1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.29- 4.27 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 4H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.80-1.48 (m, 6H), 1.36 (s, 3H); LC MS: ES+ 646.3。
実施例１５７． ３－（６－（４－（モルホリノメチル）フェノキシ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２７３）の合成
工程－１：６－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボアルデヒド（１）（２００ｍｇ、６３０．２４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１０８．７６ｍｇ、６３０．２４μｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を４０℃まで温め、１２時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を０℃で冷却し、２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ（３．１５ｍｍｏｌ）を赤ワイン色が生じるまで滴加し、同じ温度で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、層を分離した。次いで、有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、勾配：ヘキサン中０％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、粘着性の６－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（１４５ｍｇ、収率６８．５７％）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 306。
工程－２：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［４－（モルホリノメチル）フェノキシ］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
メタノール（５ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び［４－（モルホリノメチル）フェニル］ボロン酸（３）（７２４．０１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の酸素パージした溶液に、クプリオスルファニル銅（２６．０６ｍｇ、１６３．７６μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（３８０．６１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、４９１．１１μＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。回収した濾液を水（３回）及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ；勾配：ＤＣＭ中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［４－（モルホリノメチル）フェノキシ］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（１８０ｍｇ、収率１０．８６％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 481.4。
工程－３：６－［４－（モルホリノメチル）フェノキシ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インド
ール－２－オンの合成：
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［４－（モルホリノメチル）フェノキシ］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４）（１８０ｍｇ、３７４．５７μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（５６２．１５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、３２８．７４μＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。次いで、合わせた有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ；勾配ＤＣＭ中０％→２％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－［４－（モルホリノメチル）フェノキシ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（８０ｍｇ、収率５５．７１％）を黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 361.1。
工程－４：３－（６－（４－（モルホリノメチル）フェノキシ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－［４－（モルホリノメチル）フェノキシ］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（８０ｍｇ、２２１．９７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１７．０１ｍｇ、４４３．９５μｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加し、得られた反応混合物を７０℃で１時間加熱した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６）（４２．６２ｍｇ、２２１．９７μｍｏｌ）を添加し、反応を７０℃で１２時間続けた。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングし、未反応の出発物質が存在することが示された。再び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６）（４２．６２ｍｇ、２２１．９７μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、加熱を更に６時間続けた。次いで、反応物を冷水／塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出した。次いで、合わせた有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－［６－［４－（モルホリノメチル）フェノキシ］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２７３（５ｍｇ、収率４．４１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 3H), 5.49-5.45 (m, 1H), 3.56 (br s, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.96-2.95 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.32 (br s, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 472.5。
実施例１５８． ３－［６－［［１－［４－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２７４）及び３－［６－［［１－［４－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２７５）の合成
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレートの合成：
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－オキソスピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（１）（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０２．３９ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１８９．１５μＬ）を冷却条件下で添加し、反応塊を室温で４時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応塊を減圧下で濃縮し、冷水で希釈した。次いで、水性部をＥｔＯＡｃで抽出し
、有機層をブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（２）（１ｇ、収率９４．１５％）を黄色の固体として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.67-4.66 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.25-1.16 (m, 2H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.76-0.70 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 2H)。
工程－２：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチルスルホニルオキシスピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（２）（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（８９４．２６ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を冷却条件下で添加し、反応塊を１０分間撹拌した。次いで、塩化メシル（６０７．４０ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ、４１０．４１μＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチルスルホニルオキシスピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（３）（１．２ｇ、収率８４．７５％）を無色のゴム状物質として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.90-4.85 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.17 (t, 1H), 0.98-.095 (m, 1H), 0.82-0.76 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H)。
工程－３：ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］キノリン－３－オン（４）（１．２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル７－メチルスルホニルオキシ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（３）（１．１５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（２．０４ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（５）（１ｇ、収率４８．３９％）を淡黄色の固体として得た；LC MS: ES+ 579.8。
工程－４、４ａ及び４ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートの合成：
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（５）（１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（２．５９ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。
反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣ ＭＳによってモニタリングされる）、反応塊を濃縮し、このようにして得られた粗物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、冷却条件下でＴＥＡ（８７４．２９ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）をこれに添加し、続いてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（５６５．７１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、５９４．８６μＬ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣ ＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗物質をコンビフラッシュ（勾配：ヘキサン中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ラセミ体の７－［４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イルメチル）－ピラゾール－１－イル］－４－アザ－スピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７）（６００ｍｇ）を得た。このラセミ体をＳＦＣキラル分取によってそのエナンチオマーに分離して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（７ａ）（２５０ｍｇ、収率３１．５５％、第１の画分として溶出）及びｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（７ｂ）（２５０ｍｇ、収率３１．５５％、第２の画分として溶出）を黄色の固体として得た。LC MS ES+ 459.61。
工程－５ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートの合成：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（７ａ）（２００ｍｇ、４３６．１６μｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１６７．１２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（８）（８３．７５ｍｇ、４３６．１６μｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をコンビフラッシュカラム（勾配：ＤＣＭ中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（９ａ）（２００ｍｇ、収率７５．６７％）を黄色の固体として得た。LC MS ES+ 570.2。
工程－６ａ：［７－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］２，２，２－トリフルオロアセテートの合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（９ａ）（２００ｍｇ、３５１．０９μｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（６００．４８ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、４０５．７３μＬ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応塊を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗物質をエーテル－ペンタンでトリチュレートして、［７－［４－［［１－（２
，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］２，２，２－トリフルオロアセテート（１０ａ）（２００ｍｇ、収率７７．５８％）を黄色のゴム状物質として得た。LC MS ES+ 470.1。
工程－７ａ：３－［６－［［１－［４－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＣＥ（４ｍＬ）及びトリエチルアミン（１７．３４ｍｇ、１７１．３６μｍｏｌ、２３．８８μＬ）中の３－［６－［［１－［４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（１０ａ）（１００．００ｍｇ、１７１．３６μｍｏｌ）の溶液を冷却条件下で１５分間撹拌した。これに酢酸（１０．２９ｍｇ、１７１．３６μｍｏｌ、９．８０μＬ）及び１－メチルシクロブタンカルボアルデヒド（１１）（１６．８２ｍｇ、１７１．３６μｍｏｌ、１６．４９μＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６．１５ｍｇ、２５７．０４μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを分取ＴＬＣプレート（３％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって精製して、３－［６－［［１－［４－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２７４（２５．０ｍｇ、収率２６．４４％）を黄色の固体として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.64, 5.36 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 3H), 2.96-2.62 (m, 6H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 2H), 1.90-1.69 (m, 4H), 1.56-1.49 (m, 3H), 1.03 (m, 4H), 0.49-0.42 (m, 3H), 0.35-0.33 (m, 1H); LC MS: ES+ 552.24。
工程－５ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートの合成：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（７ｂ）（２５０ｍｇ、５４５．１６μｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（２０８．９ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、温度を５℃未満に維持した。添加が終わった後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（８）（５２３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をこれに少量ずつ添加した。添加の完了後に、得られる溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後に（ＴＬＣから明らか）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によってクエンチした。水性部を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をコンビフラッシュカラム（勾配：ＤＣＭ中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（９ｂ）（２００ｍｇ、収率６１％）を黄色の固体として得た。LC MS ES+ 570.2。
工程－６ｂ：［７－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］２，２，２－トリフルオロアセテートの合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（９ｂ）（１４３．１４ｍｇ、２６３．３２μｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（４５０．３６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、３０４．２９μＬ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応塊を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗物質をエーテル－ペンタンでトリチュレートして、［７－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］２，２，２－トリフルオロアセテート（１０ｂ）（１５０ｍｇ、収率７２．１％）を黄色のゴム状物質として得た。LC MS ES+ 470.1。
工程－７ｂ：３－［６－［［１－［４－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＣＥ（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（２６．０１ｍｇ、２５７．０４μｍｏｌ、３５．８３μＬ）中の３－［６－［［１－［４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（１０ｂ）（１５０．００ｍｇ、２５７．０４μｍｏｌ）の溶液を冷却条件下で１５分間撹拌した。これに酢酸（１０．２９ｍｇ、１７１．３６μｍｏｌ、９．８０μＬ）及び１－メチルシクロブタンカルボアルデヒド（１１）（１６．８２ｍｇ、１７１．３６μｍｏｌ、１６．４９μＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６．１５ｍｇ、２５７．０４μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを分取ＴＬＣプレート（３％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって精製して、３－［６－［［１－［４－［（１－メチルシクロブチル）メチル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２７５（４０ｍｇ、収率２８．０８％）を黄色の固体として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6): 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d,
J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.36 Hz,
1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.94-2.62 (m, 6H), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.10-2.07
(m, 2H), 1.90-1.67 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 3H), 1.03 (m, 4H), 0.49-0.42 (m, 3H),
0.35-0.33 (m, 1H); LC MS: ES+ 552.24。
実施例１５９． ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２７６）の合成
工程－１：４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成：
ジオキサン（１５ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の５－（－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．９９ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸ナトリウム（６．８４ｇ、６４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで十分にパージした。Ｘｐｈｏｓ ｐｄ Ｇ３（６８２．４１ｍｇ、８０６．２１μｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られる混合物を９０℃で１２時間加熱した。完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機部を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た；LC MS: ES+ 351.2。
工程－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）の脱ガスした溶液に１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット）（３．５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を水素バルーン圧下にて室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗塊をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．９７ｇ、６６％）を得た。
工程－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３
ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（３．２６ｇ、８５．１２ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃でゆっくりと少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（８．１７ｇ、４２．５６ｍｍｏｌ）をこれに室温で少量ずつ添加し、反応混合物を７０℃に加熱し、反応を３時間続けた。完了後に反応物を砕氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部を水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（７０％ＥＡ－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率５５．２２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.10 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.12 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.50 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.85 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); LC MS: ES+ 464.2。
実施例１６０． ３－（６－ベンジル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２７７）の合成
工程－１：６－ベンジル－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
封管内のトルエン（６．５ｍＬ）及びエタノール（３．５ｍＬ）の混合物中の６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．５００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（３６０．９５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリン酸カリウム（７８５．４７ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した後、１０分間脱ガスし、その後、トリス（ｏ－トリル）ホスフィン（９０．１０ｍｇ、２９６．０３μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３５．５４ｍｇ、１４８．０２μｍｏｌ）を添加し、再び１０分間脱ガスし、脱ガス後に反応混合物をテフロン（登録商標）キャップで密閉し、９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチルで２回洗浄した後、回収した溶媒を減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをヘキサン中１０％→３０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ベンジル－１－［（４－エトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．３００ｇ、７７４．８１μｍｏｌ、収率５２．３５％、純度９８％）を黄色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =380.2 [M+H]+。
工程－２：６－ベンジル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
６－ベンジル－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－
２－オン（０．３００ｇ、７９０．６２μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、トリフル酸（５９３．２７ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、３４６．９４μＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を水に溶解し、ｐＨを重炭酸ナトリウム水溶液で６に調整した後、酢酸エチルで抽出し、ブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをヘキサン中１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ベンジル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．１９０ｇ、７１８．０８μｍｏｌ、収率９０．８３％、純度９８％）を黄色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =260.2 [M+H]+。
工程－３：３－（６－ベンジル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
６－ベンジル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．１００ｇ、３８５．６５μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、その後、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加し、０℃で３０分間撹拌し、その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３７０．２５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を冷水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、ブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをヘキサン中１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて再びＤＣＭ中５％→２０％のＭｅＯＨで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（６－ベンジル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物２７７（５０ｍｇ、１３４．２６μｍｏｌ、収率３４．８１％、純度９９．４６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.33-8.30 (d, J=12Hz, 1H), 8.07-8.06 (d, J=4Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.41-7.39 (d, J=8Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.17-7.15 (m, 1H) 7.11-7.09(d, J=8Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H). LC-MS: (ES+) = 371.1 [M+H]+。
実施例１６１． ３－［６－［［３－フルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２７８）の合成
工程－１：４－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチル］モルホリンの合成：
アセトン（１００ｍＬ）中のモルホリン（８１２ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ、８１５．２６μＬ）の撹拌溶液に９９％無水炭酸カリウム（３．２２ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した後、４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－ベンゼン（３．００ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で８時間撹拌した。出発物質の消費後に反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター下で乾燥させて、表題化合物である４－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチル］モルホリン（２．５ｇ、収率９２．９５％、純度９５％）を白色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =276.1 [M+H]+。
工程－２：４－［［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］モルホリンの合成：
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチル］モルホリン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８９５．０２ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ、５７０．０７μＬ）の撹拌溶液をアルゴンで１０分間パージした後、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（２９７．９０ｍｇ、３６４．７９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をヘキサン中１５％の酢酸エチルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］モルホリン（１ｇ、収率７２．５４％、純度８５％）を黄色の粘着性のゴム状物質として得た。LCMS (ES+) = 322.4 [M+H]+。
工程－３：６－［［３－フルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中の４－［［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メ
