JP2024026521A - 免疫応答を調節するための方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】個体の免疫応答を調節する方法を提供する。【解決手段】個体に、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチドを含む第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)第2のMHCポリペプチド、及びii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド又は非Ig骨格を含む第2のポリペプチドとを含み、多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、A)第1のポリペプチドのC末端、B)第2のポリペプチドのN末端、C)第2のポリペプチドのC末端、又は、D)第1のポリペプチドのC末端及び第2のポリペプチドのN末端に位置し、投与することは個体において免疫応答を調節する、方法である。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2017年3月15日に出願された米国仮特許出願第62/471,832号及び2017年6月16日に出願された米国仮特許出願第62/521,009号の利益を主張するものであり、当該出願の全体を参照により本明細書に援用する。
本出願は、2017年3月15日に出願された米国仮特許出願第62/471,832号及び2017年6月16日に出願された米国仮特許出願第62/521,009号の利益を主張するものであり、当該出願の全体を参照により本明細書に援用する。
緒言
適応免疫応答は、T細胞の表面上に存在するT細胞受容体(TCR)と、主要組織適合遺伝子複合体(MHC;ヒトの場合、ヒト白血球抗原(HLA)複合体とも称される)によって抗原提示細胞(APC)の表面上に非共有結合的に提示される小ペプチド抗原との結合を必要とする。この結合は、免疫系の標的化機序を代表するものであり、T細胞の調節(活性化または抑制)及びエフェクター機能に必要な分子相互作用である。エピトープ特異的な細胞標的化に続いて、標的化されたT細胞は、APC上にある共刺激タンパク質と、T細胞上の対応する共刺激タンパク質との結合を介して活性化される。T細胞の特異性及び活性化または抑制をもたらすには、エピトープ/TCRの結合及びAPC共刺激タンパク質とT細胞共刺激タンパク質との結合の両方のシグナルが必要とされる。TCRは、特定のエピトープに特異的であるが、共刺激タンパク質は、エピトープに特異的ではなく、むしろ全てのT細胞または大きなT細胞サブセットに広く発現している。
適応免疫応答は、T細胞の表面上に存在するT細胞受容体(TCR)と、主要組織適合遺伝子複合体(MHC;ヒトの場合、ヒト白血球抗原(HLA)複合体とも称される)によって抗原提示細胞(APC)の表面上に非共有結合的に提示される小ペプチド抗原との結合を必要とする。この結合は、免疫系の標的化機序を代表するものであり、T細胞の調節(活性化または抑制)及びエフェクター機能に必要な分子相互作用である。エピトープ特異的な細胞標的化に続いて、標的化されたT細胞は、APC上にある共刺激タンパク質と、T細胞上の対応する共刺激タンパク質との結合を介して活性化される。T細胞の特異性及び活性化または抑制をもたらすには、エピトープ/TCRの結合及びAPC共刺激タンパク質とT細胞共刺激タンパク質との結合の両方のシグナルが必要とされる。TCRは、特定のエピトープに特異的であるが、共刺激タンパク質は、エピトープに特異的ではなく、むしろ全てのT細胞または大きなT細胞サブセットに広く発現している。
概要
本開示は、個体の免疫応答を調節する方法を提供する。本開示は、治療の方法を提供する。本開示は、個体に、多量体ポリペプチド(synTac)及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。本開示は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けている個体に、多量体ポリペプチド(synTac)を投与することを含む、方法を提供する。
[本発明1001]
免疫応答を調節することを、それを必要とする個体において行う方法であって、前記個体に、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端に位置し、
前記投与することは、前記個体において、免疫応答を調節する、前記方法。
[本発明1002]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、
iii)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、及び
ii)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記多量体ポリペプチドの前記非Ig骨格が、XTENポリペプチド、トランスフェリンポリペプチド、Fc受容体ポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド、シルク様ポリペプチド、またはシルクエラスチン様ポリペプチドである、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチドがβ2-ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスI重鎖ポリペプチドである、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記多量体ポリペプチドの前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図6に記載されるアミノ酸配列のうちの1つに対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記多量体ポリペプチドの前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、HLA-A、HLA-BまたはHLA-Cの重鎖である、本発明1009の方法。
[本発明1012]
前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、図5A~5Cのうちの1つに記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのα鎖ポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのβ鎖ポリペプチドである、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記エピトープがT細胞エピトープである、本発明1001~1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記多量体ポリペプチドの多量体ポリペプチドが、Fcポリペプチドを含み、前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、本発明1001~1007のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記Ig Fcポリペプチドが、図4A~4Cに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、非共有結合的に会合している、本発明1001~1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、共有結合的に連結されている、本発明1001~1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記共有結合が、ジスルフィド結合によるものである、本発明1013の方法。
[本発明1020]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチド、または前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間のリンカーが、第1のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記多量体ポリペプチドの前記第2のMHCポリペプチドが、第2のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記ジスルフィド連結が、前記第1のCys残基と前記第2のCys残基との間にある、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記多量体ポリペプチドが、前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間、前記免疫調節ポリペプチドと前記MHCポリペプチドとの間、または前記MHCポリペプチドと前記Ig Fcとの間にリンカーを含む、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記多量体ポリペプチドの前記免疫調節ポリペプチドが、4-1BBLポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドから選択される、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記多量体ポリペプチドが2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、本発明1001~1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記2つ以上の免疫調節ポリペプチドがタンデムに並んでいる、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記免疫調節ポリペプチドが、4-1BBLポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、IL-2ポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD86ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドから選択される、本発明1001~1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記免疫調節ポリペプチドが、変異免疫調節ポリペプチドであり、前記免疫調節ポリペプチドの天然型と比較して1つ以上のアミノ酸置換を有し、前記変異免疫調節ポリペプチドは、前記免疫調節ポリペプチドの前記天然型が結合する共調節ポリペプチドに対して、結合親和性の低下を呈する、本発明1001~1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記免疫調節ポリペプチドが、配列番号1に記載のものに対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異IL-2ポリペプチドであり、
前記変異IL-2ポリペプチドは、配列番号1に記載のものと比較して、1つ以上のアミノ酸置換を有し、
前記変異IL-2ポリペプチドは、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列を有するα、β及びγポリペプチドを含むIL-2受容体(IL2R)に対して、配列番号1のうち1つのものに記載されるIL-2アミノ酸配列の前記IL2Rに対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する、
本発明1001~1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記変異IL-2ポリペプチドが、E15、H16、D20、F42、Y45及びQ126のうちの1つ以上の置換を含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記変異IL-2ポリペプチドが、
a)F42及びD20の置換、
b)F42及びH16の置換、
c)F42、D20及びY45の置換、または
d)F42、H16及びQ126の置換
を含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記免疫調節ポリペプチドが、変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドであり、
前記変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドが、図37に示されるアミノ酸配列を有する4-1BBポリペプチドに対して、図36Aに示される4-1BBLアミノ酸配列の結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈し、及び/または
前記変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドが、図36Aに示される4-1BBLアミノ酸配列の産生レベルと比較して、哺乳動物細胞による産生レベルの増加を呈する、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドが、図36Aに記載されるアミノ酸ナンバリングに基づいて、アミノ酸91、92、94~115、117~126、128~132、144~153、155~158、184~187、189~191、193~195、197、210~219、221~224、226、228~231、233及び234のうちの1つの置換を含む、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記変異免疫調節ポリペプチドが、前記4-1BBポリペプチドに対して、図36Aに示されるまたは配列番号213~215のうちの1つに記載される4-1BBLアミノ酸配列によって呈される結合親和性の50%未満の結合親和性を呈する、本発明1030または1031の方法。
[本発明1033]
前記多量体ポリペプチドが、N297A、L234A、L235A、L234F、L235E及びP331Sから選択される1つ以上のアミノ酸置換を含むIg Fcポリペプチドを含む、本発明1001~1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記Ig Fcポリペプチドが、
a)N297A置換、
b)L234A置換及びL235A置換、
c)L234F置換及びL235E置換、または
d)L234F置換、L235E置換及びP331S置換
を含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記多量体ポリペプチドの前記エピトープが、アミノ酸配列YMLDLQPETT(配列番号77)を含む、本発明1001~1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記多量体ポリペプチドの前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図34Aに示されるアミノ酸配列を含む、本発明1001~1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記多量体ポリペプチドの前記主要組織適合遺伝子複合体(MHC)の重鎖ポリペプチドが、図34Cに示されるアミノ酸配列を含む、本発明1001~1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記免疫チェックポイント阻害剤に特異的な抗体である、本発明1001~1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記抗体がモノクローナル抗体である、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記抗体が、少なくとも1つのヒト化軽鎖及び/または重鎖フレームワーク領域を含む、本発明1038または1039の方法。
[本発明1041]
前記抗体が、Fcポリペプチドを含み、前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、本発明1038の方法。
[本発明1042]
前記抗体が、Fv断片、ナノボディまたはFab断片である、本発明1038の方法。
[本発明1043]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても知られる)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、CD122、PD-1、PD-L1及びPD-L2から選択される免疫チェックポイント阻害剤に特異的な抗体である、本発明1038~1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1に特異的な抗体である、本発明1038~1042のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブまたはBMS-39886である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD-L1に特異的な抗体である、本発明1038~1042のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記抗体が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、KN035またはアベルマブである、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA4に特異的な抗体である、本発明1038~1042のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記抗体が、イピリムマブまたはトレメリムマブである、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記多量体ポリペプチド及び前記免疫チェックポイント阻害剤が、同じ投与経路によって投与される、本発明1001~1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記多量体ポリペプチド及び前記免疫チェックポイント阻害剤が、異なる投与経路によって投与される、本発明1001~1049のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記多量体ポリペプチドが、皮下、静脈内、腫瘍近傍及び筋肉内から選択される投与経路によって投与される、本発明1001~1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、皮下、静脈内、腫瘍近傍、及び筋肉内から選択される投与経路によって投与される、本発明1001~1051のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記個体がヒトである、本発明1001~1053のいずれかの方法。
本開示は、個体の免疫応答を調節する方法を提供する。本開示は、治療の方法を提供する。本開示は、個体に、多量体ポリペプチド(synTac)及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。本開示は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けている個体に、多量体ポリペプチド(synTac)を投与することを含む、方法を提供する。
[本発明1001]
免疫応答を調節することを、それを必要とする個体において行う方法であって、前記個体に、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端に位置し、
前記投与することは、前記個体において、免疫応答を調節する、前記方法。
[本発明1002]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、
iii)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、及び
ii)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記多量体ポリペプチドの前記非Ig骨格が、XTENポリペプチド、トランスフェリンポリペプチド、Fc受容体ポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド、シルク様ポリペプチド、またはシルクエラスチン様ポリペプチドである、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチドがβ2-ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスI重鎖ポリペプチドである、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記多量体ポリペプチドの前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図6に記載されるアミノ酸配列のうちの1つに対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記多量体ポリペプチドの前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、HLA-A、HLA-BまたはHLA-Cの重鎖である、本発明1009の方法。
[本発明1012]
前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、図5A~5Cのうちの1つに記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのα鎖ポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのβ鎖ポリペプチドである、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記エピトープがT細胞エピトープである、本発明1001~1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記多量体ポリペプチドの多量体ポリペプチドが、Fcポリペプチドを含み、前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、本発明1001~1007のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記Ig Fcポリペプチドが、図4A~4Cに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、非共有結合的に会合している、本発明1001~1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、共有結合的に連結されている、本発明1001~1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記共有結合が、ジスルフィド結合によるものである、本発明1013の方法。
[本発明1020]
前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチド、または前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間のリンカーが、第1のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記多量体ポリペプチドの前記第2のMHCポリペプチドが、第2のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記ジスルフィド連結が、前記第1のCys残基と前記第2のCys残基との間にある、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記多量体ポリペプチドが、前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間、前記免疫調節ポリペプチドと前記MHCポリペプチドとの間、または前記MHCポリペプチドと前記Ig Fcとの間にリンカーを含む、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記多量体ポリペプチドの前記免疫調節ポリペプチドが、4-1BBLポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドから選択される、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記多量体ポリペプチドが2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、本発明1001~1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記2つ以上の免疫調節ポリペプチドがタンデムに並んでいる、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記免疫調節ポリペプチドが、4-1BBLポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、IL-2ポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD86ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドから選択される、本発明1001~1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記免疫調節ポリペプチドが、変異免疫調節ポリペプチドであり、前記免疫調節ポリペプチドの天然型と比較して1つ以上のアミノ酸置換を有し、前記変異免疫調節ポリペプチドは、前記免疫調節ポリペプチドの前記天然型が結合する共調節ポリペプチドに対して、結合親和性の低下を呈する、本発明1001~1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記免疫調節ポリペプチドが、配列番号1に記載のものに対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異IL-2ポリペプチドであり、
前記変異IL-2ポリペプチドは、配列番号1に記載のものと比較して、1つ以上のアミノ酸置換を有し、
前記変異IL-2ポリペプチドは、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列を有するα、β及びγポリペプチドを含むIL-2受容体(IL2R)に対して、配列番号1のうち1つのものに記載されるIL-2アミノ酸配列の前記IL2Rに対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する、
本発明1001~1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記変異IL-2ポリペプチドが、E15、H16、D20、F42、Y45及びQ126のうちの1つ以上の置換を含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記変異IL-2ポリペプチドが、
a)F42及びD20の置換、
b)F42及びH16の置換、
c)F42、D20及びY45の置換、または
d)F42、H16及びQ126の置換
を含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記免疫調節ポリペプチドが、変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドであり、
前記変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドが、図37に示されるアミノ酸配列を有する4-1BBポリペプチドに対して、図36Aに示される4-1BBLアミノ酸配列の結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈し、及び/または
前記変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドが、図36Aに示される4-1BBLアミノ酸配列の産生レベルと比較して、哺乳動物細胞による産生レベルの増加を呈する、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドが、図36Aに記載されるアミノ酸ナンバリングに基づいて、アミノ酸91、92、94~115、117~126、128~132、144~153、155~158、184~187、189~191、193~195、197、210~219、221~224、226、228~231、233及び234のうちの1つの置換を含む、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記変異免疫調節ポリペプチドが、前記4-1BBポリペプチドに対して、図36Aに示されるまたは配列番号213~215のうちの1つに記載される4-1BBLアミノ酸配列によって呈される結合親和性の50%未満の結合親和性を呈する、本発明1030または1031の方法。
[本発明1033]
前記多量体ポリペプチドが、N297A、L234A、L235A、L234F、L235E及びP331Sから選択される1つ以上のアミノ酸置換を含むIg Fcポリペプチドを含む、本発明1001~1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記Ig Fcポリペプチドが、
a)N297A置換、
b)L234A置換及びL235A置換、
c)L234F置換及びL235E置換、または
d)L234F置換、L235E置換及びP331S置換
を含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記多量体ポリペプチドの前記エピトープが、アミノ酸配列YMLDLQPETT(配列番号77)を含む、本発明1001~1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記多量体ポリペプチドの前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図34Aに示されるアミノ酸配列を含む、本発明1001~1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記多量体ポリペプチドの前記主要組織適合遺伝子複合体(MHC)の重鎖ポリペプチドが、図34Cに示されるアミノ酸配列を含む、本発明1001~1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記免疫チェックポイント阻害剤に特異的な抗体である、本発明1001~1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記抗体がモノクローナル抗体である、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記抗体が、少なくとも1つのヒト化軽鎖及び/または重鎖フレームワーク領域を含む、本発明1038または1039の方法。
[本発明1041]
前記抗体が、Fcポリペプチドを含み、前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、本発明1038の方法。
[本発明1042]
前記抗体が、Fv断片、ナノボディまたはFab断片である、本発明1038の方法。
[本発明1043]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても知られる)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、CD122、PD-1、PD-L1及びPD-L2から選択される免疫チェックポイント阻害剤に特異的な抗体である、本発明1038~1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1に特異的な抗体である、本発明1038~1042のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブまたはBMS-39886である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD-L1に特異的な抗体である、本発明1038~1042のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記抗体が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、KN035またはアベルマブである、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA4に特異的な抗体である、本発明1038~1042のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記抗体が、イピリムマブまたはトレメリムマブである、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記多量体ポリペプチド及び前記免疫チェックポイント阻害剤が、同じ投与経路によって投与される、本発明1001~1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記多量体ポリペプチド及び前記免疫チェックポイント阻害剤が、異なる投与経路によって投与される、本発明1001~1049のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記多量体ポリペプチドが、皮下、静脈内、腫瘍近傍及び筋肉内から選択される投与経路によって投与される、本発明1001~1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記免疫チェックポイント阻害剤が、皮下、静脈内、腫瘍近傍、及び筋肉内から選択される投与経路によって投与される、本発明1001~1051のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記個体がヒトである、本発明1001~1053のいずれかの方法。
定義
「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかである、任意の長さのヌクレオチドの重合形態を指す。したがって、本用語は、限定するものではないが、一本鎖、二本鎖もしくは多鎖のDNAもしくはRNA、ゲノムDNA、cDNA、DNAとRNAのハイブリッド、またはプリン塩基及びピリミジン塩基を含む重合体、または他の天然ヌクレオチド塩基、化学的もしくは生化学的に修飾されたヌクレオチド塩基、非天然ヌクレオチド塩基もしくは誘導体化ヌクレオチド塩基を含む重合体を含む。
「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかである、任意の長さのヌクレオチドの重合形態を指す。したがって、本用語は、限定するものではないが、一本鎖、二本鎖もしくは多鎖のDNAもしくはRNA、ゲノムDNA、cDNA、DNAとRNAのハイブリッド、またはプリン塩基及びピリミジン塩基を含む重合体、または他の天然ヌクレオチド塩基、化学的もしくは生化学的に修飾されたヌクレオチド塩基、非天然ヌクレオチド塩基もしくは誘導体化ヌクレオチド塩基を含む重合体を含む。
「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、任意の長さのアミノ酸の重合形態を指し、これらには、コードアミノ酸及び非コードアミノ酸、化学的もしくは生化学的に修飾されたアミノ酸、または誘導体化されたアミノ酸、ならびに修飾されたペプチド骨格を有するポリペプチドが含まれ得る。
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドが別のポリヌクレオチドまたはポリペプチドに対して、あるパーセントの「配列同一性」を有するということは、整列させ、2つの配列を比較したとき、当該パーセンテージの塩基またはアミノ酸が同じであり、同じ相対位置にあることを意味する。配列同一性は、多数の異なる方法で決定することができる。配列同一性を決定するには、様々な簡便な方法及びコンピュータープログラム(例えば、BLAST、T-COFFEE、MUSCLE、MAFFTなど)を使用して配列を整列させることができ、こうした方法及びコンピュータープログラムは、ncbi.nlm.nili.gov/BLAST、ebi.ac.uk/Tools/msa/tcoffee/、ebi.ac.uk/Tools/msa/muscle/、mafft.cbrc.jp/alignment/software/を含むワールドワイドウェブ上のサイトを通じて利用可能である。例えば、Altschul et al.(1990),J.Mol.Bioi.215:403-10を参照されたい。
「保存的アミノ酸置換」という用語は、類似の側鎖を有するアミノ酸残基のタンパク質の互換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の群は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシンからなり、脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の群は、セリン及びトレオニンからなり、アミド含有側鎖を有するアミノ酸の群は、アスパラギン及びグルタミンからなり、芳香族側鎖を有するアミノ酸の群は、フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファンからなり、塩基性側鎖を有するアミノ酸の群は、リシン、アルギニン及びヒスチジンからなり、酸性側鎖を有するアミノ酸の群は、グルタミン酸及びアスパラギン酸からなり、硫黄含有側鎖を有するアミノ酸の群は、システイン及びメチオニンからなる。例示的な保存的アミノ酸置換基は、バリン-ロイシン-イソロイシン、フェニルアラニン-チロシン、リシン-アルギニン、アラニン-バリン-グリシン、及びアスパラギン-グルタミンである。
本明細書で(例えば、T細胞上のポリペプチド(例えば、T細胞受容体)に対するT細胞調節多量体ポリペプチドの結合に関して)使用される「結合」は、非共有結合的な相互作用を指す。結合相互作用は、一般に、10-6M未満、10-7M未満、10-8M未満、10-9M未満、10-10M未満、10-11M未満、10-12M未満、10-13M未満、10-14M未満、または10-15M未満の解離定数(KD)を特徴とする。「親和性」は、結合の強さを指し、結合親和性の増大は、KDの低下と相関する。
本明細書で使用される「免疫学的シナプス」または「免疫シナプス」という用語は、一般に、適応免疫応答において相互作用する2つの免疫細胞の間の天然の界面を指し、例えば、抗原提示細胞(APC)または標的細胞と、エフェクター細胞、例えば、リンパ球、エフェクターT細胞、ナチュラルキラー細胞などとの間の界面が含まれる。APCとT細胞との間の免疫学的シナプスは、例えば、Bromley et al.,Annu Rev Immunol.2001;19:375-96に記載されているように、一般に、T細胞抗原受容体と主要組織適合遺伝子複合体分子との相互作用によって開始される。当該文献の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
「T細胞」は、Tヘルパー細胞(CD4+細胞)、細胞傷害性T細胞(CD8+細胞)、T制御性細胞(Treg)及びNK-T細胞を含む、CD3を発現する全てのタイプの免疫細胞を含む。
「共刺激ポリペプチド」(本明細書中、「免疫調節ポリペプチド」とも称される)は、当該用語が本明細書で使用されるとき、T細胞上の同種の共刺激ポリペプチド(本明細書において「同種の免疫共調節ポリペプチド」とも称される)に特異的に結合することによって、一次シグナル(例えば、TCR/CD3複合体と、ペプチドをロードした主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチドとの結合によってもたらされるもの)に加えて、T細胞応答(限定するものではないが、増殖、活性化、分化などを含む)を媒介するシグナルをもたらす、抗原提示細胞(APC)(例えば、樹状細胞、B細胞など)上のポリペプチドを含む。共刺激リガンドには、限定するものではないが、CD7、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、PD-L1、PD-L2、4-1BBL、OX40L、Fasリガンド(FasL)、誘導性共刺激リガンド(ICOS-L)、細胞間接着分子(ICAM)、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA-G、MICA、MICB、HVEM、リンホトキシンβ受容体、3/TR6、ILT3、ILT4、HVEM、Tollリガンド受容体に結合するアゴニストまたは抗体、及びB7-H3と特異的に結合するリガンドが含まれ得る。また、共刺激リガンドは、とりわけ、T細胞上に存在する共刺激分子と特異的に結合する抗体、限定するものではないが、CD27、CD28、4-1BB、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、CD2、LIGHT、NKG2C、B7-H3、及びCD83に特異的に結合するリガンドなども包含する。
T細胞調節多量体ポリペプチドの「調節ドメイン」(「MOD」)は、共刺激ポリペプチド、例えば、変異IL-2ポリペプチドなどのIL-2ポリペプチドを含む。
「異種」とは、本明細書で使用されるとき、未変性の核酸またはタンパク質にはみられないヌクレオチドまたはポリペプチドをそれぞれ意味する。
「組換え」とは、本明細書で使用されるとき、特定の核酸(DNAまたはRNA)が、天然系でみられる内因性核酸とは区別可能な構造的なコード配列または非コード配列を有する構築物をもたらす、クローニング、制限、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)及び/またはライゲーションの各工程の様々な組み合わせの産物であることを意味する。ポリペプチドをコードするDNA配列は、cDNA断片又は一連の合成オリゴヌクレオチドから組み立てることができ、細胞又は無細胞転写翻訳系に含有される組換え転写単位からの発現が可能な合成核酸が得られる。
「組換え発現ベクター」または「DNA構築物」という用語は、ベクター及び1つのインサートを含むDNA分子を指すために本明細書中で区別なく使用される。組換え発現ベクターは、通常、インサート(複数可)の発現及び/または伝播のために、あるいは、他の組換えヌクレオチド配列の構築のために作製される。インサート(複数可)は、プロモーター配列に作動可能に連結されても連結されなくてもよく、DNA制御配列に作動可能に連結されても連結されなくてもよい。
「抗体」及び「免疫グロブリン」という用語は、任意のアイソタイプの抗体または免疫グロブリン、抗原への特異的結合を保持している抗体断片(限定するものではないが、Fab、Fv、scFv及びFd断片を含む)、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体(scAb)、単一ドメイン抗体(dAb)、単一ドメイン重鎖抗体、単一ドメイン軽鎖抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、ならびに抗体及び非抗体タンパク質の抗原結合(本明細書中、抗原結合とも称される)部分を含む融合タンパク質を含む。また、本用語には、Fab’、Fv、F(ab’)2及びまたは抗原への特異的結合を保持している他の抗体断片、ならびにモノクローナル抗体も包含される。本明細書で使用されるとき、モノクローナル抗体は、同一の細胞群によって産生される抗体であり、それらは全て、反復的な細胞複製によって単一の細胞から産生される。すなわち、細胞のクローンは、単一の抗体種のみを産生する。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ作製技術を使用して産生することができるが、当業者に知られている他の産生方法も使用することができる(例えば、抗体ファージディスプレイライブラリーに由来する抗体)。抗体は、一価または二価であり得る。抗体は、Ig単量体であってよく、これは、ジスルフィド結合によって連結された2つの重鎖と2つの軽鎖の4つのポリペプチド鎖からなる「Y型」分子である。
本明細書で使用される「ヒト化抗体」という用語は、異なる起源の抗体の部分を含む抗体であって、少なくとも1つの部分がヒト起源のアミノ酸配列を含む、抗体を指す。例えば、ヒト化抗体は、マウスなどの必要な特異性を有する非ヒト起源の免疫グロブリンに由来する部分と、ヒト起源の免疫グロブリン配列に由来する部分とを含み得(例えば、キメラ免疫グロブリン)、これらは、従来技術(例えば、合成)によって化学的に一緒に接続され得るか、遺伝子工学技術を使用して連続するポリペプチドとして作製され得る(例えば、キメラ抗体のタンパク質部分をコードするDNAを発現させて連続するポリペプチド鎖を生成することができる)。ヒト化抗体の別の例は、非ヒト起源の抗体に由来するCDRと、ヒト起源の軽鎖及び/または重鎖に由来するフレームワーク領域とを含む1つ以上の抗体鎖を含有する抗体である(例えば、フレームワークの変更を伴うまたは伴わないCDRグラフト抗体)。キメラまたはCDRグラフト化一本鎖抗体もまた、ヒト化免疫グロブリンという用語に包含される。例えば、Cabillyらの米国特許第4,816,567号、Cabillyらの欧州特許第0,125,023B1号、Bossらの米国特許第4,816,397号、Bossらの欧州特許第0,120,694B1号、Neuberger,M.S.らのWO86/01533、Neuberger,M.S.らの欧州特許第0,194,276B1号、Winterの米国特許第5,225,539号、Winterの欧州特許第0,239,400B1号、Padlan,E.A.らの欧州特許出願第0,519,596A1号を参照されたい。また、一本鎖抗体に関しては、Ladnerらの米国特許第4,946,778号、Hustonの米国特許第5,476,786号、及びBird,R.E.et al.,Science,242:423-426(1988))を参照されたい。
例えば、ヒト化抗体は、合成核酸及び/または組換え核酸を使用して所望のヒト化鎖をコードする遺伝子(例えば、cDNA)を調製し、作製することができる。例えば、ヒト化可変領域をコードする核酸(例えば、DNA)配列は、先にヒト化された可変領域のDNA鋳型などの、ヒト鎖またはヒト化鎖をコードするDNA配列をPCR変異導入法を使用して変更し、構築することができる(例えば、Kamman,M.,et al.,Nucl.Acids Res.,17:5404(1989));Sato,K.,et al.,Cancer Research,53:851-856(1993);Daugherty,B.L.et al.,Nucleic Acids Res.,19(9):2471-2476(1991);及びLewis,A.P.and J.S.Crowe,Gene,101:297-302(1991)参照)。これらの方法または他の好適な方法を使用して、変異体も容易に作製することができる。例えば、クローニングした可変領域に変異導入を行うことができ、所望の特異性を持つ変異をコードする配列を選択することができる(例えば、ファージライブラリーから;例えば、Krebberらの米国特許第5,514,548号;1993年4月1日に公開されたHoogenboomらのWO93/06213参照)。
「抗体断片」は、インタクト抗体の一部、例えば、インタクト抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例には、Fab、Fab'、F(ab')2及びFv断片;ダイアボディ;直鎖抗体(Zapata et al.,Protein Eng.8(10):1057-1062(1995));ドメイン抗体(dAb;Holt et al.(2003)Trends Biotechnol.21:484);一本鎖抗体分子;ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。抗体をパパイン消化すると、それぞれが単一の抗原結合部位を有する「Fab」断片と呼ばれる2つの同一の抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映した表記である残留「Fc」断片とが生成される。ペプシン処理では、2つの抗原結合部位を有し、抗原に依然として架橋することができる、F(ab')2断片が得られる。
「Fv」は、完全な抗原認識結合部位を含有する最小の抗体断片である。この領域は、1つの重鎖可変ドメインと1つの軽鎖可変ドメインの二量体から構成され、非共有結合的にしっかり会合している。この構成において、各可変ドメインの3つのCDRが相互作用して、VH-VL二量体の表面上に抗原結合部位を画定する。全体として、6つのCDRが、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン(または抗原に対して特異的なCDRを3つしか含まない半分のFv)であっても、完全な結合部位よりも親和性は低くなるが、抗原を認識し結合する能力を有する。
「Fab」断片はまた、軽鎖の定常ドメインと、重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)とを含有する。Fab断片とFab'断片は、重鎖CH1ドメインのカルボキシル末端に、抗体ヒンジ領域に由来する1つ以上のシステインを含む数個の残基が付加されている点で異なる。Fab’-SHとは、定常ドメインのシステイン残基(複数可)が遊離チオール基を持つFab’の本明細書における表記である。F(ab’)2抗体断片は、元来、その断片間にヒンジシステインを有するFab’断片の対として作製された。抗体断片の他の化学的カップリングも知られている。
任意の脊椎動物種に由来する抗体(免疫グロブリン)の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、κ及びλと呼ばれる2つの明確に異なるタイプのうちの1つに割り当てられ得る。免疫グロブリンは、その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには、5つの主要なクラス:IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMがあり、これらのクラスのいくつかは、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA及びIgA2のサブクラス(アイソタイプ)に更に分類することができる。サブクラスは、タイプ、例えば、IgG2a及びIgG2bに更に分けることができる。
「一本鎖Fv」または「sFv」または「scFv」抗体断片は、抗体のVHドメイン及びVLドメインを含み、これらのドメインは、単一ポリペプチド鎖中に存在する。いくつかの実施形態において、Fvポリペプチドは、VHドメインとVLドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含み、このリンカーにより、sFvは、抗原結合に望ましい構造を形成することが可能になる。sFvの概説については、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,Springer-Verlag,New York,pp.269-315(1994)を参照されたい。
「ダイアボディ」という用語は、2つの抗原結合部位を有する小さな抗体断片であって、軽鎖可変ドメイン(VL)に連結された重鎖可変ドメイン(VH)を同じポリペプチド鎖(VH-VL)中に含む、断片を指す。同じ鎖上の2つのドメイン間で対合が起こらないような短いリンカーを使用することにより、これらのドメインを別の鎖の相補的ドメインと対合させ、2つの抗原結合部位を形成させる。ダイアボディについては、例えば、EP404,097;WO93/11161;及びHollinger et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448において、より完全に記載されている。
本明細書で使用されるとき、「親和性」という用語は、2つの作用物質(例えば、抗体及び抗原)の可逆的結合の平衡定数を指し、解離定数(KD)で表される。親和性は、無関係のアミノ酸配列に対する抗体の親和性よりも、少なくとも1倍超、少なくとも2倍超、少なくとも3倍超、少なくとも4倍超、少なくとも5倍超、少なくとも6倍超、少なくとも7倍超、少なくとも8倍超、少なくとも9倍超、少なくとも10倍超、少なくとも20倍超、少なくとも30倍超、少なくとも40倍超、少なくとも50倍超、少なくとも60倍超、少なくとも70倍超、少なくとも80倍超、少なくとも90倍超、少なくとも100倍超、もしくは少なくとも1,000倍超、またはそれ以上であり得る。抗体の標的タンパク質に対する親和性は、例えば、約100ナノモル(nM)~約0.1nM、約100nM~約1ピコモル(pM)、または約100nM~約1フェムトモル(fM)以上であり得る。本明細書で使用されるとき、「アビディティ」という用語は、希釈後における2つ以上の作用物質の複合体の解離抵抗性を指す。「免疫反応性」及び「優先的結合」という用語は、抗体及び/または抗原結合断片に関して、本明細書中で区別なく使用される。
「結合」という用語は、例えば、共有結合的、静電的、疎水性、ならびにイオン性及び/または水素結合相互作用(塩橋及び水橋などの相互作用を含む)による2つの分子間の直接的会合を指す。「特異的結合」は、少なくとも約10-7M超、例えば、5×10-7M、10-8M、5×10-8M超の親和性を有する結合を指す。「非特異的結合」は、約10-7M未満の親和性を有する結合、例えば、10-6M、10-5M、10-4Mなどの親和性を有する結合を指す。
本明細書で使用されるとき、「CDR」または「相補性決定領域」という用語は、重鎖と軽鎖の両ポリペプチドの可変領域内にみられる非連続的な抗原結合部位を意味することが意図される。CDRについては、Kabat et al.,J.Biol.Chem.252:6609-6616(1977);Kabat et al.,U.S.Dept.of Health and Human Services,“Sequences of proteins of immunological interest”(1991)(本明細書中、Kabat 1991とも称される)によって、Chothia et al.,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)(本明細書中、Chothia 1987とも称される);及びMacCallum et al.,J.Mol.Biol.262:732-745(1996)によって記載されており、ここで、定義には、互いに比較したときのアミノ酸残基の重複またはサブセットが含まれる。しかしながら、抗体もしくはグラフト抗体またはその変異体のCDRを指すいずれの定義の適用も、本明細書で定義及び使用される用語の範囲内であることが意図される。上記の参考文献のそれぞれによって定義されるCDRを包含するアミノ酸残基を以下の表に比較として記載する。表2に列挙されるCDRは、Kabat 1991に従って定義されたものである。
表:CDRの定義
1 残基ナンバリングは、上掲のKabatらの表記法に従う。
2 残基ナンバリングは、上掲のChothiaらの表記法に従う。
3 残基ナンバリングは、上掲のMacCallumらの表記法に従う。
表:CDRの定義
1 残基ナンバリングは、上掲のKabatらの表記法に従う。
2 残基ナンバリングは、上掲のChothiaらの表記法に従う。
3 残基ナンバリングは、上掲のMacCallumらの表記法に従う。
本明細書で使用されるとき、「CDR-L1」、「CDR-L2」及び「CDR-L3」という用語は、軽鎖可変領域中の第1、第2及び第3のCDRをそれぞれ指す。本明細書で使用されるとき、「CDR-H1」、「CDR-H2」及び「CDR-H3」という用語は、重鎖可変領域中の第1、第2及び第3のCDRをそれぞれ指す。本明細書で使用されるとき、「CDR-1」、「CDR-2」及び「CDR-3」という用語は、いずれかの鎖の可変領域の第1、第2及び第3のCDRをそれぞれ指す。
本明細書で使用されるとき、「フレームワーク」という用語は、抗体可変領域に関して使用される場合、抗体の可変領域内のCDR領域以外の全てのアミノ酸残基を意味することが意図される。可変領域フレームワークは、一般に、約100~120アミノ酸長の不連続なアミノ酸配列であるが、CDR以外のアミノ酸のみを指すことが意図される。本明細書で使用されるとき、「フレームワーク領域」という用語は、CDRによって分離されたフレームワークの各ドメインを意味することが意図される。
「治療」、「治療すること」などの用語は、一般に、所望の薬理学的作用及び/または生理学的作用を得ることを意味するために本明細書で使用される。作用は、疾患もしくはその症状を完全もしくは部分的に防ぐという点で予防的であり得、及び/または疾患及び/または当該疾患に起因し得る有害作用を部分的もしくは完全に治すという点で治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」は、哺乳動物における疾患または症状のあらゆる治療を包含し、(a)疾患もしくは症状に罹患する素因があり得るが、まだ罹患の診断を受けていない対象における疾患もしくは症状の発症予防、(b)疾患もしくは症状の阻害、すなわち、その発生の阻止、または(c)疾患の緩和、すなわち、疾患の退行誘起を含む。治療薬は、疾患または損傷の発生前、発生中、または発生後に投与され得る。進行中の疾患の治療が特に対象となり、この場合、治療は、患者の望ましくない臨床症状を安定化または低減させる。そのような治療は、望ましくは、患部組織における機能が完全に失われる前に実施される。主題の治療法は、望ましくは、疾患の症状期中、いくつかの場合においては疾患の症状期後に投与される。
「個体」、「対象」、「宿主」及び「患者」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、診断、治療または治療法が望まれるあらゆる哺乳動物対象を指す。哺乳動物には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、齧歯類(例えば、ラット、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、有蹄類(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギなど)などが含まれる。
本発明を更に説明する前に、本発明が、記載される特定の実施形態に限定されず、当然のことながら、それ自体多様であり得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的にしており、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定を意図するものではないことも理解されたい。
値の範囲が記載される場合、別途明確な記載がない限り、その範囲の上限値と下限値との間にある、下限値の10分の1の単位までの各介在値と、その指定範囲内の任意の他の指定値または介在値とが本発明内に包含されることが理解される。これらのより狭い範囲の上限値及び下限値は、より狭い範囲内に独立して含まれ得、指定範囲内の任意の特定の限界値が除外される場合もまた本発明内に包含される。指定範囲が限界値の一方または両方を含む場合、当該含まれる限界値の一方または両方を除いた範囲もまた本明細書に含まれる。
別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。本発明の実施または検証においては、本明細書に記載のものと同様または同等の任意の方法及び材料を使用することができるが、ここでは好ましい方法及び材料について記載する。本明細書で言及される全ての公開物は、当該公開物に関連して引用される方法及び/または材料を開示及び記載するために、参照により本明細書に援用される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」という単数形は、別途明記されない限り、複数の指示物を含むことに留意すべきである。したがって、例えば、「変異IL-2ポリペプチド」への言及は、複数の当該ポリペプチドを含み、「クラスIのHLA重鎖ポリペプチド」への言及は、1つ以上のクラスIのHLA重鎖ポリペプチド及び当業者に知られているその同等物への参照を含むなどである。更に、特許請求の範囲は、何らかの任意選択の要素を除外して記載される場合があることにも留意されたい。したがって、本記述は、請求項の要素の詳述に関連した「だけ」、「のみ」などの排他的用語の使用、または「否定による」限定の使用に対する前提として働くことが意図される。
明確を期すために、本発明のいくつかの特徴が別個の実施形態の文脈で記載されるが、1つの実施形態として組み合わせて提供され得ることも認識される。逆に、煩雑になるのを避けるために、本発明の様々な特徴が1つの実施形態の文脈で記載されるが、これもまた別個に提供されてもよいし、任意の好適な部分的組み合わせで提供されてもよい。本発明に関する実施形態の全ての組み合わせが本発明に明確に包含され、ありとあらゆる組み合わせが個別にかつ明確に開示された場合と同様に本明細書に開示される。加えて、様々な実施形態及びその要素の全ての部分的組み合わせもまた本発明に明確に包含され、ありとあらゆるそのような部分的組み合わせが個別にかつ明確に本明細書に開示された場合と同様に本明細書に開示される。
本明細書で考察される公開物は、本出願の出願日以前の開示についてのみ記載される。本明細書におけるいかなる記載も、本発明が先行発明に基づいてかかる公開物に先行する権利がないという自認を構成するものではない。更に、記載される公開日は、実際の公開日とは異なる場合があり、これは個別に確認する必要がある場合がある。
詳細な説明
本開示は、治療方法であって、それを必要とする個体に、T細胞調節多量体ポリペプチド(「synTac」多量体ポリペプチド)及び少なくとも1つの追加の治療薬を投与することを含む、治療方法を提供する。いくつかの場合において、少なくとも1つの追加の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントに特異的な抗体である。本開示は、個体に、多量体ポリペプチド(synTac)及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。本開示は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けている個体に、多量体ポリペプチド(synTac)を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、治療方法であって、それを必要とする個体に、T細胞調節多量体ポリペプチド(「synTac」多量体ポリペプチド)及び少なくとも1つの追加の治療薬を投与することを含む、治療方法を提供する。いくつかの場合において、少なくとも1つの追加の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントに特異的な抗体である。本開示は、個体に、多量体ポリペプチド(synTac)及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。本開示は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けている個体に、多量体ポリペプチド(synTac)を投与することを含む、方法を提供する。
「T細胞調節多量体ポリペプチド」はまた、本明細書中、「synTacポリペプチド」または「synTac多量体ポリペプチド」または単純に「synTac」とも称される。synTacポリペプチドは、調節ドメインを含む。いくつかの場合において、調節ドメインは、野生型アミノ酸配列、例えば、天然に生じる調節ポリペプチドに認められるアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、調節ドメインは、変異調節ドメインであり、変異調節ドメインは、免疫調節ポリペプチドに対して、当該免疫調節ポリペプチドに対する野生型調節ドメインの親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する。synTacポリペプチドは、標的とするT細胞の活性を調節することができる。変異調節ドメインを含むsynTacポリペプチドは、標的細胞の特異性の向上をもたらす。
いくつかの場合において、本開示の治療方法は、それを必要とする個体に、synTac及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む。いくつかの場合において、synTac及び免疫チェックポイント阻害剤は、単独で投与した場合のsynTac(単剤療法)または免疫チェックポイント阻害剤単独(単剤療法)の効果(複数可)と比較して、相乗効果をもたらす。
synTacと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、いくつかの場合において、単剤療法として投与されるsynTacまたは単剤療法として投与される免疫チェックポイント阻害剤の相加効果よりも効果的である。例えば、いくつかの場合において、synTacと免疫チェックポイント阻害剤の相乗効果により、synTacもしくは免疫チェックポイント阻害剤の低用量使用及び/またはsynTacもしくは免疫チェックポイント阻害剤を必要とする個体へのその投与頻度の減少が可能となる。治療薬(synTacまたは免疫チェックポイント阻害剤)を低用量で使用できること、及び/または当該薬剤を低頻度で投与できることにより、単剤療法での当該治療薬の投与に付随し得る毒性または他の有害な副作用を、治療における当該治療薬の有効性を低下させることなく、減らすことができる。加えて、synTacと免疫チェックポイント阻害剤の相乗効果により、synTac単剤療法または免疫チェックポイント阻害剤単剤療法で得られる臨床的便益と比較して、臨床的便益が向上し得る。臨床的便益の例には、例えば、個体における腫瘍量の減少、個体におけるがん細胞数の減少、個体の生存時間の増加、寛解時間の増加などが挙げられる。最後に、synTacと免疫チェックポイント阻害剤の相乗効果により、synTac単剤療法または免疫チェックポイント阻害剤単剤療法に伴う有害な副作用または望ましくない副作用を減らすことができる。
免疫チェックポイント阻害剤
例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても知られる)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、CD122、PD-1、PD-L1及びPD-L2などの、免疫チェックポイントポリペプチドを標的にする阻害剤が挙げられる。いくつかの場合において、免疫チェックポイントポリペプチドは、CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR、CD122及びCD137から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの場合において、免疫チェックポイントポリペプチドは、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、CD96、TIGIT及びVISTAから選択される抑制性チェックポイント分子である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても知られる)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、CD122、PD-1、PD-L1及びPD-L2などの、免疫チェックポイントポリペプチドを標的にする阻害剤が挙げられる。いくつかの場合において、免疫チェックポイントポリペプチドは、CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR、CD122及びCD137から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの場合において、免疫チェックポイントポリペプチドは、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、CD96、TIGIT及びVISTAから選択される抑制性チェックポイント分子である。
いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントに特異的な抗体である。いくつかの場合において、抗免疫チェックポイント抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの場合において、抗免疫チェックポイント抗体は、当該抗体がヒトの免疫応答を実質的に惹起しないように、ヒト化または脱免疫化されている。いくつかの場合において、抗免疫チェックポイント抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの場合において、抗免疫チェックポイント抗体は、脱免疫化モノクローナル抗体である。いくつかの場合において、抗免疫チェックポイント抗体は、完全ヒトモノクローナル抗体である。いくつかの場合において、抗免疫チェックポイント抗体は、免疫チェックポイントポリペプチドのリガンドに対する免疫チェックポイントポリペプチドの結合を阻害する。いくつかの場合において、抗免疫チェックポイント抗体は、免疫チェックポイントポリペプチドの受容体に対する免疫チェックポイントポリペプチドの結合を阻害する。
免疫チェックポイントに特異的であり、免疫チェックポイント阻害剤として機能する抗体、例えば、モノクローナル抗体は、当該技術分野において知られている。例えば、Wurz et al.(2016)Ther.Adv.Med.Oncol.8:4;及びNaidoo et al.(2015)Ann.Oncol.26:2375を参照されたい。
好適な抗免疫チェックポイント抗体には、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck)、ピジリズマブ(Curetech)、AMP-224(GlaxoSmithKline/Amplimmune)、MPDL3280A(Roche)、MDX-1105(Medarex,Inc./Bristol Myer Squibb)、MEDI-4736(Medimmune/AstraZeneca)、アレルマブ(Merck Serono)、イピリムマブ(YERVOY(Bristol-Myers Squibb)、トレメリムマブ(Pfizer)、ピジリズマブ(CureTech,Ltd.)、IMP321(Immutep S.A.)、MGA271(Macrogenics)、BMS-986016(Bristol-Meyers Squibb)、リリルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ウレルマブ(Bristol-Meyers Squibb)、PF-05082566(Pfizer)、IPH2101(Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)、MEDI-6469(MedImmune/AZ)、CP-870,893(Genentech)、モガムリズマブ(Kyowa HakkoKirin)、バルリルマブ(CelIDex Therapeutics)、アベルマブ(EMD Serono)、ガリキシマブ(Biogen Idec)、AMP-514(Amplimmune/AZ)、AUNP 12(Aurigene and PierreFabre)、インドキシモド(NewLink Genetics)、NLG-919(NewLink Genetics)、INCB024360(Incyte)、KN035及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
好適な抗LAG3抗体には、例えば、BMS-986016及びLAG525が含まれる。好適な抗GITR抗体には、例えば、TRX518、MK-4166、INCAGN01876及びMK-1248が含まれる。好適な抗OX40抗体には、例えば、MEDI0562、INCAGN01949、GSK2831781、GSK-3174998、MOXR-0916、PF-04518600及びLAG525が含まれる。好適な抗VISTA抗体は、例えば、WO2015/097536に記載されている。
抗免疫チェックポイント抗体の好適な用量は、1日あたり約1mg/kg~約2400mg/kgであり、例えば、1日あたり約1mg/kg~約1200mg/kgであり、1日あたり約50mg/kg~約1200mg/kgを含む。当該薬剤の他の代表的な用量には、1日あたり約5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg、1000mg/kg、1100mg/kg、1200mg/kg、1300mg/kg、1400mg/kg、1500mg/kg、1600mg/kg、1700mg/kg、1800mg/kg、1900mg/kg、2000mg/kg、2100mg/kg、2200mg/kg及び2300mg/kgが含まれる。抗体の有効用量は、1日を通して適切な間隔で別個に投与される、2、3、4、5、6回以上のサブ用量として投与されてもよい。
抗PD-1抗体
いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体である。
いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体である。
好適な抗PD-1抗体には、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ(MK-3475としても知られる)、ピジリズマブ、SHR-1210、PDR001及びAMP-224が含まれる。いくつかの場合において、抗PD-1モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはPDR001である。好適な抗PD1抗体は、米国特許出願公開第2017/0044259号に記載されている。ピジリズマブについては、例えば、Rosenblatt et al.(2011)J.Immunother.34:409-18を参照されたい。
いくつかの場合において、抗PD-1抗体は、ペンブロリズマブのVH領域及びVL領域を含む。いくつかの場合において、抗PD-1抗体は、ペンブロリズマブの重鎖及び軽鎖のCDRを含む。
いくつかの場合において、抗PD-1抗体は、ニボルマブ(MDX-1106またはBMS-936558としても知られる)である。例えば、Topalian et al.(2012)N.Eng.J.Med.366:2443-2454;及び米国特許第8,008,449号)を参照されたい。ニボルマブの重鎖のアミノ酸配列は、
である。
である。
いくつかの場合において、抗PD-1抗体は、ニボルマブの重鎖及び軽鎖のCDRを含む。
抗CTLA4抗体
いくつかの場合において、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。トレメリムマブについては、例えば、Ribas et al.(2013)J.Clin.Oncol.31:616-22を参照されたい。
いくつかの場合において、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。トレメリムマブについては、例えば、Ribas et al.(2013)J.Clin.Oncol.31:616-22を参照されたい。
いくつかの場合において、抗CTLA4抗体は、イピリムマブのVH領域及びVL領域を含む。いくつかの場合において、抗CTLA4抗体は、イピリムマブの重鎖及び軽鎖のCDRを含む。
抗PD-L1抗体
いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗PD-L1モノクローナル抗体である。いくつかの場合において、抗PD-L1モノクローナル抗体は、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(RG7446としても知られる)、KN035、またはMSB0010718Cである。いくつかの実施形態において、抗PD-L1モノクローナル抗体は、MPDL3280A(アテゾリズマブ)またはMEDI4736(デュルバルマブ)である。デュルバルマブについては、例えば、WO2011/066389を参照されたい。アテゾリズマブについては、例えば、米国特許第8,217,149号を参照されたい。
いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗PD-L1モノクローナル抗体である。いくつかの場合において、抗PD-L1モノクローナル抗体は、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(RG7446としても知られる)、KN035、またはMSB0010718Cである。いくつかの実施形態において、抗PD-L1モノクローナル抗体は、MPDL3280A(アテゾリズマブ)またはMEDI4736(デュルバルマブ)である。デュルバルマブについては、例えば、WO2011/066389を参照されたい。アテゾリズマブについては、例えば、米国特許第8,217,149号を参照されたい。
いくつかの場合において、抗PD-L1抗体は、アテゾリズマブの重鎖及び軽鎖のCDRを含む。
いくつかの場合において、抗PDL1抗体は、ヒトIgG1 Fcポリペプチドに融合された完全ヒト化抗PD-L1単一ドメイン抗体のKN035である。Zhang et al.(2017)Cell Discov.3:17004;及びWO2017/020801。KN035の単一ドメイン抗体部分は、アミノ酸配列:
を含み得、配列中、下線が引かれたアミノ酸は、CDR1、CDR2及びCDR3である。
を含み得、配列中、下線が引かれたアミノ酸は、CDR1、CDR2及びCDR3である。
T細胞調節多量体ポリペプチド(synTac)
本開示の方法での使用に好適な多量体(例えば、ヘテロ二量体、ヘテロ三量体)ポリペプチドについて、以下に記載する。多量体ポリペプチドは、T細胞調節ポリペプチドであり、本明細書中、「T細胞調節多量体ポリペプチド」または「synTac」(「T細胞活性化のための免疫学的シナプス(immunological synapse for T cell activation)」)とも称される。
本開示の方法での使用に好適な多量体(例えば、ヘテロ二量体、ヘテロ三量体)ポリペプチドについて、以下に記載する。多量体ポリペプチドは、T細胞調節ポリペプチドであり、本明細書中、「T細胞調節多量体ポリペプチド」または「synTac」(「T細胞活性化のための免疫学的シナプス(immunological synapse for T cell activation)」)とも称される。
T細胞調節多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)第2のMHCポリペプチド、及びii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格を含む、第2のポリペプチドとを含み、多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節(「MOD」)ドメインを含み、1つ以上の免疫調節ドメインは、A)第1のポリペプチドのC末端、B)第2のポリペプチドのN末端、C)第2のポリペプチドのC末端、またはD)第1のポリペプチドのC末端及び第2のポリペプチドのN末端に位置する。いくつかの場合において、T細胞多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)第1のMHCポリペプチド、及びiii)免疫調節ドメインを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)第2のMHCポリペプチド、及びii)Ig Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、T細胞多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)第1のMHCポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)免疫調節ドメイン、iii)第2のMHCポリペプチド、及びii)Ig Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、T細胞多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)第1のMHCポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)第2のMHCポリペプチド、及びii)Ig Fcポリペプチド、及びiii)免疫調節(「MOD」)ドメインを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、T細胞多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)第1のMHCポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)第2のMHCポリペプチド、及びii)免疫調節ドメインを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、T細胞多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)第1のMHCポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)免疫調節ドメイン、及びii)第2のMHCポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、T細胞多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)第1のMHCポリペプチド、及びiii)免疫調節ドメインを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)第2のMHCポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、非Ig骨格を含む。例えば、いくつかの場合において、非Ig骨格は、XTENポリペプチド、トランスフェリンポリペプチド、Fc受容体ポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド、シルク様ポリペプチド、またはシルクエラスチン様ポリペプチドである。
いくつかの場合において、第1のMHCポリペプチドはβ2-ミクログロブリン(β2M)ポリペプチドであり、第2のMHCポリペプチドはMHCクラスI重鎖ポリペプチドである。好適なβ2-Mポリペプチドは、図6に示されるβ2Mポリペプチドのアミノ酸配列に対して、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、HLA-A、HLA-BまたはHLA-Cの重鎖である。いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、図5A~5Cのうちの1つに記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、第1のMHCポリペプチドはMHCクラスIIのα鎖ポリペプチドであり、第2のMHCポリペプチドはMHCクラスIIのβ鎖ポリペプチドである。
多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、T細胞エピトープであり得る。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、Ig Fcポリペプチドを含む。いくつかの場合において、Ig Fcポリペプチドは、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである。いくつかの場合において、Ig Fcポリペプチドは、図4A~4Cに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドは、非共有結合的に会合し得る。多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドは、共有結合的に連結され得る。多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドは、共有結合的に連結され得、ここで、共有結合は、ジスルフィド結合によるものである。いくつかの場合において、第1のMHCポリペプチド、またはエピトープと第1のMHCポリペプチドとの間のリンカーは、第1のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、第2のMHCポリペプチドは、第2のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、ジスルフィド連結は、第1のCys残基と第2のCys残基との間にある。
多量体ポリペプチドは、エピトープと第1のMHCポリペプチドとの間、2つの免疫調節(「MOD」)ポリペプチドコピーの間、免疫調節ポリペプチドと第2のMHCポリペプチドとの間、及び第2のMHCポリペプチドとIg Fcポリペプチドとの間のうちの1つ以上にリンカーを含み得る。
T細胞多量体ポリペプチドに含めるのに好適な免疫調節ポリペプチドは、4-1BBLポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、IL-2ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドが含まれるが、これらに限定されない。
多量体ポリペプチドは、2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み得る。多量体ポリペプチドは、2つの免疫調節ポリペプチドを含み得る。いくつかの場合において、2つの免疫調節ポリペプチドは、タンデムに並んでいる。多量体ポリペプチドは、3つの免疫調節ポリペプチドを含み得る。いくつかの場合において、3つの免疫調節ポリペプチドは、タンデムに並んでいる。
多量体ポリペプチドは、第3のポリペプチドを含み得、第3のポリペプチドは、第1のポリペプチドまたは第2のポリペプチドの免疫調節ポリペプチドに対して、少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、第3のポリペプチドは、第1のポリペプチドに共有結合的に連結される。
好適な多量体ポリペプチドの例は、WO2017/151940;WO2017/201210;及びPCT/US2017/067663に記載されている。WO2017/151940、WO2017/201210及びPCT/US2017/067663の開示は、参照により本明細書に援用される。
MHCポリペプチド
上記のとおり、本開示の多量体ポリペプチドは、MHCポリペプチドを含む。本開示の目的上、「主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド」という用語は、ヒトのMHC(ヒト白血球抗原(HLA)とも称される)ポリペプチド、齧歯類(例えば、マウス、ラットなど)のMHCポリペプチド、及び他の哺乳動物種(例えば、ウサギ目、非ヒト霊長類、イヌ科動物、ネコ科動物、有蹄類(例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギなど)のMHCポリペプチドなどを含む、様々な種のMHCポリペプチドを含むことが意図される。「MHCポリペプチド」という用語は、クラスIのMHCポリペプチド(例えば、β-2ミクログロブリン及びMHCクラスI重鎖)及びMHCクラスIIポリペプチド(例えば、MHCクラスIIのαポリペプチド及びMHCクラスIIのβポリペプチド)を含むことが意図される。
上記のとおり、本開示の多量体ポリペプチドは、MHCポリペプチドを含む。本開示の目的上、「主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド」という用語は、ヒトのMHC(ヒト白血球抗原(HLA)とも称される)ポリペプチド、齧歯類(例えば、マウス、ラットなど)のMHCポリペプチド、及び他の哺乳動物種(例えば、ウサギ目、非ヒト霊長類、イヌ科動物、ネコ科動物、有蹄類(例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギなど)のMHCポリペプチドなどを含む、様々な種のMHCポリペプチドを含むことが意図される。「MHCポリペプチド」という用語は、クラスIのMHCポリペプチド(例えば、β-2ミクログロブリン及びMHCクラスI重鎖)及びMHCクラスIIポリペプチド(例えば、MHCクラスIIのαポリペプチド及びMHCクラスIIのβポリペプチド)を含むことが意図される。
上記のとおり、本開示の多量体ポリペプチドのいくつかの実施形態において、第1及び第2のMHCポリペプチドは、クラスIのMHCポリペプチドであり、例えば、いくつかの場合において、第1のMHCポリペプチドはMHCクラスIのβ2-ミクログロブリン(β2M)ポリペプチドであり、第2のMHCポリペプチドはMHCクラスIの重鎖(H鎖)である。他の場合において、第1及び第2のMHCポリペプチドは、クラスIIのMHCポリペプチドであり、例えば、いくつかの場合において、第1のMHCポリペプチドはMHCクラスIIのα鎖ポリペプチドであり、第2のMHCポリペプチドはMHCクラスIIのβ鎖ポリペプチドである。他の場合において、第1のポリペプチドはMHCクラスIIのβ鎖ポリペプチドであり、第2のMHCポリペプチドはMHCクラスIIのα鎖ポリペプチドである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドのMHCポリペプチドは、ヒトMHCポリペプチドであり、ヒトMHCポリペプチドは、「ヒト白血球抗原」(「HLA」)ポリペプチドとも称される。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドのMHCポリペプチドは、クラスIのHLAポリペプチド、例えば、β2-ミクログロブリンポリペプチドまたはクラスIのHLA重鎖ポリペプチドである。クラスIのHLA重鎖ポリペプチドには、HLA-A重鎖ポリペプチド、HLA-B重鎖ポリペプチド、HLA-C重鎖ポリペプチド、HLA-E重鎖ポリペプチド、HLA-F重鎖ポリペプチド、及びHLA-G重鎖ポリペプチドが含まれる。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドのMHCポリペプチドは、クラスIIのHLAポリペプチド、例えば、クラスIIのHLA α鎖またはクラスIIのHLA β鎖である。MHCクラスIIポリペプチドには、MCHクラスIIのDP α及びβポリペプチド、DM α及びβポリペプチド、DOA α及びβポリペプチド、DOB α及びβポリペプチド、DQ α及びβポリペプチド、ならびにDR α及びβポリペプチドが含まれる。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、図5A~5Cのうちの1つに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
HLA-A
一例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A重鎖アミノ酸配列:
に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
一例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A重鎖アミノ酸配列:
に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
HLA-A(Y84A;A236C)
いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84A及びA236Cの置換を含む。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A重鎖(Y84A;A236C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はAlaであり、アミノ酸236はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。いくつかの場合において、Cys-236は、R12Cの置換を含む変異β2MポリペプチドのCys-12と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84A及びA236Cの置換を含む。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A重鎖(Y84A;A236C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はAlaであり、アミノ酸236はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。いくつかの場合において、Cys-236は、R12Cの置換を含む変異β2MポリペプチドのCys-12と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
HLA-A(Y84C;A139C)
いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84C及びA139Cの置換を含む。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A重鎖(Y84C;A139C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はCysであり、アミノ酸139はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。いくつかの場合において、Cys-84は、Cys-139と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84C及びA139Cの置換を含む。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A重鎖(Y84C;A139C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はCysであり、アミノ酸139はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。いくつかの場合において、Cys-84は、Cys-139と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
HLA-A A11(HLA-A11)
非限定的な一例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A A11(「HLA-A11」とも称される)重鎖アミノ酸配列:
に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。かかるMHCクラスI重鎖は、アジア系の個体の集団を含む、アジア人集団で顕著であり得る。
非限定的な一例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A A11(「HLA-A11」とも称される)重鎖アミノ酸配列:
に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。かかるMHCクラスI重鎖は、アジア系の個体の集団を含む、アジア人集団で顕著であり得る。
HLA-A A11(Y84A;A236C)
非限定的な一例として、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84A及びA236Cの置換を含むHLA-A A11アレルである。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A A11重鎖(Y84A;A236C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はAlaであり、アミノ酸236はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-236は、R12Cの置換を含む変異β2MポリペプチドのCys-12と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
非限定的な一例として、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84A及びA236Cの置換を含むHLA-A A11アレルである。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-A A11重鎖(Y84A;A236C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はAlaであり、アミノ酸236はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-236は、R12Cの置換を含む変異β2MポリペプチドのCys-12と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
HLA-B
別の例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-B重鎖アミノ酸配列:
に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
別の例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-B重鎖アミノ酸配列:
に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
HLA-B(Y84A;A236C)
