JP7467339B2 - 強化された免疫エフェクター細胞およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年12月22日に出願された米国仮特許出願連続番号第62/609,827号、2018年3月29日に出願された米国仮特許出願第62/649,781号、および2018年11月30日に出願された、米国仮特許出願第62/774,052号の優先権を主張し、それらの開示は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で特に定義されない限り、本出願に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈で特に必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
本明細書で提供されるのは、誘導細胞の治療特性を増強しながら、iPSCの分化能およびiPSCおよびその誘導細胞の細胞発生生物学に影響を与えることなくクローンiPSCの調節回路を体系的に操作する戦略である。誘導細胞は機能的に改善されており、選択的モダリティの組み合わせがゲノム工学を通じてiPSCレベルで細胞に導入された後の養子細胞療法に適している。本発明以前には、提供された1つまたは複数の遺伝子編集を含む改変されたiPSCが改変された活性を保持しながら依然として細胞発生に入る能力、および/または成熟して機能的分化細胞を生成する能力を有するかどうかは不明であった。iPSCからの指示された細胞分化中の予期しない失敗は、発生段階の特定の遺伝子発現またはその欠如、HLA複合体提示の要件、導入された表面発現モダリティのタンパク質シェディング、および細胞の表現型および/または機能の変化を可能にする分化プロトコールの再構成の必要性を含むがこれらに限定されない側面に起因する。本出願は、本明細書で提供される1つ以上の選択されたゲノム改変がiPSC分化能に悪影響を及ぼさないこと、ならびに操作されたiPSCに由来する機能エフェクター細胞が、iPSC分化後にエフェクター細胞に保持される、個々のまたは組み合わせたゲノム改変に起因する増強および/または獲得した治療特性を有することを示した。
細胞表面分子CD38は、多発性骨髄腫およびCD20陰性B細胞性悪性腫瘍を含む、リンパ系と骨髄系の両方に由来する多発性血液系悪性腫瘍で高度に上方制御されており、これによりがん細胞を枯渇させる抗体治療の魅力的なターゲットとなっている。抗体を介したがん細胞の枯渇は、通常、直接的な細胞アポトーシスの誘導とADCC(抗体依存性細胞傷害)などの免疫エフェクターメカニズムの活性化との組み合わせに起因する。ADCCに加えて、治療用抗体と連携した免疫エフェクター機構には、食作用(ADCP)および/または補体依存性細胞傷害性(CDC)も含まれ得る。
CD16は、Fc受容体FcγRIIIa(CD16a;NM_000569.6)およびFcγRIIIb(CD16b;NM_000570.4)という2つのアイソフォームとして同定されている。CD16aは、標的細胞に付着した単量体IgGに結合してNK細胞を活性化し、抗体依存性細胞傷害(ADCC)を促進する、NK細胞によって発現される膜貫通タンパク質である。CD16bはヒト好中球によって排他的に発現する。本明細書で使用されるとき、「高親和性CD16」、「非切断性CD16」、または「高親和性非切断性CD16」は、さまざまなCD16バリアントを指す。野生型CD16は親和性が低く、NK細胞が活性化されると、白血球上のさまざまな細胞表面分子の細胞表面密度を調節するタンパク質分解切断プロセスである外部ドメインシェディングに供される。F176V(一部の出版物ではF158Vとも呼ばれます)は、高い親和性を有する例示的なCD16多型バリアントであり、一方、S197Pバリアントは、遺伝子操作された例示的な非切断性バージョンのCD16である。F176VとS197Pの両方を含む操作されたCD16バリアントは、高い親和性を有し、非切断性であり、これは、WO2015/148926により詳細に記載されており、その完全な開示は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、CD16の外部ドメインがCD64の外部ドメインの少なくとも一部で本質的に置き換えられたキメラCD16受容体は、ADCCを実行できるCD16受容体の望ましい高親和性と切断不可能な機能も実現できる。いくつかの実施形態では、キメラCD16の置換外部ドメインは、CD64(UniPRotKB_P12314またはそのアイソフォームまたは多型バリアント)のEC1、EC2、およびEC3エクソンのうちの1つ以上を含む。
