JP7404241B2 - EphA2に特異的な二環ペプチドリガンド - Google Patents
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Description
Ci-X1-Cii-X2-Ciii
(X1およびX2は、表3~5において列記されるシステイン残基の間のアミノ酸残基を表し、かつ、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ第1、第2および第3のシステイン残基、または薬学的に許容されるその塩を表す)から選択されるアミノ酸配列を含む。
Ci-X1-Cii-X2-Ciii
(X1およびX2は、表10において列記されるシステイン残基の間のアミノ酸残基を表し、かつ、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ第1、第2および第3のシステイン残基、または薬学的に許容されるその塩を表す)から選択されるアミノ酸配列を含む。
Ci(HyP)LVNPLCiiLHP(D-Asp)W(HArg)Ciii(配列番号1);および
CiPLVNPLCiiLHPGWTCiii(配列番号97)
(HyPはヒドロキシプロリンであり、HArgはホモアルギニンであり、かつ、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ第1、第2および第3のシステイン残基、または薬学的に許容されるその塩を表す)から選択されるアミノ酸配列を有する。
Ci(HyP)LVNPLCiiLHP(D-Asp)W(HArg)Ciii(配列番号1)
(HyPはヒドロキシプロリンであり、HArgはホモアルギニンであり、かつ、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ第1、第2および第3のシステイン残基、または薬学的に許容されるその塩を表す)を有する。
Ci(HyP)LVNPLCiiLHP(D-Asp)W(HArg)Ciii(配列番号1)
以外のペプチドリガンドである。
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)D-Ci(HyP)LVNPLCiiLHP(D-Asp)W(HArg)Ciii(配列番号2)(BCY6099;化合物66);および
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)D-CiPLVNPLCiiLHPGWTCiii((β-Ala)-Sar10-(配列番号11))(BCY6014;化合物67)
(Sarはサルコシンであり、HArgはホモアルギニンであり、かつ、HyPはヒドロキシプロリンである)から選択されるアミノ酸配列を有する。
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)D-Ci(HyP)LVNPLCiiLHP(D-Asp)W(HArg)Ciii(配列番号2)(BCY6099;化合物66)
(Sarはサルコシンであり、HArgはホモアルギニンであり、かつ、HyPはヒドロキシプロリンである)を有する。
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)D-Ci(HyP)LVNPLCiiLHP(D-Asp)W(HArg)Ciii(配列番号2)(BCY6099;化合物66)
以外のペプチドリガンドである。
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)D-Ci(HyP)LVNPLCiiLHP(D-Asp)W(HArg)Ciii(配列番号2)(BCY6099;化合物66);および
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)D-CiPLVNPLCiiLHPGWTCiii((β-Ala)-Sar10-(配列番号11))(BCY6014;化合物67)
(Sarはサルコシンであり、HArgはホモアルギニンであり、かつ、HyPはヒドロキシプロリンである)から選択される。
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)D-Ci(HyP)LVNPLCiiLHP(D-Asp)W(HArg)Ciii(配列番号2)
(Sarはサルコシンであり、HArgはホモアルギニンであり、かつ、HyPはヒドロキシプロリンである)である。
ナンバリング
本発明のペプチド内のアミノ酸残基位置を指す場合、システイン残基(Ci、CiiおよびCiii)は不変であるのでナンバリングから省略し、したがって、本発明のペプチド内のアミノ酸残基のナンバリングは、以下:
-Ci-HyP1-L2-V3-N4-P5-L6-Cii-L7-H8-P9-(D-Asp)10-W11-(HArg)12-Ciii-(配列番号1)
のように称される。
二環コア配列へのNまたはC末端伸長は、ハイフンにより分離されて、配列の左または右側に付加される。例えば、N末端(β-Ala)-Sar10-Alaテイルは、
(β-Ala)-Sar10-A-(配列番号X)
として表される。
Nair et al (2003) J Immunol 170(3), 1362-1373の開示に照らして、本明細書に開示されるペプチド配列はまた、レトロインベルソ形態において有用性を有することが想定される。例えば、配列が逆転され(すなわち、N末端はC末端となり、逆もまた成り立つ)、立体化学もまた同様に逆転する(すなわち、D-アミノ酸はL-アミノ酸となり、逆もまた成り立つ)。
ペプチドリガンドは、本明細書において称されるように、分子スキャフォールドに共有結合的に結合したペプチド、ペプチド性化合物(peptidic)またはペプチド模倣物を指す。典型的には、そのようなペプチド、ペプチド性化合物またはペプチド模倣物は、天然または非天然アミノ酸、スキャフォールドへの共有結合を形成できる2つ以上の反応性基(すなわち、システイン残基)、および前記反応性基の間に張られる配列を有するペプチドを含み、前記反応性基の間に張られる配列は、ペプチド、ペプチド性化合物またはペプチド模倣物がスキャフォールドに結合した場合にループを形成するので、ループ配列と称される。本発明の場合において、ペプチド、ペプチド性化合物またはペプチド模倣物は、少なくとも3つのシステイン残基(本明細書においてCi、CiiおよびCiiiのように称される)を含み、かつスキャフォールド上に少なくとも2つのループを形成する。
本発明のある特定の二環ペプチドは、注射、吸入、経鼻、眼、経口または局所投与のために好適な薬物様分子として該二環ペプチドを考えることを可能とする多数の有利な特性を有する。そのような有利な特性としては以下が挙げられる。
- 種交差反応性。これは、前臨床の薬力学および薬物動態評価のための典型的な要件である;
- プロテアーゼ安定性。二環ペプチドリガンドは、ほとんどの状況において、血漿プロテアーゼ、上皮(「膜アンカー」)プロテアーゼ、胃および腸プロテアーゼ、肺表面プロテアーゼ、ならびに細胞内プロテアーゼなどに対して安定性を実証するべきである。二環ペプチドリード候補を動物モデルにおいて開発できることの他に、ヒトに対して信頼性と共に投与できるように、プロテアーゼ安定性は異なる種間で維持されるべきである;
- 望ましい溶解性プロファイル。これは、疎水性残基に対する荷電性および親水性残基の割合ならびに分子内/分子間H結合の関数であり、配合および吸収目的のために重要である;
- 循環中での最適な血漿中半減期。臨床的適応および治療レジメンに依存して、慢性または急性のいずれかの病態の管理のために短いまたは長いin vivo曝露時間を有する二環ペプチドの開発が必要とされることがある。最適な曝露時間は、薬剤への持続的な曝露から生じる毒物学的効果を最小化するための短い曝露時間の要件に対する持続的な曝露(最大の治療効率のため)の要件により支配される;
- 選択性。本発明のある特定のペプチドリガンドは、EphA1、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7およびEphB1などの他のEph受容体チロシンキナーゼならびにXIIA因子、炭酸脱水酵素9およびCD38に対して良好な選択性を実証する(本発明の選択されるペプチドリガンドについての選択性データを表7および表14に見出すことができる)。本発明の選択されるペプチドリガンドは他の種(例えば、マウスおよびラット)との交差反応性を呈して、動物モデルにおける試験を可能とすることもまた留意されるべきである(表3~6および表15);ならびに
- 安全性。出血事象が、EphA2抗体薬物コンジュゲートを用いた前臨床in vivoモデルおよび臨床試験において報告されている。例えば、MEDI-547を用いた第1相オープンラベル研究は、6人の患者のうち5人において起こった出血および凝固事象に起因して中止された(Annunziata et al, Invest New Drugs (2013) 31:77-84)。患者において観察された出血事象は、ラットおよびサルの前臨床研究において観察された凝固システムへの効果、すなわち、活性化部分トロンボプラスチン時間の増加およびフィブリノーゲン/フィブリン分解生成物の増加に合致した(Annunziata et al、同書)。明白な出血事象がサルにおける毒物学研究において見られたことが報告されている(Annunziata et al、同書)。これらの結果を合わせると、MEDI-547は前臨床種および患者の両方において播種性血管内凝固(DIC)を引き起こすことが暗示される。本明細書において報告するBDCは、短いin vivo半減期(<30分)を有し、したがって、患者においてDICを生じさせる可能性が本来的により低い。本明細書において示す結果(生物学的データのセクション5および6ならびに表20を参照)は、本発明の選択される二環薬物コンジュゲートは、凝固パラメーターに対して効果を有さず、かつ前臨床研究において出血事象を生じさせなかったことを実証する。