非限定的な一例として、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84A及びA236Cの置換を含むHLA-Bポリペプチドである。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-B重鎖(Y84A;A236C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はAlaであり、アミノ酸236はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-236は、R12Cの置換を含む変異β2MポリペプチドのCys-12と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
非限定的な一例として、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84A及びA236Cの置換を含むHLA-Bポリペプチドである。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-B重鎖(Y84A;A236C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はAlaであり、アミノ酸236はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-236は、R12Cの置換を含む変異β2MポリペプチドのCys-12と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
HLA-B(Y84C;A139C)
いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84C及びA139Cの置換を含む。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-B重鎖(Y84C;A139C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はCysであり、アミノ酸139はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-84は、Cys-139と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84C及びA139Cの置換を含む。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-B重鎖(Y84C;A139C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はCysであり、アミノ酸139はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-84は、Cys-139と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
HLA-C
別の例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-C重鎖アミノ酸配列:
に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
別の例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-C重鎖アミノ酸配列:
に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
HLA-C(Y84A;A236C)
非限定的な一例として、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84A及びA236Cの置換を含むHLA-Cポリペプチドである。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-C重鎖(Y84A;A236C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はAlaであり、アミノ酸236はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-236は、R12Cの置換を含む変異β2MポリペプチドのCys-12と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
非限定的な一例として、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84A及びA236Cの置換を含むHLA-Cポリペプチドである。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-C重鎖(Y84A;A236C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はAlaであり、アミノ酸236はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-236は、R12Cの置換を含む変異β2MポリペプチドのCys-12と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
HLA-C(Y84C;A139C)
いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84C及びA139Cの置換を含む。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-C重鎖(Y84C;A139C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はCysであり、アミノ酸139はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-84は、Cys-139と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、Y84C及びA139Cの置換を含む。例えば、いくつかの場合において、MHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のヒトHLA-C重鎖(Y84C;A139C)アミノ酸配列:
(配列中、アミノ酸84はCysであり、アミノ酸139はCysである)に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Cys-84は、Cys-139と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、図3A~3Cのうちの1つに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
一例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、図3Aに示されるヒトHLA-A重鎖ポリペプチドのアミノ酸配列のアミノ酸25~365に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
別の例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、図3Bに示されるヒトHLA-B重鎖ポリペプチドのアミノ酸配列のアミノ酸25~362に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
別の例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、図3Cに示されるヒトHLA-C重鎖ポリペプチドのアミノ酸配列のアミノ酸25~362に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
別の例として、多量体ポリペプチドのMHCクラスI重鎖ポリペプチドは、次のアミノ酸配列に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る:
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多量体ポリペプチドのβ2-ミクログロブリン(β2M)ポリペプチドは、ヒトβ2Mポリペプチド、非ヒト霊長類β2Mポリペプチド、ネズミβ2Mポリペプチドなどであり得る。いくつかの場合において、β2Mポリペプチドは、図6に示されるβ2Mアミノ酸配列に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、β2Mポリペプチドは、図6に示されるβ2Mアミノ酸配列のアミノ酸21~119に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、MHCポリペプチドは、参照MHCポリペプチド(参照MHCポリペプチドは野生型MHCポリペプチドであり得る)と比較して、単一のアミノ酸置換を含み、単一のアミノ酸置換は、1つのアミノ酸をシステイン(Cys)残基で置換するものである。かかるシステイン残基は、本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチドのMHCポリペプチド中に存在する場合、本開示の多量体ポリペプチドの第2のポリペプチド鎖中に存在するシステイン残基とジスルフィド結合を形成することができる。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド中の第1のMHCポリペプチド及び/または多量体ポリペプチドの第2のポリペプチド中の第2のMHCポリペプチドは、1つのアミノ酸をシステインで置換するアミノ酸置換を含み、第1のMHCポリペプチド中の置換システインが、第2のMHCポリペプチド中のシステインとジスルフィド結合を形成するか、第1のMHCポリペプチド中のシステインが、第2のMHCポリペプチド中の置換システインとジスルフィド結合を形成するか、あるいは第1のMHCポリペプチド中の置換システインが、第2のMHCポリペプチド中の置換システインとジスルフィド結合を形成する。
例えば、いくつかの場合において、HLA β2-ミクログロブリン及びHLAクラスI重鎖中の次の残基ペアのうちの1つがシステインで置換される(残基番号は成熟ポリペプチドのものである):1)β2M残基12、HLAクラスI重鎖残基236;2)β2M残基12、HLAクラスI重鎖残基237;3)β2M残基8、HLAクラスI重鎖残基234;4)β2M残基10、HLAクラスI重鎖残基235;5)β2M残基24、HLAクラスI重鎖残基236;6)β2M残基28、HLAクラスI重鎖残基232;7)β2M残基98、HLAクラスI重鎖残基192;8)β2M残基99、HLAクラスI重鎖残基234;9)β2M残基3、HLAクラスI重鎖残基120;10)β2M残基31、HLAクラスI重鎖残基96;11)β2M残基53、HLAクラスI重鎖残基35;12)β2M残基60、HLAクラスI重鎖残基96;13)β2M残基60、HLAクラスI重鎖残基122;14)β2M残基63、HLAクラスI重鎖残基27;15)β2M残基Arg3、HLAクラスI重鎖残基Gly120;16)β2M残基His31、HLAクラスI重鎖残基Gln96;17)β2M残基Asp53、HLAクラスI重鎖残基Arg35;18)β2M残基Trp60、HLAクラスI重鎖残基Gln96;19)β2M残基Trp60、HLAクラスI重鎖残基Asp122;20)β2M残基Tyr63、HLAクラスI重鎖残基Tyr27;21)β2M残基Lys6、HLAクラスI重鎖残基Glu232;22)β2M残基Gln8、HLAクラスI重鎖残基Arg234;23)β2M残基Tyr10、HLAクラスI重鎖残基Pro235;24)β2M残基Ser11、HLAクラスI重鎖残基Gln242;25)β2M残基Asn24、HLAクラスI重鎖残基Ala236;26)β2M残基Ser28、HLAクラスI重鎖残基Glu232;27)β2M残基Asp98、HLAクラスI重鎖残基His192;及び28)β2M残基Met99、HLAクラスI重鎖残基Arg234。MHC/HLAクラスI重鎖のアミノ酸ナンバリングは、シグナルペプチドのない成熟MHC/HLAクラスI重鎖を基準にしている。例えば、図5Aに示されるシグナルペプチドを含むアミノ酸配列において、Gly120はGly144であり、Gln96はGln120などである。いくつかの場合において、β2MポリペプチドはR12Cの置換を含み、HLAクラスI重鎖はA236Cの置換を含む。かかる場合において、β2MポリペプチドのCys-12とHLAクラスI重鎖のCys-236との間にジスルフィド結合が形成される。例えば、いくつかの場合において、成熟HLA-Aアミノ酸配列の残基236(すなわち、図5Aに示されるアミノ酸配列の残基260)がCysで置換される。いくつかの場合において、成熟HLA-Bアミノ酸配列の残基236(すなわち、図5Bに示されるアミノ酸配列の残基260)がCysで置換される。いくつかの場合において、成熟HLA-Cアミノ酸配列の残基236(すなわち、図5Cに示されるアミノ酸配列の残基260)がCysで置換される。いくつかの場合において、図6に示されるアミノ酸配列残基32(成熟β2MのArg-12に対応する)がCysで置換される。
いくつかの場合において、β2Mポリペプチドは、次のアミノ酸配列:
を含み、本開示の多量体ポリペプチドのHLAクラスI重鎖ポリペプチドは、次のアミノ酸配列:
を含み、下線太字のCys残基は、多量体ポリペプチド内で互いにジスルフィド結合を形成する。
を含み、本開示の多量体ポリペプチドのHLAクラスI重鎖ポリペプチドは、次のアミノ酸配列:
を含み、下線太字のCys残基は、多量体ポリペプチド内で互いにジスルフィド結合を形成する。
骨格ポリペプチド
T細胞調節多量体ポリペプチドは、Fcポリペプチド、または別の好適な骨格ポリペプチドを含む。
T細胞調節多量体ポリペプチドは、Fcポリペプチド、または別の好適な骨格ポリペプチドを含む。
好適な骨格ポリペプチドには、抗体ベースの骨格ポリペプチド及び非抗体ベースの骨格が含まれる。非抗体ベースの骨格には、例えば、アルブミン、XTEN(延長組換え)ポリペプチド、トランスフェリン、Fc受容体ポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド(例えば、Hassouneh et al.(2012)Methods Enzymol.502:215参照;例えば、(Val-Pro-Gly-X-Gly;配列番号212)(配列中、Xは、プロリン以外の任意のアミノ酸である)のペンタペプチド反復単位を含むポリペプチド)、アルブミン結合ポリペプチド、シルク様ポリペプチド(例えば、Valluzzi et al.(2002)Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.357:165参照)、シルクエラスチン様ポリペプチド(SELP;例えば、Megeed et al.(2002)Adv Drug Deliv Rev.54:1075参照)などが含まれる。好適なXTENポリペプチドには、例えば、WO2009/023270、WO2010/091122、WO2007/103515、US2010/0189682及びUS2009/0092582に開示されているものが含まれる。また、Schellenberger et al.(2009)Nat Biotechnol.27:1186)も参照されたい。好適なアルブミンポリペプチドには、例えば、ヒト血清アルブミンが含まれる。
好適な骨格ポリペプチドは、いくつかの場合において、半減期延長ポリペプチドである。したがって、いくつかの場合において、好適な骨格ポリペプチドは、骨格ポリペプチドを持たない対照多量体ポリペプチドと比較して、多量体ポリペプチドのin vivo半減期(例えば、血清半減期)を増大させる。例えば、いくつかの場合において、骨格ポリペプチドは、骨格ポリペプチドを持たない対照多量体ポリペプチドと比較して、多量体ポリペプチドのin vivo半減期(例えば、血清半減期)を、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約5倍、少なくとも約10倍、少なくとも約25倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、または100倍を超えて増大させる。一例として、いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、Fcポリペプチドを持たない対照多量体ポリペプチドと比較して、多量体ポリペプチドのin vivo半減期(例えば、血清半減期)を、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約5倍、少なくとも約10倍、少なくとも約25倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、または100倍を超えて増大させる。
Fcポリペプチド
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドの第1及び/または第2のポリペプチド鎖は、Fcポリペプチドを含む。多量体ポリペプチドのFcポリペプチドは、ヒトIgG1 Fc、ヒトIgG2 Fc、ヒトIgG3 Fc、ヒトIgG4 Fcなどであり得る。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4A~Cに示されるFc領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fc領域は、図4Aに示されるヒトIgG1 Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fc領域は、図4Aに示されるヒトIgG1 Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、またN77の置換を含み、例えば、Fcポリペプチドは、N77Aの置換を含む。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG2 Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG2 Fcポリペプチドのアミノ酸99~325に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG3 Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG3 Fcポリペプチドのアミノ酸19~246に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4Bに示されるヒトIgM Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Bに示されるヒトIgM Fcポリペプチドのアミノ酸1~276に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4Cに示されるヒトIgA Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Cに示されるヒトIgA Fcポリペプチドのアミノ酸1~234に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドの第1及び/または第2のポリペプチド鎖は、Fcポリペプチドを含む。多量体ポリペプチドのFcポリペプチドは、ヒトIgG1 Fc、ヒトIgG2 Fc、ヒトIgG3 Fc、ヒトIgG4 Fcなどであり得る。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4A~Cに示されるFc領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fc領域は、図4Aに示されるヒトIgG1 Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fc領域は、図4Aに示されるヒトIgG1 Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、またN77の置換を含み、例えば、Fcポリペプチドは、N77Aの置換を含む。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG2 Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG2 Fcポリペプチドのアミノ酸99~325に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG3 Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG3 Fcポリペプチドのアミノ酸19~246に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4Bに示されるヒトIgM Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Bに示されるヒトIgM Fcポリペプチドのアミノ酸1~276に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Fcポリペプチドは、図4Cに示されるヒトIgA Fcポリペプチドに対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Cに示されるヒトIgA Fcポリペプチドのアミノ酸1~234に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチド中に存在するFcポリペプチドは、図33Aに示されるアミノ酸配列(ヒトIgG1 Fc)を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するFcポリペプチドは、N297のアスパラギン以外のアミノ酸による置換を除き、図33Aに示されるアミノ酸配列(ヒトIgG1 Fc)を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するFcポリペプチドは、図33Cに示されるアミノ酸配列(N297Aの置換を含むヒトIgG1 Fc)を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するFcポリペプチドは、L234のロイシン以外のアミノ酸による置換を除き、図33Aに示されるアミノ酸配列(ヒトIgG1 Fc)を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するFcポリペプチドは、L235のロイシン以外のアミノ酸による置換を除き、図33Aに示されるアミノ酸配列(ヒトIgG1 Fc)を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するFcポリペプチドは、図33Dに示されるアミノ酸配列(L234Aの置換及びL235Aの置換を含むヒトIgG1 Fc)を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するFcポリペプチドは、P331のプロリン以外のアミノ酸による置換を除き、図33Aに示されるアミノ酸配列(ヒトIgG1 Fc)を含み、いくつかの場合において、置換は、P331Sの置換である。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するFcポリペプチドは、L234及びL235のロイシン以外のアミノ酸による置換を除き、図33Aに示されるアミノ酸配列(ヒトIgG1 Fc)を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するFcポリペプチドは、L234及びL235のロイシン以外のアミノ酸による置換ならびにP331のプロリン以外のアミノ酸による置換を除き、図33Aに示されるアミノ酸配列(ヒトIgG1 Fc)を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するFcポリペプチドは、図33Bに示されるアミノ酸配列を含む(L234F、L235E及びP331Sの置換を含むヒトIgG1 Fc)。いくつかの場合において、多量体ポリペプチド中に存在するFcポリペプチドは、L234A及びL235Aの置換を含むIgG1 Fcポリペプチドである。
リンカー
多量体ポリペプチドは、例えば、エピトープとMHCポリペプチドとの間、MHCポリペプチドと免疫調節ポリペプチドとの間、MHCポリペプチドとIg Fcポリペプチドとの間、第1の免疫調節ポリペプチドと第2の免疫調節ポリペプチドとの間、または第2の免疫調節ポリペプチドと第3の免疫調節ポリペプチドとの間に挿入されたリンカーペプチドを含み得る。
多量体ポリペプチドは、例えば、エピトープとMHCポリペプチドとの間、MHCポリペプチドと免疫調節ポリペプチドとの間、MHCポリペプチドとIg Fcポリペプチドとの間、第1の免疫調節ポリペプチドと第2の免疫調節ポリペプチドとの間、または第2の免疫調節ポリペプチドと第3の免疫調節ポリペプチドとの間に挿入されたリンカーペプチドを含み得る。
例えば、多量体ポリペプチドは、例えば、エピトープとMHCポリペプチドとの間、MHCポリペプチドと免疫調節ポリペプチドとの間、MHCポリペプチドとIg Fcポリペプチドとの間、第1の変異IL-2ポリペプチドと第2の変異IL-2ポリペプチドとの間、または第2の変異IL-2ポリペプチドと第3の変異IL-2ポリペプチドとの間に挿入されたリンカーペプチドを含み得る。別の例として、多量体ポリペプチドは、例えば、エピトープとMHCポリペプチドとの間、MHCポリペプチドと免疫調節ポリペプチドとの間、MHCポリペプチドとIg Fcポリペプチドとの間、第1の変異4-1BBLポリペプチドと第2の変異4-1BBLポリペプチドとの間、または第2の変異4-1BBLポリペプチドと第3の変異4-1BBLポリペプチドとの間に挿入されたリンカーペプチドを含み得る。
好適なリンカー(「スペーサー」とも称される)は、容易に選択することができ、1アミノ酸~25アミノ酸、3アミノ酸~20アミノ酸、2アミノ酸~15アミノ酸、3アミノ酸~12アミノ酸など、また4アミノ酸~10アミノ酸、5アミノ酸~9アミノ酸、6アミノ酸~8アミノ酸、または7アミノ酸~8アミノ酸を含む、多くの好適な長さのいずれかであってよい。好適なリンカーは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25アミノ酸長であり得る。
例示的なリンカーには、グリシンポリマー(G)n、グリシン-セリンポリマー(例えば、(GS)n、(GSGGS)n(配列番号210)及び(GGGS)n(配列番号211)(配列中、nは、少なくとも1つの整数である)を含む)、グリシン-アラニンポリマー、アラニン-セリンポリマー、及び当該技術分野において知られている他の柔軟性のあるリンカーが挙げられる。グリシン及びグリシン-セリンポリマーを使用することができ、GlyとSerはいずれも比較的非構造的であることから、構成成分間の中間テザーとして機能することができる。グリシンポリマーを使用することができ、グリシンは、実にアラニンよりも極めて多くのΦ-Ψ空間を利用でき、長い側鎖を持つ残基よりも制限が少ない(Scheraga,Rev.Computational Chem.11173-142(1992)参照)。
例示的なリンカーは、限定するものではないが、GGSG(配列番号65)、GGSGG(配列番号66)、GSGSG(配列番号67)、GSGGG(配列番号68)、GGGSG(配列番号69)、GSSSG(配列番号70)などを含む、アミノ酸配列を含み得る。例示的なリンカーには、例えば、Gly(Ser4)nを挙げることができ、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列(GSSSS)n(配列番号71)を含み、nは、4である。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列(GSSSS)n(配列番号72)を含み、nは、5である。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列(GGGGS)n(配列番号205)を含み、nは、1である。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列(GGGGS)n(配列番号206)を含み、nは、2である。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列(GGGGS)n(配列番号207)を含み、nは、3である。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列(GGGGS)n(配列番号208)を含み、nは、4である。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列(GGGGS)n(配列番号209)を含み、nは、5である。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列AAAGG(配列番号73)を含む。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド中に存在するリンカーポリペプチドは、本開示の多量体ポリペプチドの第2のポリペプチド中に存在するシステイン残基とジスルフィド結合を形成することができるシステイン残基を含む。いくつかの場合において、例えば、好適なリンカーは、アミノ酸配列
を含む。
を含む。
エピトープ
本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープ(1つ以上のエピトープを与えるペプチド)は、約4アミノ酸~約25アミノ酸の長さを有し得、例えば、エピトープは、4アミノ酸(aa)~10aa、10aa~15aa、15aa~20aaまたは20aa~25aaの長さを有し得る。例えば、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、4アミノ酸(aa)、5aa、6aa、7、aa、8aa、9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa、20aa、21aa、22aa、23aa、24aaまたは25aaの長さを有し得る。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、5アミノ酸~10アミノ酸、例えば、5aa、6aa、7aa、8aa、9aaまたは10aaの長さを有する。
本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープ(1つ以上のエピトープを与えるペプチド)は、約4アミノ酸~約25アミノ酸の長さを有し得、例えば、エピトープは、4アミノ酸(aa)~10aa、10aa~15aa、15aa~20aaまたは20aa~25aaの長さを有し得る。例えば、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、4アミノ酸(aa)、5aa、6aa、7、aa、8aa、9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa、20aa、21aa、22aa、23aa、24aaまたは25aaの長さを有し得る。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、5アミノ酸~10アミノ酸、例えば、5aa、6aa、7aa、8aa、9aaまたは10aaの長さを有する。
本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、T細胞によって特異的に結合され、すなわち、エピトープは、エピトープ特異的T細胞によって特異的に結合される。エピトープ特異的T細胞は、参照アミノ酸配列を有するエピトープに結合するが、参照アミノ酸配列と異なるエピトープには実質的に結合しない。例えば、エピトープ特異的T細胞は、参照アミノ酸配列を有するエピトープに結合し、参照アミノ酸配列と異なるエピトープに結合したとしても10-6M未満、10-5M未満、または10-4M未満の親和性である。エピトープ特異的T細胞は、少なくとも10-7M、少なくとも10-8M、少なくとも10-9M、または少なくとも10-10Mの親和性で、特異的なエピトープに結合することができる。
好適なエピトープには、がん関連抗原中に存在するエピトープが含まれるが、これらに限定されない。がん関連抗原には、葉酸受容体α、炭酸脱水酵素IX(CAIX)、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD44v7/8、がん胎児性抗原(CEA)、上皮糖タンパク質-2(EGP-2)、上皮糖タンパク質-40(EGP-40)、葉酸結合タンパク質(FBP)、胎児型アセチルコリン受容体、ガングリオシド抗原GD2、Her2/neu、IL-13R-a2、κ軽鎖、LeY、L1細胞接着分子、黒色腫関連抗原(MAGE)、MAGE-A1、メソテリン、MUC1、NKG2Dリガンド、腫瘍胎児抗原(h5T4)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、腫瘍関連糖タンパク質-72(TAG-72)、及び血管内皮細胞増殖因子受容体-2(VEGF-R2)が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Vigneron et al.(2013)Cancer Immunity 13:15;及びVigneron(2015)BioMed Res.Int’l Article ID 948501を参照されたい。いくつかの場合において、エピトープは、ヒトパピローマウイルスE7抗原エピトープである。例えば、Ramos et al.(2013)J.Immunother.36:66を参照されたい。
いくつかの場合において、エピトープは、HPV16E7/82-90(LLMGTLGIV;配列番号75)である。いくつかの場合において、エピトープは、HPV16E7/86-93(TLGIVCPI;配列番号76)である。いくつかの場合において、エピトープは、HPV16E7/11-20(YMLDLQPETT;配列番号77)である。いくつかの場合において、エピトープは、HPV16E7/11-19(YMLDLQPET;配列番号78)である。更なる好適なHPVエピトープについては、例えば、Ressing et al.((1995)J.Immunol.154:5934)を参照されたい。
免疫調節ポリペプチド
好適な免疫調節ポリペプチドには、IL-2ポリペプチド、4-1BBLポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドが含まれるが、これらに限定されない。
好適な免疫調節ポリペプチドには、IL-2ポリペプチド、4-1BBLポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの場合において、免疫調節ポリペプチドは、図50Aまたは図50Bに示されるPD-L1ポリペプチドのアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、免疫調節ポリペプチドは、図51に示されるCD80ポリペプチドのアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、免疫調節ポリペプチドは、図51に示されるICOS-Lポリペプチドのアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、免疫調節ポリペプチドは、図53に示されるOX40Lポリペプチドのアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、免疫調節ポリペプチドは、図54に示されるPD-L2ポリペプチドのアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、免疫調節ポリペプチドは、図55に示されるCD86ポリペプチドのアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、免疫調節ポリペプチドは、図56に示されるFAS-Lポリペプチドのアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、synTac中に存在する免疫調節ポリペプチドは、T細胞の表面上に発現される同種の免疫共調節ポリペプチドに対して、同じ同種の免疫共調節ポリペプチドに対する野生型免疫調節ポリペプチドの結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する。いくつかの場合において、synTacが、親和性を低下させた免疫調節ポリペプチドを含む場合、当該synTacポリペプチドは、T細胞の表面上に発現される同種の免疫共調節ポリペプチドに対する結合の低下を呈する。例えば、いくつかの場合において、親和性を低下させた免疫調節ポリペプチドを含むsynTacポリペプチドは、同種の免疫共調節ポリペプチドに対して、同じ同種の免疫共調節ポリペプチドに対する野生型免疫調節ポリペプチドを含む対照synTacポリペプチドの結合親和性よりも、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%を超えて低い結合親和性で結合する。
結合親和性の決定
免疫調節ポリペプチドとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性は、バイオレイヤー干渉法(BLI)によって、精製された免疫調節ポリペプチド及び精製された同種の免疫共調節ポリペプチドを使用して決定することができる。本開示のsynTacとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性もまた、BLIによって、精製されたsynTac及び同種の免疫共調節ポリペプチドを使用して決定することができる。BLI法は、当業者によく知られている。例えば、Lad et al.(2015)J.Biomol.Screen.20(4):498-507;及びShah and Duncan(2014)J.Vis.Exp.18:e51383を参照されたい。本開示中に記載される、免疫調節ポリペプチドとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間、またはsynTacとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の特異的及び相対的結合親和性は、以下の手順を使用して決定することができる。
免疫調節ポリペプチドとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性は、バイオレイヤー干渉法(BLI)によって、精製された免疫調節ポリペプチド及び精製された同種の免疫共調節ポリペプチドを使用して決定することができる。本開示のsynTacとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性もまた、BLIによって、精製されたsynTac及び同種の免疫共調節ポリペプチドを使用して決定することができる。BLI法は、当業者によく知られている。例えば、Lad et al.(2015)J.Biomol.Screen.20(4):498-507;及びShah and Duncan(2014)J.Vis.Exp.18:e51383を参照されたい。本開示中に記載される、免疫調節ポリペプチドとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間、またはsynTacとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の特異的及び相対的結合親和性は、以下の手順を使用して決定することができる。
本開示のsynTacとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性を決定するために、Octet RED 96(Pal ForteBio)機器または同様の機器を使用して、BLIアッセイを以下のように実施することができる。T細胞調節多量体ポリペプチド(例えば、本開示のsynTac;または対照T細胞調節多量体ポリペプチド(ここで、対照T細胞調節多量体ポリペプチドは、野生型免疫調節ポリペプチドを含む))の結合親和性を決定するために、T細胞調節多量体ポリペプチドを不溶性支持体(「バイオセンサー」)上に固定する。固定化されたT細胞調節多量体ポリペプチドが「標的」である。固定化は、捕捉抗体を不溶性支持体上に固定化することによって行うことができ、捕捉抗体は、T細胞調節多量体ポリペプチドを固定化する。例えば、固定化は、抗Fc(例えば、抗ヒトIgG Fc)抗体を不溶性支持体上に固定化することによって行うことができ、固定化された抗Fc抗体は、T細胞調節多量体ポリペプチド(ここで、T細胞調節多量体ポリペプチドは、IgFcポリペプチドを含む)に結合し、これを固定化する。固定化されたT細胞調節多量体ポリペプチドに免疫共調節ポリペプチドをいくつかの異なる濃度でアプライして、機器の応答を記録する。アッセイは、25mM HEPES(pH6.8)、5%ポリ(エチレン)グリコール6000、50mM KCl、0.1%ウシ血清アルブミン、及び0.02% Tween 20非イオン性界面活性剤を含む液体媒体中で実施される。固定化されたT細胞調節多量体ポリペプチドに対する免疫共調節ポリペプチドへの結合は、30℃で実施される。結合親和性の陽性対照として、抗MHCクラスIモノクローナル抗体を使用することができる。例えば、7nMのKDを有する抗HLAクラスIモノクローナル抗体W6/32(American Type Culture Collection No.HB-95;Parham et al.(1979)J.Immunol.123:342を使用することができる。抗MHCクラスIモノクローナル抗体の連続希釈物を使用して、標準曲線を作成することができる。免疫共調節ポリペプチドまたは抗MHCクラスI mAbが「アナライト」である。BLIは、i)固定化されたポリペプチド(「標的」)と、ii)内部リファレンスレイヤーの2つの表面から反射される白色光の干渉波を解析する。バイオセンサーチップに結合する分子(「アナライト」;例えば、免疫共調節ポリペプチド、抗HLA抗体)の数の変化によって、干渉波にシフトが生じ、この干渉波のシフトをリアルタイムに測定することができる。標的/アナライト相互作用の親和性を記述する2つの動力学的用語は、結合定数(ka)と解離定数(kd)である。これらの2つの用語の比(kd/a)が親和性定数KDを与える。
上記のとおり、免疫調節ポリペプチド(例えば、IL-2またはIL-2変異)とその同種の免疫共調節ポリペプチド(例えば、IL-2R)との間の結合親和性の決定もまた、BLIによって決定することができる。アッセイは、synTac多量体ポリペプチドについて上に記載したものと同様である。Octet RED 96(Pal ForteBio)機器または同様の機器を使用して、BLIアッセイを以下のように実施することができる。本開示のsynTacの構成成分である免疫調節ポリペプチド(例えば、本開示の変異IL-2ポリペプチド)及び対照免疫調節ポリペプチド(ここで、対照免疫調節ポリペプチドは、野生型免疫調節ポリペプチド、例えば、野生型IL-2を含む))を不溶性支持体(「バイオセンサー」)上に固定する。免疫調節ポリペプチドが「標的」である。固定化は、捕捉抗体を不溶性支持体上に固定化することによって行うことができ、捕捉抗体は、免疫調節ポリペプチドを固定化する。例えば、標的が免疫親和性タグ(例えば、FLAG、ヒトIgG Fc)に融合されている場合、固定化は、免疫親和性タグ(例えば、抗ヒトIgG Fc)に対する適切な抗体を不溶性支持体上に固定化することによって行うことができ、固定化された抗体は、免疫調節ポリペプチド(ここで、免疫調節ポリペプチドは、IgFcポリペプチドを含む)に結合し、これを固定化する。固定化された免疫調節ポリペプチドに免疫共調節ポリペプチド(または複数ポリペプチド)をいくつかの異なる濃度でアプライして、機器の応答を記録する。あるいは、免疫共調節ポリペプチド(または複数のポリペプチド)をバイオセンサーに固定化し(例えば、IL-2受容体ヘテロ三量体、例えば、単量体サブユニット、ヘテロ二量体サブ複合体、または完全なヘテロ三量体に対して)、固定化された免疫共調節ポリペプチド(複数可)に免疫調節ポリペプチドをいくつかの異なる濃度でアプライして、機器の応答を記録する。アッセイは、25mM HEPES(pH6.8)、5%ポリ(エチレン)グリコール6000、50mM KCl、0.1%ウシ血清アルブミン、及び0.02% Tween 20非イオン性界面活性剤を含む液体媒体中で実施される。固定化された免疫調節ポリペプチドに対する免疫共調節ポリペプチドへの結合は、30℃で実施される。結合親和性の陽性対照として、抗MHCクラスIモノクローナル抗体を使用することができる。例えば、7nMのKDを有する抗HLAクラスIモノクローナル抗体W6/32(American Type Culture Collection No.HB-95;Parham et al.(1979)J.Immunol.123:342を使用することができる。抗MHCクラスIモノクローナル抗体の連続希釈物を使用して、標準曲線を作成することができる。免疫共調節ポリペプチドまたは抗MHCクラスI mAbが「アナライト」である。BLIは、i)固定化されたポリペプチド(「標的」)と、ii)内部リファレンスレイヤーの2つの表面から反射される白色光の干渉波を解析する。バイオセンサーチップに結合する分子(「アナライト」;例えば、免疫共調節ポリペプチド、抗HLA抗体)の数の変化によって、干渉波にシフトが生じ、この干渉波のシフトをリアルタイムに測定することができる。標的/アナライト相互作用の親和性を記述する2つの動力学的用語は、結合定数(ka)と解離定数(kd)である。これらの2つの用語の比(kd/a)が親和性定数KDを与える。したがって、野生型免疫調節ポリペプチド(例えば、IL-2)のその受容体(例えば、IL-2R)に対する結合親和性と、変異免疫調節ポリペプチド(例えば、本明細書で開示されるIL-2変異体)のその同種の免疫共調節ポリペプチド(例えば、その受容体)(例えば、IL-2R)に対する結合親和性の両方を決定することにより、野生型免疫共調節ポリペプチドと比較した、同種の免疫共調節ポリペプチドに対する変異免疫共調節ポリペプチドの相対結合親和性を決定することが可能となる。すなわち、変異免疫調節ポリペプチドのその受容体(その同種の免疫共調節ポリペプチド)に対する結合親和性が、野生型免疫調節ポリペプチドの同じ同種の免疫共調節ポリペプチドに対する結合親和性と比較して減少するかどうかを決定することができ、もしそうであれば、その結合親和性は、野生型免疫共調節ポリペプチドの結合親和性からパーセンテージが小さくなる。
BLIアッセイは、マルチウェルプレートで実施される。アッセイを実施するには、プレートのレイアウトを決め、アッセイのステップを決め、バイオセンサーをOctetデータ取得ソフトウエアに割り当てる。バイオセンサーアセンブリを水和する。水和したバイオセンサーアセンブリ及びアッセイプレートをOctet機器で10分間平衡化する。データを取得したら、その取得データをOctetデータ解析ソフトウエアに読み込ませる。処理ウインドウで、リファレンスの差し引き、y軸の位置合わせ、ステップ間補正及びSavitzky-Golayフィルターの方法を指定することによって、データ処理を行う。解析ウインドウで、解析するステップ(結合及び解離)を指定し、カーブフィッティングモデル(1:1)、フィッティング方法(グローバル)及び目的のウインドウ(秒単位)を選択することによって、データ解析を行う。フィッティングの質を評価する。各データのトレース(アナライト濃度)のKD値は、3倍の範囲内であれば、平均化することができる。KDエラー値は、親和性定数値の10倍以内でなければならず、R2値は、0.95を超えるものとする。例えば、Abdiche et al.(2008)J.Anal.Biochem.377:209を参照されたい。
いくつかの場合において、i)対照T細胞調節多量体ポリペプチド(ここで、対照は、野生型免疫調節ポリペプチド、例えば、野生型IL-2を含む)の、同種の免疫共調節ポリペプチド(例えば、IL-2R)に対する結合親和性と、ii)野生型免疫調節ポリペプチドの変異体(例えば、変異IL-2)を含む本開示のT細胞調節多量体ポリペプチドの、同種の免疫共調節ポリペプチド(例えば、IL-2R)に対する結合親和性との比は、BLIによって(上記のとおり)測定したとき、少なくとも1.5:1、少なくとも2:1、少なくとも5:1、少なくとも10:1、少なくとも15:1、少なくとも20:1、少なくとも25:1、少なくとも50:1、少なくとも100:1、少なくとも500:1、少なくとも102:1、少なくとも5×102:1、少なくとも103:1、少なくとも5×103:1、少なくとも104:1、少なくとも105:1、または少なくとも106:1である。いくつかの場合において、i)対照T細胞調節多量体ポリペプチド(ここで、対照は、野生型免疫調節ポリペプチドを含む)の、同種の免疫共調節ポリペプチドに対する結合親和性と、ii)野生型免疫調節ポリペプチドの変異体を含む本開示のT細胞調節多量体ポリペプチドの、同種の免疫共調節ポリペプチドに対する結合親和性との比は、BLIによって測定したとき、1.5:1~106:1、例えば、1.5:1~10:1、10:1~50:1、50:1~102:1、102:1~103:1、103:1~104:1、104:1~105:1、または105:1~106:1の範囲内である。
いくつかの場合において、i)対照免疫調節ポリペプチド(ここで、対照は、野生型免疫調節ポリペプチド、例えば、野生型IL-2を含む)の、同種の免疫共調節ポリペプチド(例えば、IL-2R)に対する結合親和性と、ii)野生型免疫調節ポリペプチドの変異体(例えば、変異IL-2)を含む本開示の免疫調節ポリペプチドの、同種の免疫共調節ポリペプチド(例えば、IL-2R)に対する結合親和性との比は、BLIによって(上記のとおり)測定したとき、少なくとも1.5:1、少なくとも2:1、少なくとも5:1、少なくとも10:1、少なくとも15:1、少なくとも20:1、少なくとも25:1、少なくとも50:1、少なくとも100:1、少なくとも500:1、少なくとも102:1、少なくとも5×102:1、少なくとも103:1、少なくとも5×103:1、少なくとも104:1、少なくとも105:1、または少なくとも106:1である。いくつかの場合において、i)対照免疫調節ポリペプチド(ここで、対照は、野生型免疫調節ポリペプチドを含む)の、同種の免疫共調節ポリペプチドに対する結合親和性と、ii)野生型免疫調節ポリペプチドの変異体を含む本開示の免疫調節ポリペプチドの、同種の免疫共調節ポリペプチドに対する結合親和性との比は、BLIによって測定したとき、1.5:1~106:1、例えば、1.5:1~10:1、10:1~50:1、50:1~102:1、102:1~103:1、103:1~104:1、104:1~105:1、または105:1~106:1の範囲内である。
IL-2/synTac
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、調節ドメインとして、野生型(天然)IL-2を含む。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、調節ドメインとして、変異IL-2ポリペプチドを含む。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、調節ドメインとして、野生型(天然)IL-2を含む。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、調節ドメインとして、変異IL-2ポリペプチドを含む。
調節(「MOD」)ドメインとしてIL-2ポリペプチドを含むT細胞調節多量体ポリペプチドは、「IL-2/synTac」、「IL-2/synTacポリペプチド」または「IL-2/多量体ポリペプチド」とも称される。
いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチドは、野生型IL-2ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、synTacポリペプチドは、野生型IL-2ポリペプチドのコピーを1つ含む。いくつかの場合において、synTacポリペプチドは、野生型IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含む。いくつかの場合において、synTacポリペプチドは、野生型IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含む。いくつかの場合において、野生型IL-2ポリペプチドは、図2Aに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。ヒトIL2ポリペプチドの野生型アミノ酸配列は、次のとおりであり得る:
。
。
いくつかの場合において、synTacポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドを含む。多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、IL2Rに対して、野生型IL-2のIL2Rに対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する。変異IL-2ポリペプチドを含む多量体ポリペプチドもまた、IL2Rに対して、野生型IL-2を含む対照多量体ポリペプチドのIL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟型)を含むα、β及びγポリペプチドを含むIL2R)に対するものと比較して、結合親和性の低下を呈する。
いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチドは、IL2Rに対して、図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL2ポリペプチドのIL2Rに対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する。例えば、いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチドは、図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL2ポリペプチドを含む対照synTacポリペプチドの、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟型)を含むα、β、及びγポリペプチドを含むIL2Rに対する結合親和性よりも低い結合親和性で、IL2Rに結合する。例えば、いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチドは、図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドを含む対照synTacポリペプチドの、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟型)を含むα、β、及びγポリペプチドを含むIL2R)に対する結合親和性よりも、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%を超えて低い結合親和性で、IL2Rに結合する。
いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチドは、IL2Rに対して、100nm~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチドは、IL2Rに対して、約100nM~500nMの結合親和性を有する。例えば、いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟型)を含むα、β及びγポリペプチドを含むIL2R)に対して、約100nM~約150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約450nM、または約450nM~約500nMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟型)を含むα、β及びγポリペプチドを含むIL2R)に対して、約500nM~1μMの結合親和性を有する。例えば、いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟型)を含むα、β及びγポリペプチドを含むIL2R)に対して、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、または約900nM~約1μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟型)を含むα、β及びγポリペプチドを含むIL2R)に対して、約1μM~10μMの結合親和性を有する。例えば、いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟型)を含むα、β及びγポリペプチドを含むIL2R)に対して、約1μM~2μM、約2μM~約3μM、約3μM~約4μM、約4μM~約5μM、約5μM~約6μM、約6μM~約7μM、約7μM~約8μM、約8μM~約9μM、または約9μM~約10μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟型)を含むα、β及びγポリペプチドを含むIL2R)に対して、約10μM~100μMの結合親和性を有する。例えば、いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟型)を含むα、β及びγポリペプチドを含むIL2R)に対して、約10μM~約20μM、約20μM~約30μM、約30μM~約40μM、約40μM~約50μM、約50μM~約60μM、約60μM~約70μM、約70μM~約80μM、約80μM~約90μM、または約90μM~約100μMの結合親和性を有する。
IL-2/synTacポリペプチド中に存在する変異IL2ポリペプチドは、野生型IL2ポリペプチド(例えば、図2Aに示されるまたは配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むIL2ポリペプチド)と比較して、1つのアミノ酸置換を有し得る。いくつかの場合において、IL-2/synTacポリペプチド中に存在する変異IL2ポリペプチドは、野生型IL2ポリペプチド(例えば、図2Aに示されるまたは配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むIL2ポリペプチド)と比較して、2~10のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示のsynTacポリペプチド中に存在する変異IL2ポリペプチドは、野生型IL2ポリペプチド(例えば、図2Aに示されるまたは配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むIL2ポリペプチド)と比較して、2つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示のsynTacポリペプチド中に存在する変異IL2ポリペプチドは、野生型IL2ポリペプチド(例えば、図2Aに示されるまたは配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むIL2ポリペプチド)と比較して、3つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示のsynTacポリペプチド中に存在する変異IL2ポリペプチドは、野生型IL2ポリペプチド(例えば、図2Aに示されるまたは配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むIL2ポリペプチド)と比較して、4つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示のsynTacポリペプチド中に存在する変異IL2ポリペプチドは、野生型IL2ポリペプチド(例えば、図2Aに示されるまたは配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むIL2ポリペプチド)と比較して、5つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示のsynTacポリペプチド中に存在する変異IL2ポリペプチドは、野生型IL2ポリペプチド(例えば、図2Aに示されるまたは配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むIL2ポリペプチド)と比較して、6つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示のsynTacポリペプチド中に存在する変異IL2ポリペプチドは、野生型IL2ポリペプチド(例えば、図2Aに示されるまたは配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むIL2ポリペプチド)と比較して、7つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示のsynTacポリペプチド中に存在する変異IL2ポリペプチドは、野生型IL2ポリペプチド(例えば、図2Aに示されるまたは配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むIL2ポリペプチド)と比較して、8つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示のsynTacポリペプチド中に存在する変異IL2ポリペプチドは、野生型IL2ポリペプチド(例えば、図2Aに示されるまたは配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むIL2ポリペプチド)と比較して、9つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示のsynTacポリペプチド中に存在する変異IL2ポリペプチドは、野生型IL2ポリペプチド(例えば、図2Aに示されるまたは配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むIL2ポリペプチド)と比較して、10のアミノ酸置換を有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、第1のポリペプチドと、第2のポリペプチドとを含み、第1のポリペプチドは、アミノ末端(N末端)からカルボキシル末端(C末端)の順に、a)エピトープ(例えば、T細胞エピトープ)、b)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド、及びc)免疫調節ポリペプチド(例えば、本開示の変異IL2ポリペプチド)を含み、第2のポリペプチドは、N末端からC末端への順序で、a)第2のMHCポリペプチド、及びb)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドを含む。他の場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、第1のポリペプチドと、第2のポリペプチドとを含み、第1のポリペプチドは、N末端からC末端への順序で、a)エピトープ(例えば、T細胞エピトープ)、及びb)第1のMHCポリペプチドを含み、第2のポリペプチドは、N末端からC末端への順序で、a)免疫調節ポリペプチド(例えば、本開示の変異IL2ポリペプチド)、b)第2のMHCポリペプチド、及びc)Ig Fcポリペプチドを含む。いくつかの場合において、第1及び第2のMHCポリペプチドは、クラスIのMHCポリペプチドであり、例えば、いくつかの場合において、第1のMHCポリペプチドは、MHCクラスIのβ2-ミクログロブリン(B2Mまたはβ2M)ポリペプチドであり、第2のMHCポリペプチドは、MHCクラスI重鎖(H鎖)であるか、あるいは、第1のMHCポリペプチドは、MHCクラスIのH鎖であり、第2のMHCポリペプチドは、MHCクラスIのβ2Mポリペプチド)である。他の場合において、第1及び第2のMHCポリペプチドは、クラスIIのMHCポリペプチドであり、例えば、いくつかの場合において、第1のMHCポリペプチドはMHCクラスIIのα鎖ポリペプチドであり、第2のMHCポリペプチドはMHCクラスIIのβ鎖ポリペプチドである。他の場合において、第1のポリペプチドはMHCクラスIIのβ鎖ポリペプチドであり、第2のMHCポリペプチドはMHCクラスIIのα鎖ポリペプチドである。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも1つは、本開示の変異IL2免疫調節ポリペプチドである。本開示の多量体ポリペプチドが2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む場合、いくつかの場合において、2つ以上の免疫調節ポリペプチドは、同じポリペプチド鎖中に存在し、タンデムに並び得る。本開示の多量体ポリペプチドが2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む場合、いくつかの場合において、2つ以上の免疫調節ポリペプチドは、別個のポリペプチド中に存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、ヘテロ二量体である。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、三量体ポリペプチドである。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)第1のMHCポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)第2のMHCポリペプチド、及びii)Ig Fcポリペプチド、及びiii)免疫調節ドメイン(例えば、本開示の変異IL2ポリペプチド)を含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)第1のMHCポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)第2のMHCポリペプチド、及びii)免疫調節ドメイン(例えば、本開示の変異IL2ポリペプチド)を含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)第1のMHCポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)免疫調節ドメイン(例えば、本開示の変異IL2ポリペプチド)、及びii)第2のMHCポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)第1のMHCポリペプチド、及びiii)免疫調節ドメイン(例えば、本開示の変異IL2ポリペプチド)を含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)第2のMHCポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドが非Ig骨格を含む場合、非Ig骨格は、XTENペプチド、トランスフェリンポリペプチド、Fc受容体ポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド、シルク様ポリペプチド、またはシルクエラスチン様ポリペプチドである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、一価である。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、多価である。いくつかの場合において、本開示の多価の多量体ポリペプチドは、第1または第2のポリペプチドのうちの1つに免疫グロブリンFcポリペプチドを含む。例えば、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するFcポリペプチドに応じて、多量体ポリペプチドは、ホモ二量体であり得、この場合、ホモ二量体中に多量体ポリペプチドの2つの分子が存在し、多量体ポリペプチドの2つの分子は、例えば、2つの分子中に存在するFcポリペプチドを介して、互いにジスルフィド連結され得る。別の例として、本開示の多量体ポリペプチドは、3、4または5つの分子の多量体ポリペプチドを含み得、この場合、多量体ポリペプチドの各分子は、例えば、各分子中に存在するFcポリペプチドを介して、互いにジスルフィド連結され得る。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及びiii)本開示の変異IL2ポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)本開示の変異IL2ポリペプチド、ii)クラスIのMHC重鎖、及びiii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、iii)本開示の第1の変異IL2ポリペプチド、iv)本開示の第2の変異IL2ポリペプチド、及びv)本開示の第3の変異IL2ポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異IL2ポリペプチドは、同じアミノ酸配列を有する。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異IL2ポリペプチドは、アミノ酸配列が互いに異なる。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)本開示の第1の変異IL2ポリペプチド、ii)本開示の第2の変異IL2ポリペプチド、及びiii)本開示の第3の変異IL2ポリペプチド、iv)クラスIのMHC重鎖、及びv)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異IL2ポリペプチドは、同じアミノ酸配列を有する。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異IL2ポリペプチドは、アミノ酸配列が互いに異なる。
F42の置換
いくつかの場合において、多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
Y45の置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Leuである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Ileである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Leuである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、Ileである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
Q126の置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Leuである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Ileである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Leuである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126は、Ileである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
F42及びH16の置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、F42A及びH16Aの置換を含むIL-2変異体のコピーを2つ含み、多量体ポリペプチドは、HLAクラスI重鎖及びβ2Mポリペプチドを含み、IL-2(F42A、H16A)の2つのコピーは、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチドは、図34Bに示されるアミノ酸配列(H16A及びF42Aの置換を含む)を含む。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、F42A及びH16Aの置換を含むIL-2変異体のコピーを2つ含み、多量体ポリペプチドは、HLAクラスI重鎖及びβ2Mポリペプチドを含み、IL-2(F42A、H16A)の2つのコピーは、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチドは、図34Bに示されるアミノ酸配列(H16A及びF42Aの置換を含む)を含む。
F42及びD20の置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
F42、D20及びE15の置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸15は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸15は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸15は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸15は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸15は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸15は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸15は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸15は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸15は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸15は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸15は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸15は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸15は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸15は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸15は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
F42、D20及びH16の置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
F42、D20及びQ126の置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
F42、D20及びY45の置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸45は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸45は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸45は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
F4、D20、Y45及びH16の置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸16は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸16は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
F42、D20、Y45及びQ126の置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Valである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
F42、D20、Y45、H16及びQ126の置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Valであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸20は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸45は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glyであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Glyであり、アミノ酸126は、Valであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸20は、Alaであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Asnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Glnであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Lysであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Argであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸20は、Hisであり、アミノ酸45は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または当該ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
F42、Q126及びH16の置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Asnであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Lysであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Argであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Hisであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleであり、アミノ酸126は、Asn、Gln、Lys、ArgまたはHisであり、アミノ酸16は、Ala、Gly、Val、LeuまたはIleである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Glyであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Valであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Leuであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Glyである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Ileであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Asnであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Alaであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Lysであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Argであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、Alaであり、アミノ酸126は、Hisであり、アミノ酸16は、Alaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中には、変異IL-2ポリペプチドのコピーが1つ存在する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを3つ含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーなくタンデムに並んでいるか、またはタンデムに並んでいてリンカーペプチドで分離されている。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチド、または変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、IL2Rに対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチドは、133アミノ酸の長さを有する。
4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の方法での使用に好適なsynTacは、免疫調節ドメイン(複数可)として4-1BBLポリペプチドを含む。好適な4-1BBL免疫調節ドメインには、野生型4-1BBL免疫調節ドメイン、及び変異4-1BBL免疫調節ドメインが含まれる。
いくつかの場合において、本開示の方法での使用に好適なsynTacは、免疫調節ドメイン(複数可)として4-1BBLポリペプチドを含む。好適な4-1BBL免疫調節ドメインには、野生型4-1BBL免疫調節ドメイン、及び変異4-1BBL免疫調節ドメインが含まれる。
野生型ヒト4-1BBLアミノ酸配列は、図36Aに示される。ヒト4-1BBLの腫瘍壊死因子(TNF)相同ドメイン(THD)は、図36Aに示されるアミノ酸配列のアミノ酸81~254、アミノ酸80~254、またはアミノ酸80~246を含む。したがって、ヒト4-1BBLのTHDの野生型アミノ酸配列は、例えば、次の配列番号213~215のうちの1つであり得る。
野生型4-1BBLは、4-1BB(CD137)に結合する。4-1BBのアミノ酸配列は、図37に示される。本開示の変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLの4-1BBへの結合と比較して低い親和性で、4-1BBに結合する。
変異4-1BBLポリペプチドには、対応する野生型4-1BBLポリペプチドに対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するものが含まれ、対応する野生型4-1BBLポリペプチドと比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15のアミノ酸、または15を超えるアミノ酸が異なる変異4-1BBLポリペプチドが含まれる。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドのアミノ酸配列は、野生型4-1BBLポリペプチドとアミノ酸が1つだけ異なる。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドのアミノ酸配列は、野生型4-1BBLポリペプチドとアミノ酸が2つのみ異なる。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドのアミノ酸配列は、野生型4-1BBLポリペプチドとアミノ酸が3つのみ異なる。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドのアミノ酸配列は、野生型4-1BBLポリペプチドとアミノ酸が4つのみ異なる。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドのアミノ酸配列は、野生型4-1BBLポリペプチドとアミノ酸が5つのみ異なる。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、4-1BBに対して、図36Aに示されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチドの4-1BBに対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する。例えば、いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Aに示されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチドの、図37に示されるアミノ酸配列を含む4-1BBポリペプチドに対する結合親和性よりも低い結合親和性で、4-1BBに結合する。例えば、いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Aに示されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチドの、4-1BB(例えば、図37に示されるアミノ酸配列を含む4-1BBポリペプチド)に対する結合親和性よりも、少なくとも10%低い、少なくとも15%低い、少なくとも20%低い、少なくとも25%低い、少なくとも30%低い、少なくとも35%低い、少なくとも40%低い、少なくとも45%低い、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%を超えて低い結合親和性で、4-1BBに結合する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、4-1BBに対して、配列番号213に示されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチドの4-1BBに対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する。例えば、いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に示されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチドの、図37A~37Cのうちの1つに示されるアミノ酸配列を含む4-1BBポリペプチドに対する結合親和性よりも低い結合親和性で、4-1BBに結合する。例えば、いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に示されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチドの、4-1BB(例えば、図37に示されるアミノ酸配列を含む4-1BBポリペプチド)に対する結合親和性よりも、少なくとも10%低い、少なくとも15%低い、少なくとも20%低い、少なくとも25%低い、少なくとも30%低い、少なくとも35%低い、少なくとも40%低い、少なくとも45%低い、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%を超えて低い結合親和性で、4-1BBに結合する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、4-1BBに対して、100nM~100μMの結合親和性を有する。別の例として、いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、4-1BB(例えば、図37に示されるアミノ酸配列を含む4-1BBポリペプチド)に対して、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMの結合親和性を有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、哺乳動物宿主細胞において、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)を含む対照多量体ポリペプチドの同じ哺乳動物宿主細胞における産生と比較して、産生の増加を呈する。例えば、いくつかの場合において、多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、哺乳動物宿主細胞において発現される場合、同じ哺乳動物宿主細胞で産生される、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)を含む対照多量体ポリペプチドの量よりも、25%~約50%多い、約50%~約75%多い、約75%~約2倍多い、約2倍~約5倍多い、約5倍~約10倍多い、約10倍~約20倍多い、約20倍~約30倍多い、約30倍~約40倍多い、約40倍~約50倍多い、約50倍~約75倍多い、約75倍~約100倍多い、または100倍を超えて多い量で産生される。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、哺乳動物宿主細胞において、約50mg/L~約75mg/L、約75mg/L~約100mg/L、約100mg/L~約150mg/L、約150mg/L~約200mg/L、約200mg/L~約250mg/L、約250mg/L~約500mg/L、または500mg/L超の量で産生される。いくつかの場合において、多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、哺乳動物宿主細胞において、約10mg/L~約15mg/L、約15mg/L~約20mg/L、約20mg/L~約25mg/L、約25mg/L~約30mg/L、約35mg/L~約40mg/L、約40mg/L~約45mg/L、または約45mg/L~約50mg/Lの量で産生される。
多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)と比較して、1つのアミノ酸置換を有し得る。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)と比較して、2~10のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)と比較して、2つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)と比較して、3つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)と比較して、4つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)と比較して、5つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)と比較して、6つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示の変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)と比較して、7つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)と比較して、8つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)と比較して、9つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)と比較して、10のアミノ酸置換を有する。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)と比較して、11~50のアミノ酸置換を有する。例えば、いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、野生型4-1BBLポリペプチド(例えば、図36Aに示されるまたは配列番号213に記載されるアミノ酸配列を含む4-1BBLポリペプチド)と比較して、11~15、15~20、20~25、25~30、30~35、35~40、40~45、または45~50のアミノ酸置換を有する。
本開示の多量体ポリペプチド中に含まれ得る好適な変異4-1BBLポリペプチドには、上記のものが含まれる。
K127の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K48にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、K48にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K48にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、K48にアミノ酸置換を含む。
K127+M91置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)M91のアミノ酸置換であり、アミノ酸91は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸91はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸11は、メチオニン以外であり、例えば、アミノ酸11は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸11はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)M91のアミノ酸置換であり、アミノ酸91は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸91はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸11は、メチオニン以外であり、例えば、アミノ酸11は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸11はAlaである。
K127+F92置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)F92のアミノ酸置換であり、アミノ酸92は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸92はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸12は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸12は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸12はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)F92のアミノ酸置換であり、アミノ酸92は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸92はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸12は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸12は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸12はAlaである。
K127+Q94置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)Q94のアミノ酸置換であり、アミノ酸94は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸94はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸14は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸14は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸14はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)Q94のアミノ酸置換であり、アミノ酸94は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸94はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸14は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸14は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸14はAlaである。
K127+L95置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L95のアミノ酸置換であり、アミノ酸95は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸95はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸15は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸15は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸15はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L95のアミノ酸置換であり、アミノ酸95は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸95はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸15は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸15は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸15はAlaである。