遺伝子操作されたiPSCおよびその誘導エフェクター細胞に適用可能なものは、当該技術分野で知られている任意のCARの設計であり得る。CAR、すなわちキメラ抗原受容体は、抗原認識領域、膜貫通ドメイン、および内部ドメインを含む外部ドメインを一般に含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、外部ドメインは、シグナルペプチドもしくはリーダー配列および/またはスペーサーをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、内部ドメインは、CARを発現するエフェクター細胞を活性化するシグナル伝達ペプチドをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、抗原認識ドメインは、抗原に特異的に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗原認識ドメインは、疾患または病原体に関連する抗原に特異的に結合することができる。いくつかの実施形態では、疾患関連抗原は腫瘍抗原であり、腫瘍は液体腫瘍または固形腫瘍であってよい。いくつかの実施形態では、CARは、上記CARを発現するT細胞またはNK細胞のいずれかを活性化するのに適している。いくつかの実施形態では、CARは、NK特異的シグナル伝達コンポーネントを含むNK細胞特異的である。特定の実施形態では、上記T細胞は、CAR発現iPSCに由来し、誘導T細胞は、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞、制御性T細胞、ナチュラルキラーT細胞、αβT細胞、γδT細胞、またはそれらの組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、上記NK細胞は、CAR発現iPSCに由来する。
臨床的に適切なサイトカインの全身的高用量投与を回避することにより、そのような行為による用量制限毒性のリスクが減少し、サイトカイン媒介性細胞自律性が確立される。可溶性サイトカインを追加投与する必要なしにリンパ球自律性を達成するために、IL2、IL4、IL6、IL7、IL9、IL10、IL11、IL12、IL15、IL18、IL21、および/またはそれらの対応する受容体のうちの1つ以上の部分的または完全なペプチドが細胞に導入されて、サイトカイン自体の発現を伴ってまたは伴わずに、サイトカインのシグナル伝達を可能にし、それによってサイトカインの毒性のリスクを低減して、細胞の増殖、増殖、増殖、および/またはエフェクター機能を維持または改善する。いくつかの実施形態では、サイトカインシグナル伝達のための導入されたサイトカインおよび/またはそのそれぞれの天然または改変された受容体は、細胞表面上で発現する。いくつかの実施形態では、サイトカインシグナル伝達は構成的に活性化される。いくつかの実施形態では、サイトカインシグナル伝達の活性化は誘導可能である。いくつかの実施形態では、サイトカインシグナル伝達の活性化は、一過性および/または一時的である。
同種拒絶の問題を回避するために、複数のHLAクラスIおよびクラスIIタンパク質は、同種異系レシピエントの組織適合性のために一致している必要がある。本明細書で提供されるのは、HLAクラスIとHLAクラスIIのタンパク質の両方の発現が排除または実質的に減少したiPSC細胞株である。HLAクラスI欠損症は、HLAクラスI遺伝子座(染色体6p21)の任意の領域の機能的削除、またはベータ2ミクログロブリン(B2M)遺伝子、TAP1遺伝子、TAP2遺伝子、およびタパシンを含むが、これらに限定されない、HLAクラスI関連遺伝子の削除もしくは発現レベルの低下によって達成できる。例えば、B2M遺伝子は、全てのHLAクラスIヘテロダイマーの細胞表面発現に不可欠な共通のサブユニットをエンコードする。B2M null細胞はHLA-I欠損である。HLAクラスII欠損は、RFXANK、CIITA、RFX5、およびRFXAPを含むがこれらに限定されないHLA-II関連遺伝子の機能的欠失または減少によって達成できる。CIITAは転写コアクチベーターであり、クラスIIタンパク質の発現に必要な転写因子RFX5の活性化を通じて機能する。CIITA null細胞はHLA-II欠損である。ここで提供されるのは、B2MとCIITAの両方がノックアウトされたiPSC系統とその誘導細胞であり、得られた誘導エフェクター細胞は、MHC(主要組織適合性複合体)マッチングの必要性を排除して宿主の(同種異系)T細胞による認識と殺傷を回避することによって、同種異系細胞治療を可能にする。
上記に照らして、本出願は、CD38-/-(本明細書では「CD38 null」またはCD38ノックアウトとも呼ばれる)iPSC、細胞株細胞、またはその集団、およびCD38-/-iPSCの分化から得られるCD38ノックアウトを含む誘導された機能性誘導細胞を提供する。いくつかの実施形態において、機能性誘導細胞は造血細胞であり、決定的な造血内皮(HE)ポテンシャルを有する中胚葉細胞、決定的なHE、CD34造血細胞、造血幹細胞および前駆細胞、造血多能性前駆細胞(MPP)、T細胞前駆細胞、NK細胞前駆細胞、骨髄細胞、好中球前駆細胞、T細胞、NKT細胞、NK細胞、B細胞、好中球、樹状細胞、およびマクロファージを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、機能的誘導造血細胞は、T細胞、NK細胞、および調節細胞などのエフェクター細胞を含む。
