JP4974903B2 - 疾患または状態を処置するための液体処方物 - Google Patents

疾患または状態を処置するための液体処方物 Download PDF

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Description

（発明の分野）
被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）に治療薬剤を送達することによって疾患または状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させる液体処方物が本明細書中に記載され、限定されないが、治療薬剤（限定されないが、ラパマイシン（シロリムス）が挙げられる）を含む液体処方物を被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）の眼に送達することによって、加齢黄斑変性症（「ＡＭＤ」）を処置する液体処方物が本明細書中で記載される。液体処方物の非限定例としては、溶液、懸濁物、および系内でゲル化する処方物が挙げられる。
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮出願番号第６０／６６４，０４０号、名称「Ｌｉｑｕｉｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｏｒ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」（２００５年３月２１日出願）、米国仮出願番号第６０／６６４，３０６号、名称「Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｇｅｌｌｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｌｉｑｕｉｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｏｒ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」（２００５年３月２１日出願）、米国仮出願番号第６０／６５１，７９０号、名称「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｏｃｕｌａｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」（２００５年２月９日出願）に関連し、これらの出願の優先権を主張する。これらの出願はそれぞれ、あらゆる目的のためにその全体が参考として本明細書中に組み込まれる。
（背景）
眼の網膜には錐体と捍体とがあり、これらは光を検出する。網膜の中心部には黄斑があり、直径は約１／３〜１／２ｃｍである。黄斑、特に中心部（中心窩）は錐体が高密度で存在するため、詳細な視覚をつかさどる。血管、神経節細胞、内顆粒層および細胞、および網状層は全て片側に配置されており（錐体がある側と反対側）、この配置によって錐体を光が直接通ることができる。
網膜の下側には脈絡膜と色素上皮があり、脈絡膜には繊維組織に埋め込まれた血管が集合しており、色素上皮は脈絡膜の上にある。脈絡膜の血管は網膜（特に視細胞）に栄養を運ぶ。
現時点で処置方法が存在しないか、または現時点の処置が適切ではない種々の眼の障害が存在する。眼の障害、例えば、ブドウ膜炎（眼球血管膜：虹彩、毛様体、および脈絡膜の炎症）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、黄斑変性、黄斑浮腫、増殖性糖尿病網膜症、および網膜剥離は一般的に、従来の治療では処置が困難な眼の障害である。
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は米国で６０歳を越える人々の重篤な失明の主要因である。ＡＭＤには萎縮型または滲出型のいずれかがあり、滲出型は萎縮型ほど症例は多くない。萎縮型ＡＭＤは「萎縮型（ｄｒｙ）ＡＭＤ」と呼ばれ、滲出型ＡＭＤは「滲出型（ｗｅｔ）ＡＭＤ」とも呼ばれる。
滲出型ＡＭＤでは、血管が脈絡毛細管枝からブルッフ膜の欠損部分を通って延び、場合によってはその下にある網膜色素上皮に延びることもある。漿液組織または出血組織がこの血管から滲出し、黄斑部で繊維性の血管が傷つき、そばにある網膜細胞が変性し、分離し、網膜色素上皮が裂け、硝子体から出血し、中央部の視力が永久的に失われる。このプロセスは、ＡＭＤの被験体で顕著な失明例のうち８０％より多い症例に関与している。現時点での処置または将来あり得る処置としては、レーザー光凝固術、光線力学療法、ＶＥＧＦ抗体フラグメントによる処置、ペグ化アプタマーによる処置、および特定の低分子薬剤による処置が挙げられる。
ＡＭＤに関連する初期または再発した血管新生病変の処置にレーザー光凝固術を用いることは、近年いくつかの研究で記載されている（非特許文献１）。残念ながら、中心窩下に病変があるＡＭＤ被験体にレーザー処置をすると、３ヶ月後検診では視力が急激に低下してしまう（平均３ライン）。さらに、処置２年後には、処置した眼の視力は処置していない眼よりもわずかによい程度でしかない（それぞれ平均が２０／３２０および２０／４００）。この技術の別の欠点は、手術後の視力がすぐに悪くなることである。
光線力学療法（ＰＤＴ）は光療法の一形態であり、この用語は光を使用して被験体に有益な反応をもたらすあらゆる処置法を包含する。最適にはＰＤＴは望ましくない組織を破壊し、正常な組織は破壊しない。光増感剤と呼ばれる化合物は、典型的には被験体に投与される。通常は光増感剤単独では被験体にほとんど影響を与えないか、まったく影響を与えない。光増感剤を含有する組織に光（レーザーが多い）をあてると、光増感剤が活性化し、標的組織の破壊が開始される。被験体に照射する光が特定の標的領域に限定されるため、ＰＤＴは異常組織を選択的に標的とするために使用することができ、周囲の健康な組織は標的とされない。ＰＤＴは、眼の疾患（例えばＡＭＤ）を処置するために現在使用されている。ＰＤＴは、現時点でＡＭＤ被験体の中心窩下の脈絡膜血管新生の主流となる処置法である（非特許文献２）。
脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）は、ほとんどの場合処置に耐性であることがわかっている。従来のレーザー治療によってＣＮＶを除去することができ、網膜の中央部に存在しない場合には視力を温存することができるが、これは全症例の約１０％に過ぎない。残念なことに、従来のレーザー光凝固術が成功した場合であっても、血管新生は眼の約５０〜７０％で再発してしまう（３年で５０％を超え、５年では６０％を超える）（非特許文献３）。さらに、ＣＮＶが進行した多くの被験体では、レーザー治療をするにはＣＮＶが大きくなりすぎているか、またはレーザーをあてる場所を外科医が正確に特定できないため、レーザー治療は適さない。光線力学療法は、中心窩下にあるＣＮＶの新症例の５０％までに使用されているが、被験体の自然歴に不十分な効果しかもたらさず、一般的に中心窩下の病変を二次的に減らして視力を高めるというよりは失明までの進行を遅らせるものである。ＰＤＴは予防手段でもなければ信頼できる手段でもない。通常はいくつかのＰＤＴ治療が被験体ごとに必要とされ、加えて、特定のＣＮＶ型は他のものよりも効果が低い。
それゆえに、脈絡膜血管新生を最適に予防するかまたは顕著に阻害し、滲出型ＡＭＤを予防し、処置するために使用可能な方法、組成物、および処方物が長い間必要とされてきた。
脈絡膜血管新生は、予想されるように、眼のヒストプラズマ症、近視性変性、網膜色素線条、特発性中心性漿液性網脈絡膜症、網膜または脈絡膜の炎症状態および眼外傷のようなＡＭＤ以外の眼の障害と関連がある。血管新生に関連する血管由来の障害は、糖尿病性網膜症、静脈閉塞、鎌状赤血球網膜症、未熟児網膜症、網膜剥離、眼の虚血および外傷を含む広範囲の障害で起こる。
ブドウ膜炎は、既存の治療で処置することが困難であることがわかっている別の目の障害である。ブドウ膜炎は、眼球血管膜の任意成分の炎症を示す一般的な用語である。眼の眼球血管膜は、虹彩、毛様体、および脈絡膜からなる。その下に位置する網膜の炎症（網膜炎と呼ばれる）または視神経の炎症（視神経炎と呼ばれる）は、ブドウ膜炎を伴って、または伴わずに生じることがある。
ブドウ膜炎は、一般的に前部、中間部、後部、またはびまん性に分類されることが多い。後部ブドウ膜炎は、多くの網膜炎、脈絡膜炎、または視神経炎の形態のいずれかをとる。びまん性ブドウ膜炎は、眼のあらゆる部分（前部、中間部、および後部構造）の炎症を示す。
ブドウ膜炎の症状および兆候はわかりにくいことがあるが、これは炎症の部位および重篤度によってかなり変動する。後部ブドウ膜炎に関しては、最も一般的な症状としては、飛蚊症状および視力低下が挙げられる。硝子体液中の細胞、網膜および／またはその下にある脈絡膜の白色または黄白色の病変、滲出性網膜剥離、網膜血管炎、および視神経浮腫が後部ブドウ膜炎の被験体中に存在することもある。
ブドウ膜炎の眼の合併症は著しく不可逆に視力を低下させる場合があり、特にブドウ膜炎が認識されていないか適切に処置されていない場合に多い。後部ブドウ膜炎の最も頻繁に起こる合併症としては、網膜剥離；網膜、視神経、または虹彩の血管新生；および類嚢胞黄斑浮腫が挙げられる。
黄斑浮腫（ＭＥ）は、背景糖尿病性網膜症（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ（ＢＤＲ））で見られる腫れ、漏出、および硬性白斑が黄斑内で起こった場合に生じ、網膜の中央部５％が視力にとっては非常に重要な部分である。背景糖尿病性網膜症（ＢＤＲ）は典型的には、眼の微小循環の変化から生じる眼の微小動脈瘤からなる。これらの微小動脈瘤は、通常は、検眼鏡での試験で網膜中の散在する赤い点として見える網膜症の初期の目に見える変化であり、これらは小さな弱い血管が破裂したものである。糖尿病性網膜症が眼で発症すると、綿花様白斑、網膜内出血、網膜毛細血管からの漏出、および網膜内浸出へと進む。血管透過性が増すことは、局所的な成長因子（例えば血管内皮増殖因子）濃度の増加と関連がある。黄斑には錐体が多く存在し、錐体は色を検出し、日中の視界にかかわる神経終末である。網膜毛細血管の透過性が高まると黄斑に影響を与え、視界の中央部または中央部の片側がぼやけ、まるでセロファンを通して見ているような状態になる。数ヶ月後には視力低下が進行することがあり、焦点がはっきりとしなくなるため患者にとっては非常にわずらわしいものである。ＭＥは重篤な視力障害のよくある原因である。
ＣＮＶおよび関連する疾患および状態および黄斑浮腫および慢性的な炎症のような他の状態を医薬によって処置する試みが多くなされてきた。例えば、ラパマイシンがＣＮＶおよび滲出型ＡＭＤを阻害することが特許文献１に記載されており、この内容全体は本明細書中に参考として組み込まれる。ラパマイシンを使用して眼の炎症性疾患を処置することが特許文献２、名称「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｏｃｕｌａｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」（発明者はＰｒａｓｓａｄ Ｋｕｌｋａｒｎｉ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に記載されており、この内容全体は本明細書中に参考として組み込まれる。
本明細書に記載のものを含む慢性疾患の場合は特に、例えば、ＡＭＤ、黄斑浮腫、増殖性網膜症、および慢性的な炎症のような疾患でＣＮＶを処置するために眼の後部分に治療薬剤を送達するための長期間作用する方法が必要とされている。治療薬剤を遅延送達する処方物があれば、治療薬剤を眼に注射する頻度が減るため、被験体にとって快適であり簡便である。
全身投与ではなく眼に直接治療薬剤を送達することができれば、被験体の循環系での治療薬剤の濃度よりも作用部位での治療薬剤の濃度が高くなるため有利である。さらに、後部疾患を処置するために全身投与すると、治療薬剤は望ましくない副作用を有する場合がある。このように、局所的な薬物送達は副作用および全身性の毒性を減らしつつ効力を挙げ得るものである。
米国特許出願公開第１０／６６５，２０３号明細書 米国特許第５，３８７，５８９号明細書 Ｍａｃｕｌａｒ Ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐｓ （１９９１）、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌ．１０９：１２２０；Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌ １０９：１２３２；Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌ．１０９：１２４２ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｓｕｂｆｏｖｅａｌ Ｃｈｏｒｏｉｄａｌ Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｇｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ （ＴＡＰ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ） Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． １９９９ １１７：１３２９−１３４５ Ｍａｃｕｌａｒ Ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ， Ａｒｃｈ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２０４：６９４−７０１ （１９８６）
（要旨）
本明細書に記載の方法、組成物および液体処方物は、被験体（限定されないがヒト被験体）または被験体の眼に治療薬剤を送達することができる。疾患または状態（限定されないが、眼の疾患または状態）を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために使用可能な長期間にわたって種々の治療薬剤を送達するための方法、組成物および液体処方物が本明細書中に記載される。液体処方物としては、限定されないが、溶液、懸濁物、および系内でゲル化する処方物が挙げられる。
滲出型ＡＭＤを処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために有効な量のラパマイシンをヒト被験体に投与するための方法、組成物および液体処方物が本明細書中に記載される。
詳細な記載の章でさらに詳細に記載されるように、本方法、組成物および液体処方物は、滲出型ＡＭＤを処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために治療有効量のラパマイシンを被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）またはヒト被験体の眼に送達するために使用されてもよい。いくつかの変形例では、本方法、組成物、および液体処方物は滲出型ＡＭＤを処置するために使用される。いくつかの変形例では、本方法、組成物、および液体処方物は滲出型ＡＭＤを予防するために使用される。いくつかの変形例では、本明細書に記載の方法および処方物は萎縮型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへと移行するのを防ぐために使用される。本方法、組成物、および液体処方物は、ＣＮＶを処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために治療有効量のラパマイシンを被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に送達するために使用されてもよい。いくつかの変形例では、方法、組成物、および液体処方物はＣＮＶを処置するために使用される。本方法、組成物、および液体処方物は、眼の血管新生を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために治療有効量のラパマイシンを被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）またはヒト被験体の眼に送達するために使用されてもよい。いくつかの変形例では、本方法、組成物、および液体処方物は血管新生を処置するために使用される。ラパマイシンを用いて処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させることが可能な他の疾患および状態は、詳細な記載の疾患および状態の章に記載される。
詳細な記載の章にさらに詳細に記載されるように、本方法、組成物、および液体処方物は、滲出型ＡＭＤを処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために治療有効量のラパマイシン以外の治療薬剤を被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）またはヒト被験体の眼に送達するために使用されてもよい。いくつかの変形例では、本方法、組成物、および液体処方物は滲出型ＡＭＤを処置するために使用される。使用可能な治療薬剤は治療薬剤の章に詳細に記載される。このような治療薬剤としては、限定されないが、イムノフィリンに結合する化合物が挙げられる。使用可能なイムノフィリンに結合する化合物としては、限定されないが、本明細書中の治療薬剤の章にさらに詳細に記載されるリムス（ｌｉｍｕｓ）系化合物が挙げられ、例としては、ラパマイシン、ＳＤＺ−ＲＡＤ、タクロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３８４１、ＡＢＴ−５７８、それらの誘導体、アナログ、プロドラッグ、塩およびエステルが挙げられる。本方法、組成物、および液体処方物は、ＣＮＶを処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために治療有効量の治療薬剤を被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）またはヒト被験体の眼に送達するために使用されてもよい。いくつかの変形例では、本方法、組成物、および液体処方物はＣＮＶを処置するために使用される。本方法、組成物、および液体処方物は、眼の血管新生を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために治療有効量の治療薬剤を被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）またはヒト被験体の眼に送達するために使用されてもよい。いくつかの変形例では、本方法、組成物、および液体処方物は血管新生を処置するために使用される。ラパマイシン以外の治療薬剤を用いて処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させることが可能な他の疾患および状態は、詳細な記載の疾患および状態の章に記載される。
本明細書中に記載される１つの液体処方物は、溶媒に溶解した治療薬剤を含有する溶液を含む。一般的に、治療薬剤を溶解し、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に投与可能な所望の効果を出す任意の溶媒を使用してもよい。一般的に、望ましい効果を出す任意の濃度で治療薬剤を用いることができる。この処方物は、いくつかの変形例では、不飽和、飽和または過飽和の溶液である。この溶媒は単一溶媒であってもよく、または液体溶媒成分の混合物であってもよい。いくつかの変形例では、作成した溶液は系内でゲル化する処方物である。使用可能な溶媒および溶媒の種類はこのような薬物送達技術の当業者に周知である。
本明細書に記載の液体処方物は、ウサギの眼（限定されないがウサギの眼の硝子体）に配置された場合に非分散系の塊を形成してもよい。いくつかの変形例では、この非分散系の塊はゲルを含む。いくつかの変形例では、この液体処方物は治療薬剤と複数のポリマーを含む。いくつかの変形例では、ポリマーの１つはポリアクリレートまたはポリメタクリレートである。いくつかの変形例では、ポリマーの１つはポリビニルピロリドンである。
いくつかの変形例では、非分散系の塊はデポーを含む。いくつかの変形例では、非分散系の塊はデポーからなる。
非分散系の塊を形成する液体処方物では、非分散系の塊は一般的に任意の幾何学または形状であってもよい。非分散系の塊を形成する液体処方物は、例えば、硝子体に入れられるときは小型の球形である。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、硝子体に入れられると、入れられる媒体に対してミルク色または白色がかった色の半連続的または半固体の非分散系の塊を形成する。
本液体処方物は、一般的に望ましい効果を出せる任意の体積で投与されてもよい。１つの方法では、所定の体積の液体処方物が硝子体に投与され、この液体処方物は硝子体の体積の半分以下である。
液体処方物を投与するために使用可能な投与経路としては、限定されないが、以下の（１）または（２）が挙げられる。（１）媒体（限定されないが、身体内の水性媒体が挙げられる）に例えば注射（限定されないが、眼球内または眼周囲への注射が挙げられる）によって液体処方物を配置する；または（２）液体処方物を経口投与する。この液体処方物は、全身投与されてもよい。限定されないが、以下の送達経路が挙げられる：直腸投与、膣投与、吸入、筋肉内投与、腹腔内投与、動脈内投与、鞘内投与、気管支内投与、嚢内投与、皮膚投与、皮下投与、皮内投与、経皮投与、静脈投与、頸管内投与、腹内投与、頭蓋内投与、肺内投与、胸郭内投与、気管内投与、経鼻投与、口腔投与、舌下投与、経口投与、非経口投与、または噴霧による投与またはエアロゾル噴射剤を用いたエアロゾルによる投与。いくつかの変形例では、この液体処方物は結膜下投与される。いくつかの変形例では、この液体処方物は硝子体内投与される。
本明細書に記載の液体処方物は、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）の任意の媒体（限定されないが被験体の水性媒体が挙げられる）に送達されてもよい。
本明細書に記載の１つの液体処方物は、ラパマイシンまたは他の治療薬剤の液体処方物を含む。本液体処方物は、溶液、懸濁物、系内でゲル化する処方物、またはエマルションを含んでもよい。エマルション中の液滴は一般的には任意のサイズでよく、限定されないが、例えば約５，０００ｎｍまでである。
本明細書に記載のいくつかの処方物では、この液体処方物は、治療薬剤（限定されないがラパマイシンが挙げられる）と、１つ以上の可溶化剤または溶媒とを含んでもよい。いくつかの変形例では、可溶化剤または溶媒は、グリセリン、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、ベンジルアルコール、イソプロピルアルコール、種々の分子量のポリエチレングリコール（限定されないが、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が挙げられる）、またはプロピレングリコールまたはそれらの１つ以上の混合物である。
本明細書に記載のいくつかの処方物では、液体処方物はヒアルロン酸を含む。
本明細書に記載の液体処方物は、治療薬剤または薬剤を長期間にわたって送達してもよい。この種の持続性放出送達系の１つの非限定例は、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）の疾患または状態を長期間にわたって処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるのに十分な有効量の治療薬剤または薬剤を被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に送達する液体処方物である。いくつかの変形例では、この液体処方物は、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）の疾患または状態を処置するために使用される。いくつかの変形例では、この液体処方物は治療薬剤を少なくとも約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、または約１２ヶ月送達する。
本明細書に記載の液体処方物は、長期間にわたってラパマイシンまたは他の治療薬剤を送達してもよい。この種の持続性放出送達系の１つの非限定例は、滲出型（ｗｅｔ）加齢黄斑変性症を長期間にわたって処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるのに十分な有効量のラパマイシンを被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に送達する液体処方物である。いくつかの変形例では、この液体処方物は、滲出型（ｗｅｔ）加齢黄斑変性症を長期間にわたって処置するために使用される。いくつかの変形例では、この液体処方物は、滲出型（ｗｅｔ）加齢黄斑変性症を長期間にわたって予防するために使用される。いくつかの変形例では、この液体処方物は、萎縮型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへと移行するのを長期間にわたって防ぐために使用される。１つの非限定例では、この液体処方物は、滲出型（ｗｅｔ）加齢黄斑変性症を少なくとも約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、または約１２ヶ月にわたって処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるのに十分な有効量のラパマイシンを被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）の硝子体、強膜、網膜、脈絡膜、黄斑、または他の組織にラパマイシンを送達する。いくつかの変形例では、ラパマイシンの濃度はＡＭＤを処置するのに十分な濃度である。いくつかの変形例では、ラパマイシンの濃度は、滲出型ＡＭＤの発症を予防するのに十分な濃度である。
他の持続性放出の期間については詳細な記載の章で記載する。
（詳細な記述）
治療薬剤を被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に送達することに関連する組成物、液体処方物および方法が本明細書中で記載される。この組成物、液体処方物および方法は、眼の疾患および状態、限定されないが後部の疾患または状態、限定されないが脈絡膜血管新生；黄斑変性；加齢黄斑変性症（滲出型ＡＭＤおよび萎縮型ＡＭＤを含む）；網膜血管新生；慢性ブドウ膜炎；および他の網膜増殖性状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるのに使用されてもよい。いくつかの変形例では、本組成物、液体処方物および方法は、眼の上述の疾患または状態を処置するために使用される。
本明細書中に以下の（１）〜（６）が記載される。（１）本明細書に記載の組成物、液体処方物および方法を用いて被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に送達可能な治療薬剤、（２）治療薬剤を送達することによって処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させることが可能な疾患および状態、（３）治療薬剤を送達するために使用可能な液体処方物、（４）液体処方物を送達する投与経路、（５）治療薬剤（限定されないがラパマイシンが挙げられる）の持続性送達、および（６）記載の組成物および液体処方物を用いて被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に長期間にわたってラパマイシンを被験体に送達することによるＣＮＶおよび滲出型ＡＭＤの処置に関する記載。
用語「約」は、本明細書中で使用される場合、本明細書に記載の方法（例えば実施例の方法）が使用される場合の精度を指す。しかし、処方物の特定の成分量に「約」が使われる場合、記載の量の９０〜１１０％であることを意味する。
（治療薬剤）
最も一般的に、本明細書に記載の疾患および状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるのに有用であることが現時点で知られているかまたは発見された化合物および組成物は、本明細書に記載の組成物、液体処方物および方法に使用するための治療薬剤であり得る。
使用可能な治療薬剤としては、細胞タンパク質のイムノフィリン系に結合することによって作用する化合物が挙げられる。この種の化合物は、「イムノフィリンに結合する化合物」として知られている。「イムノフィリンに結合する化合物」としては、限定されないが、「リムス（ｌｉｍｕｓ）」系化合物が挙げられる。使用可能なリムス化合物の例としては、限定されないが、サイクロフィリンおよびＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）が挙げられ、例えば、シロリムス（ラパマイシン）およびその水溶性アナログであるＳＤＺ−ＲＡＤ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＴＡＦＡ−９３（Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｋａ）、タクロリムス、エベロリムス、ＲＡＤ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ピメクロリムス、テムシロリムス、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＰ２３８４１（Ａｒｉａｄ）、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）、およびＡＢＴ−５７８（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。使用可能なリムス化合物アナログおよび誘導体としては、限定されないが、米国特許第５，５２７，９０７号；第６，３７６，５１７号；および第６，３２９，３８６号および米国特許出願番号第０９／９５０，３０７号に記載される化合物が挙げられ、これらの出願はそれぞれ、その全体が参考として本明細書中に組み込まれる。治療薬剤は、リムス化合物のアナログ、プロドラッグ、塩およびエステルを含む。
ラパマイシン、ｒａｐａ、およびシロリムスとの用語は互換可能に使用される。
使用可能な他のラパマイシン誘導体としては、限定されないが、７−エピ−ラパマイシン、７−チオメチル−ラパマイシン、７−エピ−トリメトキシフェニル−ラパマイシン、７−エピ−チオメチル−ラパマイシン、７−デメトキシ−ラパマイシン、３２−デメトキシ−ラパマイシン、２−デスメチル−ラパマイシン、ラパマイシンのモノ−およびジ−エステル誘導体、ラパマイシンの２７−オキシム；ラパマイシンの４２−オキソアナログ；二環式ラパマイシン；ラパマイシンダイマー；ラパマイシンのシリルエーテル；ラパマイシンアリールスルホネートおよびスルファミン酸塩、３１位および４２位でのモノエステルおよびジエステル、３０−デメトキシラパマイシン、およびＶｅｚｉｎａ ｅｔ ａｌ．，「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ （ＡＹ−２２，９８９）， Ａ Ｎｅｗ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ． Ｉ． Ｔａｘｏｎｏｍｙ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅ Ａｎｄ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｔｈｅ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ」 Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ． （Ｔｏｋｙｏ） ２８：７２１−７２６ （１９７５）； Ｓｅｈｇａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ （ＡＹ−２２，９８９）， Ａ Ｎｅｗ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ． ＩＩ Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ， Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ」 Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ． （Ｔｏｋｙｏ） ２８：７２７−７３２ （１９７５）； Ｓｅｈｇａｌ ｅｔ ａｌ．， 「Ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｒａｐａｍｙｃｍ （ＡＹ−２４，６６８）， Ａ Ｎｅｗ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ」 Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ． （Ｔｏｋｙｏ） ３６：３５１−３５４ （１９８３）；およびＰａｉｖａ ｅｔ ａｌ．， 「Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ａｃｅｔａｔｅ， Ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ， Ａｎｄ Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｉｎｔｏ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｂｙ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ」 Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ ５４：１６７−１７７ （１９９１）、ＷＯ ９２／０５１７９、ＥＰ ４６７６０６、Ｃａｕｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」 米国特許第５，０２３，２６２号； Ｋａｏ ｅｔ ａｌ．， 「Ｂｉｃｙｃｌｉｃ Ｒａｐａｍｙｃｉｎｓ」 米国特許第５，１２０，７２５号； Ｋａｏ ｅｔ ａｌ．， 「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｄｉｍｅｒｓ」 米国特許第５，１２０，７２７号； Ｆａｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， 「Ｓｉｌｙｌ Ｅｔｈｅｒｓ Ｏｆ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ」 米国特許第５，１２０，８４２号； Ｆａｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， 「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ４２− Ｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ Ａｎｄ ４２−（Ｎ−ｃａｒｂｏａｌｋｏｘｙ） Ｓｕｌｆａｍａｔｅｓ Ｕｓｅｆｕｌ Ａｓ Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ」 米国特許第５，１７７，２０３号； Ｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．， 「Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ」 Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１５： ４４１９−４４２０ （１９９３）； Ｒｏｍｏ ｅｔ ａｌ， 「Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ （−） Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｕｓｉｎｇ Ａｎ Ｅｖａｎｓ−Ｔｉｓｈｃｈｅｎｋｏ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ」 Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１５：７９０６−７９０７ （１９９３）；およびＨａｙｗａｒｄ ｅｔ ａｌ， 「Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｖｉａ Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔｉｔａｎｉｕｍ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｌｄｏｌ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」 Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １１５：９３４５−９３４６ （１９９３）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参考として本明細書中に組み込まれる）に記載の他の誘導体が挙げられる。
血管新生により媒介される眼の疾患および状態（脈絡膜血管新生を含む）を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために組成物、液体処方物および方法でリムス系化合物が使用されてもよい。ＡＭＤ（滲出型ＡＭＤを含む）を予防し、処置し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるためにリムス系化合物が使用されてもよい。眼の血管新生により媒介される疾患および状態（脈絡膜血管新生を含む）を予防し、処置し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるためにラパマイシンおよびラパマイシン誘導体およびアナログが使用されてもよい。ＡＭＤ（滲出型ＡＭＤを含む）を予防し、処置し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるためにラパマイシンが使用されてもよい。いくつかの変形例では、滲出型ＡＭＤまたは血管新生により媒介される眼の疾患および状態（脈絡膜血管新生を含む）を処置するためにリムス系化合物またはラパマイシンが使用されてもよい。
使用可能な他の治療薬剤としては、以下の特許および刊行物に開示される化合物が挙げられ、これらの文献はそれぞれ、その全体が参考として本明細書中に組み込まれる：ＰＣＴ国際特許出願 ＷＯ ２００４／０２７０２７（２００４年４月１日公開）、名称「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ」Ｔｒｕｓｔｅｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに譲渡；米国特許第５，３８７，５８９号（１９９５年２月７日発行）、名称「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｏｃｕｌａｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、発明者Ｐｒａｓｓａｄ Ｋｕｌｋａｒｎｉ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎに譲渡；米国特許第６，３７６，５１７号（２００３年４月２３日発行）、名称「Ｐｉｐｅｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、ＧＰＩ ＮＩＬ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ， Ｉｎｃに譲渡；ＰＣＴ国際特許出願 ＷＯ ２００４／０２８４７７（２００４年４月８日公開）、名称「Ｍｅｔｈｏｄ ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｔｅｒｏｉｄｓ： ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｌｏｃａｌｉｚｉｎｇ ｐｈａｒｍａｄｙｎａｍｉｃ ａｃｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｃｈｏｒｏｉｄ ａｎｄ ｒｅｔｉｎａ；ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｉｎｎｏｒｘ， Ｉｎｃに譲渡；米国特許第６，４１６，７７７号（２００２年７月９日発行）、名称「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｄｅｖｉｃｅ」、Ａｌｃｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｌｔｄに譲渡；米国特許第６，７１３，０８１号（２００４年３月３０日発行）、名称「Ｏｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｍａｋｉｎｇ ａｎｄ ｕｓｉｎｇ ｓｕｃｈ ｄｅｖｉｃｅｓ」、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓに譲渡；米国特許第５，１００，８９９号（１９９２年３月２１日発行）、名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｍｍａｌｓ ｕｓｉｎｇ ｒａｐａｍｙｃｉｎ ａｎｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｔｈｅｒｅｏｆ」。
使用可能な他の治療薬剤としては、ピロリジン、ジチオカルバメート（ＮＦκＢ阻害剤）；スクアラミン；ＴＰＮ４７０アナログおよびフマギリン；ＰＫＣ（タンパク質キナーゼＣ）阻害剤；Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２キナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦレセプターキナーゼの阻害剤；プロテアソーム阻害剤、例えば、ＶｅｌｃａｄｅＴＭ（ボルテゾミブ、注射用；ラニブツマブ（ｒａｎｉｂｕｚｕｍａｂ）（ＬｕｃｅｎｔｉｓＴＭ）および同じ標的の他の抗体；ペガプタニブ（ＭａｃｕｇｅｎＴＭ）；ビトロネクチンレセプターアンタゴニスト、例えば、ビトロネクチンレセプター型インテグリンの環状ペプチドアンタゴニスト；α−ｖ／β−３ インテグリンアンタゴニスト；α−ｖ／β−１インテグリンアンタゴニスト；チアゾリジンジオン、例えば、ロジグリタゾンまたはトログリタゾン；インターフェロン（γ−インターフェロンまたはデキストランおよび金属配位を用いてＣＮＶを標的化するインターフェロンを含む）；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）；エンドスタチン；アンギオスタチン；ツミスタチン（ｔｕｍｉｓｔａｔｉｎ）；カンスタチン；酢酸アネコルタブ；アセトニド；トリアムシノロン；テトラチオモリブデン酸塩；血管新生因子のＲＮＡサイレンシングまたはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）（ＶＥＧＦ発現を標的化するリボザイム；ＡｃｃｕｔａｎｅＴＭ（１３−ｃｉｓレチノイン酸）；ＡＣＥ阻害剤（限定されないが、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、カプトプリル、およびペリンドズリル（ｐｅｒｉｎｄｏｚｒｉｌ）；ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンの哺乳動物標的）；３−アミノサリドマイド；ペントキシフィリン；２−メトキシエストラジオール；コルヒチン；ＡＭＧ−１４７０；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ネパフェナク、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ＮＳ３９８、セレコキシブ、バイオックス、および（Ｅ）−２−アルキル−２（４−メタンスルホニルフェニル）−１−フェニルエテン；ｔ−ＲＮＡシンターゼ調整剤；メタロプロテアーゼ１３阻害剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；カリウムチャネルブロッカー；エンドレペリン；６−チオグアニンのプリンアナログ；環状ペルオキシドＡＮＯ−２；（組み換え）アルギニンデイミナーゼ；エピガロカテキン−３−ガレート；セリバスタチン；スラミンアナログ；ＶＥＧＦトラップ分子；アポトーシス阻害剤；ＶｉｓｕｄｙｎｅＴＭ、ｓｎＥＴ２および光線力学療法（ＰＤＴ）に使用可能な他の光増感剤；肝細胞成長因子の阻害剤（この成長因子またはレセプターの抗体、ｃ−ｍｅｔチロシンキナーゼの低分子阻害剤、ＨＧＦの切断物（例えばＮＫ４））が挙げられる。