K127+V96置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)V96のアミノ酸置換であり、アミノ酸96は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸96はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸16は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸16はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)V96のアミノ酸置換であり、アミノ酸96は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸96はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸16は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸16はAlaである。
K127+Q98置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)Q98のアミノ酸置換であり、アミノ酸98は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸98はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸18は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸18は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸18はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)Q98のアミノ酸置換であり、アミノ酸98は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸98はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸18は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸18は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸18はAlaである。
K127+N99置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)N99のアミノ酸置換であり、アミノ酸99は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸99はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸19は、アスパラギン以外であり、例えば、アミノ酸19は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸19はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)N99のアミノ酸置換であり、アミノ酸99は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸99はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸19は、アスパラギン以外であり、例えば、アミノ酸19は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸19はAlaである。
K127+V100置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)V100のアミノ酸置換であり、アミノ酸100は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸100はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸20は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸20はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)V100のアミノ酸置換であり、アミノ酸100は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸100はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸20は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸20はAlaである。
K127+L101置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L101のアミノ酸置換であり、アミノ酸101は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸101はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸21は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸21は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸21はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L101のアミノ酸置換であり、アミノ酸101は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸101はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸21は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸21は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸21はAlaである。
K127+L102置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L102のアミノ酸置換であり、アミノ酸102は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸102はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸22は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸22は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸22はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L102のアミノ酸置換であり、アミノ酸102は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸102はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸22は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸22は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸22はAlaである。
K127+I103置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)I103のアミノ酸置換であり、アミノ酸103は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸103はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸23は、イソロイシン以外であり、例えば、アミノ酸23は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸23はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)I103のアミノ酸置換であり、アミノ酸103は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸103はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸23は、イソロイシン以外であり、例えば、アミノ酸23は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸23はAlaである。
K127+D104置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)D104のアミノ酸置換であり、アミノ酸104は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸104はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸24は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸24は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸24はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)D104のアミノ酸置換であり、アミノ酸104は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸104はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸24は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸24は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸24はAlaである。
K127+G105置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)G105のアミノ酸置換であり、アミノ酸105は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸105はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸25は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸25は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸25はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)G105のアミノ酸置換であり、アミノ酸105は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸105はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸25は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸25は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸25はAlaである。
K127+P106置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)P106のアミノ酸置換であり、アミノ酸106は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸106はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸26は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸26は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸26はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)P106のアミノ酸置換であり、アミノ酸106は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸106はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸26は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸26は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸26はAlaである。
K127+L107置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L107のアミノ酸置換であり、アミノ酸107は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸107はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸27は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸27は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸27はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L107のアミノ酸置換であり、アミノ酸107は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸107はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸27は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸27は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸27はAlaである。
K127+S108置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)S108のアミノ酸置換であり、アミノ酸108は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸108はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸28は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸28は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸28はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)S108のアミノ酸置換であり、アミノ酸108は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸108はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸28は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸28は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸28はAlaである。
K127+W109置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)W109のアミノ酸置換であり、アミノ酸109は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸109はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸29は、トリプトファン以外であり、例えば、アミノ酸29は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸29はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)W109のアミノ酸置換であり、アミノ酸109は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸109はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸29は、トリプトファン以外であり、例えば、アミノ酸29は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸29はAlaである。
K127+Y110置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)Y110のアミノ酸置換であり、アミノ酸110は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸110はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸30は、チロシン以外であり、例えば、アミノ酸30は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸30はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)Y110のアミノ酸置換であり、アミノ酸110は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸110はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸30は、チロシン以外であり、例えば、アミノ酸30は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸30はAlaである。
K127+S111置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)S111のアミノ酸置換であり、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸111はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸31は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸31は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸31はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)S111のアミノ酸置換であり、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸111はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸31は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸31は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸31はAlaである。
K127+D112置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)D112のアミノ酸置換であり、アミノ酸112は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸112はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸32は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸32は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸32はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)D112のアミノ酸置換であり、アミノ酸112は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸112はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸32は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸32は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸32はAlaである。
K127+P113置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)P113のアミノ酸置換であり、アミノ酸113は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸113はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸33は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸33は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸33はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)P113のアミノ酸置換であり、アミノ酸113は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸113はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸33は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸33は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸33はAlaである。
K127+G114置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)G114のアミノ酸置換であり、アミノ酸114は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸114はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸34は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸34は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸34はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)G114のアミノ酸置換であり、アミノ酸114は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸114はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸34は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸34は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸34はAlaである。
K127+L115置換
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L115のアミノ酸置換であり、アミノ酸115は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸115はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸35は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸35は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸35はAlaである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)L115のアミノ酸置換であり、アミノ酸115は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸127はAlaであり、アミノ酸115はAlaである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、i)アミノ酸47は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、ii)アミノ酸35は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸35は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、アミノ酸47はAlaであり、アミノ酸35はAlaである。
Q227の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸147は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸147は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q148にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、Q148にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q148にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、Q148にアミノ酸置換を含む。
M91の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Eに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸91(「x」で示される)は、メチオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸91は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸11は、メチオニン以外であり、例えば、アミノ酸11は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Eに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸91(「x」で示される)は、メチオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸91は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸11は、メチオニン以外であり、例えば、アミノ酸11は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、M12にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、M12にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、M12にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、M12にアミノ酸置換を含む。
F92の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸92(「x」で示される)は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸92は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸12は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸12は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Fに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸92(「x」で示される)は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸92は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸12は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸12は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、F13にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、F13にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、F13にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、F13にアミノ酸置換を含む。
Q94の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸94(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸94は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸14は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸14は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Gに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸94(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸94は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸14は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸14は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q15にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、Q15にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q15にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、Q15にアミノ酸置換を含む。
L95の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸95(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸95は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸15は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸15は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Hに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸95(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸95は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸15は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸15は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L16にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、L16にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L16にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、L16にアミノ酸置換を含む。
V96の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸96(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸96は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸16は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Iに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸96(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸96は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸16は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V17にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、V17にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V17にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、V17にアミノ酸置換を含む。
Q98の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸98(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸98は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸18は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸18は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Jに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸98(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸98は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸18は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸18は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q19にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、Q19にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q19にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、Q19にアミノ酸置換を含む。
N99の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸99(「x」で示される)は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸99は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸19は、アスパラギン以外であり、例えば、アミノ酸19は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Kに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸99(「x」で示される)は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸99は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸19は、アスパラギン以外であり、例えば、アミノ酸19は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、N20にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、N20にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、N20にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、N20にアミノ酸置換を含む。
V100の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸100(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸100は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸20は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Lに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸100(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸100は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸20は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V21にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、V21にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V21にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、V21にアミノ酸置換を含む。
L101の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸101(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸101は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸21は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸21は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Mに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸101(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸101は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸21は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸21は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L22にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、L22にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L22にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、L22にアミノ酸置換を含む。
L102の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸102(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸102は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸22は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸22は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Nに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸102(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸102は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸22は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸22は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L23にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、L23にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L23にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、L23にアミノ酸置換を含む。
I103の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸103(「x」で示される)は、イソロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸103は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸23は、イソロイシン以外であり、例えば、アミノ酸23は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Oに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸103(「x」で示される)は、イソロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸103は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸23は、イソロイシン以外であり、例えば、アミノ酸23は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、I24にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、I24にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、I24にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、I24にアミノ酸置換を含む。
D104の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸104(「x」で示される)は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸104は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸24は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸24は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Pに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸104(「x」で示される)は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸104は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸24は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸24は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、D25にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、D25にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、D25にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、D25にアミノ酸置換を含む。
G105の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸105(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸105は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸25は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸25は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Qに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸105(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸105は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸25は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸25は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G26にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、G26にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G26にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、G26にアミノ酸置換を含む。
P106の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Rに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸106(「x」で示される)は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸106は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸26は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸26は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Rに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸106(「x」で示される)は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸106は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸26は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸26は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、P27にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、P27にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、P27にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、P27にアミノ酸置換を含む。
L107の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Sに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸107(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸107は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸27は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸27は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Sに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸107(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸107は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸27は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸27は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L28にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、L28にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L28にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、L28にアミノ酸置換を含む。
S108の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Tに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸108(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸108は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸28は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸28は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Tに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸108(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸108は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸28は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸28は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S29にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、S29にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S29にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、S29にアミノ酸置換を含む。
W109の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Uに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸109(「x」で示される)は、トリプトファン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸109は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸29は、トリプトファン以外であり、例えば、アミノ酸29は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Uに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸109(「x」で示される)は、トリプトファン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸109は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸29は、トリプトファン以外であり、例えば、アミノ酸29は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、W30にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、W30にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、W30にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、W30にアミノ酸置換を含む。
Y110の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Vに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸110(「x」で示される)は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸110は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸30は、チロシン以外であり、例えば、アミノ酸30は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Vに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸110(「x」で示される)は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸110は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸30は、チロシン以外であり、例えば、アミノ酸30は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Y31にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、Y31にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Y31にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、Y31にアミノ酸置換を含む。
S111の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Wに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸111(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸31は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸31は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Wに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸111(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸31は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸31は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S32にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、S32にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S32にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、S32にアミノ酸置換を含む。
D112の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Xに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸112(「x」で示される)は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸112は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸32は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸32は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Xに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸112(「x」で示される)は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸112は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸32は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸32は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、D33にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、D33にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、D33にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、D33にアミノ酸置換を含む。
P113の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Yに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸113(「x」で示される)は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸113は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸33は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸33は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Yに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸113(「x」で示される)は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸113は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸33は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸33は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、P34にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、P34にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、P34にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、P34にアミノ酸置換を含む。
G114の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Zに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸114(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸114は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸34は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸34は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36Zに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸114(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸114は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸34は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸34は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G35にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、G35にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G35にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、G35にアミノ酸置換を含む。
L115の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36AAに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸115(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸115は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸35は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸35は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36AAに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸115(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸115は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸35は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸35は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L36にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、L36にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L36にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、L36にアミノ酸置換を含む。
G117の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36BBに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸117(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸117は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸37は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸37は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36BBに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸117(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸117は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸37は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸37は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G38にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、G38にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G38にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、G38にアミノ酸置換を含む。
V118の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36CCに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸118(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸118は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸38は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸38は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36CCに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸118(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸118は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸38は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸38は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V39にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、V39にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V39にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、V39にアミノ酸置換を含む。
S119の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36DDに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸119(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸119は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸39は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸39は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36DDに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸119(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸119は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸39は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸39は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S40にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、S40にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S40にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、S40にアミノ酸置換を含む。
L120の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36EEに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸120(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸120は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸40は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸40は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36EEに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸120(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸120は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸40は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸40は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L41にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、L41にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L41にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、L41にアミノ酸置換を含む。
T121の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36FFに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸121(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸121は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸41は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸41は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36FFに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸121(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸121は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸41は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸41は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、T42にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、T42にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、T42にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、T42にアミノ酸置換を含む。
G122の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36GGに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸122(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸122は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸42は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36GGに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸122(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸122は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸42は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸42は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G43にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、G43にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G43にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、G43にアミノ酸置換を含む。
G123の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36HHに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸123(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸123は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸43は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸43は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36HHに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸123(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸123は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸43は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸43は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G44にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、G44にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G44にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、G44にアミノ酸置換を含む。
L124の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36IIに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸124(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸124は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸44は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸44は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36IIに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸124(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸124は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸44は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸44は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L45にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、L45にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L45にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、L45にアミノ酸置換を含む。
S125の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36JJに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸125(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸125は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36JJに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸125(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸125は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸45は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S46にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、S46にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S46にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、S46にアミノ酸置換を含む。
Y126の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36KKに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126(「x」で示される)は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸46は、チロシン以外であり、例えば、アミノ酸46は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36KKに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸126(「x」で示される)は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸46は、チロシン以外であり、例えば、アミノ酸46は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Y47にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、Y47にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Y47にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、Y47にアミノ酸置換を含む。
E128の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36LLに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸128(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸128は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸48は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸48は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36LLに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸128(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸128は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸48は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸48は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、E49にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、E49にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、E49にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、E49にアミノ酸置換を含む。
D129の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36MMに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸129(「x」で示される)は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸129は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸49は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸49は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36MMに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸129(「x」で示される)は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸129は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸49は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸49は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、D50にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、D50にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、D50にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、D50にアミノ酸置換を含む。
T130の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36NNに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸130(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸130は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸50は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸50は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36NNに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸130(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸130は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸50は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸50は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、T51にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、T51にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、T51にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、T51にアミノ酸置換を含む。
K131の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36OOに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸131(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸131は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸51は、リシン以外であり、例えば、アミノ酸51は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36OOに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸131(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸131は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸51は、リシン以外であり、例えば、アミノ酸51は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K52にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、K52にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K52にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、K52にアミノ酸置換を含む。
E132の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36PPに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸132(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸132は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸52は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸52は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36PPに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸132(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸132は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸52は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸52は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、E53にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、E53にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、E53にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、E53にアミノ酸置換を含む。
F144の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36QQに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸144(「x」で示される)は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸144は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸64は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸64は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36QQに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸144(「x」で示される)は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸144は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸64は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸64は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、F65にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、F65にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、F65にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、F65にアミノ酸置換を含む。
F145の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36RRに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸145(「x」で示される)は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸145は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸65は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸65は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36RRに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸145(「x」で示される)は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸145は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸65は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸65は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、F66にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、F66にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、F66にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、F66にアミノ酸置換を含む。
Q146の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36SSに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸146(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸146は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸66は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸66は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36SSに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸146(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸146は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸66は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸66は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q67にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、Q67にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q67にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、Q67にアミノ酸置換を含む。