いくつかの実施形態では、表1の遺伝子型のいずれか1つを含むiPSCおよびその誘導エフェクター細胞は、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、PD1、LAG3、TIM3、RFXANK、RFX5、RFXAP、および染色体6p21領域の任意の遺伝子の少なくとも1つにおける欠失もしくは発現低下をさらに含み得るか、またはHLA-E、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、TCR、Fc受容体、エンゲージャー、および二重特異性、多重特異性もしくはユニバーサルエンゲージャーとの結合のための表面トリガー受容体のうちの少なくとも1つでの導入された発現もしくは増加した発現をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるゲノム操作されたエフェクター細胞に加えて、状態、疾患、または指標に関連する抗原を標的とする抗体または抗体断片を含む追加の治療剤をこれらのエフェクター細胞と共に組み合わせ療法にて使用することができる。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体、ヒト化モノクローナル抗体、またはキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、ウイルス抗原に特異的に結合する。他の実施形態では、抗体または抗体断片は、腫瘍抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、腫瘍またはウイルス特異的抗原は、投与されたiPSC由来のエフェクター細胞を活性化して、それらの殺傷能力を増強する。いくつかの実施形態では、投与されたiPSC由来エフェクター細胞に対する追加の治療剤として、組み合わせ治療に適した抗体は、抗CD20(リツキシマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、ウブリツキシマブ、オカラツズマブ、オビヌツズマブ)、抗HER2(トラスツズマブ、パーツズマブ)、抗CD52(アレムツズマブ)、抗EGFR(セルツキシマブ)、抗GD2(ジヌツキシマブ)、抗PDL1(アベルマブ)、抗CD38(ダラツムマブ、イサツキシマブ、MOR202)、抗CD123(7G3、CSL362)、抗SLAMF7(エロツズマブ);およびそれらのヒト化またはFc改変されたバリアントもしくは断片、またはそれらの機能的同等物およびバイオシミラーを含むがそれらに限定されない。いくつかの実施形態では、iPSC由来のエフェクター細胞は、表1に列挙された遺伝子型を含む造血系統細胞を含む。いくつかの実施形態では、iPSC由来のエフェクター細胞は、表1に列挙された遺伝子型を含むNK細胞を含む。いくつかの実施形態では、iPSC由来のエフェクター細胞は、表1に列挙された遺伝子型を含むT細胞を含む。液体腫瘍または固形腫瘍の治療に有用な組み合わせのいくつかの実施形態では、組み合わせは、少なくともCD38 nullを含むiPSC由来のNK細胞またはT細胞と、抗CD38抗体とを含む。一実施形態では、組み合わせは、CD38 nullおよびhnCD16を含むiPSC由来NK細胞と、抗CD38抗体であるダラツムマブ、イサツキシマブ、MOR202のうちの1つとを含む。一実施形態では、組み合わせは、CD38 nullおよびhnCD16を含むiPSC由来NK細胞と、ダラツムマブとを含む。いくつかのさらなる実施形態では、ダラツムマブとの組み合わせに含まれるiPSC由来のNK細胞は、CD38 null、hnCD16、IL15、ならびにCD38またはCD19、BCMA、CD20、CD22、CD123、HER2、CD52、EGFR、GD2、およびPDL1のうちの少なくとも1つを標的化するCARを含み、ここで、IL15はCARと共発現または別々に発現され、IL15は、図1のコンストラクト1~7に提示される形態のうちのいずれか1つである。いくつかの特定の実施形態では、IL15は、それがCARと共にまたは別々に発現される場合、コンストラクト3、4、または7の形態である。
チェックポイントは、阻害されていない場合に免疫応答を抑制または下方制御できる細胞分子、しばしば細胞表面分子である。腫瘍が特定の免疫チェックポイント経路を、特に腫瘍抗原に特異的なT細胞に対する免疫抵抗性の主要なメカニズムとして選択していることが明らかになっている。チェックポイント阻害剤(CI)は、チェックポイント遺伝子の発現または遺伝子産物を減少させたり、チェックポイント分子の活性を低下させたりして、阻害性チェックポイントをブロックし、免疫系機能を回復させることができるアンタゴニストである。PD1/PDL1またはCTLA4を標的化するチェックポイント阻害剤の開発により、腫瘍学の展望が変わり、これらの薬剤は複数の適応症で長期の寛解をもたらした。しかしながら、多くの腫瘍サブタイプはチェックポイント遮断療法に耐性があり、再発は依然として重大な懸念事項である。本出願の一態様は、CIとの組合せ療法で提供されるようにゲノム操作された機能的誘導細胞を含めることにより、CI耐性を克服するための治療アプローチを提供する。組み合わせ療法の一実施形態では、誘導細胞はNK細胞である。組み合わせ療法の別の実施形態では、誘導細胞はT細胞である。直接的な抗腫瘍能力を示すことに加えて、本明細書で提供される誘導NK細胞は、PDL1-PD1媒介阻害に抵抗し、T細胞遊走を増強し、T細胞を腫瘍微小環境に動員し、腫瘍部位でのT細胞活性化を増強する能力を有することが示されている。したがって、機能的に強力なゲノム操作された誘導NK細胞によって促進されるT細胞の腫瘍浸潤は、前記NK細胞がチェックポイント阻害剤を含むT細胞標的免疫療法と相乗作用して、局所免疫抑制を緩和し、腫瘍量を軽減できることを示している。