チル］モルホリン４（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（５５２．１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５７８．２７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱ガスした。次いで、トリス－ｏ－トリルホスファン（６６．３３ｍｇ、２１７．９４μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９９．７８ｍｇ、１０８．９７μｍｏｌ）を添加し、再び５分間パージした。反応混合物を撹拌し、１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗物質をヘキサン中１５％→２０％の酢酸エチルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［［３－フルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４５０ｍｇ、収率８１．０８％、純度９７．５％）を帯黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 497.5 [M+H]+。
工程－４：６－［［３－フルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の６－［［３－フルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４５０ｍｇ、９０６．２１μｍｏｌ）に冷却条件でトリフル酸（２．０４ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）を滴加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、続いてブラインで洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の化合物である６－［［３－フルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２１０ｍｇ、収率５５．４１％、純度９０％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES+) = 377.0 [M+H]。
工程－５：３－［６－［［３－フルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６－［［３－フルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２００ｍｇ、５３１．３２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２１２．５１ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、１０分間撹拌し、０℃で維持した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５１０．０９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで反応塊を８５℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、出発物質がＴＬＣにおいて消費された。次いで、反応塊を氷水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル部分を水、続いてブラインで洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［［３－フルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、収率１９．１３％、純度９９．１２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 5.46-5.42 (m, 1H),
4.39 (s, 2H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.79-2.73 (m,
1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H). LCMS (ES+) = 488.2 [M+H]+。
実施例１６２． ４－［４－［［５－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］－２－ピリジル］メチル］
ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（化合物２７９）の合成
工程－１：メチル６－（クロロメチル）ピリジン－３－カルボキシレートの合成：
メチル６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１４．２３ｇ、１１９．６０ｍｍｏｌ、８．６８ｍＬ）に氷冷条件で少量ずつ添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をヘキサン中２０％の酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル６－（クロロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、収率５２．９８％、純度９８％）を帯黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 186.2 [M+H]+。
工程－２：［６－（クロロメチル）－３－ピリジル］メタノールの合成：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル６－（クロロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（３．５ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を－４０℃に冷却し、ヘキサン中２５％（ｗ／ｗ）の水素化ジイソブチルアルミニウム（２１．４５ｇ、３７．７１ｍｍｏｌ、３０．６１ｍＬ、純度２５％）を滴加した。反応混合物を常温で２時間撹拌した。反応混合物を２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、［６－（クロロメチル）－３－ピリジル］メタノール（１．９ｇ、収率５７．５４％、純度９０％）を濃褐色のゴム状物質として得た。LCMS (ES+)= 157.9 [M+H]+。
工程－３：３－フルオロ－４－［４－［［５－（ヒドロキシメチル）－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリルの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリル（２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、０２１）の撹拌溶液に９９％無水炭酸カリウム（２．８０ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した後、［６－（クロロメチル）－３－ピリジル］メタノール（１．５３ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣ反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中１２％→１５％の酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－４－［４－［［５－（ヒドロキシメチル）－２
－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（１．５ｇ、収率５５．８４％、純度１００％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) = 327.5 [M+H]+。
工程－４：４－［４－［［５－（クロロメチル）－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリルの合成：
３－フルオロ－４－［４－［［５－（ヒドロキシメチル）－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１３．１２ｇ、１１０．３１ｍｍｏｌ、８．００ｍＬ）に氷冷条件で少量ずつ添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。物質をペンタンでトリチュレートして、４－［４－［［５－（クロロメチル）－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（１ｇ、収率７４．９３％、純度９５％）を帯黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 345.1 [M+H]+。
工程－５：３－フルオロ－４－［４－［［５－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリルの合成：
トルエン（１６ｍＬ）及びエタノール（８ｍＬ）中の４－［４－［［５－（クロロメチル）－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン６（１．７１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．５４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱ガスした。次いで、トリス－ｏ－トリルホスファン（１７６．５４ｍｇ、５８０．０２μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６５．５７ｍｇ、２９０．０１μｍｏｌ）を添加し、再び５分間パージした。反応混合物を撹拌し、１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をヘキサン中１５％→２０％の酢酸エチルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－４－［４－［［５－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル（４００ｍｇ、収率２５．９９％、純度９０％）を帯黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 478.3 [M+H]+。
工程－６：４－［４－［［５－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリルの調製：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［［５－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル７（４００ｍｇ、８３７．６４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（３２０．９６ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、１０分間撹拌し、０℃で維持した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（８０４．１８ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで反応塊を８５℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、出発物質がＴＬＣにおいて消費された。次いで、反応塊を冷氷水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［４－［［５－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル８（８８ｍｇ、収率１７．４９％、純度９
７．９８％）である化合物２７９を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 589.2 [M+H]+
。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.3 Hz,
1H), 8.09 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 4H,溶媒ピークとマー
ジする), 2.10 (m, 1H)。
実施例１６３． ３－［６－［［１－［１－［１－シクロブチルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８０）及び３－［６－［［１－［１－［１－シクロブチルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８１）の合成
工程－１：６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２３－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２８，３２－ジアザトリシクロドデカ－２（４），３（２０），１０（２３），２１（２４），２５（２８）－ペンタエン－２７－オン；２－メチルプロパン－２－オール水和物（６００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に冷却条件でＴＦＡ（２．４４ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、続いてブラインで洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３９０ｍｇ、収率７２．１９％、純度９０％）を固体として得る。LCMS (ES+) = 333.4 [M+H] +。
工程－２及び工程３：６－［［１－［１－（１－シクロブチルエチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン、６－
［［１－［１－［１－シクロブチルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン及び６－［［１－［１－［１－シクロブチルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２７４．３３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、３７７．８７μＬ）を添加し、続いて１－シクロブチルエタノン（１５９．６４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１７７．３８μＬ）、ジブチルスズジクロリド（４９４．２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、３６３．４２μＬ）及びフェニルシラン（１４６．６８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１６７．０６μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣを確認することで、所望のスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを３％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｃｐｄ－３ ６－［［１－［１－（１－シクロブチルエチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンをエナンチオマー混合物として得て、これを４０％ＣＯ２＋６０％（ＭｅＯＨ中の０．３％イソプロピルアミン）の移動相、２５ｇ／分の流量、ＡＢＰＲ：１００バール及び温度：３５℃にてＣ Ａｍｙｌｏｓｅ Ａ（２５０×３０ｍｍ）５μを用いるキラル分取ＨＰＬＣによって更に精製して、ピーク－１と割り当てられるキラルカラムからの第１の溶出液である３ａ ６－［［１－［１－［１－シクロブチルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１０５ｍｇ、収率１８．５０％、純度９９％、ｅｅ：１００％）を、ピーク－２と割り当てられるキラルカラムからの第２の溶出液である３ｂ ６－［［１－［１－［１－シクロブチルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１１０ｍｇ、収率１９．３８％、純度９９％、ｅｅ：９８．１０％）とともに得た。LC-MS: (ES+) = 415.4 [M+H] +。
工程－４：４ａの合成：３－（６－（（１－（１－（１－シクロブチルエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［１－［１－［１－シクロブチルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００ｍｇ、２４１．２３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（９２．４３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、１０分間撹拌し、０℃で維持した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２３１．５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで反応塊を８５℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングし、出発物質がＴＬＣにおいて消費された。次いで、反応塊を冷氷水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［［１－［１－［１－シクロブチルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２８０（４８ｍｇ、収率３６．４８％、純度９６．３８％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 526.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H),
8.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56
(s, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.76-2.57 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.89-1.81 (
m, 4H), 1.77-1.67 (m, 5H), 1.61-1.59 (m, 1H), 0.79 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
工程４：４ｂの合成：３－［６－［［１－［１－［１－シクロブチルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［１－［１－［１－シクロブチルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００．００ｍｇ、２４１．２３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（９２．４３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、１０分間撹拌し、０℃で維持した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２３１．５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで反応塊を８５℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングし、出発物質がＴＬＣにおいて消費された。次いで、反応塊を冷氷水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［［１－［１－［１－シクロブチルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２８１（４４ｍｇ、収率３３．４５％、純度９６．４％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 526.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 5H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 4H), 1.77-1.67 (m, 5H), 1.61-1.59 (m, 1H), 0.78 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
実施例１６４． ３－（６－（（１－（１－（１－シクロプロピルエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８２）及び３－（６－（（１－（１－（１－シクロプロピルエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８３）の合成
工程－１及び工程２：６－（（１－（１－（１－シクロプロピルエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ
）－オン、６－［［１－［１－［１－シクロプロピルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン及び６－［［１－［１－［１－シクロプロピルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（４１１．５０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、５６６．８０μＬ）を添加し、続いて１－シクロプロピルエタノン（２０５．２４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２４１．７４μＬ）、ジブチルスズジクロリド（７４１．３８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、５４５．１３μＬ）及びフェニルシラン（２２０．０２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２５０．６０μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣを確認することで、所望のスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを３％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｃｐｄ－２ ６－［［１－［１－（１－シクロプロピルエチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンをエナンチオマー混合物として得て、５５％ＣＯ２＋４５％（メタノール中０．５％のイソプロピルアミン）の移動相、２５ｇ／分の流量、ＡＢＰＲ：１２０バール及び温度：３５℃にてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０×２０ｍｍ）５μを用いるキラル分取ＨＰＬＣによって更に精製して、ピーク－１と割り当てられるキラルカラムからの第１の溶出液である２ａ ６－［［１－［１－［１－シクロプロピルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（９０ｍｇ、収率１０．９４％、純度９９％、ｅｅ：９７．５６％）を、ピーク－２と割り当てられるキラルカラムからの第２の溶出液である２ｂ ６－［［１－［１－［１－シクロプロピルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８０ｍｇ、収率９．７３％、純度９９％、ｅｅ：１００％）とともに得た。LC-MS:(ES+) = 401.1 [M+H] +。
工程－３パート３ａ：３－［６－［［１－［１－［１－シクロプロピルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［１－［１－［１－シクロプロピルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８５ｍｇ、２１２．２３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（８１．３２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、１０分間撹拌し、０℃で維持した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２０３．７５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで反応塊を８５℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングし、出発物質がＴＬＣにおいて消費された。次いで、反応塊を冷氷水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［［１－［１－［１－シクロプロピルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２８２（５０ｍｇ、収率４４．４１％、純度９６．４３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS:(ES+) = 512.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.99-2.91
(m, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.09
-1.82 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.74 (m, 1H), 0.49 (m, 1H), 0.39 (m, 1H), 0.23 (m, 1H), 0.01 (m, 1H)。
工程３パート３ｂ：３－［６－［［１－［１－［１－シクロプロピルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［１－［１－［１－シクロプロピルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７５．００ｍｇ、１８７．２６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（７１．７５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、１０分間撹拌し、０℃で維持した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１７９．７８ｍｇ、９３６．２９μｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで反応塊を８５℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングし、出発物質がＴＬＣにおいて消費された。次いで、反応塊を冷氷水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［［１－［１－［１－シクロプロピルエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２８３（４７ｍｇ、収率４８．６６％、純度９９．１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+) = 512.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.44-5.41 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.08 (m,
1H), 1.89-1.79 (m, 5H), 1.02 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.72-0.71 (m, 1H), 0.48 (m, 1H), 0.37 (m, 1H), 0.22 (m, 1H), -0.02 (m, 1H)。
実施例１６５． ３－［６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８４）及び３－［６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８５）の合成
工程－１：１－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）－４－（２－フルオロフェニル）ピペラジンの合成：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（１－ブロモエチル）ベンゼン（５．０ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸ナトリウム（２．０１ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ、７９３．５６μＬ）を添加し、続いて１－（２－フルオロフェニル）ピペラジン（３．４１ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水での洗浄、続いてブラインでの洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをヘキサン中０％→３０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［１－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン（５．０ｇ、収率７１．２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES+) =362.7 [M+H] +。
工程－２：１－（２－フルオロフェニル）－４－（１－（４－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）ピペラジンの合成：
封管内の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－［１－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン（５．００ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．５０ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．３８ｇ、３４．４１ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ）の撹
拌溶液を１０分間脱ガスし、その後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（５６２．０１ｍｇ、６８８．２０μｍｏｌ）を添加し、再び５分間脱ガスし、脱ガス後に反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチルで洗浄し、溶媒を混合し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、得られた粗物質をヘキサン中０％→２０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－フルオロフェニル）－４－［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］ピペラジン（４．０ｇ、収率６７．２８％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS: (ES+) =410.9 [M+H] +。
工程－３：６－（４－（１－（４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ベンジル）－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：
封管内で６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、１－（２－フルオロフェニル）－４－［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］ピペラジン（１．５０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．５７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）をトルエン（２４ｍＬ）及びエタノール（１２ｍＬ）に添加し、１０分間脱ガスし、その後、トリス（ｏ－トリル）ホスフィン（１８０．２０ｍｇ、５９２．０７μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７１．０８ｍｇ、２９６．０３μｍｏｌ）を添加し、再び１０分間脱ガスし、脱ガス後に封管をテフロン（登録商標）キャップで密閉し、９０℃で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を混合し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをヘキサン中１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．６００ｇ、収率３２．８７％）を黄色の固体として得た。LC-MS: (ES+) = 585.71 [M+H] +。
工程－４：６－（４－（１－（４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）ベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン、６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン及び６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．６００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、その後、トリフル酸（７６８．７１ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、４４９．５４μＬ）を添加し、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に反応混合物を濃縮し、次いで得られた化合物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、続いてブライン溶液での洗浄を行い、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これを０％→６０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｃｐｄ－７ ６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンをエナンチオマー混合物として得た。これをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム名：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２１×２５０ｍｍ）、５μ；移動相：ヘキサン／ジクロロメ
タン／ＥｔＯＨ：７０／１５／１５；流量：２１．０ｍｌ／分、実行時間：２０分、波長：２５２ｎｍ及び溶解性：ＭｅＯＨ）によって更に精製して、ピーク－１と割り当てられるキラルカラムからの第１の溶出液である７ａ ６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．１５０ｇ、３１８．９７μｍｏｌ、収率３１．１４％、純度９９％）を、ピーク－２と割り当てられるキラルカラムからの第２の溶出液である７ｂ
６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（０．１５０ｇ、収率３０．８２％）とともに得た。LC-MS: (ES+) = 466.0 [M+H] +。