L147の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36TTに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸147(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸67は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸67は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36TTに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸147(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸67は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸67は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L68にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、L68にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L68にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、L68にアミノ酸置換を含む。
E148の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36UUに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸148(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸148は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸68は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸68は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36UUに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸148(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸148は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸68は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸68は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、E69にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、E69にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、E69にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、E69にアミノ酸置換を含む。
L149の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36VVに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸149(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸149は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸69は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸69は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36VVに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸149(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸149は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸69は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸69は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L70にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、L70にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L70にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、L70にアミノ酸置換を含む。
R150の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36WWに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸150(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸150は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸70は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸70は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36WWに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸150(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸150は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸70は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸70は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、R71にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、R71にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、R71にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、R71にアミノ酸置換を含む。
R151の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36XXに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸151(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸151は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸71は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸71は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36XXに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸151(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸151は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸71は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸71は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、R72にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、R72にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、R72にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、R72にアミノ酸置換を含む。
V152の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36YYに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸152(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸152は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸72は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸72は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36YYに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸152(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸152は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸72は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸72は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V73にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、V73にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V73にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、V73にアミノ酸置換を含む。
V153の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36ZZに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸153(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸153は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸73は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸73は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36ZZに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸153(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸153は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸73は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸73は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V74にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、V74にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V74にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、V74にアミノ酸置換を含む。
G155の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36AAAに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸155(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸155は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸75は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸75は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36AAAに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸155(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸155は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸75は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸75は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G76にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、G76にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G76にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、G76にアミノ酸置換を含む。
E156の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36BBBに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸156(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸156は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸76は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸76は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36BBBに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸156(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸156は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸76は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸76は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、E77にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、E77にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、E77にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、E77にアミノ酸置換を含む。
G157の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36CCCに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸157(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸157は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸77は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸77は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36CCCに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸157(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸157は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸77は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸77は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G78にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、G78にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G78にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、G78にアミノ酸置換を含む。
S158の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36DDDに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸158(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸158は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸78は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸78は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36DDDに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸158(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸158は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸78は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸78は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S79にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、S79にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S79にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、S79にアミノ酸置換を含む。
D184の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36EEEに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸184(「x」で示される)は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸184は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸104は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸104は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36EEEに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸184(「x」で示される)は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸184は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸104は、アスパラギン酸以外であり、例えば、アミノ酸104は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、D105にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、D105にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、D105にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、D105にアミノ酸置換を含む。
L185の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36FFFに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸185(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸185は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸105は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸105は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36FFFに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸185(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸185は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸105は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸105は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L106にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、L106にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L106にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、L106にアミノ酸置換を含む。
P186の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36GGGに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸186(「x」で示される)は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸186は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸106は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸106は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36GGGに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸186(「x」で示される)は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸186は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸106は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸106は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、P107にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、P107にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、P107にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、P107にアミノ酸置換を含む。
P187の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36HHHに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸187(「x」で示される)は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸187は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸107は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸107は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36HHHに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸187(「x」で示される)は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸187は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸107は、プロリン以外であり、例えば、アミノ酸107は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、P108にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、P108にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、P108にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、P108にアミノ酸置換を含む。
S189の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36IIIに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸189(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸189は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸109は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸109は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36IIIに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸189(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸189は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸109は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸109は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S110にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、S110にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S110にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、S110にアミノ酸置換を含む。
S190の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36JJJに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸190(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸190は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸110は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸110は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36JJJに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸190(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸190は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸110は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸110は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S111にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、S111にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S111にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、S111にアミノ酸置換を含む。
E191の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36KKKに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸191(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸191は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸111は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36KKKに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸191(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸191は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸111は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、E112にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、E112にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、E112にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、E112にアミノ酸置換を含む。
R193の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36LLLに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸193(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸193は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸113は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸113は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36LLLに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸193(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸193は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸113は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸113は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、R114にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、R114にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、R114にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、R114にアミノ酸置換を含む。
N194の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36MMMに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸194(「x」で示される)は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸194は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸114は、アスパラギン以外であり、例えば、アミノ酸114は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36MMMに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸194(「x」で示される)は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸194は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸114は、アスパラギン以外であり、例えば、アミノ酸114は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、N115にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、N115にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、N115にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、N115にアミノ酸置換を含む。
S195の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36NNNに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸195(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸195は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸115は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸115は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36NNNに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸195(「x」で示される)は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸195は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸115は、セリン以外であり、例えば、アミノ酸115は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S116にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、S116にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、S116にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、S116にアミノ酸置換を含む。
F197の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36OOOに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸197(「x」で示される)は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸197は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸117は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸117は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36OOOに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸197(「x」で示される)は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸197は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸117は、フェニルアラニン以外であり、例えば、アミノ酸117は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、F118にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、F118にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、F118にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、F118にアミノ酸置換を含む。
Q210の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36PPPに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸210(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸210は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸130は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸130は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36PPPに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸210(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸210は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸130は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸130は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q131にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、Q131にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q131にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、Q131にアミノ酸置換を含む。
R211の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36QQQに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸211(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸211は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸131は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸131は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36QQQに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸211(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸211は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸131は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸131は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、R132にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、R132にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、R132にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、R132にアミノ酸置換を含む。
L212の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36RRRに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸212(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸212は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸132は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸132は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36RRRに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸212(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸212は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸132は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸132は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L133にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、L133にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L133にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、L133にアミノ酸置換を含む。
G213の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36SSSに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸213(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸213は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸133は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸133は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36SSSに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸213(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸213は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸133は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸133は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G134にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、G134にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G134にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、G134にアミノ酸置換を含む。
V214の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36TTTに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸214(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸214は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸134は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸134は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36TTTに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸214(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸214は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸134は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸134は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V135にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、V135にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V135にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、V135にアミノ酸置換を含む。
H215の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36UUUに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸215(「x」で示される)は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸215は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸135は、ヒスチジン以外であり、例えば、アミノ酸135は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36UUUに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸215(「x」で示される)は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸215は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸135は、ヒスチジン以外であり、例えば、アミノ酸135は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、H136にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、H136にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、H136にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、H136にアミノ酸置換を含む。
L216の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36VVVに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸216(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸216は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸136は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸136は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36VVVに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸216(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸216は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸136は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸136は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L137にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、L137にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L137にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、L137にアミノ酸置換を含む。
H217の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36WWWに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸217(「x」で示される)は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸217は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸137は、ヒスチジン以外であり、例えば、アミノ酸137は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36WWWに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸217(「x」で示される)は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸217は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸137は、ヒスチジン以外であり、例えば、アミノ酸137は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、H138にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、H138にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、H138にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、H138にアミノ酸置換を含む。
T218の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36XXXに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸218(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸218は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸138は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸138は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36XXXに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸218(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸218は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸138は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸138は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、T139にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、T139にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、T139にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、T139にアミノ酸置換を含む。
E219の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36YYYに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸219(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸219は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸139は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸139は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36YYYに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸219(「x」で示される)は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸219は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸139は、グルタミン酸以外であり、例えば、アミノ酸139は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、HisまたはAspである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、E140にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、E140にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、E140にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、E140にアミノ酸置換を含む。
R221の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36ZZZに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸221(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸221は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸141は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸141は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36ZZZに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸221(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸221は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸141は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸141は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、R142にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、R142にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、R142にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、R142にアミノ酸置換を含む。
R223の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36AAAAに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸223(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸223は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸143は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸143は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36AAAAに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸223(「x」で示される)は、アルギニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸223は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸143は、アルギニン以外であり、例えば、アミノ酸143は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、R144にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、R144にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、R144にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、R144にアミノ酸置換を含む。
H224の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36BBBBに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸224(「x」で示される)は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸224は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸144は、ヒスチジン以外であり、例えば、アミノ酸144は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36BBBBに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸224(「x」で示される)は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸224は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸144は、ヒスチジン以外であり、例えば、アミノ酸144は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、H145にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、H145にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、H145にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、H145にアミノ酸置換を含む。
W226の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36CCCCに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸226(「x」で示される)は、トリプトファン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸226は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸146は、トリプトファン以外であり、例えば、アミノ酸146は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36CCCCに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸226(「x」で示される)は、トリプトファン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸226は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸146は、トリプトファン以外であり、例えば、アミノ酸146は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、W147にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、W147にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、W147にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、W147にアミノ酸置換を含む。
L228の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36DDDDに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸228(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸228は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸148は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸148は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36DDDDに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸228(「x」で示される)は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸228は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸148は、ロイシン以外であり、例えば、アミノ酸148は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L149にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、L149にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、L149にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、L149にアミノ酸置換を含む。
T229の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36EEEEに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸229(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸229は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸149は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸149は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36EEEEに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸229(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸229は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸149は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸149は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、T150にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、T150にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、T150にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、T150にアミノ酸置換を含む。
Q230の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36FFFFに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸230(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸230は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸150は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸150は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36FFFFに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸230(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸230は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸150は、グルタミン以外であり、例えば、アミノ酸150は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q151にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、Q151にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q151にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、Q151にアミノ酸置換を含む。
G231の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36GGGGに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸231(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸231は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸151は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸151は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36GGGGに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸231(「x」で示される)は、グリシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸231は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸151は、グリシン以外であり、例えば、アミノ酸151は、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G152にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、G152にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、G152にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、G152にアミノ酸置換を含む。
T233の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36HHHHに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸233(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸233は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸153は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸153は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36HHHHに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸233(「x」で示される)は、トレオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸233は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸153は、トレオニン以外であり、例えば、アミノ酸153は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、T154にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、T154にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、T154にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、T154にアミノ酸置換を含む。
V234の置換を含む4-1BBL
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36IIIIに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸234(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸234は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸154は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸154は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、図36IIIIに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸234(「x」で示される)は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸234は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸154は、バリン以外であり、例えば、アミノ酸154は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V155にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号214に記載されるアミノ酸配列を含み、V155にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、V155にアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド中に存在する変異4-1BBLポリペプチドは、配列番号215に記載されるアミノ酸配列を含み、V155にアミノ酸置換を含む。
4-1BBL免疫調節ポリペプチドを含む例示的な多量体ポリペプチド
本開示の方法での使用に好適な例示的な多量体ポリペプチドについて、以下に記載する。
本開示の方法での使用に好適な例示的な多量体ポリペプチドについて、以下に記載する。
K127
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及びiii)図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異4-1BBLポリペプチドであって、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、または配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K47にアミノ酸置換を含む、本開示の変異4-1BBLポリペプチドであって、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異4-1BBLポリペプチドであって、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、または配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K47にアミノ酸置換を含む、本開示の変異4-1BBLポリペプチドであって、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、ii)クラスIのMHC重鎖、及びiii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、iii)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、iv)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、及びv)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、例えば、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K47にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、ii)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、及びiii)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチド、iv)クラスIのMHC重鎖、及びv)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、例えば、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K47にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びM91の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びF92の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びQ94の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL95の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びV96の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びQ98の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びN99の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びV100の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL101の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL102の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びI103の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びD104の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びG105の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びP106の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL107の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びS108の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びW109の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びY110の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びS111の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びD112の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びP113の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びG114の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL115の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及びiii)図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異4-1BBLポリペプチドであって、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、または配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K47にアミノ酸置換を含む、本開示の変異4-1BBLポリペプチドであって、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異4-1BBLポリペプチドであって、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、または配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K47にアミノ酸置換を含む、本開示の変異4-1BBLポリペプチドであって、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、ii)クラスIのMHC重鎖、及びiii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、iii)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、iv)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、及びv)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、例えば、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K47にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、ii)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、及びiii)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチド、iv)クラスIのMHC重鎖、及びv)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、例えば、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K47にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びM91の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びF92の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びQ94の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL95の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びV96の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びQ98の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びN99の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びV100の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL101の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL102の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びI103の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びD104の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びG105の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びP106の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL107の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びS108の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びW109の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びY110の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びS111の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びD112の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びP113の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びG114の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL115の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、ii)リンカー、iii)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、iv)リンカー、v)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチド、vi)クラスIのMHC重鎖、及びvii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Bに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸127(「x」で示される)は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸127は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluであり、例えば、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、K47にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸47は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、リンカーは、(GSSSS)n(配列番号131)の配列を含み、nは、1、2、3、4、または5である。いくつかの場合において、nは、4である。いくつかの場合において、nは、5である。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びM91の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びF92の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びQ94の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL95の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びV96の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びQ98の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びN99の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びV100の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL101の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL102の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びI103の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びD104の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びG105の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びP106の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL107の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びS108の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びW109の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びY110の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びS111の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びD112の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びP113の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びG114の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。いくつかの場合において、変異4-1BBLポリペプチドは、K127の置換及びL115の置換を含む(図36Aに示されるナンバリングに基づく)。
Q227
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及びiii)図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異4-1BBLポリペプチドであって、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、または配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q147にアミノ酸置換を含む、本開示の変異4-1BBLポリペプチドであって、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異4-1BBLポリペプチドであって、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、または配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q147にアミノ酸置換を含む、本開示の変異4-1BBLポリペプチドであって、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、ii)クラスIのMHC重鎖、及びiii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、iii)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、iv)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、及びv)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、あるいは、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q147にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、ii)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、及びiii)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチド、iv)クラスIのMHC重鎖、及びv)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、あるいは、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q147にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及びiii)図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異4-1BBLポリペプチドであって、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、または配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q147にアミノ酸置換を含む、本開示の変異4-1BBLポリペプチドであって、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異4-1BBLポリペプチドであって、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、または配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q147にアミノ酸置換を含む、本開示の変異4-1BBLポリペプチドであって、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspもしくはGluである、変異4-1BBLポリペプチド、ii)クラスIのMHC重鎖、及びiii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、iii)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、iv)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、及びv)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスIのMHC重鎖、及びii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、あるいは、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q147にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、ii)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、及びiii)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチド、iv)クラスIのMHC重鎖、及びv)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、あるいは、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q147にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。
いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及びii)β2Mポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)本開示の第1の変異4-1BBLポリペプチド、ii)リンカー、iii)本開示の第2の変異4-1BBLポリペプチド、iv)リンカー、v)本開示の第3の変異4-1BBLポリペプチド、vi)クラスIのMHC重鎖、及びvii)Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、図36Dに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸227(「x」で示される)は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸227は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluであり、あるいは、第1、第2及び第3の変異4-1BBLポリペプチドのそれぞれは、配列番号213に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Q147にアミノ酸置換を含み、例えば、アミノ酸147は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、AspまたはGluである。いくつかの場合において、リンカーは、(GSSSS)n(配列番号131)の配列を含み、nは、1、2、3、4、または5である。いくつかの場合において、リンカーは、(GSSSS)n(配列番号131)の配列を含み、nは、4である。いくつかの場合において、リンカーは、(GSSSS)n(配列番号131)の配列を含み、nは、5である。いくつかの場合において、リンカーは、(GGGGS)nの配列を含み、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。いくつかの場合において、リンカーは、(GGGGS)nの配列を含み、nは、2である。いくつかの場合において、リンカーは、(GGGGS)nの配列を含み、nは、3である。いくつかの場合において、リンカーは、(GGGGS)nの配列を含み、nは、4である。いくつかの場合において、リンカーは、(GGGGS)nの配列を含み、nは、5である。
複数の免疫調節ドメイン
上記のとおり、いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、2つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも1つは、変異免疫調節ポリペプチドである。例えば、IL-2/synTacの場合、いくつかの場合において、2つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも1つは、変異IL-2ポリペプチドである。別の例として、4-1BBL/synTacの場合、いくつかの場合において、2つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも1つは、変異4-1BBLポリペプチドである。
上記のとおり、いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、2つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも1つは、変異免疫調節ポリペプチドである。例えば、IL-2/synTacの場合、いくつかの場合において、2つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも1つは、変異IL-2ポリペプチドである。別の例として、4-1BBL/synTacの場合、いくつかの場合において、2つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも1つは、変異4-1BBLポリペプチドである。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、本開示の変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ以上含む。いくつかの場合において、2つ以上の変異IL-2ポリペプチドは、多量体ポリペプチドの同じポリペプチド鎖上にある。いくつかの場合において、2つ以上の変異IL-2ポリペプチドは、多量体ポリペプチドの異なるポリペプチド鎖上にある。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、第1の免疫調節ポリペプチドと、少なくとも第2の免疫調節ポリペプチドとを含み、第1の免疫調節ポリペプチドは、本開示の変異IL-2ポリペプチドであり、第2の免疫調節ポリペプチドは、IL-2ポリペプチドではない。例えば、いくつかの場合において、第2の免疫調節ポリペプチドは、腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリーのメンバー、例えば、FasLポリペプチド、4-1BBLポリペプチド、CD40ポリペプチド、OX40Lポリペプチド、CD30Lポリペプチド、CD70ポリペプチドなどである。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドの第2の免疫調節ポリペプチドは、T細胞共刺激ポリペプチドであり、免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーのメンバー、例えば、CD7ポリペプチド、CD86ポリペプチド、ICAMポリペプチドなどである。いくつかの場合において、第2の免疫調節ポリペプチドは、4-1BBL、OX40L、ICOS-L、ICAM、PD-L1、CD86、FasL、及びPD-L2である。本開示の多量体ポリペプチドの好適な免疫調節ポリペプチドには、例えば、CD7、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA-G、MICA、MICB、HVEM、リンホトキシンβ受容体、3/TR6、ILT3、ILT4、またはHVEMが含まれる。
本開示の多量体ポリペプチド中に含まれ得る更なるT細胞調節ドメイン(MOD)には、天然または合成のヒト遺伝子産物(タンパク質)、ヒト遺伝子産物(限定するものではないが、古典的及び非古典的(例えば、FGF2、IL1、S100A4)分泌機序から生じる全ての分泌タンパク質を含む)を標的にする親和性試薬(例えば、抗体、抗体断片、一本鎖Fv、アプタマー、ナノボディ)、及び遺伝子的にコードされた天然タンパク質セグメント(単一または複数の膜貫通領域)または翻訳後修飾(GPI連結など)によって固定された全ての細胞表面タンパク質の細胞外ドメインが含まれる。細胞表面グリカンまたは他の翻訳後修飾(例えば、硫酸化)を標的にする、あらゆる天然または合成の親和性試薬(例えば、抗体、抗体断片、一本鎖Fv、アプタマー、ナノボディ、レクチンなど)。例としては、TNF/TNFRファミリーのメンバー(OX40L、ICOSL、FASL、LTA、LTBTRAIL、CD153、TNFSF9、RANKL、TWEAK、TNFSF13、TNFSF13b、TNFSF14、TNFSF15、TNFSF18、CD40LG、CD70)もしくはTNF/TNFRファミリーメンバーに対する親和性試薬;免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバー(VISTA、PD1、PD-L1、PD-L2、B71、B72、CTLA4、CD28、TIM3、CD4、CD8、CD19、T細胞受容体鎖、ICOS、ICOSリガンド、HHLA2、ブチロフィリン、BTLA、B7-H3、B7-H4、CD3、CD79a、CD79b、IgSF CAMS(CD2、CD58、CD48、CD150、CD229、CD244、ICAM-1を含む)、白血球免疫グロブリン様受容体(LILR)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR))、レクチンスーパーファミリーメンバー、セレクチン、サイトカイン/ケモカイン及びサイトカイン/ケモカイン受容体、成長因子及び成長因子受容体)、接着分子(インテグリン、フィブロネクチン、カドヘリン)、またはマルチスパン内在性膜タンパク質の細胞外ドメイン、または免疫グロブリンスーパーファミリー及び列挙された遺伝子産物に対する親和性試薬が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、これらの遺伝子産物の活性なホモログ/オルソログ、限定するものではないが、ウイルス配列(例えば、CMV、EBV)、細菌配列、真菌配列、真核病原体(例えば、住血吸虫属(Schistosoma)、プラスモディウム属(Plasmodium)、バベシア属(Babesia)、エイメリア属(Eimeria)、タイレリア属(Theileria)、トキソプラズマ属(Toxoplasma)、エントアメーバ属(Entamoeba)、リーシュマニア属(Leishmania)、及びトリパノソーマ属(Trypanosoma))及び哺乳動物由来コード領域を含む。加えて、MODは、ヒト遺伝子産物を標的にする小分子薬物を含み得る。
追加のポリペプチド
多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖は、上記のものに加えて、1つ以上のポリペプチドを含み得る。好適な追加のポリペプチドには、エピトープタグ及び親和性ドメインが含まれる。1つ以上の追加ポリペプチドは、多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖のN末端、多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖のC末端、または多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖の内部に含まれ得る。
多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖は、上記のものに加えて、1つ以上のポリペプチドを含み得る。好適な追加のポリペプチドには、エピトープタグ及び親和性ドメインが含まれる。1つ以上の追加ポリペプチドは、多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖のN末端、多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖のC末端、または多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖の内部に含まれ得る。
エピトープタグ
好適なエピトープタグには、ヘマグルチニン(HA;例えば、YPYDVPDYA(配列番号79)、FLAG(例えば、DYKDDDDK(配列番号80)、c-myc(例えば、EQKLISEEDL;配列番号81)などが含まれるが、これらに限定されない。
好適なエピトープタグには、ヘマグルチニン(HA;例えば、YPYDVPDYA(配列番号79)、FLAG(例えば、DYKDDDDK(配列番号80)、c-myc(例えば、EQKLISEEDL;配列番号81)などが含まれるが、これらに限定されない。
親和性ドメイン
親和性ドメインは、同定または精製に有用な結合パートナー、例えば、固体支持体上に固定されたものなどと相互作用することができるペプチド配列を含む。発現タンパク質に融合されたヒスチジンなどの複数の連続する単一アミノ酸をコードするDNA配列を、ニッケルセファロースなどの樹脂カラムへの高親和性結合による組換えタンパク質のワンステップ精製に使用することができる。例示的な親和性ドメインには、His5(HHHHH)(配列番号82)、HisX6(HHHHHH)(配列番号83)、C-myc(EQKLISEEDL)(配列番号81)、Flag(DYKDDDDK)(配列番号80)、StrepTag(WSHPQFEK)(配列番号84)、ヘマグルチニン、例えば、HAタグ(YPYDVPDYA)(配列番号79)、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、RYIRS(配列番号85)、Phe-His-His-Thr(配列番号86)、キチン結合ドメイン、S-ペプチド、T7ペプチド、SH2ドメイン、C末端RNAタグ、WEAAAREACCRECCARA(配列番号87)、金属結合ドメイン、例えば、亜鉛結合ドメインまたはカルシウム結合ドメイン、例えば、カルシウム結合タンパク質、例えば、カルモジュリン、トロポニンC、カルシニューリンB、ミオシン軽鎖、リカバリン、S-モジュリン、ビジニン、VILIP、ニューロカルシン、ヒポカルシン、フリクエニン、カルトラクチン、カルパイン大サブユニット、S100タンパク質、パルブアルブミン、カルビンジンD9K、カルビンジンD28K及びカルレチニンに由来するものなど、インテイン、ビオチン、ストレプトアビジン、MyoD、Id、ロイシンジッパー配列、ならびにマルトース結合タンパク質が挙げられる。
親和性ドメインは、同定または精製に有用な結合パートナー、例えば、固体支持体上に固定されたものなどと相互作用することができるペプチド配列を含む。発現タンパク質に融合されたヒスチジンなどの複数の連続する単一アミノ酸をコードするDNA配列を、ニッケルセファロースなどの樹脂カラムへの高親和性結合による組換えタンパク質のワンステップ精製に使用することができる。例示的な親和性ドメインには、His5(HHHHH)(配列番号82)、HisX6(HHHHHH)(配列番号83)、C-myc(EQKLISEEDL)(配列番号81)、Flag(DYKDDDDK)(配列番号80)、StrepTag(WSHPQFEK)(配列番号84)、ヘマグルチニン、例えば、HAタグ(YPYDVPDYA)(配列番号79)、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、RYIRS(配列番号85)、Phe-His-His-Thr(配列番号86)、キチン結合ドメイン、S-ペプチド、T7ペプチド、SH2ドメイン、C末端RNAタグ、WEAAAREACCRECCARA(配列番号87)、金属結合ドメイン、例えば、亜鉛結合ドメインまたはカルシウム結合ドメイン、例えば、カルシウム結合タンパク質、例えば、カルモジュリン、トロポニンC、カルシニューリンB、ミオシン軽鎖、リカバリン、S-モジュリン、ビジニン、VILIP、ニューロカルシン、ヒポカルシン、フリクエニン、カルトラクチン、カルパイン大サブユニット、S100タンパク質、パルブアルブミン、カルビンジンD9K、カルビンジンD28K及びカルレチニンに由来するものなど、インテイン、ビオチン、ストレプトアビジン、MyoD、Id、ロイシンジッパー配列、ならびにマルトース結合タンパク質が挙げられる。
IL-2/多量体ポリペプチドの例
以下は、本開示の治療方法での使用に好適なIL-2/synTac多量体ポリペプチドの非限定的な実施形態である。
以下は、本開示の治療方法での使用に好適なIL-2/synTac多量体ポリペプチドの非限定的な実施形態である。
いくつかの場合において、IL-2/synTac多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリン(β2M)ポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)本開示の変異IL-2ポリペプチド、ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合遺伝子複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、ならびにiii)N297A、L234A、L235A、L234F、L235E及びP331Sから選択される1つ以上のアミノ酸置換を含むIgG1 Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、変異IL-2ポリペプチドは、H16A及びF42Aの置換を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、N297Aの置換を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、L234Aの置換及びL235Aの置換を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、L234Fの置換及びL235Eの置換を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、L234Fの置換、L235Eの置換、及びP331Sの置換を含む。いくつかの場合において、第2のポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含む。いくつかの場合において、第1のポリペプチドは、エピトープとβ2Mポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含む。いくつかの場合において、第2のポリペプチドは、a)変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、b)変異IL-2ポリペプチドとMHC重鎖ポリペプチドとの間、及びc)MHC重鎖ポリペプチドとIgG1 Fcポリペプチドとの間のうちの1つ以上に、ペプチドリンカーを含む。いくつかの場合において、ペプチドリンカーは、(GGGGS)3(配列番号207)、(GGGGS)4(配列番号208)、及びAAAGG(配列番号73)から選択される。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、図33Bに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、図33Cに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、図33Dに示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリンポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)図34Bに示されるアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチド、ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合遺伝子複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、ならびにiii)N297A、L234A、L235A、L234F、L235E及びP331Sから選択される1つ以上のアミノ酸置換を含むIgG1 Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、N297Aの置換を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、L234Aの置換及びL235Aの置換を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、L234Fの置換及びL235Eの置換を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、L234Fの置換、L235Eの置換、及びP331Sの置換を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、図33Bに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、図33Cに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、図33Dに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、第2のポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含む。いくつかの場合において、第1のポリペプチドは、エピトープとβ2Mポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含む。いくつかの場合において、第2のポリペプチドは、a)変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、b)変異IL-2ポリペプチドとMHC重鎖ポリペプチドとの間、及びc)MHC重鎖ポリペプチドとIgG1 Fcポリペプチドとの間のうちの1つ以上に、ペプチドリンカーを含む。いくつかの場合において、ペプチドリンカーは、(GGGGS)3(配列番号207)、(GGGGS)4(配列番号208)、及びAAAGG(配列番号73)から選択される。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)アミノ酸配列YMLDLQPETT(配列番号77)を含むエピトープ、ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリンポリペプチドを含む、第1のポリペプチドと、b)N末端からC末端への順序で、i)図34Bに示されるアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチド、ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合遺伝子複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、及びiii)図33A、33B、33Cまたは33Dに示されるアミノ酸配列を含むIgG1 Fcポリペプチドを含む、第2のポリペプチドとを含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、図33Bに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、図33Cに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、図33Dに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、第2のポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含む。いくつかの場合において、第1のポリペプチドは、エピトープとβ2Mポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含む。いくつかの場合において、第2のポリペプチドは、a)変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、b)変異IL-2ポリペプチドとMHC重鎖ポリペプチドとの間、及びc)MHC重鎖ポリペプチドとIgG1 Fcポリペプチドとの間のうちの1つ以上に、ペプチドリンカーを含む。いくつかの場合において、ペプチドリンカーは、(GGGGS)3(配列番号207)、(GGGGS)4(配列番号208)、及びAAAGG(配列番号73)から選択される。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、図33Bに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、図33Cに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、IgG1 Fcポリペプチドは、図33Dに示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチドと、b)図22に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドとを含む。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチドと、b)図25に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドとを含む。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチドと、ab)図28に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドとを含む。
製剤、用量及び投与経路
本開示の治療方法を実施するために、synTacは、薬学的に許容される賦形剤を含む組成剤に製剤化され得、免疫チェックポイント阻害剤は、薬学的に許容される賦形剤を含む組成剤に製剤化され得る。簡潔さのために、「活性剤」という用語は、synTacまたは免疫チェックポイント阻害剤を指すために以下で使用される。一般に、synTac及び免疫チェックポイント阻害剤は、別個の組成物中に存在する。
本開示の治療方法を実施するために、synTacは、薬学的に許容される賦形剤を含む組成剤に製剤化され得、免疫チェックポイント阻害剤は、薬学的に許容される賦形剤を含む組成剤に製剤化され得る。簡潔さのために、「活性剤」という用語は、synTacまたは免疫チェックポイント阻害剤を指すために以下で使用される。一般に、synTac及び免疫チェックポイント阻害剤は、別個の組成物中に存在する。
組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含み得、賦形剤については、様々なものが当該技術分野において知られており、本明細書で詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,19th Ed.(1995)または最新版、Mack Publishing Co;A.Gennaro(2000)“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,20th edition,Lippincott,Williams,& Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel et al.,eds 7th ed.,Lippincott,Williams,& Wilkins;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe et al.,eds.,3rd ed.Amer.Pharmaceutical Assoc.を含む、様々な公開物中に十分記載されている。
医薬組成物は、synTacまたは免疫チェックポイント阻害剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含み得る。いくつかの場合において、医薬組成物は、対象への投与に好適なものであり、例えば、無菌である。例えば、いくつかの場合において、医薬組成物は、ヒト対象への投与に好適なものであり、例えば、組成物が無菌である場合、検出可能な発熱物質及び/または他の毒素を含まない。
組成物は、他の成分、例えば、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、マグネシウム、カーボネートなどを含み得る。組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容される補助物質、例えば、pH調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤など、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、塩酸塩、硫酸塩、溶媒和物(例えば、混合イオン性塩、水、有機物質)、水和物(例えば、水)などを含み得る。
例えば、組成物には、水溶液、粉末形態、顆粒剤、錠剤、丸剤、坐剤、カプセル剤、懸濁剤、スプレーなどが含まれ得る。組成物は、以下に記載される様々な投与経路に応じて製剤化され得る。
活性剤(synTacまたは免疫チェックポイント阻害剤)が注射剤として組織に直接投与される場合(例えば、皮下、腹腔内、筋肉内、及び/または静脈内投与)、製剤は、即時使用可能な剤形として、または非水性形態(例えば、再構成可能な貯蔵安定性粉末)もしくは薬学的に許容される担体及び賦形剤で構成される液剤などの水性形態として、提供することができる。製剤はまた、投与後の活性剤の血清半減期を延長するように提供することもできる。例えば、タンパク質は、コロイドとして調製されたリポソーム製剤、または血清半減期を延長する他の従来技術で提供され得る。リポソームの調製には、例えば、Szoka et al.1980 Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467、米国特許第4,235,871号、同第4,501,728号及び同第4,837,028号に記載されるような様々な方法が利用可能である。調製物はまた、制御放出形態または徐放性形態で提供されてもよい。
非経口投与に好適な製剤の他の例には、等張無菌注射用液剤、抗酸化剤、静菌剤、及び製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤が挙げられる。例えば、主題の医薬組成物は、容器、例えば、無菌容器、例えば、注射器中に存在し得る。製剤は、アンプル及びバイアルなどの単位用量または複数回用量の密封容器で提供することができ、使用直前に注射剤用の無菌液状賦形剤、例えば、水の添加のみを要するフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することができる。即時注射用液剤及び懸濁剤は、滅菌された散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
製剤中の活性剤(synTacまたは免疫チェックポイント阻害剤)の濃度は、大きく変えることができ(例えば、約0.1重量%未満(通常約2重量%または少なくとも約2重量%)から20重量%~50重量%までまたはそれ以上)、選択された特定の投与経路及び患者の必要性に従って、主に、液量、粘度、及び患者による因子に基づいて通常選択される。
本開示は、活性剤(synTacまたは免疫チェックポイント阻害剤)を含む容器、例えば、活性剤を含む液体組成物を含む容器を提供する。容器は、例えば、注射器、アンプルなどであってよい。いくつかの場合において、容器は、無菌である。いくつかの場合において、容器と組成物の両方が無菌である。
本開示は、活性剤(synTacまたは免疫チェックポイント阻害剤)を含む組成物(医薬組成物を含む)を提供する。組成物は、a)活性剤(synTacまたは免疫チェックポイント阻害剤)と、b)上記の賦形剤とを含み得る。いくつかの場合において、賦形剤は、薬学的に許容される賦形剤である。
核酸または組換え発現ベクターを含む組成物
いくつかの場合において、synTacは、多量体ポリペプチドそのものとして投与される。他の場合において、synTacを多量体ポリペプチドそのものとして投与する代わりに、synTacをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上の核酸が投与される。核酸(複数可)は、医薬組成物中に存在し得る。医薬組成物は、1つ以上の核酸を含む1つ以上の組換え発現ベクターを含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、多種多様なものが当該技術分野において知られており、本明細書で詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、A.Gennaro(2000)“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,20th edition,Lippincott,Williams,& Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel et al.,eds 7th ed.,Lippincott,Williams,& Wilkins;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe et al.,eds.,3rd ed.Amer.Pharmaceutical Assoc.を含む、様々な公開物中に十分記載されている。
いくつかの場合において、synTacは、多量体ポリペプチドそのものとして投与される。他の場合において、synTacを多量体ポリペプチドそのものとして投与する代わりに、synTacをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上の核酸が投与される。核酸(複数可)は、医薬組成物中に存在し得る。医薬組成物は、1つ以上の核酸を含む1つ以上の組換え発現ベクターを含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、多種多様なものが当該技術分野において知られており、本明細書で詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、A.Gennaro(2000)“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,20th edition,Lippincott,Williams,& Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel et al.,eds 7th ed.,Lippincott,Williams,& Wilkins;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe et al.,eds.,3rd ed.Amer.Pharmaceutical Assoc.を含む、様々な公開物中に十分記載されている。
医薬製剤は、本開示の核酸または組換え発現ベクターを、約0.001%~約90%(w/w)の量で含み得る。製剤の以下の記載において、「核酸または組換え発現ベクター」は、synTacをコードするヌクレオチド配列を含む核酸または組換え発現ベクターを含むことが理解される。
核酸または組換え発現ベクターは、他の化合物または化合物の混合物との混合、カプセル化、コンジュゲート、または別の方法による会合が可能であり、かかる化合物には、例えば、リポソームまたは受容体標的分子が含まれ得る。核酸または組換え発現ベクターは、取込み、分布及び/または吸収を助ける1つ以上の成分と組み合わせて製剤にすることができる。
核酸または組換え発現ベクター組成物は、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、液状シロップ剤、軟質ゲル剤、坐剤、及び浣腸剤などの多くの可能な剤形のうちのいずれかに製剤化することができる。核酸または組換え発現ベクター組成物はまた、水性、非水性または混合媒体中の懸濁剤として製剤化することもできる。水性懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び/またはデキストランを含む、懸濁剤の粘度を高める物質を更に含有し得る。懸濁液は、安定剤も含有し得る。
核酸または組換え発現ベクターを含む製剤は、リポソーム製剤であり得る。本明細書で使用されるとき、「リポソーム」という用語は、球状の二重層(複数可)に配置された両親媒性脂質から構成される小胞を意味する。リポソームは、親油性材料から形成される膜と、送達される組成物を含有する水性内部とを有する、単層または多層の小胞である。カチオン性リポソームは、正に荷電したリポソームであり、負に荷電したDNA分子と相互作用して安定な複合体を形成することができる。pH感受性または負に荷電したリポソームは、DNAと複合体を形成するのではなく、DNAを捕捉すると考えられる。カチオン性及び非カチオン性のいずれのリポソームも、主題の核酸または組換え発現ベクターを送達するために使用することができる。
リポソームにはまた、「立体的に安定化された」リポソームも含まれ、この用語は、本明細書で使用されるとき、1つ以上の特殊な脂質を含むリポソームを指し、この特殊な脂質は、リポソームに組み込まれると、そのような特殊な脂質を欠くリポソームと比較して循環寿命を向上させる。立体的に安定化されたリポソームの例は、リポソームの小胞形成脂質部分の一部が1つ以上の糖脂質を含むもの、またはポリエチレングリコール(PEG)部分などの1つ以上の親水性ポリマーにより誘導体化されているものである。リポソーム及びその使用は、米国特許第6,287,860号に更に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示の製剤及び組成物はまた、界面活性剤を含み得る。薬物製品、製剤及び乳剤における界面活性剤の使用は、当該技術分野においてよく知られている。界面活性剤及びその使用は、米国特許第6,287,860号に更に記載されている。
一実施形態において、核酸の効率的な送達をもたらすために、様々な浸透促進剤が含まれる。非脂溶性薬物が細胞膜を超えて拡散することを助けるのに加えて、浸透促進剤は、脂溶性薬物の透過性も向上させる。浸透促進剤は、5つの広い分類、すなわち、界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート化剤、及び非キレート化非界面活性剤のうちの1つに属するように分類され得る。浸透促進剤及びその使用は、米国特許第6,287,860号に更に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
経口投与用の組成物及び製剤には、散剤または顆粒剤、微粒子、ナノ粒子、水もしくは非水性媒体中の懸濁剤もしくは液剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、サシェ剤、錠剤、またはミニ錠剤が含まれる。粘稠剤、矯味剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤または結合剤が望ましい場合がある。好適な経口製剤には、主題のアンチセンス核酸が、1つ以上の浸透促進剤、界面活性剤及びキレート剤とともに投与されるものが含まれる。好適な界面活性剤には、脂肪酸及び/またはそのエステルもしくは塩、胆汁酸及び/またはその塩が含まれるが、これらに限定されない。好適な胆汁酸/塩及び脂肪酸ならびにその使用は、米国特許第6,287,860号に更に記載されている。また、浸透促進剤の組み合わせ、例えば、胆汁酸/塩と組み合わせた脂肪酸/塩も好適である。例示的な好適な組み合わせは、ラウリン酸、カプリン酸及びUDCAのナトリウム塩である。更なる浸透促進剤には、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、及びポリオキシエチレン-20-セチルエーテルが含まれるが、これらに限定されない。好適な浸透促進剤にはまた、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、トリエタノールアミン、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、2-ピロリドン及びその誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコール、ならびにAZONE(商標)が含まれる。
治療方法
本開示は、synTac及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、治療方法を提供する。いくつかの場合において、方法は、それを必要とする個体に、a)synTacを含む第1の組成物と、b)免疫チェックポイント阻害剤を含む第2の組成物とを投与することを含む。いくつかの場合において、本開示の治療方法は、それを必要とする個体に、a)synTacをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上の組換え発現ベクターを含む第1の組成物と、b)免疫チェックポイント阻害剤を含む第2の組成物とを投与することを含む。いくつかの場合において、本開示の治療方法は、それを必要とする個体に、a)多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上のmRNA分子を含む第1の組成物と、b)免疫チェックポイント阻害剤を含む第2の組成物とを投与することを含む。いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントポリペプチドに特異的な抗体である。
本開示は、synTac及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、治療方法を提供する。いくつかの場合において、方法は、それを必要とする個体に、a)synTacを含む第1の組成物と、b)免疫チェックポイント阻害剤を含む第2の組成物とを投与することを含む。いくつかの場合において、本開示の治療方法は、それを必要とする個体に、a)synTacをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上の組換え発現ベクターを含む第1の組成物と、b)免疫チェックポイント阻害剤を含む第2の組成物とを投与することを含む。いくつかの場合において、本開示の治療方法は、それを必要とする個体に、a)多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上のmRNA分子を含む第1の組成物と、b)免疫チェックポイント阻害剤を含む第2の組成物とを投与することを含む。いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントポリペプチドに特異的な抗体である。
したがって、例えば、本開示の治療方法は、synTac(例えば、上記のような4-1BBL synTac、IL-2 synTacなど)と、免疫チェックポイントに特異的な抗体との共投与を含み得る。「共投与」とは、synTac(例えば、上記のような4-1BBL synTac、IL-2 synTacなど)と、免疫チェックポイントに特異的な抗体の両方が個体に投与されることを意味するが、synTacと免疫チェックポイント阻害剤の両方を投与した結果である治療効果を達成するために、必ずしも同時に投与される必要はない。synTac(例えば、4-1BBL synTac、IL-2 synTacなど)及び免疫チェックポイントに特異的な抗体の投与は、実質的に同時であってよく、例えば、synTac(例えば、4-1BBL synTac、IL-2 synTacなど)は、免疫チェックポイントに特異的な抗体の投与の約1分~約24時間以内(例えば、約1分以内、約5分以内、約15分以内、約30分以内、約1時間以内、約4時間以内、約8時間以内、約12時間以内、または約24時間以内)に個体に投与され得る。いくつかの場合において、synTac(例えば、4-1BBL synTac、IL-2 synTacなど)は、免疫チェックポイントに特異的な抗体による治療を受けている個体に投与される。synTac(例えば、4-1BBL synTac、IL-2 synTacなど)及び免疫チェックポイントに特異的な抗体の投与は、異なる時間及び/または異なる頻度で行われてもよい。
したがって、例えば、本開示の治療方法は、4-1BBL synTacと、免疫チェックポイントに特異的な抗体の共投与を含み得る。「共投与」とは、4-1BBL synTacと、免疫チェックポイントに特異的な抗体の両方が個体に投与されることを意味するが、synTacと免疫チェックポイント阻害剤の両方を投与した結果である治療効果を達成するために、必ずしも同時に投与される必要はない。4-1BBL synTac及び免疫チェックポイントに特異的な抗体の投与は、実質的に同時であってよく、例えば、4-1BBL synTacは、免疫チェックポイントに特異的な抗体の投与の約1分~約24時間以内(例えば、約1分以内、約5分以内、約15分以内、約30分以内、約1時間以内、約4時間以内、約8時間以内、約12時間以内、または約24時間以内)に個体に投与され得る。いくつかの場合において、4-1BBL synTacは、免疫チェックポイントに特異的な抗体による治療を受けている個体に投与される。4-1BBL synTac及び免疫チェックポイントに特異的な抗体の投与は、異なる時間及び/または異なる頻度で行われてもよい。
別の例として、本開示の治療方法は、synTac(例えば、上記のようなIL-2 synTac)と、免疫チェックポイントに特異的な抗体との共投与を含み得る。「共投与」とは、IL-2 synTacと、免疫チェックポイントに特異的な抗体の両方が個体に投与されることを意味するが、synTacと免疫チェックポイント阻害剤の両方を投与した結果である治療効果を達成するために、必ずしも同時に投与される必要はない。IL-2 synTac及び免疫チェックポイントに特異的な抗体の投与は、実質的に同時であってよく、例えば、IL-2 synTacは、免疫チェックポイントに特異的な抗体の投与の約1分~約24時間以内(例えば、約1分以内、約5分以内、約15分以内、約30分以内、約1時間以内、約4時間以内、約8時間以内、約12時間以内、または約24時間以内)に個体に投与され得る。いくつかの場合において、IL-2 synTacは、免疫チェックポイントに特異的な抗体による治療を受けている個体に投与される。IL-2 synTac及び免疫チェックポイントに特異的な抗体の投与は、異なる時間及び/または異なる頻度で行われてもよい。
本開示は、synTac及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、治療方法を提供する。本開示の治療方法は、標的T細胞の活性を調節することができる。いくつかの場合において、例えば、標的T細胞がCD8+T細胞である場合、多量体ポリペプチドは、クラスIのMHCポリペプチド(例えば、β2-ミクログロブリン及びクラスIのMHC重鎖)を含む。いくつかの場合において、例えば、標的T細胞がCD4+T細胞である場合、多量体ポリペプチドは、クラスIIのMHCポリペプチド(例えば、クラスIIのMHCα鎖;クラスIIのMHCβ鎖)を含む。
多量体ポリペプチドが、活性化ポリペプチドである免疫調節ポリペプチドを含む場合、本開示の方法は、エピトープ特異的T細胞を活性化する。いくつかの場合において、エピトープ特異的T細胞は、がん細胞上に存在するエピトープに特異的なT細胞であり、エピトープ特異的T細胞を多量体ポリペプチドと接触させることは、がん細胞に対するT細胞の細胞傷害活性を増大させる。いくつかの場合において、エピトープ特異的T細胞は、がん細胞上に存在するエピトープに特異的なT細胞であり、本開示の方法は、エピトープ特異的T細胞の数を増加させる。
いくつかの場合において、エピトープ特異的T細胞は、ウイルス感染細胞上に存在するエピトープに特異的なT細胞であり、本開示の方法は、ウイルス感染細胞に対するT細胞の細胞傷害活性を増大させる。いくつかの場合において、エピトープ特異的T細胞は、ウイルス感染細胞上に存在するエピトープに特異的なT細胞であり、本開示の方法は、エピトープ特異的T細胞の数を増加させる。
本開示の多量体ポリペプチドが、抑制ポリペプチドである免疫調節ポリペプチドを含む場合、本開示の方法は、エピトープ特異的T細胞を抑制する。いくつかの場合において、エピトープ特異的T細胞は、自己抗原に存在するエピトープに特異的な自己反応性T細胞であり、本開示の方法は、自己反応性T細胞の数を減少させる。
いくつかの場合において、免疫調節ポリペプチドは、活性化ポリペプチドであり、多量体ポリペプチドは、エピトープ特異的T細胞を活性化させる。いくつかの場合において、エピトープは、がん関連エピトープであり、多量体ポリペプチドは、がん関連エピトープに特異的なT細胞の活性を増大させる。
いくつかの場合において、本開示の治療方法は、がんを有する個体のがんを治療する。したがって、本開示は、個体のがんを治療する方法であって、a)本開示の多量体ポリペプチド、または当該多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上の核酸(例えば、発現ベクター、mRNAなど)と、b)免疫チェックポイント阻害剤とを投与することを含み、当該多量体ポリペプチドは、がんエピトープであるT細胞エピトープを含み、当該多量体ポリペプチドは、刺激性免疫調節ポリペプチドを含む、方法を提供する。いくつかの場合において、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤の「有効量」は、それを必要とする個体に1以上の用量で投与されたとき、当該個体におけるがん細胞の数が減少する量である。例えば、いくつかの場合において、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤の「有効量」は、それを必要とする個体に1以上の用量で投与されたとき、当該個体におけるがん細胞の数が、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤の投与前、または多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤による投与のない状態の個体におけるがん細胞の数と比較して、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%減少する量である。いくつかの場合において、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤の「有効量」は、それを必要とする個体に1以上の用量で投与されたとき、当該個体におけるがん細胞の数が検出不可能なレベルまで減少する量である。いくつかの場合において、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤の「有効量」は、それを必要とする個体に1以上の用量で投与されたとき、当該個体における腫瘍量が減少する量である。例えば、いくつかの場合において、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤の「有効量」は、それを必要とする個体に1以上の用量で投与されたとき、当該個体における腫瘍量が、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤の投与前、または多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤による投与のない状態の個体における腫瘍量と比較して、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%減少する量である。いくつかの場合において、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤の「有効量」は、それを必要とする個体に1以上の用量で投与されたとき、当該個体の生存期間が増大する量である。例えば、いくつかの場合において、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤の「有効量」は、それを必要とする個体に1以上の用量で投与されたとき、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤による投与のない状態の個体において予想される生存期間と比較して、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、3ヶ月~6ヶ月、6ヶ月~1年、1年~2年、2年~5年、5年~10年、または10年を超えて当該個体の生存期間が増大する量である。
いくつかの場合において、エピトープ特異的T細胞は、ウイルス感染細胞上に存在するエピトープに特異的なT細胞であり、本開示の方法は、ウイルス感染細胞に対するT細胞の細胞傷害活性を増大させる。いくつかの場合において、エピトープ特異的T細胞は、ウイルス感染細胞上に存在するエピトープに特異的なT細胞であり、本開示の方法は、エピトープ特異的T細胞の数を増加させる。
上記のとおり、いくつかの場合において、主題の治療方法の実施にあたり、多量体ポリペプチドは、それを必要とする個体に、ポリペプチドそのものとして投与される。他の場合において、主題の治療方法の実施にあたり、多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上の核酸が、それを必要とする個体に投与される。したがって、他の場合において、synTacをコードする1つ以上の核酸が、それを必要とする個体に投与される。
用量-synTac
synTacの好適な用量は、様々な臨床学的因子に基づいて、主治医または他の有資格医療関係者によって決定され得る。医療分野においてよく知られているように、任意のある患者に対する用量は、患者の体格、体表面積、年齢、投与される特定のポリペプチドまたは核酸、患者の性別、投与の時間及び経路、全般的な健康状態、ならびに同時に投与される他の薬物を含む、多くの因子に依存する。多量体ポリペプチド(synTac)は、1用量当たり1ng/kg体重~20mg/kg体重、例えば、0.1mg/kg体重~10mg/kg体重、例えば、0.5mg/kg体重~5mg/kg体重の量で投与され得るが、前述の因子を特に考慮した上で、この例示的範囲を下回る用量または上回る用量が想定される。レジメンが連続注入である場合、1μg~10mg/kg体重/分の範囲内であってもよい。多量体ポリペプチドは、約1mg/kg体重~50mg/kg体重、例えば、約1mg/kg体重~約5mg/kg体重、約5mg/kg体重~約10mg/kg体重、約10mg/kg体重~約15mg/kg体重、約15mg/kg体重~約20mg/kg体重、約20mg/kg体重~約25mg/kg体重、約25mg/kg体重~約30mg/kg体重、約30mg/kg体重~約35mg/kg体重、約35mg/kg体重~約40mg/kg体重、または約40mg/kg体重~約50mg/kg体重の量で投与され得る。
synTacの好適な用量は、様々な臨床学的因子に基づいて、主治医または他の有資格医療関係者によって決定され得る。医療分野においてよく知られているように、任意のある患者に対する用量は、患者の体格、体表面積、年齢、投与される特定のポリペプチドまたは核酸、患者の性別、投与の時間及び経路、全般的な健康状態、ならびに同時に投与される他の薬物を含む、多くの因子に依存する。多量体ポリペプチド(synTac)は、1用量当たり1ng/kg体重~20mg/kg体重、例えば、0.1mg/kg体重~10mg/kg体重、例えば、0.5mg/kg体重~5mg/kg体重の量で投与され得るが、前述の因子を特に考慮した上で、この例示的範囲を下回る用量または上回る用量が想定される。レジメンが連続注入である場合、1μg~10mg/kg体重/分の範囲内であってもよい。多量体ポリペプチドは、約1mg/kg体重~50mg/kg体重、例えば、約1mg/kg体重~約5mg/kg体重、約5mg/kg体重~約10mg/kg体重、約10mg/kg体重~約15mg/kg体重、約15mg/kg体重~約20mg/kg体重、約20mg/kg体重~約25mg/kg体重、約25mg/kg体重~約30mg/kg体重、約30mg/kg体重~約35mg/kg体重、約35mg/kg体重~約40mg/kg体重、または約40mg/kg体重~約50mg/kg体重の量で投与され得る。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドの好適な用量は、0.01μg~100g/kg体重、0.1μg~10g/kg体重、1μg~1g/kg体重、10μg~100mg/kg体重、100μg~10mg/kg体重、または100μg~1mg/kg体重である。当業者であれば、体液または組織において測定された投与薬剤の滞留時間及び濃度に基づいて、反復投与頻度を容易に推定することができる。治療が成功した後、疾患状態の再発を予防するために、患者に維持療法を受けさせることが望ましい場合もあり、この場合、多量体ポリペプチドは、0.01μg~100g/kg体重、0.1μg~10g/kg体重、1μg~1g/kg体重、10μg~100mg/kg体重、100μg~10mg/kg体重、または100μg~1mg/kg体重の範囲の維持用量で投与される。
当業者であれば、具体的な多量体ポリペプチド、症状の重症度及び副作用に対する対象の感受性に応じて、用量レベルが変わり得ることを容易に理解するであろう。所与の化合物に好ましい用量は、様々な手段により、当業者によって容易に決定される。
いくつかの実施形態において、複数回用量の多量体ポリペプチド(または多量体ポリペプチドをコードする核酸または組換え発現ベクター)が投与される。多量体ポリペプチドの投与頻度は、様々な因子のいずれか、例えば、症状の重症度などに応じて変わり得る。例えば、いくつかの実施形態において、多量体ポリペプチドは、月1回、月2回、月3回、隔週(qow)、週1回(qw)、週2回(biw)、週3回(tiw)、週4回、週5回、週6回、隔日(qod)、1日1回(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)投与される。
多量体ポリペプチドの投与継続期間、例えば、多量体ポリペプチドが投与される期間は、様々な因子のいずれか、例えば、患者の応答などに応じて変わり得る。例えば、多量体ポリペプチドは、約1日~約1週間、約2週間~約4週間、約1ヶ月~約2ヶ月、約2ヶ月~約4ヶ月、約4ヶ月~約6ヶ月、約6ヶ月~約8ヶ月、約8ヶ月~約1年、約1年~約2年、または約2年~約4年以上に及ぶ期間にわたって投与され得る。
synTacの好適な用量は、様々な臨床学的因子に基づいて、主治医または他の有資格医療関係者によって決定され得る。医療分野においてよく知られているように、任意のある患者に対する用量は、患者の体格、体表面積、年齢、投与される特定のポリペプチドまたは核酸、患者の性別、投与の時間及び経路、全般的な健康状態、ならびに同時に投与される他の薬物を含む、多くの因子に依存する。多量体ポリペプチド(synTac)は、1用量当たり1ng/kg体重~20mg/kg体重、例えば、0.1mg/kg体重~10mg/kg体重、例えば、0.5mg/kg体重~5mg/kg体重の量で投与され得るが、前述の因子を特に考慮した上で、この例示的範囲を下回る用量または上回る用量が想定される。レジメンが連続注入である場合、1μg~10mg/kg体重/分の範囲内であってもよい。多量体ポリペプチドは、約1mg/kg体重~50mg/kg体重、例えば、約1mg/kg体重~約5mg/kg体重、約5mg/kg体重~約10mg/kg体重、約10mg/kg体重~約15mg/kg体重、約15mg/kg体重~約20mg/kg体重、約20mg/kg体重~約25mg/kg体重、約25mg/kg体重~約30mg/kg体重、約30mg/kg体重~約35mg/kg体重、約35mg/kg体重~約40mg/kg体重、または約40mg/kg体重~約50mg/kg体重の量で投与され得る。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドの好適な用量は、0.01μg~100g/kg体重、0.1μg~10g/kg体重、1μg~1g/kg体重、10μg~100mg/kg体重、100μg~10mg/kg体重、または100μg~1mg/kg体重である。当業者であれば、体液または組織において測定された投与薬剤の滞留時間及び濃度に基づいて、反復投与頻度を容易に推定することができる。治療が成功した後、疾患状態の再発を予防するために、患者に維持療法を受けさせることが望ましい場合もあり、この場合、多量体ポリペプチドは、0.01μg~100g/kg体重、0.1μg~10g/kg体重、1μg~1g/kg体重、10μg~100mg/kg体重、100μg~10mg/kg体重、または100μg~1mg/kg体重の範囲の維持用量で投与される。
当業者であれば、具体的な多量体ポリペプチド、症状の重症度及び副作用に対する対象の感受性に応じて、用量レベルが変わり得ることを容易に理解するであろう。所与の化合物に好ましい用量は、様々な手段により、当業者によって容易に決定される。
いくつかの実施形態において、複数回用量の多量体ポリペプチド(または多量体ポリペプチドをコードする核酸または組換え発現ベクター)が投与される。多量体ポリペプチドの投与頻度は、様々な因子のいずれか、例えば、症状の重症度などに応じて変わり得る。例えば、いくつかの実施形態において、多量体ポリペプチドは、月1回、月2回、月3回、隔週(qow)、週1回(qw)、週2回(biw)、週3回(tiw)、週4回、週5回、週6回、隔日(qod)、1日1回(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)投与される。
多量体ポリペプチドの投与継続期間、例えば、多量体ポリペプチドが投与される期間は、様々な因子のいずれか、例えば、患者の応答などに応じて変わり得る。例えば、多量体ポリペプチドは、約1日~約1週間、約2週間~約4週間、約1ヶ月~約2ヶ月、約2ヶ月~約4ヶ月、約4ヶ月~約6ヶ月、約6ヶ月~約8ヶ月、約8ヶ月~約1年、約1年~約2年、または約2年~約4年以上に及ぶ期間にわたって投与され得る。
用量-免疫チェックポイント阻害剤
免疫チェックポイント阻害剤の好適な用量は、様々な臨床学的因子に基づいて、主治医または他の有資格医療関係者によって決定され得る。医療分野においてよく知られているように、任意のある患者に対する用量は、患者の体格、体表面積、年齢、投与される特定のポリペプチドまたは核酸、患者の性別、投与の時間及び経路、全般的な健康状態、ならびに同時に投与される他の薬物を含む、多くの因子に依存する。免疫チェックポイント阻害剤は、1用量当たり1ng/kg体重~20mg/kg体重、例えば、0.1mg/kg体重~10mg/kg体重、例えば、0.5mg/kg体重~5mg/kg体重の量で投与され得るが、前述の因子を特に考慮した上で、この例示的範囲を下回る用量または上回る用量が想定される。レジメンが連続注入である場合、1μg~10mg/kg体重/分の範囲内であってもよい。免疫チェックポイント阻害剤は、約1mg/kg体重~50mg/kg体重、例えば、約1mg/kg体重~約5mg/kg体重、約5mg/kg体重~約10mg/kg体重、約10mg/kg体重~約15mg/kg体重、約15mg/kg体重~約20mg/kg体重、約20mg/kg体重~約25mg/kg体重、約25mg/kg体重~約30mg/kg体重、約30mg/kg体重~約35mg/kg体重、約35mg/kg体重~約40mg/kg体重、または約40mg/kg体重~約50mg/kg体重の量で投与され得る。
免疫チェックポイント阻害剤の好適な用量は、様々な臨床学的因子に基づいて、主治医または他の有資格医療関係者によって決定され得る。医療分野においてよく知られているように、任意のある患者に対する用量は、患者の体格、体表面積、年齢、投与される特定のポリペプチドまたは核酸、患者の性別、投与の時間及び経路、全般的な健康状態、ならびに同時に投与される他の薬物を含む、多くの因子に依存する。免疫チェックポイント阻害剤は、1用量当たり1ng/kg体重~20mg/kg体重、例えば、0.1mg/kg体重~10mg/kg体重、例えば、0.5mg/kg体重~5mg/kg体重の量で投与され得るが、前述の因子を特に考慮した上で、この例示的範囲を下回る用量または上回る用量が想定される。レジメンが連続注入である場合、1μg~10mg/kg体重/分の範囲内であってもよい。免疫チェックポイント阻害剤は、約1mg/kg体重~50mg/kg体重、例えば、約1mg/kg体重~約5mg/kg体重、約5mg/kg体重~約10mg/kg体重、約10mg/kg体重~約15mg/kg体重、約15mg/kg体重~約20mg/kg体重、約20mg/kg体重~約25mg/kg体重、約25mg/kg体重~約30mg/kg体重、約30mg/kg体重~約35mg/kg体重、約35mg/kg体重~約40mg/kg体重、または約40mg/kg体重~約50mg/kg体重の量で投与され得る。
いくつかの場合において、免疫チェックポイント阻害剤の好適な用量は、0.01μg~100g/kg体重、0.1μg~10g/kg体重、1μg~1g/kg体重、10μg~100mg/kg体重、100μg~10mg/kg体重、または100μg~1mg/kg体重である。当業者であれば、体液または組織において測定された投与薬剤の滞留時間及び濃度に基づいて、反復投与頻度を容易に推定することができる。治療が成功した後、疾患状態の再発を予防するために、患者に維持療法を受けさせることが望ましい場合もあり、この場合、免疫チェックポイント阻害剤は、0.01μg~100g/kg体重、0.1μg~10g/kg体重、1μg~1g/kg体重、10μg~100mg/kg体重、100μg~10mg/kg体重、または100μg~1mg/kg体重の範囲の維持用量で投与される。
当業者であれば、具体的な免疫チェックポイント阻害剤、症状の重症度及び副作用に対する対象の感受性に応じて、用量レベルが変わり得ることを容易に理解するであろう。所与の化合物に好ましい用量は、様々な手段により、当業者によって容易に決定される。
いくつかの実施形態において、複数回用量の免疫チェックポイント阻害剤が投与される。免疫チェックポイント阻害剤の投与頻度は、様々な因子のいずれか、例えば、症状の重症度などに応じて変わり得る。例えば、いくつかの実施形態において、多量体ポリペプチドは、月1回、月2回、月3回、隔週(qow)、週1回(qw)、週2回(biw)、週3回(tiw)、週4回、週5回、週6回、隔日(qod)、1日1回(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)投与される。
免疫チェックポイント阻害剤の投与継続期間、例えば、免疫チェックポイント阻害剤が投与される期間は、様々な因子のいずれか、例えば、患者の応答などに応じて変わり得る。例えば、免疫チェックポイント阻害剤は、約1日~約1週間、約2週間~約4週間、約1ヶ月~約2ヶ月、約2ヶ月~約4ヶ月、約4ヶ月~約6ヶ月、約6ヶ月~約8ヶ月、約8ヶ月~約1年、約1年~約2年、または約2年~約4年以上に及ぶ期間にわたって投与され得る。
以下は、非限定的な例である。
ペンブロリズマブは、それを必要とする個体に、3週間ごとに2mg/kgの量で投与され得る。ペンブロリズマブは、それを必要とする個体に、3週間ごとに200mgの量で投与され得る。いくつかの場合において、本開示の方法は、臨床的便益を達成するために投与が必要とされる抗PD1の量を低下させる。例えば、いくつかの場合において、臨床的便益を達成するために投与が必要とされるペンブロリズマブの量は、synTacによる治療がない状態における臨床的便益を達成するために投与が必要とされるペンブロリズマブの量と比較して、10%~50%、または50%を超えて低下し得る。
ニボルマブは、それを必要とする個体に、2週間ごとに3mg/kgの量で投与され得る。ニボルマブは、それを必要とする個体に、2週間ごとに240mgの量で投与され得る。いくつかの場合において、本開示の方法は、臨床的便益を達成するために投与が必要とされる抗PD1の量を低下させる。例えば、いくつかの場合において、臨床的便益を達成するために投与が必要とされるニボルマブの量は、synTacによる治療がない状態における臨床的便益を達成するために投与が必要とされるニボルマブの量と比較して、10%~50%、または50%を超えて低下し得る。
アテゾリズマブは、それを必要とする個体に、3週間ごとに1200mgの量で投与され得る。いくつかの場合において、本開示の方法は、臨床的便益を達成するために投与が必要とされる抗PD1の量を低下させる。例えば、いくつかの場合において、臨床的便益を達成するために投与が必要とされるアテゾリズマブの量は、synTacによる治療がない状態における臨床的便益を達成するために投与が必要とされるアテゾリズマブの量と比較して、10%~50%、または50%を超えて低下し得る。
イピリムマブは、それを必要とする個体に、3週間ごとに3mg/kgの量で投与され得る。イピリムマブは、それを必要とする個体に、3週間ごとに10mg/kgの量で投与され得る。イピリムマブは、それを必要とする個体に、12週間ごとに10mg/kgの量で投与され得る。いくつかの場合において、本開示の方法は、臨床的便益を達成するために投与が必要とされる抗PD1の量を低下させる。例えば、いくつかの場合において、臨床的便益を達成するために投与が必要とされるイピリムマブの量は、synTacによる治療がない状態における臨床的便益を達成するために投与が必要とされるイピリムマブの量と比較して、10%~50%、または50%を超えて低下し得る。
投与経路
活性剤(多量体ポリペプチド;免疫チェックポイント阻害剤)は、in vivo法及びex vivo法、ならびに全身及び局所投与経路を含む、薬物送達に好適な任意の利用可能な方法及び経路を使用して個体に投与される。いくつかの場合において、synTacは、第1の投与経路を介して投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、第1の投与経路とは異なる第2の投与経路を介して投与される。いくつかの場合において、synTac及び免疫チェックポイント阻害剤は、同じ投与経路を介して投与される。
活性剤(多量体ポリペプチド;免疫チェックポイント阻害剤)は、in vivo法及びex vivo法、ならびに全身及び局所投与経路を含む、薬物送達に好適な任意の利用可能な方法及び経路を使用して個体に投与される。いくつかの場合において、synTacは、第1の投与経路を介して投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、第1の投与経路とは異なる第2の投与経路を介して投与される。いくつかの場合において、synTac及び免疫チェックポイント阻害剤は、同じ投与経路を介して投与される。
従来の薬学的に許容される投与経路には、腫瘍内、腫瘍近傍、筋肉内、気管内、頭蓋内、皮下、皮内、局所適用、静脈内、動脈内、経直腸、経鼻、経口、ならびに他の経腸及び非経口の投与経路が含まれる。投与経路は、多量体ポリペプチド、免疫チェックポイント阻害剤及び/または所望の効果に応じて、組み合わせてもよいし、所望により、調節されてもよい。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、静脈内投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与される。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、筋肉内投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、筋肉内投与される。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、局所投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、局所投与される。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍内投与される。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、腫瘍近傍に投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍近傍に投与される。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、頭蓋内投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、頭蓋内投与される。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、皮下投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、皮下投与される。
いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、静脈内投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍近傍に投与される。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、筋肉内投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与される。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、全身投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、局所投与される。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与される。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、全身投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍近傍に投与される。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、静脈内投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、頭蓋内投与される。いくつかの場合において、多量体ポリペプチドは、皮下投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与される。
多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤は、全身または局所経路を含む、従来の薬物送達に好適な任意の利用可能な従来の方法及び経路を使用して宿主に投与され得る。一般に、本開示の方法での使用が企図される投与経路には、経腸、非経口及び吸入経路が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。
吸入投与以外の非経口投与経路には、局所、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、胸骨内、腫瘍内、腫瘍近傍及び静脈内経路、すなわち、消化管経路以外の任意の投与経路が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。非経口投与は、活性剤(synTacまたは免疫チェックポイント阻害剤)の全身送達または局所送達をもたらすように実施され得る。全身送達が所望される場合、投与は、静脈内送達を伴い得る。
治療に好適な対象
本開示の方法による治療に好適な対象には、がんを有する個体が含まれ、これには、がんであると診断された個体、がんに対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体、及びがんに対する治療を受け、当該治療に最初は応答したが、その後抵抗性となった個体が含まれる。本開示の方法による治療に好適な対象には、感染(例えば、細菌、ウイルス、原生動物などの病原体による感染)を有する個体が含まれ、これには、感染していると診断された個体、及び感染に対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体が含まれる。本開示の方法による治療に好適な対象には、細菌感染を有する個体が含まれ、これには、細菌感染であると診断された個体、及び細菌感染に対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体が含まれる。本開示の方法による治療に好適な対象には、ウイルス感染を有する個体が含まれ、これには、ウイルス感染であると診断された個体、及びウイルス感染に対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体が含まれる。本開示の方法による治療に好適な対象には、自己免疫疾患を有する個体が含まれ、これには、自己免疫疾患であると診断された個体、及び自己免疫疾患に対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体が含まれる。
本開示の方法による治療に好適な対象には、がんを有する個体が含まれ、これには、がんであると診断された個体、がんに対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体、及びがんに対する治療を受け、当該治療に最初は応答したが、その後抵抗性となった個体が含まれる。本開示の方法による治療に好適な対象には、感染(例えば、細菌、ウイルス、原生動物などの病原体による感染)を有する個体が含まれ、これには、感染していると診断された個体、及び感染に対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体が含まれる。本開示の方法による治療に好適な対象には、細菌感染を有する個体が含まれ、これには、細菌感染であると診断された個体、及び細菌感染に対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体が含まれる。本開示の方法による治療に好適な対象には、ウイルス感染を有する個体が含まれ、これには、ウイルス感染であると診断された個体、及びウイルス感染に対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体が含まれる。本開示の方法による治療に好適な対象には、自己免疫疾患を有する個体が含まれ、これには、自己免疫疾患であると診断された個体、及び自己免疫疾患に対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体が含まれる。
いくつかの場合において、本開示の方法は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けている個体に、synTacを投与することを含む。いくつかの場合において、本開示の方法は、抗PD1抗体による治療を受けている個体に、synTacを投与することを含む。例えば、いくつかの場合において、本開示の方法は、ペンブロリズマブによる治療を受けている個体に、synTacを投与することを含む。別の例として、いくつかの場合において、本開示の方法は、ニボルマブによる治療を受けている個体に、synTacを投与することを含む。いくつかの場合において、本開示の方法は、抗PD-L1抗体による治療を受けている個体に、synTacを投与することを含む。例えば、いくつかの場合において、本開示の方法は、アテゾリズマブによる治療を受けている個体に、synTacを投与することを含む。いくつかの場合において、本開示の方法は、抗CTLA4抗体による治療を受けている個体に、synTacを投与することを含む。例えば、いくつかの場合において、本開示の方法は、イピリムマブによる治療を受けている個体に、synTacを投与することを含む。別の例として、いくつかの場合において、本開示の方法は、トレメリムマブによる治療を受けている個体に、synTacを投与することを含む。
いくつかの場合において、例えば、エピトープがHPVエピトープである場合、本開示の方法による治療に好適な対象は、HPV関連がんまたはHPVに起因すると考えられるがんであると診断された個体である。HPV関連がん及びHPVに起因すると考えられるがんには、例えば、頭頸部癌、子宮頸癌及び性器癌が含まれる。
共刺激ポリペプチドを免疫チェックポイント阻害剤とともに個体に選択的に送達する方法
したがって、本開示は、IL-2などの共刺激ポリペプチド、または本明細書で開示されるIL-2変異体などの親和性を低下させた天然共刺激ポリペプチドの変異体を、例えば、所与のエピトープに特異的なTCRを標的にするように、チェックポイント阻害剤の共投与とともに、選択されたT細胞または選択されたT細胞集団に送達し、共刺激ポリペプチドとチェックポイント阻害剤の選択的送達の両方の治療効果を患者にもたらす、方法を提供する。本開示は、IL-2などの共刺激ポリペプチド、または本明細書で開示されるIL-2変異体などの親和性を低下させた天然共刺激ポリペプチドの変異体を、チェックポイント阻害剤の共投与とともに、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープに特異的なTCRを持つ標的T細胞に選択的に送達し、共刺激ポリペプチドとチェックポイント阻害剤の選択的送達の両方の治療効果を患者にもたらす、方法を提供する。方法は、T細胞集団を本開示の多量体ポリペプチドと接触させることを含む。T細胞集団は、i)標的T細胞と、ii)エピトープに特異的でない非標的T細胞(例えば、エピトープ特異的T細胞が結合するエピトープ以外のエピトープ(複数可)に特異的なT細胞)とを含む、混合集団であり得る。エピトープ特異的T細胞は、多量体ポリペプチド中に存在するエピトープ提示ペプチドに特異的であり、多量体ポリペプチドによって提供されるペプチドHLA複合体またはペプチドMHC複合体に結合する。T細胞集団を多量体ポリペプチドに接触させると、多量体ポリペプチド中に存在する共刺激ポリペプチド(例えば、IL-2または親和性を低下させたIL-2変異体)が、多量体ポリペプチド中に存在するエピトープに特異的なT細胞(複数可)に選択的に送達される。チェックポイント阻害剤は、多量体ポリペプチドと共投与され(多量体ポリペプチドの投与と同時、あるいは投与前及び/または投与後の異なる時点のいずれか)、これにより、共刺激ポリペプチドとチェックポイント阻害剤の選択的送達の両方の治療効果が患者にもたらされる。
したがって、本開示は、IL-2などの共刺激ポリペプチド、または本明細書で開示されるIL-2変異体などの親和性を低下させた天然共刺激ポリペプチドの変異体を、例えば、所与のエピトープに特異的なTCRを標的にするように、チェックポイント阻害剤の共投与とともに、選択されたT細胞または選択されたT細胞集団に送達し、共刺激ポリペプチドとチェックポイント阻害剤の選択的送達の両方の治療効果を患者にもたらす、方法を提供する。本開示は、IL-2などの共刺激ポリペプチド、または本明細書で開示されるIL-2変異体などの親和性を低下させた天然共刺激ポリペプチドの変異体を、チェックポイント阻害剤の共投与とともに、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープに特異的なTCRを持つ標的T細胞に選択的に送達し、共刺激ポリペプチドとチェックポイント阻害剤の選択的送達の両方の治療効果を患者にもたらす、方法を提供する。方法は、T細胞集団を本開示の多量体ポリペプチドと接触させることを含む。T細胞集団は、i)標的T細胞と、ii)エピトープに特異的でない非標的T細胞(例えば、エピトープ特異的T細胞が結合するエピトープ以外のエピトープ(複数可)に特異的なT細胞)とを含む、混合集団であり得る。エピトープ特異的T細胞は、多量体ポリペプチド中に存在するエピトープ提示ペプチドに特異的であり、多量体ポリペプチドによって提供されるペプチドHLA複合体またはペプチドMHC複合体に結合する。T細胞集団を多量体ポリペプチドに接触させると、多量体ポリペプチド中に存在する共刺激ポリペプチド(例えば、IL-2または親和性を低下させたIL-2変異体)が、多量体ポリペプチド中に存在するエピトープに特異的なT細胞(複数可)に選択的に送達される。チェックポイント阻害剤は、多量体ポリペプチドと共投与され(多量体ポリペプチドの投与と同時、あるいは投与前及び/または投与後の異なる時点のいずれか)、これにより、共刺激ポリペプチドとチェックポイント阻害剤の選択的送達の両方の治療効果が患者にもたらされる。
したがって、本開示は、患者に、(i)上記のチェックポイント阻害剤と、(ii)IL-2などの共刺激ポリペプチド、もしくは本明細書で開示されるIL-2変異体などの親和性を低下させた天然共刺激ポリペプチドの変異体、または両方の組み合わせとを、標的T細胞に選択的に送達する方法であって、T細胞の混合集団を本開示の多量体ポリペプチドと接触させることを含む、方法を提供する。T細胞の混合集団は、標的T細胞と、非標的T細胞とを含む。標的T細胞は、多量体ポリペプチド内に存在するエピトープに特異的である。T細胞の混合集団を本開示の多量体ポリペプチドに接触させると、多量体ポリペプチド内に存在する共刺激ポリペプチド(複数可)が、標的T細胞に送達される。したがって、チェックポイント阻害剤と多量体ポリペプチドの共投与(多量体ポリペプチドの投与と同時、あるいは投与前及び/または投与後の異なる時点のいずれか)は、共刺激ポリペプチドとチェックポイント阻害剤の選択的送達の両方の治療効果を患者にもたらす。
例えば、本開示の多量体ポリペプチドを、i)多量体ポリペプチド中に存在するエピトープに特異的な標的T細胞(複数可)と、ii)非標的T細胞(複数可)、例えば、多量体ポリペプチド中に存在するエピトープではない第2のエピトープ(複数可)に特異的なT細胞(複数可)とを含む、T細胞集団に接触させる。当該集団に接触させると、多量体ポリペプチド中に存在する共刺激ポリペプチド(複数可)(例えば、天然共刺激ポリペプチド(例えば、天然IL-2)または親和性を低下させた天然共刺激ポリペプチドの変異体(例えば、本明細書で開示されるIL-2変異体))の選択的送達が標的T細胞にもたらされる。したがって、多量体ポリペプチドに結合する非標的T細胞は、例えば、50%未満、40%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、または4%未満、3%未満、2%未満または1%未満であり、結果として、多量体ポリペプチド中に存在する共刺激ポリペプチド(例えば、IL-2またはIL-2変異体)は、非標的T細胞には実質的に送達されない。したがって、チェックポイント阻害剤と多量体ポリペプチドの共投与(多量体ポリペプチドの投与と同時、あるいは投与前及び/または投与後の異なる時点のいずれか)は、共刺激ポリペプチドとチェックポイント阻害剤の選択的送達の両方の治療効果を患者にもたらす。
いくつかの場合において、T細胞集団は、in vitroのものである。いくつかの場合において、T細胞集団は、in vitroであり、本開示の多量体ポリペプチドに対する標的T細胞集団の生物学的応答(例えば、T細胞の活性化及び/または増大及び/または表現型分化)は、in vitro培養の環境で惹起される。例えば、T細胞の混合集団は、個体から取得することができ、in vitroで多量体ポリペプチドと接触させることができる。かかる接触は、定められた用量(複数可)及び/または曝露スケジュール(複数可)でのT細胞集団の単回または複数回の曝露を含み得る。いくつかの場合において、当該接触により、T細胞集団内の標的T細胞の選択的な結合/活性化及び/または拡大が生じ、活性化及び/または拡大された標的T細胞の集団が生成される。一例として、T細胞の混合集団は、末梢血単核細胞(PBMC)であり得る。例えば、患者由来のPBMCは、標準的な採血及びPBMC濃縮技術によって取得することができ、その後、標準的なリンパ球培養条件下で0.1~1000nMの本開示の多量体ポリペプチドに曝露される。in vitro培養物中の標的T細胞の存在量は、定められた用量及びスケジュールでのT細胞混合集団の曝露前、曝露中、及び曝露後の時点で、特定のペプチド-MHC多量体及び/または表現型マーカー及び/または機能活性(例えば、サイトカインELISpotアッセイ)によってモニタリングすることができる。いくつかの場合において、抗原特異的細胞の最適な存在量及び/または表現型がin vitroで達成されたら、活性化及び/または拡大された標的T細胞集団の全てまたは一部が個体(T細胞の混合集団が取得された個体)に投与され、当該個体は、標的T細胞の投与前にチェックポイント阻害剤の投与を既に受けており、及び/または標的T細胞の投与後にチェックポイント阻害剤の投与を受ける。
いくつかの場合において、T細胞集団は、in vitroのものである。例えば、T細胞の混合集団は、個体から取得され、in vitroで本開示の多量体ポリペプチドと接触させる。in vitro細胞培養の環境における、定められた用量(複数可)及び/または曝露スケジュール(複数可)でのT細胞の単回または複数回の曝露を含み得る、かかる接触を使用して、当該T細胞の混合集団が、多量体ポリペプチドによって提示されるエピトープに特異的であるT細胞を含むかどうかを決定することができる。多量体ポリペプチドのエピトープに特異的なT細胞の存在は、T細胞の混合集団を含む試料を評価することによって決定することができ、T細胞集団は、エピトープに特異的でないT細胞(非標的T細胞)を含み、エピトープに特異的なT細胞(標的T細胞)を含み得る。既知のアッセイを使用して、標的T細胞の活性化及び/または増殖を検出することができ、これにより、特定の多量体ポリペプチド(synTac)が、個体内に存在するT細胞に結合するエピトープを保有しているかどうか、ひいては、当該多量体ポリペプチドが、その個体にとって、治療用組成物としての利用可能性を有するかどうかを決定することができる、ex vivoアッセイが提供される。標的T細胞の活性化及び/または増殖を検出するのに好適な既知のアッセイには、例えば、T細胞の表現型及び/または抗原特異性及び/または増殖についてのフローサイトメトリーによる特性評価が含まれる。エピトープ特異的T細胞の存在を検出するそのようなアッセイ、例えば、コンパニオン診断には、多量体ポリペプチドが標的T細胞の選択的な結合/活性化及び/または拡大をもたらすかどうかを決定するための追加のアッセイ(例えば、エフェクターサイトカインELISpotアッセイ)及び/または適切な対照(例えば、抗原特異的及び抗原非特異的な多量体ペプチド-HLA染色試薬)が更に含まれ得る。したがって、例えば、本開示は、個体から取得されたT細胞の混合集団において、目的のエピトープに結合する標的T細胞の存在を検出する方法であって、a)T細胞の混合集団を本開示の多量体ポリペプチドとin vitroで接触させることであって、当該多量体ポリペプチドは、目的のエピトープを含む、接触させることと、b)当該接触に応じたT細胞の活性化及び/または増殖を検出することであって、活性化及び/または増殖されたT細胞は、標的T細胞の存在を示す、検出することとを含む、方法を提供する。代替的及び/または付加的に、多量体ポリペプチドを使用して所望のT細胞集団の活性化及び/または拡大(増殖)が得られた場合、次いで、活性化/拡大されたT細胞を含むT細胞集団の全てまたは一部が、治療として、当該個体に投与され得る(個体は、T細胞の投与前にチェックポイント阻害剤の投与を受けており、及び/またはT細胞の投与後にチェックポイント阻害剤の投与を受ける)。
いくつかの場合において、T細胞集団は、個体におけるin vivoのものである。そのような場合、共刺激ポリペプチド(例えば、IL-2または親和性を低下させたIL-2)をエピトープ特異的T細胞に選択的に送達するための本開示の方法は、多量体ポリペプチドを個体に投与することを含む。
共刺激ポリペプチド(例えば、IL-2または親和性を低下させたIL-2)が選択的に送達されるエピトープ特異的T細胞はまた、本明細書中、「標的T細胞」とも称される。いくつかの場合において、標的T細胞は、制御性T細胞(Treg)である。いくつかの場合において、Tregは、自己反応性T細胞の活性を阻害または抑制する。
いくつかの場合において、標的T細胞は、細胞傷害性T細胞である。例えば、標的T細胞は、がんエピトープ(例えば、がん細胞によって提示されるエピトープ)に特異的な細胞傷害性T細胞であり得る。
本開示の非限定的な態様の例
上に記載される本主題の実施形態を含む態様は、単独でも、または1つ以上の他の態様もしくは実施形態との組み合わせでも有益であり得る。前述の説明を限定することなく、態様1~122、態様A~Z、態様AA~ZZ、及び態様AAA~BBBと示される本開示の特定の非限定的な態様が以下に記載される。本開示を読めば当業者には明らかであるように、個々に番号が付された態様のそれぞれは、個々に番号が付された先行の態様または後述の態様のいずれかとともに使用または組み合わせてもよい。これは、全てのそのような態様の組み合わせに対する支持を提供することを意図しており、以下に明示的に記載される態様の組み合わせに限定されるものではない。
上に記載される本主題の実施形態を含む態様は、単独でも、または1つ以上の他の態様もしくは実施形態との組み合わせでも有益であり得る。前述の説明を限定することなく、態様1~122、態様A~Z、態様AA~ZZ、及び態様AAA~BBBと示される本開示の特定の非限定的な態様が以下に記載される。本開示を読めば当業者には明らかであるように、個々に番号が付された態様のそれぞれは、個々に番号が付された先行の態様または後述の態様のいずれかとともに使用または組み合わせてもよい。これは、全てのそのような態様の組み合わせに対する支持を提供することを意図しており、以下に明示的に記載される態様の組み合わせに限定されるものではない。
態様1.配列番号1に記載のものに対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異IL-2ポリペプチドであって、前記変異IL-2ポリペプチドは、配列番号1に記載のものと比較して、1つ以上のアミノ酸置換を有し、前記変異IL-2ポリペプチドは、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列を有するα、β及びγポリペプチドを含むIL-2受容体(IL2R)に対して、配列番号1のものに記載されるIL-2アミノ酸配列の前記IL2Rに対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する、前記変異IL-2ポリペプチド。
態様2.前記変異が、E15、H16、D20、F42、Y45及びQ126のうちの1つ以上の置換を含む、態様1に記載の変異IL2ポリペプチド。
態様3.前記変異免疫調節ポリペプチドが、前記IL2Rに対して、配列番号1に記載されるIL2アミノ酸配列によって示される結合親和性の10%未満~50%未満の結合親和性を呈する、態様1または2に記載の変異IL2ポリペプチド。
態様4.前記変異が、Ala、Gly、Val、IleまたはLeuによるF42の置換を含む、態様1~3のいずれか1つに記載の変異IL2ポリペプチド。
態様5.前記変異が、F42及びD20の置換を含む、態様1~3のいずれか1つに記載の変異IL2ポリペプチド。
態様6.前記変異が、F42及びH16の置換を含む、態様1~3のいずれか1つに記載の変異IL2ポリペプチド。
態様7.前記変異が、F42、D20及びY45の置換を含むか、あるいは、前記変異が、F42、H16及びQ126の置換を含む、態様1~3のいずれか1つに記載の変異IL2ポリペプチド。
態様8.
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、多量体ポリペプチドであって、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ドメインを含み、前記1つ以上の免疫調節ドメインは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記1つ以上の免疫調節ドメインのうちの少なくとも1つは、態様1~7のいずれか1つに記載の変異IL2ポリペプチドであり、
前記多量体ポリペプチドは、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列を有するα、β及びγポリペプチドを含むIL-2受容体(IL2R)に対して、配列番号1に記載されるIL2アミノ酸配列を含む対照多量体ポリペプチドの前記IL2Rポリペプチドに対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する、前記多量体ポリペプチド。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、多量体ポリペプチドであって、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ドメインを含み、前記1つ以上の免疫調節ドメインは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記1つ以上の免疫調節ドメインのうちの少なくとも1つは、態様1~7のいずれか1つに記載の変異IL2ポリペプチドであり、
前記多量体ポリペプチドは、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列を有するα、β及びγポリペプチドを含むIL-2受容体(IL2R)に対して、配列番号1に記載されるIL2アミノ酸配列を含む対照多量体ポリペプチドの前記IL2Rポリペプチドに対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する、前記多量体ポリペプチド。
態様9.
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、
ii)前記第1のMHCポリペプチド、及び
iii)前記変異IL2ポリペプチド
を含み、
b)前記第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記第2のMHCポリペプチド、及び
ii)前記Ig Fcポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、
ii)前記第1のMHCポリペプチド、及び
iii)前記変異IL2ポリペプチド
を含み、
b)前記第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記第2のMHCポリペプチド、及び
ii)前記Ig Fcポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
態様10.
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、及び
ii)前記第1のMHCポリペプチド
を含み、
b)前記第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記変異IL2ポリペプチド、
ii)前記第2のMHCポリペプチド、及び
iii)前記Ig Fcポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、及び
ii)前記第1のMHCポリペプチド
を含み、
b)前記第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記変異IL2ポリペプチド、
ii)前記第2のMHCポリペプチド、及び
iii)前記Ig Fcポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
態様11.
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、及び
ii)前記第1のMHCポリペプチド
を含み、
b)前記第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記第2のMHCポリペプチド、及び
ii)変異IL2ポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、及び
ii)前記第1のMHCポリペプチド
を含み、
b)前記第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記第2のMHCポリペプチド、及び
ii)変異IL2ポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
態様12.
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、及び
ii)前記第1のMHCポリペプチド
を含み、
b)第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記変異IL2ポリペプチド、及び
ii)前記第2のMHCポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、及び
ii)前記第1のMHCポリペプチド
を含み、
b)第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記変異IL2ポリペプチド、及び
ii)前記第2のMHCポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
態様13.
