JP7412622B2 - 免疫応答を調節するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年3月15日に出願された米国仮特許出願第62/471,832号及び2017年6月16日に出願された米国仮特許出願第62/521,009号の利益を主張するものであり、当該出願の全体を参照により本明細書に援用する。
適応免疫応答は、T細胞の表面上に存在するT細胞受容体(TCR)と、主要組織適合遺伝子複合体(MHC;ヒトの場合、ヒト白血球抗原(HLA)複合体とも称される)によって抗原提示細胞(APC)の表面上に非共有結合的に提示される小ペプチド抗原との結合を必要とする。この結合は、免疫系の標的化機序を代表するものであり、T細胞の調節(活性化または抑制)及びエフェクター機能に必要な分子相互作用である。エピトープ特異的な細胞標的化に続いて、標的化されたT細胞は、APC上にある共刺激タンパク質と、T細胞上の対応する共刺激タンパク質との結合を介して活性化される。T細胞の特異性及び活性化または抑制をもたらすには、エピトープ/TCRの結合及びAPC共刺激タンパク質とT細胞共刺激タンパク質との結合の両方のシグナルが必要とされる。TCRは、特定のエピトープに特異的であるが、共刺激タンパク質は、エピトープに特異的ではなく、むしろ全てのT細胞または大きなT細胞サブセットに広く発現している。
本開示は、個体の免疫応答を調節する方法を提供する。本開示は、治療の方法を提供する。本開示は、個体に、多量体ポリペプチド(synTac)及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。本開示は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けている個体に、多量体ポリペプチド(synTac)を投与することを含む、方法を提供する。
[本発明1001]
免疫応答を調節することを、それを必要とする個体において行う方法であって、前記個体に、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端に位置し、
前記投与することは、前記個体において、免疫応答を調節する、前記方法。
[本発明1002]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、
iii)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、及び
ii)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記多量体ポリペプチドの前記非Ig骨格が、XTENポリペプチド、トランスフェリンポリペプチド、Fc受容体ポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド、シルク様ポリペプチド、またはシルクエラスチン様ポリペプチドである、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチドがβ2-ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスI重鎖ポリペプチドである、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記多量体ポリペプチドの前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図6に記載されるアミノ酸配列のうちの1つに対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記多量体ポリペプチドの前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、HLA-A、HLA-BまたはHLA-Cの重鎖である、本発明1009の方法。
[本発明1012]
前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、図5A~5Cのうちの1つに記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのα鎖ポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのβ鎖ポリペプチドである、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記エピトープがT細胞エピトープである、本発明1001~1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記多量体ポリペプチドの多量体ポリペプチドが、Fcポリペプチドを含み、前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、本発明1001~1007のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記Ig Fcポリペプチドが、図4A~4Cに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、非共有結合的に会合している、本発明1001~1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、共有結合的に連結されている、本発明1001~1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記共有結合が、ジスルフィド結合によるものである、本発明1013の方法。
[本発明1020]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチド、または前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間のリンカーが、第1のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記多量体ポリペプチドの前記第2のMHCポリペプチドが、第2のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記ジスルフィド連結が、前記第1のCys残基と前記第2のCys残基との間にある、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記多量体ポリペプチドが、前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間、前記免疫調節ポリペプチドと前記MHCポリペプチドとの間、または前記MHCポリペプチドと前記Ig Fcとの間にリンカーを含む、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記多量体ポリペプチドの前記免疫調節ポリペプチドが、4-1BBLポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドから選択される、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記多量体ポリペプチドが2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、本発明1001~1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記2つ以上の免疫調節ポリペプチドがタンデムに並んでいる、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記免疫調節ポリペプチドが、4-1BBLポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、IL-2ポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD86ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドから選択される、本発明1001~1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記免疫調節ポリペプチドが、変異免疫調節ポリペプチドであり、前記免疫調節ポリペプチドの天然型と比較して1つ以上のアミノ酸置換を有し、前記変異免疫調節ポリペプチドは、前記免疫調節ポリペプチドの前記天然型が結合する共調節ポリペプチドに対して、結合親和性の低下を呈する、本発明1001~1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記免疫調節ポリペプチドが、配列番号1に記載のものに対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異IL-2ポリペプチドであり、
前記変異IL-2ポリペプチドは、配列番号1に記載のものと比較して、1つ以上のアミノ酸置換を有し、
前記変異IL-2ポリペプチドは、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列を有するα、β及びγポリペプチドを含むIL-2受容体(IL2R)に対して、配列番号1のうち1つのものに記載されるIL-2アミノ酸配列の前記IL2Rに対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する、
本発明1001~1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記変異IL-2ポリペプチドが、E15、H16、D20、F42、Y45及びQ126のうちの1つ以上の置換を含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記変異IL-2ポリペプチドが、
a)F42及びD20の置換、
b)F42及びH16の置換、
c)F42、D20及びY45の置換、または
d)F42、H16及びQ126の置換
を含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記免疫調節ポリペプチドが、変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドであり、
前記変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドが、図37に示されるアミノ酸配列を有する4-1BBポリペプチドに対して、図36Aに示される4-1BBLアミノ酸配列の結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈し、及び/または
前記変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドが、図36Aに示される4-1BBLアミノ酸配列の産生レベルと比較して、哺乳動物細胞による産生レベルの増加を呈する、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドが、図36Aに記載されるアミノ酸ナンバリングに基づいて、アミノ酸91、92、94~115、117~126、128~132、144~153、155~158、184~187、189~191、193~195、197、210~219、221~224、226、228~231、233及び234のうちの1つの置換を含む、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記変異免疫調節ポリペプチドが、前記4-1BBポリペプチドに対して、図36Aに示されるまたは配列番号213~215のうちの1つに記載される4-1BBLアミノ酸配列によって呈される結合親和性の50%未満の結合親和性を呈する、本発明1030または1031の方法。
[本発明1033]
前記多量体ポリペプチドが、N297A、L234A、L235A、L234F、L235E及びP331Sから選択される1つ以上のアミノ酸置換を含むIg Fcポリペプチドを含む、本発明1001~1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記Ig Fcポリペプチドが、
a)N297A置換、
b)L234A置換及びL235A置換、
c)L234F置換及びL235E置換、または
d)L234F置換、L235E置換及びP331S置換
を含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記多量体ポリペプチドの前記エピトープが、アミノ酸配列YMLDLQPETT(配列番号77)を含む、本発明1001~1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記多量体ポリペプチドの前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図34Aに示されるアミノ酸配列を含む、本発明1001~1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記多量体ポリペプチドの前記主要組織適合遺伝子複合体(MHC)の重鎖ポリペプチドが、図34Cに示されるアミノ酸配列を含む、本発明1001~1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記免疫チェックポイント阻害剤に特異的な抗体である、本発明1001~1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記抗体がモノクローナル抗体である、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記抗体が、少なくとも1つのヒト化軽鎖及び/または重鎖フレームワーク領域を含む、本発明1038または1039の方法。
[本発明1041]
前記抗体が、Fcポリペプチドを含み、前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、本発明1038の方法。
[本発明1042]
前記抗体が、Fv断片、ナノボディまたはFab断片である、本発明1038の方法。
[本発明1043]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても知られる)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、CD122、PD-1、PD-L1及びPD-L2から選択される免疫チェックポイント阻害剤に特異的な抗体である、本発明1038~1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1に特異的な抗体である、本発明1038~1042のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブまたはBMS-39886である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD-L1に特異的な抗体である、本発明1038~1042のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記抗体が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、KN035またはアベルマブである、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA4に特異的な抗体である、本発明1038~1042のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記抗体が、イピリムマブまたはトレメリムマブである、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記多量体ポリペプチド及び前記免疫チェックポイント阻害剤が、同じ投与経路によって投与される、本発明1001~1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記多量体ポリペプチド及び前記免疫チェックポイント阻害剤が、異なる投与経路によって投与される、本発明1001~1049のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記多量体ポリペプチドが、皮下、静脈内、腫瘍近傍及び筋肉内から選択される投与経路によって投与される、本発明1001~1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、皮下、静脈内、腫瘍近傍、及び筋肉内から選択される投与経路によって投与される、本発明1001~1051のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記個体がヒトである、本発明1001~1053のいずれかの方法。
「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかである、任意の長さのヌクレオチドの重合形態を指す。したがって、本用語は、限定するものではないが、一本鎖、二本鎖もしくは多鎖のDNAもしくはRNA、ゲノムDNA、cDNA、DNAとRNAのハイブリッド、またはプリン塩基及びピリミジン塩基を含む重合体、または他の天然ヌクレオチド塩基、化学的もしくは生化学的に修飾されたヌクレオチド塩基、非天然ヌクレオチド塩基もしくは誘導体化ヌクレオチド塩基を含む重合体を含む。
表:CDRの定義
1 残基ナンバリングは、上掲のKabatらの表記法に従う。
2 残基ナンバリングは、上掲のChothiaらの表記法に従う。
3 残基ナンバリングは、上掲のMacCallumらの表記法に従う。
本開示は、治療方法であって、それを必要とする個体に、T細胞調節多量体ポリペプチド(「synTac」多量体ポリペプチド)及び少なくとも1つの追加の治療薬を投与することを含む、治療方法を提供する。いくつかの場合において、少なくとも1つの追加の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントに特異的な抗体である。本開示は、個体に、多量体ポリペプチド(synTac)及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。本開示は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けている個体に、多量体ポリペプチド(synTac)を投与することを含む、方法を提供する。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても知られる)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、CD122、PD-1、PD-L1及びPD-L2などの、免疫チェックポイントポリペプチドを標的にする阻害剤が挙げられる。いくつかの場合において、免疫チェックポイントポリペプチドは、CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR、CD122及びCD137から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの場合において、免疫チェックポイントポリペプチドは、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、CD96、TIGIT及びVISTAから選択される抑制性チェックポイント分子である。
いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体である。
である。
いくつかの場合において、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。トレメリムマブについては、例えば、Ribas et al.(2013)J.Clin.Oncol.31:616-22を参照されたい。
いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗PD-L1モノクローナル抗体である。いくつかの場合において、抗PD-L1モノクローナル抗体は、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(RG7446としても知られる)、KN035、またはMSB0010718Cである。いくつかの実施形態において、抗PD-L1モノクローナル抗体は、MPDL3280A(アテゾリズマブ)またはMEDI4736(デュルバルマブ)である。デュルバルマブについては、例えば、WO2011/066389を参照されたい。アテゾリズマブについては、例えば、米国特許第8,217,149号を参照されたい。
を含み得、配列中、下線が引かれたアミノ酸は、CDR1、CDR2及びCDR3である。
本開示の方法での使用に好適な多量体(例えば、ヘテロ二量体、ヘテロ三量体)ポリペプチドについて、以下に記載する。多量体ポリペプチドは、T細胞調節ポリペプチドであり、本明細書中、「T細胞調節多量体ポリペプチド」または「synTac」(「T細胞活性化のための免疫学的シナプス(immunological synapse for T cell activation)」)とも称される。
上記のとおり、本開示の多量体ポリペプチドは、MHCポリペプチドを含む。本開示の目的上、「主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド」という用語は、ヒトのMHC(ヒト白血球抗原(HLA)とも称される)ポリペプチド、齧歯類(例えば、マウス、ラットなど)のMHCポリペプチド、及び他の哺乳動物種(例えば、ウサギ目、非ヒト霊長類、イヌ科動物、ネコ科動物、有蹄類(例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギなど)のMHCポリペプチドなどを含む、様々な種のMHCポリペプチドを含むことが意図される。「MHCポリペプチド」という用語は、クラスIのMHCポリペプチド(例えば、β-2ミクログロブリン及びMHCクラスI重鎖)及びMHCクラスIIポリペプチド(例えば、MHCクラスIIのαポリペプチド及びMHCクラスIIのβポリペプチド)を含むことが意図される。
一例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A重鎖アミノ酸配列:
に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84A及びA236Cの置換を含む。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A重鎖(Y84A;A236C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はAlaであり、アミノ酸236はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。いくつかの場合において、Cys-236は、R12Cの置換を含む変異β2MポリペプチドのCys-12と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84C及びA139Cの置換を含む。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A重鎖(Y84C;A139C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はCysであり、アミノ酸139はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。いくつかの場合において、Cys-84は、Cys-139と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
非限定的な一例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A A11(「HLA-A11」とも称される)重鎖アミノ酸配列:
に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。かかるMHCクラスI重鎖は、アジア系の個体の集団を含む、アジア人集団で顕著であり得る。
非限定的な一例として、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84A及びA236Cの置換を含むHLA-A A11アレルである。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A A11重鎖(Y84A;A236C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はAlaであり、アミノ酸236はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-236は、R12Cの置換を含む変異β2MポリペプチドのCys-12と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
別の例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-B重鎖アミノ酸配列:
に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
非限定的な一例として、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84A及びA236Cの置換を含むHLA-Bポリペプチドである。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-B重鎖(Y84A;A236C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はAlaであり、アミノ酸236はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-236は、R12Cの置換を含む変異β2MポリペプチドのCys-12と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84C及びA139Cの置換を含む。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-B重鎖(Y84C;A139C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はCysであり、アミノ酸139はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-84は、Cys-139と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
別の例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-C重鎖アミノ酸配列:
に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
非限定的な一例として、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84A及びA236Cの置換を含むHLA-Cポリペプチドである。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-C重鎖(Y84A;A236C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はAlaであり、アミノ酸236はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-236は、R12Cの置換を含む変異β2MポリペプチドのCys-12と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84C及びA139Cの置換を含む。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-C重鎖(Y84C;A139C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はCysであり、アミノ酸139はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-84は、Cys-139と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
。
を含み、本開示の多量体ポリペプチドのHLAクラスI重鎖ポリペプチドは、次のアミノ酸配列:
を含み、下線太字のCys残基は、多量体ポリペプチド内で互いにジスルフィド結合を形成する。
T細胞調節多量体ポリペプチドは、Fcポリペプチド、または別の好適な骨格ポリペプチドを含む。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドの第1及び/または第2のポリペプチド鎖は、Fcポリペプチドを含む。多量体ポリペプチドのFcポリペプチドは、ヒトIgG1 Fc、ヒトIgG2 Fc、ヒトIgG3 Fc、ヒトIgG4 Fcなどであり得る。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4A~Cに示されるFc領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fc領域は、図4Aに示されるヒトIgG1 Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fc領域は、図4Aに示されるヒトIgG1 Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、またN77の置換を含み、例えば、Fcポリペプチドは、N77Aの置換を含む。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG2 Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG2 Fcポリペプチドのアミノ酸99~325に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG3 Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG3 Fcポリペプチドのアミノ酸19~246に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4Bに示されるヒトIgM Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Bに示されるヒトIgM Fcポリペプチドのアミノ酸1~276に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4Cに示されるヒトIgA Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Cに示されるヒトIgA Fcポリペプチドのアミノ酸1~234に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
多量体ポリペプチドは、例えば、エピトープとMHCポリペプチドとの間、MHCポリペプチドと免疫調節ポリペプチドとの間、MHCポリペプチドとIg Fcポリペプチドとの間、第1の免疫調節ポリペプチドと第2の免疫調節ポリペプチドとの間、または第2の免疫調節ポリペプチドと第3の免疫調節ポリペプチドとの間に挿入されたリンカーペプチドを含み得る。
を含む。
本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープ(1つ以上のエピトープを与えるペプチド)は、約4アミノ酸~約25アミノ酸の長さを有し得、例えば、エピトープは、4アミノ酸(aa)~10aa、10aa~15aa、15aa~20aaまたは20aa~25aaの長さを有し得る。例えば、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、4アミノ酸(aa)、5aa、6aa、7、aa、8aa、9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa、20aa、21aa、22aa、23aa、24aaまたは25aaの長さを有し得る。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、5アミノ酸~10アミノ酸、例えば、5aa、6aa、7aa、8aa、9aaまたは10aaの長さを有する。
好適な免疫調節ポリペプチドには、IL-2ポリペプチド、4-1BBLポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドが含まれるが、これらに限定されない。
免疫調節ポリペプチドとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性は、バイオレイヤー干渉法(BLI)によって、精製された免疫調節ポリペプチド及び精製された同種の免疫共調節ポリペプチドを使用して決定することができる。本開示のsynTacとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性もまた、BLIによって、精製されたsynTac及び同種の免疫共調節ポリペプチドを使用して決定することができる。BLI法は、当業者によく知られている。例えば、Lad et al.(2015)J.Biomol.Screen.20(4):498-507;及びShah and Duncan(2014)J.Vis.Exp.18:e51383を参照されたい。本開示中に記載される、免疫調節ポリペプチドとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間、またはsynTacとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の特異的及び相対的結合親和性は、以下の手順を使用して決定することができる。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、調節ドメインとして、野生型(天然)IL-2を含む。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、調節ドメインとして、変異IL-2ポリペプチドを含む。