工程－５：３－［６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００ｍｇ、２１４．８０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（９８．７６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、１０分間撹拌し、０℃で維持した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２４７．４６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで反応塊を８５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、出発物質がＴＬＣにおいて消費された。次いで、反応塊を冷氷水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２８４（４５ｍｇ、収率３６．３０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 577.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 3H), 6.99-6.97 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.95 (m, 5H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.26 (t, J= 6.5 Hz, 3H)。
工程５：３－［６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００ｍｇ、２１４．８０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（９８．７６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、１０分間撹拌し、０℃で維持した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２４７．４６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで反応塊を８５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、出発物質がＴＬＣにおいて消費された。次いで、反応塊を冷氷水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［［４－［１－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２８５（５０ｍｇ、収率４０．３５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 577.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.2
6-7.20 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 3H), 6.99-6.97 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.94 (m, 5H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.26 (t, J= 6.5 Hz, 3H)。
実施例１６６． ３－［６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８６）の合成
工程－１：１－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチル］－４－（２－フルオロフェニル）ピペラジンの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（２－フルオロフェニル）ピペラジン（２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に９９％無水炭酸カリウム（３．０７ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した後、４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－メチル－ベンゼン（３．５２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中１２％→１５％の酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチル］－４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン（３．５ｇ、収率８５．０６％、純度９８％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) = 363.4 [M+H] +。
工程－２：１－（２－フルオロフェニル）－４－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペラジンの合成：
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の１－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチル］－４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン（２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．３５ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ、８６０．４０μＬ）の撹拌溶液をアルゴンで１０分間パージした後、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（４４９．６１ｍｇ、５５０．５６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をヘキサン中１５％の酢酸エチルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－フルオロフェニル）－４－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペラジン（１ｇ、収率４１．１７％、純度９３％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) = 411.6 [M+H] +。
工程－３：６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－フェニル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
トルエン（８ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の１－（２－フルオロフェニル）－４－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペラジン（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアニソール；６－（クロロメチル）－１－メチル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４１２．８５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６４６．６３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱ガスした。次いで、トリス－ｏ－トリルホスファン（７４．１８ｍｇ、２４３．７１μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１１．５８ｍｇ、１２１．８５μｍｏｌ）を添加し、再び５分間パージした。反応混合物を撹拌し、１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をヘキサン中１５％→２０％の酢酸エチルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－フェニル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３５０ｍｇ、収率４１．６１％、純度８５％）を帯黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 586.3 [M+H] +。
工程－４：６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－フェニル］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４００ｍｇ、６８２．９３μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフル酸（１．０２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、５９９．３７μＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、続いてブラインで洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、エーテル及びペンタンでトリチュレートして、６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２８０ｍｇ、収率７９．２６％、純度９０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 466 [M+H] +。
工程－５：３－［６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－
１－イル］メチル］－３－メチル－フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２８０ｍｇ、６０１．４３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２７６．５３ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、１０分間撹拌し、０℃で維持した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６９２．８８ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで反応塊を８５℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、出発物質がＴＬＣにおいて消費された。次いで、反応塊を冷氷水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［［４－［［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２８６（３４ｍｇ、収率９．７６％、純度９９．５９％）を黄色の固体として得た；LCMS (ES+):577.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.6
Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 6H), 7.00-6.91 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.3 (m, 2H,溶媒ピークとマージする), 2.94-2.91 (m, 5H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (m, 1H)。
実施例１６７． ３－［６－［［１－［１－［１－（ジメチルアミノ）シクロブタンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８７）の合成
工程１：３－［６－［［１－［１－［１－（ジメチルアミノ）シクロブタンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（ジメチルアミノ）シクロブタンカルボン酸（２０ｍｇ、１３９．６８μｍｏｌ）、３－［２－オキソ－６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンのＨＣｌ塩（６７．０４ｍｇ、１３９．６８μｍｏｌ、０２１）の撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（１７９．４０ｍｇ、２７９．３６μｍｏｌ、１６９．５９μＬ、純度５０％）及びジイソプロピルエチルアミン（９０．２６ｍｇ、６９８．４１μｍｏｌ、１２１．６５μＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が示され、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨを使用）によって精製して、３－［６－［［１－［１－［１－（ジメチルアミノ）シクロブタンカルボニル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２８７（１５ｍｇ、収率１８．５０％、純度９７．９７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 569.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.18 (s, 2H; merged
with another 1H), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.24-2.23
(m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H),
1.76-1.59 (m, 4H), 1.57-1.53 (m, 1H)。
実施例１６８． ３－［２－オキソ－６－［［１－（１－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８８）の合成
工程１：３－［２－オキソ－６－［［１－（１－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３－［２－オキソ－６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンのＨＣｌ塩（１００ｍｇ、２０８．３５μｍｏｌ、０２１）の撹拌溶液に９９％トリエチルアミン（４２．１７ｍｇ、４１６．７０μｍｏｌ、５８．０８μＬ）を添加し、続いてスピロ［３．３］ヘプタン－２－オン（２５．２５ｍｇ、２２９．１９μｍｏｌ）、ジブチルスズジクロリド（７５．９７ｍｇ、２５０．０２μｍｏｌ、５５．８６μＬ）及びフェニルシラン（２２．５５ｍｇ、２０８．３５μｍｏｌ、２５．６８μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣを確認することで、所望のスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを３％→４％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３－［２－オキソ－６－［［１－（１－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２８８（５０ｍｇ、収率４３．０３％、純度９６．４％）を黄色の固体として得た；LCMS (ES+) = 538.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.97-3.95 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.48 (m, 4H,溶媒ピークとマージする), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 8H), 1.69-1.68 (m, 3H)。
実施例１６９． ３－［２０－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２６－オキソ－３０，３５－ジアザトリシクロドデカ－１，３（１８），５（２０），１７（２１），２２（３０）－ペンタエン－３５－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８９）の合成
工程－１：８－ブロモ－２－オキシド－イソキノリン－２－イウムの合成：
ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の８－ブロモイソキノリン（１００ｇ、４８０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、約１０％の３－クロロ安息香酸、残りの水を含有する５０％～５５％３－クロロ過安息香酸（１６１．５８ｇ、７２０．９６ｍｍｏｌ、純度７７％）を少量ずつ添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質の完全な消費及び新たな極性スポットの形成が示された。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ約１０までクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、８－ブロモ－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（８０ｇ、収率７３．５４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+) = 223.9 [M+H] +。
工程－２：８－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オンの合成：
８－ブロモ－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（８０ｇ、３５７．０６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７２９．０３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、６７５．０３ｍＬ）に懸濁し、得られる混合物を還流で３時間加熱した後、室温に冷却した。Ａｃ２Ｏを減圧下で蒸留によって除去し、固体残渣を得て、これをＮａＯＨの水溶液（２Ｍ、６００ｍＬ）に懸濁した。得られる混合物を１００℃で１時間加熱した後、室温に冷却した。得られる溶液のｐＨをクエン酸水溶液の添加によってｐＨ６に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物である８－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（７０ｇ、収率５２．５０％）を得た。LCMS (ES+) =
224.0 [M+H] +。
工程－３：８－ブロモ－１－クロロ－イソキノリンの合成：
オキシ塩化リン（２７３．７４ｇ、１．７９ｍｏｌ、１６５．９０ｍＬ）中の８－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（４０ｇ、１７８．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を蒸発乾固させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液によって塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をヘキサン中１０％→１５％の酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－ブロモ－１－クロロ－イソキノリン（２０ｇ、収率４５．７３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+) = 242.0 [M+H] +。
工程－４：８－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］イソキノリン－１－アミンの合成：
８－ブロモ－１－クロロ－イソキノリン（２２ｇ、９０．７２ｍｍｏｌ）を密閉容器においてＤＭＡ（１２０ｍＬ）に取り、４－メトキシベンジルアミン（１８．６７ｇ、１３６．０８ｍｍｏｌ、１７．７８ｍＬ）を添加し、反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳによって所望の質量が示された。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。反応混合物をヘキサン中５％の酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］イソキノリン－１－アミン（２３ｇ、６２．７９％）を褐色の粘着性のゴム状物質として得た。LCMS (ES+) = 344.7 [M+H] +。
工程－５：１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１２），８，１４，１６（１８）－ペンタエン－１７－オンの合成：
８－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］イソキノリン－１－アミン（２０ｇ、５８．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（２３．５９ｇ、２３３．０９ｍｍｏｌ、３２．４９ｍＬ）を添加し、アルゴンガスを１０分間パージした。次いで、ＤＰＰＰ（４．８１ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＰａｒｒオートクレーブにおいて１００℃にて７０Ｐｓｉ圧下、一酸化炭素雰囲気でカルボニル化に供した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濃縮した。粗物質を酢酸エチル及び水、続いてブラインで後処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をヘキサン中６０％の酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１２），８，１４，１６（１８）－ペンタエン－１７－オン（９．５ｇ、収率５３．１６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+) =291.1 [M+H] +。
工程－６：１４－ブロモ－１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１２），８（１４），１３（１５），１６（１８）－ペンタエン－１７－オンの合成：
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１２），８，１４，１６（１８）－ペンタエン－１７－オン（７ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．５１ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ）を低温条件で滴加し、反応を２５℃で１４時間続けた。ＬＣＭＳによって所望の質量が示され、ＴＬＣによって新たなスポットが示された。反応混合物を蒸発させ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４－ブロモ－１９－
［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１２），８（１４），１３（１５），１６（１８）－ペンタエン－１７－オン（５ｇ、収率５３．９２％）を黄色の固体として得た；LCMS (ES+) 369.1 [M+H]+。
工程－７：２１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１６－ビニル－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－２（４），３（１４），９（１６），１５（１７），１８（２０）－ペンタエン－１９－オンの合成：
トルエン（１００ｍＬ）中の１４－ブロモ－１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１２），８（１４），１３（１５），１６（１８）－ペンタエン－１７－オン（５ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリブチルビニルスズ（６．４４ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、５．９１ｍＬ）を添加した。これをアルゴンで１０分間脱ガスした。トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（２．５Ｍ、１．０８ｍＬ）及びｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、アルゴンで更に１０分間脱ガスした。これを７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温にし、濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、最後に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１６－ビニル－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－２（４），３（１４），９（１６），１５（１７），１８（２０）－ペンタエン－１９－オン（１．４ｇ、収率３１．０４％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 317.2 [M+H]+。
工程－８：２０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８－オキソ－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１３），８（１５），１４（１６），１７（１９）－ペンタエン－１５－カルボアルデヒドの合成：
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の２１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１６－ビニル－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－２（４），３（１４），９（１６），１５（１７），１８（２０）－ペンタエン－１９－オン（２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３．３８ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（０．１６Ｍ、７９０．２６μＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。出発物質の消費後に反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、最後に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、２０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８－オキソ－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１３），８（１５），１４（１６），１７（１９）－ペンタエン－１５－カルボアルデヒド（１．５ｇ、収率７０．８１％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) = 319.0 [M+H]+。
工程－９：１５－（ヒドロキシメチル）－２０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１３），８（１５），１４（１６），１７（１９）－ペンタエン－１８－オンの合成：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８－オキソ－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１３），８（１５），１４（１６），１７（１９）－ペンタエン－１５－カルボアルデヒド（１．５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（２６７．３９ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ、２４９．９０μＬ）を添加し、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた後、酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１５－（ヒドロキシメチル）－２０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１３），８（１５），１４（１６），１７（１９）－ペンタエン－１８－オン（１．２ｇ、収率６７．５７％）を褐色の固体として得た；LC-MS: (ES+) 321.1 [M+H]+。
工程－１０：１５－（クロロメチル）－２０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１
９，２０－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１３），８（１５），１４（１６），１７（１９）－ペンタエン－１８－オンの合成：
塩化チオニル（４．４６ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ）に低温条件で１５－（ヒドロキシメチル）－２０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１３），８（１５），１４（１６），１７（１９）－ペンタエン－１８－オン（１．２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をペンタン及びエーテルでトリチュレートして、１５－（クロロメチル）－２０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１３），８（１５），１４（１６），１７（１９）－ペンタエン－１８－オン（９００ｍｇ、収率５３．１９％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES+) = 339 [M+H]+。
工程－１１：３２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２３－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２８，３２－ジアザトリシクロドデカ－２（４），３（２０），１０（２３），２１（２４），２５（２８）－ペンタエン－２７－オン；２－メチルプロパン－２－オール水和物の合成：
トルエン（１６ｍＬ）及びエタノール（８ｍＬ）中の１５－（クロロメチル）－２０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１３），８（１５），１４（１６），１７（１９）－ペンタエン－１８－オン（９００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１－ヒドロキシ－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン；メタン；２－メチルプロパン－２－オール（１．０１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．４１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱ガスした。次いで、トリス－ｏ－トリルホスファン（１６１．７１ｍｇ、５３１．３１μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４３．２６ｍｇ、２６５．６５μｍｏｌ）を添加し、再び１０分間パージした。反応混合物を撹拌し、１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＬＣＭＳによって所望の質量が示され、反応混合物をＤＣＭ中３％→４％のＭｅＯＨによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、３２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２３－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２８，３２－ジアザトリシクロドデカ－２（４），３（２０），１０（２３），２１（２４），２５（２８）－ペンタエン－２７－オン；２－メチルプロパン－２－オール水和物（９００ｍｇ、収率４２．５２％）を帯黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 554.5 [M+H]+。
工程－１２：３１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２７，３１－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１９），９（２２），２０（２３），２４（２７）－ペンタエン－２６－オンの合成：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２３－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２８，３２－ジアザトリシクロドデカ－２（４），３（２０），１０（２３），２１（２４），２５（２８）－ペンタエン－２７－オン；２－メチルプロパン－２－オール水和物（６００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に冷却条件でＴＦＡ（２．４４ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、続いてブラインで洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２７，３１－
ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１９），９（２２）、２０（２３），２４（２７）－ペンタエン－２６－オン（３９０ｍｇ、収率７２．１９％）を帯黄色の固体として得た。
工程－１３：３７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－３３，３７－ジアザトリシクロドデカ－２（４），３（２３），１０（２６），２４（２７），２８（３３）－ペンタエン－３０－オンの合成：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－メチルシクロブタンカルボン酸（４７．８２ｍｇ、４１８．９３μｍｏｌ）及び３１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２７，３１－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１９），９（２２）、２０（２３），２４（２７）－ペンタエン－２６－オン（１９０ｍｇ、４１８．９３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７０．７１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３６４．８４μＬ）及びＨＡＴＵ（２３８．９４ｍｇ、６２８．４０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによると所望の質量が示され、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨを使用）によって精製して、３７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－３３，３７－ジアザトリシクロドデカ－２（４），３（２３），１０（２６），２４（２７），２８（３３）－ペンタエン－３０－オン（９０ｍｇ、収率３８．６９％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES+) = 550.4 [M+H]+。