使用可能な他の治療薬剤としては、抗炎症薬剤、限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬剤およびステロイド性抗炎症薬剤が挙げられる。いくつかの変形例では、液体処方物で使用可能なａｃｅ−阻害剤である活性薬剤、内因性サイトカイン、基底膜に影響を与える薬剤、内皮細胞の成長に影響を与える薬剤、アドレナリンアゴニストまたはブロッカー、コリンアゴニストまたはブロッカー、アルドースレダクターゼ阻害剤、鎮痛薬、麻酔薬、抗アレルギー性物質、抗菌剤、降圧剤、昇圧剤、抗原虫薬剤、抗ウイルス薬剤、抗真菌薬剤、抗感染症薬剤、抗腫瘍薬剤、代謝拮抗剤、および血管新生阻害剤が挙げられる。
使用可能なステロイド性治療薬剤としては、限定されないが、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アミシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾル、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン（ｆｌｕｐｅｒｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン（ｈａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔａｍａｔｅ）、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリソン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ）、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセテート、プレドニゾロンナトリウムホスフェート、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）、リメキソロン、チクソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、およびこれらの誘導体のいずれかが挙げられる。
いくつかの変形例では、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、およびトリアムシノロン、またはその誘導体を使用してもよい。この液体処方物は２つ以上のステロイド性治療薬剤の組み合わせを含んでもよい。
１つの非限定例では、ステロイド性治療薬剤は、液体処方物の約０．０５重量％〜約５０重量％である。別の非限定例では、ステロイド性治療薬剤は、液体処方物の約０．０５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、または約４０重量％〜約５０重量％である。
使用可能な他の治療薬剤の他の非限定例としては、限定されないが、麻酔薬、鎮痛薬、細胞輸送／移動切迫剤（ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ／ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｉｍｐｅｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えば、コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢおよび関連化合物；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えば、アセタゾールアミド、メタゾラミド、ジクロフェンアミド、ダイアモックスおよび神経保護剤、例えば、ニモジピンおよび関連化合物；抗生物質、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミノシド（ａｍｉｎｏｓｉｄｅ）、ゲンタマイシン、エリスロマイシンおよびペニシリン、キノロン、セフタジジム、バンコマイシンイミペネム；抗真菌剤、例えば、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、ケトコナゾールおよびミコナゾール；抗菌剤、例えば、スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾールおよびスルフイソキサゾール、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウム；抗ウイルス剤、例えば、イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、トリフルオロウリジン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、インターフェロン、ＤＤＩ、ＡＺＴ、フォスカメト（ｆｏｓｃａｍｅｔ）、ビダラビン、イルバビリン（ｉｒｂａｖｉｒｉｎ）、プロテアーゼ阻害剤および抗サイトメガロウィルス剤；抗アレルギー剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリリン（ｍｅｔｈａｐｙｒｉｌｉｎｅ）、クロルフェニラミン、セチリジン、ピリラミンおよびプロフェンピリダミン（ｐｒｏｐｈｅｎｐｙｒｉｄａｍｉｎｅ）；合成グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドおよびコレステロール代謝物から誘導体化された一般的なホルモン（ＤＨＥＡ、プロゲステロン、エストロゲン）；非ステロイド性抗炎症薬剤、例えば、サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピロキシカムおよびＣＯＸ２阻害剤；抗新生物薬、例えば、カルマスティン、シスプラチン、フルオロウラシル；アドリアマイシン、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エトレチナート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フロールオキシメステロン（ｆｌｏｒｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、ロイプロリド、レバミゾール、リムスチン（ｌｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｎ）、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、チオグアニン、ウラシルマスタード、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシン；免疫薬物、例えば、ワクチンおよび免疫刺激剤；インスリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンおよびペプチトおよびバソプレシン視床下部放出因子；βアドレナリンブロッカー、例えば、チモロール、レボブノロールおよびベタキソロール；サイトカイン、インターロイキンおよび成長因子、上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子β、絨毛神経栄養因子、グリア由来神経栄養因子、ＮＧＦ、ＥＰＯ、ＰＬＧＦ、脳神経成長因子（ＢＮＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびこのような成長因子に対するモノクローナル抗体またはそのフラグメント；抗炎症薬剤、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロメトロン、ベタメタゾンおよびトリアムシノロン；充血除去剤、例えば、フェニレフリン、ナファゾリンおよびテトラヒドラゾリン；縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ、例えば、ピロカルピン、カルバコール、ジ−イソプロピルフルオロリン酸塩、ヨウ化ホスホリンおよび臭化デメカリウム；散瞳薬、例えば、硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン；交感神経興奮剤、例えば、エピネフリンおよび血管収縮剤および血管拡張剤、抗凝固剤、例えば、ヘパリン、抗フィブリノーゲン、フィブリノリジン、抗凝固アクチベース（ａｎｔｉｃｌｏｔｔｉｎｇ ａｃｔｉｖａｓｅ）、抗糖尿病薬剤、例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピザイド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド、インスリンおよびアルドースレダクターゼ阻害剤、ホルモン、ペプチト、核酸、単糖類、脂質、糖脂質、糖タンパク質および他の高分子、例えば、内分泌性ホルモン、例えば、下垂体インスリン、インスリン関連成長因子、甲状腺成長ホルモン；熱ショックタンパク質；免疫応答調整剤、例えば、ムラミールジペプチド、シクロスポリン、インターフェロン（α−、β−およびγ−インターフェロンを含む）、インターロイキン−２、サイトカイン、ＦＫ５０６（エポキシ−ピリド−オキサアザシクロトリコシン−テトロン、タクロリムスとしても知られる）、腫瘍壊死因子、ペントスタチン、チモペンチン、形質転換因子β２、エリスロポエチン；抗新生タンパク質（例えば、抗ＶＥＧＦ、インターフェロン）、抗体（モノクローナル、ポリクローナル、ヒト化など）または抗体フラグメント、オリゴアプタマー、アプタマーおよび遺伝子フラグメント（オリゴヌクレオチド、プラスミド、リボザイム、低分子干渉ＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）、核酸フラグメント、ペプチド、免疫賦活剤、例えば、エンドキサン、サリドマイド、タモキシフェン；抗血栓溶解剤および血管拡張剤、例えば、ｒｔＰＡ、ウロキナーゼ、プラスミン；一酸化窒素ドナー、核酸、デキサメタゾン、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、ブレキナル、グスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、エダトレキサート、メトトレキサート、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、ＴｏｍｕｄｅｘＴＭ、トリメトレキセート）、プリンアナログ（例えば、クラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニジン）、ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール）、フルオシノロン、トリアミノロン、アネコルターベアセテート（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルロメトロン、メドリゾン、およびプレドニゾロンが挙げられる。いくつかの変形例では、免疫抑制剤はデキサメタゾンである。いくつかの変形例では、免疫抑制剤はシクロスポリンＡである。
いくつかの変形例では、この処方物は１つ以上の治療薬剤の組み合わせを含む。
本明細書に記載の処方物に使用可能な治療薬剤の他の非限定例としては、抗菌剤抗生物質、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バムベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、マイクロノマイシン、ネオマイシン、ネオマイシンウンデシレネート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン）、アムフェニコール（例えば、アジドアムフェニコール、クロロアムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール）、アンサマイシン（例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシンｓｖ、リファペンチン、リファキシミン）、Ｐ−ラクタム（例えば、カルバセフェム（例えば、ロラカルベフ）、カルバペネム（例えば、ビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム）、セファロスポリン（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフクリジン（ｃｅｆｃｌｉｄｉｎ）、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフェキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セロゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピローム、セフポドキシムプロクセチル（ｐｒｏｘｅｔｉｌ）、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム（ｃｅｐｈａｃｅｔｒｉｌｅ ｓｏｄｉｕｍ）、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン（ｐｉｖｃｅｆａｌｅｘｉｎ））、セファマイシン（例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム）、オキサセフェム、フロモキセフ、モキサラクタム）、ペニシリン（例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートハイドリオダイド（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリンｇベネタミン、ペニシリンｇベンザチン、ペニシリンｇベンズヒドリルアミン、ペニシリンｇカルシウム、ペニシリンｇヒドラバミン、ペニシリンｇカリウム、ペニシリンｇプロカイン、ペニシリンｎ、ペニシリンｏ、ペニシリンｖ、ペニシリンｖベンザチン、ペニシリンｖヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン）、リチペネム（ｒｉｔｉｐｅｎｅｍ）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストレート、グルコヘプタン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン（ｍｉｏｋａｍｙｃｉｎ）、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラミシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド（例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドウラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎ）、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジンｓ、クラミシジン（ｓ）、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン（例えば、アピサイクリン、クロロテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン）、およびその他（例えば、シクロセリン、ムピロシン、ツベリン）；合成抗菌剤、２，４−ジアミノピリミジン（例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン（例えば、フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン）、キノロン類およびアナログ（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン（ｇｒｅｐａｆｌｏｘａｃｉｎ）、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン（ｎａｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン（ｐａｚｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、ペフルキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ））、スルホンアミド（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−ｂ、クロロミン−ｔ、ジクロラミンｔ、ｎ２−ホルミルスルフイソミジン、ｎ４−β−ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェナイド、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド（４’−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ）ｓｕｌｆａｎｉｌａｎｉｌｉｄｅ）、ノプリルスルファミド（ｎｏｐｒｙｌｓｕｌｆａｍｉｄｅ）、フタリルスルファセタアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン（ｓｕｌｆａｍｉｄｏｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、ｎ４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリルウレア、ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオウレア、スルファトラミド、スルフィソミジン、スルフイソキサゾール）、スルホン（例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン）、および他のもの（例えば、クロフォクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレン−クエン酸塩、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸塩メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボルノール）、抗真菌抗生物質、ポリエン（例えば、アンホテリシンｂ、カンジシジン、デルモスタチン（ｄｅｒｍｏｓｔａｔｉｎ）、フィリピン、ファンギクロミン（ｆｕｎｇｉｃｈｒｏｍｉｎ）、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン（ｐｅｒｉｍｙｃｉｎ））、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ウンデシレネート、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルチジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ビリジン（ｖｉｒｉｄｉｎ）、合成抗真菌薬剤、アリルアミン（例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール（例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール（ｃｌｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール（ｌａｎｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾールスルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバメート（例えば、トルシクラート、トリンダート、トルナフテート）、トリアゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ））、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン（ｂｉｐｈｅｎａｍｉｎｅ）、ブロモサリチルクロラリニド（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｃｙｌｃｈｌｏｒａｎｉｌｉｄｅ）、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン（ｃｌｏｘｙｑｕｉｎ）、コパラフィネート、ジアムタゾールジヒドクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール（ｈａｌｅｔｈａｚｏｌｅ）、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン（ｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ）、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン（ｕｊｏｔｈｉｏｎ）、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛、抗新生物薬、抗生物質およびアナログ（例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシンｆ１、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ジノスタチン、ゾルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸アナログ（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、エダトレキサート、メトトレキサート、ピリトレキシム （ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、テロプテリン、ＴｏｍｕｄｅｘＴＭ、トリメトレキサート）、プリンアナログ（例えば、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）、ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、タガフール（ｔａｇａｆｕｒ））、抗炎症薬剤、ステロイド性抗炎症薬剤、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、

クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾル、アザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロンアセトニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルドロキシコルチド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノルエタボネート（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン ２５−ジエチルアミノ−アセテート、プレニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニド、非ステロイド性抗炎症薬剤、アミノアリールカルボン酸誘導体（例えば、エンフェナム酸、エトフェナマート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルマート、テロフェナマート、トルフェナム酸）、アリール酢酸誘導体（例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アムフェナク、アントルメチングアシル（ａｍｔｏｌｍｅｔｉｎ ｇｕａｃｉｌ）、ブロムフェナク、ブフェキサマック、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナック、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパック、ロナゾラク（ｌｏｎａｚｏｌａｃ）、メチアジン酸、モフェゾラク（ｍｏｆｅｚｏｌａｃ）、オキサメタシン、ピラゾラク、プルグルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン（ｔｒｏｐｅｓｉｎ）、ゾメピラク）、アリール酪酸誘導体（例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン）、アリールカルボン酸（例えば、クリダナク、ケトロラク、チノリジン）、アリールプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン（ｐｉｋｅｔｏｐｒｏｌｅｎ）、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン（ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ））、ピラゾール（例えば、ジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン（例えば、アザプロパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン）、サリチル酸誘導体（例えば、アセトアミノザロール、アスピリン、ベノリラート、ブロモサリゲニン（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｇｅｎｉｎ）、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサラート、フェンドーサル、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リジン、メサラジン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドｏ−酢酸（ｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ ｏ−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、サリチルスルホン酸、サルサラート、フルファサラジン）、チアジン力ルボキサミド（例えば、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、ε−アセトアミドカプロン酸、ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、ａ−ビスアボロール（ｂｉｓａｂｏｌｏｌ）、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン（ｐａｒａｎｙｌｉｎｅ）、ペリソキサール、プロカゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダプ、およびジロイトンが挙げられる。
この治療薬剤は、他の治療薬剤および治療と組み合わせて使用してもよく、他の治療薬剤および治療としては、限定されないが、血管形成または血管新生（特にＣＮＶ）を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために有用な薬剤および治療が挙げられる。いくつかの変形例では、血管形成または血管新生（特にＣＮＶ）を処置するためにさらなる薬剤および治療を使用してもよい。このようなさらなる薬剤および治療の非限定例としては、ピロリジン、ジチオカルバメート（ＮＦκＢ阻害剤）；スクアラミン；ＴＰＮ４７０アナログおよびフマギリン；ＰＫＣ（タンパク質キナーゼＣ）阻害剤；Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２キナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤、例えば、ＶｅｌｃａｄｅＴＭ（ボルテゾミブ、注射用；ラニブツマブ（ｒａｎｉｂｕｚｕｍａｂ）（ＬｕｃｅｎｔｉｓＴＭ）および同じ標的の他の抗体；ペガプタニブ（ＭａｃｕｇｅｎＴＭ）；ビトロネクチンレセプターアンタゴニスト、例えば、ビトロネクチンレセプター型インテグリンの環状ペプチドアンタゴニスト；α−ｖ／β−３ インテグリンアンタゴニスト；α−ｖ／β−１インテグリンアンタゴニスト；チアゾリジンジオン、例えば、ロジグリタゾンまたはトログリタゾン；インターフェロン（γ−インターフェロンまたはデキストランおよび金属配位を用いてＣＮＶを標的化するインターフェロンを含む）；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）；エンドスタチン；アンギオスタチン；ツミスタチン（ｔｕｍｉｓｔａｔｉｎ）；カンスタチン；酢酸アネコルタブ；アセトニド；トリアムシノロン；テトラチオモリブデン酸塩；血管新生因子のＲＮＡサイレンシングまたはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）（ＶＥＧＦ発現を標的化するリボザイム；ＡｃｃｕｔａｎｅＴＭ（１３−ｃｉｓレチノイン酸）；ＡＣＥ阻害剤（限定されないが、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、カプトプリル、およびペリンドズリル（ｐｅｒｉｎｄｏｚｒｉｌ）；ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンの哺乳動物標的）；３−アミノサリドマイド；ペントキシフィリン；２−メトキシエストラジオール；コルヒチン；ＡＭＧ−１４７０；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ネパフェナク、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ＮＳ３９８、セレコキシブ、バイオックス、および（Ｅ）−２−アルキル−２（４−メタンスルホニルフェニル）−１−フェニルエテン；ｔ−ＲＮＡシンターゼ調整剤；メタロプロテアーゼ１３阻害剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；カリウムチャネルブロッカー；エンドレペリン；６−チオグアニンのプリンアナログ；環状ペルオキシドＡＮＯ−２；（組み換え）アルギニンデイミナーゼ；エピガロカテキン−３−ガレート；セリバスタチン；スラミンアナログ；ＶＥＧＦトラップ分子；肝細胞成長因子の阻害剤（この成長因子またはレセプターの抗体、ｃ−ｍｅｔチロシンキナーゼの低分子阻害剤、ＨＧＦの切断物（例えばＮＫ４））；アポトーシス阻害剤；ＶｉｓｕｄｙｎｅＴＭ、ｓｎＥＴ２および光線力学療法（ＰＤＴ）に使用可能な他の光増感剤；およびレーザー光凝固術が挙げられる。
（処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させることが可能な疾患および状態）
本明細書に記載の治療薬剤および処方物、液体処方物および方法を用いて処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させることが可能な疾患および状態について本明細書中に記載される。いくつかの変形例では、この疾患および状態は、本明細書に記載の治療薬剤および処方物、液体処方物および方法を用いて処置される。本文中で他に言及されない限り、あらゆる処置方法が行われる被験体としては、限定されないがヒト被験体を含むと考える。
一般的に、処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させると考えられる眼の疾患または状態を本明細書に記載の治療薬剤および処方物、液体処方物および方法を用いて処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させることができる。眼の疾患または状態の例としては、限定されないが、血管新生に関連する疾患または状態（網膜および／または脈絡膜の血管新生を含む）が挙げられる。
本明細書に記載の治療薬剤および処方物、液体処方物および方法を用いて処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させることができる網膜および／または脈絡膜の血管新生に関連する疾患または状態としては、限定されないが、糖尿病性網膜症、黄斑変性、滲出型ＡＭＤおよび萎縮型ＡＭＤ、未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）、網膜炎または脈絡膜炎を生じる炎症、推定眼ヒストプラズマ症、近視性変性、網膜色素線条、および眼外傷が挙げられる。本明細書に記載の治療薬剤および処方物、液体処方物および方法を用いて処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させることができる眼の疾患および状態の他の非限定例としては、限定されないが、弾性線維性仮性黄色腫、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞疾患、鎌状赤血球貧血、イールズ病、近視、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷、ポリープ状脈絡膜血管症、レーザー後合併症（ｐｏｓｔ−ｌａｓｅｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、特発性中心性漿液性網脈絡膜症の合併症、脈絡膜炎症状態の合併症、ルベオーシス、ルベオーシスに関連する疾患（隅角の血管新生）、血管新生緑内障、ブドウ膜炎および慢性ブドウ膜炎、黄斑浮腫、増殖性網膜症、および線維血管組織または繊維組織の異常増殖によって生じる疾患または状態（増殖性硝子体網膜症のあらゆる形態を含む（術後増殖性硝子体網膜症を含む）が挙げられ、これらは糖尿病に関連しているものと関連していないものがある。
いくつかの変形例では、眼の疾患または状態のリスクが高い被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）の眼の疾患または状態を予防するかまたは発症を遅らせるために本明細書に記載の処方物および薬学的処方物を使用する。疾患または状態の進行リスクが高い被験体は、疾患または状態がその被験体で進行すると考えられる１つ以上の示唆がある被験体である。いくつかの変形例では、滲出型ＡＭＤが進行するリスクが高い被験体は、少なくとも一方の眼が萎縮型ＡＭＤである被験体である。いくつかの変形例では、僚眼で滲出型ＡＭＤが進行するリスクが高い被験体は、他の眼が萎縮型ＡＭＤである被験体である。いくつかの変形例では、ＣＮＶが進行するリスクが高い被験体のＣＮＶを予防するかまたは発症を遅らせるために（限定されないが、一方の眼がＡＭＤである被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）の僚眼でＣＮＶを予防するかまたは発症を遅らせるために）本明細書に記載の処方物および薬学的処方物を使用する。いくつかの変形例では、一方の眼がＡＭＤである被験体の僚眼でＣＮＶを予防するかまたは発症を遅らせるために）本明細書に記載の処方物および薬学的処方物を使用する。いくつかの変形例では、この処方物および薬学的処方物はリムス化合物（限定されないが、ラパマイシンが挙げられる）を含む。いくつかの変形例では、この処方物および薬学的処方物は、２０／４０またはそれよりよい視力を有するヒト被験体の眼周囲（限定されないが結膜下）に投与される。いくつかの変形例では、この処方物および薬学的処方物は、処方物が投与された眼で２０／４０またはそれよりよい視力を有するヒト被験体の眼周囲（限定されないが結膜下）に投与される。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物は、ＡＭＤを処置し、予防し、または発症を遅らせるために使用される。いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物は、滲出型ＡＭＤを処置し、予防し、または発症を遅らせるために使用される。いくつかの変形例では、非中心性ジオグラフィックアトロフィーの被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）は、中心性ジオグラフィックアトロフィーを処置し、予防し、または発症を遅らせるために本明細書に記載の処方物および薬学的処方物が投与される。いくつかの変形例では、この処方物および薬学的処方物はリムス化合物（限定されないが、ラパマイシンが挙げられる）を含む。いくつかの変形例では、この処方物および薬学的処方物は、２０／４０またはそれよりよい視力を有するヒト被験体の眼周囲（限定されないが結膜下）に投与される。いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物が投与され、被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）はこの疾患または障害を処置するための二次治療とともに処置される。いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物は、滲出型ＡＭＤまたは萎縮型ＡＭＤを処置し、予防し、または発症を遅らせるために使用され、被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）は、本明細書に記載の処方物または薬学的処方物で処置する前、処置と同時、または処置後に、レーザー治療（例えばレーザー光治療）で処置される。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物は、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、緑内障またはドライアイのうち１つ以上を処置するために使用される。
いくつかの変形例では、処方物または薬学的処方物はリムス化合物（例えばラパマイシン）を含み、ドライアイを処置し、予防し、または発症を遅らせるために投与される。いくつかの変形例では、処方物または薬学的処方物はリムス化合物（例えばラパマイシン）を含み、アレルギー性結膜炎を処置し、予防し、または発症を遅らせるために投与される。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物は緑内障を処置するために使用される。いくつかの変形例では、緑内障を処置するための本明細書に記載の処方物および薬学的処方物はリムス化合物（例えばラパマイシン）を含み、外科的合併症を予防し、減らし、または遅らせる外科的アジュバントとして使用される。いくつかの変形例では、緑内障を処置するための本明細書に記載の処方物および薬学的処方物はリムス化合物（例えばラパマイシン）を含み、外科的インプラントの成功率を高めるか、または長持ちさせるために使用される。いくつかの変形例では、緑内障を処置するための本明細書に記載の処方物および薬学的処方物はリムス化合物（例えばラパマイシン）を含み、アルゴンレーザー線維柱帯切除術または他の緑内障関連手技の成功率を高めるか、または長持ちさせるために使用される。いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物は、神経保護的効果を有し、緑内障を処置するために使用される。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物は、網膜色素変性を処置するために使用される。いくつかの変形例では、緑内障を処置するための本明細書に記載の処方物および薬学的処方物はリムス化合物（例えばラパマイシン）を含み、網膜色素変性を処置し、予防し、または発症を遅らせるために使用される。いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物は、神経保護的効果を有し、網膜色素変性を処置するために使用される。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物は、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜血管疾患および状態、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、虹彩血管新生、糖尿病性網膜症、または角膜移植拒絶のうち１つ以上を処置するために使用される。いくつかの変形例では、処方物または薬学的処方物はリムス化合物（例えばラパマイシン）を含み、これらの疾患または状態の１つ以上を処置し、予防し、または発症を遅らせるために投与される。いくつかの変形例では、この処方物および薬学的処方物は２０／４０またはそれよりよい視力を有する眼に結膜下投与される。
ブドウ膜炎を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために使用される場合、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物は当該技術分野で公知の種々の経路で投与されてもよく、投与経路としては限定されないが、眼球投与または経口投与が挙げられる。他の投与経路も知られており、当該技術分野で普通に使用される。いくつかの変形例では、本明細書中で記載の処方物はラパマイシンを含み、ブドウ膜炎を処置するために使用される。
本明細書に記載の処方物、液体処方物および方法を用いて処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させることが可能な１つの疾患は滲出型ＡＭＤである。いくつかの変形例では、滲出型ＡＭＤは本明細書に記載の処方物、液体処方物および方法を用いて処置される。滲出型ＡＭＤは、脈絡膜中の正常な位置から網膜下の望ましくない位置への血管成長によって特徴付けられる。新生血管からの漏出および出血により視力が失われ、失明することもある。
萎縮型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへと移行する（網膜色素上皮またはＲＰＥが変性し、光レセプター細胞が死に、網膜ドルーゼと呼ばれる黄色沈着が起こる）のを予防するか、または遅らせるために本明細書に記載の処方物、液体処方物および方法を使用してもよい。
「黄斑変性」は、黄斑および網膜に繊維性沈着物が過剰に堆積し、網膜色素上皮が萎縮することによって特徴付けられる。本明細書中で使用される場合、黄斑変性を「発症した」眼は、黄斑変性の疾患に関連する少なくとも１つの検出可能な物理的特長を示す眼を意味すると理解される。ラパマイシンの投与は、例えば、処置しなければ生じてしまう加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の脈絡膜の血管形成を制限し、退縮させると考えられる。本明細書中で使用される場合、用語「血管形成」は、新しい血管が組織または臓器に生成すること（「血管新生」）を意味する。眼または網膜の「血管新生により媒介される疾患または状態」は、眼または網膜で新しい血管が病的に生成し、視力の低下または失明または他の問題、例えばＡＭＤに関連する脈絡膜血管新生が起こる疾患または状態である。
種々の免疫関連疾患および状態（限定されないが、宿主の臓器移植拒絶、移植対宿主の疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、過剰増殖性血管障害、固体腫瘍、および真菌感染が挙げられる）を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために本明細書中で記載の処方物および液体処方物（限定されないがラパマイシンを含有する処方物および液体処方物が挙げられる）を使用してもよい。いくつかの変形例では、種々の免疫に関連する疾患および状態（限定されないが、宿主の臓器移植拒絶、移植対宿主の疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、過剰増殖性血管障害、固体腫瘍、および真菌感染が挙げられる）を処置するために本明細書中で記載の処方物および液体処方物（限定されないがラパマイシンを含有する処方物および液体処方物が挙げられる）を使用してもよい。本明細書中で記載の処方物および液体処方物（限定されないがラパマイシンを含有する処方物および液体処方物が挙げられる）を免疫抑制剤として使用してもよい。移植した臓器または組織（限定されないが、移植した心臓、肝臓、腎臓、脾臓、肺、小腸、膵臓、および骨髄が挙げられる）を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために本明細書中で記載の処方物および液体処方物（限定されないがラパマイシンを含有する処方物および液体処方物が挙げられる）を使用してもよい。いくつかの変形例では、移植した臓器または組織（限定されないが、移植した心臓、肝臓、腎臓、脾臓、肺、小腸、膵臓、および骨髄が挙げられる）の拒絶発症を処置するために本明細書中で記載の処方物および液体処方物が使用される。免疫関連疾患（限定されないが移植拒絶が挙げられる）を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために使用される場合、本明細書中で記載の処方物および液体処方物は、当該技術分野で既知の種々の経路で投与されてもよく、投与経路としては限定されないが経口投与が挙げられる。