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、
ii)前記第1のMHCポリペプチド、及び
iii)前記変異IL2ポリペプチド
を含み、
b)前記第2のポリペプチドが、前記第2のMHCポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記エピトープ、
ii)前記第1のMHCポリペプチド、及び
iii)前記変異IL2ポリペプチド
を含み、
b)前記第2のポリペプチドが、前記第2のMHCポリペプチド
を含む、態様8の多量体ポリペプチド。
態様14.前記非Ig骨格が、XTENポリペプチド、トランスフェリンポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド、シルク様ポリペプチド、またはシルクエラスチン様ポリペプチドである、態様8の多量体ポリペプチド。
態様15.前記第1のMHCポリペプチドがβ2-ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスI重鎖ポリペプチドである、態様8~14のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様16.前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図6に記載されるアミノ酸配列のうちの1つに対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様15に記載の多量体ポリペプチド。
態様17.前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、HLA-A、HLA-BまたはHLA-Cの重鎖である、態様15に記載の多量体ポリペプチド。
態様18.前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、図5A~5Cのうちの1つに記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様15に記載の多量体ポリペプチド。
態様19.前記第1のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのα鎖ポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのβ鎖ポリペプチドである、態様8~14のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様20.前記エピトープがT細胞エピトープである、態様8~19のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様21.前記多量体ポリペプチドが、Fcポリペプチドを含み、前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、態様8~13及び15~20のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様22.前記Ig Fcポリペプチドが、図4A~4Cに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様21に記載の多量体ポリペプチド。
態様23.前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、非共有結合的に会合している、態様8~22のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様24.前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、互いに共有結合的に連結されている、態様8~22のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様25.前記共有結合が、ジスルフィド結合によるものである、態様24に記載の多量体ポリペプチド。
態様26.前記第1のMHCポリペプチド、または前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間のリンカーが、第1のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記第2のMHCポリペプチドが、第2のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記ジスルフィド連結が、前記第1のCys残基と前記第2のCys残基との間にある、態様25に記載の多量体ポリペプチド。
態様27.前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間に挿入されたリンカーを含む、態様8~26のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様28.前記MHCポリペプチドと前記免疫調節ポリペプチドとの間に挿入されたリンカーを含む、態様8~26のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様29.2つの変異IL2ポリペプチドを含む、態様8~28のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様30.3つの変異IL2ポリペプチドを含む、態様8~28のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様31.前記2つまたは3つの変異IL2ポリペプチドがタンデムに並んでおり、前記多量体ポリペプチドが前記変異IL2ポリペプチド間にリンカーを含む、態様29または30に記載の多量体ポリペプチド。
態様32.前記変異IL2が、E15、H16、D20、F42、Y45及びQ126のうちの1つ以上の置換を含む、態様8~28のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様33.前記変異IL2が、Ala、Gly、Val、IleまたはLeuによるF42の置換を含む、態様8~28のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様34.前記変異IL2が、F42及びD20の置換を含む、態様33に記載の多量体ポリペプチド。
態様35.前記変異IL2が、F42及びH16の置換を含む、態様33に記載の多量体ポリペプチド。
態様36.前記変異IL2が、F42、D20及びY45の置換を含むか、あるいは、前記変異IL-2が、F42、H16及びQ126の置換を含む、態様33に記載の多量体ポリペプチド。
態様37.組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸であって、
i)前記組換えポリペプチドは、N末端からC末端への順序で、
a)エピトープ、
b)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド、
c)免疫調節ポリペプチド、
d)タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、
e)第2のMHCポリペプチド、及び
f)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含み、
前記免疫調節ポリペプチドは、態様1~7のいずれか1つに記載の変異免疫調節ポリペプチドであるか、あるいは、
ii)前記組換えポリペプチドは、N末端からC末端への順序で、
a)エピトープ、
b)第1のMHCポリペプチド、
c)タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、
d)免疫調節ポリペプチド
e)第2のMHCポリペプチド、及び
f)Ig Fcポリペプチド
を含み、
前記免疫調節ポリペプチドは、態様1~7のいずれか1つに記載の変異免疫調節ポリペプチドである、前記核酸。
i)前記組換えポリペプチドは、N末端からC末端への順序で、
a)エピトープ、
b)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド、
c)免疫調節ポリペプチド、
d)タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、
e)第2のMHCポリペプチド、及び
f)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含み、
前記免疫調節ポリペプチドは、態様1~7のいずれか1つに記載の変異免疫調節ポリペプチドであるか、あるいは、
ii)前記組換えポリペプチドは、N末端からC末端への順序で、
a)エピトープ、
b)第1のMHCポリペプチド、
c)タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、
d)免疫調節ポリペプチド
e)第2のMHCポリペプチド、及び
f)Ig Fcポリペプチド
を含み、
前記免疫調節ポリペプチドは、態様1~7のいずれか1つに記載の変異免疫調節ポリペプチドである、前記核酸。
態様38.前記第1のMHCポリペプチドがβ2-ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスI重鎖ポリペプチドである、態様37に記載の核酸。
態様39.前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図6に記載されるアミノ酸配列のうちの1つに対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様38に記載の核酸。
態様40.前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、HLA-A、HLA-BまたはHLA-Cの重鎖である、態様38に記載の核酸。
態様41.前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、図5A~5Cのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様40に記載の核酸。
態様42.前記第1のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのα鎖ポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのβ鎖ポリペプチドである、態様37に記載の核酸。
態様43.前記エピトープがT細胞エピトープである、態様37~43のいずれか1つに記載の核酸。
態様44.前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、態様37~43のいずれか1つに記載の核酸。
態様45.前記Ig Fcポリペプチドが、図4A~4Cに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様44に記載の核酸。
態様46.前記変異IL2免疫調節ポリペプチドが、E15、H16、D20、F42、Y45及びQ126のうちの1つ以上の置換を含む、態様37~45のいずれか1つに記載の核酸。
態様47.前記多量体ポリペプチドが、CD7、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA-G、MICA、MICB、HVEM、リンホトキシンβ受容体、3/TR6、ILT3、ILT4及びHVEMから選択される第2の免疫調節ポリペプチドを含む、態様37~46のいずれか1つに記載の核酸。
態様49.前記組換えポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
a)第1のリーダーペプチド、
b)前記エピトープ、
c)前記第1のMHCポリペプチド、
d)前記免疫調節ポリペプチド、
e)前記タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、
f)第2のリーダーペプチド、
g)前記第2のMHCポリペプチド、及び
h)前記免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含む、態様31に記載の核酸。
a)第1のリーダーペプチド、
b)前記エピトープ、
c)前記第1のMHCポリペプチド、
d)前記免疫調節ポリペプチド、
e)前記タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、
f)第2のリーダーペプチド、
g)前記第2のMHCポリペプチド、及び
h)前記免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含む、態様31に記載の核酸。
態様50.前記第1のリーダーペプチド及び前記第2のリーダーペプチドが、β2Mリーダーペプチドである、態様49に記載の核酸。
態様51.前記ヌクレオチド配列が、転写制御要素に作動可能に連結される、態様37~50のいずれか1つに記載の核酸。
態様52.前記転写制御要素が、真核細胞において機能するプロモーターである、態様51に記載の核酸。
態様53.前記第1のMHCポリペプチド、または前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間のリンカーが、第1のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記第2のMHCポリペプチドが、第2のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記第1のCys残基及び前記第2のCys残基が、前記第1のMHCポリペプチドと前記第2のMHCポリペプチドとの間のジスルフィド連結をもたらす、態様37~52のいずれか1つに記載の核酸。
態様54.態様37~52のいずれか1つに記載の核酸を含む、組換え発現ベクター。
態様55.前記ベクターがウイルスベクターまたは非ウイルスベクターである、態様54に記載の組換え発現ベクター。
態様56.態様48~55に記載の組換え発現ベクターにより遺伝子改変された、宿主細胞。
態様57.前記宿主細胞がin vitroのものである、態様56に記載の宿主細胞。
態様58.前記宿主細胞が、当該細胞が内因性MHC β2-ミクログロブリンポリペプチドを産生しないように遺伝子改変される、態様57に記載の宿主細胞。
態様59.
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、
前記免疫調節ドメインは、態様1~7のいずれか1つに記載の変異IL2ポリペプチドである、第1の核酸と、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド
を含む第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、第1の核酸と
を含む、組成物。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、
前記免疫調節ドメインは、態様1~7のいずれか1つに記載の変異IL2ポリペプチドである、第1の核酸と、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド
を含む第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、第1の核酸と
を含む、組成物。
態様60.
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、第1の核酸と、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメインであって、態様1~7のいずれか1つに記載の変異IL2ポリペプチドである、前記免疫調節ドメイン、
ii)第2のMHCポリペプチド、及び
iii)Ig Fcポリペプチド
を含む第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、第1の核酸と
を含む、組成物。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、第1の核酸と、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメインであって、態様1~7のいずれか1つに記載の変異IL2ポリペプチドである、前記免疫調節ドメイン、
ii)第2のMHCポリペプチド、及び
iii)Ig Fcポリペプチド
を含む第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、第1の核酸と
を含む、組成物。
態様61.前記第1の核酸及び/または前記第2の核酸が、組換え発現ベクター中に存在する、態様59または60に記載の組成物。
態様62.態様59~61のいずれか1つに記載の組成物により遺伝子改変された、宿主細胞。
態様63.態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドを産生する方法であって、
a)態様56~58及び62のいずれか1つに記載の宿主細胞を、前記宿主細胞が前記多量体ポリペプチドを合成する条件下における培養培地中でin vitro培養することと、
b)前記宿主細胞及び/または前記培養培地から前記多量体ポリペプチドを単離することと
を含む、前記方法。
a)態様56~58及び62のいずれか1つに記載の宿主細胞を、前記宿主細胞が前記多量体ポリペプチドを合成する条件下における培養培地中でin vitro培養することと、
b)前記宿主細胞及び/または前記培養培地から前記多量体ポリペプチドを単離することと
を含む、前記方法。
態様64.前記第2のポリペプチドが親和性タグを含み、前記単離することが、前記細胞によって産生された前記多量体ポリペプチドを、前記親和性タグに対する結合パートナーと接触させることを含み、前記結合パートナーが固定化されることにより、前記多量体ポリペプチドが固定化される、態様63に記載の方法。
態様65.前記固定化された多量体ポリペプチドを溶出することを含む、態様64に記載の方法。
態様66.エピトープ特異的T細胞を選択的に活性化する方法であって、前記T細胞を、態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドと接触させることを含み、前記接触させることが、前記エピトープ特異的T細胞を選択的に活性化させる、前記方法。
態様67.前記接触させることが、in vitroで行われる、態様66に記載の方法。
態様68.前記接触させることが、in vivoで行われる、態様66に記載の方法。
態様69.前記エピトープががん関連エピトープであり、前記投与することが、前記がん関連エピトープに特異的なT細胞の活性を選択的に増大させる、態様66に記載の方法。
態様70.個体のがんを治療する方法であって、前記個体に、
a)態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、または
b)態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つ以上の組換え発現ベクター、または
c)態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つ以上のmRNA
を、有効量で投与することを含み、
前記エピトープは、がん関連エピトープであり、前記投与することは、個体において、がんエピトープ特異的T細胞を選択的に活性化するのに有効である、前記方法。
a)態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、または
b)態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つ以上の組換え発現ベクター、または
c)態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つ以上のmRNA
を、有効量で投与することを含み、
前記エピトープは、がん関連エピトープであり、前記投与することは、個体において、がんエピトープ特異的T細胞を選択的に活性化するのに有効である、前記方法。
態様71.前記投与することが皮下投与である、態様70に記載の方法。
態様72.前記投与することが静脈内投与である、態様70に記載の方法。
態様73.前記投与することが腫瘍近傍の投与である、態様70に記載の方法。
態様74.前記投与することが全身投与である、態様70に記載の方法。
態様75.前記投与することが、治療部位に対して遠位への投与である、態様70に記載の方法。
態様76.前記投与することが局所投与である、態様70に記載の方法。
態様77.前記投与することが、治療部位または治療部位付近への投与である、態様70に記載の方法。
態様78.
a)態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、及び
b)薬学的に許容される賦形剤
を含む、組成物。
a)態様8~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、及び
b)薬学的に許容される賦形剤
を含む、組成物。
態様79.
a)態様37~53のいずれか1つに記載の核酸または態様54もしくは55に記載の組換え発現ベクター、及び
b)薬学的に許容される賦形剤
を含む、組成物。
a)態様37~53のいずれか1つに記載の核酸または態様54もしくは55に記載の組換え発現ベクター、及び
b)薬学的に許容される賦形剤
を含む、組成物。
態様80.
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリン(β2M)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)態様1~7のいずれか1つに記載の変異IL-2ポリペプチド、
ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合遺伝子複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、ならびに
iii)N297A、L234A、L235A、L234F、L235E及びP331S(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づく場合、それぞれN77A、L14A、L15A、L14F、L15E及びP111S)から選択される1つ以上のアミノ酸置換を含むIgG1 Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、多量体ポリペプチド。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリン(β2M)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)態様1~7のいずれか1つに記載の変異IL-2ポリペプチド、
ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合遺伝子複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、ならびに
iii)N297A、L234A、L235A、L234F、L235E及びP331S(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づく場合、それぞれN77A、L14A、L15A、L14F、L15E及びP111S)から選択される1つ以上のアミノ酸置換を含むIgG1 Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、多量体ポリペプチド。
態様81.前記IgG1 Fcポリペプチドが、N297Aの置換(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づくと、N77A)を含む、態様80に記載の多量体ポリペプチド。
態様82.前記IgG1 Fcポリペプチドが、L234Aの置換及びL235Aの置換(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づくと、L14A及びL15A)を含む、態様80に記載の多量体ポリペプチド。
態様83.前記IgG1 Fcポリペプチドが、L234Fの置換及びL235Eの置換(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づくと、L14F及びL15E)を含む、態様80に記載の多量体ポリペプチド。
態様84.前記IgG1 Fcポリペプチドが、L234Fの置換、L235Eの置換及びP331S(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づくと、L14F、L15E及びP111Sの置換)を含む、態様80に記載の多量体ポリペプチド。
態様85.前記第2のポリペプチドが、前記変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含む、態様80~84のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様86.前記第1のポリペプチドが、前記エピトープと前記β2Mポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含む、態様80~85のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様87.前記第2のポリペプチドが、
a)前記変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと前記変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、
b)前記変異IL-2ポリペプチドと前記MHC重鎖ポリペプチドとの間、及び
c)前記MHC重鎖ポリペプチドと前記IgG1 Fcポリペプチドとの間
のうちの1つ以上にペプチドリンカーを含む、態様80~86のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
a)前記変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと前記変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、
b)前記変異IL-2ポリペプチドと前記MHC重鎖ポリペプチドとの間、及び
c)前記MHC重鎖ポリペプチドと前記IgG1 Fcポリペプチドとの間
のうちの1つ以上にペプチドリンカーを含む、態様80~86のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様88.前記ペプチドリンカーが、(GGGGS)3、(GGGGS)4、及びAAAGGから選択される、態様86または87に記載の多量体ポリペプチド。
態様89.
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリンポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)図34Bに示されるアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチド、
ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合遺伝子複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、ならびに
iii)N297A、L234A、L235A、L234F、L235E及びP331S(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づく場合、それぞれN77A、L14A、L15A、L14F、L15E及びP111S)から選択される1つ以上のアミノ酸置換を含むIgG1 Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、多量体ポリペプチド。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリンポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)図34Bに示されるアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチド、
ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合遺伝子複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、ならびに
iii)N297A、L234A、L235A、L234F、L235E及びP331S(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づく場合、それぞれN77A、L14A、L15A、L14F、L15E及びP111S)から選択される1つ以上のアミノ酸置換を含むIgG1 Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、多量体ポリペプチド。
態様90.前記IgG1 Fcポリペプチドが、N297Aの置換(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づくと、N77A)を含む、態様89に記載の多量体ポリペプチド。
態様91.前記IgG1 Fcポリペプチドが、L234Aの置換及びL235Aの置換(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づくと、L14A及びL15A)を含む、態様89に記載の多量体ポリペプチド。
態様92.前記IgG1 Fcポリペプチドが、L234Fの置換及びL235Eの置換(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づくと、L14F及びL15E)を含む、態様89に記載の多量体ポリペプチド。
態様93.前記IgG1 Fcポリペプチドが、L234Fの置換、L235Eの置換及びP331Sの置換(図33Aに示されるアミノ酸ナンバリングに基づくと、L14F、L15E及びP111S)を含む、態様89に記載の多量体ポリペプチド。
態様94.前記第2のポリペプチドが、前記変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含む、態様89~93のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様95.前記第1のポリペプチドが、前記エピトープと前記β2Mポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含む、態様89~94のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様96.前記第2のポリペプチドが、
a)前記変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと前記変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、
b)前記変異IL-2ポリペプチドと前記MHC重鎖ポリペプチドとの間、及び
c)前記MHC重鎖ポリペプチドと前記IgG1 Fcポリペプチドとの間
のうちの1つ以上にペプチドリンカーを含む、態様89~95のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
a)前記変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと前記変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、
b)前記変異IL-2ポリペプチドと前記MHC重鎖ポリペプチドとの間、及び
c)前記MHC重鎖ポリペプチドと前記IgG1 Fcポリペプチドとの間
のうちの1つ以上にペプチドリンカーを含む、態様89~95のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様97.前記ペプチドリンカーが、(GGGGS)3、(GGGGS)4、及びAAAGGから選択される、態様95または96に記載の多量体ポリペプチド。
態様98.
a)N末端からC末端への順序で、
i)アミノ酸配列YMLDLQPETT(配列番号77)を含むエピトープ、
ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリンポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)図34Bに示されるアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチド、
ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合遺伝子複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、及び
iii)図33A、33B、33Cまたは33Dに示されるアミノ酸配列を含むIgG1 Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、多量体ポリペプチド。
a)N末端からC末端への順序で、
i)アミノ酸配列YMLDLQPETT(配列番号77)を含むエピトープ、
ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリンポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)図34Bに示されるアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチド、
ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合遺伝子複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、及び
iii)図33A、33B、33Cまたは33Dに示されるアミノ酸配列を含むIgG1 Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、多量体ポリペプチド。
態様99.前記IgG1 Fcポリペプチドが、図33Bに示されるアミノ酸配列を含む、態様98に記載の多量体ポリペプチド。
態様100.前記IgG1 Fcポリペプチドが、図33Cに示されるアミノ酸配列を含む、態様98に記載の多量体ポリペプチド。
態様101.前記IgG1 Fcポリペプチドが、図33Dに示されるアミノ酸配列を含む、態様98に記載の多量体ポリペプチド。
態様102.前記第2のポリペプチドが、前記変異IL-2ポリペプチドのコピーを2つ含む、態様98~101のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様103.前記第1のポリペプチドが、前記エピトープと前記β2Mポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含む、態様98~102のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様104.前記第2のポリペプチドが、
a)前記変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと前記変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、
b)前記変異IL-2ポリペプチドと前記MHC重鎖ポリペプチドとの間、及び
c)前記MHC重鎖ポリペプチドと前記IgG1 Fcポリペプチドとの間
のうちの1つ以上にペプチドリンカーを含む、態様98~103のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
a)前記変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと前記変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、
b)前記変異IL-2ポリペプチドと前記MHC重鎖ポリペプチドとの間、及び
c)前記MHC重鎖ポリペプチドと前記IgG1 Fcポリペプチドとの間
のうちの1つ以上にペプチドリンカーを含む、態様98~103のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様105.前記ペプチドリンカーが、(GGGGS)3、(GGGGS)4、及びAAAGGから選択される、態様103または104に記載の多量体ポリペプチド。
態様106.
a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、
b)図22に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、
b)図22に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
態様107.
a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、
b)図25に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、
b)図25に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
態様108.
a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、
b)図28に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、
b)図28に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
態様109.
a)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、及び
b)薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
a)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、及び
b)薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
態様110.態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドの前記第1のポリペプチド及び/または前記第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つ以上の核酸。
態様111.前記核酸(複数可)が組換え発現ベクター中に存在する、態様110に記載の1つ以上の核酸。
態様112.エピトープ特異的T細胞を選択的に活性化する方法であって、前記T細胞を、態様80~108のいずれか1つに記載の前記多量体ポリペプチドと接触させることを含み、前記接触させることが、前記エピトープ特異的T細胞を選択的に活性化させる、前記方法。
態様113.前記接触させることが、in vitroで行われる、態様112に記載の方法。
態様114.前記接触させることが、in vivoで行われる、態様112に記載の方法。
態様115.
a)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、または
b)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つ以上の組換え発現ベクター、または
c)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つ以上のmRNAを、個体に、有効量で投与することを含み、前記投与することが、前記個体において、エピトープに対するT細胞応答を誘導する、方法。
a)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、または
b)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つ以上の組換え発現ベクター、または
c)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つ以上のmRNAを、個体に、有効量で投与することを含み、前記投与することが、前記個体において、エピトープに対するT細胞応答を誘導する、方法。
態様116.前記投与することが皮下投与である、態様115に記載の方法。
態様117.前記投与することが静脈内投与である、態様115に記載の方法。
態様118.前記投与することが全身投与である、態様115に記載の方法。
態様119.前記投与することが筋肉内投与である、態様115に記載の方法。
態様120.前記投与することが、治療部位に対して遠位への投与である、態様115に記載の方法。
態様121.前記投与することが局所投与である、態様115に記載の方法。
態様122.前記投与することが、治療部位または治療部位付近への投与である、態様115に記載の方法。
態様A.免疫応答を調節することを、それを必要とする個体において行う方法であって、前記個体に、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記投与することは、前記個体において、免疫応答を調節する、前記方法。
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記投与することは、前記個体において、免疫応答を調節する、前記方法。
態様B.多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することを含む、治療方法であって、
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記投与することは、前記個体を治療する、前記治療方法。
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記投与することは、前記個体を治療する、前記治療方法。
態様C.個体のがんを治療する方法であって、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤を前記個体に投与することを含み、
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記投与することは、前記個体の前記がんを治療する、前記方法。
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記投与することは、前記個体の前記がんを治療する、前記方法。
態様D.多量体ポリペプチドを個体に投与することを含む、治療方法であって、前記個体は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けており、
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記投与することは、前記個体を治療する、前記治療方法。
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記投与することは、前記個体を治療する、前記治療方法。
態様E.前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
態様F.前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、
iii)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、
iii)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
態様G.前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
態様H.前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
態様I.前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、及び
ii)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、及び
ii)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
態様J.前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
態様K.前記多量体ポリペプチドの前記非Ig骨格が、XTENポリペプチド、トランスフェリンポリペプチド、Fc受容体ポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド、シルク様ポリペプチド、またはシルクエラスチン様ポリペプチドである、態様A~Dのいずれか1つに記載の方法。
態様L.前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチドがβ2-ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスI重鎖ポリペプチドである、態様A~Kのいずれか1つに記載の方法。
態様M.前記多量体ポリペプチドの前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図6に記載されるアミノ酸配列のうちの1つに対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様Lに記載の方法。
態様N.前記多量体ポリペプチドの前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、HLA-A、HLA-BまたはHLA-Cの重鎖である、態様Lに記載の方法。
態様O.前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、図5A~5Cのうちの1つに記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様11に記載の方法。
態様P.前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのα鎖ポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのβ鎖ポリペプチドである、態様A~Kのいずれか1つに記載の方法。
態様Q.前記エピトープがT細胞エピトープである、態様A~Pのいずれか1つに記載の方法。
態様R.前記多量体ポリペプチドの多量体ポリペプチドが、Fcポリペプチドを含み、前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、態様A~Jのいずれか1つに記載の方法。
態様S.前記Ig Fcポリペプチドが、図4A~4Cに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様Rに記載の方法。
態様T.前記多量体ポリペプチドの前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、非共有結合的に会合している、態様A~Sのいずれか1つに記載の方法。
態様U.前記多量体ポリペプチドの前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、共有結合的に連結されている、態様A~Sのいずれか1つに記載の方法。
態様V.前記共有結合が、ジスルフィド結合によるものである、態様Uに記載の方法。
態様W.前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチド、または前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間のリンカーが、第1のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記多量体ポリペプチドの前記第2のMHCポリペプチドが、第2のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記ジスルフィド連結が、前記第1のCys残基と前記第2のCys残基との間にある、態様Vに記載の方法。
態様X.前記多量体ポリペプチドが、前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間、前記免疫調節ポリペプチドと前記MHCポリペプチドとの間、または前記MHCポリペプチドと前記Ig Fcとの間にリンカーを含む、態様A~Kのいずれか1つに記載の方法。
態様Y.前記多量体ポリペプチドの前記免疫調節ポリペプチドが、4-1BBLポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドから選択される、態様A~Kのいずれか1つに記載の方法。
態様Z.前記多量体ポリペプチドが2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、態様A~Yのいずれか1つに記載の方法。
態様AA.前記2つ以上の免疫調節ポリペプチドがタンデムに並んでいる、態様Zに記載の方法。
態様BB.前記免疫調節ポリペプチドが、4-1BBLポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、IL-2ポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD86ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドから選択される、態様A~Z及びAAのいずれか1つに記載の方法。
態様CC.前記免疫調節ポリペプチドが、変異免疫調節ポリペプチドであり、前記免疫調節ポリペプチドの天然型と比較して1つ以上のアミノ酸置換を有し、前記変異免疫調節ポリペプチドは、前記免疫調節ポリペプチドの前記天然型が結合する共調節ポリペプチドに対して、結合親和性の低下を呈する、態様A~Z及びAA~BBのいずれか1つに記載の方法。
態様DD.前記免疫調節ポリペプチドが、配列番号1に記載のものに対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異IL-2ポリペプチドであり、前記変異IL-2ポリペプチドは、配列番号1に記載のものと比較して、1つ以上のアミノ酸置換を有し、前記変異IL-2ポリペプチドは、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列を有するα、β及びγポリペプチドを含むIL-2受容体(IL2R)に対して、配列番号1のものに記載されるIL-2アミノ酸配列の前記IL2Rに対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する、態様A~Z及びAA~BBのいずれか1つに記載の方法。
態様EE.前記変異IL-2ポリペプチドが、E15、H16、D20、F42、Y45及びQ126のうちの1つ以上の置換を含む、態様DDに記載の方法。
態様FF.前記変異IL-2ポリペプチドが、
a)F42及びD20の置換、
b)F42及びH16の置換、
c)F42、D20及びY45の置換、または
d)F42、H16及びQ126の置換
を含む、態様EEに記載の方法。
a)F42及びD20の置換、
b)F42及びH16の置換、
c)F42、D20及びY45の置換、または
d)F42、H16及びQ126の置換
を含む、態様EEに記載の方法。
態様GG.前記多量体ポリペプチドが、N297A、L234A、L235A、L234F、L235E及びP331Sから選択される1つ以上のアミノ酸置換を含むIg Fcポリペプチドを含む、態様A~Z及びAA~FFのいずれか1つに記載の方法。
態様HH.前記Ig Fcポリペプチドが、
a)N297A置換、
b)L234A置換及びL235A置換、
c)L234F置換及びL235E置換、または
d)L234F置換、L235E置換及びP331S置換
を含む、態様GGに記載の方法。
a)N297A置換、
b)L234A置換及びL235A置換、
c)L234F置換及びL235E置換、または
d)L234F置換、L235E置換及びP331S置換
を含む、態様GGに記載の方法。
態様II.前記多量体ポリペプチドの前記エピトープが、アミノ酸配列YMLDLQPETT(配列番号77)を含む、態様A~Z及びAA~HHのいずれか1つに記載の方法。
態様JJ.前記多量体ポリペプチドの前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図34Aに示されるアミノ酸配列を含む、態様A~Z及びAA~HHのいずれか1つに記載の方法。
態様KK.前記多量体ポリペプチドの前記主要組織適合遺伝子複合体(MHC)の重鎖ポリペプチドが、図34Cに示されるアミノ酸配列を含む、態様A~Z及びAA~JJのいずれか1つに記載の方法。
態様LL.前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記免疫チェックポイント阻害剤に特異的な抗体である、態様A~Z及びAA~KKのいずれか1つに記載の方法。
態様MM.前記抗体がモノクローナル抗体である、態様LLに記載の方法。
態様NN.前記抗体が、少なくとも1つのヒト化軽鎖及び/または重鎖フレームワーク領域を含む、態様KKまたはLLに記載の方法。
態様OO.前記抗体が、Fcポリペプチドを含み、前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、態様LLに記載の方法。
態様PP.前記抗体が、Fv断片、ナノボディまたはFab断片である、態様LLに記載の方法。
態様QQ.前記免疫チェックポイント阻害剤が、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても知られる)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、CD122、PD-1、PD-L1及びPD-L2から選択される免疫チェックポイント阻害剤に特異的な抗体である、態様LL~PPのいずれか1つに記載の方法。
態様RR.前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1に特異的な抗体である、態様LL~PPのいずれか1つに記載の方法。
態様SS.前記抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブまたはBMS-39886である、態様RRに記載の方法。
態様TT.前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD-L1に特異的な抗体である、態様LL~PPのいずれか1つに記載の方法。
態様UU.前記抗体が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、KN035またはアベルマブである、態様TTに記載の方法。
態様VV.前記免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA4に特異的な抗体である、態様LL~PPのいずれか1つに記載の方法。
態様WW.前記抗体が、イピリムマブまたはトレメリムマブである、態様VVに記載の方法。
態様XX.前記多量体ポリペプチド及び前記免疫チェックポイント阻害剤が、同じ投与経路によって投与される、態様A~Z及びAA~WWのいずれか1つに記載の方法。
態様YY.前記多量体ポリペプチド及び前記免疫チェックポイント阻害剤が、異なる投与経路によって投与される、態様A~Z及びAA~WWのいずれか1つに記載の方法。
態様ZZ.前記多量体ポリペプチドが、皮下、静脈内、腫瘍近傍及び筋肉内から選択される投与経路によって投与される、態様A~Z及びAA~YYのいずれか1つに記載の方法。
態様AAA.前記免疫チェックポイント阻害剤が、皮下、静脈内、腫瘍近傍、及び筋肉内から選択される投与経路によって投与される、態様A~Z及びAA~YYのいずれか1つに記載の方法。
態様BBB.前記個体がヒトである、態様A~Z、AA~ZZ及びAAAのいずれか1つに記載の方法。
以下の実施例は、本発明の実施法及び使用法に関する完全な開示と説明を当業者に提供するために記載されるものであり、発明者らが発明とみなすものの範囲を限定するものではなく、また、以下の実験が行われた実験の全てであることまたは以下の実験のみが行われたことを示すものでもない。使用される数(例えば量、温度など)に関しては、正確さを確保するように努めたが、いくらかの実験上の誤差及び偏差を考慮されたい。別途指定のない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。標準的な略語、例えば、bp:塩基対(複数可)、kb:キロベース(複数可)、pl:ピコリットル(複数可)、sまたはsec:秒(複数可)、min:分(複数可)、hまたはhr:時間(複数可)、aa:アミノ酸(複数可)、kb:キロベース(複数可)、bp:塩基対(複数可)、nt:ヌクレオチド(複数可)、キロダルトン(複数可):kDa、i.m.:筋肉内、i.p.:腹腔内、s.c.:皮下などが使用され得る。
実施例1:IL-2/synTacの産生
一過性トランスフェクションした哺乳動物細胞によるIL-2/synTacの産生を分析した。図7Aに示されるように、細胞の一過性トランスフェクションから6~7日後の2つの異なるIL-2/synTacの産生レベル(培養培地中(mg/L))は、90mg/Lより大きかった。
一過性トランスフェクションした哺乳動物細胞によるIL-2/synTacの産生を分析した。図7Aに示されるように、細胞の一過性トランスフェクションから6~7日後の2つの異なるIL-2/synTacの産生レベル(培養培地中(mg/L))は、90mg/Lより大きかった。
哺乳動物細胞によって産生されたIL-2/synTacを精製し、還元及び非還元でのポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけた。結果を図7Bに示す。サイズをkDaの単位で示す。
「軽鎖」(すなわち、MHCクラスI軽鎖;例えば、β2Mを含むポリペプチド)中、または「重鎖」(すなわち、MHCクラスI重鎖を含むポリペプチド)中にIL-2ポリペプチドが存在するIL-2/synTacを生成した。IL-2/synTacの発現レベル及び安定性を分析した。
synTacは、哺乳動物細胞で産生された。図8Aに示されるように、重鎖上にIL-2を含むIL-2/synTacは、軽鎖上にIL-2を含むIL-2/synTacのレベルよりも約25倍高いレベルで産生された。
哺乳動物細胞によって産生されたIL-2/synTacを還元及び非還元でのポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけ、ゲルをクーマシーブルーで染色した。図8Bに示されるように、重鎖上にIL-2を含むIL-2/synTacは、軽鎖上にIL-2を含むIL-2/synTacよりも安定していた。サイズをkDaの単位で示す。
変異IL-2を含むIL-2/synTacの発現レベルを評価した。図9は、IL-2/syn-Tacの発現レベルを示す。IL-2は、野生型(wt)であるか、F42A、D20K、Q126A、E15A、Y45A及びH16Aの様々な組み合わせを含む。発現レベルは、野生型IL-2を含むsynTacの発現レベルに対する変化率として表す。
IL-2/synTac中のIL-2のコピー数が発現レベルに与える影響を評価した。synTac中に1コピー(1X)、2コピー(2X)または3コピー(3X)を含むIL-2/synTac。様々なIL-2/synTacを哺乳動物細胞で産生し、発現レベルを評価した。データを図10に示す。IL-2を1コピーまたは2コピー含むIL-2/synTacは、類似の発現レベルを呈するが、IL-2を3コピー含むIL-2/synTacは、より低い発現レベルを呈した。発現レベルは、IL-2を1コピー含むIL-2/synTacの発現レベルに対する倍率変化として表す。
実施例2:IL-2/synTacのin vitro活性
T細胞受容体を介した標的化の特異性を最大限に達成するには、共刺激ポリペプチドのそのリガンドに対する親和性が、MHCのTCRに対する親和性よりも低くなければならない。TCRに対するペプチド/MHC親和性は、約10μMであり得る。
T細胞受容体を介した標的化の特異性を最大限に達成するには、共刺激ポリペプチドのそのリガンドに対する親和性が、MHCのTCRに対する親和性よりも低くなければならない。TCRに対するペプチド/MHC親和性は、約10μMであり得る。
F42A及びH16Aの置換を含む変異IL-2を2コピー含む、IL-2/synTacを作製した。IL-2/synTacによって誘導される共刺激シグナル伝達を、抗原特異的CD8+T細胞及び非特異的CD8+T細胞で試験した。抗原特異的CD8+T細胞及び非特異的CD8+T細胞を様々な濃度のIL-2/synTacと接触させた。
図11に示されるように、IL-2/synTacは、抗原特異的CD8+T細胞において、非特異的CD8+T細胞よりもはるかに低い濃度で、共刺激シグナル伝達を誘導した。
IL-2/synTac結合の選択性を試験した。LCMVまたはOT1マウスの脾臓からCD8+T細胞を単離した。CD8+T細胞を様々な濃度のIL-2/synTacとインキュベートし、20分間結合させた。IL-2/synTacは、IgG2a Fcを含む。CD8+T細胞に対するIL-2/synTacの結合は、フィコエリトリン(PE)標識抗IgG2a抗体を使用して検出した。フローサイトメトリーの使用によりPE蛍光を検出して、IL-2/synTacに結合した細胞のパーセントを決定した。
図12に示されるように、IL-2/synTacは、LCMV CD8+T細胞に抗原特異的に結合するが、OT1 CD8+T細胞に対しては有意な結合を示さない。したがって、IL-2/synTacは、IL-2/synTac中に存在するエピトープに特異的なCD8+T細胞に選択的に結合する。
IL-2/synTacが標的T細胞を選択的に活性化するかどうかを決定した。LCMVまたはOT1マウスの脾臓からCD8+T細胞を単離した。使用したIL-2/synTacは、F42Aの単一アミノ酸置換、またはF42AとH16Aの置換のいずれかを含んだ。CD8+T細胞を様々な濃度のIL-2/synTacで20分間刺激した。次いで、細胞をPE標識抗リン酸化STAT5抗体で染色した。フローサイトメトリーの使用によりPE蛍光を検出して、リン酸化STAT5陽性である細胞のパーセントを決定した。リン酸化STAT5は、活性化のマーカーである。
図13に示されるように、IL-2/synTacは、抗原特異的(LCMV)CD8+T細胞において、非特異的(BL6)CD8+T細胞よりもはるかに低い濃度で、CD8+刺激を誘導した(リン酸化STAT5陽性細胞の%で示されるとおり)。
様々なIL-2/synTacの特異的活性を分析した。IL-2を1コピー、IL-2を2コピー、またはIL-2を3コピー含むIL-2/synTacであって、IL-2は、F42A、D20K、Q126A、E15A、H16A及びY45Aの置換の様々な組み合わせを含む、IL-2/synTacのCD8+抗原特異的(LCMV)または非特異的(BL6)細胞に対する刺激について、様々な濃度で試験した。リン酸化シグナル伝達転写活性化因子5(pSTAT5)が陽性であるパーセントを決定した。データを図14A~14Fに示す。
実施例3:IL-2/synTacのin vivo活性
IL-2/synTacのin vivo活性を試験した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、組換えIL-2(rIL-2)、または本開示のIL-2/synTacの投与後における、抗原特異的CD8+T細胞のin vivo倍率変化を試験した。データを図15の左パネルに示す。データは、IL-2/synTacがrIL-2よりも10倍強力であることを示している。
IL-2/synTacのin vivo活性を試験した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、組換えIL-2(rIL-2)、または本開示のIL-2/synTacの投与後における、抗原特異的CD8+T細胞のin vivo倍率変化を試験した。データを図15の左パネルに示す。データは、IL-2/synTacがrIL-2よりも10倍強力であることを示している。
IL-2/synTacのin vivo特異性を試験した。PBS、rIL-2またはIL-2/synTacの投与後における、抗原特異的応答及び非抗原特異的応答を評価した。データは、PBS、rIL-2またはIL-2/synTacの投与後に抗原特異的または抗原非特異的であったリンパ節細胞のパーセントとして表す。図15の右パネルに示されるように、IL-2/synTacは、抗原特異的応答を誘導した(T細胞増殖の指標である、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)の最大希釈%として表す)。対照的に、rIL-2によって誘導された応答は、抗原特異的ではなかった。
用量反応アッセイを実施した。IL-2/synTac(F42A、H16A)を4mg/kg、8mg/kg、及び16mg/kgの濃度で腹腔内投与した。結果を図16Aに示す。図16Aに示されるように、4mg/kgまたは8mg/kgで投与されたIL-2/synTacは、同様の結果を示した。16mg/kgで投与されたIL-2/synTacは、最も強力な免疫賦活作用を誘導した。
IL-2/synTacの投与経路の効果を試験した。IL-2/synTac(F42A、H16A)を4mg/kgで皮下(SubQ)または腹腔内(IP)のいずれかで投与した。図16Bに示されるように、皮下投与は、IP投与よりも強力な免疫賦活作用をもたらした。
IL-2のコピー数が有効性に与える影響を決定した。IL-2(F42A、H16A)を1コピーまたはIL-2(F42A、H16A)を2コピー含むIL-2/synTacを、HPV E7エピトープを有する腫瘍を持つマウスに注射した。IL-2/synTac中に含まれるエピトープは、HPV E7エピトープであった。図17A及び17Bに示されるように、IL-2(F42A、H16A)を2コピー含むIL-2/synTacは、腫瘍サイズの縮小において、IL-2(F42A、H16A)を1コピーのみ含むIL-2/synTacよりも効果的であった。
実施例4:IL-2/synTacのPK/PD及び安定性試験
IL-2/synTacの薬物動態(PK)解析を実施した。IL-2/synTac(F42A、D20K、H16A)を10mg/kgでIP投与した。投与後の様々な時点で、血清試料を得、血清試料中のIL-2/synTacのレベルを測定した。図18に示されるように、IL-2/synTacの血清半減期は、約4時間であった。
IL-2/synTacの薬物動態(PK)解析を実施した。IL-2/synTac(F42A、D20K、H16A)を10mg/kgでIP投与した。投与後の様々な時点で、血清試料を得、血清試料中のIL-2/synTacのレベルを測定した。図18に示されるように、IL-2/synTacの血清半減期は、約4時間であった。
IL-2/synTacを10mg/kgでC57BL/6マウスにIP注射し、注射から2時間後に血清を採取した。IL-2/synTacは、His6タグを含んだ。100ngの入力タンパク質、または40μlの血清に相当するものをドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)にかけ、抗(His)6抗体または抗β-2M抗体でプローブした。図19に示される結果は、IL-2/synTacがin vivoで少なくとも2時間安定あり、そのままの状態であることを示している。
IL-2/synTacを4℃または37℃で5日間維持した。0.5mgの各試料(10mg/ml)をサイズ排除クロマトグラフィーによって解析した。図20に示されるように、IL-2/synTacは、4℃または37℃で、少なくとも5日間、安定であり、そのままの状態である。
実施例5:IL-2/synTac及び抗PD1抗体の腫瘍体積に対する効果
図35に示されるように、腫瘍を有するマウスへのIL-2/synTac及び抗PD1抗体の投与により、腫瘍体積が減少した。
図35に示されるように、腫瘍を有するマウスへのIL-2/synTac及び抗PD1抗体の投与により、腫瘍体積が減少した。
実施例6:変異4-1BBLを含むsynTacポリペプチドの生成及び特性評価
synTacポリペプチドを合成し、特性評価を行った。オボアルブミン(OVA)特異的T細胞に対する活性について、以下のsynTacポリペプチドを試験した。
synTacポリペプチドを合成し、特性評価を行った。オボアルブミン(OVA)特異的T細胞に対する活性について、以下のsynTacポリペプチドを試験した。
1)Syn83/51。Syn83/51の軽鎖は、a)OVA T細胞エピトープ、b)野生型4-1BBLポリペプチドのアミノ酸50~254、及びc)β2Mを含み、Syn83/51の重鎖は、a)MHC重鎖、及びb)Ig Fcを含む。
2)Syn239/345。Syn239/345の軽鎖は、a)OVA T細胞エピトープ、b)野生型4-1BBLのアミノ酸80~254の三量体、及びc)β2Mを含み、Syn239/345の重鎖は、a)MHC重鎖、及びb)IgG2a Fcを含む。
3)Syn341/348。Syn341/348の軽鎖は、a)OVA T細胞エピトープ、b)野生型4-1BBLの三量体、及びc)β2Mを含み、Syn239/345の重鎖は、a)MHC重鎖、及びb)IgG2a Fcを含む。Syn341/348において、4-1BBL三量体の第1のユニットは、野生型4-1BBLのアミノ酸50~254を含み、4-1BBL三量体の第2及び第3のユニットは、野生型4-1BBLのアミノ酸80~254を含む。
4)Syn341/349。Syn341/349の軽鎖は、OVA T細胞エピトープ、b)4-1BBLのアミノ酸80~254の三量体であって、三量体の各ユニットにK127A置換を含み、三量体の第1のユニットと第2のユニットとの間、及び第2のユニットと第3のユニットとの間にリンカーGlySerSerSerSerを含む、三量体、ならびにc)β2Mを含み、Syn239/345の重鎖は、a)MHC重鎖、及びb)IgG2a Fcを含む。
得られたsynTacヘテロ二量体を、0、1、3.17、10.01、31.65及び100nMのsynTac濃度で、オボアルブミン特異的T細胞とともに3日間または5日間in vitroで培養した。対照には、a)培地のみ、b)ホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA)とイオノフォアA23187、及びc)抗CD3抗体と抗CD28抗体を含めた。
3日後及び5日後に、培養培地中のIFN-γ、IL-2、IL-6、TNF、IL-10、IL-17A及びIL-4の濃度を決定した。加えて、OVA特異的T細胞の生存率及びOVA特異的T細胞の増殖を決定した。
データを図38~46に示す。
図38~図46に示されるように、Syn341/349は、IL-2(細胞に適応するサイトカイン)の産生を誘導し、細胞傷害性サイトカインTNFα及びIFN-γの産生を誘導し、また、エピトープ特異的T細胞の増殖を誘導し、生存率を高める。
実施例7:CHO細胞におけるsynTacの産生
野生型(wt)4-1BBLを含むSynTac、または図47に記載されるアミノ酸置換を含む4-1BBLを含むSynTacを、CHO細胞で一過性に発現させた。synTacの産生量を決定した。産生量を図47に記載する。
野生型(wt)4-1BBLを含むSynTac、または図47に記載されるアミノ酸置換を含む4-1BBLを含むSynTacを、CHO細胞で一過性に発現させた。synTacの産生量を決定した。産生量を図47に記載する。
実施例8:4-1BBL synTacのin vivo効果
側腹部に移植されたHPV+TC-1肺癌を有するマウスに、ヒトパピローマウイルス(HPV)E7抗原ペプチド及び本開示の4-1BBL K127A変異体を含むsynTac(図48中、「CUE:4-1BBL(K127A)」と称される)を腹腔内(IP)注射によって5mg/kgで投与した。対照として、同腫瘍を有するマウスにリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を投与した。図48に示されるように、PBSで治療したマウスと比較して、CUE:4-1BBL(K127A)で治療したマウスで腫瘍体積が減少した。
側腹部に移植されたHPV+TC-1肺癌を有するマウスに、ヒトパピローマウイルス(HPV)E7抗原ペプチド及び本開示の4-1BBL K127A変異体を含むsynTac(図48中、「CUE:4-1BBL(K127A)」と称される)を腹腔内(IP)注射によって5mg/kgで投与した。対照として、同腫瘍を有するマウスにリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を投与した。図48に示されるように、PBSで治療したマウスと比較して、CUE:4-1BBL(K127A)で治療したマウスで腫瘍体積が減少した。
実施例9:4-1BBL synTac及び免疫チェックポイント阻害剤の共投与のin vivo効果
図49に示されるように、本開示の4-1BBL synTacと抗PD1抗体の共投与は、マウス腫瘍モデルの腫瘍体積を減少させ、グランザイムB+である腫瘍浸潤リンパ球(TIL)のパーセントを増加させた。
図49に示されるように、本開示の4-1BBL synTacと抗PD1抗体の共投与は、マウス腫瘍モデルの腫瘍体積を減少させ、グランザイムB+である腫瘍浸潤リンパ球(TIL)のパーセントを増加させた。
本発明について、その具体的な実地形態を参照しながら説明してきたが、当業者であれば、本発明の本来の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、等価物を代わりに使用できることが理解されよう。更に、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、1つまたは複数のプロセスステップを本発明の目的、趣旨及び範囲に適合させるように、多くの改変を行ってもよい。こうした改変は全て、本明細書に添付される特許請求の範囲に含まれるものとする。
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> Cue Biopharma, Inc.