。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Leuである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Ileである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Leuである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Ileである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、F42A及びH16Aの置換を含むIL-2変異体のコピーを2つ含み、多量体ポリペプチドは、HLAクラスI重鎖及びβ2Mポリペプチドを含み、IL-2(F42A、H16A)の2つのコピーは、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチドは、図34Bに示されるアミノ酸配列(H16A及びF42Aの置換を含む)を含む。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸15は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸15は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸15は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸15は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸15は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸15は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸15は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸45は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸16は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Valであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Asnであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Lysであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Argであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Hisであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の方法での使用に好適なsynTacは、免疫調節ドメイン(複数可)として4-1BBLポリペプチドを含む。好適な4-1BBL免疫調節ドメインには、野生型4-1BBL免疫調節ドメイン、及び変異4-1BBL免疫調節ドメインが含まれる。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)M91のアミノ酸置換であり、アミノ酸91は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸91はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸11は、メチオニン以外であり、例えば、アミノ酸11は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸11はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)F92のアミノ酸置換であり、アミノ酸92は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸92はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸12は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸12は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸12はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)Q94のアミノ酸置換であり、アミノ酸94は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸94はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸14は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸14は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸14はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L95のアミノ酸置換であり、アミノ酸95は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸95はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸15は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸15は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸15はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)V96のアミノ酸置換であり、アミノ酸96は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸96はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸16は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸16はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)Q98のアミノ酸置換であり、アミノ酸98は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸98はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸18は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸18は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸18はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)N99のアミノ酸置換であり、アミノ酸99は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸99はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸19は、アスパラギン以外であり、例えば、アミノ酸19は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸19はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)V100のアミノ酸置換であり、アミノ酸100は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸100はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸20は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸20はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L101のアミノ酸置換であり、アミノ酸101は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸101はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸21は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸21は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸21はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L102のアミノ酸置換であり、アミノ酸102は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸102はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸22は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸22は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸22はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)I103のアミノ酸置換であり、アミノ酸103は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸103はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸23は、イソロイシン以外であり、例えば、アミノ酸23は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸23はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)D104のアミノ酸置換であり、アミノ酸104は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸104はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸24は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸24は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸24はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)G105のアミノ酸置換であり、アミノ酸105は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸105はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸25は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸25は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸25はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)P106のアミノ酸置換であり、アミノ酸106は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸106はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸26は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸26は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸26はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L107のアミノ酸置換であり、アミノ酸107は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸107はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸27は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸27は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸27はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)S108のアミノ酸置換であり、アミノ酸108は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸108はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸28は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸28は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸28はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)W109のアミノ酸置換であり、アミノ酸109は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸109はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸29は、トリプトファン以外であり、例えば、アミノ酸29は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸29はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)Y110のアミノ酸置換であり、アミノ酸110は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸110はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸30は、チロシン以外であり、例えば、アミノ酸30は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸30はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)S111のアミノ酸置換であり、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸111はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸31は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸31は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸31はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)D112のアミノ酸置換であり、アミノ酸112は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸112はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸32は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸32は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸32はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)P113のアミノ酸置換であり、アミノ酸113は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸113はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸33は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸33は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸33はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)G114のアミノ酸置換であり、アミノ酸114は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸114はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸34は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸34は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸34はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L115のアミノ酸置換であり、アミノ酸115は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸115はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸35は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸35は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸35はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸147は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Eに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸91(「x」で示される)は、メチオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸91は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸11は、メチオニン以外であり、例えば、アミノ酸11は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸92(「x」で示される)は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸92は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸12は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸12は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸94(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸94は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸14は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸14は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸95(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸95は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸15は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸15は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸96(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸96は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸16は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸98(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸98は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸18は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸18は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸99(「x」で示される)は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸99は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸19は、アスパラギン以外であり、例えば、アミノ酸19は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸100(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸100は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸20は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸101(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸101は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸21は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸21は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸102(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸102は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸22は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸22は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸103(「x」で示される)は、イソロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸103は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸23は、イソロイシン以外であり、例えば、アミノ酸23は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸104(「x」で示される)は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸104は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸24は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸24は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸105(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸105は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸25は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸25は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Rに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸106(「x」で示される)は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸106は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸26は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸26は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Sに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸107(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸107は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸27は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸27は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Tに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸108(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸108は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸28は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸28は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Uに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸109(「x」で示される)は、トリプトファン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸109は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸29は、トリプトファン以外であり、例えば、アミノ酸29は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Vに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸110(「x」で示される)は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸110は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸30は、チロシン以外であり、例えば、アミノ酸30は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Wに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸111(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸31は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸31は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Xに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸112(「x」で示される)は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸112は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸32は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸32は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Yに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸113(「x」で示される)は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸113は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸33は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸33は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Zに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸114(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸114は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸34は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸34は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36AAに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸115(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸115は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸35は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸35は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36BBに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸117(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸117は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸37は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸37は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36CCに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸118(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸118は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸38は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸38は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36DDに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸119(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸119は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸39は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸39は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36EEに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸120(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸120は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸40は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸40は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36FFに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸121(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸121は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸41は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸41は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36GGに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸122(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸122は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸42は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36HHに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸123(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸123は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸43は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸43は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36IIに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸124(