全身投与が液体処方物の経口投与によって達成されてもよい。他の全身投与経路が知られており、当該技術分野で普通の経路である。これらのいくつかの例が詳細な記載の章に列挙される。
本明細書中で使用される場合、治療薬剤を投与することによって疾患または状態を「阻害する」とは、疾患または状態の少なくとも１つの検出可能な物理的特長または症状が、治療薬剤を投与しない場合の疾患または状態の進行と比較して、治療薬剤を投与した後に進行が遅くなったかまたは停止していることを意味する。
本明細書中で使用される場合、治療薬剤を投与することによって疾患または状態を「予防する」とは、疾患または状態の検出可能な物理的特長または症状が治療薬剤を投与した後に進行しないことを意味する。
本明細書中で使用される場合、治療薬剤を投与することによって疾患または状態の「発症を遅らせる」とは、疾患または状態の少なくとも１つの検出可能な物理的特長または症状が、治療薬剤を投与しない場合の疾患または状態の進行と比較して、治療薬剤を投与した後に進行が遅くなっていることを意味する。
本明細書中で使用される場合、治療薬剤を投与することによって疾患または状態を「処置する」とは、疾患または状態の少なくとも１つの検出可能な物理的特長または症状が、治療薬剤を投与しない場合の疾患または状態の進行と比較して、治療薬剤を投与した後に進行が遅くなるか、停止するか、または逆行していることを意味する。
本明細書中で使用される場合、治療薬剤を投与することによって疾患または状態を「退縮させる」とは、疾患または状態の少なくとも１つの検出可能な物理的特長または症状が、治療薬剤を投与しない場合の疾患または状態の進行と比較して、治療薬剤を投与した後にいくらか逆行していることを意味する。
素因を有するかまたは予防が必要な被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）は、本明細書中の教示が与えられる分野の確立された方法および基準を用いて当業者によって同定されてもよい。当業者は、本明細書中の教示が与えられる血管形成および／または血管新生を同定する分野で確立された基準に基づいて阻害または処置が必要な個体を容易に診断することができる。
本明細書中で使用される場合、「被験体」は、一般的に、本明細書中の治療薬剤の投与が有益である任意の動物である。いくつかの変形例では、治療薬剤は哺乳動物被験体に投与される。いくつかの変形例では、治療薬剤はヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、治療薬剤はヒト以外の動物被験体に投与されてもよい。いくつかの変形例では、治療薬剤は、モデル実験動物被験体に投与されてもよい。
本明細書に記載の方法を用いて処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させることが他の疾患および状態としては、以下の特許および刊行物に開示されるものが挙げられ、これらの内容はそれぞれ、あらゆる目的のためにその全体が参考として本明細書中に組み込まれる：以下の特許および刊行物に開示される化合物が挙げられ、これらの文献はそれぞれ、その全体が参考として本明細書中に組み込まれる：ＰＣＴ国際特許出願 ＷＯ ２００４／０２７０２７（２００４年４月１日公開）、名称「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ」Ｔｒｕｓｔｅｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに譲渡；米国特許第５，３８７，５８９号（１９９５年２月７日発行）、名称「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｏｃｕｌａｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、発明者Ｐｒａｓｓａｄ Ｋｕｌｋａｒｎｉ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎに譲渡；米国特許第６，３７６，５１７号（２００３年４月２３日発行）、名称「Ｐｉｐｅｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、ＧＰＩ ＮＩＬ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ， Ｉｎｃに譲渡；ＰＣＴ国際特許出願 ＷＯ ２００４／０２８４７７（２００４年４月８日公開）、名称「Ｍｅｔｈｏｄ ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｔｅｒｏｉｄｓ： ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｌｏｃａｌｉｚｉｎｇ ｐｈａｒｍａｄｙｎａｍｉｃ ａｃｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｃｈｏｒｏｉｄ ａｎｄ ｒｅｔｉｎａ；ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｉｎｎｏｒｘ， Ｉｎｃに譲渡；米国特許第６，４１６，７７７号（２００２年７月９日発行）、名称「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｄｅｖｉｃｅ」、Ａｌｃｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｌｔｄに譲渡；米国特許第６，７１３，０８１号（２００４年３月３０日発行）、名称「Ｏｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｍａｋｉｎｇ ａｎｄ ｕｓｉｎｇ ｓｕｃｈ ｄｅｖｉｃｅｓ」、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓに譲渡；および米国特許第５，５３６，７２９号（１９９６年７月１６日発行）、名称「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ．に譲渡、および米国特許出願番号第６０／５０３，８４０号および第１０／９４５，６８２号。
（液体処方物）
本明細書に記載の液体処方物は治療薬剤を含有し、一般的に任意の液体処方物であってもよく、限定されないが、溶液、懸濁物、およびエマルションであってもよい。いくつかの変形例では、液体処方物は、ウサギの眼の硝子体に入れられると、周囲の媒体に対して非分散系の塊を形成する。
所定量の液体処方物が投与される場合、この液体処方物を投与するために使用可能な種々のデバイスの精度はある程度不正確であることが理解される。ある量が特定される場合、この量は目標とする体積であることが理解される。しかし、あるデバイス（例えばインスリンシリンジ）の誤差は１０％を超え、ある場合には２０％またはそれ以上を超えることがある。Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＨＰＬＣ型シリンジは一般的には誤差が１０％未満であると考えられており、注入される体積が１０μＬ未満である場合に推奨される。
いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）の硝子体に投与され、その投与量は約５００μＬ未満、約４００μＬ未満、約３００μＬ未満、約２００μＬ未満、約１００μＬ未満、約９０μＬ未満、約８０μＬ未満、約７０μＬ未満、約６０μＬ未満、約５０μＬ未満、約４０μＬ未満、約３０μＬ未満、約２０μＬ未満、約１０μＬ未満、約５μＬ未満、約３μＬ未満、または約１μＬである。いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）の硝子体に投与され、投与量は約２０μＬ未満である。いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物が硝子体に投与され、投与量は約１０μＬ未満である。いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）の硝子体に投与され、投与量は、約０．１μＬ〜約２００μＬ、約５０μＬ〜約２００μＬ、約５０μＬ〜約１５０μＬ、約０．１μＬ〜約１００μＬ、約０．１μＬ〜約５０μＬ、約１μＬ〜約４０μＬ、約１μＬ〜約３０μＬ、約１μＬ〜約２０μＬ、約１μＬ〜約１０μＬ、または約１μＬ〜約５μＬである。いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）の硝子体に投与され、投与量は約１μＬ〜約１０μＬである。いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）の硝子体に投与され、投与量は約１μＬ〜約５μＬである。いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物がウサギの眼または被験体の眼の硝子体に投与され、投与量は約１μＬ〜約５μＬである。いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）の硝子体に投与され、投与量は約０．１μＬ〜約２００μＬである。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物の全量がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）に結膜下投与され、投与量は、約１０００μＬ未満、約９００μＬ未満、約８００μＬ未満、約７００μＬ未満、約６００μＬ未満、約５００μＬ未満、約４００μＬ未満、約３００μＬ未満、約２００μＬ未満、約１００μＬ未満、約９０μＬ未満、約８０μＬ未満、約７０μＬ未満、約６０μＬ未満、約５０μＬ未満、約４０μＬ未満、約３０μＬ未満、約２０μＬ未満、約１０μＬ未満、約５μＬ未満、約３μＬ未満、または約１μＬである。いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）に結膜下投与され、投与量は約２０μＬ未満である。いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）に結膜下投与され、投与量は約１０μＬ未満である。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物の全量がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）に結膜下投与され、投与量は、約０．１μＬ〜約２００μＬ、約５０μＬ〜約２００μＬ、約２００μＬ〜約３００μＬ、約３００μＬ〜約４００μＬ、約４００μＬ〜約５００μＬ、約６００μＬ〜約７００μＬ、約７００μＬ〜約８００μＬ、約８００μＬ〜約９００μＬ、約９００μＬ〜約１０００μＬ、約５０μＬ〜約１５０μＬ、約０．１μＬ〜約１００μＬ、約０．１μＬ〜約５０μＬ、約ｌμＬ〜約４０μＬ、約ｌμＬ〜約３０μＬ、約ｌμＬ〜約２０μＬ、約ｌμＬ〜約１０μＬ、または約ｌμＬ〜約５μＬである。いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）に結膜下投与され、投与量は約１μＬ〜約１０μＬである。いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）に結膜下投与され、投与量は約１μＬ〜約５μＬである。いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）に結膜下投与され、投与量は約１μＬ〜約５μＬである。いくつかの変形例では、所定体積の本明細書に記載の液体処方物がウサギの眼または被験体の眼（限定されないがヒト被験体の眼）に結膜下投与され、投与量は約０．１μＬ〜約２００μＬである。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、結膜下の複数の位置に所定時間内（限定されないが間隔は１時間以内）に投与される。理論に束縛されないが、眼の局所組織が吸収できる最大体積に限界があるため、このような複数回投与（例えば複数回注射）により単回投与の場合より多くの量を結膜下投与することができると考えられる。
本明細書に記載の１つの液体処方物は系内でゲル化する処方物である。系内でゲル化する処方物は本明細書中に記載されるように、治療薬剤と、水性媒体（限定されないが眼の水性媒体が挙げられる）に入れられるとゲルまたはゲル様基質を形成する処方物を与える複数のポリマーとを含む。
本明細書に記載の液体処方物のいくつかの変形例では、治療薬剤は液体媒体中のラパマイシンの溶液または懸濁物である。液体媒体としては、例えば溶媒が挙げられ、限定されないが治療薬剤の可溶化の章で記載されるものが挙げられる。
本明細書に記載の液体処方物は可溶化剤成分を含んでもよい。いくつかの変形例では、可溶化剤成分は界面活性剤である。溶媒と可溶化剤の成分はいくつか重複していてもよく、同じ成分が溶媒または可溶化剤として同じ系に存在してもよい。治療薬剤と、溶媒または可溶化剤または界面活性剤のいずれかとみなされる成分とを含む液体処方物では、この成分が溶媒の役割をはたす場合には溶媒とみなされ、この成分が溶媒の役割をはたさない場合には、可溶化剤または界面活性剤とみなされてもよい。
液体処方物は場合により、安定化剤、腑形剤、ゲル化剤、アジュバント、酸化防止剤、および／または本明細書に記載の他の成分をさらに含んでもよい。
いくつかの変形例では、液体処方物の治療薬剤以外のあらゆる成分は室温で液体である。
いくつかの変形例では、液体処方物は放出調整剤を含む。いくつかの変形例では、放出調整剤はフィルムを形成するポリマー成分である。フィルムを形成するポリマー成分は、１つ以上のフィルムを形成するポリマーを含んでいてもよい。任意のフィルムを形成するポリマーが腑形剤成分として使用されてもよい。いくつかの変形例では、フィルムを形成するポリマー成分は水不溶性のフィルム形成ポリマーを含む。いくつかの変形例では、放出調整剤成分は、アクリルポリマーを含み、アクリルポリマーとして限定されないがポリメタクリレートが挙げられ、限定されないがＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬが挙げられる。
治療薬剤の章に記載される治療薬剤を送達するための組成物および液体処方物が本明細書中に記載される。本明細書に記載の組成物および液体処方物を用いた治療薬剤の送達は、疾患および状態の章に記載の疾患および状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために使用してもよい。本明細書に記載の組成物および液体処方物は、治療薬剤の章に記載の任意の治療薬剤（限定されないが、ラパマイシンが挙げられる）を含んでもよい。本明細書に記載の組成物および液体処方物は、１つ以上の治療薬剤を含んでもよい。本明細書中に明示的に記載されるもの以外に他の組成物および液体処方物を使用してもよい。
治療薬剤がラパマイシンである場合、この組成物および液体処方物は、滲出型ＡＭＤを処置するのに有効な量のラパマイシンを硝子体内に維持するために使用されてもよい。１つの非限定例では、滲出型ＡＭＤを処置するために長期間にわたって硝子体のラパマイシン濃度を約１０ｐｇ／ｍＬ〜約２μｇ／ｍＬに維持するようにラパマイシンを送達する液体処方物を使用してもよいと考えられる。非分散系の塊を形成する液体処方物中にラパマイシンが含まれる場合、記載されるラパマイシン濃度は眼の疾患または状態を効果的に処置する量であり、非分散系の塊の形態で存在する量ではない。別の非限定例では、滲出型ＡＭＤを処置するために長期間にわたって脈絡膜組織のラパマイシン濃度を約０．０１ｐｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬに維持するようにラパマイシンを送達する送達系を使用してもよいと考えられる。治療薬剤の他の治療的に有効な量も可能であり、本明細書中の教示で与えられる当業者によって容易に決定することができる。
治療薬剤がラパマイシンである場合、所定投薬量のラパマイシンを被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に送達するために本明細書に記載の組成物および液体処方物を使用してもよい。１つの非限定例では、滲出型ＡＭＤを処置するために約２０μｇ〜約４ｍｇの投薬量を含有する液体処方物を使用してもよいと考えられる。
いくつかの変形例では、液体処方物中に含まれる治療薬剤は、組成物の全重量の約０．０１〜約３０％；約０．０５〜約１５％；約０．１〜約１０％；約１〜約５％；または約５〜約１５％；約８〜約１０％；約０．０１〜約１％；約０．０５〜約５％；約０．１〜約０．２％；約０．２〜約０．３％；約０．３〜約０．４％；約０．４〜約０．５％；約０．５〜約０．６％；約０．６〜約０．７％；約０．７〜約１％；約１〜約５％；約５〜約１０％；約１５〜約３０％、約２０〜約３０％；または約２５〜約３０％である。
当業者は本明細書中の教示に基づいて、例えば、疾患モデル系に種々の量または濃度で例えばインビボまたはインビボモデル系で治療薬剤を投与し、種々の量または濃度のラパマイシンの結果とこのモデル系の結果とを比較して所与の治療薬剤の量または濃度がラパマイシンの量または濃度と等価であるように決定することができる。当業者は本明細書中の教示に基づいて、ラパマイシンと他の治療薬剤とを比較した実験を記載した科学文献を見ることによって所与の治療薬剤の量または濃度がラパマイシンの量または濃度と等価であるように決定することもできる。同じ治療薬剤であっても、例えば、異なる疾患または障害が評価されるか、または使用される処方物の種類が異なる場合には、ラパマイシンと等価レベルの濃度は異なってもよい。眼の疾患に対してラパマイシンと他の治療薬剤の比較試験を記載した科学参考文献の非限定例は、Ｏｈｉａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｕｖｅｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｂｂｉｔｓ， Ｊ． Ｏｃｕｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ８（４）：２９５−３０７ （１９９２）； Ｋｕｌｋａｒｎｉ， Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｄ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｕｖｅｉｔｉｓ， Ｊ． Ｏｃｕｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １０（ｌ）：３２９−３４ （１９９４）； Ｈａｆｉｚｉ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ， ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ Ａ， ａｎｄ ＦＫ５０６ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｉｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ， Ｖａｓｃｕｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４１（４−５）： １６７−７６（２００４）；およびＵＳ ２００５／０１８７２４１である。
例えば、滲出型ＡＭＤでは、滲出型ＡＭＤの処置に使用するラパマイシンと比べて治療薬剤がほぼ１０分の１の効力であることがわかっている場合、治療薬剤１０ｎｇ／ｍＬはラパマイシン１ｎｇ／ｍＬと等価である。すなわち、滲出型ＡＭＤの処置に使用するラパマイシンと比べて治療薬剤がほぼ１０分の１の効力であることがわかっている場合、ラパマイシンの１０倍量の治療薬剤がラパマイシンと等価な量になる。
溶媒成分の含有量は、例えば、組成物の全重量の約０．０１〜約９９．９％；約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；または約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％であってもよい。
可溶化剤成分の含有量は、例えば、組成物の全重量の約０．０１〜約３０％；約０．１〜約２０％；約２．５〜約１５％；約１０〜約１５％；または約５〜約１０％；約８〜約１２％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％である。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、４０％〜１２０％センチポアズの粘度を有する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、６０％〜８０％センチポアズの粘度を有する。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、治療薬剤と溶媒成分とを含む。溶媒成分は、単一溶媒または溶媒の組み合わせを含んでもよい。治療薬剤成分は、単一の治療薬剤または治療薬剤の組み合わせを含んでもよい。いくつかの変形例では、溶媒は、グリセリン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド、グリセロールホルマール、エトキシジグリコール、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリアセチン、ジアセチン、トウモロコシ油、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＣ）、乳酸エチル、ポリグリコール化カプリルグリセリド、γ−ブチロラクトン、ジメチルイソソルビド、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロピルアルコール、種々の分子量のポリエチレングリコール（限定されないが、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が挙げられる）、またはプロピレングリコールまたはそれらの１つ以上の混合物である。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は液体であり、治療薬剤と溶媒成分とを含む。いくつかの変形例では、溶媒成分はエタノールを含む。いくつかの変形例では、溶媒成分はエタノールとポリエチレングリコール（限定されないが、液体ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００のうち１つ以上が挙げられる）とを含む。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は約２５０μＬ以下のポリエチレングリコールを含有する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、約２５０μＬ以下、約２００μＬ、約１５０μＬ、約１２５μＬ、約１００μＬ、約７５μＬ、約５０μＬ、約２５μＬ、約２０μＬ、約１５μＬ、約１０μＬ、約７．５μＬ、約５μＬ、約２．５μＬ、約１．０μＬ、または約０．５μＬのポリエチレングリコールを含有する。ポリエチレングリコールを含有する処方物は、例えば、ＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００を含有してもよい。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は懸濁物であり、治療薬剤と希釈成分とを含む。いくつかの変形例では、希釈成分は、溶媒または可溶化剤として本明細書中に列挙される１つ以上の成分を含み、得られた混合物は懸濁物である。
いくつかの変形例では、液体処方物は部分的に溶液であり、部分的に懸濁物である。
いくつかの変形例では、液体処方物は系内でゲル化する処方物であり、治療薬剤とポリマー成分とを含み、ポリマー成分は複数のポリマーを含んでもよい。いくつかの変形例では、液体処方物はポリメタクリレートポリマーを含む。いくつかの変形例では、液体処方物はポリビニルピロリドンポリマーを含む。
液体処方物のいくつかの変形例は、全重量の約０．０１重量％〜約２０重量％の１つ以上の治療薬剤（例えば、限定されないがラパマイシン）と、全重量の約５重量％〜約１５重量％の溶媒と、全重量の約５重量％〜約１５重量％の可溶化剤（限定されないが界面活性剤が挙げられる）と、主要な残り成分として水を含む。いくつかの変形例では、処方物は安定化剤、腑形剤、アジュバント、または酸化防止剤をさらに全重量の約０〜約４０重量％含む。
いくつかの変形例では、液体処方物は、全重量の約５％までの治療薬剤（限定されないがラパマイシンが挙げられる）と、全重量の約９９．９％までの溶媒成分とを含む。いくつかの変形例では、液体処方物は、全重量の約５％までの治療薬剤（限定されないがラパマイシンが挙げられる）と、全重量の約９９．９％までの希釈成分とを含む。
いくつかの変形例では、液体処方物は、全重量の約５％までの治療薬剤（限定されないがラパマイシンが挙げられる）と、全重量の約１０％までの溶媒と、全重量の約８５％までの可溶化成分を含んでもよい。いくつかの変形例では、可溶化成分は界面活性剤の水溶液である。
複数のポリマー成分の含有量は、例えば、組成物の全重量の約０．０１〜約３０％；約０．１〜約２０％；約２．５〜約１５％；約１０〜約１５％；約３〜約５％；約５〜約１０％；約８〜約１２％；約１０〜約２０％；または約２０〜約３０％であってもよい。
液体処方物のいくつかの変形例は、全重量の約０．０１重量％〜約２０重量％の１つ以上の治療薬剤（例えば、限定されないがラパマイシン）と、全重量の約６０重量％〜約９８重量％の溶媒成分と、複数のポリマーとを含み、ポリマーの混合割合は全重量の約０．１重量％〜約１５重量％である。いくつかの変形例では、この処方物は安定化剤、腑形剤、アジュバント、または酸化防止剤をさらに全重量の約０〜約４０重量％含む。
いくつかの変形例では、液体処方物は、全重量の約４％の治療薬剤（限定されないがラパマイシンが挙げられる）と、全重量の約９１％までの溶媒と、全重量の約５％のポリマー成分とを含んでもよい。
本明細書に記載のいくつかの例および変形例を調製し、表１に列挙した。その種類によって、列挙された処方物には、溶液（「Ｓ」）、懸濁物（「ＳＰ」）、エマルション（「Ｅ」）または系内でゲル化するもの（「ＩＳＧ」）のうち１つ以上が記されている。懸濁物のいくつかには粒径の中央値が列挙されている。本明細書中に記載されるように、いくつかの液体処方物は、例えば、水性環境（例えば眼の硝子体）に注入した後に非分散系の塊を形成する。ウサギの眼の硝子体に注入された処方物について、表１の一番右の列に、所定体積の処方物がウサギの眼の硝子体に注入された後に非分散系の塊（ＮＤＭ）が形成するか否かを記してある。
以下の参考文献（これらはそれぞれその全体が本明細書中に参考として組み込まれる）は、１つ以上の処方物（限定されないがラパマイシン処方物が挙げられる）を示し、種々の疾患または状態を処置するために種々の投薬量でラパマイシンおよび他の治療薬剤を使用することを記載している。：ＵＳ ６０／６５１，７９０（２００５年２月９日出願）、名称「ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＦＯＲ ＯＣＵＬＡＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ」、代理人整理番号５７７９６−３０００２．００；ＵＳ ６０／６６４，０４０（２００５年２月９日出願）、代理人整理番号５７７９６−３０００４．００、名称「ＬＩＱＵＩＤ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＤＩＳＥＡＳＥＳ ＯＲ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ」；ＵＳ ６０／６６４，１１９（２００５年３月２１日出願）、代理人整理番号５７７９６−３０００５．００、名称「ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＤＩＳＥＡＳＥＳ ＯＲ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ」；ＵＳ ６０／６６４，３０６（２００５年３月２１日出願）、代理人整理番号５７７９６−３０００６．００、名称「ＩＮ ＳＩＴＵ ＧＥＬＬＩＮＧ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＬＩＱＵＩＤ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＤＩＳＥＡＳＥＳ ＯＲ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ」；ＵＳ ＿＿／＿＿（２００６年２月９日出願）、名称「ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＦＯＲ ＯＣＵＬＡＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ」、代理人整理番号５７７９６−２０００２．００；＿／＿（２００６年２月９日出願）、代理人整理番号５７７９６−２０００４．００、名称「ＬＩＱＵＩＤ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＤＩＳＥＡＳＥＳ ＯＲ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ」；ＵＳ ２００５／０１８７２４１、およびＵＳ ２００５／００６４０１０。
（非分散系の塊を形成する液体処方物）
本明細書に記載の液体処方物の１つの種類は、水性媒体に入れられると非分散系の塊を形成する。本明細書中で使用される場合、「非分散系の塊」とは、入れられる環境に対して液体処方物が入れられると形成される構造または予想された形状を指す。一般的に、液体処方物の非分散系の塊は、周囲の媒体中で液体処方物が均一に分布するのではない何らかの状態である。非分散系の塊は、例えば、投与した液体処方物を眼で確認でき、周囲媒体に対してその外観が特徴的なものであってもよい。
いくつかの変形例では、水性媒体は水である。いくつかの変形例では、水は、脱イオン水、蒸留水、滅菌水、または水道水であり、限定されないが、カリフォルニアのＭａｃｕＳｉｇｈｔ ｉｎ Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙのビジネス街で入手可能な水道水が挙げられる。
いくつかの変形例では、水性媒体は被験体の水性媒体である。いくつかの変形例では、水性媒体は、被験体の眼の水性媒体であり、限定されないが、被験体の眼の硝子体が挙げられる。いくつかの変形例では、被験体はヒト被験体である。いくつかの変形例では、被験体はウサギである。
いくつかの変形例では、液体処方物は、特定の温度または温度範囲にさらされると非分散系の塊を形成し、この特定の温度または温度範囲としては限定されないが、室温付近、周囲温度付近、約３０℃、約３７℃、または被験体の水性媒体の温度付近である。
いくつかの変形例では、液体処方物は、特定のｐＨまたはｐＨ範囲にさらされると非分散系の塊を形成し、この特定のｐＨまたはｐＨ範囲としては限定されないが、約６〜約８である。
いくつかの変形例では、非分散系の塊はゲルまたはゲル様基質を含む。
いくつかの変形例では、非分散系の塊はポリマーマトリックスを含む。いくつかの変形例では、非分散系の塊は治療薬剤が分散するポリマーマトリックスを含む。
本明細書に記載の液体処方物は、一般的に被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に投与された後に任意の幾何学または形状であってもよい。いくつかの変形例では、非分散系の塊は約０．１〜約５ｍｍである。いくつかの変形例では、非分散系の塊は約１〜約３ｍｍである。非分散系の塊を形成する液体処方物は、例えば、硝子体に投与されると小型の球状の塊であってもよい。いくつかの例では、液体処方物は、周囲媒体に対して非分散系の塊であってもよく、この非分散系の塊は輪郭がはっきりしないものであってもよく、その幾何学は球状ではなく非定型である。
本明細書に記載の非分散系の塊を形成する液体処方物は、媒体中に入れられるとすぐに非分散系の塊を形成してもよく、または非分散系の塊は液体処方物が配置された後いくらかたってから形成されてもよい。いくつかの変形例では、非分散系の塊は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日かけて形成される。いくつかの変形例では、非分散系の塊は約１週間、約２週間、または約３週間かけて形成される。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の非分散系の塊を形成する液体処方物は、入れられる媒体に対してミルク色または白色がかった色の半連続的または半固体の非分散系の塊を形成すると考えられる。
本明細書に記載の１つの液体処方物は、この処方物が水、ウサギの眼の硝子体、またはウサギの眼の強膜と結膜との間のいずれかまたは全部に注入されると固体デポーの形態を有する非分散系の塊を形成する。本明細書に記載の１つの液体処方物は、この処方物が水、ウサギの眼の硝子体、またはウサギの眼の強膜と結膜との間のいずれかまたは全部に注入されると半固体の形態を有する非分散系の塊を形成する。本明細書に記載の１つの液体処方物は、この処方物が水、ウサギの眼の硝子体、またはウサギの眼の強膜と結膜との間のいずれかまたは全部に注入されるとポリマーマトリックスの形態を有する非分散系の塊を形成する。本明細書に記載の１つの液体処方物は、この処方物が水、ウサギの眼の硝子体、またはウサギの眼の強膜と結膜との間のいずれかまたは全部に注入されるとゲル、ヒドロゲルまたはゲル様基質の形態を有する非分散系の塊を形成する。
本明細書に記載のいくつかの変形例では、液体処方物は周囲媒体が水性であると周囲媒体に対して非分散系の塊を形成する。「水性媒体」または「水性環境」は、少なくとも水を約５０％含有する状態である。水性媒体の例としては、限定されないが、水、硝子体、細胞外液、結膜、強膜、強膜と結膜との間、房水、胃液、および少なくとも水を約５０％含有する任意の組織または体液が挙げられる。水性媒体としては、限定されないが、ゲル構造（例えば結膜と強膜との間）が挙げられる。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、試験体積の液体処方物がウサギの眼の硝子体に入れられると非分散系の塊を形成する。いくつかの変形例では、この試験体積がウサギの眼に投与され、この試験体積は、被験体（限定されないがヒト被験体の眼が挙げられる）に投与される液体処方物の体積と等しい。
いくつかの変形例では、ウサギの眼に投与される試験体積は、スケール因子によって複数回にわけて被験体の眼に投与される体積と等しく、このスケール因子は、ウサギの眼の平均体積を被験体の眼の平均体積で割ったものである。眼の「平均体積」は、本明細書中で使用される場合、特定の個体の目の平均体積ではなく、一般的には同じ種の多くの同年齢の個体の眼の平均体積を差す。
いくつかの変形例では、ウサギの眼に投与される試験体積は約１０μＬ〜約５０μＬである。いくつかの変形例では、ウサギの眼に投与される試験体積は約１μＬ〜約３０μＬである。いくつかの変形例では、ウサギの眼に投与される試験体積は約５０μＬ〜約１００μＬである。いくつかの変形例では、ウサギの眼に投与される試験体積は約２５μＬ〜約７５μＬである。いくつかの変形例では、ウサギの眼に投与される試験体積は約３０μＬである。
いくつかの変形例では、媒体に入れられると非分散系の塊を形成する液体処方物は、全重量の約０．０１％〜約１０％の治療薬剤と、全重量の約１０％〜約９９％の溶媒とを含んでもよい。いくつかの変形例では、この処方物は可溶化剤（限定されないが界面活性剤が挙げられる）をさらに含む。いくつかの変形例では、この液体処方物は安定化剤、腑形剤、アジュバント、または酸化防止剤などをさらに全重量の約０〜約４０重量％含む。いくつかの変形例では、この治療薬剤は全重量の約５％であり、溶媒成分は全重量の約９５％である。
液体処方物が被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に存在するときに周囲媒体に対して非分散系の塊になるか否かは、例えば、治療薬剤と溶媒とを混合し、被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）の眼の硝子体に投与し、周囲媒体と液体処方物とを比較することで決定してもよい。
被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）の疾患および状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるのに使用可能な１つの液体処方物は、ウサギの眼の硝子体に入れられると非分散系の塊を形成する液体処方物である。被験体の疾患または状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるのに使用される場合、この液体処方物は被験体に投与される。この液体処方物は、被験体中で非分散系の塊を形成してもしなくてもよい。本明細書に記載の１つの液体処方物は被験体に投与されると非分散系の塊を形成し、ウサギの眼に投与されると非分散系の塊を形成する。
理論に束縛されないが、硝子体中でラパマイシンの溶解度が低いことにより、本明細書に記載のいくつかのラパマイシンを含有する液体処方物によって非分散系の塊が形成すると考えられる。硝子体はほぼ水で（９９％まで）構成される透明ゲルである。理論に束縛されないが、注入された処方物中のラパマイシンが硝子体に接触すると、ラパマイシンが析出すると考えられる。
理論に束縛されないが、非分散系の塊の形成および幾何学に影響を与えると考えられる因子は処方物中のラパマイシン濃度、処方物の粘度、処方物のエタノール含量、および注射体積である。処方物を注射した後に局所的なラパマイシン濃度が高く維持されるほど非分散系の塊が形成しやすく、反対に処方物を注射した後に局所的なラパマイシン濃度が低いと非分散系の塊が形成しにくいと考えられる。所与の投薬量に対して体積が増加すると、非分散系の塊は形成しにくくなることがある。ラパマイシン濃度が高くなり、および／または粘度が上昇するにつれて非分散系の塊は形成しやすくなると考えられる。エタノール含量は処方物中のラパマイシン溶解度と処方物の粘度の両方に影響を与える。
１つの比較として、ラパマイシン０．４％、エタノール４．０％、およびＰＥＧ４００ ９５．６％の溶液１００μＬ（投薬量４００μｇ）はウサギの眼に注入した後に非分散系の塊を形成しなかった。対照的に、ラパマイシン２．００％、エタノール４．０％、およびＰＥＧ４００ ９４％の溶液２０μＬ（これも投薬量４００μｇ）はウサギの眼に注入した後に小型の球状の非分散系の塊を形成した。
理論により束縛されないが、後者の例では、図１Ａ〜１Ｃに示され、以下に記載されるように非分散系の塊が形成したと仮定する。注入すると、液体処方物の粘度に起因して、液体処方物は硝子体１１０内に小球１００を形成する。次いで、エタノールがこの小球から拡散し、小球内に局在化したラパマイシンの析出物１２０を生じる。最後に、ポリエチレングリコールも小球から拡散して固形分が残り、ラパマイシンの非分散系の塊１３０が形成する。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の非分散系の塊は、ウサギの眼の硝子体に注入されると、治療薬剤は全体積の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を構成する。
いくつかの変形例では、ラパマイシンを含む非分散系の塊が形成すると、例えば、長期間にわたってほぼ一定速度で連続して薬物を送達する。理論に束縛されないが、硝子体中で非分散系の塊からのラパマイシンの送達は硝子体にラパマイシンが溶解しないことに依存しており、硝子体から他の組織への薬物のクリアランスに依存すると考えられる。理論に束縛されないが、この放出プロセスにより硝子体中で一定のラパマイシン濃度が維持されると考えられる。
いくつかの変形例では、非分散系の塊が形成することにより、非分散系の塊を形成しないで同量の投薬量を投与する場合と比較して注入された液体処方物の毒性を下げる。硝子体に注入された液体処方物が非分散系の塊を形成しない変形例では、薬物（例えばラパマイシン）は硝子体に分散すると考えられる。いくつかの変形例では、これにより視界がさえぎられることがある。
いくつかの変形例では、液体処方物は注入すると非分散系の塊を形成する懸濁物である。懸濁物の粒子径が大きくなるにつれて注入された懸濁物から非分散系の塊が形成しやすい傾向がある。
いくつかの変形例では、液体処方物を被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）に注入すると眼に見える非分散系の塊を形成すると考えられる。
いくつかの変形例では、液体処方物は、結膜下に注入すると非分散系の塊を形成すると考えられる。いくつかの変形例では、液体処方物は、結膜下に注入すると強膜でデポーを形成すると考えられる。つまり、治療薬剤は注入部位に隣接した強膜に吸収され、強膜中で薬物濃度が局所的に高まる。
（系内でゲル化する処方物）
水性媒体に入れられるとゲルまたはゲル様基質を形成する非分散系の塊を形成する液体処方物が本明細書中に記載される。いくつかの変形例では、非分散系の塊はゲルを含む。いくつかの変形例では、ゲルはヒドロゲルである。
「系内でゲル化する処方物」は、本明細書中で使用される場合、液体処方物が水性媒体（限定されないが、水、ウサギの眼の硝子体、ウサギの眼の強膜と結膜との間）に入れられるとゲル様の非分散系の塊を形成する液体処方物を指す。いくつかの変形例では、系内でゲル化する処方物は水道水に入れられるとゲル様の非分散系の塊を形成する。
いくつかの変形例では、系内でゲル化する処方物は水性媒体に入れる前は懸濁物であり、水性媒体に入れられると系内でゲルを形成する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する処方物は水性媒体に入れる前は溶液であり、水性媒体に入れられると系内でゲルを形成する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する処方物は水性媒体に入れる前はエマルションであり、水性媒体に入れられると系内でゲルを形成する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する処方物が水性媒体（限定されないが、水、ウサギの眼の硝子体、ウサギの眼の強膜と結膜との間のうちいずれかまたは全部）に入れられるとゲル様の非分散系の塊が形成する。いくつかの変形例では、系内のゲルはポリマーマトリックスで形成される。いくつかの変形例では、治療薬剤はポリマーマトリックス中に分散する。
被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）の疾患および状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために使用可能な系内でゲル化する処方物が本明細書中に記載される。被験体の疾患および状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために使用される場合、系内でゲル化する処方物は被験体に投与される。本明細書に記載の１つの液体処方物は、被験体に投与されると非分散系の塊を形成し、ウサギの眼に投与されると非分散系の塊を形成する系内でゲル化する処方物を含む。