塩形態は本発明の範囲内にあり、ペプチドリガンドへの言及は前記リガンドの塩形態を含むことが理解されるであろう。
本明細書において定義されるようなペプチドリガンドの修飾誘導体は本発明の範囲内であることが理解されるであろう。そのような好適な修飾誘導体の例としては、N末端および/またはC末端修飾;1つまたは複数のアミノ酸残基の1つまたは複数の非天然アミノ酸残基による置換(例えば、1つまたは複数の極性アミノ酸残基の1つまたは複数の等配電子または等電子アミノ酸による置換;1つまたは複数の非極性アミノ酸残基の他の非天然の等配電子または等電子アミノ酸による置換);スペーサー基の付加;1つまたは複数の酸化感受性アミノ酸残基の1つまたは複数の酸化抵抗性アミノ酸残基による置換;1つまたは複数のアミノ酸残基の1つまたは複数の置換アミノ酸、例えば、アラニンによる置換、1つまたは複数のL-アミノ酸残基の1つまたは複数のD-アミノ酸残基による置換;二環ペプチドリガンド内の1つまたは複数のアミド結合のN-アルキル化;1つまたは複数のペプチド結合のサロゲート結合による置換;ペプチド骨格長さの修飾;1つまたは複数のアミノ酸残基のアルファ炭素上の水素の別の化学基による置換、システイン、リジン、グルタミン酸/アスパラギン酸およびチロシンなどのアミノ酸を官能基化するような、前記アミノ酸の好適なアミン、チオール、カルボン酸およびフェノール反応性試薬を用いた修飾、ならびに、例えば、アルキンまたはアジド含有部分を用いた官能基化を可能とするそれぞれアジドまたはアルキン基含有アミノ酸といった、官能基化のために好適な直交反応性を導入するアミノ酸の導入または置換から選択される1つまたは複数の修飾が挙げられる。
- より高い親和性が達成されるように、疎水性効果を活用し、より低い解離速度に繋がる疎水性部分を組み込むこと;
- ロングレンジのイオン相互作用を活用して、より速い会合速度およびより高い親和性をもたらす荷電性基を組み込むこと(例えば、Schreiber et al, Rapid, electrostatically assisted association of proteins (1996), Nature Struct. Biol. 3, 427-31を参照);ならびに
- 例えば、エントロピーの損失が標的結合時に最小となるように正しくアミノ酸の側鎖を束縛すること、エントロピーの損失が標的結合時に最小となるように骨格のねじり角度を束縛することおよび同一の理由から分子中に追加の環化を導入することにより、ペプチドに追加の束縛を組み込むこと。
(総説について、Gentilucci et al, Curr. Pharmaceutical Design, (2010), 16, 3185-203、およびNestor et al, Curr. Medicinal Chem (2009), 16, 4399-418を参照)。
本発明は、1つまたは複数の原子が、同じ原子数を有するが天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられた、本発明の全ての薬学的に許容される(放射性)同位体標識されたペプチドリガンド、および、関連する(放射性)同位体を保持することができる金属キレーティング基(「エフェクター」と称される)が取り付けられた本発明のペプチドリガンド、および、ある特定の官能基が、関連する(放射性)同位体または同位体標識された官能基により共有結合的に置き換えられた本発明のペプチドリガンドを含む。
「非芳香族分子スキャフォールド」という用語への本明細書における言及は、芳香族(すなわち、不飽和)炭素環式または複素環式環系を含有しない本明細書において定義されるような任意の分子スキャフォールドを指す。
本発明のさらなる態様によれば、1つまたは複数のエフェクターおよび/または官能基にコンジュゲートされている本明細書において定義されるようなペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲートが提供される。
本発明のペプチドは、標準技術による合成の後に、in vitroでの分子スキャフォールドとの反応により製造されてもよい。これが行われる場合、標準的な化学が使用されてもよい。これは、さらなる下流の実験または検証のために可溶性の材料の迅速な大規模の調製を可能とする。そのような方法は、Timmerman et al(上掲)に開示されるものなどの従来の化学を使用して達成され得る。
本発明のさらなる態様によれば、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて本明細書において定義されるようなペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートを含む医薬組成物が提供される。
本発明の二環ペプチドは、EphA2結合剤として特定の有用性を有する。
ペプチド合成
ペプチドを固相合成により合成した。Rink Amide MBHA Resinを使用した。Rink Amide MBHA(0.4~0.45mmol/g)およびFmoc-Cys(Trt)-OH(3.0当量)を含有する混合物にDMFを加えた後、DIC(3当量)およびHOAt(3当量)を加え、1時間混合した。DMF中の20%のピペリジンをデブロッキングのために使用した。その後の各アミノ酸をDMF中の活性化試薬、DIC(3.0当量)およびHOAT(3.0当量)を使用して3当量を用いて連結させた。反応をニンヒドリン呈色反応またはテトラクロル呈色反応によりモニターした。合成完了後に、DMF×3、MeOH×3を用いてペプチド樹脂を洗浄した後、N2バブリング下で終夜乾燥した。次に、92.5%のTFA/2.5%のTIS/2.5%のEDT/2.5%のH2Oを用いてペプチド樹脂を3時間処理した。冷イソプロピルエーテルを用いてペプチドを沈殿させ、遠心分離した(3000rpmで3分)。イソプロピルエーテルを用いてペレットを2回洗浄し、粗ペプチドを真空下で2時間乾燥した後に凍結乾燥した。凍結乾燥粉末をACN/H2O(50:50)中に溶解し、ACN中の100mMのTATAの溶液の後にH2O中の重炭酸アンモニウム(1M)を加え、溶液を1時間混合した。環化が完了したら、1Mの水性塩酸システイン(TATAに対して10当量)を用いて反応を停止させた後に混合し、1時間静置した。溶液を凍結乾燥して粗生成物を得た。粗ペプチドを分取HPLCにより精製し、凍結乾燥して生成物を得た。
配列:(β-Ala)-Sar10-A(HArg)DC(HyP)LVNPLCLHP(D-Ala)WTC((β-Ala)-Sar10-(配列番号87))
配列:(β-Ala)-Sar10-A(HArg)DCPLVNPLCLHP(D-Ala)WTC((β-Ala)-Sar10-(配列番号88))
配列:(β-Ala)-Sar10-ARDC(HyP)LVNPLCLHPGWTC((β-Ala)-Sar10-(配列番号89))
配列:(β-Ala)-Sar10-ARDCPLVNPLCL(D-3,3-DPA)PGWTC((β-Ala)-Sar10-(配列番号90))
配列:(β-Ala)-Sar10-ARDCPLVNPLCLHPGWTCLH((β-Ala)-Sar10-(配列番号91))
二環薬物コンジュゲート(BDC)を調製するための概略図を図3に示し、表Aは、各BDC内の成分標的化二環およびリンカー/毒素を記載する。
Val-Cit-MMAE系列
Val-Cit-MMAEリンカー
DMA中の二環(1.0~1.3当量)の溶液にDIEA(3当量)およびMMAE-PABC-Cit-Val-グルタレート-NHS(1当量)を加えた。混合物を25℃で18時間撹拌した。反応をLC-MSによりモニターし、完了したら分取HPLCにより直接的に精製した。
Trp-Cit-MMAEリンカー
DMA中の二環(1.0~1.3当量)の溶液にDIEA(3当量)およびMMAE-PABC-Cit-Trp-グルタレート-NHS(1当量)を加えた。混合物を25℃で18時間撹拌した。反応をLC-MSによりモニターし、完了したら分取HPLCにより直接的に精製した。
Val-Lys-MMAEリンカー
D-Trp-Cit-MMAEリンカー
DMA(5mL)中のBCY6014(76.99mg、25.32μmol、1.2当量)の溶液にDIEA(8.18mg、63.31μmol、11.03μL、3当量)、化合物7(0.03g、21.10μmol、1当量)を加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。反応をLC-MSによりモニターし、完了したら、混合物を分取HPLCにより精製した。BCY6062(0.0255g、5.70μmol、27.01%の収率、97.15%の純度)を白色固体として得た。
DM1-SS系列
DM1-SPDP-TFPリンカー
1H NMR: ES6446-8-P1A 400 MHz CDCl3
δ ppm 1.98 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 2.45 (t, J=7.15 Hz, 2 H), 2.79 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 7.03 (dd, J=7.15, 4.89 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 8.41 (d, J=4.52 Hz, 1 H).