<120> Methods for Modulating an Immune Response
<150> US 62/471,832
<151> 2017-03-15
<150> US 62/521,009
<151> 2017-06-16
<160> 216
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
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1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
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Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr
145 150 155 160
Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His
165 170 175
Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp
180 185 190
Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val
195 200 205
Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser
210 215 220
Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp Thr
225 230 235 240
Ile Pro Trp Leu Gly His Leu Leu Val Gly Leu Ser Gly Ala Phe Gly
245 250 255
Phe Ile Ile Leu Val Tyr Leu Leu Ile Asn Cys Arg Asn Thr Gly Pro
260 265 270
Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn Thr Pro Asp Pro Ser Lys Phe
275 280 285
Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly Gly Asp Val Gln Lys Trp Leu
290 295 300
Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe Ser Pro Gly Gly Leu Ala Pro
305 310 315 320
Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu Arg Asp Lys Val Thr Gln Leu
325 330 335
Leu Leu Gln Gln Asp Lys Val Pro Glu Pro Ala Ser Leu Ser Ser Asn
340 345 350
His Ser Leu Thr Ser Cys Phe Thr Asn Gln Gly Tyr Phe Phe Phe His
355 360 365
Leu Pro Asp Ala Leu Glu Ile Glu Ala Cys Gln Val Tyr Phe Thr Tyr
370 375 380
Asp Pro Tyr Ser Glu Glu Asp Pro Asp Glu Gly Val Ala Gly Ala Pro
385 390 395 400
Thr Gly Ser Ser Pro Gln Pro Leu Gln Pro Leu Ser Gly Glu Asp Asp
405 410 415
Ala Tyr Cys Thr Phe Pro Ser Arg Asp Asp Leu Leu Leu Phe Ser Pro
420 425 430
Ser Leu Leu Gly Gly Pro Ser Pro Pro Ser Thr Ala Pro Gly Gly Ser
435 440 445
Gly Ala Gly Glu Glu Arg Met Pro Pro Ser Leu Gln Glu Arg Val Pro
450 455 460
Arg Asp Trp Asp Pro Gln Pro Leu Gly Pro Pro Thr Pro Gly Val Pro
465 470 475 480
Asp Leu Val Asp Phe Gln Pro Pro Pro Glu Leu Val Leu Arg Glu Ala
485 490 495
Gly Glu Glu Val Pro Asp Ala Gly Pro Arg Glu Gly Val Ser Phe Pro
500 505 510
Trp Ser Arg Pro Pro Gly Gln Gly Glu Phe Arg Ala Leu Asn Ala Arg
515 520 525
Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu Ser Leu Gln Glu Leu Gln Gly
530 535 540
Gln Asp Pro Thr His Leu Val
545 550
<210> 20
<211> 369
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Met Leu Lys Pro Ser Leu Pro Phe Thr Ser Leu Leu Phe Leu Gln Leu
1 5 10 15
Pro Leu Leu Gly Val Gly Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly
20 25 30
Asn Glu Asp Thr Thr Ala Asp Phe Phe Leu Thr Thr Met Pro Thr Asp
35 40 45
Ser Leu Ser Val Ser Thr Leu Pro Leu Pro Glu Val Gln Cys Phe Val
50 55 60
Phe Asn Val Glu Tyr Met Asn Cys Thr Trp Asn Ser Ser Ser Glu Pro
65 70 75 80
Gln Pro Thr Asn Leu Thr Leu His Tyr Trp Tyr Lys Asn Ser Asp Asn
85 90 95
Asp Lys Val Gln Lys Cys Ser His Tyr Leu Phe Ser Glu Glu Ile Thr
100 105 110
Ser Gly Cys Gln Leu Gln Lys Lys Glu Ile His Leu Tyr Gln Thr Phe
115 120 125
Val Val Gln Leu Gln Asp Pro Arg Glu Pro Arg Arg Gln Ala Thr Gln
130 135 140
Met Leu Lys Leu Gln Asn Leu Val Ile Pro Trp Ala Pro Glu Asn Leu
145 150 155 160
Thr Leu His Lys Leu Ser Glu Ser Gln Leu Glu Leu Asn Trp Asn Asn
165 170 175
Arg Phe Leu Asn His Cys Leu Glu His Leu Val Gln Tyr Arg Thr Asp
180 185 190
Trp Asp His Ser Trp Thr Glu Gln Ser Val Asp Tyr Arg His Lys Phe
195 200 205
Ser Leu Pro Ser Val Asp Gly Gln Lys Arg Tyr Thr Phe Arg Val Arg
210 215 220
Ser Arg Phe Asn Pro Leu Cys Gly Ser Ala Gln His Trp Ser Glu Trp
225 230 235 240
Ser His Pro Ile His Trp Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe
245 250 255
Leu Phe Ala Leu Glu Ala Val Val Ile Ser Val Gly Ser Met Gly Leu
260 265 270
Ile Ile Ser Leu Leu Cys Val Tyr Phe Trp Leu Glu Arg Thr Met Pro
275 280 285
Arg Ile Pro Thr Leu Lys Asn Leu Glu Asp Leu Val Thr Glu Tyr His
290 295 300
Gly Asn Phe Ser Ala Trp Ser Gly Val Ser Lys Gly Leu Ala Glu Ser
305 310 315 320
Leu Gln Pro Asp Tyr Ser Glu Arg Leu Cys Leu Val Ser Glu Ile Pro
325 330 335
Pro Lys Gly Gly Ala Leu Gly Glu Gly Pro Gly Ala Ser Pro Cys Asn
340 345 350
Gln His Ser Pro Tyr Trp Ala Pro Pro Cys Tyr Thr Leu Lys Pro Glu
355 360 365
Thr
<210> 21
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 22
<211> 325
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
1 5 10 15
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
20 25 30
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35 40 45
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
50 55 60
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr
85 90 95
Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
100 105 110
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
115 120 125
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
130 135 140
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
145 150 155 160
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
165 170 175
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
180 185 190
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
195 200 205
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
210 215 220
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
225 230 235 240
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
245 250 255
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
260 265 270
Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
275 280 285
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
290 295 300
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
305 310 315 320
Leu Ser Pro Gly Lys
325
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<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Leu Lys Thr
1 5 10 15
Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
20 25 30
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
35 40 45
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
50 55 60
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
65 70 75 80
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
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Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
100 105 110
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
115 120 125
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
130 135 140
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
145 150 155 160
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
165 170 175
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
180 185 190
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
195 200 205
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
210 215 220
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
225 230 235 240
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 24
<211> 383
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Pro Thr Lys Ala Pro Asp Val Phe Pro Ile Ile Ser Gly Cys Arg His
1 5 10 15
Pro Lys Asp Asn Ser Pro Val Val Leu Ala Cys Leu Ile Thr Gly Tyr
20 25 30
His Pro Thr Ser Val Thr Val Thr Trp Tyr Met Gly Thr Gln Ser Gln
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Lys Cys Val Val Gln His Thr Ala Ser Lys Ser Lys Lys Glu Ile
85 90 95
Phe Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr
100 105 110
Ala Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro
115 120 125
Ala Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu
130 135 140
Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys
145 150 155 160
Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala Val
165 170 175
Gln Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val
180 185 190
Gly Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys
195 200 205
Val Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser Asn
210 215 220
Gly Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp
225 230 235 240
Asn Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu Pro
245 250 255
Pro Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val
260 265 270
Lys Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Ser Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu
290 295 300
Leu Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala
305 310 315 320
Pro Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Arg Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp
325 330 335
Ser Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr
340 345 350
Thr Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser
355 360 365
Arg Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His Gly Pro Met Lys
370 375 380
<210> 25
<211> 276
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glx Ser Asp Trp Leu Gly Glu Ser
1 5 10 15
Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn
20 25 30
Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe
35 40 45
Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys
50 55 60
Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asx Ser Val Thr Ile
65 70 75 80
Ser Trp Thr Arg Glu Glu Asn Gly Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile
85 90 95
Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser
100 105 110
Ile Cys Glu Asp Asx Asp Trp Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val
115 120 125
Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro
130 135 140
Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asx Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala
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165 170 175
Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Glu Trp Met Gln Arg Gly
180 185 190
Glu Pro Leu Ser Pro Gln Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu
195 200 205
Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val Ser
210 215 220
Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Gly Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala His
225 230 235 240
Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr
245 250 255
Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala
260 265 270
Gly Thr Cys Tyr
275
<210> 26
<211> 353
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Cys Ser Thr
1 5 10 15
Gln Pro Asp Gly Asn Val Val Ile Ala Cys Leu Val Gln Gly Phe Phe
20 25 30
Pro Gln Glu Pro Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Gly Val
35 40 45
Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr
50 55 60
Thr Thr Ser Ser Gln Leu Thr Leu Pro Ala Thr Gln Cys Leu Ala Gly
65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser Gln Asp
85 90 95
Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro
100 105 110
Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Cys Cys His Pro Arg Leu Ser
115 120 125
Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu Ala Asn
130 135 140
Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val Thr Phe
145 150 155 160
Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly Pro Pro Glu
165 170 175
Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu Pro Gly Cys
180 185 190
Ala Glu Pro Trp Asn His Gly Lys Thr Phe Thr Cys Thr Ala Ala Tyr
195 200 205
Pro Glu Ser Lys Thr Pro Leu Thr Ala Thr Leu Ser Lys Ser Gly Asn
210 215 220
Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu
225 230 235 240
Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly Phe Ser
245 250 255
Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln Glu Leu Pro
260 265 270
Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro Ser Gln Gly
275 280 285
Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp
290 295 300
Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu Ala Leu
305 310 315 320
Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Leu Ala Gly Lys Pro
325 330 335
Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys
340 345 350
Tyr
<210> 27
<211> 222
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Ala Asp Pro Cys Asp Ser Asn Pro Arg Gly Val Ser Ala Tyr Leu Ser
1 5 10 15
Arg Pro Ser Pro Phe Asp Leu Phe Ile Arg Lys Ser Pro Thr Ile Thr
20 25 30
Cys Leu Val Val Asp Leu Ala Pro Ser Lys Gly Thr Val Asn Leu Thr
35 40 45
Trp Ser Arg Ala Ser Gly Lys Pro Val Asn His Ser Thr Arg Lys Glu
50 55 60
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65 70 75 80
Gly Thr Arg Asp Trp Ile Glu Gly Glu Thr Tyr Gln Cys Arg Val Thr
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100 105 110
Gly Pro Arg Ala Ala Pro Glu Val Tyr Ala Phe Ala Thr Pro Glu Trp
115 120 125
Pro Gly Ser Arg Asp Lys Arg Thr Leu Ala Cys Leu Ile Gln Asn Phe
130 135 140
Met Pro Glu Asp Ile Ser Val Gln Trp Leu His Asn Glu Val Gln Leu
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Pro Asp Ala Arg His Ser Thr Thr Gln Pro Arg Lys Thr Lys Gly Ser
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Gly Phe Phe Val Phe Ser Arg Leu Glu Val Thr Arg Ala Glu Trp Glu
180 185 190
Gln Lys Asp Glu Phe Ile Cys Arg Ala Val His Glu Ala Ala Ser Pro
195 200 205
Ser Gln Thr Val Gln Arg Ala Val Ser Val Asn Pro Gly Lys
210 215 220
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<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
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195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 29
<211> 365
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Leu Leu Leu Leu Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Gln Glu Thr Arg Asn Met Lys Ala His Ser Gln
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100 105 110
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115 120 125
Pro Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys Arg Lys Trp Glu Ala Val His Ala
165 170 175
Ala Glu Gln Arg Arg Val Tyr Leu Glu Gly Arg Cys Val Asp Gly Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Met Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Leu Ser Ser Gln Pro
290 295 300
Thr Ile Pro Ile Val Gly Ile Ile Ala Gly Leu Val Leu Leu Gly Ala
305 310 315 320
Val Ile Thr Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Trp Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Asp Arg Lys Gly Gly Ser Tyr Thr Gln Ala Ala Ser Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala Cys Lys Val
355 360 365
<210> 30
<211> 362
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Met Leu Val Met Ala Pro Arg Thr Val Leu Leu Leu Leu Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln
85 90 95
Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly
115 120 125
Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu
165 170 175
Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Ser
290 295 300
Thr Val Pro Ile Val Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Ala Val
305 310 315 320
Val Val Ile Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Cys Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Tyr Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala
355 360
<210> 31
<211> 366
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Met Arg Val Met Ala Pro Arg Ala Leu Leu Leu Leu Leu Ser Gly Gly
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln
85 90 95
Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly
115 120 125
Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala
165 170 175
Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu Ser Trp Glu Pro Ser Ser Gln Pro
290 295 300
Thr Ile Pro Ile Met Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Val Val
305 310 315 320
Leu Ala Val Leu Gly Ala Val Val Thr Ala Met Met Cys Arg Arg Lys
325 330 335
Ser Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Cys Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asn
340 345 350
Ser Ala Gln Gly Ser Asp Glu Ser Leu Ile Thr Cys Lys Ala
355 360 365
<210> 32
<211> 833
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
85 90 95
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu
180 185 190
Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
195 200 205
Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
210 215 220
Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu
225 230 235 240
Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg
245 250 255
Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser
260 265 270
Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val
275 280 285
Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr
290 295 300
Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr
325 330 335
Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly
340 345 350
Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser
355 360 365
Gln Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu
370 375 380
Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His
385 390 395 400
Arg Val Asp Leu Gly Thr Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala
405 410 415
Gly Ser His Thr Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp
420 425 430
Trp Arg Phe Leu Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp
435 440 445
Tyr Ile Ala Leu Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met
450 455 460
Ala Ala Gln Thr Thr Lys His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu
465 470 475 480
Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg
485 490 495
Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys
500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg
545 550 555 560
Pro Cys Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro
565 570 575
Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu
580 585 590
Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys
595 600 605
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610 615 620
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
625 630 635 640
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645 650 655
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
660 665 670
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675 680 685
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
690 695 700
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
785 790 795 800
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
820 825 830
Lys
<210> 33
<211> 813
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 33
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
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Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr
145 150 155 160
Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met
165 170 175
Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met
180 185 190
Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His
195 200 205
Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn
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Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser
225 230 235 240
Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe
245 250 255
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260 265 270
Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly
275 280 285
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
290 295 300
Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg
305 310 315 320
Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp
325 330 335
Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu
340 345 350
Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly
355 360 365
Glu Thr Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu
370 375 380
Gly Thr Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr
385 390 395 400
Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu
405 410 415
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420 425 430
Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr
435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr
485 490 495
His His Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu
500 505 510
Ser Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu
515 520 525
Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp
530 535 540
Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu
545 550 555 560
Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu
565 570 575
Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys
580 585 590
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
595 600 605
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
610 615 620
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
625 630 635 640
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
645 650 655
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
660 665 670
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
675 680 685
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
690 695 700
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
705 710 715 720
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
725 730 735
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
740 745 750
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
755 760 765
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
770 775 780
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785 790 795 800
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
805 810
<210> 34
<211> 2505
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 34
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
gcacctactt caagttctac aaagaaaaca cagctacaac tggaggcatt actgctggat 120
ttacagatga ttttgaatgg aattaataat tacaagaatc ccaaactcac caggatgctc 180
acagcaaagt tttacatgcc caagaaggcc acagaactga aacatcttca gtgtctagaa 240
gaagaactca aacctctgga ggaagtgcta aatttagctc aaagcaaaaa ctttcactta 300
agacccaggg acttaatcag caatatcaac gtaatagttc tggaactaaa gggatctgaa 360
acaacattca tgtgtgaata tgctgatgag acagcaacca ttgtagaatt tctgaacaga 420
tggattacct tttgtcaaag catcatctca acactgactg gaggcggagg atctggtggt 480
ggaggttctg gtggtggggg atctggaggc ggaggatctg cacctacttc aagttctaca 540
aagaaaacac agctacaact ggaggcatta ctgctggatt tacagatgat tttgaatgga 600
attaataatt acaagaatcc caaactcacc aggatgctca cagcaaagtt ttacatgccc 660
aagaaggcca cagaactgaa acatcttcag tgtctagaag aagaactcaa acctctggag 720
gaagtgctaa atttagctca aagcaaaaac tttcacttaa gacccaggga cttaatcagc 780
aatatcaacg taatagttct ggaactaaag ggatctgaaa caacattcat gtgtgaatat 840
gctgatgaga cagcaaccat tgtagaattt ctgaacagat ggattacctt ttgtcaaagc 900
atcatctcaa cactgactgg aggcggagga tctggtggtg gaggttctgg tggtggggga 960
tctggaggcg gaggatctgg ctctcactcc atgaggtatt tcttcacatc cgtgtcccgg 1020
cccggccgcg gggagccccg cttcatcgca gtgggctacg tggacgacac gcagttcgtg 1080
cggttcgaca gcgacgccgc gagccagagg atggagccgc gggcgccgtg gatagagcag 1140
gagggtccgg agtattggga cggggagaca cggaaagtga aggcccactc acagactcac 1200
cgagtggacc tggggaccct gcgcggcgcc tacaaccaga gcgaggccgg ttctcacacc 1260
gtccagagga tgtatggctg cgacgtgggg tcggactggc gcttcctccg cgggtaccac 1320
cagtacgcct acgacggcaa ggattacatc gccctgaaag aggacctgcg ctcttggacc 1380
gcggcggaca tggcagctca gaccaccaag cacaagtggg aggcggccca tgtggcggag 1440
cagttgagag cctacctgga gggcacgtgc gtggagtggc tccgcagata cctggagaac 1500
gggaaggaga cgctgcagcg cacggacgcc cccaaaacgc atatgactca ccacgctgtc 1560
tctgaccatg aagccaccct gaggtgctgg gccctgagct tctaccctgc ggagatcaca 1620
ctgacctggc agcgggatgg ggaggaccag acccaggaca cggagctcgt ggagaccagg 1680
ccttgcgggg atggaacctt ccagaagtgg gcggctgtgg tggtgccttc tggacaggag 1740
cagagataca cctgccatgt gcagcatgag ggtttgccca agcccctcac cctgagatgg 1800
gaggcagctg cgggtggcga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 1860
ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1920
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1980
ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 2040
cagtacgcaa gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 2100
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 2160
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 2220
cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 2280
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 2340
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag 2400
agcagatggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcacgaggc tctgcacaac 2460
cactacacgc agaagtccct ctccctgtct ccgggtaaat agtga 2505
<210> 35
<211> 833
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
85 90 95
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu
180 185 190
Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
195 200 205
Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
210 215 220
Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu
225 230 235 240
Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg
245 250 255
Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser
260 265 270
Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val
275 280 285
Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr
290 295 300
Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr
325 330 335
Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly
340 345 350
Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser
355 360 365
Gln Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu
370 375 380
Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His
385 390 395 400
Arg Val Asp Leu Gly Thr Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala
405 410 415
Gly Ser His Thr Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp
420 425 430
Trp Arg Phe Leu Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp
435 440 445
Tyr Ile Ala Leu Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met
450 455 460
Ala Ala Gln Thr Thr Lys His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu
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Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg
485 490 495
Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys
500 505 510
Thr His Met Thr His His Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg
515 520 525
Cys Trp Ala Leu Ser Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln
530 535 540
Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg
545 550 555 560
Pro Cys Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro
565 570 575
Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu
580 585 590
Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys
595 600 605
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
610 615 620
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
625 630 635 640
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
645 650 655
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
660 665 670
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
675 680 685
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
690 695 700
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
705 710 715 720
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
725 730 735
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
740 745 750
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
755 760 765
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
770 775 780
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
785 790 795 800
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
805 810 815
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
820 825 830
Lys
<210> 36
<211> 813
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr
145 150 155 160
Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met
165 170 175
Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met
180 185 190
Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His
195 200 205
Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn
210 215 220
Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser
225 230 235 240
Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe
245 250 255
Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn
260 265 270
Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly
275 280 285
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
290 295 300
Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg
305 310 315 320
Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp
325 330 335
Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu
340 345 350
Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly
355 360 365
Glu Thr Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu
370 375 380
Gly Thr Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr
385 390 395 400
Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu
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Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu
420 425 430
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435 440 445
Thr Lys His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala
450 455 460
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Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr
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Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu
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740 745 750
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755 760 765
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770 775 780
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<211> 2505
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
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cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1980
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cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 2100
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagccag catcgagaaa 2160
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 2220
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cactacacgc agaagtccct ctccctgtct ccgggtaaat agtga 2505
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<400> 41
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Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp
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Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys
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Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys
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ggcggaggtg gtagtatcca gcgtactcca aagattcagg tttactcatg ccatccagca 180
gagaatggaa agtcaaattt cctgaattgc tatgtgtctg ggtttcatcc atccgacatt 240
gaagttgact tactgaagaa tggagagaga attgaaaaag tggagcattc agacttgtct 300
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<210> 55
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<213> Homo sapiens
<400> 55
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275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
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210 215
<210> 57
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 58
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 59
<211> 276
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 60
<211> 274
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 60
Gly Pro His Ser Leu Arg Tyr Phe Val Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Leu Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Asp Asn Pro Arg Phe Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Met Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Gln Thr
50 55 60
Gln Arg Ala Lys Ser Asp Glu Gln Trp Phe Arg Val Ser Leu Arg Thr
65 70 75 80
Ala Gln Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Lys Gly Gly Ser His Thr Phe Gln
85 90 95
Arg Met Phe Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Gln Gln Phe Ala Tyr Asp Gly Arg Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Lys Thr Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Leu Ile Thr Arg
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Gln Ala Gly Asp Ala Glu Tyr Tyr Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Leu Gly Asn
165 170 175
Glu Thr Leu Leu Arg Thr Asp Ser Pro Lys Ala His Val Thr Tyr His
180 185 190
Pro Arg Ser Gln Val Asp Val Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Asp Ile Thr Leu Thr Trp Gln Leu Asn Gly Glu Asp Leu
210 215 220
Thr Gln Asp Met Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Leu Gly Lys Glu Gln Asn
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val His His Lys Gly Leu Pro Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp
<210> 61
<211> 99
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 61
Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg His Pro Ala Glu
1 5 10 15
Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro
20 25 30
Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys
35 40 45
Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu
50 55 60
Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys
65 70 75 80
Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp
85 90 95
Arg Asp Met
<210> 62
<211> 276
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 63
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 63
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 64
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 64
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 65
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 65
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 66
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 66
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 67
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 67
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 68
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 68
Gly Ser Gly Gly Gly
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 69
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 70
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 70
Gly Ser Ser Ser Gly
1 5
<210> 71
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 71
Gly Ser Ser Ser Ser
1 5
<210> 72
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 72
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 73
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 73
Ala Ala Ala Gly Gly
1 5
<210> 74
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 74
Gly Cys Gly Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 75
Leu Leu Met Gly Thr Leu Gly Ile Val
1 5
<210> 76
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 76
Thr Leu Gly Ile Val Cys Pro Ile
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 77
Tyr Met Leu Asp Leu Gln Pro Glu Thr Thr
1 5 10
<210> 78
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 78
Tyr Met Leu Asp Leu Gln Pro Glu Thr
1 5
<210> 79
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 79
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
1 5
<210> 80
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 80
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 81
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 81
Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
1 5 10
<210> 82
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 82
His His His His His
1 5
<210> 83
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 83
His His His His His His
1 5
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 84
Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys
1 5
<210> 85
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 85
Arg Tyr Ile Arg Ser
1 5
<210> 86
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 86
Phe His His Thr
1
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 87
Trp Glu Ala Ala Ala Arg Glu Ala Cys Cys Arg Glu Cys Cys Ala Arg
1 5 10 15
Ala
<210> 88
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 88
Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro
1 5
<210> 89
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 89
Leu Val Pro Arg
1
<210> 90
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 90
Glu Asn Leu Tyr Thr Gln Ser
1 5
<210> 91
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 91
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 92
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 92
Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 93
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 93
Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 94
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 94
Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala
1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20 25
<210> 95
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp
85 90 95
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 96
<211> 119
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 96
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Lys Met Gly Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Asn Glu Lys Asp
85 90 95
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gly Pro Arg Thr
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 97
<211> 118
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 97
Met Ala Arg Phe Val Ala Leu Val Leu Leu Gly Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Asp Ala Ile Gln Arg Pro Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asp Gly Lys Pro Asn Tyr Leu Asn Cys Tyr Val Tyr
35 40 45
Gly Phe His Pro Pro Gln Ile Glu Ile Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Lys Ile Lys Ser Glu Gln Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser
65 70 75 80
Phe Tyr Leu Leu Ser His Ala Glu Phe Thr Pro Asn Ser Lys Asp Gln
85 90 95
Tyr Ser Cys Arg Val Lys His Val Thr Leu Glu Gln Pro Arg Ile Val
100 105 110
Lys Trp Asp Arg Asp Leu
115
<210> 98
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 98
Met Ala Arg Ser Val Thr Leu Val Phe Leu Val Leu Val Ser Leu Thr
1 5 10 15
Gly Leu Tyr Ala Ile Gln Lys Thr Pro Gln Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro Asn Ile Leu Asn Cys Tyr Val Thr
35 40 45
Gln Phe His Pro Pro His Ile Glu Ile Gln Met Leu Lys Asn Gly Lys
50 55 60
Lys Ile Pro Lys Val Glu Met Ser Asp Met Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Ile Leu Ala His Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Thr Asp
85 90 95
Thr Tyr Ala Cys Arg Val Lys His Ala Ser Met Ala Glu Pro Lys Thr
100 105 110
Val Tyr Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 99
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Met Glu Tyr Ala Ser Asp Ala Ser Leu Asp Pro Glu Ala Pro Trp Pro
1 5 10 15
Pro Ala Pro Arg Ala Arg Ala Cys Arg Val Leu Pro Trp Ala Leu Val
20 25 30
Ala Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Ala Cys Ala Val Phe
35 40 45
Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser
50 55 60
Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp
65 70 75 80
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
85 90 95
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
100 105 110
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
115 120 125
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
130 135 140
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
145 150 155 160
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
165 170 175
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
180 185 190
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
195 200 205
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
210 215 220
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
225 230 235 240
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
245 250
<210> 100
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (47)..(47)
<223> Xaa is any amino acid other than a lysine
<400> 100
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Xaa Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 101
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 101
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 102
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (147)..(147)
<223> Xaa is any amino acid other than a glutamine
<400> 102
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Xaa Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 103
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa is any amino acid other than a methionine
<400> 103
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Xaa Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 104
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa is any amino acid other than a phenylalanine
<400> 104
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Xaa Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
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Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
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145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 105
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa is any amino acid other than a glutamine
<400> 105
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Xaa Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa is any amino acid other than a leucine
<400> 106
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Xaa Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 107
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is any amino acid other than a valine
<400> 107
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Xaa
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 108
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(18)
<223> Xaa is any amino acid other than a glutamine
<400> 108
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Xaa Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 109
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa is any amino acid other than a asparagine
<400> 109
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Xaa Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 110
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa is any amino acid other than a valine
<400> 110
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Xaa Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 111
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa is any amino acid other than a leucine
<400> 111
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Xaa Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> Xaa is any amino acid other than a leucine
<400> 112
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
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20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
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Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
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Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (23)..(23)
<223> Xaa is any amino acid other than a isoleucine
<400> 113
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Xaa Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 114
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(24)
<223> Xaa is any amino acid other than a aspartic acid
<400> 114
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Xaa Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 115
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(25)
<223> Xaa is any amino acid other than a glycine
<400> 115
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Xaa Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 116
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> Xaa is any amino acid other than a proline
<400> 116
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Xaa Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 117
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> Xaa is any amino acid other than a leucine
<400> 117
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Xaa Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 118
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> Xaa is any amino acid other than a serine
<400> 118
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Xaa Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 119
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> Xaa is any amino acid other than a Tryptophan
<400> 119
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Xaa Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
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<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (30)..(30)
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
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165 170
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<211> 174
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<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (37)..(37)
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Xaa Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
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Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Xaa Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Xaa Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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<223> Xaa is any amino acid other than a Glycine
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
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Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
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Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
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<223> Xaa is any amino acid other than a Serine
<400> 134
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
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Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
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165 170
<210> 135
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<223> Synthetic sequence
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<222> (46)..(46)
<223> Xaa is any amino acid other than a Tyrosine
<400> 135
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Xaa Lys Glu
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
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165 170
<210> 136
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamic Acid
<400> 136
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Xaa
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 137
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (49)..(49)
<223> Xaa is any amino acid other than a Aspartic acid
<400> 137
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Xaa Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
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Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (50)..(50)
<223> Xaa is any amino acid other than a Threonine
<400> 138
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Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (51)..(51)
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
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85 90 95
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Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
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<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (52)..(52)
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1 5 10 15
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
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Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
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<222> (66)..(66)
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Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
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Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
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1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
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Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
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Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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Phe Gln Leu Glu Leu Xaa Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Xaa Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
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100 105 110
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Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 152
<211> 174
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (76)..(76)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamic acid
<400> 152
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 153
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (77)..(77)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glycine
<400> 153
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 154
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (78)..(78)
<223> Xaa is any amino acid other than a Serine
<400> 154
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Xaa Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 155
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (104)..(104)
<223> Xaa is any amino acid other than a Aspartic acid
<400> 155
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
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145 150 155 160
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<223> Xaa is any amino acid other than a Serine
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
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115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
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Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
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1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
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<223> Xaa is any amino acid other than a Leucine
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Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
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Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Xaa Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 170
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (134)..(134)
<223> Xaa is any amino acid other than a Valine
<400> 170
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
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Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Xaa His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 171
<211> 174
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<222> (135)..(135)
<223> Xaa is any amino acid other than a Histidine
<400> 171
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val Xaa Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 172
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (136)..(136)
<223> Xaa is any amino acid other than a Leucine
<400> 172
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Xaa His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 173
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (137)..(137)
<223> Xaa is any amino acid other than a Histidine
<400> 173
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu Xaa Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
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<211> 174
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (138)..(138)
<223> Xaa is any amino acid other than a Threonine
<400> 174
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50 55 60
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65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Xaa Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (139)..(139)
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<400> 175
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1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
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<211> 174
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1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
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<222> (143)..(143)
<223> Xaa is any amino acid other than a Arginine
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1 5 10 15
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20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Xaa His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
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165 170
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg Xaa
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Xaa Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Xaa Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (149)..(149)
<223> Xaa is any amino acid other than a Threonine
<400> 181
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Xaa Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (150)..(150)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamine
<400> 182
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Xaa Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 183
<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (151)..(151)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glycine
<400> 183
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Xaa Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (153)..(153)
<223> Xaa is any amino acid other than a Threonine
<400> 184
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Xaa Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 185
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (154)..(154)
<223> Xaa is any amino acid other than a Valine
<400> 185
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Xaa Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 186
<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 186
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro
20 25 30
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35 40 45
Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile
50 55 60
Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser
65 70 75 80
Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly
85 90 95
Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu
100 105 110
Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln
115 120 125
Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys
130 135 140
Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160
Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala
165 170 175
Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu
180 185 190
Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu
195 200 205
Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
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Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250 255
<210> 187
<211> 290
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 187
Met Arg Ile Phe Ala Gly Ile Ile Phe Thr Ala Cys Cys His Leu Leu
1 5 10 15
Arg Ala Phe Thr Ile Thr Ala Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Val Thr Met Glu Cys Arg Phe Pro Val Glu Arg Glu Leu
35 40 45
Asp Leu Leu Ala Leu Val Val Tyr Trp Glu Lys Glu Asp Glu Gln Val
50 55 60
Ile Gln Phe Val Ala Gly Glu Glu Asp Leu Lys Pro Gln His Ser Asn
65 70 75 80
Phe Arg Gly Arg Ala Ser Leu Pro Lys Asp Gln Leu Leu Lys Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Cys Cys Ile Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Arg Lys Ile Asn Gln Arg Ile Ser Val Asp
130 135 140
Pro Ala Thr Ser Glu His Glu Leu Ile Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro
145 150 155 160
Glu Ala Glu Val Ile Trp Thr Asn Ser Asp His Gln Pro Val Ser Gly
165 170 175
Lys Arg Ser Val Thr Thr Ser Arg Thr Glu Gly Met Leu Leu Asn Val
180 185 190
Thr Ser Ser Leu Arg Val Asn Ala Thr Ala Asn Asp Val Phe Tyr Cys
195 200 205
Thr Phe Trp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asn His Thr Ala Glu Leu Ile
210 215 220
Ile Pro Glu Leu Pro Ala Thr His Pro Pro Gln Asn Arg Thr His Trp
225 230 235 240
Val Leu Leu Gly Ser Ile Leu Leu Phe Leu Ile Val Val Ser Thr Val
245 250 255
Leu Leu Phe Leu Arg Lys Gln Val Arg Met Leu Asp Val Glu Lys Cys
260 265 270
Gly Val Glu Asp Thr Ser Ser Lys Asn Arg Asn Asp Thr Gln Phe Glu
275 280 285
Glu Thr
290
<210> 188
<211> 290
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225 230 235 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
245 250 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
260 265 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
275 280 285
Glu Thr
290
<210> 189
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 189
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 190
<211> 302
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 190
Met Arg Leu Gly Ser Pro Gly Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Ser Leu
1 5 10 15
Arg Ala Asp Thr Gln Glu Lys Glu Val Arg Ala Met Val Gly Ser Asp
20 25 30
Val Glu Leu Ser Cys Ala Cys Pro Glu Gly Ser Arg Phe Asp Leu Asn
35 40 45
Asp Val Tyr Val Tyr Trp Gln Thr Ser Glu Ser Lys Thr Val Val Thr
50 55 60
Tyr His Ile Pro Gln Asn Ser Ser Leu Glu Asn Val Asp Ser Arg Tyr
65 70 75 80
Arg Asn Arg Ala Leu Met Ser Pro Ala Gly Met Leu Arg Gly Asp Phe
85 90 95
Ser Leu Arg Leu Phe Asn Val Thr Pro Gln Asp Glu Gln Lys Phe His
100 105 110
Cys Leu Val Leu Ser Gln Ser Leu Gly Phe Gln Glu Val Leu Ser Val
115 120 125
Glu Val Thr Leu His Val Ala Ala Asn Phe Ser Val Pro Val Val Ser
130 135 140
Ala Pro His Ser Pro Ser Gln Asp Glu Leu Thr Phe Thr Cys Thr Ser
145 150 155 160
Ile Asn Gly Tyr Pro Arg Pro Asn Val Tyr Trp Ile Asn Lys Thr Asp
165 170 175
Asn Ser Leu Leu Asp Gln Ala Leu Gln Asn Asp Thr Val Phe Leu Asn
180 185 190
Met Arg Gly Leu Tyr Asp Val Val Ser Val Leu Arg Ile Ala Arg Thr
195 200 205
Pro Ser Val Asn Ile Gly Cys Cys Ile Glu Asn Val Leu Leu Gln Gln
210 215 220
Asn Leu Thr Val Gly Ser Gln Thr Gly Asn Asp Ile Gly Glu Arg Asp
225 230 235 240
Lys Ile Thr Glu Asn Pro Val Ser Thr Gly Glu Lys Asn Ala Ala Thr
245 250 255
Trp Ser Ile Leu Ala Val Leu Cys Leu Leu Val Val Val Ala Val Ala
260 265 270
Ile Gly Trp Val Cys Arg Asp Arg Cys Leu Gln His Ser Tyr Ala Gly
275 280 285
Ala Trp Ala Val Ser Pro Glu Thr Glu Leu Thr Gly His Val
290 295 300
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<213> Homo sapiens
<400> 191
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1 5 10 15
Pro Arg Phe Glu Arg Asn Lys Leu Leu Leu Val Ala Ser Val Ile Gln
20 25 30
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Cys Phe Thr Tyr Ile Cys Leu His Phe Ser
35 40 45
Ala Leu Gln Val Ser His Arg Tyr Pro Arg Ile Gln Ser Ile Lys Val
50 55 60
Gln Phe Thr Glu Tyr Lys Lys Glu Lys Gly Phe Ile Leu Thr Ser Gln
65 70 75 80
Lys Glu Asp Glu Ile Met Lys Val Gln Asn Asn Ser Val Ile Ile Asn
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Cys Asp Gly Phe Tyr Leu Ile Ser Leu Lys Gly Tyr Phe Ser Gln Glu
100 105 110
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115 120 125
Leu Lys Lys Val Arg Ser Val Asn Ser Leu Met Val Ala Ser Leu Thr
130 135 140
Tyr Lys Asp Lys Val Tyr Leu Asn Val Thr Thr Asp Asn Thr Ser Leu
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165 170 175
Pro Gly Glu Phe Cys Val Leu
180
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 192
Met Ile Phe Leu Leu Leu Met Leu Ser Leu Glu Leu Gln Leu His Gln
1 5 10 15
Ile Ala Ala Leu Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Glu Leu Tyr Ile Ile
20 25 30
Glu His Gly Ser Asn Val Thr Leu Glu Cys Asn Phe Asp Thr Gly Ser
35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
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115 120 125
His Ile Leu Lys Val Pro Glu Thr Asp Glu Val Glu Leu Thr Cys Gln
130 135 140
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165 170 175
Thr Ser Val Leu Arg Leu Lys Pro Pro Pro Gly Arg Asn Phe Ser Cys
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195 200 205
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210 215 220
Ile Phe Ile Pro Phe Cys Ile Ile Ala Phe Ile Phe Ile Ala Thr Val
225 230 235 240
Ile Ala Leu Arg Lys Gln Leu Cys Gln Lys Leu Tyr Ser Ser Lys Asp
245 250 255
Thr Thr Lys Arg Pro Val Thr Thr Thr Lys Arg Glu Val Asn Ser Ala
260 265 270
Ile
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 193
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65 70 75 80
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Ile Ile Cys Val Met Val Phe Cys Leu Ile Leu Trp Lys Trp Lys Lys
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Lys Lys Arg Pro Arg Asn Ser Tyr Lys Cys Gly Thr Asn Thr Met Glu
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Ser Cys Asp Lys Ser Asp Thr Cys Phe
325
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 194
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Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
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Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
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275
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<211> 276
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
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Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 203
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165 170 175
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195 200 205
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<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 204
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65 70 75 80
Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln
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Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
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Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Cys Ala Gln Ile Thr Gln
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Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
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165 170 175
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<222> (4)..(4)
<223> Xaa is any amino acid other than proline
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<120> Methods for Modulating an Immune Response
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<150> US 62/521,009
<151> 2017-06-16
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<170> PatentIn version 3.5
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<223> synthetic polypeptide
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<223> synthetic polypeptide
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<223> synthetic polypeptide
<220>
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<223> synthetic polypeptide
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<221> MISC_FEATURE
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<222> (20)..(20)
<223> Xaa is any amino acid other than an aspartic acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (42)..(42)
<223> Xaa is any amino acid other than a phenylalanine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (45)..(45)
<223> Xaa is any amino acid other than a tyrosine
<400> 14
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1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Xaa Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
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Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
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Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
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Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Xaa Ser Ile
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1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
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Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
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<223> Xaa is any amino acid other than a glutamine
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Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
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Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Tyr Met Pro Lys
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Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
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Ile Ser Thr Leu Thr
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<213> Homo sapiens
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Met Asp Ser Tyr Leu Leu Met Trp Gly Leu Leu Thr Phe Ile Met Val
1 5 10 15
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20 25 30
His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn
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Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr
50 55 60
Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys
65 70 75 80
Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro
85 90 95
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Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro
115 120 125
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Val Ala Val Ala Gly Cys Val Phe Leu Leu Ile Ser Val Leu Leu Leu
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<213> Homo sapiens
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Met Ala Ala Pro Ala Leu Ser Trp Arg Leu Pro Leu Leu Ile Leu Leu
1 5 10 15
Leu Pro Leu Ala Thr Ser Trp Ala Ser Ala Ala Val Asn Gly Thr Ser
20 25 30
Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp
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65 70 75 80
Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln
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Ile Pro Trp Leu Gly His Leu Leu Val Gly Leu Ser Gly Ala Phe Gly
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Phe Ile Ile Leu Val Tyr Leu Leu Ile Asn Cys Arg Asn Thr Gly Pro
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Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu Arg Asp Lys Val Thr Gln Leu
325 330 335
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Gln Asp Pro Thr His Leu Val
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<213> Homo sapiens
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Met Leu Lys Pro Ser Leu Pro Phe Thr Ser Leu Leu Phe Leu Gln Leu
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Pro Leu Leu Gly Val Gly Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly
20 25 30
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Ser His Pro Ile His Trp Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe
245 250 255
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Ile Ile Ser Leu Leu Cys Val Tyr Phe Trp Leu Glu Arg Thr Met Pro
275 280 285
Arg Ile Pro Thr Leu Lys Asn Leu Glu Asp Leu Val Thr Glu Tyr His
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Gly Asn Phe Ser Ala Trp Ser Gly Val Ser Lys Gly Leu Ala Glu Ser
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Leu Gln Pro Asp Tyr Ser Glu Arg Leu Cys Leu Val Ser Glu Ile Pro
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Thr
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<213> Homo sapiens
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
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130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Pro Gly Lys
225
<210> 22
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
1 5 10 15
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
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Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
50 55 60
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
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130 135 140
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
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Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
165 170 175
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
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Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
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Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
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Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
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Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
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Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
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Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 23
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<213> Homo sapiens
<400> 23
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Leu Lys Thr
1 5 10 15
Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
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Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 24
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<213> Homo sapiens
<400> 24
Pro Thr Lys Ala Pro Asp Val Phe Pro Ile Ile Ser Gly Cys Arg His
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Pro Lys Asp Asn Ser Pro Val Val Leu Ala Cys Leu Ile Thr Gly Tyr
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100 105 110
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Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys
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Gln Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val
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Gly Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys
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Pro Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val
260 265 270
Lys Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Ser Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu
290 295 300
Leu Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala
305 310 315 320
Pro Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Arg Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp
325 330 335
Ser Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr
340 345 350
Thr Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser
355 360 365
Arg Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His Gly Pro Met Lys
370 375 380
<210> 25
<211> 276
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glx Ser Asp Trp Leu Gly Glu Ser
1 5 10 15
Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn
20 25 30
Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe
35 40 45
Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys
50 55 60
Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asx Ser Val Thr Ile