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸124は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸44は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸44は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36JJに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸125(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸125は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36KKに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126(「x」で示される)は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸46は、チロシン以外であり、例えば、アミノ酸46は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36LLに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸128(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸128は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸48は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸48は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36MMに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸129(「x」で示される)は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸129は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸49は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸49は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36NNに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸130(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸130は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸50は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸50は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36OOに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸131(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸131は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸51は、リシン以外であり、例えば、アミノ酸51は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36PPに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸132(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸132は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸52は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸52は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36QQに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸144(「x」で示される)は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸144は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸64は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸64は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36RRに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸145(「x」で示される)は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸145は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸65は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸65は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36SSに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸146(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸146は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸66は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸66は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36TTに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸147(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸67は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸67は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36UUに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸148(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸148は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸68は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸68は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36VVに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸149(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸149は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸69は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸69は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36WWに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸150(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸150は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸70は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸70は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36XXに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸151(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸151は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸71は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸71は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36YYに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸152(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸152は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸72は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸72は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36ZZに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸153(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸153は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸73は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸73は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36AAAに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸155(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸155は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸75は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸75は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36BBBに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸156(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸156は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸76は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸76は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36CCCに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸157(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸157は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸77は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸77は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36DDDに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸158(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸158は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸78は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸78は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36EEEに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸184(「x」で示される)は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸184は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸104は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸104は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36FFFに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸185(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸185は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸105は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸105は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36GGGに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸186(「x」で示される)は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸186は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸106は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸106は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36HHHに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸187(「x」で示される)は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸187は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸107は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸107は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36IIIに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸189(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸189は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸109は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸109は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36JJJに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸190(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸190は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸110は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸110は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36KKKに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸191(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸191は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸111は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36LLLに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸193(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸193は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸113は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸113は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36MMMに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸194(「x」で示される)は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸194は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸114は、アスパラギン以外であり、例えば、アミノ酸114は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36NNNに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸195(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸195は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸115は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸115は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36OOOに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸197(「x」で示される)は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸197は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸117は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸117は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36PPPに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸210(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸210は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸130は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸130は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36QQQに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸211(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸211は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸131は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸131は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36RRRに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸212(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸212は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸132は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸132は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36SSSに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸213(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸213は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸133は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸133は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36TTTに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸214(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸214は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸134は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸134は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36UUUに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸215(「x」で示される)は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸215は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸135は、ヒスチジン以外であり、例えば、アミノ酸135は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36VVVに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸216(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸216は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸136は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸136は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36WWWに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸217(「x」で示される)は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸217は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸137は、ヒスチジン以外であり、例えば、アミノ酸137は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36XXXに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸218(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸218は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸138は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸138は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36YYYに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸219(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸219は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸139は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸139は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36ZZZに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸221(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸221は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸141は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸141は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36AAAAに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸223(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸223は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸143は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸143は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36BBBBに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸224(「x」で示される)は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸224は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸144は、ヒスチジン以外であり、例えば、アミノ酸144は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36CCCCに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸226(「x」で示される)は、トリプトファン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸226は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸146は、トリプトファン以外であり、例えば、アミノ酸146は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36DDDDに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸228(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸228は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸148は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸148は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36EEEEに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸229(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸229は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸149は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸149は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36FFFFに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸230(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸230は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸150は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸150は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36GGGGに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸231(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸231は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸151は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸151は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36HHHHに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸233(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸233は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸153は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸153は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36IIIIに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸234(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸234は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸154は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸154は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