本明細書で互換可能に使用されるゲノム編集、またはゲノム編集、または遺伝子編集は、標的細胞のゲノムにDNAが挿入、欠失、および/または置換される一種の遺伝子工学である。標的化ゲノム編集(「標的化ゲノム編集」または「標的化遺伝子編集」と互換可能である)は、ゲノム内の事前に選択された部位での挿入、欠失、置換を可能にします。標的化された編集中に挿入部位で内因性配列が欠失すると、影響を受けた配列を含む内因性遺伝子は、配列欠失によりノックアウトまたはノックダウンされる可能性がある。したがって、標的化編集を使用して、内因性遺伝子発現を正確に破壊することもできる。本明細書で同様に使用される用語「標的化組み込み」は、挿入部位での内因性配列の削除を伴うかまたは伴わない、1つ以上の外因性配列の挿入を含むプロセスを指す。対照的に、ランダムに組み込まれた遺伝子は位置効果とサイレンシングの影響を受けやすく、その発現は信頼できず、予測できない。例えば、セントロメアおよびサブテロメア領域は、特に導入遺伝子サイレンシングを起こしやすい。相互に新しく組み込まれた遺伝子は、周囲の内因性遺伝子とクロマチンに影響を与え、細胞の挙動を変えたり、細胞の形質転換を促進したりする可能性がある。したがって、セーフハーバー遺伝子座やゲノムセーフハーバー(GSH)などの事前に選択された遺伝子座に外来性DNAを挿入することは、安全性、効率、コピー数制御、および信頼性の高い遺伝子応答制御にとって重要である。
本発明は、1つ以上の所望の部位での1つ以上の標的化編集を含むゲノム操作されたiPSCを取得および維持する方法を提供し、標的化編集は、増殖されたゲノム操作されたiPSCまたはiPSC由来非多能性細胞において、それぞれの選択した編集部位で無傷で機能的であり続ける。標的化編集は、iPSCとそこから誘導した細胞のゲノムに、挿入、欠失、および/または置換を導入、すなわち、選択した部位での標的化組み込みおよび/またはインデルを導入する。患者由来の末梢血由来の一次エフェクター細胞を直接操作する場合と比較して、ここで提供されるようにiPSCを編集および分化させることによりゲノム操作された誘導細胞を取得することの多くの利点には、以下が含まれるが、これらに限定されない:設計されたエフェクター細胞の無制限のソース;特に複数の設計されたモダリティが含まれる場合、エフェクター細胞を繰り返し操作する必要がない;得られたエフェクター細胞は、伸長したテロメアを有し、消耗が少ないために若返っている;主に本明細書で提供される操作されたiPSCでのクローン選択が可能であることに起因して、エフェクター細胞集団は、編集部位、コピー数、および対立遺伝子変異、無作為変異、発現多様性がないという点で均一である。
本発明のさらなる態様は、奇形腫形成によるゲノム操作されたiPSCのin vivo分化の方法を提供し、ゲノム操作されたiPSCからin vivoで誘導された分化細胞は、所望の部位で標的化組み込みおよび/またはインデルを含む無傷で機能的な標的化編集を保持する。いくつかの実施形態では、奇形腫を介してゲノム操作されたiPSCからin vivoで誘導された分化細胞は、AAVS1、CCR5、ROSA26、コラーゲン、HTRP、H11、ベータ-2ミクログロブリン、GAPDH、TCR、もしくはRUNX1、またはゲノムセーフハーバーの基準を満たす他の遺伝子座を含む、1つ以上の望ましい部位に組み込まれた1つ以上の誘導性自殺遺伝子を含む。いくつかの他の実施形態では、奇形腫を介してゲノム操作されたiPSCからin vivoで誘導された分化細胞は、標的化モダリティをコードするポリヌクレオチド、または幹細胞および/または前駆細胞の輸送、ホーミング、生存能力、自己複製、持続性、および/または生存率を促進するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の誘導性自殺遺伝子を含む奇形腫を介してゲノム操作されたiPSCからin vivoで誘導された分化細胞は、免疫応答の調節および媒介に関連する内因性遺伝子の1つ以上のインデルをさらに含む。いくつかの実施形態では、インデルは、1つ以上の内因性チェックポイント遺伝子に含まれる。いくつかの実施形態では、インデルは、1つ以上の内因性T細胞受容体遺伝子に含まれる。いくつかの実施形態では、インデルは、1つ以上の内因性MHCクラスIサプレッサー遺伝子に含まれる。いくつかの実施形態では、インデルは、主要組織適合性複合体に関連する1つ以上の内因性遺伝子に含まれる。いくつかの実施形態では、インデルは、B2M、PD1、TAP1、TAP2、タパシン、TCR遺伝子を含むがこれらに限定されない1つ以上の内因性遺伝子に含まれる。一実施形態では、選択された部位に1つ以上の外因性ポリヌクレオチドを含むゲノム操作されたiPSCは、B2M(ベーター2ーミクログロブリン)をコードする遺伝子における標的化編集をさらに含む。
a.iCD34-Cは、ROCK阻害剤、bFGF、VEGF、SCF、IL6、IL11、IGF、およびEPOからなる群から選択される1つ以上の増殖因子とサイトカイン、ならびに必要に応じてWnt経路活性化因子を含み、TGFβ受容体/ALK阻害剤を含まない。
b.iMPP-Aは、BMP活性化因子、ROCK阻害剤、およびTPO、IL3、GMCSF、EPO、bFGF、VEGF、SCF、IL6、Flt3L、およびIL11からなる群から選択される1つ以上の増殖因子およびサイトカインを含む。
c.iTC-A2はROCK阻害剤、SCF、Flt3L、TPO、およびIL7からなる群から選択された1つ以上の増殖因子およびサイトカイン、ならびに必要に応じて、BMP活性化因子を含む。