65 70 75 80
Ser Trp Thr Arg Glu Glu Asn Gly Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile
85 90 95
Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser
100 105 110
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115 120 125
Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro
130 135 140
Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asx Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala
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Arg Glx Glx Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val
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Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Glu Trp Met Gln Arg Gly
180 185 190
Glu Pro Leu Ser Pro Gln Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu
195 200 205
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210 215 220
Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Gly Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala His
225 230 235 240
Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr
245 250 255
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260 265 270
Gly Thr Cys Tyr
275
<210> 26
<211> 353
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Cys Ser Thr
1 5 10 15
Gln Pro Asp Gly Asn Val Val Ile Ala Cys Leu Val Gln Gly Phe Phe
20 25 30
Pro Gln Glu Pro Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Gly Val
35 40 45
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50 55 60
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Pro Glu Ser Lys Thr Pro Leu Thr Ala Thr Leu Ser Lys Ser Gly Asn
210 215 220
Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu
225 230 235 240
Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly Phe Ser
245 250 255
Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln Glu Leu Pro
260 265 270
Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro Ser Gln Gly
275 280 285
Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp
290 295 300
Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu Ala Leu
305 310 315 320
Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Leu Ala Gly Lys Pro
325 330 335
Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys
340 345 350
Tyr
<210> 27
<211> 222
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Ala Asp Pro Cys Asp Ser Asn Pro Arg Gly Val Ser Ala Tyr Leu Ser
1 5 10 15
Arg Pro Ser Pro Phe Asp Leu Phe Ile Arg Lys Ser Pro Thr Ile Thr
20 25 30
Cys Leu Val Val Asp Leu Ala Pro Ser Lys Gly Thr Val Asn Leu Thr
35 40 45
Trp Ser Arg Ala Ser Gly Lys Pro Val Asn His Ser Thr Arg Lys Glu
50 55 60
Glu Lys Gln Arg Asn Gly Thr Leu Thr Val Thr Ser Thr Leu Pro Val
65 70 75 80
Gly Thr Arg Asp Trp Ile Glu Gly Glu Thr Tyr Gln Cys Arg Val Thr
85 90 95
His Pro His Leu Pro Arg Ala Leu Met Arg Ser Thr Thr Lys Thr Ser
100 105 110
Gly Pro Arg Ala Ala Pro Glu Val Tyr Ala Phe Ala Thr Pro Glu Trp
115 120 125
Pro Gly Ser Arg Asp Lys Arg Thr Leu Ala Cys Leu Ile Gln Asn Phe
130 135 140
Met Pro Glu Asp Ile Ser Val Gln Trp Leu His Asn Glu Val Gln Leu
145 150 155 160
Pro Asp Ala Arg His Ser Thr Thr Gln Pro Arg Lys Thr Lys Gly Ser
165 170 175
Gly Phe Phe Val Phe Ser Arg Leu Glu Val Thr Arg Ala Glu Trp Glu
180 185 190
Gln Lys Asp Glu Phe Ile Cys Arg Ala Val His Glu Ala Ala Ser Pro
195 200 205
Ser Gln Thr Val Gln Arg Ala Val Ser Val Asn Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 28
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 29
<211> 365
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Leu Leu Leu Leu Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Gln Glu Thr Arg Asn Met Lys Ala His Ser Gln
85 90 95
Thr Asp Arg Ala Asn Leu Gly Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Asp Gly Ser His Thr Ile Gln Ile Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly
115 120 125
Pro Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys Arg Lys Trp Glu Ala Val His Ala
165 170 175
Ala Glu Gln Arg Arg Val Tyr Leu Glu Gly Arg Cys Val Asp Gly Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Met Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Leu Ser Ser Gln Pro
290 295 300
Thr Ile Pro Ile Val Gly Ile Ile Ala Gly Leu Val Leu Leu Gly Ala
305 310 315 320
Val Ile Thr Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Trp Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Asp Arg Lys Gly Gly Ser Tyr Thr Gln Ala Ala Ser Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala Cys Lys Val
355 360 365
<210> 30
<211> 362
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Met Leu Val Met Ala Pro Arg Thr Val Leu Leu Leu Leu Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln
85 90 95
Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly
115 120 125
Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu
165 170 175
Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Ser
290 295 300
Thr Val Pro Ile Val Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Ala Val
305 310 315 320
Val Val Ile Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Cys Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Tyr Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala
355 360
<210> 31
<211> 366
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Met Arg Val Met Ala Pro Arg Ala Leu Leu Leu Leu Leu Ser Gly Gly
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln
85 90 95
Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly
115 120 125
Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala
165 170 175
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180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro
195 200 205
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210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu Ser Trp Glu Pro Ser Ser Gln Pro
290 295 300
Thr Ile Pro Ile Met Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Val Val
305 310 315 320
Leu Ala Val Leu Gly Ala Val Val Thr Ala Met Met Cys Arg Arg Lys
325 330 335
Ser Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Cys Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asn
340 345 350
Ser Ala Gln Gly Ser Asp Glu Ser Leu Ile Thr Cys Lys Ala
355 360 365
<210> 32
<211> 833
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu
180 185 190
Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
195 200 205
Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
210 215 220
Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu
225 230 235 240
Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg
245 250 255
Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser
260 265 270
Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val
275 280 285
Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr
290 295 300
Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr
325 330 335
Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly
340 345 350
Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser
355 360 365
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370 375 380
Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His
385 390 395 400
Arg Val Asp Leu Gly Thr Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala
405 410 415
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420 425 430
Trp Arg Phe Leu Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp
435 440 445
Tyr Ile Ala Leu Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met
450 455 460
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465 470 475 480
Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg
485 490 495
Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys
500 505 510
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515 520 525
Cys Trp Ala Leu Ser Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln
530 535 540
Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg
545 550 555 560
Pro Cys Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro
565 570 575
Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu
580 585 590
Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys
595 600 605
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
610 615 620
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
625 630 635 640
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
645 650 655
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
660 665 670
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val
675 680 685
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690 695 700
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705 710 715 720
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725 730 735
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
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785 790 795 800
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Lys
<210> 33
<211> 813
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 33
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr
145 150 155 160
Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met
165 170 175
Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met
180 185 190
Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His
195 200 205
Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn
210 215 220
Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser
225 230 235 240
Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe
245 250 255
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260 265 270
Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly
275 280 285
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290 295 300
Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg
305 310 315 320
Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp
325 330 335
Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu
340 345 350
Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly
355 360 365
Glu Thr Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu
370 375 380
Gly Thr Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr
385 390 395 400
Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu
405 410 415
Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu
420 425 430
Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr
435 440 445
Thr Lys His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala
450 455 460
Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr
485 490 495
His His Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu
500 505 510
Ser Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu
515 520 525
Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp
530 535 540
Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu
545 550 555 560
Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu
565 570 575
Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys
580 585 590
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
595 600 605
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
610 615 620
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
625 630 635 640
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
645 650 655
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
660 665 670
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
675 680 685
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
690 695 700
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
705 710 715 720
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
725 730 735
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
740 745 750
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
755 760 765
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
770 775 780
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
785 790 795 800
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
805 810
<210> 34
<211> 2505
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 34
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
gcacctactt caagttctac aaagaaaaca cagctacaac tggaggcatt actgctggat 120
ttacagatga ttttgaatgg aattaataat tacaagaatc ccaaactcac caggatgctc 180
acagcaaagt tttacatgcc caagaaggcc acagaactga aacatcttca gtgtctagaa 240
gaagaactca aacctctgga ggaagtgcta aatttagctc aaagcaaaaa ctttcactta 300
agacccaggg acttaatcag caatatcaac gtaatagttc tggaactaaa gggatctgaa 360
acaacattca tgtgtgaata tgctgatgag acagcaacca ttgtagaatt tctgaacaga 420
tggattacct tttgtcaaag catcatctca acactgactg gaggcggagg atctggtggt 480
ggaggttctg gtggtggggg atctggaggc ggaggatctg cacctacttc aagttctaca 540
aagaaaacac agctacaact ggaggcatta ctgctggatt tacagatgat tttgaatgga 600
attaataatt acaagaatcc caaactcacc aggatgctca cagcaaagtt ttacatgccc 660
aagaaggcca cagaactgaa acatcttcag tgtctagaag aagaactcaa acctctggag 720
gaagtgctaa atttagctca aagcaaaaac tttcacttaa gacccaggga cttaatcagc 780
aatatcaacg taatagttct ggaactaaag ggatctgaaa caacattcat gtgtgaatat 840
gctgatgaga cagcaaccat tgtagaattt ctgaacagat ggattacctt ttgtcaaagc 900
atcatctcaa cactgactgg aggcggagga tctggtggtg gaggttctgg tggtggggga 960
tctggaggcg gaggatctgg ctctcactcc atgaggtatt tcttcacatc cgtgtcccgg 1020
cccggccgcg gggagccccg cttcatcgca gtgggctacg tggacgacac gcagttcgtg 1080
cggttcgaca gcgacgccgc gagccagagg atggagccgc gggcgccgtg gatagagcag 1140
gagggtccgg agtattggga cggggagaca cggaaagtga aggcccactc acagactcac 1200
cgagtggacc tggggaccct gcgcggcgcc tacaaccaga gcgaggccgg ttctcacacc 1260
gtccagagga tgtatggctg cgacgtgggg tcggactggc gcttcctccg cgggtaccac 1320
cagtacgcct acgacggcaa ggattacatc gccctgaaag aggacctgcg ctcttggacc 1380
gcggcggaca tggcagctca gaccaccaag cacaagtggg aggcggccca tgtggcggag 1440
cagttgagag cctacctgga gggcacgtgc gtggagtggc tccgcagata cctggagaac 1500
gggaaggaga cgctgcagcg cacggacgcc cccaaaacgc atatgactca ccacgctgtc 1560
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ctgacctggc agcgggatgg ggaggaccag acccaggaca cggagctcgt ggagaccagg 1680
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<400> 35
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Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr
435 440 445
Thr Lys His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala
450 455 460
Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr
485 490 495
His His Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu
500 505 510
Ser Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu
515 520 525
Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp
530 535 540
Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu
545 550 555 560
Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu
565 570 575
Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys
580 585 590
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
595 600 605
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
610 615 620
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
625 630 635 640
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
645 650 655
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
660 665 670
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
675 680 685
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
690 695 700
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
705 710 715 720
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
725 730 735
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
740 745 750
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
755 760 765
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
770 775 780
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
785 790 795 800
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
805 810
<210> 40
<211> 2505
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 40
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
gcacctactt caagttctac aaagaaaaca cagctacaac tggaggcatt actgctggat 120
ttacagatga ttttgaatgg aattaataat tacaagaatc ccaaactcac caggatgctc 180
acagcaaagt tttacatgcc caagaaggcc acagaactga aacatcttca gtgtctagaa 240
gaagaactca aacctctgga ggaagtgcta aatttagctc aaagcaaaaa ctttcactta 300
agacccaggg acttaatcag caatatcaac gtaatagttc tggaactaaa gggatctgaa 360
acaacattca tgtgtgaata tgctgatgag acagcaacca ttgtagaatt tctgaacaga 420
tggattacct tttgtcaaag catcatctca acactgactg gaggcggagg atctggtggt 480
ggaggttctg gtggtggggg atctggaggc ggaggatctg cacctacttc aagttctaca 540
aagaaaacac agctacaact ggaggcatta ctgctggatt tacagatgat tttgaatgga 600
attaataatt acaagaatcc caaactcacc aggatgctca cagcaaagtt ttacatgccc 660
aagaaggcca cagaactgaa acatcttcag tgtctagaag aagaactcaa acctctggag 720
gaagtgctaa atttagctca aagcaaaaac tttcacttaa gacccaggga cttaatcagc 780
aatatcaacg taatagttct ggaactaaag ggatctgaaa caacattcat gtgtgaatat 840
gctgatgaga cagcaaccat tgtagaattt ctgaacagat ggattacctt ttgtcaaagc 900
atcatctcaa cactgactgg aggcggagga tctggtggtg gaggttctgg tggtggggga 960
tctggaggcg gaggatctgg ctctcactcc atgaggtatt tcttcacatc cgtgtcccgg 1020
cccggccgcg gggagccccg cttcatcgca gtgggctacg tggacgacac gcagttcgtg 1080
cggttcgaca gcgacgccgc gagccagagg atggagccgc gggcgccgtg gatagagcag 1140
gagggtccgg agtattggga cggggagaca cggaaagtga aggcccactc acagactcac 1200
cgagtggacc tggggaccct gcgcggcgcc tacaaccaga gcgaggccgg ttctcacacc 1260
gtccagagga tgtatggctg cgacgtgggg tcggactggc gcttcctccg cgggtaccac 1320
cagtacgcct acgacggcaa ggattacatc gccctgaaag aggacctgcg ctcttggacc 1380
gcggcggaca tggcagctca gaccaccaag cacaagtggg aggcggccca tgtggcggag 1440
cagttgagag cctacctgga gggcacgtgc gtggagtggc tccgcagata cctggagaac 1500
gggaaggaga cgctgcagcg cacggacgcc cccaaaacgc atatgactca ccacgctgtc 1560
tctgaccatg aagccaccct gaggtgctgg gccctgagct tctaccctgc ggagatcaca 1620
ctgacctggc agcgggatgg ggaggaccag acccaggaca cggagctcgt ggagaccagg 1680
ccttgcgggg atggaacctt ccagaagtgg gcggctgtgg tggtgccttc tggacaggag 1740
cagagataca cctgccatgt gcagcatgag ggtttgccca agcccctcac cctgagatgg 1800
gaggcagctg cgggtggcga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaattc 1860
gaggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1920
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1980
ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 2040
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 2100
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagccag catcgagaaa 2160
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 2220
cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 2280
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 2340
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag 2400
agcagatggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcacgaggc tctgcacaac 2460
cactacacgc agaagtccct ctccctgtct ccgggtaaat agtga 2505
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<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 41
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Tyr Met Leu Asp Leu Gln Pro Glu Thr Thr Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg
35 40 45
Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys
50 55 60
Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile
65 70 75 80
Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His
85 90 95
Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr
100 105 110
Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn
115 120 125
His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
130 135 140
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<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 42
Tyr Met Leu Asp Leu Gln Pro Glu Thr Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Tyr Met Leu Asp Leu
20 25 30
Gln Pro Glu Thr Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
35 40 45
Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Cys
50 55 60
His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
65 70 75 80
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
85 90 95
Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
100 105 110
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp
115 120 125
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile
130 135 140
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser
145 150 155 160
Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val
165 170 175
Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly
180 185 190
Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp
195 200 205
Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys
210 215 220
Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys
225 230 235 240
Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
245
<210> 43
<211> 438
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 43
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
tacatgctcg atttgcagcc cgaaacgacg ggtggaggtg gttctggagg aggcggttcg 120
ggcggaggtg gtagtatcca gcgtactcca aagattcagg tttactcatg ccatccagca 180
gagaatggaa agtcaaattt cctgaattgc tatgtgtctg ggtttcatcc atccgacatt 240
gaagttgact tactgaagaa tggagagaga attgaaaaag tggagcattc agacttgtct 300
ttcagcaagg actggtcttt ctatctcttg tattatactg aattcacccc cactgaaaaa 360
gatgagtatg cctgccgtgt gaaccacgtg actttgtcac agcccaagat agttaagtgg 420
gatcgagaca tgtagtga 438
<210> 44
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 45
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 46
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
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<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 48
Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu
1 5 10 15
Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro
20 25 30
Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys
35 40 45
Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu
50 55 60
Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys
65 70 75 80
Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp
85 90 95
Arg Asp Met
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 50
<211> 275
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
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His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
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Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
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Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
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Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
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Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
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Arg Trp Glu
275
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 51
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
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Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
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<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 52
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
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130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 53
<211> 440
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
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20 25 30
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Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
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Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
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Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
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Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
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Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
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50 55 60
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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<400> 88
Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro
1 5
<210> 89
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 89
Leu Val Pro Arg
1
<210> 90
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 90
Glu Asn Leu Tyr Thr Gln Ser
1 5
<210> 91
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 91
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 92
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 92
Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 93
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 93
Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 94
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 94
Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala
1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20 25
<210> 95
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp
85 90 95
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 96
<211> 119
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 96
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Lys Met Gly Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Asn Glu Lys Asp
85 90 95
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gly Pro Arg Thr
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 97
<211> 118
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 97
Met Ala Arg Phe Val Ala Leu Val Leu Leu Gly Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Asp Ala Ile Gln Arg Pro Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asp Gly Lys Pro Asn Tyr Leu Asn Cys Tyr Val Tyr
35 40 45
Gly Phe His Pro Pro Gln Ile Glu Ile Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Lys Ile Lys Ser Glu Gln Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser
65 70 75 80
Phe Tyr Leu Leu Ser His Ala Glu Phe Thr Pro Asn Ser Lys Asp Gln
85 90 95
Tyr Ser Cys Arg Val Lys His Val Thr Leu Glu Gln Pro Arg Ile Val
100 105 110
Lys Trp Asp Arg Asp Leu
115
<210> 98
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 98
Met Ala Arg Ser Val Thr Leu Val Phe Leu Val Leu Val Ser Leu Thr
1 5 10 15
Gly Leu Tyr Ala Ile Gln Lys Thr Pro Gln Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro Asn Ile Leu Asn Cys Tyr Val Thr
35 40 45
Gln Phe His Pro Pro His Ile Glu Ile Gln Met Leu Lys Asn Gly Lys
50 55 60
Lys Ile Pro Lys Val Glu Met Ser Asp Met Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Ile Leu Ala His Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Thr Asp
85 90 95
Thr Tyr Ala Cys Arg Val Lys His Ala Ser Met Ala Glu Pro Lys Thr
100 105 110
Val Tyr Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 99
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Met Glu Tyr Ala Ser Asp Ala Ser Leu Asp Pro Glu Ala Pro Trp Pro
1 5 10 15
Pro Ala Pro Arg Ala Arg Ala Cys Arg Val Leu Pro Trp Ala Leu Val
20 25 30
Ala Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Ala Cys Ala Val Phe
35 40 45
Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser
50 55 60
Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp
65 70 75 80
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
85 90 95
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
100 105 110
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
115 120 125
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
130 135 140
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
145 150 155 160
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
165 170 175
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
180 185 190
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
195 200 205
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
210 215 220
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
225 230 235 240
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
245 250
<210> 100
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (47)..(47)
<223> Xaa is any amino acid other than a lysine
<400> 100
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Xaa Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 101
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 101
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 102
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (147)..(147)
<223> Xaa is any amino acid other than a glutamine
<400> 102
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Xaa Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 103
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa is any amino acid other than a methionine
<400> 103
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Xaa Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 104
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa is any amino acid other than a phenylalanine
<400> 104
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Xaa Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 105
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa is any amino acid other than a glutamine
<400> 105
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Xaa Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 106
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa is any amino acid other than a leucine
<400> 106
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Xaa Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 107
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is any amino acid other than a valine
<400> 107
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Xaa
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 108
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(18)
<223> Xaa is any amino acid other than a glutamine
<400> 108
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Xaa Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 109
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa is any amino acid other than a asparagine
<400> 109
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Xaa Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 110
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa is any amino acid other than a valine
<400> 110
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Xaa Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 111
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa is any amino acid other than a leucine
<400> 111
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Xaa Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 112
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> Xaa is any amino acid other than a leucine
<400> 112
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Xaa Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 113
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (23)..(23)
<223> Xaa is any amino acid other than a isoleucine
<400> 113
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Xaa Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 114
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(24)
<223> Xaa is any amino acid other than a aspartic acid
<400> 114
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Xaa Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 115
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(25)
<223> Xaa is any amino acid other than a glycine
<400> 115
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Xaa Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 116
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> Xaa is any amino acid other than a proline
<400> 116
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Xaa Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> Xaa is any amino acid other than a leucine
<400> 117
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Xaa Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 118
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> Xaa is any amino acid other than a serine
<400> 118
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Xaa Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 119
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> Xaa is any amino acid other than a Tryptophan
<400> 119
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Xaa Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 120
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa is any amino acid other than a tyrosine
<400> 120
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Xaa Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 121
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa is any amino acid other than a Serine
<400> 121
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Xaa Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 122
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> Xaa is any amino acid other than a Aspartic acid
<400> 122
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Xaa
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 123
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> Xaa is any amino acid other than a Proline
<400> 123
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Xaa Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 124
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(34)
<223> Xaa is any amino acid other than a glycine
<400> 124
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Xaa Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 125
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> Xaa is any amino acid other than a Leucine
<400> 125
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Xaa Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 126
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (37)..(37)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glycine
<400> 126
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Xaa Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 127
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> Xaa is any amino acid other than a Valine
<400> 127
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Xaa Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 128
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (39)..(39)
<223> Xaa is any amino acid other than a Serine
<400> 128
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Xaa Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 129
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> Xaa is any amino acid other than a Leucine
<400> 129
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Xaa Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 130
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (41)..(41)
<223> Xaa is any amino acid other than a Threonine
<400> 130
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Xaa Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 131
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glycine
<400> 131
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Xaa Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 132
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (43)..(43)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glycine
<400> 132
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Xaa Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 133
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (44)..(44)
<223> Xaa is any amino acid other than a Leucine
<400> 133
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Xaa Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 134
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> Xaa is any amino acid other than a Serine
<400> 134
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
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35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 135
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (46)..(46)
<223> Xaa is any amino acid other than a Tyrosine
<400> 135
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Xaa Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamic Acid
<400> 136
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Xaa
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 137
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (49)..(49)
<223> Xaa is any amino acid other than a Aspartic acid
<400> 137
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Xaa Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 138
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (50)..(50)
<223> Xaa is any amino acid other than a Threonine
<400> 138
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Xaa Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 139
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (51)..(51)
<223> Xaa is any amino acid other than a Lysine
<400> 139
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Xaa Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 140
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (52)..(52)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamic acid
<400> 140
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Xaa Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 141
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (64)..(64)
<223> Xaa is any amino acid other than a Phenylalanine
<400> 141
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Xaa
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 142
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (65)..(65)
<223> Xaa is any amino acid other than a Phenylalanine
<400> 142
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Xaa Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 143
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (66)..(66)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamine
<400> 143
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Xaa Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 144
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (67)..(67)
<223> Xaa is any amino acid other than a Leucine
<400> 144
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Xaa Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 145
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (68)..(68)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamic acid
<400> 145
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Xaa Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 146
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (69)..(69)
<223> Xaa is any amino acid other than a Leucine
<400> 146
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Xaa Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 147
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (70)..(70)
<223> Xaa is any amino acid other than a Arginine
<400> 147
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Xaa Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 148
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (71)..(71)
<223> Xaa is any amino acid other than a Arginine
<400> 148
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Xaa Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 149
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (72)..(72)
<223> Xaa is any amino acid other than a Valine
<400> 149
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Xaa Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
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145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (73)..(73)
<223> Xaa is any amino acid other than a Valine
<400> 150
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (75)..(75)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glycine
<400> 151
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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85 90 95
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<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (76)..(76)
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1 5 10 15
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145 150 155 160
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<211> 174
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<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (77)..(77)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glycine
<400> 153
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (78)..(78)
<223> Xaa is any amino acid other than a Serine
<400> 154
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
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<223> Synthetic sequence
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<222> (104)..(104)
<223> Xaa is any amino acid other than a Aspartic acid
<400> 155
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (105)..(105)
<223> Xaa is any amino acid other than a Leucine
<400> 156
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
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<211> 174
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<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (106)..(106)
<223> Xaa is any amino acid other than a Proline
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (107)..(107)
<223> Xaa is any amino acid other than a Proline
<400> 158
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 159
<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (109)..(109)
<223> Xaa is any amino acid other than a Serine
<400> 159
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (110)..(110)
<223> Xaa is any amino acid other than a Serine
<400> 160
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1 5 10 15
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (111)..(111)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamic acid
<400> 161
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Xaa Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 162
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (113)..(113)
<223> Xaa is any amino acid other than a Arginine
<400> 162
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
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Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 163
<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (114)..(114)
<223> Xaa is any amino acid other than a Asparagine
<400> 163
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
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Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
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115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 164
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (115)..(115)
<223> Xaa is any amino acid other than a Serine
<400> 164
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Xaa Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 165
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (117)..(117)
<223> Xaa is any amino acid other than a Phenylalanine
<400> 165
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Xaa Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 166
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (130)..(130)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamine
<400> 166
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Xaa Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 167
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (131)..(131)
<223> Xaa is any amino acid other than a Asparagine
<400> 167
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Xaa Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
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<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (132)..(132)
<223> Xaa is any amino acid other than a Leucine
<400> 168
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Xaa Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (133)..(133)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glycine
<400> 169
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Xaa Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (134)..(134)
<223> Xaa is any amino acid other than a Valine
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1 5 10 15
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145 150 155 160
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<222> (135)..(135)
<223> Xaa is any amino acid other than a Histidine
<400> 171
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val Xaa Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
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<223> Synthetic sequence
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<222> (136)..(136)
<223> Xaa is any amino acid other than a Leucine
<400> 172
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Xaa His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
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165 170
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
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<222> (137)..(137)
<223> Xaa is any amino acid other than a Histidine
<400> 173
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu Xaa Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 174
<211> 174
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (138)..(138)
<223> Xaa is any amino acid other than a Threonine
<400> 174
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Xaa Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 175
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (139)..(139)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamic acid
<400> 175
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Xaa Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
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<211> 174
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<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (141)..(141)
<223> Xaa is any amino acid other than Arginine
<400> 176
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Xaa Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (143)..(143)
<223> Xaa is any amino acid other than a Arginine
<400> 177
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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<223> Synthetic sequence
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1 5 10 15
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20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg Xaa
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
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<211> 174
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<223> Synthetic sequence
<220>
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<223> Xaa is any amino acid other than a Tryptophan
<400> 179
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Xaa Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
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<211> 174
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<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (148)..(148)
<223> Xaa is any amino acid other than a Leucine
<400> 180
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
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Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Xaa Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 181
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (149)..(149)
<223> Xaa is any amino acid other than a Threonine
<400> 181
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Xaa Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 182
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (150)..(150)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glutamine
<400> 182
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Xaa Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 183
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (151)..(151)
<223> Xaa is any amino acid other than a Glycine
<400> 183
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Xaa Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 184
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (153)..(153)
<223> Xaa is any amino acid other than a Threonine
<400> 184
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Xaa Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 185
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (154)..(154)
<223> Xaa is any amino acid other than a Valine
<400> 185
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Xaa Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 186
<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 186
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro
20 25 30
Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys
35 40 45
Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile
50 55 60
Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser
65 70 75 80
Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly
85 90 95
Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu
100 105 110
Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln
115 120 125
Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys
130 135 140
Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160
Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala
165 170 175
Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu
180 185 190
Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu
195 200 205
Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
210 215 220
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
225 230 235 240
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250 255
<210> 187
<211> 290
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 187
Met Arg Ile Phe Ala Gly Ile Ile Phe Thr Ala Cys Cys His Leu Leu
1 5 10 15
Arg Ala Phe Thr Ile Thr Ala Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Val Thr Met Glu Cys Arg Phe Pro Val Glu Arg Glu Leu
35 40 45
Asp Leu Leu Ala Leu Val Val Tyr Trp Glu Lys Glu Asp Glu Gln Val
50 55 60
Ile Gln Phe Val Ala Gly Glu Glu Asp Leu Lys Pro Gln His Ser Asn
65 70 75 80
Phe Arg Gly Arg Ala Ser Leu Pro Lys Asp Gln Leu Leu Lys Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Cys Cys Ile Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Arg Lys Ile Asn Gln Arg Ile Ser Val Asp
130 135 140
Pro Ala Thr Ser Glu His Glu Leu Ile Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro
145 150 155 160
Glu Ala Glu Val Ile Trp Thr Asn Ser Asp His Gln Pro Val Ser Gly
165 170 175
Lys Arg Ser Val Thr Thr Ser Arg Thr Glu Gly Met Leu Leu Asn Val
180 185 190
Thr Ser Ser Leu Arg Val Asn Ala Thr Ala Asn Asp Val Phe Tyr Cys
195 200 205
Thr Phe Trp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asn His Thr Ala Glu Leu Ile
210 215 220
Ile Pro Glu Leu Pro Ala Thr His Pro Pro Gln Asn Arg Thr His Trp
225 230 235 240
Val Leu Leu Gly Ser Ile Leu Leu Phe Leu Ile Val Val Ser Thr Val
245 250 255
Leu Leu Phe Leu Arg Lys Gln Val Arg Met Leu Asp Val Glu Lys Cys
260 265 270
Gly Val Glu Asp Thr Ser Ser Lys Asn Arg Asn Asp Thr Gln Phe Glu
275 280 285
Glu Thr
290
<210> 188
<211> 290
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225 230 235 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
245 250 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
260 265 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
275 280 285
Glu Thr
290
<210> 189
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 189
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 190
<211> 302
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 190
Met Arg Leu Gly Ser Pro Gly Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Ser Leu
1 5 10 15
Arg Ala Asp Thr Gln Glu Lys Glu Val Arg Ala Met Val Gly Ser Asp
20 25 30
Val Glu Leu Ser Cys Ala Cys Pro Glu Gly Ser Arg Phe Asp Leu Asn
35 40 45
Asp Val Tyr Val Tyr Trp Gln Thr Ser Glu Ser Lys Thr Val Val Thr
50 55 60
Tyr His Ile Pro Gln Asn Ser Ser Leu Glu Asn Val Asp Ser Arg Tyr
65 70 75 80
Arg Asn Arg Ala Leu Met Ser Pro Ala Gly Met Leu Arg Gly Asp Phe
85 90 95
Ser Leu Arg Leu Phe Asn Val Thr Pro Gln Asp Glu Gln Lys Phe His
100 105 110
Cys Leu Val Leu Ser Gln Ser Leu Gly Phe Gln Glu Val Leu Ser Val
115 120 125
Glu Val Thr Leu His Val Ala Ala Asn Phe Ser Val Pro Val Val Ser
130 135 140
Ala Pro His Ser Pro Ser Gln Asp Glu Leu Thr Phe Thr Cys Thr Ser
145 150 155 160
Ile Asn Gly Tyr Pro Arg Pro Asn Val Tyr Trp Ile Asn Lys Thr Asp
165 170 175
Asn Ser Leu Leu Asp Gln Ala Leu Gln Asn Asp Thr Val Phe Leu Asn
180 185 190
Met Arg Gly Leu Tyr Asp Val Val Ser Val Leu Arg Ile Ala Arg Thr
195 200 205
Pro Ser Val Asn Ile Gly Cys Cys Ile Glu Asn Val Leu Leu Gln Gln
210 215 220
Asn Leu Thr Val Gly Ser Gln Thr Gly Asn Asp Ile Gly Glu Arg Asp
225 230 235 240
Lys Ile Thr Glu Asn Pro Val Ser Thr Gly Glu Lys Asn Ala Ala Thr
245 250 255
Trp Ser Ile Leu Ala Val Leu Cys Leu Leu Val Val Val Ala Val Ala
260 265 270
Ile Gly Trp Val Cys Arg Asp Arg Cys Leu Gln His Ser Tyr Ala Gly
275 280 285
Ala Trp Ala Val Ser Pro Glu Thr Glu Leu Thr Gly His Val
290 295 300
<210> 191
<211> 183
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 191
Met Glu Arg Val Gln Pro Leu Glu Glu Asn Val Gly Asn Ala Ala Arg
1 5 10 15
Pro Arg Phe Glu Arg Asn Lys Leu Leu Leu Val Ala Ser Val Ile Gln
20 25 30
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Cys Phe Thr Tyr Ile Cys Leu His Phe Ser
35 40 45
Ala Leu Gln Val Ser His Arg Tyr Pro Arg Ile Gln Ser Ile Lys Val
50 55 60
Gln Phe Thr Glu Tyr Lys Lys Glu Lys Gly Phe Ile Leu Thr Ser Gln
65 70 75 80
Lys Glu Asp Glu Ile Met Lys Val Gln Asn Asn Ser Val Ile Ile Asn
85 90 95
Cys Asp Gly Phe Tyr Leu Ile Ser Leu Lys Gly Tyr Phe Ser Gln Glu
100 105 110
Val Asn Ile Ser Leu His Tyr Gln Lys Asp Glu Glu Pro Leu Phe Gln
115 120 125
Leu Lys Lys Val Arg Ser Val Asn Ser Leu Met Val Ala Ser Leu Thr
130 135 140
Tyr Lys Asp Lys Val Tyr Leu Asn Val Thr Thr Asp Asn Thr Ser Leu
145 150 155 160
Asp Asp Phe His Val Asn Gly Gly Glu Leu Ile Leu Ile His Gln Asn
165 170 175
Pro Gly Glu Phe Cys Val Leu
180
<210> 192
<211> 273
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 192
Met Ile Phe Leu Leu Leu Met Leu Ser Leu Glu Leu Gln Leu His Gln
1 5 10 15
Ile Ala Ala Leu Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Glu Leu Tyr Ile Ile
20 25 30
Glu His Gly Ser Asn Val Thr Leu Glu Cys Asn Phe Asp Thr Gly Ser
35 40 45
His Val Asn Leu Gly Ala Ile Thr Ala Ser Leu Gln Lys Val Glu Asn
50 55 60
Asp Thr Ser Pro His Arg Glu Arg Ala Thr Leu Leu Glu Glu Gln Leu
65 70 75 80
Pro Leu Gly Lys Ala Ser Phe His Ile Pro Gln Val Gln Val Arg Asp
85 90 95
Glu Gly Gln Tyr Gln Cys Ile Ile Ile Tyr Gly Val Ala Trp Asp Tyr
100 105 110
Lys Tyr Leu Thr Leu Lys Val Lys Ala Ser Tyr Arg Lys Ile Asn Thr
115 120 125
His Ile Leu Lys Val Pro Glu Thr Asp Glu Val Glu Leu Thr Cys Gln
130 135 140
Ala Thr Gly Tyr Pro Leu Ala Glu Val Ser Trp Pro Asn Val Ser Val
145 150 155 160
Pro Ala Asn Thr Ser His Ser Arg Thr Pro Glu Gly Leu Tyr Gln Val
165 170 175
Thr Ser Val Leu Arg Leu Lys Pro Pro Pro Gly Arg Asn Phe Ser Cys
180 185 190
Val Phe Trp Asn Thr His Val Arg Glu Leu Thr Leu Ala Ser Ile Asp
195 200 205
Leu Gln Ser Gln Met Glu Pro Arg Thr His Pro Thr Trp Leu Leu His
210 215 220
Ile Phe Ile Pro Phe Cys Ile Ile Ala Phe Ile Phe Ile Ala Thr Val
225 230 235 240
Ile Ala Leu Arg Lys Gln Leu Cys Gln Lys Leu Tyr Ser Ser Lys Asp
245 250 255
Thr Thr Lys Arg Pro Val Thr Thr Thr Lys Arg Glu Val Asn Ser Ala
260 265 270
Ile
<210> 193
<211> 329
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 193
Met Asp Pro Gln Cys Thr Met Gly Leu Ser Asn Ile Leu Phe Val Met
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ser Gly Ala Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe
20 25 30
Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln
35 40 45
Ser Leu Ser Glu Leu Val Val Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val
50 55 60
Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser
65 70 75 80
Lys Tyr Met Gly Arg Thr Ser Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg
85 90 95
Leu His Asn Leu Gln Ile Lys Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile
100 105 110
His His Lys Lys Pro Thr Gly Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser
115 120 125
Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile
130 135 140
Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile
145 150 155 160
His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys
165 170 175
Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn
180 185 190
Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro
195 200 205
Asp Val Thr Ser Asn Met Thr Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys
210 215 220
Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln
225 230 235 240
Pro Pro Pro Asp His Ile Pro Trp Ile Thr Ala Val Leu Pro Thr Val
245 250 255
Ile Ile Cys Val Met Val Phe Cys Leu Ile Leu Trp Lys Trp Lys Lys
260 265 270
Lys Lys Arg Pro Arg Asn Ser Tyr Lys Cys Gly Thr Asn Thr Met Glu
275 280 285
Arg Glu Glu Ser Glu Gln Thr Lys Lys Arg Glu Lys Ile His Ile Pro
290 295 300
Glu Arg Ser Asp Glu Ala Gln Arg Val Phe Lys Ser Ser Lys Thr Ser
305 310 315 320
Ser Cys Asp Lys Ser Asp Thr Cys Phe
325
<210> 194
<211> 281
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 194
Met Gln Gln Pro Phe Asn Tyr Pro Tyr Pro Gln Ile Tyr Trp Val Asp
1 5 10 15
Ser Ser Ala Ser Ser Pro Trp Ala Pro Pro Gly Thr Val Leu Pro Cys
20 25 30
Pro Thr Ser Val Pro Arg Arg Pro Gly Gln Arg Arg Pro Pro Pro Pro
35 40 45
Pro Pro Pro Pro Pro Leu Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Leu Pro
50 55 60
Pro Leu Pro Leu Pro Pro Leu Lys Lys Arg Gly Asn His Ser Thr Gly
65 70 75 80
Leu Cys Leu Leu Val Met Phe Phe Met Val Leu Val Ala Leu Val Gly
85 90 95
Leu Gly Leu Gly Met Phe Gln Leu Phe His Leu Gln Lys Glu Leu Ala
100 105 110
Glu Leu Arg Glu Ser Thr Ser Gln Met His Thr Ala Ser Ser Leu Glu
115 120 125
Lys Gln Ile Gly His Pro Ser Pro Pro Pro Glu Lys Lys Glu Leu Arg
130 135 140
Lys Val Ala His Leu Thr Gly Lys Ser Asn Ser Arg Ser Met Pro Leu
145 150 155 160
Glu Trp Glu Asp Thr Tyr Gly Ile Val Leu Leu Ser Gly Val Lys Tyr
165 170 175
Lys Lys Gly Gly Leu Val Ile Asn Glu Thr Gly Leu Tyr Phe Val Tyr
180 185 190
Ser Lys Val Tyr Phe Arg Gly Gln Ser Cys Asn Asn Leu Pro Leu Ser
195 200 205
His Lys Val Tyr Met Arg Asn Ser Lys Tyr Pro Gln Asp Leu Val Met
210 215 220
Met Glu Gly Lys Met Met Ser Tyr Cys Thr Thr Gly Gln Met Trp Ala
225 230 235 240
Arg Ser Ser Tyr Leu Gly Ala Val Phe Asn Leu Thr Ser Ala Asp His
245 250 255
Leu Tyr Val Asn Val Ser Glu Leu Ser Leu Val Asn Phe Glu Glu Ser
260 265 270
Gln Thr Phe Phe Gly Leu Tyr Lys Leu
275 280
<210> 195
<211> 119
<212> PRT
<213> Pan troglodytes
<400> 195
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp
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Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 196
<211> 276
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 196
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
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Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Cys Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
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Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
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180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
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Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
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Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
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245 250 255
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275
<210> 197
<211> 275
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 197
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
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50 55 60
Arg Asn Val Lys Ala Gln Ser Gln Thr Asp Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Ile Gln
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Ile Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala His Ala Ala Glu Gln Gln Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu
275
<210> 198
<211> 275
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 198
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gln Glu Thr
50 55 60
Arg Asn Val Lys Ala Gln Ser Gln Thr Asp Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Ile Gln
85 90 95
Ile Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala His Ala Ala Glu Gln Gln Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu
275
<210> 199
<211> 276
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 199
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr
50 55 60
Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 200
<211> 276
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 200
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr
50 55 60
Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Arg Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 201
<211> 276
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 201
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr
50 55 60
Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Cys Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 202
<211> 276
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 202
Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr
50 55 60
Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Ser Trp Glu Pro
275
<210> 203
<211> 276
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 203
Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr
50 55 60
Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Ser Trp Glu Pro
275
<210> 204
<211> 276
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 204
Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr
50 55 60
Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Cys Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Ser Trp Glu Pro
275
<210> 205
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 205
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 206
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 206
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 207
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 207
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 208
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 208
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 209
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 209
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 210
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 210
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 211
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 211
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 212
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<220>
<221> Misc_Feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is any amino acid other than proline
<400> 212
Val Pro Gly Xaa Gly
1 5
<210> 213
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 213
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 214
<211> 175
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 214
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170 175
<210> 215
<211> 167
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 215
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala
165
<210> 216
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 216
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Lys Met Ser Ser Arg Arg
20 25 30
Cys Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Arg Val
35 40 45
Ala Lys Leu Leu Thr Thr Ser Gly Ser Thr Tyr Leu Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asn Asn Ala Lys Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Ser Phe Glu Asp Pro Thr Cys Thr Leu Val Thr Ser Ser
100 105 110
Gly Ala Phe Gln Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120 125
Claims (54)
- 免疫応答を調節することを、それを必要とする個体において行う方法であって、前記個体に、多量体ポリペプチド及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、
前記多量体ポリペプチドは、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択により、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
前記多量体ポリペプチドは、1つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、前記1つ以上の免疫調節ポリペプチドは、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端に位置し、
前記投与することは、前記個体において、免疫応答を調節する、前記方法。 - 前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、
iii)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫調節ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、及び
ii)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド
を含む、第2のポリペプチドと
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記多量体ポリペプチドの前記非Ig骨格が、XTENポリペプチド、トランスフェリンポリペプチド、Fc受容体ポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド、シルク様ポリペプチド、またはシルクエラスチン様ポリペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチドがβ2-ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスI重鎖ポリペプチドである、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドの前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図6に記載されるアミノ酸配列のうちの1つに対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドの前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、HLA-A、HLA-BまたはHLA-Cの重鎖である、請求項9に記載の方法。
- 前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、図5A~5Cのうちの1つに記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのα鎖ポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドがMHCクラスIIのβ鎖ポリペプチドである、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エピトープがT細胞エピトープである、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドの多量体ポリペプチドが、Fcポリペプチドを含み、前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Ig Fcポリペプチドが、図4A~4Cに示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドの前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、非共有結合的に会合している、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドの前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、共有結合的に連結されている、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記共有結合が、ジスルフィド結合によるものである、請求項13に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドの前記第1のMHCポリペプチド、または前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間のリンカーが、第1のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記多量体ポリペプチドの前記第2のMHCポリペプチドが、第2のCys残基をもたらすアミノ酸置換を含み、前記ジスルフィド連結が、前記第1のCys残基と前記第2のCys残基との間にある、請求項19に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドが、前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間、前記免疫調節ポリペプチドと前記MHCポリペプチドとの間、または前記MHCポリペプチドと前記Ig Fcとの間にリンカーを含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドの前記免疫調節ポリペプチドが、4-1BBLポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドから選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドが2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、請求項1~22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記2つ以上の免疫調節ポリペプチドがタンデムに並んでいる、請求項23に記載の方法。
- 前記免疫調節ポリペプチドが、4-1BBLポリペプチド、CD80ポリペプチド、CD86ポリペプチド、IL-2ポリペプチド、B7-1ポリペプチド、B7-2ポリペプチド、ICOS-Lポリペプチド、OX-40Lポリペプチド、CD86ポリペプチド、PD-L1ポリペプチド、FasLポリペプチド、及びPD-L2ポリペプチドから選択される、請求項1~24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫調節ポリペプチドが、変異免疫調節ポリペプチドであり、前記免疫調節ポリペプチドの天然型と比較して1つ以上のアミノ酸置換を有し、前記変異免疫調節ポリペプチドは、前記免疫調節ポリペプチドの前記天然型が結合する共調節ポリペプチドに対して、結合親和性の低下を呈する、請求項1~25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫調節ポリペプチドが、配列番号1に記載のものに対して、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、変異IL-2ポリペプチドであり、
前記変異IL-2ポリペプチドは、配列番号1に記載のものと比較して、1つ以上のアミノ酸置換を有し、
前記変異IL-2ポリペプチドは、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列を有するα、β及びγポリペプチドを含むIL-2受容体(IL2R)に対して、配列番号1のうち1つのものに記載されるIL-2アミノ酸配列の前記IL2Rに対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する、
請求項1~25のいずれか1項に記載の方法。 - 前記変異IL-2ポリペプチドが、E15、H16、D20、F42、Y45及びQ126のうちの1つ以上の置換を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記変異IL-2ポリペプチドが、
a)F42及びD20の置換、
b)F42及びH16の置換、
c)F42、D20及びY45の置換、または
d)F42、H16及びQ126の置換
を含む、請求項28に記載の方法。 - 前記免疫調節ポリペプチドが、変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドであり、
前記変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドが、図37に示されるアミノ酸配列を有する4-1BBポリペプチドに対して、図36Aに示される4-1BBLアミノ酸配列の結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈し、及び/または
前記変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドが、図36Aに示される4-1BBLアミノ酸配列の産生レベルと比較して、哺乳動物細胞による産生レベルの増加を呈する、請求項1~21のいずれか1項に記載の方法。 - 前記変異4-1BBL免疫調節ポリペプチドが、図36Aに記載されるアミノ酸ナンバリングに基づいて、アミノ酸91、92、94~115、117~126、128~132、144~153、155~158、184~187、189~191、193~195、197、210~219、221~224、226、228~231、233及び234のうちの1つの置換を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記変異免疫調節ポリペプチドが、前記4-1BBポリペプチドに対して、図36Aに示されるまたは配列番号213~215のうちの1つに記載される4-1BBLアミノ酸配列によって呈される結合親和性の50%未満の結合親和性を呈する、請求項30または31に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドが、N297A、L234A、L235A、L234F、L235E及びP331Sから選択される1つ以上のアミノ酸置換を含むIg Fcポリペプチドを含む、請求項1~32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Ig Fcポリペプチドが、
a)N297A置換、
b)L234A置換及びL235A置換、
c)L234F置換及びL235E置換、または
d)L234F置換、L235E置換及びP331S置換
を含む、請求項33に記載の方法。 - 前記多量体ポリペプチドの前記エピトープが、アミノ酸配列YMLDLQPETT(配列番号77)を含む、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドの前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図34Aに示されるアミノ酸配列を含む、請求項1~35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドの前記主要組織適合遺伝子複合体(MHC)の重鎖ポリペプチドが、図34Cに示されるアミノ酸配列を含む、請求項1~36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記免疫チェックポイント阻害剤に特異的な抗体である、請求項1~37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項38に記載の方法。
- 前記抗体が、少なくとも1つのヒト化軽鎖及び/または重鎖フレームワーク領域を含む、請求項38または39に記載の方法。
- 前記抗体が、Fcポリペプチドを含み、前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、請求項38に記載の方法。
- 前記抗体が、Fv断片、ナノボディまたはFab断片である、請求項38に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても知られる)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、CD122、PD-1、PD-L1及びPD-L2から選択される免疫チェックポイント阻害剤に特異的な抗体である、請求項38~42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1に特異的な抗体である、請求項38~42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブまたはBMS-39886である、請求項44に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD-L1に特異的な抗体である、請求項38~42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、KN035またはアベルマブである、請求項46に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA4に特異的な抗体である、請求項38~42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、イピリムマブまたはトレメリムマブである、請求項48に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチド及び前記免疫チェックポイント阻害剤が、同じ投与経路によって投与される、請求項1~49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチド及び前記免疫チェックポイント阻害剤が、異なる投与経路によって投与される、請求項1~49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多量体ポリペプチドが、皮下、静脈内、腫瘍近傍及び筋肉内から選択される投与経路によって投与される、請求項1~51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、皮下、静脈内、腫瘍近傍、及び筋肉内から選択される投与経路によって投与される、請求項1~51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体がヒトである、請求項1~53のいずれか1項に記載の方法。
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