本開示の方法での使用に好適な例示的な多量体ポリペプチドについて、以下に記載する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及びiii)図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異4-1BBLポリペプチドであって、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、または配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K47にアミノ酸置換を含む、本開示の変異4-1BBLポリペプチドであって、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異4-1BBLポリペプチドであって、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、または配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K47にアミノ酸置換を含む、本開示の変異4-1BBLポリペプチドであって、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、ii)クラスIのMHC重鎖、及びiii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、iii)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、iv)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、及びv)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、例えば、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K47にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、ii)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、及びiii)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチド、iv)クラスIのMHC重鎖、及びv)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、例えば、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K47にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びM91の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びF92の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びQ94の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL95の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びV96の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びQ98の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びN99の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びV100の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL101の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL102の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びI103の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びD104の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びG105の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びP106の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL107の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びS108の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びW109の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びY110の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びS111の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びD112の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びP113の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びG114の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL115の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及びiii)図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異4-1BBLポリペプチドであって、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、または配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q147にアミノ酸置換を含む、本開示の変異4-1BBLポリペプチドであって、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異4-1BBLポリペプチドであって、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、または配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q147にアミノ酸置換を含む、本開示の変異4-1BBLポリペプチドであって、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、ii)クラスIのMHC重鎖、及びiii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、iii)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、iv)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、及びv)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、あるいは、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q147にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、ii)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、及びiii)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチド、iv)クラスIのMHC重鎖、及びv)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、あるいは、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q147にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
上記のとおり、いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、2つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも1つは、変異免疫調節ポリペプチドである。例えば、IL-2/synTacの場合、いくつかの場合において、2つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも1つは、変異IL-2ポリペプチドである。別の例として、4-1BBL/synTacの場合、いくつかの場合において、2つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも1つは、変異4-1BBLポリペプチドである。
多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖は、上記のものに加えて、1つ以上のポリペプチドを含み得る。好適な追加のポリペプチドには、エピトープタグ及び親和性ドメインが含まれる。1つ以上の追加ポリペプチドは、多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖のN末端、多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖のC末端、または多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖の内部に含まれ得る。
好適なエピトープタグには、ヘマグルチニン(HA;例えば、YPYDVPDYA(配列番号79)、FLAG(例えば、DYKDDDDK(配列番号80)、c-myc(例えば、EQKLISEEDL;配列番号81)などが含まれるが、これらに限定されない。
親和性ドメインは、同定または精製に有用な結合パートナー、例えば、固体支持体上に固定されたものなどと相互作用することができるペプチド配列を含む。発現タンパク質に融合されたヒスチジンなどの複数の連続する単一アミノ酸をコードするDNA配列を、ニッケルセファロースなどの樹脂カラムへの高親和性結合による組換えタンパク質のワンステップ精製に使用することができる。例示的な親和性ドメインには、His5(HHHHH)(配列番号82)、HisX6(HHHHHH)(配列番号83)、C-myc(EQKLISEEDL)(配列番号81)、Flag(DYKDDDDK)(配列番号80)、StrepTag(WSHPQFEK)(配列番号84)、ヘマグルチニン、例えば、HAタグ(YPYDVPDYA)(配列番号79)、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、RYIRS(配列番号85)、Phe-His-His-Thr(配列番号86)、キチン結合ドメイン、S-ペプチド、T7ペプチド、SH2ドメイン、C末端RNAタグ、WEAAAREACCRECCARA(配列番号87)、金属結合ドメイン、例えば、亜鉛結合ドメインまたはカルシウム結合ドメイン、例えば、カルシウム結合タンパク質、例えば、カルモジュリン、トロポニンC、カルシニューリンB、ミオシン軽鎖、リカバリン、S-モジュリン、ビジニン、VILIP、ニューロカルシン、ヒポカルシン、フリクエニン、カルトラクチン、カルパイン大サブユニット、S100タンパク質、パルブアルブミン、カルビンジンD9K、カルビンジンD28K及びカルレチニンに由来するものなど、インテイン、ビオチン、ストレプトアビジン、MyoD、Id、ロイシンジッパー配列、ならびにマルトース結合タンパク質が挙げられる。
以下は、本開示の治療方法での使用に好適なIL-2/synTac多量体ポリペプチドの非限定的な実施形態である。
本開示の治療方法を実施するために、synTacは、薬学的に許容される賦形剤を含む組成剤に製剤化され得、免疫チェックポイント阻害剤は、薬学的に許容される賦形剤を含む組成剤に製剤化され得る。簡潔さのために、「活性剤」という用語は、synTacまたは免疫チェックポイント阻害剤を指すために以下で使用される。一般に、synTac及び免疫チェックポイント阻害剤は、別個の組成物中に存在する。
いくつかの場合において、synTacは、多量体ポリペプチドそのものとして投与される。他の場合において、synTacを多量体ポリペプチドそのものとして投与する代わりに、synTacをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上の核酸が投与される。核酸(複数可)は、医薬組成物中に存在し得る。医薬組成物は、1つ以上の核酸を含む1つ以上の組換え発現ベクターを含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、多種多様なものが当該技術分野において知られており、本明細書で詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、A.Gennaro(2000)“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,20th edition,Lippincott,Williams,& Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel et al.,eds 7th ed.,Lippincott,Williams,& Wilkins;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe et al.,eds.,3rd ed.Amer.Pharmaceutical Assoc.を含む、様々な公開物中に十分記載されている。
本開示は、synTac及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、治療方法を提供する。いくつかの場合において、方法は、それを必要とする個体に、a)synTacを含む第1の組成物と、b)免疫チェックポイント阻害剤を含む第2の組成物とを投与することを含む。いくつかの場合において、本開示の治療方法は、それを必要とする個体に、a)synTacをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上の組換え発現ベクターを含む第1の組成物と、b)免疫チェックポイント阻害剤を含む第2の組成物とを投与することを含む。いくつかの場合において、本開示の治療方法は、それを必要とする個体に、a)多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上のmRNA分子を含む第1の組成物と、b)免疫チェックポイント阻害剤を含む第2の組成物とを投与することを含む。いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントポリペプチドに特異的な抗体である。
synTacの好適な用量は、様々な臨床学的因子に基づいて、主治医または他の有資格医療関係者によって決定され得る。医療分野においてよく知られているように、任意のある患者に対する用量は、患者の体格、体表面積、年齢、投与される特定のポリペプチドまたは核酸、患者の性別、投与の時間及び経路、全般的な健康状態、ならびに同時に投与される他の薬物を含む、多くの因子に依存する。多量体ポリペプチド(synTac)は、1用量当たり1ng/kg体重~20mg/kg体重、例えば、0.1mg/kg体重~10mg/kg体重、例えば、0.5mg/kg体重~5mg/kg体重の量で投与され得るが、前述の因子を特に考慮した上で、この例示的範囲を下回る用量または上回る用量が想定される。レジメンが連続注入である場合、1μg~10mg/kg体重/分の範囲内であってもよい。多量体ポリペプチドは、約1mg/kg体重~50mg/kg体重、例えば、約1mg/kg体重~約5mg/kg体重、約5mg/kg体重~約10mg/kg体重、約10mg/kg体重~約15mg/kg体重、約15mg/kg体重~約20mg/kg体重、約20mg/kg体重~約25mg/kg体重、約25mg/kg体重~約30mg/kg体重、約30mg/kg体重~約35mg/kg体重、約35mg/kg体重~約40mg/kg体重、または約40mg/kg体重~約50mg/kg体重の量で投与され得る。
免疫チェックポイント阻害剤の好適な用量は、様々な臨床学的因子に基づいて、主治医または他の有資格医療関係者によって決定され得る。医療分野においてよく知られているように、任意のある患者に対する用量は、患者の体格、体表面積、年齢、投与される特定のポリペプチドまたは核酸、患者の性別、投与の時間及び経路、全般的な健康状態、ならびに同時に投与される他の薬物を含む、多くの因子に依存する。免疫チェックポイント阻害剤は、1用量当たり1ng/kg体重~20mg/kg体重、例えば、0.1mg/kg体重~10mg/kg体重、例えば、0.5mg/kg体重~5mg/kg体重の量で投与され得るが、前述の因子を特に考慮した上で、この例示的範囲を下回る用量または上回る用量が想定される。レジメンが連続注入である場合、1μg~10mg/kg体重/分の範囲内であってもよい。免疫チェックポイント阻害剤は、約1mg/kg体重~50mg/kg体重、例えば、約1mg/kg体重~約5mg/kg体重、約5mg/kg体重~約10mg/kg体重、約10mg/kg体重~約15mg/kg体重、約15mg/kg体重~約20mg/kg体重、約20mg/kg体重~約25mg/kg体重、約25mg/kg体重~約30mg/kg体重、約30mg/kg体重~約35mg/kg体重、約35mg/kg体重~約40mg/kg体重、または約40mg/kg体重~約50mg/kg体重の量で投与され得る。
活性剤(多量体ポリペプチド;免疫チェックポイント阻害剤)は、in vivo法及びex vivo法、ならびに全身及び局所投与経路を含む、薬物送達に好適な任意の利用可能な方法及び経路を使用して個体に投与される。いくつかの場合において、synTacは、第1の投与経路を介して投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、第1の投与経路とは異なる第2の投与経路を介して投与される。いくつかの場合において、synTac及び免疫チェックポイント阻害剤は、同じ投与経路を介して投与される。
本開示の方法による治療に好適な対象には、がんを有する個体が含まれ、これには、がんであると診断された個体、がんに対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体、及びがんに対する治療を受け、当該治療に最初は応答したが、その後抵抗性となった個体が含まれる。本開示の方法による治療に好適な対象には、感染(例えば、細菌、ウイルス、原生動物などの病原体による感染)を有する個体が含まれ、これには、感染していると診断された個体、及び感染に対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体が含まれる。本開示の方法による治療に好適な対象には、細菌感染を有する個体が含まれ、これには、細菌感染であると診断された個体、及び細菌感染に対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体が含まれる。本開示の方法による治療に好適な対象には、ウイルス感染を有する個体が含まれ、これには、ウイルス感染であると診断された個体、及びウイルス感染に対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体が含まれる。本開示の方法による治療に好適な対象には、自己免疫疾患を有する個体が含まれ、これには、自己免疫疾患であると診断された個体、及び自己免疫疾患に対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体が含まれる。
したがって、本開示は、IL-2などの共刺激ポリペプチド、または本明細書で開示されるIL-2変異体などの親和性を低下させた天然共刺激ポリペプチドの変異体を、例えば、所与のエピトープに特異的なTCRを標的にするように、チェックポイント阻害剤の共投与とともに、選択されたT細胞または選択されたT細胞集団に送達し、共刺激ポリペプチドとチェックポイント阻害剤の選択的送達の両方の治療効果を患者にもたらす、方法を提供する。本開示は、IL-2などの共刺激ポリペプチド、または本明細書で開示されるIL-2変異体などの親和性を低下させた天然共刺激ポリペプチドの変異体を、チェックポイント阻害剤の共投与とともに、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープに特異的なTCRを持つ標的T細胞に選択的に送達し、共刺激ポリペプチドとチェックポイント阻害剤の選択的送達の両方の治療効果を患者にもたらす、方法を提供する。方法は、T細胞集団を本開示の多量体ポリペプチドと接触させることを含む。T細胞集団は、i)標的T細胞と、ii)エピトープに特異的でない非標的T細胞(例えば、エピトープ特異的T細胞が結合するエピトープ以外のエピトープ(複数可)に特異的なT細胞)とを含む、混合集団であり得る。エピトープ特異的T細胞は、多量体ポリペプチド中に存在するエピトープ提示ペプチドに特異的であり、多量体ポリペプチドによって提供されるペプチドHLA複合体またはペプチドMHC複合体に結合する。T細胞集団を多量体ポリペプチドに接触させると、多量体ポリペプチド中に存在する共刺激ポリペプチド(例えば、IL-2または親和性を低下させたIL-2変異体)が、多量体ポリペプチド中に存在するエピトープに特異的なT細胞(複数可)に選択的に送達される。チェックポイント阻害剤は、多量体ポリペプチドと共投与され(多量体ポリペプチドの投与と同時、あるいは投与前及び/または投与後の異なる時点のいずれか)、これにより、共刺激ポリペプチドとチェックポイント阻害剤の選択的送達の両方の治療効果が患者にもたらされる。
上に記載される本主題の実施形態を含む態様は、単独でも、または1つ以上の他の態様もしくは実施形態との組み合わせでも有益であり得る。前述の説明を限定することなく、態様1~122、態様A~Z、態様AA~ZZ、及び態様AAA~BBBと示される本開示の特定の非限定的な態様が以下に記載される。本開示を読めば当業者には明らかであるように、個々に番号が付された態様のそれぞれは、個々に番号が付された先行の態様または後述の態様のいずれかとともに使用または組み合わせてもよい。これは、全てのそのような態様の組み合わせに対する支持を提供することを意図しており、以下に明示的に記載される態様の組み合わせに限定されるものではない。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、多量体ポリペプチドであって、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ドメインを含み、前記1つ以上の免疫調節ドメインは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記1つ以上の免疫調節ドメインのうちの少なくとも1つは、態様1~7のいずれか1つに記載の変異IL2ポリペプチドであり、
前記多量体ポリペプチドは、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列を有するα、β及びγポリペプチドを含むIL-2受容体(IL2R)に対して、配列番号1に記載されるIL2アミノ酸配列を含む対照多量体ポリペプチドの前記IL2Rポリペプチドに対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する、前記多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、
ii)前記第1のMHCポリペプチド、及び
iii)前記変異IL2ポリペプチド
を含み、
b)前記第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記第2のMHCポリペプチド、及び
ii)前記Ig Fcポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、及び
ii)前記第1のMHCポリペプチド
を含み、
b)前記第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記変異IL2ポリペプチド、
ii)前記第2のMHCポリペプチド、及び
iii)前記Ig Fcポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、及び
ii)前記第1のMHCポリペプチド
を含み、
b)前記第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記第2のMHCポリペプチド、及び
ii)変異IL2ポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、及び
ii)前記第1のMHCポリペプチド
を含み、
b)第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記変異IL2ポリペプチド、及び
ii)前記第2のMHCポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、
ii)前記第1のMHCポリペプチド、及び
iii)前記変異IL2ポリペプチド
を含み、
b)前記第2のポリペプチドが、前記第2のMHCポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
i)前記組換えポリペプチドは、N末端からC末端への順序で、
a)エピトープ、
b)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド、
c)免疫調節ポリペプチド、
d)タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、
e)第2のMHCポリペプチド、及び
f)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含み、
前記免疫調節ポリペプチドは、態様1~7のいずれか1つに記載の変異免疫調節ポリペプチドであるか、あるいは、
ii)前記組換えポリペプチドは、N末端からC末端への順序で、
a)エピトープ、
b)第1のMHCポリペプチド、
c)タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、
d)免疫調節ポリペプチド
e)第2のMHCポリペプチド、及び
f)Ig Fcポリペプチド
を含み、
前記免疫調節ポリペプチドは、態様1~7のいずれか1つに記載の変異免疫調節ポリペプチドである、前記核酸。
a)第1のリーダーペプチド、
b)前記エピトープ、
c)前記第1のMHCポリペプチド、
d)前記免疫調節ポリペプチド、
e)前記タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、
f)第2のリーダーペプチド、
g)前記第2のMHCポリペプチド、及び
h)前記免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含む、態様31に記載の核酸。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、
前記免疫調節ドメインは、態様1~7のいずれか1つに記載の変異IL2ポリペプチドである、第1の核酸と、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド
を含む第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、第1の核酸と
を含む、組成物。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、第1の核酸と、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメインであって、態様1~7のいずれか1つに記載の変異IL2ポリペプチドである、前記免疫調節ドメイン、
ii)第2のMHCポリペプチド、及び
iii)Ig Fcポリペプチド
を含む第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、第1の核酸と
を含む、組成物。
a)態様56~58及び62のいずれか1つに記載の宿主細胞を、前記宿主細胞が前記多量体ポリペプチドを合成する条件下における培養培地中でin vitro培養することと、
b)前記宿主細胞及び/または前記培養培地から前記多量体ポリペプチドを単離することと
を含む、前記方法。
a)態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、または
b)態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つ以上の組換え発現ベクター、または
c)態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つ以上のmRNA
を、有効量で投与することを含み、
前記エピトープは、がん関連エピトープであり、前記投与することは、個体において、がんエピトープ特異的T細胞を選択的に活性化するのに有効である、前記方法。
a)態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、及び
b)薬学的に許容される賦形剤
を含む、組成物。
a)態様37~53のいずれか1つに記載の核酸または態様54もしくは55に記載の組換え発現ベクター、及び
b)薬学的に許容される賦形剤
を含む、組成物。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリン(β2M)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)態様1~7のいずれか1つに記載の変異IL-2ポリペプチド、
ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合遺伝子複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、ならびに
iii)N297A、L234A、L235A、L234F、L235E及びP331S(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づく場合、それぞれN77A、L14A、L15A、L14F、L15E及びP111S)から選択される1つ以上のアミノ酸置換を含むIgG1 Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、多量体ポリペプチド。
a)前記変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと前記変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、
b)前記変異IL-2ポリペプチドと前記MHC重鎖ポリペプチドとの間、及び
c)前記MHC重鎖ポリペプチドと前記IgG1 Fcポリペプチドとの間
のうちの1つ以上にペプチドリンカーを含む、態様80~86のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリンポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)図34Bに示されるアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチド、
ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合遺伝子複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、ならびに
iii)N297A、L234A、L235A、L234F、L235E及びP331S(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づく場合、それぞれN77A、L14A、L15A、L14F、L15E及びP111S)から選択される1つ以上のアミノ酸置換を含むIgG1 Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、多量体ポリペプチド。
a)前記変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと前記変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、
b)前記変異IL-2ポリペプチドと前記MHC重鎖ポリペプチドとの間、及び
c)前記MHC重鎖ポリペプチドと前記IgG1 Fcポリペプチドとの間
のうちの1つ以上にペプチドリンカーを含む、態様89~95のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
a)N末端からC末端への順序で、
i)アミノ酸配列YMLDLQPETT(配列番号77)を含むエピトープ、
ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリンポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)図34Bに示されるアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチド、
ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合遺伝子複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、及び
iii)図33A、33B、33Cまたは33Dに示されるアミノ酸配列を含むIgG1 Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、多量体ポリペプチド。
a)前記変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと前記変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、
b)前記変異IL-2ポリペプチドと前記MHC重鎖ポリペプチドとの間、及び
c)前記MHC重鎖ポリペプチドと前記IgG1 Fcポリペプチドとの間
のうちの1つ以上にペプチドリンカーを含む、態様98~103のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、
b)図22に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、
b)図25に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、
b)図28に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
a)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、及び
b)薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
a)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、または
b)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つ以上の組換え発現ベクター、または
c)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つ以上のmRNAを、個体に、有効量で投与することを含み、前記投与することが、前記個体において、エピトープに対するT細胞応答を誘導する、方法。
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記投与することは、前記個体において、免疫応答を調節する、前記方法。
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記投与することは、前記個体を治療する、前記治療方法。
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記投与することは、前記個体の前記がんを治療する、前記方法。