工程－１４：１８－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２５，２７－ジアザトリシクロドデカ－１，３（１６），５（１８），１５（１９），２０（２５）－ペンタエン－２２－オンの合成：
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の３７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－３３，３７－ジアザトリシクロドデカ－２（４），３（２３），１０（２６），２４（２７），２８（３３）－ペンタエン－３０－オン（９０ｍｇ、１６３．７４μｍｏｌ）に冷却条件でトリフル酸（３６８．６１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、２１５．５６μＬ）を滴加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、続いてブラインで洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１８－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２５，２７－ジアザトリシクロドデカ－１，３（１６），５（１８），１５（１９），２０（２５）－ペンタエン－２２－オン（６０ｍｇ、収率７１．６６％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES+)= 430.3[M+H]。
工程－１５：３－［２０－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２６－オキソ－３０，３５－ジアザトリシクロドデカ－１，３（１８），５（２０），１７（２１），２２（３０）－ペンタエン－３５－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
アルゴン雰囲気のＴＨＦ（３ｍＬ）中の１８－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２５，２７－ジアザトリシクロドデカ－１，３（１６），５（１８），１５（１９），２０（２５）－ペンタエン－２２－オン（４５．００ｍｇ、１０４．７７μｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６０．３５ｍｇ、３１４．３１μｍｏｌ）の撹拌溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、６２８．６２μＬ）を氷冷条件で滴加し、反応混
合物を６５℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳによって未反応の出発物質とともに所望の化合物が示された。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［２０－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２６－オキソ－３０，３５－ジアザトリシクロドデカ－１，３（１８），５（２０），１７（２１），２２（３０）－ペンタエン－３５－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２８９（３ｍｇ、収率５．２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+) = 541.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.31-2.81 (m, 3H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.79-1.75 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.34 (s, 3H)。
実施例１７０． ３－［６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２９０）の合成
工程－１：６－［（３－ブロモフェニル）メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
トルエン（５０ｍＬ）中の（３－ブロモフェニル）ボロン酸（２．６７ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）の溶液にアニソール；６－（クロロメチル）－１－メチル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４．５ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）及び無水リン酸三カリウム（７．０５ｇ、３３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンガスで１５分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、９９．８％（金属ベース）、Ｐｄ ９％ ｍｉｎ（１．５３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、再びアルゴンガスを５分間パージし、混合物を封管内において９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬ
Ｃによって確認し、反応の完了後にこれをセライトに通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を石油エーテル中２％の酢酸エチルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［（３－ブロモフェニル）メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１．１ｇ、収率９．９２％、純度５５％）を黄色の固体として得た。LCMS
(ES+) = 460.6 [M+H] +。
工程－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成：
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の６－［（３－ブロモフェニル）メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７０８．３５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、炭酸ナトリウム（５７８．１１ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、２２８．５０μＬ）を添加した。混合物をアルゴンガスで１５分間パージした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９２．３４ｍｇ、１０９．０９μｍｏｌ）を添加し、再びアルゴンガスを５分間パージし、混合物を封管内において９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認し、反応の完了後にこれをセライトに通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和炭酸ナトリウム及びブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗化合物を得て、ヘキサン中２０％の酢酸エチルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、収率２９．４３％、純度６０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) = 561 [M+H] +。
工程－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで１５分間パージした後、パラジウム－炭素（１０％湿潤）（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、再び反応混合物をアルゴンでパージした。次いで、反応混合物をバルーン圧で１６時間水素化した。ＬＣＭＳによって所望の質量が示された後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。次いで、濾液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率１７．０１％、純度９８．５％）を得た。LCMS (ES+) = 564 [M+H] +。
工程－４：６－［［３－（４－ピペリジル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３７３．２０μｍｏｌ）に冷却条件でトリフル酸（２８０．０５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１６３．７７μＬ）を滴加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、続いてブラインで洗浄した。有機部を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮して、６－［［３－（４－ピペリジル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１３０ｍｇ、収率８６．４７％、純度８５％）を得た。LCMS (ES+) =343 [M+H] +。
工程－５：６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－［［３－（４－ピペリジル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１３０ｍｇ、３７９．６４μｍｏｌ）及び１－メチルシクロブタンカルボン酸（４３．３３ｍｇ、３７９．６４μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２４５．３２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、３３０．６２μＬ）及びＨＡＴＵ（２１６．５２ｍｇ、５６９．４５μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによると所望の質量が示され、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％の酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物である６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００ｍｇ、収率５８．８６％、純度９８％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) = 439.0[M+H] +。
工程－６：３－［６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００ｍｇ、２２８．０２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（８７．３７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加し、１０分間撹拌し、０℃で維持した。その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２１８．９１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した後、反応塊を７５℃で２０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、出発物質がＴＬＣにおいて消費された。次いで、反応塊を冷氷水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［［３－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］フェニル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２９０（１１ｍｇ、収率８．６５％、純度９８．６１％）を得た；LCMS (ES+) = 550.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 8.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 4H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)。
実施例１７１． 表１の細胞生存性アッセイ
材料
ＲＰＭＩ １６４０培地、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び２－メルカプトエタノールは、Gibco（Grand Island，NY，USA）から購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標） ２．０ Ａｓｓａｙは、Promega（Madison，WI，USA）から購入した。ＮＣＩＨ９２９．
１細胞株は、ATCC（Manassas，VA，USA）から購入した。細胞培養フラスコ及び３８４ウ
ェルマイクロプレートは、VWR（Radnor，PA，USA）から入手した。
細胞生存性分析
ＮＣＩＨ９２９．１細胞の生存性を、代謝的に活性な細胞の存在を示すＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標） ２．０発光アッセイキットを用いたＡＴＰの定量化に基づいて決定した。簡潔に述べると、試験化合物を３８４ウェルプレートに１μΜの最高濃度で１０点の半対数滴定（half log titration）により二連で添加した。ＮＣＩＨ９２９．１細胞を３８４ウェルプレートにおいて１０％ＦＢＳ及び０．０５ｍＭ ２－メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ培地に１ウェル当たり７５０細胞の細胞密度で播種した。試験化合物の非存在下で処理した細胞を陰性対照とし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標） ２．０の非存在下で処理した細胞を陽性対照とした。化合物処理と同日に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）２．０を試験化合物の非存在下で処理した細胞とともにプレートに添加し、細胞増殖抑制対照値（ＣＴ０）を確立した。試験化合物で処理した細胞を３７℃、５％ＣＯ２で９６時間インキュベートした。次いで、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を細胞に添加し、発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標） Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer，Santa Clara，CA，USA）で取得した。
結果
上記のアッセイを用いて、下記表１中の代表的な化合物についてＩＣ５０データを決定した。
実施例１７２． 表２の細胞生存性アッセイ
材料
ＲＰＭＩ １６４０培地、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び２－メルカプトエタノールは、Gibco（Grand Island，NY，USA）から購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標） ２．０ Ａｓｓａｙは、Promega（Madison，WI，USA）から購入した。ＮＣＩＨ９２９．
１細胞株は、ATCC（Manassas，VA，USA）から購入した。細胞培養フラスコ及び３８４ウ
ェルマイクロプレートは、VWR（Radnor，PA，USA）から入手した。
細胞生存性分析
ＮＣＩＨ９２９．１細胞の生存性を、代謝的に活性な細胞の存在を示すＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標） ２．０発光アッセイキットを用いたＡＴＰの定量化に基づいて決定した。簡潔に述べると、試験化合物を３８４ウェルプレートに１μΜの最高濃度で１４点の半対数滴定により二連で添加した。ＮＣＩＨ９２９．１を３８４ウェルプレートにおいて１０％ＦＢＳ及び０．０５ｍＭ ２－メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ培地に１ウェル当たり７５０細胞の細胞密度で播種した。試験化合物の非存在下で処理した細胞を、１００％生存率に正規化した陰性対照とし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）
２．０の非存在下で処理した細胞を、０％生存率に正規化した陽性対照とした。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で９６時間インキュベートした。次いで、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を細胞に添加し、発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標） Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer，Santa Clara，CA，USA）で取得した。
結果
上記のアッセイを用いて、下記表２中の代表的な化合物についてＩＣ５０データを決定した。
実施例１７３ 代表的な化合物
キラリティーが下記表において示される場合、指定はその立体中心の相対キラリティーを示し、絶対的な指定ではない。キラル中心が指定されない場合、そのキラル中心でキラリティーの混合が存在し得る。例えば、
上記の表において、＋＋＋＋は１ｎＭ未満であり、＋＋＋は１００ｎＭ未満であり、＋＋は９９９ｎＭ未満であり、＋は９９９ｎＭ超である。
上記の表において、＋＋＋＋は１ｎＭ未満であり、＋＋＋は１００ｎＭ未満であり、＋＋は９９９ｎＭ未満であり、＋は９９９ｎＭ超である。
本明細書に引用される全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすことが示されるかのように、引用することにより本明細書の一部をなす。
上記の発明は、理解を明確にする目的で説明及び例として幾らか詳細に記載しているが、当業者には、本発明の教示を踏まえることで、特許請求の範囲に規定される本発明の趣旨又は範囲を逸脱することなく、或る特定の変更及び修正をそれに加えることができることが容易に明らかである。
項１
式Ｉ若しくは式ＩＩ：
（式中、
Ｘ １ 及びＸ ２ は、独立してＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ ３ は結合、ＮＲ ２ 、Ｃ（Ｒ ３ Ｒ ３’ ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ） ２ から選択され、
Ｒ １ は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、－ＮＲ ２ Ｒ ２’ 、－ＯＲ ２ 、－ＮＲ ２ Ｒ ４ 、－ＯＲ ４ 、－ＮＲ ２ Ｒ ５ 、－ＯＲ ５ 、－（ＣＲ ３ Ｒ ３’ ）－Ｒ ４ 、－（ＣＲ ３ Ｒ ３’ ）－Ｒ ５ 、－（ＣＲ ３ Ｒ ３’ ）－ＮＲ ２ Ｒ ４ 、－（ＣＲ ３ Ｒ ３’ ）－ＮＲ ２ Ｒ ５ 、－（ＣＲ ３ Ｒ ３’ ）－ＯＲ ４ 、－（ＣＲ ３ Ｒ ３’ ）－ＯＲ ５ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ４ 、－ＳＲ ４ 、－ＳＲ ５ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ４ 及び－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ４ から選択され、
Ｒ ２ 及びＲ ２’ は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択され、
Ｒ ３ は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、－ＯＲ ８ 及び－ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択され、
Ｒ ３’ は水素、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選択されるか、
又はＲ ３ 及びＲ ３’ が、それらが付着する炭素と一体となって３員～６員のシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ ４ はシクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ ４ は、Ｒ ６ から選択される１つの基で任意に置換され、また、各Ｒ ４ は、Ｒ ７ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ ５ は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ であり、
Ｒ ６ はアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ ６ は、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの基で任意に置換されるか、
又はＲ ６ はアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アルキル、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＯ－複素環、－ＣＯ－アリール、－ＣＯ－ヘテロアリール、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－複素環、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ ２ －アルキル、－ＮＲ ２ －シクロアルキル、－ＮＲ ２ －複素環、－ＮＲ ２ －アリール及び－ＮＲ ２ －ヘテロアリールから選択され、各Ｒ ６ は、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの基で任意に置換され、
Ｒ ７ は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 、－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択されるか、
又は同じ炭素上の２つのＲ ７ が一体となってオキソ基を形成してもよく、
Ｒ ８ 及びＲ ８’ は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ ９ は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ １０ 、－ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－ＯＲ １０ 、－ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ Ｒ １０ 、ＳＯ ２ ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、－ＳＯ ２ ＣＨ ２ ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－ＮＲ ２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ １０ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ２ Ｒ １０ から選択され、
Ｒ １０ はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ １０ は、Ｒ １１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ １１ は水素；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；アルキル；ハロアルキル；アリール若しくはヘテロアリール基で任意に置換されたアルケニル；アリール若しくはヘテロアリール基で任意に置換されたアルキニル；シクロアルキル；複素環；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ ８ 基で任意に置換されたアリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ ８ 基で任意に置換されたヘテロアリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ ８ 基で任意に置換された－ＣＨ ２ アリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ ８ 基で任意に置換された－ＣＨ ２ ヘテロアリール；－ＯＲ ８ ；－ＮＲ ８ Ｒ ８’ ；－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ ；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ ；－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ ；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ ８ ；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ ８ ；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ ；－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ ；－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ ；－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ ；－ＣＨ ２ －ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ ；－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ ；－ＳＯ ２ Ｒ ８ ；－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ ；及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択されるか、
又は同じ炭素上の２つのＲ １１ 基が一体となってオキソ基を形成してもよく、
又はＲ １１ は、いずれの場合にも独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ アリール、－ＣＨ ２ ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 、－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 、オキソ及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択され、そのＲ １１ 基の各々が、Ｒ １２ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ １２ は、いずれの場合にも独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ アリール、－ＣＨ ２ ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 、－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 、オキソ及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択され、
Ｒ ２０ 、Ｒ ２１ 、Ｒ ２２ 、Ｒ ２３ 及びＲ ２４ は、いずれの場合にも独立して結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ ２ －、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ －、－ＮＲ ２ Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ ２ －、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ ２８ ）－、－Ｐ（Ｏ）－、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、二環及び炭素環からなる群から選択され、その各々がＲ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、Ｒ ２０ 、Ｒ ２１ 、Ｒ ２２ 、Ｒ ２３ 及びＲ ２４ は、
ｉ． －Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ ２ －、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ ２８ ）－、－Ｐ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｓ）－部分が互いに隣接するか、又は、
ｉｉ． －Ｏ－、－Ｓ－若しくは－ＮＲ ２ －部分が互いに隣接するか、又は、
ｉｉｉ． そうでなければ、不安定な分子が生じる（部分Ｒ ２０ 、Ｒ ２１ 、Ｒ ２２ 、Ｒ ２３ 及びＲ ２４ の選択及び順序に起因する分解のために常温で約４ヶ月未満（又は代替的には約６ヶ月若しくは５ヶ月未満）の貯蔵寿命を有する分子を生じると定義される）順序で部分が選択されるようには選択することができず、
Ｒ ２５ は水素、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＯＲ ２ 、－ＮＲ ２ Ｒ ２’ 、－ＮＲ ２ ＳＯ ２ Ｒ ２８ 、－ＯＳＯ ２ Ｒ ２８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ２８ 、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、二環及びシクロアルキルから選択され、そのＲ ２５ 基の各々が、Ｒ １２ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ ２８ は、いずれの場合にも独立して水素、－ＮＲ ２ Ｒ ２’ 、－ＯＲ ２ 、－ＳＲ ２ 、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ ４０ は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＲ ２ Ｒ ２’ 、－ＮＲ ２ ＳＯ ２ Ｒ ２８ 、－ＯＳＯ ２ Ｒ ２８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ２８ 、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ及びシクロアルキルからなる群から選択され、そのＲ ４０ 基の各々が、Ｒ １２ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体。
項２
式：
の項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグ。
項３
Ｒ ６ がアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ ６ は、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ １１ が水素；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；アルキル；ハロアルキル；アリール若しくはヘテロアリール基で任意に置換されたアルケニル；アリール若しくはヘテロアリール基で任意に置換されたアルキニル；シクロアルキル；複素環；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ ８ 基で任意に置換されたアリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ ８ 基で任意に置換されたヘテロアリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ ８ 基で任意に置換された－ＣＨ ２ アリール；１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロゲン、アルキル若しくは－ＯＲ ８ 基で任意に置換された－ＣＨ ２ ヘテロアリール；－ＯＲ ８ ；－ＮＲ ８ Ｒ ８’ ；－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ ；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ ；－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ ；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ ８ ；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ ８ ；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ ；－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ ；－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ ；－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ ；－ＣＨ ２ －ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ ；－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ ；－ＳＯ ２ Ｒ ８ ；－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ ；及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択されるか、
又は同じ炭素上の２つのＲ １１ 基が一体となってオキソ基を形成してもよい、項２に記載の化合物。
項４
Ｒ １２ がハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選択される、項１又は２に記載の化合物。
項５
Ｒ １２ がヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択される、項１又は２に記載の化合物。
項６
Ｒ １２ が－ＣＨ ２ アリール、－ＣＨ ２ ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 、－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 、オキソ及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択される、項１又は２に記載の化合物。
項７
１つのＲ １２ 置換基がハロゲンである、項１又は２に記載の化合物。
項８
２つのＲ １２ 置換基がハロゲンである、項１又は２に記載の化合物。
項９
１つのＲ １２ 置換基がアルキルである、項１又は２に記載の化合物。
項１０
２つのＲ １２ 置換基がアルキルである、項１又は２に記載の化合物。
項１１
１つのＲ １２ 置換基がハロアルキルである、項１又は２に記載の化合物。
項１２
１つのＲ １２ 置換基がシクロアルキルである、項１又は２に記載の化合物。
項１３
Ｒ １１ が、Ｒ １２ から選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルキルである、項４～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項１４