いくつかの変形例では、系内でゲル化する処方物は１つ以上のポリマーを含む。種々のポリマー、例えば、溶媒であるポリマー、可溶化剤であるポリマー、放出調整剤であるポリマー、安定化剤であるポリマーなどが本明細書中に記載される。いくつかの変形例では、治療薬剤と混合して水性媒体（限定されないが、水、ウサギの眼の硝子体、ウサギの眼の強膜と結膜との間のうちいずれかまたは全部）に入れると一部または全部が非分散系の塊、ゲル、ヒドロゲル、またはポリマーマトリックスを形成する任意のポリマーの組み合わせが使用される。
いくつかの変形例では、系内でゲル化する処方物は被験体に投与されると被験体に治療薬剤を持続的に放出して送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物は治療薬剤と複数のポリマーとを含み、ポリマーの１つはポリメタクリレートである。ポリメタクリレートは種々の名称で知られており、種々の調製物が入手でき、例えば、限定されないが、ポリマーメタクリレート、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（１：１）、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（１：１）３０％分散物、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー（１：１）、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー（１：２）、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー１：１、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー１：１の３０％分散物、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー１：１、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー１：２、ＵＳＰＮＦ：メタクリル酸アンモニウムコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー分散物が挙げられる。
いくつかの変形例では、ポリマーの１つはポリビニルピロリドンである。ポリビニルピロリドンは種々の名称で知られており、種々の調製物が入手でき、例えば、限定されないが、ポビドン、ポビドナム（ｐｏｖｉｄｏｎｕｍ）、コリドン；プラスドン；ポリ［１−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチレン］；ポリビドン；ＰＶＰ；１−ビニル−２−ピロリジノンポリマー、および１−エチニル−２−ピロリジノンホモポリマーが挙げられる。
本明細書に記載の１つの液体処方物は治療薬剤と溶媒成分とを含む。溶媒成分は単一溶媒または溶媒の組み合わせを含んでもよい。
いくつかの変形例では、溶媒は、グリセリン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、イソプロピルアルコール、種々の分子量のポリエチレングリコール（限定されないが、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が挙げられる）、またはプロピレングリコールまたはそれらの１つ以上の混合物である。
いくつかの変形例では、溶媒はポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは種々の名称で知られており、種々の調製物が入手でき、例えば、限定されないが、マクロゲル類、マクロゲル４００、マクロゲル１５００、マクロゲル４０００、マクロゲル６０００、マクロゲル２００００、マクロゴラ、ブレオックスＰＥＧ；カルボワックス；カルボワックスセントリー； Ｈｏｄａｇ ＰＥＧ；Ｌｉｐｏ；Ｌｉｐｏｘｏｌ；Ｌｕｔｒｏｌ Ｅ；ＰＥＧ；Ｐｌｕｒｉｏｌ Ｅ；リオキシエチレングリコール、およびα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）が挙げられる。
（治療薬剤を送達するための組成物および液体処方物）
本明細書に記載の組成物および液体処方物は、疾患および状態の章に記載の疾患および状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために所定量の治療薬剤を送達するために使用してもよい。いくつかの変形例では、本明細書に記載の組成物および液体処方物は、長期間にわたって１つ以上の治療薬剤を送達する。
「有効量」は、本明細書中に記載されるように投与する「治療有効量の」治療薬剤として参照される場合、被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）に投与された場合に治療効果をもたらす治療薬剤の量を指す。異なる治療効果の達成は、異なる有効量の治療薬剤を必要とする場合がある。例えば、疾患または状態を予防するために使用される治療薬剤の治療有効量は、疾患または状態を処置し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために治療的な有効量とは異なることがある。さらに、治療的な有効量は、疾患または状態に対処する当業者はよく知っているように、被験体の年齢、体重、および他の健康状態に依存することがある。そのために、治療的な有効量は治療薬剤が投与される被験体ごとに同じであっても異なっていてもよい。
疾患または状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるための治療薬剤の有効量は、本明細書中ではその疾患または状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるのに有効な治療薬剤の量を指す。
ある治療薬剤の濃度が疾患および状態の章に記載の疾患または状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために「治療有効量の」治療薬剤であるか否かを決定するために、液体処方物を目的の疾患または状態の動物モデルに投与し、効果を観察してもよい。さらに、治療薬剤の治療有効量を決めるためにヒト臨床試験の投薬量に範囲をもたせて行ってもよい。
一般的に、治療薬剤は、被験体または被験体の眼に治療有効量の治療薬剤を必要な送達期間で送達可能な任意の組成物または液体処方物に処方化されてもよい。組成物は液体処方物を含む。
（治療薬剤の可溶化）
使用可能な１つの組成物または液体処方物は、治療薬剤が溶媒成分に溶解する組成物または液体処方物である。一般的に、治療薬剤を溶解する所望の効果をもたらす任意の溶媒を使用してもよい。いくつかの変形例では、溶媒は水性溶媒である。いくつかの変形例では、溶媒は非水性溶媒である。「水性溶媒」は、水を少なくとも約５０％含有する溶媒である。
一般的に、所望の効果をもたらす任意の濃度の可溶化した治療薬剤を使用することができる。溶媒成分は単一溶媒であっても溶媒の混合物であってもよい。溶媒成分は単一溶媒であっても溶媒の混合物であってもよい。溶媒および溶液の種類はこの種の薬物送達技術分野の当業者には周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｓ； ２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００年１２月１５日）； Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒａｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｅｉｇｈｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００４年８月）； Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ２００３， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ， ＵＳＡ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， ＵＫ； ａｎｄ Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ， ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒａｌ ａｎｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ． ２１， Ｎｏ． ２，２００４年２月を参照。
上に記載したように、いくつかの溶媒は可溶化剤として作用してもよい。
使用可能な溶媒としては、限定されないが、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール；ヒマシ油、プロピレングリコール、グリセリン、ポリソルベート８０、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリアセチン、ジアセチン、トウモロコシ油、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＣ）、乳酸エチル、グリセロールホルマール、エトキシジグリコール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、トリエチレングリコールジメチルエーテル（Ｔｒｉｇｌｙｍｅ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、γ−ブチロラクトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、種々の分子量のポリエチレングリコール（限定されないが、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が挙げられる）、およびポリグリコール化カプリルグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ， Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、上述の１つ以上の組み合わせ、または上述の１つ以上のアナログまたは誘導体が挙げられる。
いくつかの変形例では、溶媒はポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは種々の名称で知られており、種々の調製物が入手でき、例えば、限定されないが、マクロゲル類、マクロゲル４００、マクロゲル１５００、マクロゲル４０００、マクロゲル６０００、マクロゲル２００００、マクロゴラ、ブレオックスＰＥＧ；カルボワックス；カルボワックスセントリー； Ｈｏｄａｇ ＰＥＧ；Ｌｉｐｏ；Ｌｉｐｏｘｏｌ；Ｌｕｔｒｏｌ Ｅ；ＰＥＧ；Ｐｌｕｒｉｏｌ Ｅ；リオキシエチレングリコール、およびα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）が挙げられる。
いくつかの変形例では、ポリエチレングリコールは液体ＰＥＧであり、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００のうち１つ以上である。
他の溶媒としては、治療薬剤を可溶化するのに十分な所定量のＣ６〜Ｃ２４脂肪酸である。
リン脂質溶媒を使用してもよく、リン脂質としては、例えば、レシチン、ホスファチジルコリン、またはリン酸のコリンエステルが結合したステアリン酸、パルミチン酸、およびオレイン酸の種々のジグリセリドの混合物；水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）が挙げられる。
溶媒のさらなる例としては、例えば、アルコール、プロピレングリコール、種々の分子量のポリエチレングリコール、プロピレングリコールエステル、脂肪酸（例えば、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、カプリン酸、リノレイン酸など）でエステル化されたプロピレングリコール；中鎖モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、長鎖脂肪酸、天然油、およびそれらの混合物のような成分が挙げられる。溶媒系の油性成分としては、市販の油および天然油が挙げられる。油は、植物油または鉱物油であってもよい。油は、表面活性能のない油であることを特徴とし、典型的には親水性−親油性バランス値を持たない油である。中鎖トリグリセリドを含む市販の基質としては、限定されないが、Ｃａｐｔｅｘ １００、Ｃａｐｔｅｘ ３００、Ｃａｐｔｅｘ ３５５、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１８、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８２９、およびＤｙｎａｃｅｒｉｎ ６６０が挙げられる。市販のプロピレングリコールエステル組成物はＣａｐｔｅｘ ２００およびＭｉｇｌｙｏｌ ８４０などを包含する。市販の製品であるＣａｐｍｕｌ ＭＣＭは、モノグリセリドおよびジグリセリドを含む多くの中鎖混合物のうち１つを含む。
他の溶媒としては、天然油、例えば、ペパーミント油および種油が挙げられる。例示的な天然油としては、オレイン酸、ヒマシ油、ベニバナ種油、大豆油、オリーブ油、ヒマワリ種油、ゴマ油、およびピーナッツ油が挙げられる。大豆脂肪酸を使用してもよい。完全飽和の非水性溶媒の例としては、限定されないが、中鎖脂肪酸エステル（例えば、炭素数約６〜２４の鎖長の脂肪酸トリグリセリド）が挙げられる。水素化大豆油および他の植物油を使用してもよい。脂肪酸の混合物を天然油（例えば、ヤシ油、パーム核油、ババス油など）から分離して精製してもよい。いくつかの実施形態では、中鎖（炭素数約８〜１２）トリグリセリド、例えば、ヤシ油またはパーム核油から誘導されるカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを使用してもよい。中鎖モノ−およびジ−グリセリドを使用してもよい。完全飽和の非水性溶媒の例としては、限定されないが、飽和ヤシ油（典型的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、カプリン酸およびカプロン酸の混合物を含む）が挙げられ、ＭｉｇｌｙｏｌＴＭの商標名で番号８１０、８１２、８２９および８４０が付いたものがＨｕｌｓから販売される）。ＮｅｏＢｅｅＴＭ製品はＤｒｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから販売されている。非水性溶媒としては、ミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。合成油の例としては、６〜２４個の炭素原子を有する飽和または不飽和の脂肪酸（例えば、ヘキサン酸、オクタン（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸、ヘプタデカン酸、エイコサン酸、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸、およびリグノセリン酸など）のトリグリセリドおよびプロピレングリコールが挙げられる。不飽和カルボン酸の例としては、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸などが挙げられる。非水性溶媒は、脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドまたは混合グリセリドおよびプロピレングリコールモノ−またはジ−エステルを含むことができ、グリセロールの少なくとも１つの分子は種々の炭素原子長の脂肪酸でエステル化されている。溶媒として有用な「油ではない」ものの非限定例はポリエチレングリコールである。
例示的な植物油としては、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、大豆油、オリーブ油、フラクション化したヤシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、アーモンド油、アボガド油、パーウ油、パーム核油、ババス油、ビーチナッツ油（ｂｅｅｃｈｎｕｔ ｏｉｌ）、アマニ油、菜種油などが挙げられる。植物油（限定されないがトウモロコシ油）のモノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドを使用してもよい。
架橋または非架橋のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を溶媒として使用してもよい。さらなる溶媒としては、限定されないが、Ｃ６〜Ｃ２４脂肪酸、オレイン酸、Ｉｍｗｉｔｏｒ ７４２、Ｃａｐｍｕｌ、Ｆ６８、Ｆ６８（Ｌｕｔｒｏｌ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ、限定されないが、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ Ｆ１０８、Ｆ１２７、およびＦ６８、ポロキサマー、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ）Ｔｅｔｒｏｎｉｃ、Ｆ１２７；シクロデキストリン、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）；ＣＭＣ、ポリソルビタン２０、Ｃａｖｉｔｒｏｎ、種々の分子量のポリエチレングリコール（限定されないが、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が挙げられる）が挙げられる。
ミツロウおよびｄ−α−トコフェロール（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ）を溶媒として使用してもよい。
液体処方物中で使用するための溶媒は、当該技術分野で既知の種々の方法で決定することができ、限定されないが、以下の（１）および（２）の方法が挙げられる。（１）当該技術分野の標準的な式を用いてその溶解度パラメーター値を理論的に概算し、治療薬剤と適合するものを選択する；および（２）その溶媒中での治療薬剤の飽和溶解度を実験的に決定し、所望の溶解度を示すものを選択する。
（ラパマイシンの可溶化）
治療薬剤がラパマイシンである場合、ラパマイシンの溶液または懸濁物を作成するのに使用可能な溶媒としては、限定されないが、本明細書に記載の任意の溶媒が挙げられ、例えば、限定されないが、ＤＭＳＯ、グリセリン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール；ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリビニルプロピレン、グリセリン、ポリソルベート８０、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、グリセロールホルマール、エトキシジグリコール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ， Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、トリエチレングリコールジメチルエーテル、（Ｔｒｉｇｌｙｍｅ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、γ−ブチロラクトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、種々の分子量のポリエチレングリコール（限定されないが、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が挙げられる）、およびポリグリコール化カプリルグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ， Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）のうち任意の１つ以上が挙げられる。
さらなる溶媒としては、限定されないが、Ｃ６〜Ｃ２４脂肪酸、オレイン酸、Ｉｍｗｉｔｏｒ ７４２、Ｃａｐｍｕｌ、Ｆ６８、Ｆ６８（Ｌｕｔｒｏｌ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ、限定されないが、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ Ｆ１０８、Ｆ１２７、およびＦ６８、ポロキサマー、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ）Ｔｅｔｒｏｎｉｃ、Ｆ１２７；β−シクロデキストリン；ＣＭＣ、ポリソルビタン２０、Ｃａｖｉｔｒｏｎ、ソフチゲン（ｓｏｆｔｉｇｅｎ）７６７、カプチソール（ｃａｐｔｉｓｏｌ）、およびゴマ油が挙げられる。
ラパマイシンを溶解するのに使用可能な他の方法は、Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ， Ｐ． Ｓｉｍａｍｏｒａ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ’ｌＪ． Ｐｈａｒｍａ ２１３ （２００１） ２５−２９に記載され、この内容はその全体が参考として本明細書中に組み込まれる。
１つの非限定例として、ラパマイシンは、緩衝塩溶液中の５％ＤＭＳＯまたはメタノールに溶解することができる。ラパマイシン溶液は、ラパマイシンの不飽和溶液、飽和溶液または懸濁溶液であることができる。ラパマイシン溶液は固体ラパマイシンと接触状態であってもよい。１つの非限定例では、ラパマイシンは約４００ｍｇ／ｍＬまでの濃度で溶解することができる。ラパマイシンは、例えば、脂肪酸（例えばオレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、カプリン酸、リノレン酸など）でエステル化したプロピレングリコールに溶解することもできる。
多くの他の溶媒も可能である。当業者は本明細書中に与えられる教示に従ってラパマイシン用の溶媒を通常の方法で同定することができることがわかる。
（可溶化剤）
一般的に、任意の可溶化剤または可溶化剤の組み合わせを本明細書に記載の液体処方物で使用してもよい。
いくつかの変形例では、可溶化剤は界面活性剤または界面活性剤の組み合わせである。多くの界面活性剤が可能である。界面活性剤の組み合わせ（異なる種類の界面活性剤の組み合わせを含む）を使用してもよい。例えば、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤（すなわち、石鹸、スルホネート）、カチオン性界面活性剤（すなわちＣＴＡＢ）または双性界面活性剤、高分子界面活性剤または両性界面活性剤を使用してもよい。
使用可能な界面活性剤は、目的の治療薬剤と適合すると予想される溶媒および界面活性剤とを混合し、媒体にさらした後に処方物の特性を観察することによって決定してもよい。
界面活性剤の例としては、限定されないが、脂肪酸エステルまたはアミドまたはエーテルアナログ、またはその親水性誘導体；モノエステルまたはジエステル、またはその親水性誘導体；またはその混合物；そのモノグリセリドまたはジグリセリド、またはその親水性誘導体；またはその混合物；モノ−および／またはジ−グリセリドを豊富に含む混合物、またはその親水性誘導体；親水性部分で部分的に誘導体化された界面活性剤；他のアルコールのモノエステルまたはジエステルまたは多価エステル、ポリオール、単糖類またはオリゴ糖類または多糖類、オキシアルキレンオリゴマーまたはポリマーまたはブロックポリマー、またはその親水性誘導体、またはそのアミドアナログ；アミン、ポリアミン、ポリイミン、アミノアルコール、アミノ糖、ヒドロキシアルキルアミン、ヒドロキシポリイミン、ペプチド、ポリペプチドの脂肪酸誘導体、またはそのエーテルアナログが挙げられる。
親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」）は、水および油（または考慮されるエマルション系の２層）に対する界面活性剤の相対的な同時引力を示す表現である。
界面活性剤は、その分子の親水性部分および親油性部分のバランスに従って特徴付けられる。親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）数は、１〜４０の任意の範囲で分子の極性を示し、最も一般的に使用される乳化剤は１〜２０の値を有する。ＨＬＢは親水性が高まるにつれて大きくなる。
使用可能な界面活性剤としては、限定されないが、１０を超え、１１を超え、１２を超え、１３を超え、または１４を超えるＨＬＢのものが挙げられる。界面活性剤の例としては、水素化植物油のポリオキシエチレン製品、ポリエトキシル化ヒマシ油またはポリエトキシル化水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などが挙げられ、例えば、Ｎｉｋｋｏｌ ＨＣＯ−５０、Ｎｉｋｋｏｌ ＨＣＯ−３５、Ｎｉｋｋｏｌ ＨＣＯ−４０、Ｎｉｋｋｏｌ ＨＣＯ−６０（Ｎｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ． Ｌｔｄ．）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（ＢＡＳＦ）、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ６０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、 ＴＷＥＥＮ（ＩＣＩ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、例えば、ＴＷＥＥＮ ２０、ＴＷＥＥＮ ２１、ＴＷＥＥＮ ４０、ＴＷＥＥＮ ６０、ＴＷＥＥＮ ８０、ＴＷＥＥＮ ８１、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４１０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４５５などが挙げられる。
界面活性剤成分は、少なくとも約１〜１００エチレンオキシド単位および少なくとも約１２〜２２個の炭素原子を有する少なくとも１つの脂肪酸アルコールから形成される少なくとも１つのエーテルを有する化合物；少なくとも約１〜１００エチレンオキシド単位および少なくとも約１２〜２２個の炭素原子を有する少なくとも１つの脂肪酸アルコールから形成される少なくとも１つのエステルを有する化合物；少なくとも１〜１００エチレンオキシド単位および少なくとも１つのビタミンまたはビタミン誘導体から形成される少なくとも１つのエーテル、エステルまたはアミドを有する化合物；および２つ以下の界面活性剤からなるこれらの組み合わせから選択されてもよい。
界面活性剤の他の例としては、Ｌｕｍｕｌｓｅ ＧＲＨ−４０、ＴＧＰＳ、ポリソルベート−８０（ＴＷＥＥＮ−８０）、ポリソルベート−２０（ＴＷＥＥＮ−２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ−オレエート）、グリセリルグリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル、ポリグリコール化グリセリドなど、またはこれらの混合物；ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールエステル、例えば、Ｔａｇａｔ ＴＯ、Ｔａｇａｔ Ｌ、Ｔａｇａｔ Ｉ、Ｔａｇａｔ Ｉ２およびＴａｇａｔ ０（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙから市販）；エチレングリコールエステル、例えば、ステアリン酸グリコールおよびジステアリン酸グリコール；プロピレングリコールエステル、例えば、ミリスチン酸プロピレングリコール；脂肪酸のグリセリルエステル、例えば、ステアリン酸グリセリルおよびモノステアレート；ソルビタンエステル、例えば、スパンおよびＴＷＥＥＮ；ポリグリセリルエステル、例えば、ポリグリセリル ４−オレエート；脂肪酸エトキシレート、例えば、Ｂｒｉｊ型乳化剤；エトキシル化プロポキシル化ブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー；脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、例えば、ＰＥＧ ３００リノレン酸グリセリドまたはＬａｂｒａｆｉｌ ２１２５ ＣＳ、ＰＥＧ ３００オレイン酸グリセリドまたはＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳ、ＰＥＧ ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリドまたはＬａｂｒａｓｏｌ、およびＰＥＧ ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリドまたはＳｏｆｔｉｇｅｎ ７６７；クレモフォール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｅ、ポリオキシル ３５ ヒマシ油またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ−Ｐ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４ＯＰ、ポリオキシル ４０ 水素化ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０；ポリオキシル ６０ 水素化ヒマシ油またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ６０、グリセロールモノカプリル酸／カプリン酸、例えば、Ｃａｍｐｍｕｌ ＣＭ １０；ポリオキシエチル化脂肪酸（ＰＥＧ−ステアレート、ＰＥＧ−ラウレート、Ｂｒｉｊ（Ｒ））、脂肪酸のポリオキシル化グリセリド、ポリオキシル化グリセロール脂肪酸エステル、すなわち、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５；ＰＥＧ−エーテル（Ｍｉｒｊ（Ｒ））、ソルビタン誘導体（ＴＷＥＥＮ）、ソルビタンモノオレエートまたはＳｐａｎ ２０、芳香族化合物（Ｔｒｉｔｏｎｓ（Ｒ））、ＰＥＧ−グリセリド（ＰＥＣＥＯＬＴＭ）、ＰＥＧ−ＰＰＧ（ポリプロピレングリコール）コポリマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ、限定されないが、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ Ｆ１０８、Ｆ１２７、およびＦ６８、ポロキサマー、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ）、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ、ポリグリセリン、ＰＥＧ−トコフェロール、ＰＥＧ−ＬＩＣＯＬ ６−オレエート；プロピレングリコール誘導体、糖および多糖類アルキルおよびアシル誘導体（オクチルスクロース、スクロースステアレート、ラウオイルデキストランなど）および／またはそれらの混合物；エチレンオキシドでコポリマー化したポリアルコールコポリマーのオレイン酸またはラウリン酸エステルに基づく界面活性剤；Ｌａｂｒａｓｏｌ Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４；ステアリン酸ポリオキシエチレン；飽和ポリグリコール化グリセリド；またはポロキサマーが挙げられ、これらはすべて市販されている。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート類を挙げることができ、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０を挙げることができる。ステアリン酸ポリオキシエチレンとしては、ポリオキシル６ステアレート、ポリオキシル８ステアレート、ポリオキシル１２ステアレートおよびポリオキシル２０ステアレートを挙げることができる。飽和ポリグリコール化グリセリドは、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４またはＧＥＬＵＣＩＲＥＴＭ ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ＮＪ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）がある。本明細書中で使用されるポロキサマーとしては、ポロキサマー１２４およびポロキサマー１８８が挙げられる。
界面活性剤としては、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ポリオキシル８ステアレート（ＰＥＧ４００モノステアレート）、ポリオキシル４０ステアレート（ＰＥＧ１７５０モノステアレート）およびペパーミント油が挙げられる。
いくつかの変形例では、１０未満のＨＬＢを有する界面活性剤が使用される。このような界面活性剤は、場合により共界面活性剤として他の界面活性剤を組み合わせて使用されてもよい。１０以下のＨＬＢを有するいくつかの界面活性剤、混合物、および他の等価の組成物の例は、プロピレングリコール、グリセリル脂肪酸、グリセリル脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、グリセリルグリコールエステル、ポリグリコール化グリセリドおよびポリオキシエチルステアリルエーテルである。プロピレングリコールエステルまたは部分エステルは市販の生成物、例えば、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ＦＣＣを形成し、これはラウリン酸プロピレングリコールを含有する。市販の腑形剤Ｍａｉｓｉｎｅ ３５−１は長鎖脂肪酸、例えば、グリセリルリノレート含む。Ａｃｃｏｎｏｎ Ｅのような製品（ポリオキシエチレンステアリルエーテルを含む）を使用してもよい。Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳは界面活性剤の一例であり、この組成物はグリセリルグリコールエステルおよびポリエチレングリコールエステルの混合物を含有する。
（ラパマイシンの可溶化剤）
多くの可溶化剤をラパマイシンのために使用してもよく、限定されないが、上の可溶化剤の章に記載のものが挙げられる。
いくつかの変形例では、可溶化剤は界面活性剤である。ラパマイシンのために使用可能な界面活性剤の非限定例としては、限定されないが、１０を超え、１１を超え、１２を超え、１３を超え、または１４を超えるＨＬＢのものが挙げられる。１つの非限定例はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬである。いくつかの変形例では、界面活性剤は、限定されないが、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ Ｆ１０８、Ｆ１２７、およびＦ６８、およびＴｅｔｒｏｎｉｃを含むポリマー界面活性剤であってもよい。本明細書中に示されるように、溶媒のうちいくつかは界面活性剤として作用してもよい。本明細書中の教示からラパマイシンのために使用可能な可溶化剤および界面活性剤を普通に同定することが当業者にはわかる。
（粘度調整剤）
本明細書に記載の液体処方物は粘度調整剤とともに投与されてもよく、または粘度調整剤をさらに含んでもよい。
使用可能な粘度調整剤の１つの例はヒアルロン酸である。ヒアルロン酸はグリコサミノグリカンである。グリコサミノグリカンはグルクロン酸およびグルコサミンの繰り返し配列で構成されている。ヒアルロン酸は体内の多くの組織および臓器中に存在し、この組織および臓器の粘度および整合性をもたらしている。ヒアルロン酸は眼（眼の硝子体を含む）の中に存在し、コラーゲンとともに粘度をもたらしている。本明細書に記載の液体処方物は、ヒアルロン酸をさらに含んでもよいか、またはヒアルロン酸とともに投与されてもよい。
粘度調整剤の他の非限定例としては、ポリアルキレンオキシド、グリセロール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キトサン、デキストラン、硫酸デキストランおよびコラーゲンが挙げられる。これらの粘度調整剤は化学修飾することができる。
使用可能な他の粘度調整剤としては、限定されないが、カラギナン、セルロースゲル、コロイド状二酸化ケイ素、ゼラチン、プロピレンカルボネート、炭酸、アルギン酸、寒天、カルボキシビニルポリマーまたはカルボマーおよびポリアクリルアミド、アカシア、エステルガム、グアーガム、アラビアガム、ガティ、カラヤガム、トラガカント、テラ（ｔｅｒｒａ）、ペクチン、タマリンド種、カラマツアラビノガラクタン、アルギネート、イナゴマメ、キサンタンガム、デンプン、ビーガム、トラガカント、ポリビニルアルコール、ゲランガム、ヒドロコロイドブレンド、およびポビドンが挙げられる。当該技術分野で既知の他の粘度調整剤を使用してもよく、限定されないが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン、カラギナン、ガラクトマンナン、ヒドロプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルキチン、ナトリウムカルボキシメチルデキストラン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、キサンタンガム、およびゼインが挙げられる。
（液体処方物の他の成分）
本明細書に記載の処方物は、種々の他の成分、例えば、安定化剤をさらに含んでもよい。本明細書に記載の処方物中で使用可能な安定化剤としては、限定されないが、以下の（１）〜（３）の性質をもつ薬剤が挙げられる。（１）カプセル化材料（例えばゼラチン）と腑形剤との相溶性を高め、（２）治療薬剤（例えばラパマイシンおよび／またはラパマイシン誘導体）の安定性を高め（例えば、治療薬剤（例えばラパマイシン）の結晶成長を防ぎ）、および／または（３）処方物安定性を高める。安定化剤である成分と、溶媒、可溶化剤または界面活性剤である成分とは一部重複しており、同じ成分が１つ以上の役割をはたすことができる。
安定化剤は、脂肪酸、脂肪酸アルコール、アルコール、長鎖脂肪酸エステル、長鎖エーテル、脂肪酸の親水性誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性ポリマー、水分吸収ポリマー、およびこれらの組み合わせから選択されてもよい。上述の安定化剤のアミドアナログを使用することもできる。選択された安定化剤は、処方物の疎水性を変えてもよく（例えば、オレイン酸、ワックス）、または処方物中の種々の生物の混合性を高めてもよく（例えばエタノール）、処方物の水分量を制御してもよく（例えばＰＶＰ）、相移動性を制御してもよく（室温よりも高い融点をもつ基質、例えば、長鎖脂肪酸、アルコール、エステル、エーテル、アミドなどまたはそれらの組み合わせ；ワックス）、および／または処方物とカプセル化材料との相溶性を高めてもよい（例えばオレイン酸またはワックス）。これらの安定化剤のいくつかを溶媒／共溶媒として使用してもよい（例えばエタノール）。安定化剤は、治療薬剤（例えばラパマイシン）の結晶化を阻害するのに十分な量で存在してもよい。
安定化剤の例としては、限定されないが、飽和の、モノエノール性の、ポリエノール性の、分枝の、環を含有する、アセチレン性の、ジカルボン酸および官能基を含有する脂肪酸（例えば、オレイン酸、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、リノレイン酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ＤＨＡ；脂肪酸アルコール、例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セテアリルアルコール；他のアルコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール；長鎖脂肪酸エステル、エーテルまたはアミド、例えば、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸セチル、オレイルエーテル、ステアリルエーテル、セチルエーテル、オレイルアミド、ステアリルアミド；脂肪酸の親水性誘導体、例えば、ポリグリセリル脂肪酸、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ワックス、ドコサヘキサエン酸およびデヒドロアビエチン酸などが挙げられる。
記載される処方物は、ゲルの形成によって最終処方物の触感を変えるゲル化剤をさらに含有してもよい。
本明細書に記載のように使用される治療薬剤（例えばラパマイシン）は、従来の薬学的操作（例えば滅菌）がほどこされ、治療薬剤を含有する組成物は従来のアジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、バッファーなどを含有してもよい。治療薬剤は、薬学的組成物を作る臨床的使用のために薬学的に受容可能な腑形剤とともに処方化されてもよい。眼球投与のための処方物は、溶液、懸濁物、固体物質の粒子、固体物質の別個の塊として存在してもよく、ポリマーマトリックスに組み込まれたり、眼球投与のための液体処方物または他の形態に組み込まれてもよい。本明細書に記載の状態のいずれかを処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるための医薬を調製するために治療薬剤を使用してもよい。いくつかの変形例では、本明細書に記載の状態のいずれかを処置するための医薬を調製するために治療薬剤を使用してもよい。
治療薬剤（例えばラパマイシン）を含有する組成物は、所定の投与経路に適した１つ以上のアジュバントを含有してもよい。治療薬剤と混合可能なアジュバントとしては、限定されないが、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および／またはポリビニルアルコールが挙げられる。可溶化した処方物が必要な場合、治療薬剤は溶媒中に存在させてもよく、溶媒としては限定されないが、種々の分子量のポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または種々のバッファーが挙げられる。他のアジュバントおよび投与形態は薬学的分野で周知であり、本明細書に記載の本方法、組成物、および液体処方物の実施に使用されてもよい。キャリアまたは希釈剤は、持続放出物質、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート単独、またはワックスまたは当該技術分野で周知の他の材料を含んでもよい。本明細書に記載のように使用するための処方物としては、ゲル処方物、食用および非食用ポリマー、微細球およびリポソームが挙げられる。
使用可能な他のアジュバントおよび腑形剤としては、限定されないが、Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸エステル、例えば、ソフチゲン７６７、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ、Ｍｉｇｌｙｏｌ、およびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌが挙げられる。
薬学分野で通常使用される添加剤および希釈剤を本薬学的組成物および液体処方物に場合により添加することができる。これらのものとしては、増粘剤、顆粒化剤、分散剤、香味剤、甘味剤、着色剤、および安定化剤（ｐＨ安定化剤を含む）、他の腑形剤、酸化防止剤（例えば、トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＴＢＨＱ、酢酸トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸プロピルガレートなど）、防腐剤（例えばパラベン）などが挙げられる。例示的な防腐剤としては、限定されないが、ベンジルアルコール、エチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クロロブタノールなどが挙げられる。いくつかの有用な酸化防止剤は、処方物の酸素防止剤またはペルオキシド防止剤となり、限定されないが、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、アスコルビン酸パルミテート、α−トコフェロールなどが挙げられる。増粘剤、例えば、レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸アルミニウムなどを用いて処方物の触感を向上させることができる。
いくつかの変形例では、治療薬剤はラパマイシンであり、ラパマイシンは固体形態または液体形態でラパミューンとして処方化される。いくつかの変形例では、ラパミューンは経口投薬用に処方化される。