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記投与することは、前記個体を治療する、前記治療方法。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、
iii)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、及び
ii)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
a)F42及びD20の置換、
b)F42及びH16の置換、
c)F42、D20及びY45の置換、または
d)F42、H16及びQ126の置換
を含む、態様EEに記載の方法。
a)N297A置換、
b)L234A置換及びL235A置換、
c)L234F置換及びL235E置換、または
d)L234F置換、L235E置換及びP331S置換
を含む、態様GGに記載の方法。
一過性トランスフェクションした哺乳動物細胞によるIL-2/synTacの産生を分析した。図7Aに示されるように、細胞の一過性トランスフェクションから6~7日後の2つの異なるIL-2/synTacの産生レベル(培養培地中(mg/L))は、90mg/Lより大きかった。
T細胞受容体を介した標的化の特異性を最大限に達成するには、共刺激ポリペプチドのそのリガンドに対する親和性が、MHCのTCRに対する親和性よりも低くなければならない。TCRに対するペプチド/MHC親和性は、約10μMであり得る。
IL-2/synTacのin vivo活性を試験した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、組換えIL-2(rIL-2)、または本開示のIL-2/synTacの投与後における、抗原特異的CD8+T細胞のin vivo倍率変化を試験した。データを図15の左パネルに示す。データは、IL-2/synTacがrIL-2よりも10倍強力であることを示している。
IL-2/synTacの薬物動態(PK)解析を実施した。IL-2/synTac(F42A、D20K、H16A)を10mg/kgでIP投与した。投与後の様々な時点で、血清試料を得、血清試料中のIL-2/synTacのレベルを測定した。図18に示されるように、IL-2/synTacの血清半減期は、約4時間であった。
図35に示されるように、腫瘍を有するマウスへのIL-2/synTac及び抗PD1抗体の投与により、腫瘍体積が減少した。
synTacポリペプチドを合成し、特性評価を行った。オボアルブミン(OVA)特異的T細胞に対する活性について、以下のsynTacポリペプチドを試験した。
野生型(wt)4-1BBLを含むSynTac、または図47に記載されるアミノ酸置換を含む4-1BBLを含むSynTacを、CHO細胞で一過性に発現させた。synTacの産生量を決定した。産生量を図47に記載する。
側腹部に移植されたHPV+TC-1肺癌を有するマウスに、ヒトパピローマウイルス(HPV)E7抗原ペプチド及び本開示の4-1BBL K127A変異体を含むsynTac(図48中、「CUE:4-1BBL(K127A)」と称される)を腹腔内(IP)注射によって5mg/kgで投与した。対照として、同腫瘍を有するマウスにリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を投与した。図48に示されるように、PBSで治療したマウスと比較して、CUE:4-1BBL(K127A)で治療したマウスで腫瘍体積が減少した。
図49に示されるように、本開示の4-1BBL synTacと抗PD1抗体の共投与は、マウス腫瘍モデルの腫瘍体積を減少させ、グランザイムB+である腫瘍浸潤リンパ球(TIL)のパーセントを増加させた。
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<211> 133
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Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu
115 120 125
Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu
130 135 140
Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr
145 150 155 160
Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His
165 170 175
Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp
180 185 190
Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val
195 200 205
Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser
210 215 220
Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp Thr
225 230 235 240
Ile Pro Trp Leu Gly His Leu Leu Val Gly Leu Ser Gly Ala Phe Gly
245 250 255
Phe Ile Ile Leu Val Tyr Leu Leu Ile Asn Cys Arg Asn Thr Gly Pro
260 265 270
Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn Thr Pro Asp Pro Ser Lys Phe
275 280 285
Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly Gly Asp Val Gln Lys Trp Leu
290 295 300
Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe Ser Pro Gly Gly Leu Ala Pro
305 310 315 320
Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu Arg Asp Lys Val Thr Gln Leu
325 330 335
Leu Leu Gln Gln Asp Lys Val Pro Glu Pro Ala Ser Leu Ser Ser Asn
340 345 350
His Ser Leu Thr Ser Cys Phe Thr Asn Gln Gly Tyr Phe Phe Phe His
355 360 365
Leu Pro Asp Ala Leu Glu Ile Glu Ala Cys Gln Val Tyr Phe Thr Tyr
370 375 380
Asp Pro Tyr Ser Glu Glu Asp Pro Asp Glu Gly Val Ala Gly Ala Pro
385 390 395 400
Thr Gly Ser Ser Pro Gln Pro Leu Gln Pro Leu Ser Gly Glu Asp Asp
405 410 415
Ala Tyr Cys Thr Phe Pro Ser Arg Asp Asp Leu Leu Leu Phe Ser Pro
420 425 430
Ser Leu Leu Gly Gly Pro Ser Pro Pro Ser Thr Ala Pro Gly Gly Ser
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Gly Ala Gly Glu Glu Arg Met Pro Pro Ser Leu Gln Glu Arg Val Pro
450 455 460
Arg Asp Trp Asp Pro Gln Pro Leu Gly Pro Pro Thr Pro Gly Val Pro
465 470 475 480
Asp Leu Val Asp Phe Gln Pro Pro Pro Glu Leu Val Leu Arg Glu Ala
485 490 495
Gly Glu Glu Val Pro Asp Ala Gly Pro Arg Glu Gly Val Ser Phe Pro
500 505 510
Trp Ser Arg Pro Pro Gly Gln Gly Glu Phe Arg Ala Leu Asn Ala Arg
515 520 525
Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu Ser Leu Gln Glu Leu Gln Gly
530 535 540
Gln Asp Pro Thr His Leu Val
545 550
<210> 20
<211> 369
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Met Leu Lys Pro Ser Leu Pro Phe Thr Ser Leu Leu Phe Leu Gln Leu
1 5 10 15
Pro Leu Leu Gly Val Gly Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly
20 25 30
Asn Glu Asp Thr Thr Ala Asp Phe Phe Leu Thr Thr Met Pro Thr Asp
35 40 45
Ser Leu Ser Val Ser Thr Leu Pro Leu Pro Glu Val Gln Cys Phe Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Ser Gly Cys Gln Leu Gln Lys Lys Glu Ile His Leu Tyr Gln Thr Phe
115 120 125
Val Val Gln Leu Gln Asp Pro Arg Glu Pro Arg Arg Gln Ala Thr Gln
130 135 140
Met Leu Lys Leu Gln Asn Leu Val Ile Pro Trp Ala Pro Glu Asn Leu
145 150 155 160
Thr Leu His Lys Leu Ser Glu Ser Gln Leu Glu Leu Asn Trp Asn Asn
165 170 175
Arg Phe Leu Asn His Cys Leu Glu His Leu Val Gln Tyr Arg Thr Asp
180 185 190
Trp Asp His Ser Trp Thr Glu Gln Ser Val Asp Tyr Arg His Lys Phe
195 200 205
Ser Leu Pro Ser Val Asp Gly Gln Lys Arg Tyr Thr Phe Arg Val Arg
210 215 220
Ser Arg Phe Asn Pro Leu Cys Gly Ser Ala Gln His Trp Ser Glu Trp
225 230 235 240
Ser His Pro Ile His Trp Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe
245 250 255
Leu Phe Ala Leu Glu Ala Val Val Ile Ser Val Gly Ser Met Gly Leu
260 265 270
Ile Ile Ser Leu Leu Cys Val Tyr Phe Trp Leu Glu Arg Thr Met Pro
275 280 285
Arg Ile Pro Thr Leu Lys Asn Leu Glu Asp Leu Val Thr Glu Tyr His
290 295 300
Gly Asn Phe Ser Ala Trp Ser Gly Val Ser Lys Gly Leu Ala Glu Ser
305 310 315 320
Leu Gln Pro Asp Tyr Ser Glu Arg Leu Cys Leu Val Ser Glu Ile Pro
325 330 335
Pro Lys Gly Gly Ala Leu Gly Glu Gly Pro Gly Ala Ser Pro Cys Asn
340 345 350
Gln His Ser Pro Tyr Trp Ala Pro Pro Cys Tyr Thr Leu Lys Pro Glu
355 360 365
Thr
<210> 21
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
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65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Pro Gly Lys
225
<210> 22
<211> 325
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
1 5 10 15
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
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Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
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210 215 220
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Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
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Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
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Leu Ser Pro Gly Lys
325
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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50 55 60
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65 70 75 80
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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
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130 135 140
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Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
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1 5 10 15
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65 70 75 80
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115 120 125
Ala Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu
130 135 140
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165 170 175
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195 200 205
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Gly Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp
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245 250 255
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260 265 270
Lys Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Ser Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu
290 295 300
Leu Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala
305 310 315 320
Pro Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Arg Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp
325 330 335
Ser Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr
340 345 350
Thr Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser
355 360 365
Arg Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His Gly Pro Met Lys
370 375 380
<210> 25
<211> 276
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glx Ser Asp Trp Leu Gly Glu Ser
1 5 10 15
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Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe
35 40 45
Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Trp Thr Arg Glu Glu Asn Gly Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile
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115 120 125
Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro
130 135 140
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165 170 175
Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Glu Trp Met Gln Arg Gly
180 185 190
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195 200 205
Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val Ser
210 215 220
Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Gly Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala His
225 230 235 240
Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr
245 250 255
Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala
260 265 270
Gly Thr Cys Tyr
275
<210> 26
<211> 353
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Cys Ser Thr
1 5 10 15
Gln Pro Asp Gly Asn Val Val Ile Ala Cys Leu Val Gln Gly Phe Phe
20 25 30
Pro Gln Glu Pro Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Gly Val
35 40 45
Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Cys Cys His Pro Arg Leu Ser
115 120 125
Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu Ala Asn
130 135 140
Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val Thr Phe
145 150 155 160
Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly Pro Pro Glu
165 170 175
Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu Pro Gly Cys
180 185 190
Ala Glu Pro Trp Asn His Gly Lys Thr Phe Thr Cys Thr Ala Ala Tyr
195 200 205
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210 215 220
Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu
225 230 235 240
Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly Phe Ser
245 250 255
Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln Glu Leu Pro
260 265 270
Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro Ser Gln Gly
275 280 285
Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp
290 295 300
Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu Ala Leu
305 310 315 320
Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Leu Ala Gly Lys Pro
325 330 335
Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys
340 345 350
Tyr
<210> 27
<211> 222
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Ala Asp Pro Cys Asp Ser Asn Pro Arg Gly Val Ser Ala Tyr Leu Ser
1 5 10 15
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20 25 30
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Pro Gly Ser Arg Asp Lys Arg Thr Leu Ala Cys Leu Ile Gln Asn Phe
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Gly Phe Phe Val Phe Ser Arg Leu Glu Val Thr Arg Ala Glu Trp Glu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
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<211> 365
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Leu Leu Leu Leu Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala
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115 120 125
Pro Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly
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Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys Arg Lys Trp Glu Ala Val His Ala
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Ala Glu Gln Arg Arg Val Tyr Leu Glu Gly Arg Cys Val Asp Gly Leu
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195 200 205
Pro Lys Thr His Met Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Leu Ser Ser Gln Pro
290 295 300
Thr Ile Pro Ile Val Gly Ile Ile Ala Gly Leu Val Leu Leu Gly Ala
305 310 315 320
Val Ile Thr Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Trp Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Asp Arg Lys Gly Gly Ser Tyr Thr Gln Ala Ala Ser Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala Cys Lys Val
355 360 365
<210> 30
<211> 362
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Met Leu Val Met Ala Pro Arg Thr Val Leu Leu Leu Leu Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
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35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln
85 90 95
Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
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130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
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Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
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Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Ser
290 295 300
Thr Val Pro Ile Val Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Ala Val
305 310 315 320
Val Val Ile Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Cys Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Tyr Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala
355 360
<210> 31
<211> 366
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Met Arg Val Met Ala Pro Arg Ala Leu Leu Leu Leu Leu Ser Gly Gly
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln
85 90 95
Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly
115 120 125
Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala
165 170 175
Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu Ser Trp Glu Pro Ser Ser Gln Pro
290 295 300
Thr Ile Pro Ile Met Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Val Val
305 310 315 320
Leu Ala Val Leu Gly Ala Val Val Thr Ala Met Met Cys Arg Arg Lys
325 330 335
Ser Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Cys Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asn
340 345 350
Ser Ala Gln Gly Ser Asp Glu Ser Leu Ile Thr Cys Lys Ala
355 360 365
<210> 32
<211> 833
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
85 90 95
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu
180 185 190
Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
195 200 205
Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
210 215 220
Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu
225 230 235 240
Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg
245 250 255
Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser
260 265 270
Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val
275 280 285
Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr
290 295 300
Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr
325 330 335
Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly
340 345 350
Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser
355 360 365
Gln Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu
370 375 380
Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His
385 390 395 400
Arg Val Asp Leu Gly Thr Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala
405 410 415
Gly Ser His Thr Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp
420 425 430
Trp Arg Phe Leu Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp
435 440 445
Tyr Ile Ala Leu Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met
450 455 460
Ala Ala Gln Thr Thr Lys His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu
465 470 475 480
Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg
545 550 555 560
Pro Cys Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro
565 570 575
Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu
580 585 590
Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys
595 600 605
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610 615 620
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