Ｒ １１ が、Ｒ １２ から選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたシクロアルキルである、項４～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項１５
Ｒ １１ が、Ｒ １２ から選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された複素環である、項４～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項１６
Ｒ １１ が、Ｒ １２ から選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアリールである、項４～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項１７
Ｒ １１ が、Ｒ １２ から選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリールである、項４～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項１８
Ｒ １１ がアルキルである、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項１９
Ｒ １１ がシアノである、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項２０
Ｒ １１ がハロアルキルである、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項２１
Ｒ １１ が水素である、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項２２
Ｒ １１ がヒドロキシルである、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項２３
Ｒ １１ がＯＲ ８ である、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項２４
Ｒ １１ がアリールである、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項２５
Ｒ １１ がヘテロアリールである、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項２６
Ｒ １１ が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 又は－ＳＯ ２ Ｒ ８ である、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項２７
Ｒ １１ が－ＣＨ ２ アリールである、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項２８
Ｒ １ が－ＮＲ ２ Ｒ ４ である、項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
項２９
Ｒ １ が－ＯＲ ４ である、項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
項３０
Ｒ １ が－Ｃ（Ｏ）Ｒ ４ である、項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
項３１
Ｒ １ が－ＳＲ ４ である、項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
項３２
Ｒ １ が－Ｓ（Ｏ）Ｒ ４ である、項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
項３３
Ｒ １ が－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ４ である、項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
項３４
式：
の化合物である、項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項３５
式：
の化合物である、項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項３６
式：
の化合物である、項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項３７
式：
の化合物である、項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項３８
Ｒ １ が－（ＣＲ ３ Ｒ ３’ ）－Ｒ ５ である、項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
項３９
Ｒ ３ が水素である、項３７又は３８に記載の化合物。
項４０
Ｒ ３ が－ＮＲ ８ Ｒ ８’ である、項３７又は３８に記載の化合物。
項４１
Ｒ ３ がアルキルである、項３７又は３８に記載の化合物。
項４２
Ｒ ３’ が水素である、項３７～４１のいずれか一項に記載の化合物。
項４３
Ｒ １ が－ＮＲ ２ Ｒ ５ である、項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
項４４
Ｒ １ が－ＯＲ ５ である、項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
項４５
Ｒ ５ が、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）アルキルである、項３８～４４のいずれか一項に記載の化合物。
項４６
Ｒ ５ が、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）複素環である、項３８～４４のいずれか一項に記載の化合物。
項４７
Ｒ ５ が、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）アリールである、項３８～４４のいずれか一項に記載の化合物。
項４８
Ｒ ５ が、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールである、項３８～４４のいずれか一項に記載の化合物。
項４９
式：
の化合物である、項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項５０
式：
の化合物である、項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項５１
式：
の化合物である、項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項５２
Ｒ ４ が、Ｒ ６ から選択される１つの基で置換され、Ｒ ７ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたシクロアルキルである、項４９～５１のいずれか一項に記載の化合物。
項５３
Ｒ ４ が、Ｒ ６ から選択される１つの基で置換され、Ｒ ７ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された複素環である、項４９～５１のいずれか一項に記載の化合物。
項５４
Ｒ ４ が、Ｒ ６ から選択される１つの基で置換され、Ｒ ７ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアリールである、項４９～５１のいずれか一項に記載の化合物。
項５５
Ｒ ４ が、Ｒ ６ から選択される１つの基で置換され、Ｒ ７ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたヘテロアリールである、項４９～５１のいずれか一項に記載の化合物。
項５６
Ｒ ４ が、
である、項４９～５１のいずれか一項に記載の化合物。
項５７
Ｒ ４ が、
である、項４９～５１のいずれか一項に記載の化合物。
項５８
Ｒ ４ が、
である、項４９～５１のいずれか一項に記載の化合物。
項５９
Ｒ ４ が、
である、項４９～５１のいずれか一項に記載の化合物。
項６０
Ｒ ４ が、
である、項４９～５１のいずれか一項に記載の化合物。
項６１
Ｒ ７ が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 及び－ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択される、項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
項６２
Ｒ ７ が水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 、及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択される、項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
項６３
１つのＲ ７ が水素である、項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
項６４
２つのＲ ７ が水素である、項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
項６５
３つのＲ ７ が水素である、項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
項６６
１つのＲ ７ がハロゲンである、項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
項６７
２つのＲ ７ がハロゲンである、項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。
項６８
１つのＲ ７ がアルキルである、項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
項６９
２つのＲ ７ がアルキルである、項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。
項７０
１つのＲ ７ がハロアルキルである、項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
項７１
２つのＲ ７ がハロアルキルである、項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。
項７２
Ｒ ６ が、
から選択される、項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
項７３
Ｒ ６ が、
から選択される、項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
項７４
Ｒ ６ が、
から選択される、項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
項７５
Ｒ ６ が、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアルキルである、項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
項７６
Ｒ ６ が、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたシクロアルキルである、項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
項７７
Ｒ ６ が、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された複素環である、項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
項７８
Ｒ ６ が、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアリールである、項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
項７９
Ｒ ６ が、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたヘテロアリールである、項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
項８０
Ｒ ６ が置換されない、項７５～７９のいずれか一項に記載の化合物。
項８１
Ｒ ６ がＲ ９ から選択される１つの基で置換される、項７５～７９のいずれか一項に記載の化合物。
項８２
Ｒ ６ がＲ ９ から独立して選択される２つの基で置換される、項７５～７９のいずれか一項に記載の化合物。
項８３
Ｒ ６ がＲ ９ から独立して選択される３つの基で置換される、項７５～７９のいずれか一項に記載の化合物。
項８４
Ｒ ６ がＲ ９ から独立して選択される４つの基で置換される、項７５～７９のいずれか一項に記載の化合物。
項８５
Ｒ ９ が水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ及びニトロから選択される、項１～８４のいずれか一項に記載の化合物。
項８６
Ｒ ９ がＲ １０ から選択される、項１～８４のいずれか一項に記載の化合物。
項８７
Ｒ ９ が－ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－ＯＲ １０ 、－ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ Ｒ １０ 、ＳＯ ２ ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、－ＳＯ ２ ＣＨ ２ ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－ＮＲ ２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ １０ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ２ Ｒ １０ から選択される、項１～８４のいずれか一項に記載の化合物。
項８８
Ｒ １０ が、Ｒ １１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアルキルである、項８６又は８７に記載の化合物。
項８９
Ｒ １０ が、Ｒ １１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたハロアルキルである、項８６又は８７に記載の化合物。
項９０
Ｒ １０ が、Ｒ １１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアルケニルである、項８６又は８７に記載の化合物。
項９１
Ｒ １０ が、Ｒ １１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアルキニルである、項８６又は８７に記載の化合物。
項９２
Ｒ １０ が、Ｒ １１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたシクロアルキルである、項８６又は８７に記載の化合物。
項９３
Ｒ １０ が、Ｒ １１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換された複素環である、項８６又は８７に記載の化合物。
項９４
Ｒ １０ が、Ｒ １１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたアリールである、項８６又は８７に記載の化合物。
項９５
Ｒ １０ が、Ｒ １１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換されたヘテロアリールである、項８６又は８７に記載の化合物。
項９６
Ｒ １０ が置換されない、項８８～９５のいずれか一項に記載の化合物。
項９７
Ｒ １０ がＲ １１ から選択される１つの基で置換される、項８８～９５のいずれか一項に記載の化合物。
項９８
Ｒ １０ がＲ １１ から独立して選択される２つの基で置換される、項８８～９５のいずれか一項に記載の化合物。
項９９
Ｒ １０ がＲ １１ から独立して選択される３つの基で置換される、項８８～９５のいずれか一項に記載の化合物。
項１００
Ｒ １０ がＲ １１ から独立して選択される４つの基で置換される、項８８～９５のいずれか一項に記載の化合物。
項１０１
Ｒ ２ 、Ｒ ８ 及びＲ ８’ が水素である、項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
項１０２
Ｒ ２ 、Ｒ ８ 及びＲ ８’ がアルキルである、項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
項１０３
Ｒ ６ が、
から選択される、項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
項１０４
Ｒ ６ が、
から選択される、項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
項１０５
Ｒ ６ が、
から選択される、項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
項１０６
式：
の化合物である、項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグ。
項１０７
式：
の化合物である、項１０６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは同位体誘導体。
項１０８
式：
の化合物である、項１０６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは同位体誘導体。
項１０９
式：
の化合物である、項１０６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは同位体誘導体。
項１１０
Ｘ ３ が結合である、項１０６～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
項１１１
Ｘ ３ がＣ（Ｒ ３ Ｒ ３’ ）である、項１０６～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
項１１２
Ｘ ３ がＣ（Ｏ）である、項１０６～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
項１１３
Ｘ ３ がＣ（Ｓ）である、項１０６～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
項１１４
Ｘ ３ がＳ（Ｏ）である、項１０６～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
項１１５
Ｘ ３ がＳ（Ｏ） ２ である、項１０６～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
項１１６
Ｘ ３ がＮＲ ２ である、項１０６～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
項１１７
Ｘ ３ がＯである、項１０６～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
項１１８
Ｘ ３ がＮＨである、項１０６～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
項１１９
Ｘ ３ がＮ（ＣＨ ３ ）である、項１０６～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
項１２０
Ｘ ３ がＳである、項１０６～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
項１２１
Ｒ ２０ が結合である、項１０６～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
項１２２
Ｒ ２０ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルキルである、項１０６～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
項１２３
Ｒ ２０ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルケン又はアルキンである、項１０６～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
項１２４
Ｒ ２０ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたハロアルキルである、項１０６～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
項１２５
Ｒ ２０ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアリールである、項１０６～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
項１２６
Ｒ ２０ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリールである、項１０６～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
項１２７
Ｒ ２０ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された複素環である、項１０６～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
項１２８
Ｒ ２０ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された二環である、項１０６～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
項１２９
Ｒ ２０ が－Ｏ－である、項１０６～１１５のいずれか一項に記載の化合物。
項１３０
Ｒ ２０ が－Ｓ－である、項１０６～１１５のいずれか一項に記載の化合物。
項１３１
Ｒ ２０ が－ＮＲ ２ －である、項１０６～１１５のいずれか一項に記載の化合物。
項１３２
Ｒ ２０ が－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ ２ －、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ －、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ ２８ ）－又は－Ｐ（Ｏ）－である、項１０６～１１１のいずれか一項に記載の化合物。
項１３３
Ｒ ２１ が結合である、項１０６～１３２のいずれか一項に記載の化合物。
項１３４
Ｒ ２１ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルキルである、項１０６～１３２のいずれか一項に記載の化合物。
項１３５
Ｒ ２１ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルケン又はアルキンである、項１０６～１３２のいずれか一項に記載の化合物。
項１３６
Ｒ ２１ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたハロアルキルである、項１０６～１３２のいずれか一項に記載の化合物。
項１３７
Ｒ ２１ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアリールである、項１０６～１３２のいずれか一項に記載の化合物。
項１３８
Ｒ ２１ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリールである、項１０６～１３２のいずれか一項に記載の化合物。
項１３９
Ｒ ２１ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された複素環である、項１０６～１３２のいずれか一項に記載の化合物。
項１４０
Ｒ ２１ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された二環である、項１０６～１３２のいずれか一項に記載の化合物。
項１４１
Ｒ ２１ が－Ｏ－である、項１０６～１２８のいずれか一項に記載の化合物。
項１４２
Ｒ ２１ が－Ｓ－である、項１０６～１２８のいずれか一項に記載の化合物。
項１４３
Ｒ ２１ が－ＮＲ ２ －である、項１０６～１２８のいずれか一項に記載の化合物。
項１４４
Ｒ ２１ が－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ ２ －、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ －、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ ２８ ）－又は－Ｐ（Ｏ）－である、項１０６～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
項１４５
Ｒ ２２ が結合である、項１０６～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
項１４６
Ｒ ２２ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルキルである、項１０６～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
項１４７
Ｒ ２２ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルケン又はアルキンである、項１０６～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
項１４８
Ｒ ２２ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたハロアルキルである、項１０６～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
項１４９
Ｒ ２２ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアリールである、項１０６～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
項１５０
Ｒ ２２ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリールである、項１０６～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
項１５１
Ｒ ２２ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された複素環である、項１０６～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
項１５２
Ｒ ２２ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された二環である、項１０６～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
項１５３
Ｒ ２２ が－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ ２ －、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ －、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ ２８ ）－又は－Ｐ（Ｏ）－である、項１０６～１４３のいずれか一項に記載の化合物。
項１５４
Ｒ ２２ が－Ｏ－である、項１０６～１４０のいずれか一項に記載の化合物。
項１５５
Ｒ ２２ が－Ｓ－である、項１０６～１４０のいずれか一項に記載の化合物。
項１５６
Ｒ ２２ が－ＮＲ ２ －である、項１０６～１４０のいずれか一項に記載の化合物。
項１５７
Ｒ ２３ 又はＲ ２４ が結合である、項１０６～１５６のいずれか一項に記載の化合物。
項１５８
Ｒ ２３ 又はＲ ２４ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルキルである、項１０６～１５６のいずれか一項に記載の化合物。
項１５９
Ｒ ２３ 又はＲ ２４ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルケン又はアルキンである、項１０６～１５６のいずれか一項に記載の化合物。
項１６０
Ｒ ２３ 又はＲ ２４ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたハロアルキルである、項１０６～１５６のいずれか一項に記載の化合物。
項１６１
Ｒ ２３ 又はＲ ２４ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアリールである、項１０６～１５６のいずれか一項に記載の化合物。
項１６２
Ｒ ２３ 又はＲ ２４ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリールである、項１０６～１５６のいずれか一項に記載の化合物。
項１６３
Ｒ ２３ 又はＲ ２４ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された複素環である、項１０６～１５６のいずれか一項に記載の化合物。
項１６４
Ｒ ２３ 又はＲ ２４ が、Ｒ ４０ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された二環である、項１０６～１５６のいずれか一項に記載の化合物。
項１６５
Ｒ ２３ 又はＲ ２４ が－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ ２ －、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ －、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ ２８ ）－又は－Ｐ（Ｏ）－である、項１０６～１５６のいずれか一項に記載の化合物。
項１６６
Ｒ ２３ 又はＲ ２４ が－Ｏ－である、項１０６～１５６のいずれか一項に記載の化合物。
項１６７
Ｒ ２３ 又はＲ ２４ が－Ｓ－である、項１０６～１５６のいずれか一項に記載の化合物。
項１６８
Ｒ ２３ 又はＲ ２４ が－ＮＲ ２ －である、項１０６～１５６のいずれか一項に記載の化合物。
項１６９
Ｒ ２５ が水素である、項１０６～１６８のいずれか一項に記載の化合物。
項１７０
Ｒ ２５ がハロゲンである、項１０６～１６８のいずれか一項に記載の化合物。
項１７１
Ｒ ２５ が、Ｒ １２ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルキルである、項１０６～１６８のいずれか一項に記載の化合物。
項１７２
Ｒ ２５ がアルケン、アルキン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＯＲ ２ 、－ＮＲ ２ Ｒ ２’ 、－ＮＲ ２ ＳＯ ２ Ｒ ２８ 、－ＯＳＯ ２ Ｒ ２８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ２８ 、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、二環及びシクロアルキルから選択され、そのＲ ２５ 基の各々が、Ｒ １２ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換される、項１０６～１６８のいずれか一項に記載の化合物。
項１７３
Ｒ ４０ がアルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ及びシクロアルキルから選択され、そのＲ ４０ 基の各々が、Ｒ １２ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換される、項１０６～１７２のいずれか一項に記載の化合物。
項１７４
Ｒ ４０ が置換されない、項１７３に記載の化合物。
項１７５
から選択される、項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項１７６
から選択される、項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項１７７
構造：
の化合物である、項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項１７８
構造：
の化合物である、項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項１７９
構造：
の化合物である、項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項１８０
構造：
の化合物である、項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項１８１
構造：
の化合物である、項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
項１８２
項１～１８１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
項１８３
ヒトにおけるセレブロンによって媒介される障害を治療する方法であって、有効用量の項１～１８１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法。
項１８４
前記障害がＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される、項１８３に記載の方法。
項１８５
前記障害が癌である、項１８３又は１８４に記載の方法。
項１８６
前記障害が腫瘍である、項１８３又は１８４に記載の方法。
項１８７
前記障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、項１８３又は１８４に記載の方法。
項１８８
前記障害が血液悪性疾患である、項１８３又は１８４に記載の方法。
項１８９
前記障害が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、項１８３又は１８４に記載の方法。
項１９０
ヒトにおけるセレブロンによって媒介される障害の治療のための薬剤の製造に使用される化合物であって、項１～１８１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物から選択される、化合物。
項１９１
前記障害がＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される、項１９０に記載の使用のための化合物。
項１９２
前記障害が癌である、項１９０又は１９１に記載の使用のための化合物。
項１９３
前記障害が腫瘍である、項１９０又は１９１に記載の使用のための化合物。
項１９４
前記障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、項１９０又は１９１に記載の使用のための化合物。
項１９５
前記障害が血液悪性疾患である、項１９０又は１９１に記載の使用のための化合物。
項１９６
前記障害が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、項１９０又は１９１に記載の使用のための化合物。
項１９７
ヒトにおけるセレブロンによって媒介される障害の治療への化合物の使用であって、該化合物が項１～１８１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物から選択される、使用。
項１９８
前記障害がＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される、項１９７に記載の使用。
項１９９
前記障害が癌である、項１９７又は１９８に記載の使用。
項２００
前記障害が腫瘍である、項１９７又は１９８に記載の使用。
項２０１
前記障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、項１９７又は１９８に記載の使用。
項２０２
前記障害が血液悪性疾患である、項１９７又は１９８に記載の使用。
項２０３
前記障害が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、項１９７又は１９８に記載の使用。