DMA中の標的化二環(1.1~1.3当量)の溶液にDIEA(3当量)およびDM1-SPDB-TFP(1当量)を加えた。混合物を25℃で18時間撹拌した。反応をLC-MSによりモニターし、完了したら、混合物を分取HPLCにより直接的に精製した。
DM1-SPDP(SO3H)-NHSリンカー
1H NMR: 400 MHz CDCl3
δ ppm 2.03-2.11 (m, 2 H), 2.54 (t, J=7.20 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=7.20 Hz, 2 H), 7.11-7.14 (m, 1 H), 7.67-7.74 (m, 2 H), 8.50 (d, J=4.80 Hz, 1 H).
1H NMR: 400 MHz CDCl3
δ ppm 2.49-2.54 (m, 2 H), 3.63-3.67 (m, 2 H), 3.90 (t, J=6.60 Hz, 2 H), 7.09-7.12 (m, 1 H), 7.66-7.76 (m, 2 H), 8.47 (dd, J=4.80 Hz, 0.80 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H).
DMA中の標的化二環(1.1~1.3当量)の溶液にDIEA(3当量)およびDM1-SO3H-SPDB-NHS(1当量)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応をLC-MSによりモニターし、完了したら、混合物を分取HPLCにより直接的に精製した。
DM1-SS-Meリンカー
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6
δ ppm 1.36 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 1.88 - 2.07 (m, 2 H), 2.56 (td, J=7.53, 1.76 Hz, 2 H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 7.11 (ddd, J=7.34, 4.96, 1.00 Hz, 1 H), 7.66 (td, J=7.78, 1.76 Hz, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 8.48 (dt, J=4.02, 0.88 Hz, 1 H).
DMA中の標的化二環(1.1~1.3当量)の溶液にDIEA(3当量)およびDM1-SPP-TFP(1当量)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応をLC-MSによりモニターし、完了したら、混合物を分取HPLCにより直接的に精製した。
BCY6039(DM1-Me-SS-Me-二環)
DMA(1mL)中のBCY6014(101.58mg、33.41μmol、1当量)の溶液にDIEA(12.95mg、100.23μmol、17.46μL、3当量)およびDM1-SO3H-SPP-TFP(0.035g、33.41μmol、1当量)を加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。LC-MSは、DM1-SO3H-SPP-TFPは完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した。分取HPLC(TFA条件)により直接的に精製した。化合物BCY6077(41.30mg、10.03μmol、30.01%の収率、96.44%の純度)を白色固体として得た。
BCY6063(MMAE)
DCM(20mL)およびMeOH(10mL)中の化合物1(3.5g、5.68mmol、1.0当量)の溶液に(4-アミノフェニル)メタノール(978.5mg、7.95mmol、1.4当量)およびEEDQ(2.81g、11.35mmol、2.0当量)を暗所で加え、混合物を25℃で18時間撹拌した。LC-MSは、化合物1は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した([M+H+]=722.0)。結果として得られた反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);220gのSepaFlash(登録商標) Silica Flash Column、0~10%のメタノール/ジクロロメタンの溶出液、80mL/分)により精製した。化合物2(3.0g、4.16mmol、73.2%の収率)を黄色固体として得た。
THF(30mL)中の化合物2(2.5g、3.46mmol、1.0当量)の溶液にDIEA(2.69g、20.78mmol、3.62mL、6.0当量)およびビス(4-ニトロフェニル)炭酸塩(6.32g、20.78mmol、6.0当量)を加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。TLCは、化合物2は完全に消費され、1つの新たなスポットが形成されたことを指し示した。反応液はTLCによれば清浄であった。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);220gのSepaFlash(登録商標) Silica Flash Column、0~5%のメタノール/ジクロロメタンの溶出液、100mL/分)により精製した。化合物3(2.2g、2.48mmol、71.6%の収率)を黄色固体として得た。
DMF(5mL)中の化合物3(0.3g、338.24umol、1.0当量)の溶液に、HOBt(50.3mg、372.06umol、1.1当量)、DIEA(131.1mg、1.01mmol、176.7μL、3.0当量)、およびMMAE(218.6mg、304.42umol、0.9当量)を加えた。混合物を40℃で16時間撹拌した。LC-MSは、所望のMSを有する1つのピークを示した([M+H+]=1466.4、[M+2H+]/2=733.2)。反応混合物を次に分取HPLC(中性条件)により直接的に精製し、化合物4(0.2g、136.44umol、40.3%の収率)を白色固体として得た。
化合物4(0.175g、119.39umol、1.0当量)を最初にTFA(1.8mL)中に溶解し、次にトリイソプロピルシラン(13.5g、85.20mmol、17.5mL、713.7当量)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。LC-MSは、所望のMSを有する1つのピークを示した([M+H+]=1123.4、[M+2H+]/2=562.2)。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して残留物を得た。残留物を分取HPLC(中性条件)により精製した。化合物5(0.1g、89.02umol、74.6%の収率)を黄色固体として得た。
DMA(1.0mL)中の化合物5(0.07g、62.31umol、1.0当量)の溶液にDIEA(24.2mg、186.94umol、32.6μL、3.0当量)およびテトラヒドロピラン-2,6-ジオン(14.2mg、124.62umol、2.0当量)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。LC-MSは、化合物5は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した([M+H+]=1237.4、[M+2H+]/2=619.3)。反応混合物を次に分取HPLC(中性条件)により直接的に精製し、化合物6(0.04g、32.32umol、51.8%の収率)を淡黄色固体として得た。
DMA(3.0mL)およびDCM(1.0mL)中の化合物6(0.04g、32.32umol、1.0当量)、1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(11.2mg、96.97umol、3.0当量)の溶液にEDCI(18.6mg、96.97umol、3.0当量)を加えた。混合物を25℃で18時間撹拌した。LC-MSは、化合物6は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した([M+H+]=1334.5、[M+2H+]/2=667.7)。反応混合物を次に分取HPLC(TFA条件)により直接的に精製し、化合物7(0.025g、18.73umol、57.9%の収率)を白色固体として得た。
DMA(4mL)中のBCY6014(82.0mg、26.98umol、1.2当量)の溶液にDIEA(8.7mg、67.44umol、11.7μL、3.0当量)および化合物7(0.03g、22.48umol、1.0当量)を加えた。混合物を25℃で18時間撹拌した。LC-MSは、化合物7は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した([M+4H+]/4=1065.2)。反応混合物を次に分取HPLC(TFA条件)により直接的に精製した。化合物BCY6105(0.024g、5.41umol、24.1%の収率、96.06%の純度)を白色固体として得た。
DCM(30mL)およびMeOH(10mL)中の化合物1(5.0g、10.67mmol、1.0当量)の溶液にEEDQ(5.28g、21.34mmol、2.0当量)および(4-アミノフェニル)メタノール(2.63g、21.34mmol、2.0当量)を加えた。混合物を20℃で18時間撹拌した。LC-MSは、化合物1は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した(所望のm/z=574;脱落および部分的に脱落したBoc基はそれぞれm/z=474および518に対応した)。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して残留物を得た。残留物を分取HPLC(中性条件)により精製した。化合物2(3.7g、6.45mmol、60.4%の収率)を黄色固体として得た。
DMF(20mL)中の化合物2(3.4g、5.93mmol、1.0当量)の溶液にDIEA(5.36g、41.49mmol、7.23mL、7.0当量)およびビス(4-ニトロフェニル)炭酸塩(10.82g、35.56mmol、6.0当量)を一度に加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。LC-MSは、所望のMSを有する1つのピークを示した(m/z=639は、ESIの間にBoc基が脱落する質量に対応した)。反応混合物を分取HPLC(中性条件)により直接的に精製した。化合物3(3.0g、4.06mmol、68.5%の収率)を黄色固体として得た。