さらに、懸濁物を局在化させ、配置およびハンドリングを容易にするために粘性ポリマーを懸濁物に添加してもよい。液体処方物のいくつかの用途では、強膜のくぼみを手術により作成してそこに液体処方物を注入してもよい。強膜のヒドロゲル構造は速度制御膜として作用することができる。懸濁物を作成するための治療薬剤基質の粒子は、既知の方法によって製造することができ、この方法としては、限定されないが、例えばセラミックビーズを用いたボールミル粉砕によるものが挙げられる。例えば、Ｃｏｌｅ Ｐａｒｔｎｅｒボールミル、例えば、Ｌａｂｍｉｌｌ ８０００をＴｏｓｏｈ ｏｒ Ｎｏｒｓｔｏｎｅ Ｉｎｃ製の０．８ｍｍ ＹＴＺセラミックビーズとともに用いてもよい。
この処方物は従来の単位投薬形態であってもよく、従来の薬学的技術によって調製されてもよい。この技術は、治療薬剤と薬学的キャリアまたは腑形剤とを混合する工程を含む。この処方物は、均一に調製されてもよく、活性成分と液体キャリアとを混合するか、または最終的に分割する固体キャリアと混合し、またはその両方の操作をして、必要ならば成形して製品を製造してもよい。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物は、１つ以上の単位投薬形態で与えられ、この単位投薬形態は、投与されると疾患または状態を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の液体処方物を含有する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物は、１つ以上の単位投薬形態で与えられ、この単位投薬形態は、投与されると疾患または状態を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の液体ラパマイシン処方物を含有する。
いくつかの実施形態では、この単位投薬形態は、投与される濃度で調製される。いくつかの変形例では、この単位投薬形態は、被験体に投与する前に希釈される。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、被験体に投与する前に水性媒体で希釈される。いくつかの変形例では、水性媒体は等張性媒体である。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、被験体に投与する前に非水性媒体で希釈される。
さらなる態様では、本明細書に記載の１つ以上の単位投薬形態を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、このキットは、１つ以上の疾患または状態を処置するのに使用するための包装および指示のうち１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、このキットは、処方物または薬学的処方物と物理的に接触しない希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、このキットは、１つ以上の密閉容器中に本明細書に記載の１つ以上の単位投薬形態のうちいずれかを含む。いくつかの実施形態では、このキットは、１つ以上の滅菌単位投薬形態のいずれかを含む。
いくつかの変形例では、単位投薬形態は容器内に入れられており、この容器としては、限定されないが滅菌密閉容器が挙げられる。いくつかの変形例では、この容器はバイアル、アンプル、または低用量アプリケーター（限定されないが、シリンジが挙げられる）である。いくつかの変形例では、低用量アプリケーターは、眼の疾患または状態を処置するためにラパマイシンであらかじめ満たされており、限定されないが、加齢黄斑変性症を処置するためのリムス化合物であらかじめ満たされている。治療薬剤（限定されないがラパマイシン）を含有する処方物であらかじめ満たされた低用量アプリケーターが本明細書に記載される。いくつかの変形例では、低用量アプリケーターは治療薬剤を含む処方物（限定されないがラパマイシンおよびポリエチレングリコール）であらかじめ満たされており、１つ以上の添加成分、例えば、限定されないが、エタノールを場合により含む。いくつかの変形例では、あらかじめ満たされた低用量アプリケーターは、約２％のラパマイシン、約９４％のＰＥＧ−４００、約４％のエタノールを含む溶液であらかじめ満たされている。
１つ以上の容器を含むキットが本明細書に記載される。いくつかの変形例では、キットは、１つ以上の低用量アプリケーターを含み、この低用量アプリケーターは、治療薬剤を含む本明細書に記載の処方物であらかじめ満たされており、この処方物としては、限定されないが、ラパマイシンを含む処方物、ラパマイシンおよびポリエチレングリコールを含み、１つ以上の添加成分、例えば、限定されないが、エタノールを場合により含む処方物、および約２％のラパマイシン、約９４％のＰＥＧ−４００、約４％のエタノールを含む液体形態の処方物が挙げられる。いくつかの変形例では、このキットは１つ以上の容器を含み、この容器は限定されないがあらかじめ満たされた低用量アプリケーターが挙げられ、さらに使用指示が付与されている。さらなる変形例では、キットは、ラパマイシンであらかじめ満たされた１つ以上の低用量アプリケーターと、眼の疾患または状態を処置するのに使用するための指示とを含む。いくつかの変形例では、本明細書に記載の容器は第２の包装に包まれている。
（投与経路）
本明細書に記載の組成物、方法、および液体処方物は１つ以上の治療薬剤を被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）に送達する。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の組成物、方法、および液体処方物はヒト被験体の水性媒体に１つ以上の治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の組成物、方法、および液体処方物は、疾患または状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために疾患領域またはその領域付近に水性媒体に１つ以上の治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の組成物、方法、および液体処方物は、被験体の眼（限定されないが、黄斑および網膜脈絡膜組織が挙げられる）に疾患および状態の章に記載の疾患および状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるのに効果的な量および期間で１つ以上の治療薬剤を送達する。
「網膜脈絡膜組織」および「網膜脈絡膜組織」は、本明細書で使用される場合には同意語であり、眼の網膜および脈絡膜組織をあわせたものを指す。
非限定例として、本明細書に記載の組成物、液体処方物および方法は、ＣＮＶおよび滲出型ＡＭＤを処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるのに効果的な量および期間で硝子体、房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間、網膜脈絡膜組織、黄斑、または被験体の眼の他の領域または隣接領域に直接投与されるか、または眼周囲の組織に直接投与されてもよい。効果的な量および期間は、ＣＮＶおよび滲出型ＡＭＤを処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させる場合それぞれについて異なっていてもよく、異なる送達経路ごとに異なっていてもよい。
硝子体内投与は他の眼球への手技よりも侵襲的である。副作用の潜在的なリスクがあるため、硝子体内投与は比較的健康な眼には適した処置ではないことがある。対照的に、眼周囲への投与、例えば、結膜下投与は硝子体内投与よりも侵襲的ではない。治療薬剤が眼周囲への経路で送達される場合、硝子体内投与で処置可能である眼よりも健康な眼の患者を処置することが可能である。いくつかの変形例では、結膜下注射は、２０／４０またはそれよりよい視力を有する眼の疾患または状態を予防し、または発症を遅らせるために使用される。
「結膜下」への配置または注射は、本明細書で使用される場合、強膜と結膜との間への配置または注射を指す。結膜下投与は「ｓｕｂ−ｃｏｎｊ」投与と記載されることもある。
液体処方物を投与するのに使用可能な投与経路としては、限定されないが、例えば注入によって被験体の水性媒体に液体処方物を入れることが挙げられ、限定されないが、被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）の眼に配置（限定されないが注入）することが挙げられる。この液体処方物は、全身投与されてもよい。限定されないが、以下の送達経路が挙げられる：直腸投与、膣投与、吸入、筋肉内投与、腹腔内投与、動脈内投与、鞘内投与、気管支内投与、嚢内投与、皮膚投与、皮下投与、皮内投与、経皮投与、静脈投与、頸管内投与、腹内投与、頭蓋内投与、肺内投与、胸郭内投与、気管内投与、経鼻投与、口腔投与、舌下投与、経口投与、非経口投与、または噴霧による投与またはエアロゾル噴射剤を用いたエアロゾルによる投与。
治療薬剤を含む組成物および液体処方物は、種々の手技を用いて眼に直接投与することができ、限定されないが、以下の（１）〜（３）の手技が挙げられる。（１）治療薬剤をシリンジおよび皮下注射針を用いた注射によって投与する。（２）特別に設計されたデバイスを用いて治療薬剤を注入する。（３）治療薬剤を注入する前に、強膜内にくぼみを外科的に作成しておき、ここに治療薬剤または治療薬剤組成物を入れる。例えば、１回の投与手順で、外科医が強膜内にくぼみを作成し、そのくぼみに治療薬剤を含む溶液または液体処方物を注入する。
他の投与手順としては、限定されないが、以下の（１）〜（６）が挙げられる。（１）治療薬剤の処方物を特別に設計されたカーブをもつカニューレで注入し、眼の部位に直接治療薬剤を入れる。（２）治療薬剤の圧縮形態を眼の部分に直接入れる。（３）特別に設計されたインジェクターまたはインサーターを用いて治療薬剤を強膜に挿入する。（４）治療薬剤を含む液体処方物をポリマー内に組み込む。（５）外科医は結膜下に小さな切開部を作り、そこに任意の治療薬剤送達構造を入れ、強膜に隣接する位置にその構造を縫合する。（６）針を使用して眼の硝子体に直接注入するか、または任意の記載部位に注入する。
本明細書に記載の液体処方物は、局所投与用エリキシルとして例えば注入によって直接使用してもよく、処方物の形態としては限定されないが、点眼薬、または硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンまたはデンプンカプセルが挙げられる。漏れを敷設ためにカプセルに入れてもよい。
（注入による送達）
本明細書に記載の組成物および液体処方物を送達するのに使用可能な１つの方法は注入による送達である。この方法では、組成物および液体処方物は被験体（限定されないが、ヒト被験体が挙げられる）に注入されてもよく、または被験体または被験体の眼に送達するために被験体の眼または眼付近に注入されてもよい。注入としては、限定されないが、眼球内注入および眼周囲への注射が挙げられる。被験体の眼または眼の周囲の位置の非限定例は以下のとおりである。
治療薬剤を硝子体に注入すると、硝子体および網膜に治療薬剤を局所的に高濃度で与えることができる。さらに、硝子体では薬物のクリアランス半減期は分子量が大きくなるにつれて長くなることがわかっている。
嚢内注入、または眼の前房への注入を用いてもよい。一例では、約１００μＬまでを嚢内注入してもよい。
眼周囲への送達経路により、硝子体内送達のリスクのいくらかを防ぎつつ治療薬剤を網膜に送達してもよい。眼周囲への経路としては、限定されないが、結膜下投与、テノン嚢下投与、眼球後方投与、球周囲および強膜近傍後部送達が挙げられる。「眼周囲」への投与経路は、眼の近傍または周囲への配置を意味する。網膜へ薬物送達するための眼周囲への経路の例示的な記載は、Ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ ｒｏｕｔｅｓ ｏｒ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ， Ｒａｇｈａｖａ ｅｔ ａｌ． （２００４）， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ． １（１）：９９−１１４を参照（この内容全体が本明細書に参考として組み込まれる）。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は眼球内投与される。眼球内投与は、眼（硝子体を含む）に配置または注入することを含む。
結膜下注入は、結膜の下に治療薬剤を注入するか、または強膜と結膜との間に注入することによってであってもよい。一例では、約５００μＬまでの量で結膜下に注入されてもよい。１つの非限定例として、約２５〜約３０ゲージ針および約３０ｍｍ長の針を使用してもよい。治療薬剤を結膜下部位に投与するために局所圧をかけ、脈略膜の局所的な血圧を下げることによって後部セグメントへの治療薬剤の送達を高めてもよい。
テノン嚢下注入は、眼の上部周囲のテノン嚢および上直筋の「腹（ｂｅｌｌｙ）」に薬剤を注入することによってであってもよい。一例では、約４μＬまでの量でテノン嚢下に注入されてもよい。１つの非限定例として、約２．５ｃｍ長さの先端を丸くしたカニューレを使用してもよい。
眼球後方外側注入は、眼の眼球の後ろにある４つの直筋およびその筋肉間の隔膜の円錐形の空間に注入することを指す。一例では、約５ｍＬまでの量で眼球後方に注入されてもよい。１つの非限定例として、約２５ゲージまたは約２７ゲージの先が丸い針を使用してもよい。
球周囲注入は、４つの直筋およびその筋肉内の隔膜の境界に対して外側の位置、すなわち、筋肉錐の外側に注入してもよい。例えば、約１０ｍＬまでの量で球周囲に注入されてもよい。１つの非限定例として、約１．２５インチ長および約２５ゲージのの先端を丸くしたカニューレを使用してもよい。
強膜近傍後部送達は、眼球を穿刺せずに強膜の外側表面と直接接触する黄斑の近くおよび上側に治療薬剤を入れることを指す。一例では、約５００ｍＬまでの量で強膜近傍後部に注入されてもよい。１つの限定例として、先端を丸くしてカーブさせた（特に５６°に設計された）カニューレを使用して強膜の切開部に治療薬剤を入れる。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は眼球内に注入される。眼球内注入は、眼に注入することを含む。
組成物および液体処方物を投与可能な部位としては、限定されないが、硝子体、房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間、網膜脈絡膜組織、黄斑、または被験体の眼の他の領域または隣接領域が挙げられる。組成物および液体処方物を入れるために使用可能な方法としては、限定されないが注入が挙げられる。
使用可能な１つの方法では、この治療薬剤を溶媒または溶媒混合物に溶解し、上述の手順のいずれかに従って硝子体、房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間、網膜脈絡膜組織、黄斑、またはそれらの隣接領域、または被験体の眼の他の領域または隣接領域、または被験体の他の媒体に注入する。使用可能な１つのこのような方法では、治療薬剤は液体処方物中のラパマイシンである。
治療薬剤がラパマイシンである場合、この組成物および液体処方物は、眼の組織（限定されないが、網膜、脈絡膜、または硝子体が挙げられる）にＡＭＤを処置するのに有効な量のラパマイシンを送達または維持するために使用してもよい。１つの非限定例では、硝子体に約０．１ｐｇ／ｍＬ〜約２μｇ／ｍＬのラパマイシン濃度で提供可能な量でラパマイシンを送達する液体処方物を滲出型ＡＭＤの処置に使用してもよいと考えられる。いくつかの非限定例では、網膜脈絡膜組織に約０．１ｐｇ／ｍＬ〜約１μｇ／ｍＬのラパマイシン濃度で提供可能な量でラパマイシンを送達する液体処方物を滲出型ＡＭＤの処置に使用してもよいと考えられる。他の有効な濃度は、本明細書に記載の教示に基づいて当業者によって容易に追及される。
（液体処方物を調製する方法）
本明細書に記載の液体処方物を調製するために使用可能な１つの非限定的な方法としては、限定されないが、ラパマイシンを含む液体処方物を溶媒と混合し、溶液または懸濁物が得られるまで、場合により超音波を使用しながら室温または室温よりもわずかに高い温度で治療薬剤とともに混合し、処方物を冷却する方法が挙げられる。上述のものに限定されない他の成分を処方物とともに混合してもよい。使用可能な他の調製方法は、実施例を含めて本明細書に記載され、当業者は本明細書の教示に基づいて他の調製方法を選択することができる。
（治療薬剤の持続性送達）
以下の特徴の１つ以上を有するインビボ送達またはクリアランスプロフィールを示す組成物および液体処方物が本明細書に記載される。この送達またはクリアランスプロフィールは、ウサギの眼の結膜下または硝子体にこの組成物または液体処方物を注入した後のインビボでの治療薬剤のクリアランスに関するものである。いくつかの変形例では、この送達またはクリアランスプロフィールは、ウサギの眼の結膜下または硝子体内にこの組成物または液体処方物を注入した後のインビボでのラパマイシンのクリアランスに関するものである。ウサギの硝子体の体積は、ヒトの硝子体の体積の約３０〜４０％である。治療薬剤の量は、実施例２に記載の技術を用いて測定されるが、実施例２に記載の処方物および治療薬剤に限定されない。
いくつかの変形例では、本明細書に記載のインビボ送達またはクリアランスプロフィールを有する治療薬剤としては、限定されないが、治療薬剤の章に記載されるものが挙げられる。いくつかの変形例では、治療薬剤はラパマイシンである。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を使用してラパマイシンと等価な濃度で治療薬剤を送達する。本明細書に記載の液体処方物は、ラパマイシンと等価な濃度（限定されないが、実施例を含む本明細書に記載の濃度が挙げられる）で任意の治療薬剤（限定されないが、治療薬剤の章に記載のもの）を含んでもよい。
濃度の「インビボでの平均割合」は、複数のウサギの眼で所与の時間点で得られる治療薬剤の平均濃度を得て、ある時間点での治療薬剤の平均濃度を別の時間点での治療薬剤の平均濃度で割ったものである。インビボでの濃度の平均割合のいくつかの変形例では、治療薬剤はラパマイシンである。
治療薬剤を含有する処方物をウサギの眼組織に投与した所定時間後の治療薬剤の平均濃度は、以下の方法によって測定してもよい。注入される体積が１０μＬ未満である場合、Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジを使用する。
液体処方物を使用するまでは２〜８℃の温度で保存する。
実験動物は特定の病原体を含まない（ＳＰＦ）Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅウサギである。オス約５０％、メス約５０％の混合群を使用する。ウサギは、投薬時に少なくとも１２週齢であり、通常は少なくとも１４週齢である。ウサギの体重は、投薬時にそれぞれ少なくとも２．２ｋｇであり、通常は少なくとも２．５ｋｇである。試験前に、この動物を少なくとも１週間隔離し、一般的な健康パラメーターについて試験しておく。不健康な動物はこの試験に使用しない。所与の時間点で少なくとも６個の眼を測定し、平均を取った。
産業上使用される標準的な手順に従って居住管理と衛生管理を行う。動物にはＴｅｋｌａｄ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｈｉ−Ｆｉｂｅｒのウサギの餌を約１５０ｇ毎日与え、水は無制限に与える。水には汚染物質が混入していないことがわかっており、局所的な水域によって行われる分析以外には分析を行っていない。環境条件を計測する。
それぞれの動物には処置前に有資格の獣眼科医によって眼の試験を行う（スリットランプおよび検眼鏡による検査）。Ｄｅｒｍａｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ， Ｆ． Ｎ． Ｍａｒｚｕｌｌｉ ａｎｄ Ｈ．Ｉ． Ｍａｉｂａｃｈ， １９７７ 「Ｅｙｅ Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ」， Ｔ．Ｏ． ＭｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｊ．Ａ． Ｓｈａｄｄｕｃｋ （ｐ．５７９−５８２）に記載のＭｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｓｈａｄｄｕｃｋスコアリングシステムに従って眼の所見をスコアリングする。標準化されたデータ収集シートを用いて観察結果を記録する。試験適格のための合格基準は以下のとおりである：結膜充血および腫れのスコア１以下；他のすべての観察変数のスコア０。
投薬日（１日目）および投薬の次の日（２日目）に投薬前に各動物にゲンタマイシン点眼薬を１日に２回両眼に点眼する。２段階で投薬を行い、１段階目と２段階目とでは別の動物群を含む。盲検状態で動物を別個にランダム化し、改変されたＬａｔｉｎ二乗法に従って各段階で投薬する。注入前少なくとも８時間は動物を絶食させる。絶食開始時間と注入時間とを記録する。
動物の体重を計量し、ケタミン／キシラジンカクテル（ケタミン８７ｍｇ／ｍＬ、キシラジン１３ｍｇ／ｍＬ）を０．１〜０．２ｍＬ／ｋｇ体重で静脈注入して麻酔する。注入のためにそれぞれの動物の両眼を以下のように準備する：注入約５分前に、眼用ベタジン溶液で眼を湿らせる。５分後に、眼のベタジンを滅菌食塩水で洗い流す。塩酸プロパラカイン０．５％（１〜２滴）を両眼に入れる。硝子体内注入した眼に、それぞれ１％トロピカミド（１滴）を入れる。
１日目に、各動物の両眼に試験物質またはコントロール物品を入れる。選択された群の動物に９０±１日目に２回目の投薬を行う。投薬は結膜下または硝子体内に行う。実際の処置、注入位置、および投薬体積は試験中は隠されており、試験終了時にならないとわからない。
結膜下注入はインスリンシリンジおよび３０ゲージ×１／２インチ針を用いて行う。鉗子を用いて背面側頭部の４分円（ｄｏｒｓｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｑｕａｄｒａｎｔ）で眼球結膜を評価する。試験物品を結膜下の空間に注入する。
硝子体内注入はインスリンシリンジおよび３０ゲージ×１／２インチ針を用いて行う。注入ごとに、眼の腹側−鼻側の４分円（ｖｅｎｔｒａｌ−ｎａｓａｌ ｑｕａｄｒａｎｔ）を通って縁の約２〜３ｍｍ後ろ側に針を入れ、針の角度は硝子体を避けるように後方下側に傾ける。試験物品を網膜付近の硝子体に１回ボーラス注入する。
１日に２回、死亡率／有病率について動物を観察する。瀕死状態であると確認された動物は市販の安楽死用溶液を静脈注入して安楽死させる。両眼を取り出し、将来の評価のために−７０℃で保存する。死後硬直前に動物が死んでいることを発見した場合には、両眼を取り出し、将来の評価のために−７０℃で保存する。死後硬直後に発見された動物は解剖しない。
動物の体重を１日目の投薬前および安楽死前にランダムに計量する。
５±１日目、３０±１日目、６０±１日目、９０±１日目およびいくつかの変形例ではその後の日にも全動物について眼の試験（スリットランプおよび検眼鏡による検査）を行う。この眼の試験は有資格の獣眼科医によって行う。９０±１日目に投薬する動物について、投薬前に眼を観察する。Ｄｅｒｍａｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ， Ｆ． Ｎ． Ｍａｒｚｕｌｌｉ ａｎｄ Ｈ．Ｉ． Ｍａｉｂａｃｈ， １９７７ 「Ｅｙｅ Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ」， Ｔ．Ｏ． ＭｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｊ．Ａ． Ｓｈａｄｄｕｃｋ （ｐ．５７９−５８２）に記載のＭｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｓｈａｄｄｕｃｋスコアリングシステムに従って眼の所見をスコアリングし、標準化されたデータ収集シートを用いて観察結果を記録する。
解剖前に採決管（ＥＤＴＡを含有するｖａｃｕｔａｉｎｅｒ管）で全血サンプル（各サンプル１〜３ｍＬ）を各動物から採取する。それぞれの管を少なくとも３分の２まで満たし、少なくとも３０秒間十分に混合する。乾燥氷で運搬するまで管を凍結保存する。
動物を市販の安楽死用溶液を静脈注入して安楽死させる。安楽死は当該産業で使用される標準的な手順を用いて行う。
プラセボで硝子体内投薬または結膜下投与した処置群について、各群のそれぞれから採取した全ての眼をＤａｖｉｄｓｏｎｓ溶液に約２４時間入れる。２４時間後、眼を７０％エタノールに入れ、有資格の獣眼科医によって盲検病理組織評価を行う。眼をＤａｖｉｄｓｏｎｓ溶液に入れた時間と取り出した時間を記録する。
試験物品を硝子体内投薬または結膜下投薬した処置群について、それぞれの群からいくつか眼を取り出し−７０℃で凍結させ、薬物動態分析を行う。それぞれの群の残りの眼をＤａｖｉｄｓｏｎｓ溶液に約２４時間入れる。２４時間後、眼を７０％エタノールに入れ、有資格の獣眼科医によって盲検病理組織評価を行う。眼をＤａｖｉｄｓｏｎｓ溶液に入れた時間と取り出した時間を記録する。
薬物動態分析用に凍結させたサンプルを使い捨て装置で解剖した。１個の眼について１セットの装置を使用し、使用後に捨てる。サンプルを室温で１〜２分間解凍し、組織についた霜を取る。強膜を４分円に切り分け、硝子体を取り出す。非分散系の塊（ＮＤＭ）が硝子体内に明らかに見える場合、硝子体を２つに分ける。ＮＤＭのある部分は硝子体の約３分の２である。ＮＤＭのない部分は、ＮＤＭから最も離れた硝子体部分である。房水、水晶体、虹彩、および角膜を分ける。網膜脈絡膜組織を鉗子で取り出し、分析用に集める。結膜を強膜から分離する。
種々の組織を別個のあらかじめ計量したバイアルに集め、蓋をして計量する。組織の入ったバイアルを分析するまで−８０℃で保存する。
網膜脈絡膜組織、強膜、硝子体液、および凝固防止処理した全血のシロリムス含量を３２−Ｏ−デスメトキシラパマイシンを内部標準に用いて高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析計（ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）で決定する。ＮＤＭが硝子体内に観察された場合、ＮＤＭのある硝子体部分とＮＤＭのない硝子体部分を別個に分析する。
長期にわたる治療薬剤の平均濃度は、ある期間のうち代表的な時間点での平均濃度を意味する。例えば、期間が３０日である場合、平均濃度は５日間隔で測定されてもよく、５日目の平均濃度は、５日目の多くの濃度測定値の平均値であり、１０日目の平均濃度は、１０日目の多くの濃度測定値の平均値である。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、以下に記載の特徴を有する硝子体へのインビボ送達プロフィールを有していてもよく、ここで、送達プロフィールはウサギの眼の強膜と結膜との間に液体処方物を注入した後のインビボでの治療薬剤の送達プロフィールである。硝子体へのインビボ送達プロフィールの１つの非限定的な変化量を図２に示す。
注入４０日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約７０％〜約１００％であってもよく、さらに通常は約８０％〜約９０％であってもよい。注入４０日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約７０％を超え、さらに通常は約８０％を超えてもよい。
注入６７日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約７５％〜約１１５％であってもよく、さらに通常は約８５％〜約１０５％であってもよい。注入６７日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約７５％を超え、さらに通常は約８５％を超えてもよい。
注入９０日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約２０％〜約５０％であってもよく、さらに通常は約３０％〜約４０％であってもよい。注入９０日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約２０％を超え、さらに通常は約３０％を超えてもよい。
いくつかの変形例では、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度に対して以下の特徴を有する：注入４０日後に約１００％未満；注入６７日後に約１１５％未満；注入９０日後に約５０％未満。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、以下に記載の特徴を有する網膜脈絡膜組織へのインビボ送達プロフィールを有していてもよく、ここで、送達プロフィールはウサギの眼の強膜と結膜との間に液体処方物を注入した後のインビボでの治療薬剤の送達プロフィールである。
注入４０日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約３５０％〜約４１０％であってもよく、さらに通常は約３６０％〜約４００％であってもよい。注入４０日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約３５０％を超え、さらに通常は約３６０％を超えてもよい。
注入６７日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約１２５％〜約１６５％であってもよく、さらに通常は約１３５％〜約１５５％であってもよい。注入６７日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約１２５％を超え、さらに通常は約１３５％を超えてもよい。
注入９０日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約１０％〜約５０％であってもよく、さらに通常は約２０％〜約４０％であってもよい。注入９０日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約１０％を超え、さらに通常は約２０％を超えてもよい。
いくつかの変形例では、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度に対して以下の特徴を有する：注入４０日後に約４１０％未満；注入６７日後に約１６５％未満；注入９０日後に約５０％未満。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．００１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の濃度は最初に増加し、ピーク値に達し、その後減少する。そのピークは、例えば、注入約４０日後に生じることがある。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、以下に記載の特徴を有する強膜からのインビボクリアランスプロフィールを有していてもよく、ここで、クリアランスプロフィールはウサギの眼の強膜と結膜との間に液体処方物を注入した後のインビボでの治療薬剤のクリアランスプロフィールである。強膜と結膜との間に注入した場合、強膜での濃度は注入した液体処方物を含む濃度であると考えられる。
注入４０日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約１５０％〜約２３０％であってもよく、さらに通常は約１７０％〜約２１０％であってもよい。注入４０日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約１５０％を超え、さらに通常は約１７０％を超えてもよい。
注入６７日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約３０％〜約７０％であってもよく、さらに通常は約４０％〜約６０％であってもよい。注入６７日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約３０％を超え、さらに通常は約４０％を超えてもよい。
注入９０日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約１１０％〜約１６０％であってもよく、さらに通常は約１２５％〜約１４５％であってもよい。注入９０日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度の約１１０％を超え、さらに通常は約１２５％を超えてもよい。
いくつかの変形例では、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入２０日後に存在した濃度に対して以下の特徴を有する：注入４０日後に約２３０％未満；注入６７日後に約７０％未満；注入９０日後に約１６０％未満。
いくつかの変形例では、強膜に存在する治療薬剤の濃度は最初に増加し、ピーク値に達し、その後減少する。そのピークは、例えば、注入約４０日後に生じることがある。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、以下に記載の特徴を有する硝子体へのインビボ送達プロフィールを有していてもよく、ここで、送達プロフィールはウサギの眼の強膜と結膜との間に液体処方物を注入した後のインビボでの治療薬剤の送達プロフィールである。
注入１４日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２日後に存在した濃度の約１３５０％〜約１６５０％であってもよく、さらに通常は約１４５０％〜約１５５０％であってもよい。注入１４日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２日後に存在した濃度の約１３５０％を超え、さらに通常は約１４５０％を超えてもよい。
注入３５日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２日後に存在した濃度の約２００％〜約３００％であってもよく、さらに通常は約２２５％〜約２７５％であってもよい。注入３５日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２日後に存在した濃度の約２００％を超え、さらに通常は約２２５％を超えてもよい。
注入６２日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２日後に存在した濃度の約１００％〜約１６０％であってもよく、さらに通常は約１１５％〜約１４５％であってもよい。注入６２日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２日後に存在した濃度の約１００％を超え、さらに通常は約１１５％を超えてもよい。
注入８５日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２日後に存在した濃度の約５％〜約３０％であってもよく、さらに通常は約１０％〜約２５％であってもよい。注入８５日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２日後に存在した濃度の約５％を超え、さらに通常は約１０％を超えてもよい。
いくつかの変形例では、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入２日後に存在した濃度に対して以下の特徴を有する：注入１４日後に約１６００％未満；注入３５日後に約３００％未満；注入６２日後に約１６０％未満；注入８５日後に約３０％未満。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約８５日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約８５日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約８５日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、硝子体に存在する治療薬剤の濃度は最初に増加し、ピーク値に達し、その後減少する。そのピークは、例えば、注入約１４日後に生じることがある。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、以下に記載の特徴を有する網膜脈絡膜組織へのインビボ送達プロフィールを有していてもよく、ここで、送達プロフィールはウサギの眼の強膜と結膜との間に液体処方物を注入した後のインビボでの治療薬剤の送達プロフィールである。
注入３５日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約３２０％〜約４００％であってもよく、さらに通常は約３４０％〜約３８０％であってもよい。注入３５日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約３２０％を超え、さらに通常は約３４０％を超えてもよい。
注入６２日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約３％〜約２５％であってもよく、さらに通常は約６％〜約２０％であってもよい。注入６２日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約３％を超え、さらに通常は約６％を超えてもよい。
注入８５日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約０．１％〜約６％であってもよく、さらに通常は約０．５％〜約４％であってもよい。注入８５日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約０．１％を超え、さらに通常は約０．５％を超えてもよい。
いくつかの変形例では、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度に対して以下の特徴を有する：注入３５日後に約４００％未満；注入６２日後に約２５％未満；注入８５日後に約６％未満。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約８５日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．００１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約８５日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、以下に記載の特徴を有する強膜からのインビボクリアランスプロフィールを有していてもよく、ここで、クリアランスプロフィールはウサギの眼の強膜と結膜との間に液体処方物を注入した後のインビボでの治療薬剤のクリアランスプロフィールである。強膜と結膜との間に注入した場合、強膜での濃度は注入した液体処方物を含む濃度であると考えられる。
注入３５日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約０．１％〜約０．７％であってもよく、さらに通常は約０．２％〜約０．６％であってもよい。注入３５日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約０．１％を超え、さらに通常は約０．２％を超えてもよい。
注入６２日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約０．０５％〜約０．３５％であってもよく、さらに通常は約０．０７％〜約０．３％であってもよい。注入６２日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約０．０５％を超え、さらに通常は約０．０７％を超えてもよい。
注入８５日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約０．１％〜約０．９％であってもよく、さらに通常は約０．３％〜約０．７％であってもよい。注入８５日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約０．１％を超え、さらに通常は約０．３％を超えてもよい。
いくつかの変形例では、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度に対して以下の特徴を有する：注入３５日後に約０．７％未満；注入６２日後に約０．３５％未満；注入８５日後に約０．９％未満。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、以下に記載の特徴を有する硝子体へのインビボクリアランスプロフィールを有していてもよく、ここで、クリアランスプロフィールはウサギの眼の硝子体に液体処方物を注入した後のインビボでの治療薬剤のクリアランスプロフィールである。硝子体に注入した場合、硝子体での濃度は注入した液体処方物を含む濃度であると考えられる。
注入３５日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約１％〜約４０％であってもよく、さらに通常は約１％〜約１０％であってもよい。注入３５日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約１％を超えてもよい。
注入６２日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約１％〜約４０％であってもよく、さらに通常は約５％〜約２５％であってもよい。注入６２日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約１％を超え、さらに通常は約５％を超えてもよい。
注入９０日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約１％〜約４０％であってもよく、さらに通常は約１０％〜約３０％であってもよい。注入９０日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約１％を超え、さらに通常は約１０％を超えてもよい。
いくつかの変形例では、硝子体に存在する治療薬剤の濃度は最初に増加し、ピーク値に達し、その後減少する。そのピークは、例えば、注入約１４日後に生じることがある。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、以下に記載の特徴を有する網膜脈絡膜組織へのインビボ送達プロフィールを有していてもよく、ここで、送達プロフィールはウサギの眼の硝子体に液体処方物を注入した後のインビボでの治療薬剤の送達プロフィールである。
注入３５日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約３４００％〜約５１００％であってもよく、さらに通常は約３７５０％〜約４７５０％であってもよい。注入３５日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約３４００％を超え、さらに通常は約３７５０％を超えてもよい。
注入６２日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約０．１％〜約５％であってもよく、さらに通常は約１％〜約３％であってもよい。注入６２日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約０．１％を超え、さらに通常は約１％を超えてもよい。
注入９０日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約１０％〜約５０％であってもよく、さらに通常は約２０％〜約４０％であってもよい。注入９０日後に、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約１０％を超え、さらに通常は約２０％を超えてもよい。
いくつかの変形例では、網膜脈絡膜組織でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度に対して以下の特徴を有する：注入３５日後に約５１００％未満；注入６２日後に約５％未満；注入９０日後に約５０％未満。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物は、以下に記載の特徴を有する強膜からのインビボ送達プロフィールを有していてもよく、ここで、送達プロフィールはウサギの眼の硝子体に液体処方物を注入した後のインビボでの治療薬剤の送達プロフィールである。