625 630 635 640
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645 650 655
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660 665 670
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675 680 685
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
690 695 700
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
705 710 715 720
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
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Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
755 760 765
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
785 790 795 800
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
820 825 830
Lys
<210> 33
<211> 813
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 33
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
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Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr
145 150 155 160
Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met
165 170 175
Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met
180 185 190
Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His
195 200 205
Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn
210 215 220
Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser
225 230 235 240
Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe
245 250 255
Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn
260 265 270
Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly
275 280 285
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
290 295 300
Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg
305 310 315 320
Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp
325 330 335
Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu
340 345 350
Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly
355 360 365
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370 375 380
Gly Thr Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr
385 390 395 400
Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu
405 410 415
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420 425 430
Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr
435 440 445
Thr Lys His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala
450 455 460
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465 470 475 480
Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr
485 490 495
His His Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu
500 505 510
Ser Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu
515 520 525
Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp
530 535 540
Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu
545 550 555 560
Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu
565 570 575
Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys
580 585 590
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
595 600 605
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
610 615 620
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
625 630 635 640
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
645 650 655
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
660 665 670
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
675 680 685
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
690 695 700
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
705 710 715 720
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
725 730 735
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
740 745 750
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
755 760 765
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
770 775 780
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785 790 795 800
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
805 810
<210> 34
<211> 2505
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 34
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
gcacctactt caagttctac aaagaaaaca cagctacaac tggaggcatt actgctggat 120
ttacagatga ttttgaatgg aattaataat tacaagaatc ccaaactcac caggatgctc 180
acagcaaagt tttacatgcc caagaaggcc acagaactga aacatcttca gtgtctagaa 240
gaagaactca aacctctgga ggaagtgcta aatttagctc aaagcaaaaa ctttcactta 300
agacccaggg acttaatcag caatatcaac gtaatagttc tggaactaaa gggatctgaa 360
acaacattca tgtgtgaata tgctgatgag acagcaacca ttgtagaatt tctgaacaga 420
tggattacct tttgtcaaag catcatctca acactgactg gaggcggagg atctggtggt 480
ggaggttctg gtggtggggg atctggaggc ggaggatctg cacctacttc aagttctaca 540
aagaaaacac agctacaact ggaggcatta ctgctggatt tacagatgat tttgaatgga 600
attaataatt acaagaatcc caaactcacc aggatgctca cagcaaagtt ttacatgccc 660
aagaaggcca cagaactgaa acatcttcag tgtctagaag aagaactcaa acctctggag 720
gaagtgctaa atttagctca aagcaaaaac tttcacttaa gacccaggga cttaatcagc 780
aatatcaacg taatagttct ggaactaaag ggatctgaaa caacattcat gtgtgaatat 840
gctgatgaga cagcaaccat tgtagaattt ctgaacagat ggattacctt ttgtcaaagc 900
atcatctcaa cactgactgg aggcggagga tctggtggtg gaggttctgg tggtggggga 960
tctggaggcg gaggatctgg ctctcactcc atgaggtatt tcttcacatc cgtgtcccgg 1020
cccggccgcg gggagccccg cttcatcgca gtgggctacg tggacgacac gcagttcgtg 1080
cggttcgaca gcgacgccgc gagccagagg atggagccgc gggcgccgtg gatagagcag 1140
gagggtccgg agtattggga cggggagaca cggaaagtga aggcccactc acagactcac 1200
cgagtggacc tggggaccct gcgcggcgcc tacaaccaga gcgaggccgg ttctcacacc 1260
gtccagagga tgtatggctg cgacgtgggg tcggactggc gcttcctccg cgggtaccac 1320
cagtacgcct acgacggcaa ggattacatc gccctgaaag aggacctgcg ctcttggacc 1380
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cagttgagag cctacctgga gggcacgtgc gtggagtggc tccgcagata cctggagaac 1500
gggaaggaga cgctgcagcg cacggacgcc cccaaaacgc atatgactca ccacgctgtc 1560
tctgaccatg aagccaccct gaggtgctgg gccctgagct tctaccctgc ggagatcaca 1620
ctgacctggc agcgggatgg ggaggaccag acccaggaca cggagctcgt ggagaccagg 1680
ccttgcgggg atggaacctt ccagaagtgg gcggctgtgg tggtgccttc tggacaggag 1740
cagagataca cctgccatgt gcagcatgag ggtttgccca agcccctcac cctgagatgg 1800
gaggcagctg cgggtggcga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 1860
ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1920
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1980
ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 2040
cagtacgcaa gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 2100
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 2160
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 2220
cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 2280
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 2340
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag 2400
agcagatggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcacgaggc tctgcacaac 2460
cactacacgc agaagtccct ctccctgtct ccgggtaaat agtga 2505
<210> 35
<211> 833
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
85 90 95
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu
180 185 190
Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
195 200 205
Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
210 215 220
Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu
225 230 235 240
Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg
245 250 255
Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser
260 265 270
Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val
275 280 285
Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr
290 295 300
Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr
325 330 335
Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly
340 345 350
Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser
355 360 365
Gln Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu
370 375 380
Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His
385 390 395 400
Arg Val Asp Leu Gly Thr Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala
405 410 415
Gly Ser His Thr Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp
420 425 430
Trp Arg Phe Leu Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp
435 440 445
Tyr Ile Ala Leu Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met
450 455 460
Ala Ala Gln Thr Thr Lys His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu
465 470 475 480
Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg
485 490 495
Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys
500 505 510
Thr His Met Thr His His Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg
515 520 525
Cys Trp Ala Leu Ser Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln
530 535 540
Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg
545 550 555 560
Pro Cys Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro
565 570 575
Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu
580 585 590
Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys
595 600 605
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
610 615 620
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
625 630 635 640
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
645 650 655
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
660 665 670
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
675 680 685
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
690 695 700
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
705 710 715 720
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
725 730 735
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
740 745 750
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
755 760 765
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
770 775 780
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
785 790 795 800
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
805 810 815
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
820 825 830
Lys
<210> 36
<211> 813
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr
145 150 155 160
Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met
165 170 175
Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met
180 185 190
Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His
195 200 205
Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn
210 215 220
Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser
225 230 235 240
Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe
245 250 255
Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn
260 265 270
Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly
275 280 285
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
290 295 300
Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg
305 310 315 320
Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp
325 330 335
Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu
340 345 350
Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly
355 360 365
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370 375 380
Gly Thr Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr
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Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu
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Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu
420 425 430
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435 440 445
Thr Lys His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala
450 455 460
Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr
485 490 495
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500 505 510
Ser Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu
515 520 525
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530 535 540
Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu
545 550 555 560
Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu
565 570 575
Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys
580 585 590
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595 600 605
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<213> Artificial sequence
<220>
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<400> 37
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr
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Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly
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435 440 445
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450 455 460
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Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr
485 490 495
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Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
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675 680 685
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Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
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Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
725 730 735
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740 745 750
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<211> 2505
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
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gaggcagctg cgggtggcga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaattc 1860
gaggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1920
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1980
ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 2040
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 2100
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagccag catcgagaaa 2160
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 2220
cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 2280
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 2340
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cactacacgc agaagtccct ctccctgtct ccgggtaaat agtga 2505
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<213> Artificial sequence
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<400> 41
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<400> 42
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Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 59
<211> 276
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 60
<211> 274
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 60
Gly Pro His Ser Leu Arg Tyr Phe Val Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Leu Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Asp Asn Pro Arg Phe Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Met Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Gln Thr
50 55 60
Gln Arg Ala Lys Ser Asp Glu Gln Trp Phe Arg Val Ser Leu Arg Thr
65 70 75 80
Ala Gln Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Lys Gly Gly Ser His Thr Phe Gln
85 90 95
Arg Met Phe Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Gln Gln Phe Ala Tyr Asp Gly Arg Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Lys Thr Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Leu Ile Thr Arg
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Gln Ala Gly Asp Ala Glu Tyr Tyr Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Leu Gly Asn
165 170 175
Glu Thr Leu Leu Arg Thr Asp Ser Pro Lys Ala His Val Thr Tyr His
180 185 190
Pro Arg Ser Gln Val Asp Val Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Asp Ile Thr Leu Thr Trp Gln Leu Asn Gly Glu Asp Leu
210 215 220
Thr Gln Asp Met Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Leu Gly Lys Glu Gln Asn
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val His His Lys Gly Leu Pro Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp
<210> 61
<211> 99
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 61
Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg His Pro Ala Glu
1 5 10 15
Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro
20 25 30
Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys
35 40 45
Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu
50 55 60
Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys
65 70 75 80
Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp
85 90 95
Arg Asp Met
<210> 62
<211> 276
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 63
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 63
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 64
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 64
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 65
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 65
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 66
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 66
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 67
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 67
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 68
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 68
Gly Ser Gly Gly Gly
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 69
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 70
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 70
Gly Ser Ser Ser Gly
1 5
<210> 71
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 71
Gly Ser Ser Ser Ser
1 5
<210> 72
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 72
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 73
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 73
Ala Ala Ala Gly Gly
1 5
<210> 74
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 74
Gly Cys Gly Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 75
Leu Leu Met Gly Thr Leu Gly Ile Val
1 5
<210> 76
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 76
Thr Leu Gly Ile Val Cys Pro Ile
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 77
Tyr Met Leu Asp Leu Gln Pro Glu Thr Thr
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 78
Tyr Met Leu Asp Leu Gln Pro Glu Thr
1 5
<210> 79
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 79
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 80
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 81
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 81
Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
1 5 10
<210> 82
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 82
His His His His His
1 5
<210> 83
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 83
His His His His His His
1 5
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 84
Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys
1 5
<210> 85
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 85
Arg Tyr Ile Arg Ser
1 5
<210> 86
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 86
Phe His His Thr
1
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 87
Trp Glu Ala Ala Ala Arg Glu Ala Cys Cys Arg Glu Cys Cys Ala Arg
1 5 10 15
Ala
<210> 88
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 88
Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 89
Leu Val Pro Arg
1
<210> 90
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 90
Glu Asn Leu Tyr Thr Gln Ser
1 5
<210> 91
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 91
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 92
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 92
Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 93
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 93
Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 94
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 94
Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala
1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20 25
<210> 95
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp
85 90 95
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 96
<211> 119
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 96
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Lys Met Gly Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Asn Glu Lys Asp
85 90 95
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gly Pro Arg Thr
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 97
<211> 118
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 97
Met Ala Arg Phe Val Ala Leu Val Leu Leu Gly Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Asp Ala Ile Gln Arg Pro Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asp Gly Lys Pro Asn Tyr Leu Asn Cys Tyr Val Tyr
35 40 45
Gly Phe His Pro Pro Gln Ile Glu Ile Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Lys Ile Lys Ser Glu Gln Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser
65 70 75 80
Phe Tyr Leu Leu Ser His Ala Glu Phe Thr Pro Asn Ser Lys Asp Gln
85 90 95
Tyr Ser Cys Arg Val Lys His Val Thr Leu Glu Gln Pro Arg Ile Val
100 105 110
Lys Trp Asp Arg Asp Leu
115
<210> 98
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 98
Met Ala Arg Ser Val Thr Leu Val Phe Leu Val Leu Val Ser Leu Thr
1 5 10 15
Gly Leu Tyr Ala Ile Gln Lys Thr Pro Gln Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro Asn Ile Leu Asn Cys Tyr Val Thr
35 40 45
Gln Phe His Pro Pro His Ile Glu Ile Gln Met Leu Lys Asn Gly Lys
50 55 60
Lys Ile Pro Lys Val Glu Met Ser Asp Met Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Ile Leu Ala His Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Thr Asp
85 90 95
Thr Tyr Ala Cys Arg Val Lys His Ala Ser Met Ala Glu Pro Lys Thr
100 105 110
Val Tyr Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 99
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Met Glu Tyr Ala Ser Asp Ala Ser Leu Asp Pro Glu Ala Pro Trp Pro
1 5 10 15
Pro Ala Pro Arg Ala Arg Ala Cys Arg Val Leu Pro Trp Ala Leu Val
20 25 30
Ala Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Ala Cys Ala Val Phe
35 40 45
Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser
50 55 60
Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp
65 70 75 80
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
85 90 95
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
100 105 110
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
115 120 125
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
130 135 140
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
145 150 155 160
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
165 170 175
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
180 185 190
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
195 200 205
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
210 215 220
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
225 230 235 240
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
245 250
<210> 100
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (47)..(47)
<223> Xaa is any amino acid other than a lysine
<400> 100
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Xaa Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 101
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 101
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 102
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (147)..(147)
<223> Xaa is any amino acid other than a glutamine
<400> 102
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Xaa Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 103
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa is any amino acid other than a methionine
<400> 103
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Xaa Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa is any amino acid other than a phenylalanine
<400> 104
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Xaa Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
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145 150 155 160
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165 170
<210> 105
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa is any amino acid other than a glutamine
<400> 105
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Xaa Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa is any amino acid other than a leucine
<400> 106
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Xaa Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is any amino acid other than a valine
<400> 107
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Xaa
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 108
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(18)
<223> Xaa is any amino acid other than a glutamine
<400> 108
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Xaa Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 109
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa is any amino acid other than a asparagine
<400> 109
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Xaa Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 110
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa is any amino acid other than a valine
<400> 110
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Xaa Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 111
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa is any amino acid other than a leucine
<400> 111
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Xaa Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
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Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
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<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> Xaa is any amino acid other than a leucine
<400> 112
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1 5 10 15
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
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Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
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Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
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Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
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Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (23)..(23)
<223> Xaa is any amino acid other than a isoleucine
<400> 113
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Xaa Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 114
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(24)
<223> Xaa is any amino acid other than a aspartic acid
<400> 114
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Xaa Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 115
<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(25)
<223> Xaa is any amino acid other than a glycine
<400> 115
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Xaa Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 116
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> Xaa is any amino acid other than a proline
<400> 116
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Xaa Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 117
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> Xaa is any amino acid other than a leucine
<400> 117
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Xaa Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 118
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> Xaa is any amino acid other than a serine
<400> 118
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Xaa Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 119
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> Xaa is any amino acid other than a Tryptophan
<400> 119
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Xaa Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
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<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (30)..(30)
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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<211> 174
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
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<223> Xaa is any amino acid other than a Glycine
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
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Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
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<223> Xaa is any amino acid other than a Serine
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85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
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165 170
<210> 135
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<223> Synthetic sequence
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<222> (46)..(46)
<223> Xaa is any amino acid other than a Tyrosine
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
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165 170
<210> 136
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<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamic Acid
<400> 136
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Xaa
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
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Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
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165 170
<210> 137
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (49)..(49)
<223> Xaa is any amino acid other than a Aspartic acid
<400> 137
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Xaa Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (50)..(50)
<223> Xaa is any amino acid other than a Threonine
<400> 138
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50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (51)..(51)
<223> Xaa is any amino acid other than a Lysine
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Xaa Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
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<211> 174
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (52)..(52)
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1 5 10 15
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
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Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
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<223> Synthetic sequence
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Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
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Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
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1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
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Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
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Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
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1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Xaa Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
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Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
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Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
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<223> Xaa is any amino acid other than a Glycine
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 152
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (76)..(76)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamic acid
<400> 152
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 153
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (77)..(77)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glycine
<400> 153
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Xaa Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 154
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (78)..(78)
<223> Xaa is any amino acid other than a Serine
<400> 154
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Xaa Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 155
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (104)..(104)
<223> Xaa is any amino acid other than a Aspartic acid