DMF(15mL)中の化合物3(707.4mg、957.55umol、1.0当量)の溶液に、HOBt(155.3mg、1.15mmol、1.2当量)、DIEA(371.3mg、2.87mmol、500.4μL、3.0当量)、およびMMAE(0.55g、766.04umol、0.8当量)を加えた。混合物を30℃で16時間撹拌した。LC-MSは、所望のMSを有する1つのピークを示した(所望のm/z=1317、およびm/z=609は、ESIの間に2つのプロトンおよびBoc基が脱落する質量に対応した)。反応混合物を次に分取HPLC(中性条件)により直接的に精製した。化合物4(0.53g、402.23umol、42.0%の収率)を黄色固体として得た。
DMF(4mL)中の化合物4(0.526g、399.20umol、1.0当量)の溶液にピペリジン(862.2mg、10.13mmol、1.0mL、25.4当量)を加えた。混合物を25℃で30分間撹拌した。LC-MSは、化合物4は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した(所望のm/z=1095、およびm/z=265はFmoc-ピペリジン付加体に対応した)。反応混合物を次に分取HPLC(中性条件)により直接的に精製した。化合物5(0.230g、209.97umol、52.6%の収率)を白色固体として得た。
DMF(10mL)中のFmoc-(D-Ala)-Phe-OH(125.6mg、273.87umol、1.2当量)の溶液に、EDCI(52.5mg、273.87umol、1.2当量)、HOBt(37.0mg、273.87umol、1.2当量)、および化合物5(0.25g、228.23umol、1当量)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌した。LC-MSは、化合物5は完全に消費され、所望のMSを有する1つのピークが検出されたことを示した(m/z=718は、ESIの間に2つのプロトンおよびBoc基が脱落する質量に対応した)。反応混合物を次に分取HPLC(中性条件)により直接的に精製した。化合物6(0.18g、117.20umol、51.3%の収率)を白色固体として得た。
DMF(8mL)中の化合物6(0.18g、117.20umol、1.0当量)の溶液にピペリジン(1.72g、20.25mmol、2.0mL、172.8当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSは、化合物7は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した(m/z=1314および657は所望の質量に対応し、m/z=265はFmoc-ピペリジン付加体に対応した)。反応混合物を次に分取HPLC(中性条件)により直接的に精製した。化合物7(0.13g、98.96umol、84.4%の収率)を白色固体として得た。
DMA(4mL)中の化合物7(0.105g、79.93umol、1.0当量)の溶液にDIEA(31.0mg、239.79umol、41.8μL、3.0当量)およびテトラヒドロピラン-2,6-ジオン(27.4mg、239.79umol、3.0当量)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。LC-MSは、化合物7は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した(m/z 664.5は、ESIの間に2つのプロトンおよびBoc基が脱落する質量に対応した)。反応混合物を次に分取HPLC(中性条件)により直接的に精製し、化合物8(0.09g、63.04umol、78.8%の収率)を白色固体として得た。
DMA(3mL)およびDCM(1mL)中の化合物8(0.09g、63.04umol、1.0当量)、1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(21.7mg、189.11umol、3.0当量)の溶液に、1mLのDCM中に溶解したEDCI(36.2mg、189.11umol、3.0当量)を加えた。混合物を25℃で18時間撹拌した。LC-MSは、化合物8は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した(所望のm/z=1524(1つのプロトン)および763(2つのプロトン)であり、m/z=713はESIの間にBoc基が脱落する質量に対応した)。反応混合物を分取HPLC(中性条件)により直接的に精製した。化合物9(0.07g、45.91umol、72.8%の収率)を白色固体として得た。
DMF(3mL)中のBCY6014(167.5mg、55.09umol、1.2当量)の溶液にDIEA(11.8mg、91.81umol、16.0μL、2.0当量)および化合物9(0.07g、45.91umol、1.0当量)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。LC-MSは、化合物9は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した([M+4H+]/4=1112.9、[M+5H+]/5=890.5)。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して残留物を得た。粗生成物10(0.220g、粗)をさらなる精製なしで次の工程において使用した。
DCM(4mL)中の化合物10(0.200g、44.95umol、1.0当量)の溶液に1mLのTFAを加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSは、所望のMSを有する1つの主なピークを示した([M+4H+]/4=1088.0、[M+5H+]/5=870.8)。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、それを次に分取HPLC(TFA条件)により直接的に精製した。化合物BCY6106(0.0297g、20.06umol、14.5%の収率、95.46%の純度)を白色固体として得た。
化合物9の合成は、BCY6106において記載したものと類似の様式で行った。
DMA(3mL)中のBCY6099(195.15mg、61.32μmol、1.1当量)の溶液にDIEA(21.61mg、167.23μmol、29.13μL、3当量)および化合物9(0.085g、55.74μmol、1.0当量)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。LC-MSは、化合物9は完全に消費され、所望のm/zを有する1つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去することにより残留物(淡黄色油)を得た。反応液を分取HPLC(中性条件)により直接的に精製した。化合物10A(0.160g、34.84μmol、62.50%の収率)を白色固体として得た。
DCM(4.5mL)中の化合物10Aの溶液にTFA(4.5mL)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。LC-MSは、化合物10Aは完全に消費され、所望のm/zを有する1つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去することにより残留物を得、それを分取HPLC(TFA条件)により精製した。化合物BCY6175(61.40mg、13.56μmol、31.13%の収率)を白色固体として得た。
DCM(30mL)およびMeOH(10mL)中の化合物1(3.0g、8.49mmol、1.0当量)の溶液にEEDQ(2.52g、10.19mmol、1.2当量)および(4-アミノフェニル)メタノール(1.25g、10.19mmol、1.2当量)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。LC-MSは、化合物1は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した([M+H]+ 459.5)。加えて、TLCは、化合物1は完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを指し示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);120gのSepaFlash(登録商標) Silica Flash Column、0~60%のエチルアセテート/石油エーテル勾配の溶出液、80mL/分)により精製した。化合物2(3.5g、7.63mmol、89.9%の収率)を黄色固体として得た。
THF(100mL)中の化合物2(3.3g、7.20mmol、1.0当量)の溶液にDIEA(4.65g、35.98mmol、6.27mL、5.0当量)およびビス(4-ニトロフェニル)炭酸塩(8.76g、28.79mmol、4.0当量)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。LC-MSは、化合物2は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した([M+H]+ 624.0)。加えて、TLCは、化合物2は完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを指し示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);120gのSepaFlash(登録商標) Silica Flash Column、0~15%のエチルアセテート/石油エーテル勾配の溶出液、80mL/分)により精製した。化合物3(3.0g、4.81mmol、66.8%の収率)を黄色固体として得た。
DMF(5mL)中の化合物3(124.09mg、198.97umol、1.0当量)の溶液に、HOBt(32.3mg、238.77umol、1.2当量)、DIEA(77.1mg、596.92μmol、103.9μL、3.0当量)、およびMMAE(0.1g、139.28umol、0.7当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSは、化合物3は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した([M+H]+ 1202.5、[M+Na]+ 1224.5)。反応混合物を次に分取HPLC(中性条件)により直接的に精製した。凍結乾燥後、化合物4(0.08g、66.53umol、33.4%の収率)を白色固体として得た。