注入３５日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約１７００％〜約２６００％であってもよく、さらに通常は約１９００％〜約２４００％であってもよい。注入３５日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約１７００％を超え、さらに通常は約１９００％を超えてもよい。
注入６２日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約１２０％〜約１８０％であってもよく、さらに通常は約１４０％〜約１６０％であってもよい。注入６２日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約１２０％を超え、さらに通常は約１４０％を超えてもよい。
注入９０日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約９５％〜約１５５％であってもよく、さらに通常は約１１５％〜約１３５％であってもよい。注入９０日後に、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度の約９５％を超え、さらに通常は約１１５％を超えてもよい。
いくつかの変形例では、強膜でのインビボ平均濃度割合は、注入１４日後に存在した濃度に対して以下の特徴を有する：注入３５日後に約２６００％未満；注入６２日後に約１８０％未満；注入９０日後に約１５５％未満。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の強膜に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．００１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の強膜に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の強膜に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、硝子体に存在する治療薬剤の濃度は最初に増加し、ピーク値に達し、その後減少する。そのピークは、例えば、注入約３５日後に生じることがある。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の系内でゲル化する液体処方物は、以下に記載の特徴を有する硝子体へのインビボ送達プロフィールを有していてもよく、ここで、送達プロフィールはウサギの眼の強膜と結膜との間に液体処方物を注入した後のインビボでの治療薬剤の送達プロフィールである。
注入３２日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度の約２５％〜約８５％であってもよく、さらに通常は約４５％〜約６５％であってもよい。注入４０日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度の約２５％を超え、さらに通常は約４５％を超えてもよい。
注入４５日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度の約２％〜約５０％であってもよく、さらに通常は約８％〜約２０％であってもよい。注入６７日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度の約２％を超え、さらに通常は約５％を超えてもよい。
注入９０日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度の約４０％〜約１００％であってもよく、さらに通常は約６０％〜約８０％であってもよい。注入９０日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度の約４０％を超え、さらに通常は約６０％を超えてもよい。
いくつかの変形例では、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度に対して以下の特徴を有する：注入３２日後に約８０％未満；注入４５日後に約３０％未満；注入９０日後に約１００％未満。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．１ｐｇ／ｍＬの治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも０．１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも０．００１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも０．０１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも０．１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍＬ〜１０．０ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が０．１ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が０．５ｎｇ／ｍＬ〜１０．０ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度の最少平均に対する最大平均の比が１００未満の治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度の最少平均に対する最大平均の比が５０未満の治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度の最少平均に対する最大平均の比が１０未満の治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度の最少平均に対する最大平均の比が５未満の治療薬剤を送達する。
「ほぼ一定」とは、本明細書で使用される場合、所定期間にわたって平均濃度が２桁以上変動しないことを意味する。すなわち、関連する期間内の時間で平均濃度を測定した場合に最大平均濃度と最少平均濃度との差が１０倍未満であることを意味する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍＬを超えるほぼ一定の値である治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍＬを超えるほぼ一定の値である治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が０．１ｎｇ／ｍＬを超えるほぼ一定の値である治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が１．０ｎｇ／ｍＬを超えるほぼ一定の値である治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも０．００１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも０．００５ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜１．０ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜０．５０ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜０．１５ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜０．１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００５ｎｇ／ｍｇ〜１．０ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００５ｎｇ／ｍｇ〜０．５０ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００５ｎｇ／ｍｇ〜０．１５ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００５ｎｇ／ｍｇ〜０．１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜１．０ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜０．５０ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜０．１５ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜０．１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度の最少平均に対する最大平均の比が１００未満の治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度の最少平均に対する最大平均の比が５０未満の治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度の最少平均に対する最大平均の比が１０未満の治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度の最少平均に対する最大平均の比が５未満の治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇを超えるほぼ一定の値である治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００５ｎｇ／ｍｇを超えるほぼ一定の値である治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇを超えるほぼ一定の値である治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも１００ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも１０，０００ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が１００ｎｇ／ｍＬ〜１００，０００ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が１００ｎｇ／ｍＬ〜５０，０００ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が１０００ｎｇ／ｍＬ〜１００，０００ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が１０００ｎｇ／ｍＬ〜５０，０００ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度の最少平均に対する最大平均の比が１００未満の治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度の最少平均に対する最大平均の比が５０未満の治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度の最少平均に対する最大平均の比が１０未満の治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が１００ｎｇ／ｍＬを超えるほぼ一定の値である治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が１０００ｎｇ／ｍＬを超えるほぼ一定の値である治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度が１０，０００ｎｇ／ｍＬを超えるほぼ一定の値である治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも０．００１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも０．１０ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜１０．００ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜５．００ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜１．００ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜１０．００ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜５．００ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜１．００ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．０５ｎｇ／ｍｇ〜１０．００ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．０５ｎｇ／ｍｇ〜５．００ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．０５ｎｇ／ｍｇ〜１．００ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．１０ｎｇ／ｍｇ〜１０．００ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．１０ｎｇ／ｍｇ〜５．００ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が０．１０ｎｇ／ｍｇ〜１．００ｎｇ／ｍｇになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度の最少平均に対する最大平均の比が１００未満の治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の硝子体に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、または少なくとも１２０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度の最少平均に対する最大平均の比が５０未満の治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の系内でゲル化する液体処方物は、以下に記載の特徴を有する網膜膜略膜組織へのインビボ送達プロフィールを有していてもよく、ここで、送達プロフィールはウサギの眼の強膜と結膜との間に液体処方物を注入した後のインビボでの治療薬剤の送達プロフィールである。
注入３２日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度の約２０％〜約８０％であってもよく、さらに通常は約４０％〜約６０％であってもよい。注入４０日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度の約２０％を超え、さらに通常は約４０％を超えてもよい。
注入４５日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度の約１５％〜約５５％であってもよく、さらに通常は約２５％〜約４５％であってもよい。注入６７日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度の約１５％を超え、さらに通常は約２５％を超えてもよい。
注入９０日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度の約６０％〜約１００％であってもよく、さらに通常は約７０％〜約９０％であってもよい。注入９０日後に、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度の約６０％を超え、さらに通常は約７０％を超えてもよい。
いくつかの変形例では、硝子体でのインビボ平均濃度割合は、注入７日後に存在した濃度に対して以下の特徴を有する：注入３２日後に約８０％未満；注入４５日後に約６０％未満；注入９０日後に約１００％未満。
いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．１ｐｇ／ｍＬの治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度が少なくとも約１ｎｇ／ｍＬになるように治療薬剤を送達する。
いくつかの変形例では、網膜脈絡膜組織、強膜、および硝子体のうち２つ以上での治療薬剤の平均濃度の常用対数の比は、眼の中または眼周囲に系内でゲル化する処方物を入れた後に長期間にわたってほぼ一定である。いくつかの変形例では、網膜脈絡膜組織、強膜、および硝子体のうち２つ以上での治療薬剤の平均濃度の常用対数の比は、眼の強膜と結膜との間に系内でゲル化する処方物を入れた後に長期間にわたってほぼ一定である。いくつかの変形例では、硝子体および強膜での治療薬剤の平均濃度の常用対数の比は、眼の強膜と結膜との間に系内でゲル化する処方物を入れた後に長期間にわたってほぼ一定である。
いくつかの変形例では、硝子体および網膜脈絡膜組織での治療薬剤の平均濃度の常用対数の比は長期間にわたってほぼ一定である。言い換えれば、常用対数で考えた場合、硝子体の治療薬剤濃度が上がるにつれて、網膜脈絡膜組織の治療薬剤濃度が同程度に上がる。その逆も成り立つ。
いくつかの変形例では、硝子体 対 網膜脈絡膜組織での治療薬剤の平均濃度の常用対数の比は、約７日間、約３０日間、約６０日間、または約９０日間の長期間にわたってほぼ一定である。いくつかの変形例では、眼の強膜と結膜との間に系内でゲル化する処方物を入れた後に、硝子体の治療薬剤の平均濃度：網膜脈絡膜組織の治療薬剤の平均濃度の比は、７日目で約３７：１、３２日目で約４０：１、４５日目で約１０：１、および９０日目で約３４：１で一定である。
いくつかの変形例では、硝子体の治療薬剤の平均濃度：網膜脈絡膜組織の治療薬剤の平均濃度の比は、約７日、約３２日、約４５日、または約９０日の期間にわたって約４０：１でほぼ一定である。
いくつかの変形例では、網膜脈絡膜組織、強膜、および硝子体のうち任意のものまたはすべてのものでの治療薬剤の平均濃度は、眼の中または眼周囲に系内でゲル化する処方物を入れた後に長期間にわたってほぼ一定である。
いくつかの変形例では、眼の強膜と結膜との間に系内でゲル化する処方物を入れた後に、硝子体の治療薬剤の平均濃度は約８．１ｎｇ／ｍＬでほぼ一定である。いくつかの変形例では、眼の強膜と結膜との間に系内でゲル化する処方物を入れた後に、網膜脈絡膜組織の治療薬剤の平均濃度は約０．２５ｎｇ／ｍｇでほぼ一定である。いくつかの変形例では、眼の強膜と結膜との間に系内でゲル化する処方物を入れた後に、強膜の治療薬剤の平均濃度は約１９３０ｎｇ／ｍｇでほぼ一定である。
いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度を約０．１ｐｇ／ｍＬのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度を約０．００１ｎｇ／ｍＬのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度を約０．０１ｎｇ／ｍＬのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度を約０．１ｎｇ／ｍＬのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度を約１ｎｇ／ｍＬのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度を約１０ｎｇ／ｍＬのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の硝子体に存在する治療薬剤の平均濃度を約１００ｎｇ／ｍＬのほぼ一定の値に維持する。
いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度を約０．１ｐｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度を約０．００１ｎｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度を約０．０１ｎｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に系内でゲル化する液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度を約０．１ｎｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度を約１ｎｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織に存在する治療薬剤の平均濃度を約１０ｎｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。
いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の強膜に存在する治療薬剤の平均濃度を約０．１ｐｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の強膜に存在する治療薬剤の平均濃度を約０．００１ｎｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の強膜に存在する治療薬剤の平均濃度を約０．０１ｎｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の強膜に存在する治療薬剤の平均濃度を約０．１ｎｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の強膜に存在する治療薬剤の平均濃度を約１ｎｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の強膜に存在する治療薬剤の平均濃度を約１０ｎｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の強膜に存在する治療薬剤の平均濃度を約１００ｎｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の強膜に存在する治療薬剤の平均濃度を約１μｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。いくつかの変形例では、系内でゲル化する液体処方物がウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、ウサギの眼に液体処方物を投与して少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、または少なくとも約９０日間、ウサギの眼の強膜に存在する治療薬剤の平均濃度を約１０μｇ／ｍｇのほぼ一定の値に維持する。
疾患または状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために、長期間にわたって治療有効量の治療薬剤を継続して送達することが望ましいことがある。長期間にわたって処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させる疾患または状態に依存して、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、または少なくとも約１年であってもよい。しかし、一般的に任意の期間が可能である。長期間にわたって治療有効量の薬剤を送達するのに十分な液体処方物または組成物を被験体または眼の被験体で維持するために治療有効量の薬剤を長期間にわたって送達してもよい。
治療有効量の治療薬剤を長期間にわたって送達することは、１つの組成物または液体処方物を配置するか、または２つ以上の投薬量の組成物または液体処方物を適用することによって達成されてもよい。このような複数回適用の非限定例として、滲出型ＡＭＤを処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために治療量のラパマイシンを３ヶ月維持することは、治療量のラパマイシンを３ヶ月送達する液体処方物または組成物を適用することによって、または複数の液体処方物または組成物を順次適用することによって達成されてもよい。最適投薬方針は、送達されることが必要な治療量の治療薬剤、および送達されることが必要な期間に依存する。持続性治療薬剤送達の投薬に関する当業者は、本明細書に与えられる教示に基づいて使用可能な投薬方針の同定方法を理解する。
特定の治療薬剤または特定の疾患を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるための薬剤を用いる場合、眼の領域に液体処方物または組成物をすぐに配置を始めずに、いくらか送れて配置が始まる治療薬剤を送達することが望ましいことがある。例えば、限定されないが、この治療薬剤が傷を治癒するのを阻害するかまたは遅らせ、放出を遅らすことで液体処方物または組成物を配置すると任意の傷を治癒することが可能であることが好ましい場合に持続性放出が有用である場合がある。送達される治療薬剤および／または処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させる疾患および状態に依存して、治療薬剤が送達されるまでの所定の期間遅延は、約１時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、または約４２日であってもよい。他の送達期間も可能である。使用可能な持続性放出処方物は当業者に既知である。
（ＡＭＤを処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるためのラパマイシンの硝子体内送達および結膜下送達）
本明細書に記載の１つの方法では、ラパマイシンを含む液体処方物が眼の結膜下または硝子体に送達され、眼の血管新生を予防し、処置し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させる（限定されないが、例えばＡＭＤで観察されるようなＣＮＶを処置する）。いくつかの変形例では、この液体処方物を使用して眼の血管新生を処置する（限定されないが、例えばＡＭＤで観察されるようなＣＮＶを処置する）。ラパマイシンは、米国特許出願第１０／６６５，２０３号（その内容全体が本明細書に参考として組み込まれる）に記載されるようにラットモデルおよびマウスモデルでＣＮＶを阻害することが示されている。ラパマイシンは、全身投与または網膜下投与されるとＭａｔｒｉｇｅｌＴＭおよびレーザーにより誘発されるＣＮＶを阻害することが観察されている。さらに、ラパマイシンを眼周囲に注入するとレーザーにより誘発されるＣＮＶを阻害する。
眼の血管新生（例えばＣＮＶ）を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために眼（特に眼の硝子体）に送達可能な他の治療薬剤は、ラパマイシン以外のリムス系化合物であり、限定されないが、エベロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）が挙げられる。
本明細書に記載されるように、治療薬剤の投薬量は対処される状態（その状態が処置されるのか、予防されるのか、阻害されるのか、発症を遅らせるのか、または退縮させるのか）、特定の治療薬剤、および他の臨床因子（例えば、被験体の体重および状態および治療薬剤の投与経路）に依存する。本明細書に記載の方法、液体処方物、および組成物がヒトへの適用および獣医学での適用、および他の可能な動物への適用を有することが理解される。本明細書に記載されるように、体積あたりの単位塊中に発現する治療薬剤の組織濃度は、一般的に、例えば硝子体のように主成分が水分である組織の濃度を指す。体積あたりの単位塊中に発現する治療薬剤の組織濃度は、一般的に、例えば強膜または網膜脈絡膜組織のような他の組織の濃度を指す。
本明細書に記載の方法で使用可能なラパマイシンの１つの濃度は、組織濃度で約０．０１ｐｇ／ｍＬ以上または約０．０１ｐｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約０．１ｐｇ／ｍＬ以上または約０．１ｐｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約１ｐｇ／ｍＬ以上または約１ｐｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約０．０１ｎｇ／ｍＬ以上または約０．０１ｎｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約０．１ｎｇ／ｍＬ以上または約０．１ｎｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約０．５ｎｇ／ｍＬ以上または約０．５ｎｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約１ｎｇ／ｍＬ以上または約１ｎｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約２ｎｇ／ｍＬ以上または約２ｎｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約３ｎｇ／ｍＬ以上または約３ｎｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約５ｎｇ／ｍＬ以上または約５ｎｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約１０ｎｇ／ｍＬ以上または約１０ｎｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約１５ｎｇ／ｍＬ以上または約１５ｎｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約２０ｎｇ／ｍＬ以上または約２０ｎｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約３０ｎｇ／ｍＬ以上または約３０ｎｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。使用可能な別の濃度は、組織濃度で約５０ｎｇ／ｍＬ以上または約５０ｎｇ／ｍｇ以上のラパマイシン濃度を与えるような濃度である。当業者は、本明細書の教示から、利用される投与経路および投与期間に基づいて適切な濃度を決める方法を知ることができる。
一般的に、液体処方物で投与されるラパマイシンの量は、必要な期間、眼の疾患または状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるのに十分な量である。いくつかの変形例では、液体処方物で投与されるラパマイシンの量は、必要な期間、眼の疾患または状態を処置するのに十分な量である。
いくつかの変形例では、全量で約５ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下投与される。いくつかの変形例では、全量で約５．０ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下投与される。いくつかの変形例では、全量で約４．５ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下投与される。いくつかの変形例では、全量で約４．０ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下投与される。いくつかの変形例では、全量で約３．５ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下投与される。いくつかの変形例では、全量で約３．０ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下投与される。いくつかの変形例では、全量で約２．５ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下投与される。いくつかの変形例では、全量で約２ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下投与される。いくつかの変形例では、全量で約１．２ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下投与される。いくつかの変形例では、全量で約１．０ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下投与される。いくつかの変形例では、全量で約０．８ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下投与される。いくつかの変形例では、全量で約０．６ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下投与される。いくつかの変形例では、全量で約０．４ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下投与される。いくつかの変形例では、本明細書に記載の量のラパマイシンを含有する所定体積の処方物が投与される。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約０．１μＬ〜約２００μＬ投与することによって、全量で約０．５％〜約６％の濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に結膜下投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約１μＬ〜約５０μＬ投与することによって、全量で約０．５％〜約４％の濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に結膜下投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約１μＬ〜約１５μＬ投与することによって、全量で約１．５％〜約３．５％の濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に結膜下投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約１μＬ〜約１５μＬ投与することによって、全量で約２％の濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に結膜下投与する。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約０．１μＬ〜約２００μＬ投与することによって、全量で約０．２μｇ〜約４ｍｇの濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に結膜下投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約０．１μＬ〜約１００μＬ投与することによって、全量で約２０μｇ〜約２ｍｇの濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に結膜下投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約１μＬ〜約５０μＬ投与することによって、全量で約２０μｇ〜約１ｍｇの濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に結膜下投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約１μＬ〜約２５μＬ投与することによって、全量で約２０μｇ〜約５００μｇの濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に結膜下投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約１μＬ〜約１５μＬ投与することによって、全量で約２０μｇ〜約３００μｇの濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に結膜下投与する。
いくつかの変形例では、全量で約２００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内投与される。いくつかの変形例では、全量で約２００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内投与される。いくつかの変形例では、全量で約３００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内投与される。いくつかの変形例では、全量で約４００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内投与される。いくつかの変形例では、全量で約５００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内投与される。いくつかの変形例では、全量で約６００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内投与される。いくつかの変形例では、全量で約８００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内投与される。いくつかの変形例では、全量で約１ｍｇ未満のラパマイシンが硝子体内投与される。いくつかの変形例では、全量で約２ｍｇ未満のラパマイシンが硝子体内投与される。いくつかの変形例では、全量で約２．５ｍｇ未満のラパマイシンが硝子体内投与される。いくつかの変形例では、全量で約３ｍｇ未満のラパマイシンが硝子体内投与される。いくつかの変形例では、全量で約３．５ｍｇ未満のラパマイシンが硝子体内投与される。いくつかの変形例では、全量で約４ｍｇ未満のラパマイシンが硝子体内投与される。いくつかの変形例では、本明細書に記載の量のラパマイシンを含有する所定体積の処方物が投与される。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約０．１μＬ〜約２００μＬ投与することによって、全量で約０．５％〜約６％の濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に硝子体内投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約１μＬ〜約５０μＬ投与することによって、全量で約０．５％〜約４％の濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に硝子体内投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約１μＬ〜約１５μＬ投与することによって、全量で約１．５％〜約３．５％の濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に硝子体内投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約１μＬ〜約１５μＬ投与することによって、全量で約２％の濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に硝子体内投与する。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約０．１μＬ〜約２００μＬ投与することによって、全量で約０．２μｇ〜約４ｍｇの濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に硝子体内投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約１μＬ〜約１００μＬ投与することによって、全量で約２０μｇ〜約２ｍｇの濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に硝子体内投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約１μＬ〜約５０μＬ投与することによって、全量で約２０μｇ〜約１ｍｇの濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に硝子体内投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約１μＬ〜約２５μＬ投与することによって、全量で約２０μｇ〜約５００μｇの濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に硝子体内投与する。いくつかの変形例では、本明細書に記載の液体処方物を約１μＬ〜約１５μＬ投与することによって、全量で約２０μｇ〜約３００μｇの濃度のラパマイシンを含有する液体処方物をヒト被験体に硝子体内投与する。
いくつかの変形例では、約１μｇ〜約５ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約２０μｇ〜約４ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約２０μｇ〜約１．２ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１０μｇ〜約０．５ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１０μｇ〜約９０μｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約６０μｇ〜約１２０μｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１００μｇ〜約４００μｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約４００μｇ〜約１ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１ｍｇ〜約５ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約３ｍｇ〜約７ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約５ｍｇ〜約１０ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。
いくつかの変形例では、約１μｇ〜約５ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約２０μｇ〜約４ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約２０μｇ〜約１．２ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１０μｇ〜約０．５ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１０μｇ〜約９０μｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約６０μｇ〜約１２０μｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１００μｇ〜約４００μｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約４００μｇ〜約１ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１ｍｇ〜約５ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約３ｍｇ〜約７ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約５ｍｇ〜約１０ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。