<400> 155
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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<223> Xaa is any amino acid other than a Serine
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Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
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Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Xaa Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 170
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (134)..(134)
<223> Xaa is any amino acid other than a Valine
<400> 170
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Xaa His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 171
<211> 174
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<221> misc_feature
<222> (135)..(135)
<223> Xaa is any amino acid other than a Histidine
<400> 171
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val Xaa Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 172
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (136)..(136)
<223> Xaa is any amino acid other than a Leucine
<400> 172
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
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<210> 173
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (137)..(137)
<223> Xaa is any amino acid other than a Histidine
<400> 173
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
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Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu Xaa Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
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<211> 174
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<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (138)..(138)
<223> Xaa is any amino acid other than a Threonine
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20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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<211> 174
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<223> Synthetic sequence
<220>
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<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamic acid
<400> 175
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1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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1 5 10 15
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20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Xaa His
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Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
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20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg Xaa
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
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145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
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130 135 140
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145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
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<222> (149)..(149)
<223> Xaa is any amino acid other than a Threonine
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1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
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<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (150)..(150)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamine
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Xaa Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<222> (151)..(151)
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<400> 183
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
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<222> (153)..(153)
<223> Xaa is any amino acid other than a Threonine
<400> 184
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Xaa Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 185
<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (154)..(154)
<223> Xaa is any amino acid other than a Valine
<400> 185
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Xaa Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<213> Homo sapiens
<400> 186
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly
85 90 95
Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu
100 105 110
Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln
115 120 125
Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys
130 135 140
Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160
Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala
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<211> 290
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 187
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1 5 10 15
Arg Ala Phe Thr Ile Thr Ala Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Val Thr Met Glu Cys Arg Phe Pro Val Glu Arg Glu Leu
35 40 45
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50 55 60
Ile Gln Phe Val Ala Gly Glu Glu Asp Leu Lys Pro Gln His Ser Asn
65 70 75 80
Phe Arg Gly Arg Ala Ser Leu Pro Lys Asp Gln Leu Leu Lys Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Cys Cys Ile Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Arg Lys Ile Asn Gln Arg Ile Ser Val Asp
130 135 140
Pro Ala Thr Ser Glu His Glu Leu Ile Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro
145 150 155 160
Glu Ala Glu Val Ile Trp Thr Asn Ser Asp His Gln Pro Val Ser Gly
165 170 175
Lys Arg Ser Val Thr Thr Ser Arg Thr Glu Gly Met Leu Leu Asn Val
180 185 190
Thr Ser Ser Leu Arg Val Asn Ala Thr Ala Asn Asp Val Phe Tyr Cys
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290
<210> 188
<211> 290
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225 230 235 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
245 250 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
260 265 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
275 280 285
Glu Thr
290
<210> 189
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 189
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 190
<211> 302
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 190
Met Arg Leu Gly Ser Pro Gly Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Ser Leu
1 5 10 15
Arg Ala Asp Thr Gln Glu Lys Glu Val Arg Ala Met Val Gly Ser Asp
20 25 30
Val Glu Leu Ser Cys Ala Cys Pro Glu Gly Ser Arg Phe Asp Leu Asn
35 40 45
Asp Val Tyr Val Tyr Trp Gln Thr Ser Glu Ser Lys Thr Val Val Thr
50 55 60
Tyr His Ile Pro Gln Asn Ser Ser Leu Glu Asn Val Asp Ser Arg Tyr
65 70 75 80
Arg Asn Arg Ala Leu Met Ser Pro Ala Gly Met Leu Arg Gly Asp Phe
85 90 95
Ser Leu Arg Leu Phe Asn Val Thr Pro Gln Asp Glu Gln Lys Phe His
100 105 110
Cys Leu Val Leu Ser Gln Ser Leu Gly Phe Gln Glu Val Leu Ser Val
115 120 125
Glu Val Thr Leu His Val Ala Ala Asn Phe Ser Val Pro Val Val Ser
130 135 140
Ala Pro His Ser Pro Ser Gln Asp Glu Leu Thr Phe Thr Cys Thr Ser
145 150 155 160
Ile Asn Gly Tyr Pro Arg Pro Asn Val Tyr Trp Ile Asn Lys Thr Asp
165 170 175
Asn Ser Leu Leu Asp Gln Ala Leu Gln Asn Asp Thr Val Phe Leu Asn
180 185 190
Met Arg Gly Leu Tyr Asp Val Val Ser Val Leu Arg Ile Ala Arg Thr
195 200 205
Pro Ser Val Asn Ile Gly Cys Cys Ile Glu Asn Val Leu Leu Gln Gln
210 215 220
Asn Leu Thr Val Gly Ser Gln Thr Gly Asn Asp Ile Gly Glu Arg Asp
225 230 235 240
Lys Ile Thr Glu Asn Pro Val Ser Thr Gly Glu Lys Asn Ala Ala Thr
245 250 255
Trp Ser Ile Leu Ala Val Leu Cys Leu Leu Val Val Val Ala Val Ala
260 265 270
Ile Gly Trp Val Cys Arg Asp Arg Cys Leu Gln His Ser Tyr Ala Gly
275 280 285
Ala Trp Ala Val Ser Pro Glu Thr Glu Leu Thr Gly His Val
290 295 300
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<213> Homo sapiens
<400> 191
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Pro Arg Phe Glu Arg Asn Lys Leu Leu Leu Val Ala Ser Val Ile Gln
20 25 30
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Cys Phe Thr Tyr Ile Cys Leu His Phe Ser
35 40 45
Ala Leu Gln Val Ser His Arg Tyr Pro Arg Ile Gln Ser Ile Lys Val
50 55 60
Gln Phe Thr Glu Tyr Lys Lys Glu Lys Gly Phe Ile Leu Thr Ser Gln
65 70 75 80
Lys Glu Asp Glu Ile Met Lys Val Gln Asn Asn Ser Val Ile Ile Asn
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Cys Asp Gly Phe Tyr Leu Ile Ser Leu Lys Gly Tyr Phe Ser Gln Glu
100 105 110
Val Asn Ile Ser Leu His Tyr Gln Lys Asp Glu Glu Pro Leu Phe Gln
115 120 125
Leu Lys Lys Val Arg Ser Val Asn Ser Leu Met Val Ala Ser Leu Thr
130 135 140
Tyr Lys Asp Lys Val Tyr Leu Asn Val Thr Thr Asp Asn Thr Ser Leu
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Asp Asp Phe His Val Asn Gly Gly Glu Leu Ile Leu Ile His Gln Asn
165 170 175
Pro Gly Glu Phe Cys Val Leu
180
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 192
Met Ile Phe Leu Leu Leu Met Leu Ser Leu Glu Leu Gln Leu His Gln
1 5 10 15
Ile Ala Ala Leu Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Glu Leu Tyr Ile Ile
20 25 30
Glu His Gly Ser Asn Val Thr Leu Glu Cys Asn Phe Asp Thr Gly Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
His Ile Leu Lys Val Pro Glu Thr Asp Glu Val Glu Leu Thr Cys Gln
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Thr Ser Val Leu Arg Leu Lys Pro Pro Pro Gly Arg Asn Phe Ser Cys
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Ile Phe Ile Pro Phe Cys Ile Ile Ala Phe Ile Phe Ile Ala Thr Val
225 230 235 240
Ile Ala Leu Arg Lys Gln Leu Cys Gln Lys Leu Tyr Ser Ser Lys Asp
245 250 255
Thr Thr Lys Arg Pro Val Thr Thr Thr Lys Arg Glu Val Asn Ser Ala
260 265 270
Ile
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 193
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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195 200 205
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210 215 220
Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln
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Pro Pro Pro Asp His Ile Pro Trp Ile Thr Ala Val Leu Pro Thr Val
245 250 255
Ile Ile Cys Val Met Val Phe Cys Leu Ile Leu Trp Lys Trp Lys Lys
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Lys Lys Arg Pro Arg Asn Ser Tyr Lys Cys Gly Thr Asn Thr Met Glu
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Ser Cys Asp Lys Ser Asp Thr Cys Phe
325
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<211> 281
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 194
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Pro Leu Pro Leu Pro Pro Leu Lys Lys Arg Gly Asn His Ser Thr Gly
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Gln Thr Phe Phe Gly Leu Tyr Lys Leu
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<212> PRT
<213> Pan troglodytes
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Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
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<223> Synthetic Sequence
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
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Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
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275
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<211> 276
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
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Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
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275
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
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Ser Trp Glu Pro
275
<210> 204
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 204
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20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
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Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
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100 105 110
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115 120 125
Claims (19)
- 個体においてがんを治療するための、同一のアミノ酸配列を有する2つのヘテロ二量体を含むタンパク質を含む医薬であって、
該それぞれのヘテロ二量体は、
a)i)8アミノ酸~14アミノ酸の長さを有するペプチドである、HPV16がん関連エピトープ以外のがん関連エピトープ、及び
ii)β2-ミクログロブリン(β2M)ポリペプチド
を含む第1のポリペプチド、ならびに
b)i)それぞれが配列番号49に記載のアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチドである、2つの免疫調節ポリペプチド、
ii)主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI重鎖ポリペプチド、および
iii)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含む第2のポリペプチド
を含み、
該2つのヘテロ二量体は、該IgFcポリペプチド間の1または複数のジスルフィド結合により連結され、
該第1のポリペプチドは、該エピトープと該β2Mポリペプチドの間にリンカーを含み、および該第2のポリペプチドは、
a)該変異IL-2ポリペプチドと該MHC重鎖ポリペプチド、および
b)該MHCクラスI重鎖ポリペプチドと該IgFcポリペプチド、および
c)該2つの変異IL-2ポリペプチド
の1または複数の間に、独立して選択されるペプチドリンカーを含み、
該医薬は、同時または異なる時間に個体に投与されるように、PD-1を標的とする抗体である免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて用いられることを特徴とする、医薬。 - 該がん関連エピトープが、葉酸受容体α、炭酸脱水酵素IX(CAIX)、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD44v7/8、がん胎児性抗原(CEA)、上皮糖タンパク質-2(EGP-2)、上皮糖タンパク質-40(EGP-40)、葉酸結合タンパク質(FBP)、胎児型アセチルコリン受容体、ガングリオシド抗原GD2、Her2/neu、IL-13R-a2、κ軽鎖、LeY、L1細胞接着分子、黒色腫関連抗原(MAGE)、MAGE-A1、メソテリン、MUC1、NKG2Dリガンド、腫瘍胎児抗原(h5T4)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、腫瘍関連糖タンパク質-72(TAG-72)、及び血管内皮細胞増殖因子受容体-2(VEGF-R2)からなる群から選択されるがん関連抗原中に存在するエピトープである、請求項1に記載のがんを治療するための医薬。
- 該β2Mポリペプチドが、配列番号95に示されるアミノ酸配列の21~119位のアミノ酸に対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のがんを治療するための医薬。
- 該Ig Fcポリペプチドが、配列番号44~47のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のがんを治療するための医薬。
- 該MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、配列番号50に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のがんを治療するための医薬。
- a)該それぞれのヘテロ二量体の第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)該8~12アミノ酸の長さを有するペプチドエピトープ、
ii)ペプチドリンカー、および
iii)配列番号95~98に示されるいずれかのアミノ酸配列の21~119位に対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むβ2Mポリペプチド
を含み、
b)該それぞれのヘテロ二量体の第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)配列番号49に記載のアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチドである、第1の免疫調節ポリペプチド、
ii)配列番号49に記載のアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチドである、第2の免疫調節ポリペプチド、
iii)配列番号50に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むMHCクラスI重鎖ポリペプチド、および
iv)該IgFcポリペプチド
を含み、ならびに
該第2のポリペプチドは、
a)該第1の免疫調節ポリペプチドと該第2の免疫調節ポリペプチド、
b)該第2の免疫調節ポリペプチドと該MHCクラスI重鎖ポリペプチド、および
c)該MHCクラスI重鎖ポリペプチドと該IgFcポリペプチド
の1または複数の間に、独立して選択されるペプチドリンカーを含む、請求項1に記載のがんを治療するための医薬。 - i)該β2Mポリペプチドが、配列番号48のアミノ酸ナンバリングに基づいてアミノ酸12位にCysを含み、および
ii)該MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、配列番号50のアミノ酸ナンバリングに基づいて残基236位にCysを含み、
それぞれのヘテロ二量体が、該第1のポリペプチドと該第2のポリペプチドを連結するジスルフィド結合を含み、および該ジスルフィド結合が、該β2Mポリペプチドのアミノ酸12位のCysと該MHCクラスI重鎖ポリペプチドのアミノ酸236位のCysを連結し、および
該IgFcポリペプチドが、配列番号21に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項6に記載のがんを治療するための医薬。 - i)該β2Mポリペプチドが、配列番号48に示されるアミノ酸配列を含み、
ii)該第1および第2の変異IL-2ポリペプチドが、配列番号49に示されるアミノ酸配列を含み、
iii)該MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、配列番号50に示されるアミノ酸配列を含み、および
iv)該IgFcポリペプチドが、配列番号44に示されるアミノ酸ナンバリングに基づいてL14A置換およびL15A置換を含み、
該第2のポリペプチドが、
a)該第1および第2の免疫調節ポリペプチド、
b)該第2の変異免疫調節ポリペプチドと該MHCクラスI重鎖ポリペプチド、および
c)該MHCクラスI重鎖ポリペプチドと該IgFcポリペプチド
の間にペプチドリンカーを含む、請求項7に記載のがんを治療するための医薬。 - 該個体が、以前のがんの治療に応答しなくなっている、または以前のがんの治療に応答していない、請求項1に記載の医薬。
- 該個体が、以前のがんの治療に応答しなくなっている、または以前のがんの治療に応答していない、請求項8に記載の医薬。
- 該タンパク質が1mg/kg体重~10mg/kg体重の用量で投与されるように用いられる、請求項6に記載の医薬。
- 該タンパク質が1mg/kg体重~10mg/kg体重の用量で投与されるように用いられる、請求項7に記載の医薬。
- 該タンパク質が1mg/kg体重~10mg/kg体重の用量で投与されるように用いられる、請求項8に記載の医薬。
- 該免疫チェックポイント阻害剤が、配列番号51の重鎖可変領域に存在する相補性決定領域(CDR)を含み、且つ配列番号52の軽鎖可変領域に存在するCDRを含む、請求項1に記載の医薬。
- 該免疫チェックポイント阻害剤が、配列番号53の重鎖可変領域に存在する相補性決定領域(CDR)を含み、且つ配列番号54の軽鎖可変領域に存在するCDRを含む、請求項1に記載の医薬。
- 該免疫チェックポイント阻害剤が、配列番号51の重鎖可変領域に存在する相補性決定領域(CDR)を含み、且つ配列番号52の軽鎖可変領域に存在するCDRを含む、請求項6に記載の医薬。
- 該免疫チェックポイント阻害剤が、配列番号53の重鎖可変領域に存在する相補性決定領域(CDR)を含み、且つ配列番号54の軽鎖可変領域に存在するCDRを含む、請求項6に記載の医薬。
- 該免疫チェックポイント阻害剤が、配列番号51の重鎖可変領域に存在する相補性決定領域(CDR)を含み、且つ配列番号52の軽鎖可変領域に存在するCDRを含む、請求項8に記載の医薬。
- 該免疫チェックポイント阻害剤が、配列番号53の重鎖可変領域に存在する相補性決定領域(CDR)を含み、且つ配列番号54の軽鎖可変領域に存在するCDRを含む、請求項8に記載の医薬。
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