DMF(4mL)中の化合物4(0.08g、66.53umol、1.0当量)の溶液にピペリジン(862.2mg、10.13mmol、1mL、152.2当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSは、化合物4は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した([M+H]+ 981.5、[M+Na]+ 1003.5、m/z=264.0はFmoc-ピペリジン付加体に対応した)。反応混合物を分取HPLC(中性条件)により直接的に精製した。化合物5(0.055g、56.11umol、84.3%の収率)を白色固体として得た。
DMF(4mL)中のFmoc-Glu(t-Bu)-Pro-Cit-Gly-HPhe-Tyr(t-Bu)-OH(74.1mg、66.31umol、1.3当量)の溶液に、EDCI(12.7mg、66.31umol、1.3当量)、HOBt(8.9mg、66.31umol、1.3当量)、および化合物5(0.05g、51.01umol、1.0当量)を加えた。混合物を25℃で30分間撹拌した。LC-MSは、20%の化合物5が残留し、いくつかの新たなピークが形成され、60%の反応混合物が所望の生成物([M+2H+]/2=1040.4)であったことを指し示した。反応混合物を分取HPLC(中性条件)により直接的に精製した。化合物6(0.07g、33.66umol、66.0%の収率)を白色固体として得た。
DMF(4mL)中の化合物6(0.07g、33.66umol、1.0当量)の溶液にピペリジン(2.9mg、33.66umol、3.3μL、1.0当量)を加えた。混合物を25℃で15分間撹拌した。LC-MSは、化合物6は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した([M+2H+]/2=929.1、m/z=264.2はFmoc-ピペリジン付加体に対応した)。反応混合物を分取HPLC(中性条件)により直接的に精製した。化合物7(0.045g、24.23umol、72.0%の収率)を白色固体として得た。
DMA(1mL)中の化合物7(0.04g、21.54umol、1.0当量)の溶液にDIEA(8.3mg、64.61umol、11.2μL、3.0当量)およびテトラヒドロピラン-2,6-ジオン(7.4mg、64.61umol、3.0当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSは、化合物7は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した([M+2H+]/2=986.4)。反応混合物を次に分取HPLC(中性条件)により直接的に精製した。化合物8(0.035g、17.75umol、82.4%の収率)を白色固体として得た。
DMA(3mL)およびDCM(1mL)中の化合物8(0.035g、17.75umol、1.0当量)、1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(6.1mg、53.26umol、3.0当量)の溶液にEDCI(10.2mg、53.26umol、3.0当量)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。LC-MSは、化合物8が部分的に残留し、所望のMS([M+2H+]/2=1034.7)を有する1つのピークが検出されたことを示した。DCMを次に除去した後、混合物を分取HPLC(中性条件)により精製した。化合物9(0.03g、14.50umol、81.7%の収率)を白色固体として得た。
DMF(2mL)中のBCY6014(52.9mg、17.40umol、1.59μL、1.2当量)の溶液にDIEA(5.6mg、43.51umol、7.6μL、3.0当量)および化合物9(0.03g、14.50umol、1.0当量)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。LC-MSは、所望のMSを有する1つの主なピークを示した([M+4H+]/4=1249.2、[M+5H+]/5=999.3)。溶媒を次に除去し、結果として得られた粗生成物10(0.06g、粗)をさらなる精製なしで次の工程において使用した。
DCM(1mL)中の化合物10(0.055g、11.01umol、1.0当量)の溶液に1mLのTFAを加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。LC-MSは、化合物10は完全に消費され、所望のMSを有する1つの主なピークが検出されたことを示した([M+4H+]/4=1221.0、[M+5H+]/5=977.0)。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して残留物を得、それを次に分取HPLC(TFA条件)により直接的に精製した。化合物BCY6107(20.4mg、4.03umol、36.6%の収率、96.36%の純度)を白色固体として得た。
研究1:蛍光偏光測定
(a)直接結合アッセイ
蛍光タグ(フルオレセイン、SIGMAまたはAlexa Fluor488(商標)、Fisher Scientificのいずれか)を有するペプチドを、0.01%のtween 20を含むPBSまたは100mMのNaClおよび0.01%のtweenを含む50mMのHEPES(pH7.4)(共にアッセイ緩衝液と称する)を用いて2.5nMに希釈した。これをペプチドと同じアッセイ緩衝液中のタンパク質の滴定と合わせて、黒壁および黒底の低結合低体積384ウェルプレート中の25μLの総体積の1nMのペプチド、典型的には、5μLのアッセイ緩衝液、10μLのタンパク質(表1)、そして10μLの蛍光ペプチドを得た。2倍の段階希釈を使用して、既知の高親和性結合剤のための500nMから低親和性結合剤および選択性アッセイのための10μMまでの範囲内の最高濃度を有する12の異なる濃度を得た。測定は、485nmにおいて励起されて520nmにおいて平行および垂直な放射を検出する「FP 485 520 520」の光学モジュールを備えたBMG PHERAstar FSにより実行した。PHERAstar FSを25℃においてウェル当たり200のフラッシュおよび0.1秒の配置遅延で設定し、各ウェルを5~10分間隔で60分間測定した。ウェル中にタンパク質が存在しない60分の終わりに各トレーサーについて解析のために使用される増加を決定した。Systat Sigmaplotバージョン12.0を使用してデータを解析した。mP値をユーザー定義の二次式にフィッティングしてKd値を生成した:f=ymin+(ymax-ymin)/Lig*((x+Lig+Kd)/2-sqrt((((x+Lig+Kd)/2)^2)-(Lig*x)))。「Lig」は、使用したトレーサーの濃度の定義された値であった。
蛍光タグを有しないペプチドを蛍光タグおよび既知のKdを有するペプチドとの競合において試験した(表2)。参照化合物Aは配列Fl-G-Sar5-ACPWGPAWCPVNRPGCA(Fl-G-Sar5-(配列番号94))を有する。参照化合物Bは配列Fl-G-Sar5-ACPWGPFWCPVNRPGCA(Fl-G-Sar5-(配列番号95))を有する。参照化合物Cは配列Fl-G-Sar5-ADVTCPWGPFWCPVNRPGCA(Fl-G-Sar5-(配列番号96)を有する。参照化合物A、BおよびCのそれぞれはTBMB分子スキャフォールドを含有する。最大5%のDMSOを用いて直接結合アッセイにおいて記載したようなアッセイ緩衝液中に適切な濃度までペプチドを希釈した後、2倍に段階希釈した。5μLの希釈したペプチドをプレートに加えた後に使用する蛍光ペプチドに依存する固定濃度(表2)の10μLのヒトまたはマウスEphA2(表1)、次に10μLの蛍光ペプチドを加えた。直接結合アッセイと同様に測定を実行したが、最初の測定の前に増加を決定した。データ解析をSystat Sigmaplotバージョン12.0において行い、mP値をユーザー定義の三次式にフィッティングしてKi値を生成した:
f=ymin+(ymax-ymin)/Lig*((Lig*((2*((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^0.5*COS(ARCCOS((-2*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^3+9*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp)-27*(-1*Klig*Kcomp*Prot*c))/(2*((((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^3)^0.5)))/3))-(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)))/((3*Klig)+((2*((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^0.5*COS(ARCCOS((-2*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^3+9*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp)-27*(-1*Klig*Kcomp*Prot*c))/(2*((((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^3)^0.5)))/3))-(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c))))。
「Lig」、「KLig」および「Prot」はいずれも、それぞれ蛍光ペプチド濃度、蛍光ペプチドのKdおよびEphA2濃度に関する定義された値であった。
(a)競合結合
蛍光タグを有しないペプチドを蛍光タグおよび既知のKdを有するペプチドとの競合において試験した(表9)。5μLの増加(2倍)濃度の試験化合物をプレートに加えた後に使用する蛍光ペプチドに依存する固定濃度(表9)の10μLのEphA2タンパク質(表8)、次に10μLの蛍光ペプチドを加えた。緩衝液は、DMSO<1%の上記のようなアッセイ緩衝液であった。測定は、485nmにおいて励起されて520nmにおいて平行および垂直な放射を検出する「FP 485 520 520」の光学モジュールを備えたBMG PHERAstar FSにより実行した。PHERAstar FSを25℃においてウェル当たり200回のフラッシュおよび0.1秒の配置遅延で設定し、各ウェルを5~10分間隔で60分間測定した。代替的に、測定は、30回のフラッシュおよび1.2のG係数を有するFITC FP Dual Mirror、FITC FP 480励起フィルターならびにFITC FP P-pol 535およびFITC FP S-pol発光フィルターを備えたPerkin Elmer Envisionにおいて類似の時間間隔で行った。データ解析をSystat Sigmaplotバージョン12.0または13.0において行い、60分におけるmP値をユーザー定義の三次式にフィッティングしてKi値を生成した:
f=ymin+(ymax-ymin)/Lig*((Lig*((2*((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^0.5*COS(ARCCOS((-2*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^3+9*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp)-27*(-1*Klig*Kcomp*Prot*c))/(2*((((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^3)^0.5)))/3))-(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)))/((3*Klig)+((2*((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^0.5*COS(ARCCOS((-2*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^3+9*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp)-27*(-1*Klig*Kcomp*Prot*c))/(2*((((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^3)^0.5)))/3))-(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c))))。
「Lig」、「KLig」および「Prot」はいずれも、それぞれ蛍光ペプチド濃度、蛍光ペプチドのKdおよびEphA2濃度に関する定義された値であった。
タンパク質に対して3xモル過剰のビオチンを用いてpH5.4の4mMの酢酸ナトリウム、100mMのNaCl中で1時間、EZ-Link(商標) Sulfo-NHS-LC-Biotinを用いて非Fc融合タンパク質をビオチン化した。反応混合物のPBSへの透析後にFluorescence Biotin Quantification Kit(Thermo)を使用して標識化の程度を決定した。ペプチド結合の解析のために、XanTec CMD500Dチップを利用してBiacore T200機器を使用した。ランニングバッファーとしてHBS-N(10mMのHEPES、0.15MのNaCl、pH7.4)を用いて25℃において標準的なアミン連結化学を使用してストレプトアビジンをチップ上に固定化した。簡潔に述べれば、10μl/分の流速において1:1の比の0.4Mの1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)/0.1MのN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)の7分の注入を用いてカルボキシメチルデキストラン表面を活性化させた。ストレプトアビジンの捕捉のために、タンパク質を10mMの酢酸ナトリウム(pH4.5)中に0.2mg/mlまで希釈し、活性化させたチップ表面上に120μlを注入することにより捕捉した。残留の活性化した基を1Mのエタノールアミン(pH8.5):HBS-N(1:1)の7分の注入を用いて遮断した。緩衝液をPBS/0.05%のTween 20に変更し、緩衝液中への0.2μMまでのタンパク質の希釈を使用してビオチン化EphA2を500~1500RUのレベルまで捕捉した。0.5%の最終のDMSO濃度を用い、50または100nMの最高ペプチド濃度および6つのさらなる2倍希釈を用いてこの緩衝液中のペプチドの希釈系列を調製した。60秒の会合および900~1200秒の解離を用いて90μl/分の流速において25℃でSPR分析を実行した。データをDMSO除外体積効果について補正した。標準的な処理手順およびデータ処理を使用して全てのデータをブランク注入および参照表面について二重参照化し、Scrubberソフトウェア、バージョン2.0c(BioLogic Software)を使用して速度論的フィッティングを行った。単純な1:1の結合モデルを使用してデータをフィッティングして、適切な場合に物質輸送効果を可能とした。
研究3および7~23のそれぞれにおいて、以下の方法論を各研究のために採用した:
(a)材料
(i)動物および飼育条件
動物
種:ハツカネズミ(Mus Musculus)
株:Balb/cヌードまたはCB17-SCID
齢:6~8週
体重:18~22g
動物の数:9~90匹のマウス
動物供給業者:Shanghai Lingchang Biotechnology Experimental Animal Co.Limited
飼育条件
マウスを各ケージ中に3~5匹の動物で一定の温度および湿度において個々の換気ケージ中に留めた。
・温度:20~26℃
・湿度 40~70%
ケージ:ポリカーボネート製。サイズは300mm×180mm×150mmである。ベッド材料はトウモロコシの穂軸であり、週に2回交換する。
食餌:動物は、全研究期間の間に照射滅菌した乾燥顆粒食品に自由にアクセスできた。
水:動物は、無菌の飲料水に自由にアクセスできた。
ケージの同定:各ケージの同定ラベルは以下の情報:動物の番号、性別、系統、受入日、処置、研究番号、群番号および処置の開始日を含有した。
動物の同定:動物は耳の符号化により印をした。
(i)観察
本研究における動物の取扱い、世話および処置に関する全ての手順は、Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)のガイダンスにしたがって、WuXi AppTecのInstitutional Animal Care and Use Committee(IACUC)により承認されたガイドラインにしたがって行った。ルーチンのモニタリングの時点において、可動性などの正常な挙動、食料および水の消費(視認によってのみ)、体重の増加/減少、目/毛のマッティングおよびプロトコールにおいて述べられるような任意の他の異常な効果に関する腫瘍成長および処置の任意の効果について動物を連日チェックした。死亡および観察された臨床徴候を各サブセット内の動物の番号に基づいて記録した。
主要なエンドポイントは、腫瘍成長が遅延され得るかまたはマウスが治癒され得るかを見ることであった。キャリパーを使用して2つの次元において腫瘍体積を週に3回測定し、式V=0.5a×b2(aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径である)を使用してmm3において表した。腫瘍サイズを次にT/C値の算出のために使用した。T/C値(パーセント)は、抗腫瘍有効性の指標であり、TおよびCは、所与の日における、それぞれ治療群および対照群の平均体積である。TGIを式:TGI(%)=[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100(Tiは所与の日における治療群の平均腫瘍体積であり、T0は処置開始日における治療群の平均腫瘍体積であり、ViはTiと同日におけるビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、V0は処置開始日におけるビヒクル群の平均腫瘍体積である)を使用して各群について算出した。
研究の終了時に全ての群の腫瘍をFFPEのために収集した。
平均および平均の標準誤差(SEM)を含む要約統計量を各時点における各群の腫瘍体積について提供する。
群間の腫瘍体積の差異の統計解析を最終投与後の最良の治療的時点において得られたデータに対して実行した。
一元配置分散分析を行って群間で腫瘍体積を比較し、有意なF統計量(誤差分散に対する治療分散の比)が得られた場合、Games-Howell検定を用いて群間の比較を実行した。全てのデータをGraphPad Prism 5.0を使用して解析した。P<0.05を統計的に有意と考えた。
がん細胞株(CCL)は元々は患者腫瘍に由来したが、in vitro細胞培養物内で増殖する能力を獲得する。in vitroマニピュレーションの結果として、がん研究において伝統的に使用されてきたCCLは、細胞がin vivoにおいて生育される場合に回復されない遺伝的形質転換を起こす。細胞培養プロセスのため、培養において生存するようにより良好に適合する細胞を選択し、がん細胞と相互作用する腫瘍内在性の細胞およびタンパク質を除去し、培養物は表現型が均質となる。研究者らは、5%の抗がん剤のみが前臨床試験後に食品医薬品局により承認される理由を腫瘍不均質性の欠如およびヒト間質性微環境の非存在に帰せ始めている。詳細には、CCL異種移植片は、多くの場合に、原発性腫瘍における薬物応答を予測せず、その理由は、CCLは、薬物抵抗性の経路およびヒト原発性腫瘍において見出される薬物応答に対する微環境の効果に従わないからである。これらの問題を克服するために、本発明者らは、PDXモデルを使用して、前臨床モデルの予測能力を向上させた。
ビヒクル処置動物および5mg/kg qwにおいて4週間BCY6031を用いて処置された動物において腫瘍成長を比較するための実験を設計した。
(i)PDXの情報
各マウスの右脇腹の皮下に約30mm3のLU-01-0046腫瘍断片を接種した。平均腫瘍体積が943mm3に達した時に薬物処置を開始した。試験品、投与の経路、投与頻度および各群中の動物数を上記している。
(i)死亡率、罹病率、および体重の増加または減少
動物の体重を毒性の間接的な尺度として定期的にモニターした。BCY6031を投与したLU-01-0046腫瘍を有する雌Balb/Cヌードマウスにおける体重変化を図1に示す。
腫瘍成長曲線を図2に示す。
PDXモデルLU-01-0046におけるBCY6031についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後7日目の腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