d.iTC-B2は、SCF、Flt3L、およびIL7からなる群から選択された1つ以上の増殖因子とサイトカインを含む。
e.iNK-A2は、ROCK阻害剤、ならびにSCF、Flt3L、TPO、IL3、IL7、およびIL15からなる群から選択された1つ以上の増殖因子およびサイトカイン、ならびに必要に応じて、BMP活性化因子を含む。
f.iNK-B2は、SCF、Flt3L、IL7、およびIL15からなる群から選択された1つ以上の増殖因子およびサイトカインを含む。
本発明は、いくつかの実施形態において、開示される方法および組成物を使用してゲノム操作されたiPSCから分化された機能的に増強された派生免疫細胞の単離された集団または亜集団を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、iPSCは、iPSC由来免疫細胞に保持可能な1つ以上の標的化遺伝子編集を含み、遺伝子操作されたiPSCおよびその誘導細胞は、細胞ベースの養子療法に適している。一実施形態では、遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、iPSC由来のCD34細胞を含む。一実施形態では、遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、iPSC由来のHSC細胞を含む。一実施形態では、遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、iPSC由来のプロT細胞またはT細胞を含む。一実施形態では、遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、iPSC由来のプロNK細胞またはNK細胞を含む。一実施形態では、遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、iPSC由来の免疫調節細胞または骨髄由来のサプレッサー細胞(MDSC)を含む。いくつかの実施形態では、iPSC由来の遺伝子操作免疫細胞は、改善された治療の可能性のために、ex vivoでさらに改変される。一実施形態では、iPSCに由来する遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、ナイーブT細胞、幹細胞メモリーT細胞、および/またはセントラルメモリーT細胞の数または比率の増加を含む。一実施形態では、iPSCに由来する遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、I型NKT細胞の数または比率の増加を含む。別の実施形態では、iPSCに由来する遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、適応NK細胞の数または比率の増加を含む。いくつかの実施形態では、iPSCに由来する、遺伝子操作CD34細胞、HSC細胞、T細胞、NK細胞、または骨髄由来サプレッサー細胞の単離された集団または亜集団は、同種異系である。他のいくつかの実施形態では、iPSCに由来する、遺伝子操作されたCD34細胞、HSC細胞、T細胞、NK細胞、またはMDSCの単離された集団または亜集団は自家性である。
種々のプロモーターの制御下で自殺系を効果的に選択し、種々のセーフハーバー遺伝子座組み込み戦略と組み合わせて試験するために、単一細胞の継代と高スループットの96ウェルプレートベースのフローサイトメトリーソーティングを可能にする、出願人独自のhiPSCプラットフォームを使用し、単一または複数の遺伝子改変によるクローンhiPSCの導出を可能にした。
Alt-R(登録商標)SpCas9 D10Aニッカーゼ3NLS、100μg、Alt-R(登録商標)CRISPR-Cas9 tracrRNAはIDT(Coralville、Iowa)で購入し、iPSC標的化編集に使用した。Cas9ニッカーゼを使用してiPSCでCD38の二対立遺伝子ノックアウトを実施するために、gNA(すなわち、gD/RNAまたはガイドポリヌクレオチド)設計ためのスクリーニングおよび同定された標的化配列ペア(1Aと1B、2Aと2B、3Aと3B)が表3に列挙される。
CD38は特定の細胞段階で発現することが知られており、エフェクター細胞で重要な役割を果たす。造血中、CD38は、CD34+幹細胞と、リンパ系、赤血球系、および骨髄系の系統にコミットした前駆細胞、ならびにT細胞およびNK細胞などのエフェクター細胞の成熟の最終段階でも発現する。したがって、本出願以前には、CD38発現プロファイルおよび機能性を考えると、指示された分化条件にさらされた場合にCD38ノックアウトを含むiPSCが適切に発達するかどうか、および生成されたエフェクター細胞が機能するかどうかが不明であり、懸念があった。CD38の二対立遺伝子ノックアウトを含むCD38 null iPSCは、驚くべきことに、誘導細胞に分化する能力を維持していた。図の1つでは、CD38遺伝子とhnCD16の二対立遺伝子破壊をもたらすように遺伝子編集された3つの操作されたiPSCクローンが、誘導NK細胞に分化し、それらの表現型が分析された。図2のフロープロファイルは、各クローンがCD56+であり、CD38陰性であることを示す。