Claims (17)

  1. Ｇ１－４、Ｇ３－２、Ｇ４－２、Ｇ５－３及びＧ６－７：
    （式中、
    Ｘ １ 及びＸ ２ は、独立してＣＨ及びＮから選択され、
    Ｒ ４ はシクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ ４ は、Ｒ ６ から選択される１つの基で任意に置換され、また、Ｒ ４ は、Ｒ ７ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
    Ｒ ６ はアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アルキル、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＯ－複素環、－ＣＯ－アリール、－ＣＯ－ヘテロアリール、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－複素環、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ ２ －アルキル、－ＮＲ ２ －シクロアルキル、－ＮＲ ２ －複素環、－ＮＲ ２ －アリール及び－ＮＲ ２ －ヘテロアリールから選択され、各Ｒ ６ は、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
    Ｒ ２ は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択され、
    Ｒ ７ は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 、－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択されるか、
    又は同じ炭素上の２つのＲ ７ が一体となってオキソ基を形成し、
    Ｒ ８ 及びＲ ８’ は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、
    Ｒ ９ は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ １０ 、－ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－ＯＲ １０ 、－ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ Ｒ １０ 、ＳＯ ２ ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、－ＳＯ ２ ＣＨ ２ ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－ＮＲ ２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ １０ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ２ Ｒ １０ から選択され、
    Ｒ １０ はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ １０ は、Ｒ １１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
    Ｒ １１ は、いずれの場合にも独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ アリール、－ＣＨ ２ ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 、－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択され、そのＲ １１ 基の各々が、Ｒ １２ から独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの基で任意に置換され、
    又は同じ炭素上の２つのＲ １１ 基が一体となってオキソ基を形成し、
    Ｒ １２ は、いずれの場合にも独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ アリール、－ＣＨ ２ ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 、－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 、オキソ及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択される）からなる群から選択される化合物又はその塩。
  2. 又はその塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 又はその塩である、請求項１に記載の化合物。
  4. 又はその塩である、請求項１に記載の化合物。
  5. 又はその塩である、請求項１に記載の化合物。
  6. 又はその塩である、請求項１に記載の化合物。
  7. 又はその塩である、請求項２に記載の化合物。
  8. 式Ｇ１－６：
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    （ａ）式Ｇ１－１：
    の化合物と有機リチウム試薬又はグリニャール試薬とを有機溶媒中で反応させ、続いて式Ｇ１－２：
    の化合物を添加して、式Ｇ１－３：
    の化合物を得る工程と、
    （ｂ）工程（ａ）からの前記式Ｇ１－３の化合物とオルガノシラン又は有機スズ水素化物とをオキシ酸の存在下で反応させて、式Ｇ１－４：
    の化合物を得る工程と、
    （ｃ）工程（ｂ）からの前記式Ｇ１－４の化合物と式Ｇ１－５：
    の化合物とを塩基の存在下で反応させて、式Ｇ１－６：
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を得る工程と、
    を含み、
    式中、
    Ｘ １ 及びＸ ２ は、独立してＣＨ及びＮから選択され、
    Ｒ ４ はシクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ ４ は、Ｒ ６ から選択される１つの基で任意に置換され、また、Ｒ ４ は、Ｒ ７ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
    Ｒ ６ はアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アルキル、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＯ－複素環、－ＣＯ－アリール、－ＣＯ－ヘテロアリール、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－複素環、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ ２ －アルキル、－ＮＲ ２ －シクロアルキル、－ＮＲ ２ －複素環、－ＮＲ ２ －アリール及び－ＮＲ ２ －ヘテロアリールから選択され、各Ｒ ６ は、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
    Ｒ ２ は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択され、
    Ｒ ７ は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 、－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択されるか、
    又は同じ炭素上の２つのＲ ７ が一体となってオキソ基を形成し、
    Ｒ ８ 及びＲ ８’ は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、
    Ｒ ９ は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ １０ 、－ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－ＯＲ １０ 、－ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ Ｒ １０ 、ＳＯ ２ ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、－ＳＯ ２ ＣＨ ２ ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－ＮＲ ２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ １０ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ２ Ｒ １０ から選択され、
    Ｒ １０ はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ １０ は、Ｒ １１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
    Ｒ １１ は、いずれの場合にも独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ アリール、－ＣＨ ２ ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 、－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択され、そのＲ １１ 基の各々が、Ｒ １２ から独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの基で任意に置換され、
    又は同じ炭素上の２つのＲ １１ 基が一体となってオキソ基を形成し、
    Ｒ １２ は、いずれの場合にも独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ アリール、－ＣＨ ２ ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 、－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 、オキソ及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択される、方法。
  9. 工程（ａ）における前記有機リチウム試薬がブチルリチウムである、請求項８に記載の方法。
  10. 工程（ａ）における前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項９に記載の方法。
  11. 工程（ｂ）における前記オルガノシランがトリエチルシランである、請求項１０に記載の方法。
  12. 工程（ｂ）における前記オキシ酸がトリフルオロ酢酸である、請求項１１に記載の方法。
  13. 式Ｇ１－６：
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    式Ｇ１－４：
    の化合物と式Ｇ１－５：
    の化合物とを塩基の存在下で反応させることを含み、
    式中、
    Ｘ １ 及びＸ ２ は、独立してＣＨ及びＮから選択され、
    Ｒ ４ はシクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ ４ は、Ｒ ６ から選択される１つの基で任意に置換され、また、Ｒ ４ は、Ｒ ７ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
    Ｒ ６ はアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アルキル、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＯ－複素環、－ＣＯ－アリール、－ＣＯ－ヘテロアリール、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－複素環、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ ２ －アルキル、－ＮＲ ２ －シクロアルキル、－ＮＲ ２ －複素環、－ＮＲ ２ －アリール及び－ＮＲ ２ －ヘテロアリールから選択され、各Ｒ ６ は、Ｒ ９ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
    Ｒ ２ は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択され、
    Ｒ ７ は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 、－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択されるか、
    又は同じ炭素上の２つのＲ ７ が一体となってオキソ基を形成し、
    Ｒ ８ 及びＲ ８’ は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、
    Ｒ ９ は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ １０ 、－ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－ＯＲ １０ 、－ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ Ｒ １０ 、ＳＯ ２ ＣＨ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、－ＳＯ ２ ＣＨ ２ ＮＲ ２ Ｒ １０ 、－ＮＲ ２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ １０ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ２ Ｒ １０ から選択され、
    Ｒ １０ はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択され、各Ｒ １０ は、Ｒ １１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
    Ｒ １１ は、いずれの場合にも独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ アリール、－ＣＨ ２ ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 、－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択され、そのＲ １１ 基の各々が、Ｒ １２ から独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの基で任意に置換され、
    又は同じ炭素上の２つのＲ １１ 基が一体となってオキソ基を形成し、
    Ｒ １２ は、いずれの場合にも独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ アリール、－ＣＨ ２ ヘテロアリール、－ＯＲ ８ 、－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＯＲ ８ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＣＨ ２ －ＮＲ ２ －Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯ ２ －ＯＲ ８ 、オキソ及び－ＳＯ ２ －ＮＲ ８ Ｒ ８’ から選択される、方法。
  14. 前記塩基が水素化ナトリウムである、請求項８又は１３に記載の方法。
  15. 前記式Ｇ１－６の化合物が、
    又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項８又は１３に記載の方法。
  16. 前記式Ｇ１－６の化合物が、
    又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項８又は１３に記載の方法。
  17. 前記式Ｇ１－６の化合物が、
    又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項８又は１３に記載の方法。
JP2025092424A 2019-04-12 2025-06-03 Ｉｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓの三環式分解誘導薬 Active JP7846819B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962833107P 2019-04-12 2019-04-12
US62/833,107 2019-04-12
PCT/US2020/027678 WO2020210630A1 (en) 2019-04-12 2020-04-10 Tricyclic degraders of ikaros and aiolos
JP2021559999A JP7692362B2 (ja) 2019-04-12 2020-04-10 Ｉｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓの三環式分解誘導薬