本研究では、LU-01-0046 PDXモデルにおいてBCY6031の治療効果を評価した。測定された体重を図1に示す。様々な時点における処置群の腫瘍体積を表19および図2に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは7日目に2191mm3に達した。5mg/kgのBCY6031は強力な抗腫瘍活性を生じさせ、腫瘍は7日目までに463mm3(TGI=138.6%、p<0.05)と測定された。さらには、BCY6031処置は32日目から腫瘍を完全に根絶し、28日目における懸濁液の投与後に腫瘍再成長は起こらなかった。BCY6031は有意な体重損失を生じさせず(図1)、研究の全体を通じて薬物処置マウスにおいて有害な臨床的所見はなかった。
本研究では、HT1080線維肉腫株、MDA-MB-231トリプルネガティブ乳がん株およびNCI-H1975非小細胞肺がん(NSCLC)株の3つのがん細胞株由来(CDX)モデルにおいてBCY6136の治療効果を評価した。
Balb/cマウスの右脇腹の皮下に腫瘍細胞を接種し、平均平均腫瘍体積が150~200mm3に達した時に薬物処置を開始した。腫瘍測定および統計解析は上記のように行った。腫瘍を有する動物をBCY6136またはビヒクルを用いて週に1回処置した。
図4~6は、BCY6136は週に1回の投与後に乳房、肺および線維肉腫異種移植モデルにおいて効果的であることを示す。
HT1080モデルにおいて、0および7日目における3および5mg/kgでのBCY6136の週に1回の投与後14日目までに腫瘍成長の完全な退縮が達成された(図4)。0および7日目における2mg/kgでのBCY6136の週に1回の投与は腫瘍静止(部分的な退縮)を生じさせた(図4)。BCY6136処置は有意な体重損失を生じさせず(図4の挿入図)、研究の全体を通じて薬物処置マウスにおいて有害な臨床的所見はなかった。
2および3mg/kgの週に1回のBCY6136の投与後約28日目までにNCI-H1975モデルにおいて腫瘍成長の完全な退縮が観察された(図5)。35日目における投与中止後、35日目から3mg/kgアームの測定が終了した72日目までに3mg/kg処置動物において腫瘍再成長は観察されなかった(図5)。2mg/kgでのBCY6136の投与は、このモデルにおいて約28日目からの完全な退縮を生じさせた。35日目における投与中止後に2mg/kgの用量での約51日目まで腫瘍再成長はなかった。この用量レベルにおいて中等度の腫瘍再成長が約51日目から77日目の研究終了まで観察された。1mg/kgのBCY6136での処置は腫瘍静止(部分的な退縮)を生じさせた(図5)。BCY6136処置は有意な体重損失を生じさせず(図5の挿入図)、研究の全体を通じて薬物処置マウスにおいて有害な臨床的所見はなかった。
0~45日目の2および3mg/kgでの週に1回の投与後にMDA-MB231モデルにおいて腫瘍静止(部分的な退縮)が観察された(図6)。2mg/kg処置動物においてある程度の体重損失(腫瘍負荷に帰せられる)が観察された(図6の挿入図)。
6匹の雌ラットを2ラット/群の3群に無作為に割り当てて、1および8日目における5、7.5および10mg/kgでのIVボーラス注射による投与後にBCY6136の毒性を決定した。研究を15日目に終了した。
BCY6136を用いた28日の毒物学研究をカニクイザルにおいて実行した。BCY6136を1、8、15および22日目に1.0および2.0mg/kgで投与した。29日目(最終用量の7日後)に動物を安楽死させ、検死した。
(a)研究目的
研究の目的は、PC-3異種移植片の処置におけるBCY6033およびBCY6136のin vivo抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱不活性化ウシ胎仔血清を添加したF12K培地中でPC-3腫瘍細胞を維持する。腫瘍細胞を週に2回通常通りに継代培養する。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数する。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のためにPC-3(10*106)腫瘍細胞を接種する。動物を無作為化し、平均腫瘍体積が約150mm3に達した時に処置を開始する。試験品投与および各群中の動物数を以下の実験設計の表に示す。
体重および腫瘍成長曲線を図7~9に示す。
PC-3異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表21に示す。
PC-3異種移植モデルにおける試験品の腫瘍成長阻害率を処置の開始後16日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、PC-3異種移植モデルにおける試験品の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図7~9ならびに表21および表22に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは16日目に2070mm3に達した。1mg/kg、qwでのBCY6136(TV=107mm3、TGI=102.2%、p<0.001)、2mg/kg、qwでのBCY6136(TV=79mm3、TGI=103.6%、p<0.001)および3mg/kg、qwでのBCY6136(TV=70mm3、TGI=104.1%、p<0.001)は強力な抗腫瘍効果を示した。
3mg/kg、qwでのBCY6033(TV=116mm3、TGI=101.8%、p<0.001)および3mg/kg、qwでのADC(TV=124mm3、TGI=101.4%、p<0.001)は同等の抗腫瘍効果を示した。
この研究では、動物の体重を定期的にモニターした。全てのマウスは体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるPC-3異種移植片の処置におけるBCY6136のin vivo抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱不活性化ウシ胎仔血清を添加したF-12K培地中で腫瘍細胞を維持した。腫瘍細胞を週に2回通常通りに継代培養した。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のために0.2mlのPBS中のPC-3腫瘍細胞(10×106)を接種した。52匹の動物を平均腫瘍体積が454mm3に達した時に無作為化した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示した。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図10に示す。
PC-3異種移植片を有する雄Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表23に示す。
PC-3異種移植モデルにおける試験品の腫瘍成長阻害率を処置の開始後20日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、PC-3異種移植モデルにおける試験品の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図10ならびに表23および表24に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは20日目に2364mm3に達した。0.167mg/kg、qw(TV=1188mm3、TGI=61.4%、p<0.001)、0.5mg/kg、q2w(TV=530mm3、TGI=96.0%、p<0.001)、0.5mg/kg、qw(TV=234mm3、TGI=111.4%、p<0.001)および1.5mg/kg、qw(TV=131mm3、TGI=117.2%、p<0.001)でのBCY6136は、20日目に用量または投与頻度依存的な方式で有意な抗腫瘍活性を生じた。1.5mg/kg、q2wでのBCY6136(TV=128mm3、TGI=117.0%、p<0.001)は、1.5mg/kg qwのBCY6136と同等の抗腫瘍活性を生じた。それらの中で、0.5mg/kg qwのBCY6136、または0.5mg/kg q2wのBCY6136を用いて処置したマウスは処置の中止後に明らかな腫瘍再発を示し、52日目からの1.5mg/kg qwのBCY6136を用いたさらなる処置は腫瘍退縮に良好に働いた。1.5mg/kg q2wのBCY6136を用いて処置したマウスもまた処置の中止後に腫瘍再発を示したが、さらなる投与は完全な腫瘍退縮に働かなかった。1.5mpk qwのBCY6136を用いて処置したマウスは48日目までいかなる腫瘍再発も示さなかった。
0.33mg/kg、qw(TV=1637mm3、TGI=38.1%、p<0.001)、1mg/kg、qw(TV=981mm3、TGI=72.2%、p<0.001)および3mg/kg、qw(TV=184mm3、TGI=114.0%、p<0.001)でのEphA2-ADCは、20日目に用量依存的な方式で有意な抗腫瘍活性を生じた。3mg/kg qwのEphA2-ADCを用いて処置したマウスは59日目までいかなる腫瘍再発も示さなかった。
15mg/kg、qwでのドセタキセル(TV=419mm3、TGI=101.8%、p<0.001)は有意な抗腫瘍活性を生じたが、重篤な動物の体重損失を引き起こした。処置の中止後に、マウスは明らかな腫瘍再発を示した。42日目からの1.5mg/kg qwのBCY6136を用いた処置はこれらのマウスの腫瘍退縮に良好に働いた。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるNCI-H1975異種移植モデルの処置におけるBCY6033、BCY6136およびBCY6082のin vivo抗腫瘍有効性を評価することであった。
(i)細胞培養
指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のために0.2mlのPBS中のNCI-H1975腫瘍細胞(10×10^6)を接種した。36匹の動物を平均腫瘍体積が149mm3に達した時に無作為化した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示した。
PG-D23において、FFPEのために群1の腫瘍を固定した。
PG-D44において、FFPEのために群2および群5の腫瘍を固定した。
研究の終了時に、FFPEのために群6の腫瘍をした。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長を図11~13に示す。
NCI-H1975異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表25~29に示す。