NKG2A、NKp46、およびKIR2DL2/3の発現を含むhnCD16 CD38-/-iNK細胞の表現型、ならびにカルシウムフラックスを評価し、hnCD16 iNKの表現型はCD38ノックアウト後も維持される(図10A~10D)。CD38ノックアウトを有するhnCD16 iNKのADCC機能は、Incucyte生細胞イメージングによりHER2発現卵巣細胞株SKOV3に対して調べられ、CD38ノックアウトはhnCD16 iNKのADCC機能に影響を与えない(図10E)。次いで、様々なNK細胞集団に対するダラツムマブの特異的細胞傷害性:末梢血NK細胞(CD16シェディングを伴う)、hnCD16 iNK細胞(高い親和の非切断性CD16を有する)、非改変iNK細胞(低いCD16発現を有する)およびhnCD16 CD38-/-iNK細胞は、それぞれの細胞集団を異なる濃度のダラツムマブとともに4時間インキュベートした後に測定された。図11に示すように、CD38欠損は、CD38ノックアウトなしの他の細胞集団と比較して、ダラツムマブの濃度の増加により媒介されるフラトリサイドからhnCD16 CD38-/-iNK細胞を保護した。したがって、CD38の喪失は、CD38特異的抗体の存在下でのダラツムマブ媒介NK細胞フラトリサイドを防ぐ。
強化されたCD16の有効性とCD38の除去を伴う操作されたiNK細胞は、CD38標的化抗体誘導性フラトリサイドに耐性があり、ダラツムマブと組み合わせて抗骨髄腫活性をより強力に媒介する。CD38が欠落している同種異系エフェクター細胞のレシピエントにおいて、モノクローナル抗体を含むCD38特異的アンタゴニストを用いてこれらのリンパ球の活性化を抑制することにより、T細胞またはB細胞などの活性化リンパ球でCD38が上方制御されるという事実により、これらのエフェクター細胞に対する同種拒絶反応が減少および/または防止され、それによりエフェクター細胞の生存率および持続性が増加する。この戦略の実現可能性を示すために、混合リンパ球反応(MLR、すなわちエフェクター細胞産物と同種異系PBMCの共インキュベーション)を実行して、CD38ノックアウトに関連して、および抗CD38モノクローナル抗体(例えば、ダラツムマブ)の存在下または非存在下で、同種異系環境での本発明の誘導エフェクター細胞の寿命を試験する。
Claims (24)
- 細胞またはその集団であって、前記細胞が、誘導多能性細胞(iPSC)または該細胞を分化させて得られた誘導細胞であり、前記細胞が、CD38ノックアウトを有し、前記細胞が、高親和性非切断性CD16(hnCD16)をコードするポリヌクレオチドを有し、前記iPSCは誘導細胞に分化可能であり、該誘導細胞はT細胞又はNK細胞であり、前記誘導細胞は前記hnCD16を発現し、かつ、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性を有する、細胞またはその集団。
- 前記細胞が、
(i)HLA-I欠損、
(ii)HLA-II欠損、
(iii)HLA-Gまたは非切断性HLA-Gの導入された発現、
(iv)キメラ抗原受容体(CAR)、
(v)細胞表面発現の外因性サイトカインまたはその受容体の部分的または完全なペプチド、
(vi)B2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、PD1、LAG3、TIM3、RFXANK、CIITA、RFX5、RFXAP、および染色体6p21領域の遺伝子のうちの少なくとも1つの欠失、
(vii)HLA-E、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、CAR、TCR、Fc受容体、エンゲージャー、および二重特異的もしくは多重特異的またはユニバーサルエンゲージャーと結合するための表面トリガー受容体のうちの少なくとも1つの導入、のうちの1つ以上をさらに含む、請求項1に記載の細胞またはその集団。 - 前記誘導細胞が、T細胞又はNK細胞であり、末梢血、臍帯血、または他のドナー組織から得られたその天然の対応細胞と比較して、
(i)向上した持続性および/または生存率、
(ii)免疫拒絶に対する増加した耐性、
(iii)増加した細胞傷害性、
(iv)改善された腫瘍浸透、
(v)増強または獲得したADCC、
(vi)バイスタンダー免疫細胞を腫瘍部位に遊走、および/または活性化もしくは動員する増強された能力、
(vii)腫瘍免疫抑制を低下させる増強した能力、
(viii)腫瘍抗原エスケープの救済の改善された能力、
(ix)減少したフラトリサイド、および
(x)遺伝子操作されたエフェクター細胞の拡大源として機能する、
を含む特徴のうちの少なくとも1つを有する、請求項1に記載の細胞またはその集団。 - 前記hnCD16が、
(i)CD16の外部ドメインドメインのF176VおよびS197P、
(ii)CD64に由来する完全または部分的な外部ドメイン、又は
(iii)同一のまたは異なるポリペプチドに由来する、非天然(若しくは非CD16)の膜貫通ドメイン、細胞内ドメイン、刺激ドメイン、及び/若しくはシグナル伝達ドメイン、
を含む、請求項2に記載の細胞またはその集団。 - (a)前記非天然の膜貫通ドメインが、CD3D、CD3E、CD3G、CD3ζ、CD4、CD8、CD8a、CD8b、CD27、CD28、CD40、CD84、CD166、4-1BB、OX40、ICOS、ICAM-1、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、BTLA、CD16、IL7、IL12、IL15、KIR2DL4、KIR2DS1、NKp30、NKp44、NKp46、NKG2C、NKG2D、またはT細胞受容体(TCR)ポリペプチドに由来するか、