いくつかの変形例では、約１μｇ〜約５ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約２０μｇ〜約４ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約２０μｇ〜約１．２ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１０μｇ〜約０．５ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１０μｇ〜約９０μｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約６０μｇ〜約１２０μｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１００μｇ〜約４００μｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約４００μｇ〜約１ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１ｍｇ〜約５ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約３ｍｇ〜約７ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約５ｍｇ〜約１０ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。
いくつかの変形例では、約１μｇ〜約５ｍｇの量でラパマイシンを含有する本明細書に記載の液体処方物が血管新生（限定されないが、脈絡膜血管新生が挙げられる）を処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約２０μｇ〜約４ｍｇ、約２０μｇ〜約１．２ｍｇ、約１０μｇ〜約０．５ｍｇの量のラパマイシンが滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与され、約１０μｇ〜約９０μｇ、約６０μｇ〜約１２０μｇがヒト被験体に投与され、約１００μｇ〜約４００μｇ、約４００μｇ〜約１ｍｇがヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１ｍｇ〜約５ｍｇの量のラパマイシンがヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約３ｍｇ〜約７ｍｇの量のラパマイシンがヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約５ｍｇ〜約１０ｍｇの量のラパマイシンが血管新生（限定されないが、脈絡膜血管新生が挙げられる）を処置するためにヒト被験体に投与される。
１つの方法では、本明細書に記載の液体処方物はラパマイシンの量と等価の量の治療薬剤を含有する。
１つの方法では、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤を含有する本明細書に記載の液体処方物が滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤がヒト被験体に投与され、約２０μｇ〜約１．２ｍｇ、約１０μｇ〜約０．５ｍｇが滲出型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与され、約１０μｇ〜約９０μｇ、約６０μｇ〜約１２０μｇがヒト被験体に投与され、約１００μｇ〜約４００μｇ、約４００μｇ〜約１ｍｇがヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１ｍｇ〜約５ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤がヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約３ｍｇ〜約７ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤がヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤がヒト被験体に投与される。
いくつかの変形例では、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤を含有する本明細書に記載の液体処方物が萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約２０μｇ〜約４ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤を含有する本明細書に記載の液体処方物がヒト被験体に投与され、約２０μｇ〜約１．２ｍｇ、約１０μｇ〜約０．５ｍｇが萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与され、約１０μｇ〜約９０μｇ、約６０μｇ〜約１２０μｇがヒト被験体に投与され、約１００μｇ〜約４００μｇ、約４００μｇ〜約１ｍｇがヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約４００μｇ〜約１ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤がヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１ｍｇ〜約５ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤がヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約３ｍｇ〜約７ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤がヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤が萎縮型ＡＭＤを処置するためにヒト被験体に投与される。
いくつかの変形例では、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤を含有する本明細書に記載の液体処方物が萎縮型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約２０μｇ〜約４ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤を含有する本明細書に記載の液体処方物がヒト被験体に投与され、約２０μｇ〜約１．２ｍｇ、約１０μｇ〜約０．５ｍｇが萎縮型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与され、約１０μｇ〜約９０μｇ、約６０μｇ〜約１２０μｇがヒト被験体に投与され、約１００μｇ〜約４００μｇ、約４００μｇ〜約１ｍｇがヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約４００μｇ〜約１ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤がヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約１ｍｇ〜約５ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤がヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約３ｍｇ〜約７ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤がヒト被験体に投与される。いくつかの変形例では、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのラパマイシン量と等価量の治療薬剤が萎縮型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物のうち任意の１つ以上は、脈絡膜血管新生、滲出型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤの１つ以上を処置し、滲出型ＡＭＤを予防し、または萎縮型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへの進行を防ぐために３ヶ月以上おきに、６ヶ月以上おきに、９ヶ月以上おきに、または１２ヶ月以上おきに、またはそれ以上の期間で硝子体内投与される。いくつかの変形例では、本明細書に記載の処方物のうち任意の１つ以上は、脈絡膜血管新生、滲出型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤの１つ以上を処置し、滲出型ＡＭＤを予防するために３ヶ月以上おきに、６ヶ月以上おきに、９ヶ月以上おきに、または１２ヶ月以上おきに、またはそれ以上の期間で結膜下投与される。
いくつかの変形例では、本明細書に記載のラパマイシン処方物のうち任意の１つ以上は、脈絡膜血管新生、滲出型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤの１つ以上を処置し、滲出型ＡＭＤを予防し、または萎縮型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへの進行を防ぐために３ヶ月以上おきに、６ヶ月以上おきに、９ヶ月以上おきに、または１２ヶ月以上おきに、またはそれ以上の期間で硝子体内投与される。いくつかの変形例では、本明細書に記載のラパマイシン処方物のうち任意の１つ以上は、脈絡膜血管新生、滲出型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤの１つ以上を処置し、滲出型ＡＭＤを予防するために３ヶ月以上おきに、６ヶ月以上おきに、９ヶ月以上おきに、または１２ヶ月以上おきに、またはそれ以上の期間で結膜下投与される。いくつかの変形例では、ラパマイシンの効果は眼組織に存在する期間を超えても残る。
本明細書に記載の治療薬剤は、投与経路および投与期間に依存して、例えば、約１ｎｇ／日〜約１００μｇ／日、またはこの範囲より多い量または少ない量で送達されてもよい。本明細書に記載の方法で使用される液体処方物または組成物のいくつかの変形例では、治療薬剤は約０．１ｎｇ／日〜約１０μｇ／日の投薬範囲で送達される。本明細書に記載の方法で使用される液体処方物または組成物のいくつかの変形例では、治療薬剤は約１ｎｇ／日〜約５μｇ／日の投薬範囲で送達される。本明細書に記載の疾患および状態を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるための種々の治療薬剤の投薬量は臨床試験によって詳細に決めることができる。
本明細書に記載の液体処方物（限定されないが、溶液、懸濁物、エマルションおよび系内でゲル化する処方物）および組成物を使用して、ＣＮＶを処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために長期間にわたって治療有効量のラパマイシンを限定されないが例えば眼または眼周囲に投与することによって眼に送達し、滲出型ＡＭＤを処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させ、または萎縮型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへの移行を処置し、予防し、阻害し、発症を遅らせるか、または退縮させるために使用してもよい。 本明細書に記載の液体処方物の特定の特徴（限定されないが液体処方物の成分、液体処方物を送達する眼の位置（限定されないが結膜下または硝子体内への配置が挙げられる））を変更することによって、液体処方物を使用して治療有効量のラパマイシンを異なる期間、限定されないが、約１週間超、約２週間超、約３週間超、約１ヶ月超、約３ヶ月超、約６ヶ月超、約９ヶ月超、約１年超にわたって眼に送達してもよいと考えられる。
治療有効量のラパマイシンが滲出型ＡＭＤの被験体に投与される場合、ラパマイシンは、滲出型ＡＭＤを処置し、阻害し、または退縮させることができる。処置し、阻害し、または退縮させるのにそれぞれ治療的に有効な量が異なっていてもよい。滲出型ＡＭＤの被験体はＣＮＶ病変を有していることがあり、治療有効量のラパマイシンを投与することで種々の効果（限定されないが、ＣＮＶ病変を退縮させ、ＣＮＶ病変を安定化させ、活性ＣＮＶ病変の進行を抑えることが挙げられる）が得られると考えられる。
治療有効量のラパマイシンが萎縮型ＡＭＤの被験体に投与される場合、ラパマイシンは、萎縮型ＡＭＤを予防するか、または萎縮型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへの進行を遅らせることができる。
本文で他に言及されない限り、図中の誤差を示す線は標準偏差を示す。エタノールが使用される場合、このエタノールはＧｏｌｄ Ｓｈｉｅｌｄ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒｓ（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）製の２００ｐｒｏｏｆ エタノールである。ラパマイシンが使用される場合、このラパマイシンはＬＣ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）製またはＣｈｕｎｇｈｗａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＆ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．， ＬＴＤ（ＣＣＳＢ）（Ｔａｉｐｅｉ Ｈｓｉｅｎ，Ｔａｉｗａｎ，ＲＯＣ）製である。ＰＥＧ４００が使用される場合、このＰＥＧ４００はＴｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｎｅｗ Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＣＴ）製である。グラフ中で「ｕＬ」または「ｕｇ」という表現を使用していることがあるが、これはそれぞれμＬまたはμｇを指す。投与体積が１０μＬ以下の場合、Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＨＰＬＣシリンジを使用した。
（実施例１−ラパマイシン含有溶液の調製および特性決定）
ラパマイシン１．２５６％（全重量に対する割合）をエタノール９．６７６％（全重量に対する割合）に溶解した。連続して攪拌しながら１５％ Ｆ１２７（Ｌｕｔｒｏｌ）の滅菌水溶液をゆっくりと添加した。最終濃度は滅菌水が約７８．５７％（全重量に対する割合）およびＦ１２７が約１０．５０％（Ｌｕｔｒｏｌ）（全重量に対する割合）であった。この溶液は表１の処方物番号３２に列挙されている。この溶液を使用するまで２℃で保存した。
（実施例２−ラパマイシン含有溶液の結膜下注入）
実施例１に記載の溶液５０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入した。
図２は、注入２０日後、４０日後、６７日後、および９０日後のラパマイシンの平均濃度を対数目盛りで示す図である（硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜および強膜：ｎｇ／ｍｇ）。
内部標準を用いて液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で分析した。
各時間点で、それぞれのウサギの眼から得られたラパマイシン濃度を加え、分析した眼の全数で割ってラパマイシンの平均濃度を計算した。この実験では、各時間点で２匹のウサギの２個の眼の平均（各時間点で４個の眼）または各時間点で１匹のウサギの２個の眼の平均（各時間点で２個の眼）で表した。
硝子体全体を均質化し、分析した。硝子体の平均濃度は、測定したラパマイシンの量を分析した硝子体の体積で割ることによって計算した。このサンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は溶液を介して硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。
結膜下注入の２０日後、４０日後、６７日後、および９０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約４．４２５ｎｇ／ｍＬ、約３．８００ｎｇ／ｍＬ、約４．１００ｎｇ／ｍＬ、および約１．５００ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜全体を均質化し、分析した。網膜脈絡膜の平均濃度は、測定したラパマイシンの量を分析した網膜脈絡膜の量で割ることによって計算した。このサンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は溶液を介して網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。
結膜下注入の２０日後、４０日後、６７日後、および９０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．０５５ｎｇ／ｍｇ、約０．２０９ｎｇ／ｍｇ、約０．０８０ｎｇ／ｍｇ、および約０．０１７ｎｇ／ｍｇであった。
強膜を網膜脈絡膜と同じ様式で分析した。強膜サンプルには投与部位が含まれているため、この測定値は強膜からのラパマイシンのクリアランスを示している。
結膜下注入の２０日後、４０日後、６７日後、および９０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．１４１ｎｇ／ｍｇ、約０．２７１ｎｇ／ｍｇ、約０．０６７ｎｇ／ｍｇ、および約０．１９２ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例３−ラパマイシン含有溶液の調製および特性決定）
ラパマイシン５．２３３％（全成分を添加した後の全処方物重量に対する）をＥｔＯＨ０．４１７７ｇに溶解し、ＥｔＯＨ量を強制エバポレーション（熱）によって０．１２９６ｇ（６．３４４％（ｗ／ｗ））になるまで減らした。連続して攪拌しながらＰＥＧ４００を加えた。全重量に対する割合として最終濃度は以下のようになった：ラパマイシン５．２３３％、エタノール６．３４４％、およびＰＥＧ４００ ８８．４２４％。硝子体と接触すると、この処方物は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成した。この溶液は表１の処方物番号３４に列挙されている。
（実施例４−ラパマイシン含有溶液の結膜下注入）
実施例３に記載の溶液２５μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入した。
図３は、注入１４日後、３５日後、６２日後、および８５日後のラパマイシンの平均濃度を対数目盛りで示す図である（硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜および強膜：ｎｇ／ｍｇ）。注入２日後の硝子体のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍＬ）も図３に示す。
硝子体全体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。ただし、３匹のウサギの片方の眼のみを２日目に分析し、１４日目に２匹のウサギの両眼を分析し、３５日目に１匹のウサギの両眼を分析し、６２日目に１匹のウサギの両眼を分析し、８５日目に１匹のウサギの片眼と別のウサギの両眼とを分析した。
硝子体サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は溶液を介して硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。
結膜下注入の２日後、１４日後、３５日後、６２日後、および８５日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約３．５７ｎｇ／ｍＬ、約５３．６５ｎｇ／ｍＬ、約９．００ｎｇ／ｍＬ、約４．７００ｎｇ／ｍＬ、および約０．６００ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜全体を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。２日目の分析は行わなかった。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は溶液を介して網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の１４日後、３５日後、６２日後、および８５日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．４８１５ｎｇ／ｍｇ、約１．７２５ｎｇ／ｍｇ、約０．０５７ｎｇ／ｍｇ、および約０．００９ｎｇ／ｍｇであった。
強膜サンプルを実施例２に記載されるように均質化し、上に網膜脈絡膜の場合について記載される日にサンプルを分析した。この強膜サンプルには投与部位が含まれているため、この測定値は強膜からのラパマイシンのクリアランスを示している。結膜下注入の１４日後、３５日後、６２日後、および８５日後の強膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約３４．５８１５ｎｇ／ｍｇ、約０．１３５ｎｇ／ｍｇ、約０．０４２ｎｇ／ｍｇ、および約０．１６３６６６６６７ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例５−ラパマイシン含有溶液の硝子体内注入）
実施例３に記載の溶液２５μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の硝子体に注入した。図４は、注入１４日後、３５日後、６２日後、および９０日後のラパマイシンの平均濃度を対数目盛りで示す図である（硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜および強膜：ｎｇ／ｍｇ）。注入２日後の硝子体のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍＬ）も図４に示す。
硝子体全体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。ただし、２日目に３匹のウサギの片眼を約１μＬ分析、１４日目に２匹のウサギの両眼を分析し、３５日目に１匹のウサギの両眼を分析し、６２日目に１匹のウサギの両眼を分析し、９０日目に２匹の両眼を分析した。
２日目のサンプルを除き、硝子体サンプルには投与部位は含まれている。可能な限り投与された溶液を除く努力をした。しかし、ラパマイシンの測定濃度の精度は、投与された溶液が不注意により含まれてしまうことによるサンプリング誤差によって強く影響を受けた。
硝子体内注入の２日後、１４日後、３５日後、６２日後、および９０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１１．４ｎｇ／ｍＬ、約１３６５３８ｎｇ／ｍＬ、約２８５０．３ｎｇ／ｍＬ、約２１８２０．３５ｎｇ／ｍＬ、および約２７１４２．７５ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜全体を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。２日目の分析は行わなかった。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は溶液を介して網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。硝子体内注入の１４日後、３５日後、６２日後、および９０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約５．７８９７５ｎｇ／ｍｇ、約２４４．４８５ｎｇ／ｍｇ、約０．１０５ｎｇ／ｍｇ、および約１．７８２ｎｇ／ｍｇであった。
強膜サンプルを実施例２に記載されるように均質化し、上に網膜脈絡膜の場合について記載される日にサンプルを分析した。この強膜サンプルには投与部位が含まれていないため、この測定値は強膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。硝子体内注入の１４日後、３５日後、６２日後、および９０日後の強膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．５６９５ｎｇ／ｍｇ、約１２．３４ｎｇ／ｍｇ、約０．８５０５ｎｇ／ｍｇ、および約０．７１１７５ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例６−ラパマイシン含有懸濁物の調製および特性決定）
ラパマイシン６％（全重量に対する割合）ＰＥＧ４００ ９４％（全重量に対する割合）に懸濁させた。この懸濁物は表１の処方物番号５５に列挙されている。
（実施例７−ラパマイシン含有懸濁物の硝子体内注入）
実施例６で調製した溶液をＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の硝子体内に注入した。図５は、６％のラパマイシンをＰＥＧ４００で懸濁させた懸濁物を１０μＬ（図５Ａ）、２０μＬ（図５Ｂ）、および４０μＬ（図５Ｃ）硝子体内注入した８日後のウサギの眼の画像を示す図である。注入した投薬量は約０．６ｍｇ、約１．２ｍｇ、および約２．４ｍｇである。この画像は投与された懸濁物に焦点をあてたものである。この画像から、懸濁物が周囲の硝子体媒体に対して非分散系の塊を形成していることがわかる。
（実施例８−ラパマイシンを含有する系内でゲル化する処方物の調製および特性決定）
ラパマイシン４．２％（ＬＣラボラトリー（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）およびＣｈｕｎｇｈｗａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＆ ＢｉｏＴｅｃｈ． Ｃｏ， Ｌｔｄ（Ｔａｉｗａｎ）製）、エタノール４．３％（Ｇｏｌｄ Ｓｈｉｅｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）製）、ＰＶＰ Ｋ９０ ２．２％（ＢＡＳＦ製）、ＰＥＧ ４００ ８７．１％（ＤＯＷ Ｃｈｅｍｉｃａｌ製）、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ１００ ２．２％（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ製）の液体処方物。全割合は全重量に対するものである。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ １００をエタノールに溶解した。超音波および熱を必要とする場合もある。エタノール−ＥｕｄｒａｇｉｔをＰＥＧ４００に添加した。ＰＶＰをＥｕｄｒａｇｉｔ−エタノール−ＰＥＧ溶液にゆっくりと添加し、均一に混合した溶液を得た。この工程で激しく攪拌することが必要な場合もある。
ラパマイシンをこれに添加し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ−エタノール−ＰＥＧ−ＰＶＰ混合物に溶解した。熱および超音波を使用してもよい。処方物を十分に（ボルテックスまたはミキサーによって）混合して均一にした。この処方物は表１の番号３７に列挙されている。
脱イオン水または水道水に入れると、この液体処方物は非分散系の塊を形成した。非分散系の塊の外観はゲル状基質であった。
（実施例９−ラパマイシンを含有する非分散系の塊を形成する処方物の結膜下注入）
実施例８に記載の溶液５０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入した。
図６は、系内でゲル化する処方物を注入した７日後、３２日後、４５日後、および９０日後のラパマイシンの平均濃度を対数目盛りで示す図である（硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜および強膜：ｎｇ／ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析計）で分析した。
２個以上の目を分析する場合、それぞれのウサギのそれぞれの眼から得られたラパマイシン濃度を加え、分析した眼の全数で割ってラパマイシンの平均濃度を計算した。本実験では、硝子体は７日目、強膜は７日目、３２日目、および４５日目に平均濃度ではなく１個の眼の分析値であらわした。それ以外の７日目、３２日目、および４５日目は１匹のウサギの両眼の平均値であらわし、９０日目は２匹のウサギの両眼（全部で４個の眼）の平均値であらわす。
硝子体全体を均質化し、分析した。硝子体の平均濃度は、測定したラパマイシンの量を分析した硝子体の体積で割ることによって計算した。このサンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は系内でゲル化する処方物を介して硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。
結膜下注入の７日目、３２日目、４５日目、および９０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１３．９ｎｇ／ｍＬ、約７．４ｎｇ／ｍＬ、約１．３５ｎｇ／ｍＬ、および約９．９ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜全体を均質化し、分析した。網膜脈絡膜の平均濃度は、測定したラパマイシンの量を分析した網膜脈絡膜の量で割ることによって計算した。このサンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は系内でゲル化する処方物を介して網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。
結膜下注入の７日目、３２日目、４５日目、および９０日後の網膜脈絡膜組織のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．３７６ｎｇ／ｍｇ、約０．１８７５ｎｇ／ｍｇ、約０．１３６ｎｇ／ｍｇ、および約０．２９ｎｇ／ｍｇであった。
強膜を網膜脈絡膜と同じ様式で分析した。強膜サンプルには投与部位が含まれているため、この測定値は強膜からのラパマイシンのクリアランスを示している。
結膜下注入の７日目、３２日目、４５日目、および９０日後の強織のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約２０３３ｎｇ／ｍｇ、約１６５３ｎｇ／ｍｇ、約３６２６ｎｇ／ｍｇ、および約４２０．５ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例１０−ラパマイシン含有懸濁物の調製および特性決定）
ラパマイシン１５０．５ｍｇ（３．００４重量％）をＰＥＧ４００ ４８６０．３ｍｇ（９６．９９６重量％）に分散させてラパマイシン含有懸濁物を作成した。この処方物は表１の番号４９に列挙されている。ラパマイシン１５０．５ｍｇ（３．００４重量％）およびＰＥＧ４００ ４８６０．３ｍｇ（９６．９９６重量％）を琥珀色バイアルに入れた。直径３ｍｍのＨｉｇｈ Ｗｅａｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｚｉｒｃｏｎｉａ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｍｅｄｉａ（ビーズ）を全体積の４分の３まで加えた。バイアルを密閉し、Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ混合装置に入れて４８時間混合した。ラパマイシンの粒子径の中央値は２．８３８６ｍｍであり、平均値は３．１２７５ｍｍであった。この処方物を使用するまで４℃で保存した。２０μＬおよび４０μＬの体積のものをそれぞれウサギの眼の硝子体に入れると非分散系の塊が生成した。
（実施例１１−ラパマイシン含有懸濁物の結膜下注入）
実施例１０に記載の懸濁物４０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入した。図７は、注入１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である（硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜および強膜：ｎｇ／ｍｇ）。
硝子体全体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。各時間点で２匹のウサギの両眼を分析した。ただし、９１日目には、１匹のウサギの両眼を分析した。硝子体サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約４．０３１ｎｇ／ｍＬ、約２３．１１ｎｇ／ｍＬ、約５３．２７ｎｇ／ｍＬ、および約１３．９４ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜全体を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．１５７７ｎｇ／ｍｇ、約４．９６５ｎｇ／ｍｇ、約０．３８５ｎｇ／ｍｇ、および約０．０５ｎｇ／ｍｇであった。
強膜サンプルを実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。この強膜サンプルには投与部位が含まれている。結膜下注入の１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後の強膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１２８３ｎｇ／ｍｇ、約４７６．３ｎｇ／ｍｇ、約８５４．２ｎｇ／ｍｇ、および約１６８．５ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例１２−ラパマイシン含有懸濁物の硝子体内注入）
実施例１０に記載の懸濁物２０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の硝子体に注入した。注入した懸濁物は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成した。図８は、１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後のラパマイシン濃度、および注入６３日後および９１日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜組織および強膜：ｎｇ／ｍｇ。
硝子体全体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。各時間点で２匹のウサギの両眼を分析した。この硝子体には投与部位が含まれている。硝子体内注入の６３日後および９１日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約３８１，６００ｎｇ／ｍＬおよび約１５０，４００ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜全体を実施例２に記載されるように均質化した。各時間点で２匹のウサギの両眼を分析した。この網膜脈絡膜には投与部位が含まれていないため、この測定値は溶液を介して網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。硝子体内注入の１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約２．５８８ｎｇ／ｍｇ、約４．２４９ｎｇ／ｍｇ、約２１．４２ｎｇ／ｍｇ、および約０．９２２ｎｇ／ｍｇであった。
強膜サンプルを実施例２に記載されるように均質化し、上に網膜脈絡膜の場合について記載される日にサンプルを分析した。この強膜には投与部位が含まれていないため、この測定値は強膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。硝子体内注入の１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後の強膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．７３２７ｎｇ／ｍｇ、約６．０５３ｎｇ／ｍｇ、約１．３７３ｎｇ／ｍｇ、および約１７．４９ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例１３−ラパマイシン含有溶液の調製および特性決定）
ラパマイシン１１６．６ｍｇをエタノールに入れ、混合物を４℃で６時間保存することによってラパマイシン含有溶液を作成した。この溶液とＰＥＧ４００ ４６４７．５ｍｇとを混合し、最終濃度がラパマイシン２．２９％、エタノール６．０５％、およびＰＥＧ ４００ ９１．６６％の溶液を得た。この溶液は表１の処方物番号５１に列挙される。体積３０μＬのものをウサギの眼の硝子体に入れると非分散系の塊が形成した。
（実施例１４−ラパマイシン含有溶液の結膜下注入）
実施例１３に記載の溶液４０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入した。図９は、注入した１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後のラパマイシン濃度を均等目盛りで示す図である。硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜組織および強膜：ｎｇ／ｍｇ。
硝子体全体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。各時間点で２匹のウサギの両眼を分析した。ただし、９１日目には、１匹のウサギの両眼を分析した。硝子体サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１．８０４ｎｇ／ｍＬ、約１．８５４ｎｇ／ｍＬ、約１．７８５ｎｇ／ｍＬ、および約１．２５５ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜全体を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１．２２１ｎｇ／ｍｇ、約４．６９７ｎｇ／ｍｇ、約０．１０７５ｎｇ／ｍｇ、および約０．０２ｎｇ／ｍｇであった。
強膜サンプルを実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。この強膜サンプルには投与部位が含まれている。結膜下注入の１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後の強膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１．９８７ｎｇ／ｍｇ、約１．８８４ｎｇ／ｍｇ、約０．５６ｎｇ／ｍｇ、および約１０．８４ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例１５−ラパマイシン含有溶液の硝子体内注入）
実施例１３に記載の懸濁物３０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の硝子体に注入した。注入した懸濁物は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成した。図１０は、注入した１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後のラパマイシン濃度を均等目盛りで示す図である。硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜組織および強膜：ｎｇ／ｍｇ。
網膜脈絡膜全体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。各時間点で２匹のウサギの両眼を分析した。この網膜脈絡膜には投与部位が含まれていないため、この測定値は溶液を介して網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。硝子体内注入の１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約５．５１５ｎｇ／ｍｇ、約５．３８８ｎｇ／ｍｇ、約０．３８３３ｎｇ／ｍｇ、および約１１．５２ｎｇ／ｍｇであった。
強膜サンプルを実施例２に記載されるように均質化し、上に網膜脈絡膜の場合について記載される日にサンプルを分析した。この強膜には投与部位が含まれていないため、この測定値は強膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。硝子体内注入の１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後の強膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１．０７７ｎｇ／ｍｇ、約０．９２３９ｎｇ／ｍｇ、約０．０９７５ｎｇ／ｍｇ、および約２．０８２５ｎｇ／ｍｇであった。
図１１は、注入した６３日後、および９１日後の硝子体のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍＬ）を均等目盛りで示す図である。硝子体全体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。各時間点で２匹のウサギの両眼を分析した。この硝子体サンプルには投与部位が含まれていることがある。硝子体内注入の６３日後および９１日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約２９９，９００ｎｇ／ｍＬおよび約１９６，６００ｎｇ／ｍＬであった。
（実施例１６−ラパマイシン含有溶液の調製および特性決定）
エタノール約３２０ｇにＮ２を１０分間パージし、シロリムス約４０ｇをこのエタノールに加えた。混合物を超音波に約２０分間かけ、終了時にはシロリムスが全て消えており、シロリムスストック溶液が得られた。ＰＥＧ４００ 約１８８０ｇに約６０分間超音波をかけ、窒素を約１０分間パージすることによって希釈溶媒を調製した。
シロリムスストック溶液およびＰＥＧ４００をほぼ室温でロータリーエバポレーターを用いて約１０分間回転させ、ストック溶液と希釈溶媒とを混合した。混合した後、この溶液を約１０分間窒素パージし、窒素で約５分間覆った。溶媒をパージした後に窒素で満たし、過剰のエタノール約２４０ｇを溶液から長時間かけて４０℃を超えない温度まで溶液温度を上げながら蒸発させ、この溶液を約２．５時間回転させた。
得られた溶液は、シロリムス約４０ｇ（約２重量％）、エタノール約８０ｇ（約４重量％）、およびＰＥＧ４００ 約１８８０ｇ（約９４重量％）を含んでいた。この溶液に約１０分間窒素パージし、窒素で約５分間覆った。この溶液を０．２ミクロンのフィルターでろ過した。ＨＰＬＣバイアルをろ液２ｍＬずつで満たし、それぞれの容器に約４００μＬのヘッドスペースを残した。このヘッドスペースを窒素ガスで満たし、蓋をした。
（実施例１７−ラパマイシン含有溶液の調製および特性決定）
最終濃度がラパマイシン約２．００％、エタノール約４．００％、およびＰＥＧ４００ 約９４．００％になるようにラパマイシン、エタノールおよびＰＥＧ４００を容器に入れた。この混合物に蓋をし、１〜２時間超音波にかけた。超音波により熱が発生し、温度が約４０度または約５０℃以下になるようにした。この溶液は表１の処方物番号１００に列挙される。体積１μＬ、３μＬ、２０μＬ、および４０μＬのものをウサギの眼の硝子体に入れると非分散系の塊が形成した。
（実施例１８−ラパマイシン含有溶液の結膜下注入）
実施例１７に記載の懸濁物２０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入した。図１２は、注入５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図１３は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。比較のために、図１２および図１３は同じ試験で４０μＬおよび６０μＬを注入した結果を示し、この試験は以下の実施例１９および実施例２０に記載される。