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021559999A Division JP7692362B2 (ja) 2019-04-12 2020-04-10 Ｉｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓの三環式分解誘導薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2025131678A JP2025131678A (ja) 2025-09-09
JP7846819B2 true JP7846819B2 (ja) 2026-04-15

Family

ID=72750851

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021559999A Active JP7692362B2 (ja) 2019-04-12 2020-04-10 Ｉｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓの三環式分解誘導薬
JP2025092426A Pending JP2025131679A (ja) 2019-04-12 2025-06-03 Ｉｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓの三環式分解誘導薬
JP2025092424A Active JP7846819B2 (ja) 2019-04-12 2025-06-03 Ｉｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓの三環式分解誘導薬

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021559999A Active JP7692362B2 (ja) 2019-04-12 2020-04-10 Ｉｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓの三環式分解誘導薬
JP2025092426A Pending JP2025131679A (ja) 2019-04-12 2025-06-03 Ｉｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓの三環式分解誘導薬

Country Status (16)

Country Link
US (2) US11407732B1 (ja)
EP (1) EP3953332A4 (ja)
JP (3) JP7692362B2 (ja)
KR (1) KR102947433B1 (ja)
CN (4) CN120172958A (ja)
AU (2) AU2020272978B2 (ja)
BR (1) BR112021019669A2 (ja)
CA (1) CA3252762A1 (ja)
EA (1) EA202192738A1 (ja)
IL (2) IL287116B2 (ja)
MA (1) MA55628A (ja)
MX (3) MX2021012524A (ja)
PH (1) PH12021500035A1 (ja)
SG (1) SG11202109024YA (ja)
WO (1) WO2020210630A1 (ja)
ZA (1) ZA202106067B (ja)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4717317A2 (en) 2017-06-20 2026-04-01 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
CN111278816B (zh) 2017-09-04 2024-03-15 C4医药公司 二氢喹啉酮
CN118108706A (zh) 2017-09-04 2024-05-31 C4医药公司 戊二酰亚胺
EP3848371A4 (en) * 2018-09-07 2022-06-08 Medshine Discovery Inc. TRICYCLIC FURAN-SUBSTITUTED PIPERIDONEE COMPOUND
BR112022011827A2 (pt) 2019-12-20 2022-08-30 C4 Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, métodos para tratamento ou profilaxia de câncer e para tratar um paciente com um distúrbio mediado por receptor do fator de crescimento epidérmico, e, invenção
WO2021168314A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Plexium, Inc. Quinazolinone compounds and related compounds
AU2021231898A1 (en) 2020-03-05 2022-10-27 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for targeted degradation of BRD9
WO2021255212A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Braf degraders
CN113896711A (zh) * 2020-07-06 2022-01-07 北京诺诚健华医药科技有限公司 杂环类免疫调节剂
EP4192458A4 (en) 2020-08-05 2024-09-04 C4 Therapeutics, Inc. COMPOUNDS FOR TARGETED DEGRADATION OF RET
MX2023001545A (es) * 2020-08-07 2023-05-03 C4 Therapeutics Inc Terapias ventajosas para trastornos mediados por ikaros o aiolos.
EP4228625A4 (en) * 2020-10-14 2026-01-14 C4 Therapeutics Inc TRICYCLIC HETEROBFUNCTIONAL COMPOUNDS FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
CN116457339A (zh) * 2020-10-14 2023-07-18 C4医药公司 用于医学治疗的降解新底物的三环化合物
IL302038A (en) * 2020-10-14 2023-06-01 C4 Therapeutics Inc Tricyclic ligands for degradation of ikzf2 or ikzf4
KR20240017814A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제의 분해를 표적으로 하는 화합물
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
US20250129047A1 (en) 2021-07-04 2025-04-24 Newave Pharmaceutical Inc. Isoquinoline derivatives as mutant egfr modulators and uses thereof
KR20240035526A (ko) 2021-07-07 2024-03-15 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 Irak4 단백질의 분해를 표적하는 화합물
WO2023283372A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Biogen Ma Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
KR20240052805A (ko) * 2021-08-27 2024-04-23 항저우 글루바이오 파마수티컬 코., 엘티디. 이소인돌리논 화합물 및 이의 용도
JP7615989B2 (ja) * 2021-09-24 2025-01-17 信越化学工業株式会社 アミン化合物、化学増幅レジスト組成物及びパターン形成方法
WO2023059792A1 (en) * 2021-10-06 2023-04-13 C4 Thrapeutics, Inc. Coronavirus non-structural protein 3 degrading compounds
CN118201923A (zh) * 2021-10-15 2024-06-14 海南先声再明医药股份有限公司 三环类化合物
MX2024009897A (es) * 2022-02-09 2024-08-20 C4 Therapeutics Inc Formas morficas de cft7455 y sus metodos de fabricacion.
WO2024073507A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Theseus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
CN116120261B (zh) * 2022-11-30 2024-01-23 浙大宁波理工学院 一种3-[（4-磺胺哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸类化合物的制备方法
JP2026511128A (ja) 2023-03-21 2026-04-10 シャンハイ ヘリオソン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド イソインドリン誘導体、ベンゾインドール誘導体及びそれらの使用
WO2025006753A2 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Merck Patent Gmbh Heterobifunctional compounds for the degradation of kras protein
WO2025006783A2 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Merck Patent Gmbh Heterobifunctional compounds for the degradation of kras
CN121925410A (zh) 2023-09-29 2026-04-24 第一三共株式会社 3-苯基丙胺衍生物
TW202535389A (zh) * 2023-10-18 2025-09-16 香港商北嶺健康集團(香港)有限公司 Ｐｔｐｎ２／ｐｔｐ１ｂ降解劑及其治療方法
WO2025097090A1 (en) * 2023-11-02 2025-05-08 Neomorph, Inc. Substituted (piperidin-4-yl)-1,5-naphthyridine and (piperidin-4-yl)quinoline derivatives and uses thereof
WO2025162410A1 (zh) * 2024-01-31 2025-08-07 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型蛋白降解剂及抗体-蛋白降解剂偶联物
WO2026021557A1 (zh) * 2024-07-26 2026-01-29 上海超阳药业有限公司 苯并吲哚衍生物的药物组合物、制备方法及用途
WO2026061491A1 (zh) * 2024-09-20 2026-03-26 上海超阳药业有限公司 一种苯并吲哚衍生物的晶型、盐型及其制备方法
WO2026065268A1 (en) * 2024-09-29 2026-04-02 Biofront Ltd Novel conjugates for protein degradation, compositions comprising the same, and methods of using the same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
US20180008574A1 (en) 2015-01-28 2018-01-11 Guangzhou Institutes of Biomediciene and Health, Chinese Academy of Sciences 2-oxo-1,2-dihydrobenzo[cd]indole compound and use thereof
JP2020531498A (ja) 2017-08-23 2020-11-05 ノバルティス アーゲー ３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその使用
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤

Family Cites Families (205)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2292551A (en) * 1940-01-26 1942-08-11 Du Pont Naphthostyril-5-carboxylic acid
IT1123076B (it) * 1976-11-17 1986-04-30 Acna Procedimento di preparazione diretta di 6-amino-benz-(cd)-indol-2-(1h)-oni-n-mono oppure n,n-disostituiti
DE2921690A1 (de) * 1979-05-29 1980-12-11 Basf Ag Naphtholactamderivate
IL99500A0 (en) * 1990-09-17 1992-08-18 Agouron Pharma Naphthalene compounds,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE69123241T2 (de) 1990-12-14 1997-04-17 Cell Genesys Inc Chimärische ketten zur transduktion von rezeptorverbundenen signalwegen
JP3286056B2 (ja) * 1993-01-18 2002-05-27 武田薬品工業株式会社 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
SE9401108D0 (sv) 1994-03-31 1994-03-31 Leiras Oy Ophthalmic composition I
SE9401109D0 (sv) 1994-03-31 1994-03-31 Leiras Oy Opthalmic composition II
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5712149A (en) 1995-02-03 1998-01-27 Cell Genesys, Inc. Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals
US6103521A (en) 1995-02-06 2000-08-15 Cell Genesys, Inc. Multispecific chimeric receptors
US6413539B1 (en) 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
EP1064277B1 (en) 1998-03-16 2005-06-15 Celgene Corporation 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
US6045501A (en) 1998-08-28 2000-04-04 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while preventing the exposure of a foetus or other contraindicated individual to the drug
GB9827145D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
US6287588B1 (en) 1999-04-29 2001-09-11 Macromed, Inc. Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof
EP1279406A4 (en) 2000-04-03 2007-10-24 Santen Pharmaceutical Co Ltd TRANSPORTERS AND DRUG DISPENSING SYSTEMS USING THESE
GB0009468D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
US6589549B2 (en) 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
PT1296651E (pt) 2000-06-27 2008-02-12 Vectura Ltd Método para fazer partículas para serem usadas numa composição farmacêutica
GB2364919A (en) 2000-07-21 2002-02-13 Cambridge Consultants Inhalers
US6315720B1 (en) 2000-10-23 2001-11-13 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while avoiding the occurrence of an adverse side effect known or suspected of being caused by the drug
ES2382636T3 (es) 2000-10-31 2012-06-12 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Método para producir composiciones para la administración mejorada de moléculas bioactivas
AU2001297703B2 (en) 2000-11-07 2006-10-19 City Of Hope CD19-specific redirected immune cells
EP2168571B1 (en) 2000-11-30 2018-08-22 Vectura Limited Particles for use in a Pharmaceutical Composition
US6504034B2 (en) * 2001-01-23 2003-01-07 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthostyrils
GB0122318D0 (en) 2001-09-14 2001-11-07 Novartis Ag Organic compounds
WO2003057171A2 (en) 2002-01-03 2003-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Activation and expansion of t-cells using an engineered multivalent signaling platform
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7230012B2 (en) 2002-11-14 2007-06-12 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions and dosage forms of thalidomide
NZ545484A (en) 2003-09-15 2009-09-25 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation
CA2539324A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US7435596B2 (en) 2004-11-04 2008-10-14 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Modified cell line and method for expansion of NK cell
GB0407627D0 (en) 2004-04-02 2004-05-05 Vectura Ltd Corkscrew pump
ES2246694B1 (es) 2004-04-29 2007-05-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Nanoparticulas pegiladas.
WO2006026746A2 (en) 2004-08-31 2006-03-09 The Government Of United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods to separate and expand antigen-specific t cells
JP4974903B2 (ja) 2005-02-09 2012-07-11 参天製薬株式会社 疾患または状態を処置するための液体処方物
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
US20070071756A1 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Delivery of an agent to ameliorate inflammation
US8663674B2 (en) 2006-01-13 2014-03-04 Surmodics, Inc. Microparticle containing matrices for drug delivery
PL2001466T3 (pl) 2006-03-23 2016-06-30 Santen Pharmaceutical Co Ltd Rapamycyna w małej dawce do leczenia chorób związanych z przepuszczalnością naczyń
US20080166411A1 (en) 2006-04-10 2008-07-10 Pfizer Inc Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
MX2009001989A (es) 2006-08-30 2009-03-09 Celgene Corp Compuestos de isoindolina 5-substituidos.
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
PL2076260T3 (pl) 2006-09-15 2011-08-31 Celgene Corp Związki N-metyloaminometylo-izoindolu, kompozycje zawierające te związki, oraz metody ich stosowania
DK2428513T3 (en) 2006-09-26 2017-08-21 Celgene Corp 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents
KR101791757B1 (ko) 2007-03-20 2017-10-30 셀진 코포레이션 4'-ｏ-치환된 아이소인돌린 유도체 및 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
AU2008305581C1 (en) 2007-09-26 2014-12-11 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
WO2009145842A2 (en) 2008-04-04 2009-12-03 Forsight Labs, Llc Therapeutic device for pain management and vision
US20090298882A1 (en) 2008-05-13 2009-12-03 Muller George W Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same
PT2315773T (pt) 2008-07-25 2016-11-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Polipéptidos, polinucleótidos e composições para utilização no tratamento de tuberculose latente
PE20110547A1 (es) 2008-10-29 2011-08-04 Celgene Corp Compuestos de isoindolina con actividad anticancerigena
US8399006B2 (en) 2009-01-29 2013-03-19 Forsight Vision4, Inc. Posterior segment drug delivery
US8623395B2 (en) 2010-01-29 2014-01-07 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
US20120052041A1 (en) 2009-02-04 2012-03-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Polymeric nanoparticles with enhanced drug-loading and methods of use thereof
EP2395930A4 (en) 2009-02-10 2013-04-10 Psivida Inc EYE TROWART ASSEMBLY
US10952965B2 (en) 2009-05-15 2021-03-23 Baxter International Inc. Compositions and methods for drug delivery
AU2010249615B2 (en) 2009-05-19 2013-07-18 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
EP2437684B1 (en) 2009-06-03 2022-06-15 ForSight Vision5, Inc. Anterior segment drug delivery
EP3101122B1 (en) 2009-08-24 2023-06-14 Baylor College of Medicine Generation of ctl lines with specificity against multiple tumor antigens or multiple viruses
NZ620174A (en) 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
WO2011050327A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Forsight Labs Llc Corneal denervation for treatment of ocular pain
US9498385B2 (en) 2009-10-23 2016-11-22 Nexisvision, Inc. Conformable therapeutic shield for vision and pain
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
HUE033581T2 (hu) 2010-06-10 2017-12-28 Seragon Pharmaceuticals Inc Ösztrogén receptor modulátorok és alkalmazásaik
EP3861969A1 (en) 2010-08-05 2021-08-11 ForSight Vision4, Inc. Injector apparatus for drug delivery
US20130274692A1 (en) 2010-08-05 2013-10-17 Yair Alster Subconjuctival implant for posterior segment drug delivery
JP6111194B2 (ja) 2010-08-05 2017-04-05 フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド 組み合わせ薬物送達方法および装置
SI2600812T1 (sl) 2010-08-05 2021-12-31 ForSight Vision4, Inc., Naprava za zdravljenje očesa
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2012065006A2 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Forsight Vision4, Inc. Methods and apparatus to determine porous structures for drug delivery
TW201304822A (zh) 2010-11-15 2013-02-01 Vectura Ltd 組成物及用途
WO2012068549A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
PH12013501201A1 (en) 2010-12-09 2013-07-29 Univ Pennsylvania Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer
WO2012175481A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Institut Curie Compositions and methods for treating leukemia
EP2755615B1 (en) 2011-09-14 2022-04-06 Forsight Vision5, Inc. Ocular insert apparatus
RS61758B1 (sr) 2011-09-16 2021-05-31 Forsight Vision4 Inc Aparati za razmenu tečnosti
US9708384B2 (en) 2011-09-22 2017-07-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Universal immune receptor expressed by T cells for the targeting of diverse and multiple antigens
GB201121308D0 (en) 2011-12-12 2012-01-25 Cell Medica Ltd Process
CN104769104A (zh) 2011-12-12 2015-07-08 细胞药物有限公司 扩大t细胞的方法
PT2797652T (pt) 2011-12-27 2019-02-19 Vectura Gmbh Dispositivo para inalação com sistema de feedback
CA2861066C (en) 2012-01-12 2024-01-02 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
US10010448B2 (en) 2012-02-03 2018-07-03 Forsight Vision4, Inc. Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices
PT2812431T (pt) 2012-02-09 2019-10-18 Baylor College Medicine Pepmixes para gerar ctls multivirais com larga especifidade
JP6850528B2 (ja) 2012-02-13 2021-03-31 シアトル チルドレンズ ホスピタル ドゥーイング ビジネス アズ シアトル チルドレンズ リサーチ インスティテュート 二重特異性キメラ抗原受容体およびその治療的使用
CN104271187B (zh) 2012-03-09 2018-01-12 维克多瑞有限责任公司 吸入装置的混合通道与吸入装置
US20140107025A1 (en) 2012-04-16 2014-04-17 Jade Therapeutics, Llc Ocular drug delivery system
KR20150029714A (ko) 2012-07-13 2015-03-18 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 이중특이적 항체의 공-도입에 의한 ｃａｒ 세포의 활성 증강
JP5998717B2 (ja) 2012-07-31 2016-09-28 ブラザー工業株式会社 液体吐出装置
BR112015005878A2 (pt) 2012-09-17 2017-07-04 Bind Therapeutics Inc nanopartículas terapêuticas compreendendo agente terapêutico e métodos de preparar e usar as mesmas
JP2015532928A (ja) 2012-09-20 2015-11-16 アキナ， インク．Ａｋｉｎａ， Ｉｎｃ． 充填材料を含有する生体分解可能なマイクロカプセル
DK2911623T3 (da) 2012-10-26 2019-10-28 Forsight Vision5 Inc Oftalmisk system til langvarig frigivelse af lægemiddel til øjet
PL2724741T3 (pl) 2012-10-26 2017-11-30 Vectura Gmbh Urządzenie inhalacyjne do stosowania w terapii aerozolowej
EP2914296B2 (en) 2012-11-01 2021-09-29 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
CA2905496A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
EP2970426B1 (en) 2013-03-15 2019-08-28 Michael C. Milone Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
ES2972168T3 (es) 2013-03-28 2024-06-11 Forsight Vision4 Inc Implante oftálmico para administración de sustancias terapéuticas
CA2927321A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Forsight Vision5, Inc. Formulations and methods for increasing or reducing mucus
US10144770B2 (en) 2013-10-17 2018-12-04 National University Of Singapore Chimeric receptors and uses thereof in immune therapy
WO2015085234A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic devices
IL278381B2 (en) 2013-12-06 2024-08-01 Celgene Corp Methods for determining the effectiveness of a drug for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancer
MX374759B (es) 2013-12-13 2025-03-06 Hoffmann La Roche Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.
AU2015247817C1 (en) 2014-04-14 2022-02-10 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
AU2015357526B2 (en) 2014-12-05 2022-03-17 Eureka Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors targeting B-cell maturation antigen and uses thereof
JP6815318B2 (ja) 2014-12-23 2021-01-20 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法
MA41346A (fr) 2015-01-12 2017-11-21 Juno Therapeutics Inc Eléments régulateurs post-transcriptionnels d'hépatite modifiée
JP6817962B2 (ja) 2015-01-20 2021-01-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法
US10730870B2 (en) 2015-03-18 2020-08-04 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
IL294055A (en) 2015-03-20 2022-08-01 Childrens Nat Medical Ct Generating virus or other antigen-specific t cells from a naive t cell population
IL295224B2 (en) 2015-05-28 2025-07-01 Kite Pharma Inc Methods of conditioning patients for t cell therapy
HUE054149T2 (hu) 2015-06-04 2021-08-30 Arvinas Operations Inc Proteolízis imid-alapú modulátorai és ezekkel kapcsolatos felhasználási eljárások
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
CN112187645B (zh) 2015-06-30 2021-12-03 华为技术有限公司 一种路由的方法、相关设备及系统
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
WO2017011371A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Arvinas, Inc Mdm2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2017024317A2 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
WO2017024318A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation to attenuate adoptive t-cell therapy associated adverse inflammatory responses
EP3337476A4 (en) 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
KR101818756B1 (ko) 2015-12-30 2018-02-21 유한회사 한국 타코닉 방수방식 조성물 및 이를 이용한 방수방식 필름
US10599788B2 (en) 2015-12-30 2020-03-24 International Business Machines Corporation Predicting target characteristic data
US20190016703A1 (en) 2015-12-30 2019-01-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional compounds for her3 degradation and methods of use
US20200216454A1 (en) 2015-12-30 2020-07-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for her3 degradation and methods of use
EP3404024B1 (en) 2016-01-14 2020-11-18 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Quinazolinone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and applications
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
EP3445357B1 (en) 2016-04-22 2021-05-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
EP4491236A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
NZ749136A (en) 2016-05-25 2023-11-24 Council Queensland Inst Medical Res Methods of immunotherapy
KR20190037243A (ko) 2016-06-28 2019-04-05 지니우스 바이오테크놀로지 인코포레이티드 면역치료를 위한 티 세포 조성물
WO2018053354A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
WO2018064589A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase
IL290809B2 (en) 2016-11-01 2024-01-01 Arvinas Operations Inc Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
US10933059B2 (en) 2016-12-16 2021-03-02 Kangpu Biopharmaceuticals. Ltd. Combination, application thereof and treatment method
CA3043938A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Biotheryx, Inc. Thienopyrrole derivatives for use in targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
CN117510491A (zh) 2016-12-23 2024-02-06 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法
MX2019007646A (es) 2016-12-23 2019-09-06 Arvinas Operations Inc Moleculas quimericas dirigidas a la proteolisis del egfr y metodos asociados de uso.
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
AU2018211975B2 (en) 2017-01-26 2022-05-26 Arvinas Operations, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
AU2018219292B2 (en) 2017-02-08 2024-09-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tunable endogenous protein degradation with heterobifunctional compounds
EP3580212A4 (en) 2017-02-08 2021-03-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. REGULATION OF CHEMERIC ANTIGEN RECEPTORS
AU2017202864B2 (en) 2017-02-13 2020-04-23 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method
KR102318401B1 (ko) 2017-02-28 2021-10-29 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 신규한 이소인돌린 유도체, 이의 약학 조성물 및 용도
WO2018220149A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds
EP3634489A4 (en) 2017-06-09 2021-03-10 Dana Farber Cancer Institute, Inc. IMPROVED METHODS FOR GENERATING SMALL MOLECULAR DEGRADERS AND DIMERIZERS
WO2018226542A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Arvinas, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
EP4717317A2 (en) 2017-06-20 2026-04-01 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
TWI791552B (zh) 2017-07-10 2023-02-11 美商西建公司 抗增生化合物及其使用方法
EP3652329B1 (en) 2017-07-12 2023-10-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds for tau protein degradation
RU2020108515A (ru) 2017-07-28 2021-08-27 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Соединения и способы целевого расщепления андрогенного рецептора
MX2020003190A (es) 2017-09-22 2020-11-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de proteinas y usos de los mismos.
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
WO2019079701A1 (en) 2017-10-20 2019-04-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS HAVING IMPROVED SPECIFICITY FOR BRD4 BROMODOMAINE
WO2019094718A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to prevent teratogenicity of imid like molecules and imid based degraders/protacs
WO2019094955A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for targeting developmental and oncogenic programs in h3k27m gliomas
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
US20200354413A1 (en) 2017-12-15 2020-11-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized peptide-mediated targeted protein degradation
WO2019121562A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Bifunctional inhibitors with egfr having a e3 ubiquitin ligase moiety
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11220515B2 (en) 2018-01-26 2022-01-11 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
TW201945357A (zh) 2018-02-05 2019-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 化合物
US11802132B2 (en) 2018-02-23 2023-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecules for inducing selective protein degradation and uses thereof
US20190300521A1 (en) 2018-04-01 2019-10-03 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
KR20210006356A (ko) 2018-04-04 2021-01-18 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해 조절제 및 연관된 사용 방법
CA3095912A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Arvinas Operations, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CN119751456A (zh) 2018-04-16 2025-04-04 C4医药公司 螺环化合物
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
AU2019284608A1 (en) 2018-06-13 2020-12-17 Biotheryx, Inc. Aminoamide compounds
CA3102212A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Immunomodulatory compounds
US12060366B2 (en) 2018-06-29 2024-08-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bispecific degraders
EP3813834B1 (en) 2018-06-29 2025-03-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. New crbn modulators
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US20220356185A1 (en) 2018-07-06 2022-11-10 Kymera Therapeutics, Inc. Mertk degraders and uses thereof
DK3820573T3 (da) 2018-07-10 2023-10-23 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion-derivativer og anvendelse deraf ved behandling af ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-afhængige sygdomme
CA3102996A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders that target proteins via keap1
US20200038513A1 (en) 2018-07-26 2020-02-06 Arvinas Operations, Inc. Modulators of fak proteolysis and associated methods of use
EP3841100A1 (en) 2018-08-20 2021-06-30 Arvinas Operations, Inc. Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
KR102642203B1 (ko) 2018-09-07 2024-03-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행형 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 다중 고리 화합물 및 방법
AU2019348011A1 (en) 2018-09-27 2021-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of FAK or FAK and ALK by conjugation of FAK and ALK inhibitors with E3 ligase ligands and methods of use
US12318452B2 (en) 2018-09-27 2025-06-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of WEE1 kinase
WO2020069125A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of hepatitis c virus ns3/4a protein
CA3151824A1 (en) 2019-08-27 2021-03-04 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon e3 ligase inhibitors
US20240383886A1 (en) 2019-12-20 2024-11-21 Calico Life Sciences Llc Protein Tyrosine Phosphatase Degraders and Methods of Use Thereof
MX2023001545A (es) * 2020-08-07 2023-05-03 C4 Therapeutics Inc Terapias ventajosas para trastornos mediados por ikaros o aiolos.
KR20240052805A (ko) * 2021-08-27 2024-04-23 항저우 글루바이오 파마수티컬 코., 엘티디. 이소인돌리논 화합물 및 이의 용도
MX2024009897A (es) * 2022-02-09 2024-08-20 C4 Therapeutics Inc Formas morficas de cft7455 y sus metodos de fabricacion.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180008574A1 (en) 2015-01-28 2018-01-11 Guangzhou Institutes of Biomediciene and Health, Chinese Academy of Sciences 2-oxo-1,2-dihydrobenzo[cd]indole compound and use thereof
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
JP2020531498A (ja) 2017-08-23 2020-11-05 ノバルティス アーゲー ３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその使用
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤

Also Published As

Publication number Publication date
IL287116A (en) 2021-12-01
IL287116B1 (en) 2025-12-01
IL287116B2 (en) 2026-04-01
CN113677664A (zh) 2021-11-19
CN113677664B (zh) 2025-04-04
WO2020210630A1 (en) 2020-10-15
PH12021500035A1 (en) 2022-06-06
JP2022527216A (ja) 2022-05-31
CA3252762A1 (en) 2025-07-08
CN120172960A (zh) 2025-06-20
EA202192738A1 (ru) 2022-03-17
JP2025131678A (ja) 2025-09-09
US11407732B1 (en) 2022-08-09
AU2020272978B2 (en) 2025-11-13
MX2025003712A (es) 2025-05-02
US20230082430A1 (en) 2023-03-16
AU2020272978A1 (en) 2021-09-16
JP2025131679A (ja) 2025-09-09
EP3953332A4 (en) 2023-06-14
KR102947433B1 (ko) 2026-04-06
AU2026201047A1 (en) 2026-03-05
KR20210152515A (ko) 2021-12-15
IL324482A (en) 2026-01-01
MX2021012524A (es) 2021-11-12
JP7692362B2 (ja) 2025-06-13
SG11202109024YA (en) 2021-09-29
MX2025003713A (es) 2025-05-02
ZA202106067B (en) 2024-12-18
MA55628A (fr) 2022-02-16
CA3130469A1 (en) 2020-10-15
BR112021019669A2 (pt) 2021-12-07
CN120172958A (zh) 2025-06-20
EP3953332A1 (en) 2022-02-16
CN120172959A (zh) 2025-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7846819B2 (ja) Ｉｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓの三環式分解誘導薬
US11753397B2 (en) Cereblon binders for the degradation of ikaros
US12049464B2 (en) Compounds for targeted degradation of BRD9
US20230339902A1 (en) Tricyclic ligands for degradation of ikzf2 or ikzf4
JP2023545509A (ja) 医学的療法のための、ネオ基質を分解する三環式化合物
JP2023538517A (ja) Ｒｅｔの標的分解のための化合物
RU2833608C2 (ru) Трициклические соединения, обеспечивающие разрушение белка ikaros и белка aiolos
EA048567B1 (ru) Трициклические соединения, обеспечивающие разрушение белка ikaros и белка aiolos
HK40126995A (zh) Ikaros和aiolos的三环降解物
HK40126996A (zh) Ikaros和aiolos的三环降解物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20250624

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20250624

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20260106

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20260210

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20260227

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20260403

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7846819

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150