(b)前記非天然刺激ドメインが、CD27、CD28、4-1BB、OX40、ICOS、PD-1、LAG-3、2B4、BTLA、DAP10、DAP12、CTLA-4、またはNKG2Dポリペプチドに由来するか、
(c)前記非天然シグナル伝達ドメインが、CD3ζ、2B4、DAP10、DAP12、DNAM1、CD137(41BB)、IL21、IL7、IL12、IL15、NKp30、NKp44、NKp46、NKG2C、またはNKG2Dポリペプチドに由来するか、あるいは
(d)前記非天然の膜貫通ドメインがNKG2Dに由来し、前記非天然の刺激ドメインが2B4に由来し、前記非天然のシグナル伝達ドメインがCD3ζに由来する、請求項4に記載の細胞またはその集団。 - 前記細胞がキメラ抗原受容体(CAR)をさらに含む、請求項2記載の細胞またはその集団。
- 前記CARが、
(i)T細胞特異的もしくはNK細胞特異的、
(ii)細胞表面発現の外因性サイトカインまたはその受容体の部分的若しくは完全なペプチドと共発現されたもの、
(iii)AAVS1、CCR5、ROSA26、collagen、HTRP、H11、β-2ミクログロブリン、GAPDH、TCR、CD38若しくはRUNX1aを含む遺伝子座の1つに挿入され、又は
(iv)T細胞受容体(TCR)定常領域遺伝子座若しくはCD38遺伝子座に挿入され、該TCR若しくはCD38が前記CAR挿入によってノックアウトされている、請求項2に記載の細胞またはその集団。 - 前記細胞が、細胞表面発現の外因性サイトカインまたはその受容体の部分的若しくは完全なペプチドをさらに含む、請求項2に記載の細胞またはその集団。
- 前記サイトカインまたはその受容体の部分的若しくは完全なペプチドが、(i)IL2、IL4、IL6、IL7、IL9、IL10、IL11、IL12、IL15、IL18、IL21、およびそのそれぞれの受容体のうちの少なくとも1つを含むか、又は(ii)一過性に発現する、請求項8に記載の細胞またはその集団。
- 前記細胞が、
(i)自己切断ペプチドを用いることによるIL15およびIL15Rαの共発現、
(ii)IL15Rαの部分若しくは完全ペプチドと融合したIL15の部分又は完全ペプチド、
(iii)IL15Rαの細胞内ドメインが切断された、IL15Rαの部分若しくは完全ペプチドと融合したIL15の部分又は完全ペプチド、
(iv)IL15RαのSushiドメインと融合したIL15の部分若しくは完全ペプチド、
(v)IL15Rβの部分若しくは完全ペプチドと融合した、IL15の部分若しくは完全ペプチド、
(vi)共通受容体γCの部分若しくは完全ペプチドと融合した、IL15の部分若しくは完全ペプチドであって、前記共通受容体γCは天然若しくは改変されている、ペプチド、又は
(vii)IL15Rβの部分若しくは完全ペプチドのホモ二量体、
のうちの少なくとも1つを含む、請求項2に記載の細胞またはその集団。 - (a)前記誘導細胞が、1つ以上のチェックポイント阻害剤の存在下におけるT細胞又はNK細胞、(b)前記NK細胞は、T細胞を腫瘍部位に動員および/または遊走させることができ、(c)前記T細胞又はNK細胞は、1つ以上のチェックポイント阻害剤の存在下で腫瘍免疫抑制を低下させることができる、請求項3に記載の細胞またはその集団。
- 前記T細胞又はNK細胞が、前記1つ以上のチェックポイント阻害剤を発現する、請求項11に記載の細胞またはその集団。
- 前記1つ以上のチェックポイント阻害剤が、
(i)PD-1、PDL-1、TIM-3、TIGIT、LAG-3、CTLA-4、2B4、4-1BB、4-1BBL、A2AR、BATE、BTLA、CD39、CD47、CD73、CD94、CD96、CD160、CD200、CD200R、CD274、CEACAM1、CSF-1R、Foxpl、GARP、HVEM、IDO、EDO、TDO、LAIR-1、MICA/B、NR4A2、MAFB、OCT-2、Rara(レチノイン酸受容体アルファ)、TLR3、VISTA、NKG2A/HLA-E、または抑制性KIRを包含する1つ以上のチェックポイント分子のアンタゴニストであり;又は
(ii)
(a)アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、IPH4102、IPH43、IPH33、リリムマブ、モナリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、若しくはそれらの抗原結合性断片のうちの1つ以上、若しくは
(b)アテゾリズマブ、ニボルマブ、およびペンブロリズマブのうちの少なくとも1つ、
を含む、請求項10に記載の細胞またはその集団。 - 前記誘導細胞が、NK細胞である、請求項1に記載の細胞またはその集団。
- 前記細胞が、IL15と切断IL15αとの融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含み、該融合タンパク質が、配列番号17、19、または21と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、または99%同一性のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の細胞またはその集団。