本実施例および以下の実施例で議論される図１２〜図１５では、いくつかの外れ値は除外されている。同じ試験の同じ時間点での個々のデータ点を互いに比較した。データ点の対数平均がその標準偏差よりも小さい場合、その桁よりも大きいかまたは小さいデータ点は外れ値であるとみなされた。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。２匹〜５匹のウサギの眼を各時間点で分析した。硝子体サンプルには投与部位が含まれていないため、この測定値は硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１．８１ｎｇ／ｍＬ、約０．４５ｎｇ／ｍＬ、約０．３９ｎｇ／ｍＬ、約１．８５ｎｇ／ｍＬ、および約１．４９ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜全体を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．１４ｎｇ／ｍｇ、約０．０３ｎｇ／ｍｇ、約０．０２ｎｇ／ｍｇ、約０．０２ｎｇ／ｍｇ、および約０．０１ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例１９−ラパマイシン含有溶液の結膜下注入）
実施例１７に記載の懸濁物４０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入した。図１２は、注入５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図１３は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。各時間点で２〜５匹のウサギの両眼を分析した。この硝子体には投与部位が含まれている。結膜下注入の５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約２．３９ｎｇ／ｍＬ、約０．６５ｎｇ／ｍＬ、約０．５４ｎｇ／ｍＬ、約２．０７ｎｇ／ｍＬ、および約１．９２ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．４７ｎｇ／ｍｇ、約０．０４ｎｇ／ｍｇ、約０．０１ｎｇ／ｍｇ、約０．０５ｎｇ／ｍｇ、および約０．０ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例２０−ラパマイシン含有溶液の結膜下注入）
実施例１７に記載の懸濁物６０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の結膜と強膜との間に注入した。図１２は、注入５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図１３は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。２匹〜５匹のウサギの眼を各時間点で分析した。硝子体サンプルには投与部位が含まれていないため、この測定値は硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約８．６５ｎｇ／ｍＬ、約０．２９ｎｇ／ｍＬ、約０．１８ｎｇ／ｍＬ、約２．００ｎｇ／ｍＬ、約１．４１ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．６３ｎｇ／ｍｇ、約０．０２ｎｇ／ｍｇ、約０．０２ｎｇ／ｍｇ、約０．０６ｎｇ／ｍｇ、および約０．０１ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例２１−ラパマイシン含有溶液の硝子体内注入）
実施例１７に記載の懸濁物２０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の硝子体に注入した。注入した溶液は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成した。図１４は、注入５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図１５は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。比較のために、図１４および図１５は以下の実施例２２および実施例２４に記載される他の試験の結果を示す。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。２匹〜５匹のウサギの眼を各時間点で分析した。この硝子体サンプルには投与部位が含まれていることがある。硝子体内注入の５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１６２，１００ｎｇ／ｍＬ、約１８，７８０ｎｇ／ｍＬ、約５７，８３０ｎｇ／ｍＬ、約９４，０４０ｎｇ／ｍＬ、および約１３，１５０ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜全体を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。硝子体内注入の５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約２．８４ｎｇ／ｍｇ、約２．２６ｎｇ／ｍｇ、約０．１７ｎｇ／ｍｇ、約０．２２ｎｇ／ｍｇ、および約０．０５ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例２２−ラパマイシン含有溶液の硝子体内注入）
実施例１７に記載の懸濁物４０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の硝子体に注入した。注入した溶液は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成した。図１４は、注入５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図１５は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。２匹〜５匹のウサギの眼を各時間点で分析した。この硝子体サンプルには投与部位が含まれていることがある。硝子体内注入の５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約４１５，６００ｎｇ／ｍＬ、約４，８３０ｎｇ／ｍＬ、約７４，５１０ｎｇ／ｍＬ、約３０１，３００ｎｇ／ｍＬ、および約７，８５４ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。硝子体内注入の５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約５．３６ｎｇ／ｍｇ、約０．２３ｎｇ／ｍｇ、約１．２７ｎｇ／ｍｇ、約１．０８ｎｇ／ｍｇ、および約０．０８ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例２３−ラパマイシン含有溶液の調製および特性決定）
最終濃度がラパマイシン約０．４％、エタノール約４．０％、およびＰＥＧ４００ 約９５．６％になるようにラパマイシン、エタノールおよびＰＥＧ４００を容器に入れた。この混合物に１〜２時間超音波をかけた。超音波により熱が発生し、温度が約４０度または約５０℃以下になるようにした。この溶液は表１の処方物番号９９に列挙される。
（実施例２４−ラパマイシン含有溶液の硝子体内注入）
実施例２３に記載の懸濁物１００μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の硝子体に注入した。注入した溶液は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成しなかった。図１４は、注入５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図１５は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。２匹〜５匹のウサギの眼を各時間点で分析した。この硝子体サンプルには投与部位が含まれていることがある。硝子体内注入の５日後、３０日後、６０日後、および９０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１５１，０００ｎｇ／ｍＬ、約１４，８９０ｎｇ／ｍＬ、約４，７４３ｎｇ／ｍＬ、および約１６２０ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。硝子体内注入の５日後、３０日後、６０日後、９０日後、および１２０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１．２１ｎｇ／ｍｇ、約１．８４ｎｇ／ｍｇ、約０．０４ｎｇ／ｍｇ、約０．７１ｎｇ／ｍｇ、および約０．０ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例２５−ラパマイシン含有溶液の調製および特性決定）
ラパマイシン１０２．４ｍｇをエタノールに入れ、ＰＥＧ４００ ４７１９．３ｍｇを加え、回転させることによりラパマイシン含有溶液を作成した。得られた溶液の最終濃度は、ラパマイシン２．０３６重量％、エタノール４．１５４重量％、およびＰＥＧ４００ ９３．８１重量％であった。この溶液は表１の処方物番号１３９に列挙されている。
（実施例２６−ラパマイシン含有溶液の結膜下注入）
実施例２５に記載の懸濁物１０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入した。図１６は、注入５日後および１４日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図１７は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。比較のために、図１６および図１７は以下の実施例２７〜２９に記載される他の試験の結果も示す。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。４匹のウサギを各時間点で分析した。硝子体サンプルには投与部位が含まれていないため、この測定値は硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後および１４日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約２．４５ｎｇ／ｍＬおよび約２０．１３ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後および１４日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．１３ｎｇ／ｍｇおよび約０．１９ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例２７−ラパマイシン含有溶液の結膜下注入）
実施例２５に記載の懸濁物６０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入した。図１６は、注入５日後および１４日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図１７は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。各時間点で４匹のウサギの両眼を分析した。この硝子体サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後および１４日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１７．９８ｎｇ／ｍＬおよび約８７．０３ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後および１４日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．２７ｎｇ／ｍｇおよび約０．２１ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例２８−ラパマイシン含有溶液の結膜下注入）
実施例２５に記載の懸濁物６０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間２ヶ所に３０μＬ×２の投薬量で注入した。図１６は、注入５日後および１４日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図１７は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。各時間点で４匹のウサギの両眼を分析した。この硝子体サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後および１４日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約５０２．２ｎｇ／ｍＬおよび約３１．８０ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後および１４日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．８０ｎｇ／ｍｇおよび約０．１５ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例２９−ラパマイシン含有溶液の結膜下注入）
実施例２５に記載の懸濁物９０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間３ヶ所に３０μＬ×３の投薬量で注入した。図１６は、注入５日後および１４日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図１７は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。各時間点で４匹のウサギの両眼を分析した。この硝子体サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後および１４日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約３９．０５ｎｇ／ｍＬおよび約１３．６３ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後および１４日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．８３ｎｇ／ｍｇおよび約０．１０ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例３０−ラパマイシン含有懸濁物の調製および特性決定）
ラパマイシン２０１．６ｍｇ（３．０００重量％）をＰＥＧ４００ ６５１８．８ｍｇ（９７．０００重量％）に入れ、回転させることによってラパマイシン含有懸濁物を作成した。得られた粒子径は定量していないが、大きく、約１０μｍであると概算されている。この懸濁物は表１の処方物番号１４７に列挙されている。
（実施例３１−ラパマイシン含有懸濁物の結膜下注入）
実施例３０に記載の懸濁物１０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間に１回注入した。図１８は、注入５日後、１４日後、および３０日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図１９は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。比較のために、図１８および図１９は以下の実施例３２および実施例３３に記載される他の試験の結果も示す。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。４匹のウサギを各時間点で分析した。硝子体サンプルには投与部位が含まれていないため、この測定値は硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後、１４日後、および３０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約２．６８ｎｇ／ｍＬ、約０．９０ｎｇ／ｍＬ、および約５．４３ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後、１４日後、および３０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．２０ｎｇ／ｍｇ、約０．０６ｎｇ／ｍｇ、および約１．２３ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例３２−ラパマイシン懸濁物の結膜下注入）
実施例３０に記載の懸濁物３０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間に１回注入した。図１８は、注入５日後、１４日後、および３０日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図１９は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。４匹のウサギを各時間点で分析した。硝子体サンプルには投与部位が含まれていないため、この測定値は硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後、１４日後、および３０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約８４．５５ｎｇ／ｍＬ、約１１．２３ｎｇ／ｍＬ、および約６６．３５ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後、１４日後、および３０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１．０９ｎｇ／ｍｇ、約０．１９ｎｇ／ｍｇ、および約１．０２ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例３３−ラパマイシン含有懸濁物の結膜下注入）
実施例３０に記載の懸濁物９０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間の３ヶ所に３０μＬ×３回注入した。図１８は、注入５日後、１４日後、および３０日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図１９は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。４匹のウサギを各時間点で分析した。硝子体サンプルには投与部位が含まれていないため、この測定値は硝子体に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後、１４日後、および３０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約２９．９５ｎｇ／ｍＬ、約１５．３０ｎｇ／ｍＬ、および約４９．２０ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の５日後、１４日後、および３０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．５５ｎｇ／ｍｇ、約１．３１ｎｇ／ｍｇ、および約５．７４ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例３４−ラパマイシン含有溶液の調製および特性決定）
ラパマイシン１０．３ｍｇをエタノールに入れ、ＰＥＧ４００ ４９９５．８ｍｇを加え、混合物を回転させて最終濃度がラパマイシン０．２０５重量％、エタノール０．５４４重量％、およびＰＥＧ４００ ９９．２５１重量％の溶液を得た。この溶液は表１の処方物番号１４０に列挙される。この溶液１０μＬのものをウサギの眼の硝子体に入れると非分散系の塊が形成した。
（実施例３５−ラパマイシン含有溶液の硝子体内注入）
実施例３４に記載の懸濁物１０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の硝子体に注入した。この注入した溶液は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成した。図２０は、注入５日後および３０日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図２１は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。比較のために、図２０および図２１は以下の実施例３７および実施例３９に記載される他の試験の結果も示す。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。５匹のウサギを各時間点で分析した。硝子体サンプルには投与部位が含まれていることがある。硝子体内注入の５日後および３０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１２．０２ｎｇ／ｍＬおよび約０．９２ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。硝子体内注入の５日後および３０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．０８ｎｇ／ｍｇおよび約０．０２ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例３６−ラパマイシン含有溶液の調製および特性決定）
ラパマイシン３１．５ｍｇをエタノールに入れ、ＰＥＧ４００ ４９１８．９ｍｇを加え、溶液を回転させた。最終濃度は、ラパマイシン０．６２８％、エタノール１．３３７％、およびＰＥＧ４００ ９８．０３５％であった。この溶液は表１の処方物番号１４２に列挙されている。この処方物を使用するまで４℃で保存した。この溶液１０μＬの体積のものをウサギの眼の硝子体に入れると非分散系の塊を形成した。
（実施例３７−ラパマイシン含有溶液の硝子体内注入）
実施例３６に記載の溶液１０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の硝子体に注入した。この注入した溶液は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成した。図２０は、注入５日後および３０日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図２１は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。５匹のウサギを各時間点で分析した。硝子体サンプルには投与部位が含まれていることがある。硝子体内注入の５日後および３０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約８７．４６ｎｇ／ｍＬ、および約４４．３４ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。硝子体内注入の５日後および３０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１．４０ｎｇ／ｍｇおよび約０．０１ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例３８−ラパマイシン含有溶液の調製および特性決定）
ラパマイシン１０３．５ｍｇをエタノールに入れ、ＰＥＧ４００ ４７２０．８ｍｇを加え、混合物を回転させて、最終濃度がラパマイシン２．０５７％、エタノール４．１１６％、およびＰＥＧ４００ ９３．８２７％の溶液を得た。この溶液は表１の処方物番号１４４に列挙されている。この溶液１０μＬの体積のものをウサギの眼の硝子体に入れると非分散系の塊を形成した。
（実施例３９−ラパマイシン含有溶液の硝子体内注入）
実施例３８に記載の溶液１０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の硝子体に注入した。この注入した溶液は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成した。図２０は、注入５日後、３０日後および９０日後の硝子体のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。図２１は、同じ時間点で網膜脈絡膜のラパマイシン濃度を対数目盛りで示す図である。
硝子体を実施例２に記載されるように均質化し、分析した。４匹のウサギを各時間点で分析した。硝子体サンプルには投与部位が含まれていることがある。硝子体内注入の５日後、３０日後および９０日後の硝子体のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１２０，５００ｎｇ／ｍＬ、約５５，１６０ｎｇ／ｍＬ、および約０．５５ｎｇ／ｍＬであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、５日後および３０日後時点で分析した５個のウサギの眼を除き、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。硝子体内注入の５日後、３０日後および９０日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約４．７５ｎｇ／ｍｇ、および約０．１７ｎｇ／ｍｇ、および約０．０１ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例４０−ラパマイシン含有溶液の結膜下注入）
実施例１７に記載の溶液４０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入した。図２２は、ウサギの眼の房水に注入した１日後、４日後、７日後、１１日後、１４日後、２１日後、２８日後、３５日後、５４日後、および５６日後のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍＬ）、および角膜および網膜脈絡膜組織に２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００に溶解した溶液４０μＬを結膜下注入した４日後、１４日後、２１日後、３５日後のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍｇ）を対数目盛りで示す図である。網膜脈絡膜の濃度は図２２で「Ｒ／Ｃｈｏｒｏｉｄ」と示されている。
房水を均質化し、液体クロマトグラフィーおよび質量分析計で分析した。４匹のウサギを各時間点で分析した。房水には投与部位が含まれていないため、この測定値は房水に送達されたラパマイシンの濃度を示している。注入の１日後、４日後、７日後、１１日後、１４日後、２１日後、２８日後、３５日後、５４日後、および５６日後の房水のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．８７５ｎｇ／ｍＬ、約１．０ｎｇ／ｍＬ、約７．０ｎｇ／ｍＬ、約０．７２５ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．５２５ｎｇ／ｍＬ、約０．０ｎｇ／ｍＬ、約０．１２５ｎｇ／ｍＬ、約０．０１４ｎｇ／ｍＬ、および約０．０４８５ｎｇ／ｍＬであった。
角膜を均質化し、液体クロマトグラフィーおよび質量分析計で分析した。４匹のウサギを各時間点で分析した。角膜には投与部位が含まれていないため、この測定値は角膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。４匹のウサギを各時間点で分析した。注入の４日後、１４日後、２１日後、３５日後の角膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約０．３２２５ｎｇ／ｍｇ、約０．１ｎｇ／ｍｇ、約０．０２７５ｎｇ／ｍｇ、および約０．０１２５ｎｇ／ｍｇであった。
網膜脈絡膜を実施例２に記載されるように均質化し、上に硝子体の場合について記載されるようにサンプルを分析した。網膜脈絡膜サンプルには投与部位は含まれていないため、この測定値は網膜脈絡膜に送達されたラパマイシンの濃度を示している。結膜下注入の４日後、１４日後、２１日後、３５日後の網膜脈絡膜のラパマイシンの平均濃度はそれぞれ約１１．６１ｎｇ／ｍｇ、約０．２ｎｇ／ｍｇ、約０．０２７５ｎｇ／ｍｇ、および約２．６５５ｎｇ／ｍｇであった。
（実施例４１−ラパマイシン含有溶液の硝子体内注入）
実施例１７に記載の溶液１．０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の硝子体に注入した。注入した溶液は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成した。表２は、注入１日後の房水のラパマイシンの平均濃度を報告したものである。表２は、以下の実施例４２〜４５に記載の試験結果を報告したものである。
房水を実施例４０に記載されるように均質化し、分析した。２匹のウサギを分析した。房水には投与部位が含まれていないため、この測定値は房水に送達されたラパマイシンの濃度を示している。注入の１日後の房水のラパマイシンの平均濃度は約０．４３８ｎｇ／ｍＬであった（標準偏差は約０．１４１ｎｇ／ｍＬ）。
（実施例４２−ラパマイシン含有溶液の硝子体内注入）
実施例１７に記載の溶液３．０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の硝子体に注入した。注入した溶液は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成した。表２は、注入１日後の房水のラパマイシンの平均濃度を報告したものである。
房水を実施例４０に記載されるように均質化し、分析した。２匹のウサギを分析した。房水には投与部位が含まれていないため、この測定値は房水に送達されたラパマイシンの濃度を示している。注入の１日後の房水のラパマイシンの平均濃度は約０．３５５ｎｇ／ｍＬであった（標準偏差は約０．２３４ｍｇ／ｍＬ）。
（実施例４３−ラパマイシン含有溶液の結膜下注入）
実施例１７に記載の溶液３．０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入した。注入した溶液は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成した。表２は、注入１日後の房水のラパマイシンの平均濃度を報告したものである。
房水を実施例４０に記載されるように均質化し、分析した。２匹のウサギを分析した。房水には投与部位が含まれていないため、この測定値は房水に送達されたラパマイシンの濃度を示している。注入の１日後の房水のラパマイシンの平均濃度は０．３３８ｎｇ／ｍＬであった（標準偏差は約０．１２２ｎｇ／ｍＬ）。
（実施例４４−ラパマイシン含有溶液の前房投与）
実施例１７に記載の溶液５．０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の前側の前房に注入した。注入した溶液は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成した。房水をシリンジを用いて引き抜いた。表２は、注入１４日後の房水のラパマイシンの平均濃度を報告したものである。
房水を実施例４０に記載されるように均質化し、分析した。２匹のウサギを分析した。房水には投与部位が含まれていないため、この測定値は房水に送達されたラパマイシンの濃度を示している。注入の１４日後の房水のラパマイシンの平均濃度は約０．１６６ｎｇ／ｍＬであった（標準偏差は約０．１８３ｎｇ／ｍＬ）。
（実施例４５−ラパマイシン含有溶液の前房投与）
実施例１７に記載の溶液１０μＬをＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの眼の前側の前房に注入した。注入した溶液は周囲媒体に対して非分散系の塊を形成した。表２は、注入１４日後の房水のラパマイシンの平均濃度を報告したものである。
房水を実施例４０に記載されるように均質化し、分析した。２匹のウサギを分析した。房水には投与部位が含まれていないため、この測定値は房水に送達されたラパマイシンの濃度を示している。注入の１４日後の房水のラパマイシンの平均濃度は約０．００４ｎｇ／ｍＬであった（標準偏差は約０．００６ｎｇ／ｍＬ）。
本明細書に引用されるあらゆる参考文献（特許、特許出願明細書、および刊行物を含む）は、以前に特定的に組み込まれているか否かに関わらず、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
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図１Ａ〜図１Ｃは、液体処方物を眼の硝子体に注入した後の非分散系の塊の生成を模式的に示した図であり、いくらかの変形例もあると考えられる。 図２は、ウサギの眼の硝子体、網膜脈絡膜組織、および強膜に１．２５６％ラパマイシンを水、エタノールおよびＦ１２７（Ｌｕｔｒｏｌ）に溶解した溶液を結膜下注入した２０日後、４０日後、６７日後、および９０日後のラパマイシン濃度を示す図である。硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜および強膜：ｎｇ／ｍｇ。 図３は、ウサギの眼の硝子体、網膜脈絡膜組織、および強膜に５％ラパマイシンをＰＥＧ４００およびエタノールに溶解した溶液を結膜下注入した１４日後、３５日後、６２日後、および８５日後のラパマイシン濃度を示す図である。硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜組織および強膜：ｎｇ／ｍｇ。硝子体中に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｍＬ）は注入２日後も示している。 図４は、ウサギの眼の硝子体、網膜脈絡膜組織、および強膜に５％ラパマイシンをＰＥＧ４００およびエタノールに溶解した溶液を硝子体内注入した１４日後、３５日後、６２日後、および９０日後のラパマイシン濃度を示す図である。硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜組織および強膜：ｎｇ／ｍｇ。硝子体中に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｍＬ）は注入２日後も示している。 図５は、６％のラパマイシンをＰＥＧ４００で懸濁させた懸濁物を１０μＬ（図４Ａ）、２０μＬ（図４Ｂ）、および４０μＬ（図４Ｃ）硝子体内注入した８日後のウサギの眼の画像を示す図である。 図６は、ウサギの眼の硝子体、網膜脈絡膜組織、および強膜に４．２％ラパマイシンをエタノール、ＰＶＰ Ｋ９０、ＰＥＧ ４００、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ １００に溶解した溶液を結膜下注入した７日後、３２日後、４５日後、および９０日後のラパマイシン濃度を示す図である。硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜組織および強膜：ｎｇ／ｍｇ。 図７は、ウサギの眼の硝子体、網膜脈絡膜組織、および強膜に３％ラパマイシンをＰＥＧ４００で懸濁させた懸濁物を結膜下注入した１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後のラパマイシン濃度を示す図である。硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜組織および強膜：ｎｇ／ｍｇ。 図８は、ウサギの眼の硝子体、網膜脈絡膜組織、および強膜に３％ラパマイシンをＰＥＧ４００で懸濁させた懸濁物を硝子体内注入した１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後のラパマイシン濃度、および注入６３日後および９１日後の硝子体のラパマイシン濃度を示す図である。硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜組織および強膜：ｎｇ／ｍｇ。 図９は、ウサギの眼の硝子体、網膜脈絡膜組織、および強膜に２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を結膜下注入した１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後のラパマイシン濃度を示す図である。硝子体：ｎｇ／ｍＬ、網膜脈絡膜組織および強膜：ｎｇ／ｍｇ。 図１０は、ウサギの眼の網膜脈絡膜組織、および強膜に２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を硝子体内注入した１４日後、４２日後、６３日後、および９１日後のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍｇ）を示す図である。 図１１は、２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を硝子体内注入した６３日後および９１日後のウサギの眼の硝子体のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍｇ）を示す図である。 図１２は、２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を２０μＬ、４０μＬ、および６０μＬの投薬量で結膜下注入した５日後、３０日後、６０日後、９０日後および１２０日後のウサギの眼の硝子体のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍｇ）を示す図である。 図１３は、２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を２０μＬ、４０μＬ、および６０μＬの投薬量で結膜下注入した５日後、３０日後、６０日後、９０日後および１２０日後のウサギの眼の網膜脈絡膜組織のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍｇ）を示す図である。 図１４は、２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を２０μＬおよび４０μＬの投薬量で、および０．４％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を１００μＬの投薬量で結膜下注入した５日後、３０日後、６０日後、９０日後および１２０日後のウサギの眼の硝子体のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 図１５は、２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を２０μＬおよび４０μＬの投薬量で、および０．４％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を１００μＬの投薬量で結膜下注入した５日後、３０日後、６０日後、９０日後および１２０日後のウサギの眼の網膜脈絡膜組織のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍｇ）を示す図である。 図１６は、２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を１０μＬの投薬量で１回、６０μＬの投薬量で１回、３０μＬの投薬量で２回、および３０μＬの投薬量で３回結膜下注入した５日後および１４日後のウサギの眼の硝子体のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 図１７は、２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を１０μＬの投薬量で１回、６０μＬの投薬量で１回、３０μＬの投薬量で２回、および３０μＬの投薬量で３回結膜下注入した５日後および１４日後のウサギの眼の網膜脈絡膜組織のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍｇ）を示す図である。 図１８は、３％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を１０μＬの投薬量で１回、３０μＬの投薬量で１回、および３０μＬの投薬量で３回結膜下注入した５日後、１４日後および３０日後のウサギの眼の硝子体のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 図１９は、３％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を１０μＬの投薬量で１回、３０μＬの投薬量で１回、および３０μＬの投薬量で３回結膜下注入した５日後、１４日後および３０日後のウサギの眼の網膜脈絡膜組織のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍｇ）を示す図である。 図２０は、０．２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を１０μＬの投薬量で、０．６％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を１０μＬの投薬量で、２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を１０μＬの投薬量で硝子体内注入した５日後、３０日後および９０日後のウサギの眼の網膜脈絡膜組織のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍｇ）を示す図である。 図２１は、０．２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を１０μＬの投薬量で、０．６％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を１０μＬの投薬量で、２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００で溶解させた溶液を１０μＬの投薬量で硝子体内注入した５日後、３０日後および９０日後のウサギの眼の硝子体のラパマイシン濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 図２２は、ウサギの眼の房水、角膜、および網膜脈絡膜組織に２％ラパマイシンをエタノールおよびＰＥＧ４００に溶解した溶液４０μＬを結膜下注入した１日後、４日後、７日後、１１日後、１４日後、２１日後、２８日後、３５日後、５４日後、および５６日後のラパマイシン濃度を示す図である。房水：ｎｇ／ｍＬ、角膜および網膜脈絡膜組織：ｎｇ／ｍｇ。

Claims (9)

  1. ラパマイシンまたはその塩、ポリエチレングリコールおよびエタノールを含有する、硝子体内投与用の液体処方物であって、ラパマイシンまたはその塩の含有量が液体処方物の全重量の０．６２８〜５．２３３％であり、ポリエチレングリコールの含有量が液体処方物の全重量の８０〜９９％であり、該液体処方物が硝子体に注入される場合に非分散系の塊を形成する、液体処方物。
  2. ラパマイシンまたはその塩の含有量が液体処方物の全重量の１〜５％である、請求項１記載の液体処方物。
  3. ポリエチレングリコールがＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００である、請求項１記載の液体処方物。
  4. ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、請求項１記載の液体処方物。
  5. ラパマイシンまたはその塩、ポリエチレングリコールおよびエタノールのみからなる、硝子体内投与用の液体処方物であって、ラパマイシンまたはその塩の含有量が液体処方物の全重量の０．６２８〜５．２３３％であり、ポリエチレングリコールの含有量が液体処方物の全重量の８０〜９９％であり、該液体処方物が硝子体に注入される場合に非分散系の塊を形成する、液体処方物。
  6. ラパマイシンまたはその塩の含有量が液体処方物の全重量の１〜５％である、請求項５記載の液体処方物。
  7. ポリエチレングリコールがＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００である、請求項５記載の液体処方物。
  8. ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、請求項５記載の液体処方物。
  9. ラパマイシンまたはその塩、ＰＥＧ４００およびエタノールを含有する、硝子体内投与用の液体処方物であって、ラパマイシンまたはその塩の含有量が液体処方物の全重量の２％であり、ＰＥＧ４００の含有量が液体処方物の全重量の９４％であり、エタノールの含有量が液体処方物の全重量の４％であり、該液体処方物が硝子体に注入される場合に非分散系の塊を形成する、液体処方物。
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