- 請求項1に記載の細胞またはその集団を含む組成物。
- 1つ以上の治療薬をさらに含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記治療薬が、ペプチド、サイトカイン、チェックポイント阻害剤、マイトジェン、増殖因子、低分子RNA、dsRNA(二本鎖RNA)、単核血球、フィーダー細胞、フィーダー細胞成分またはその補充因子、1つ以上の目的のポリ核酸を含むベクター、抗体、化学療法剤または放射性部分、または免疫調節薬(IMiD)を含む、請求項17に記載の組成物。
- (i)前記チェックポイント阻害剤が、
(a)PD-1、PDL-1、TIM-3、TIGIT、LAG-3、CTLA-4、2B4、4-1BB、4-1BBL、A2aR、BATE、BTLA、CD39、CD47、CD73、CD94、CD96、CD160、CD200、CD200R、CD274、CEACAM1、CSF-1R、Foxpl、GARP、HVEM、IDO、EDO、TDO、LAIR-1、MICA/B、NR4A2、MAFB、OCT-2、Rara(レチノイン酸受容体アルファ)、TLR3、VISTA、NKG2A/HLA-E、または抑制性KIRを含む1つ以上のアンタゴニストチェックポイント分子、
(b)アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、IPH4102、IPH43、IPH33、リリムマブ、モナリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびそれらの抗原結合性断片のうちの1つ以上、
(c)アテゾリズマブ、ニボルマブ、およびペンブロリズマブのうちの少なくとも1つ、を含み、又は
(ii)前記治療薬が、ベネトクラクス、アザシチジン、およびポマリドマイドのうちの1つ以上を含む、又は
(iii)前記抗体が、
(a)抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗EGFR、抗CD123、抗GD2、抗PDL1、および/または抗CD38抗体、
(b)ダラツムマブ、イサツキシマブ若しくはMOR202、又はそれらの断片、を含み、前記誘導細胞が、CD38ノックアウトを含む免疫エフェクター細胞を含む、請求項18に記載の組成物。 - 請求項16記載の組成物から成り、前記細胞又は細胞集団が自家性または同種異系である、自己免疫疾患、血液悪性腫瘍、固形腫瘍、またはウイルス感染の治療剤。
- iPSCのCD38発現を破壊すること、該iPSCに、hnCD16をコードするポリヌクレオチドを導入すること、及びCD38発現がないiPSCを選択することを含む、請求項1記載の細胞またはその集団の製造方法。
- CD38発現の破壊と同時に、又は逐次的に、標的化された編集を行うことをさらに含み、それによって、
(i)HLA-I欠損、
(ii)HLA-II欠損、
(iii)HLA-Gまたは非切断性HLA-Gの導入された発現、
(iv)キメラ抗原受容体(CAR)、
(v)細胞表面発現の外因性サイトカインまたはその受容体の部分的または完全なペプチド、
(vi)B2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、PD1、LAG3、TIM3、RFXANK、CIITA、RFX5、RFXAP、および染色体6p21領域の遺伝子のうちの少なくとも1つの欠失、
(vii)HLA-E、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD16、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、CAR、TCR、Fc受容体、エンゲージャー、および二重特異的もしくは多重特異的またはユニバーサルエンゲージャーと結合するための表面トリガー受容体のうちの少なくとも1つの導入、のうちの1つ以上をさらに含む、
多能性細胞を得る、請求項21記載の方法。 - 前記CD38発現がないiPSCを造血系統細胞に分化させることをさらに含み、該造血系統細胞は、CD38を発現しないT細胞又はNK細胞である、請求項21記載の方法。
- CD38特異的アンタゴニストを含む、同種異系エフェクター細胞に対する同種拒絶反応を低減または防止する剤であって、前記同種異系エフェクター細胞がCD38ノックアウト及び高親和性非切断性CD16(hnCD16)をコードするポリヌクレオチドを含み、前記CD38特異的アンタゴニストが同種異系エフェクター細胞のレシピエントにおける活性化されたT細胞およびB細胞を抑制することができ、前記CD38特異的アンタゴニストが、抗CD38抗体、CD38特異的エンゲージャー、またはCD38キメラ抗原受容体(CAR)、ダラツムマブ、イサツキシマブ、またはMOR202、抗CD38抗体の断片のいずれかであり、
前記同種異系エフェクター細胞は請求項1のiPSCから分化したT細胞又はNK細胞であり、前記同種異系エフェクター細胞は前記hnCD16を発現し、かつ、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性を有する、剤。
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