NCI-H1975異種移植モデルにおけるBCY6033、BCY6136およびBCY6082についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後21日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、NCI-H1975異種移植モデルにおけるBCY6033、BCY6136およびBCY6082の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図11~13および表25~30に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは21日目に2371mm3に達した。1mg/kg(TV=306mm3、TGI=92.9%、p<0.001)、2mg/kg(TV=95mm3、TGI=102.5%、p<0.001)および3mg/kg(TV=29mm3、TGI=105.4%、p<0.001)でのBCY6033は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。2mg/kgおよび3mg/kgでのBCY6033は腫瘍を根絶し、または小さいサイズまで腫瘍を退縮させ、処置を35日目から中止したところ、腫瘍はその後の5~6週のモニタリング中に明らかな再成長を示さなかった。
1mg/kg(TV=205mm3、TGI=97.5%、p<0.001)、2mg/kg(TV=99mm3、TGI=102.3%、p<0.001)および3mg/kg(TV=94mm3、TGI=102.4%、p<0.001)でのBCY6136は強力な抗腫瘍活性を生じた。2mg/kgおよび3mg/kgでのBCY6136は腫瘍を根絶し、または小さいサイズまで腫瘍を退縮させた。処置を35日目から中止したところ、3mg/kg群における腫瘍はその後の5~6週のモニタリング中に明らかな再成長を示さなかったが、2mg/kg群における腫瘍は明らかな再成長を示し、投与を再開した時に有意な腫瘍阻害を示さなかった。
2mg/kgでのBCY6082(TV=1528mm3、TGI=37.9%、p>0.05)は明らかな抗腫瘍活性を示さず、5mg/kgでのBCY6082(TV=390mm3、TGI=89.1%、p<0.001)は有意な抗腫瘍活性を生じた。
この研究では、3mg/kgのBCY6033を用いて処置した1匹のマウスはモニタリングの間に15%より多く体重を損失し、他のマウスは体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるLU-01-0251 PDXモデルにおいてBCY6136のin vivo抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のためにLU-01-0251の腫瘍断片(約30mm3)を接種した。有効性試験のために平均腫瘍体積が174mm3に達した時に処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図14に示す。
LU-01-0251異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける処置の開始後28日目の平均腫瘍体積を表31に示す。
LU-01-0251 PDXモデルにおけるBCY6136およびADCについての腫瘍成長阻害率を処置の開始後28日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、LU-01-0251 PDXモデルにおけるBCY6136およびADCの治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図14ならびに表31および表32に示す。
この研究では、ビヒクル処置マウスの平均腫瘍体積は処置の開始後28日目に2208mm3に達した。1mg/kg、qw(TV=499mm3、TGI=84.0%、p<0.001)、2mg/kg、qw(TV=32mm3、TGI=107.0%、p<0.001)および3mg/kg、qw(TV=0mm3、TGI=108.6%、p<0.001)でのBCY6136は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。3mg/kg、qwでのADC(TV=39mm3、TGI=106.6%、p<0.001)は有意な抗腫瘍活性を示した。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるLU-01-0251 PDXモデルにおいてBCY6136のin vivo抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のためにLU-01-0251の腫瘍断片(約30mm3)を接種した。有効性試験のために平均腫瘍体積が960mm3に達した時に処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
マウス#3-2の腫瘍をFFPEのために94日目に収集した。マウス#5-2および5-3の腫瘍を収集し、140日目に1つのFFPEブロックに埋め込んだ。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図15に示す。
LU-01-0251異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける処置の開始後0日目から28日目の平均腫瘍体積を表33に示す。
LU-01-0251 PDXモデルにおけるBCY6136およびADCについての腫瘍成長阻害率を処置の開始後17日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、LU-01-0251 PDXモデルにおけるBCY6136およびADCの治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図15ならびに表33および表34に示す。
この研究では、平均腫瘍体積が960mm3に達した時に処置を開始した。処置の開始後17日目に、ビヒクル処置マウスの平均腫瘍体積は2301mm3に達した。1mg/kg qwでのBCY6136(TV=1672mm3、TGI=47.0%、p>0.05)は明らかな抗腫瘍活性を示さず、2mg/kg qw(TV=398mm3、TGI=142.1%、p<0.001)および3mg/kg qw(TV=216mm3、TGI=155.6%、p<0.001)でのBCY6136は17日目に用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。
2mg/kg qwでのBCY6136を用いた70日の処置後に、これらの5匹のマウスのうちの3匹は完全な腫瘍退縮を示し、他の2匹のマウスは42日目から77日目まで明らかな腫瘍再発を示した。次に3mg/kg qwのBCY6136を用いたさらなる処置を2つの再発腫瘍に7日目から行ったところ、腫瘍の1つは明らかな腫瘍退縮を示し、別の1つは処置への抵抗性を示した。
3mg/kg qwでのBCY6136を用いた56日の処置後に、この群の全てのマウスは完全な腫瘍退縮を示した。
3mg/kg qwでのADC(TV=1143mm3、TGI=86.3%、p<0.01)は17日目に明らかな抗腫瘍活性を示し、さらなる53日の処置後に、これらのマウスは完全ではないがさらなる腫瘍退縮を示した。
この研究では、一部のマウスは突然の体重損失を示し、これは免疫不全マウスの長期飼養と関係性を有し得る。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおける大きいLU-01-0046 PDX腫瘍においてBCY6033、BCY6136、BCY6082およびBCY6031のin vivo抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のためにLU-01-0046の腫瘍断片(約30mm3)を接種した。平均腫瘍体積がBT17BDC研究について955mm3、BCY研究について1039mm3に達した時に処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図16に示す。
LU-01-0046を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表35に示す。
LU-01-0046 PDXモデルにおける試験品の腫瘍成長阻害率を2セクション研究のそれぞれについて処置の開始後それぞれ22日目および28日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、大きいLU-01-0046腫瘍における試験品の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図16ならびに表35および表36に示す。
BCY研究において、ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは22日目に6186mm3と算出された。1mg/kgでのBCY6082、BCY6033、BCY6136および3mg/kgでのADCは、1000mm3の腫瘍サイズから処置を開始した場合に明らかな抗腫瘍活性を示さなかった。
3mg/kgでのBCY6082(TV=1999mm3、TGI=81.2%、p<0.01)、BCY6033(TV=88mm3、TGI=118.6%、p<0.001)、BCY6136(TV=233mm3、TGI=115.6%、p<0.001)およびBCY6031(TV=115mm3、TGI=110.2%、p<0.001)は有意な抗腫瘍抗腫瘍活性を生じた。それらの中で、BCY6033およびBCY6136は2/5および4/5の腫瘍を完全に根絶した。
(a)研究目的
研究の目的は、LU-01-0046 NSCLC PDXモデルを有するBalb/cヌードマウスにおいてBCY6136のin vivo治療効果を評価することであった。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のためにある特定の種類の腫瘍断片(約30mm3)を接種した。平均腫瘍体積が約198mm3に達した時に処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
群は、平均腫瘍体積が2000mm3を超えた時に終了させ、群1はPG-D14、群5はPG-D18、群2&6はPG-D21、群3&4はPG-D31において最後の測定の後に腫瘍をFFPEのために回収した。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図17に示す。
LU-01-0046 NSCLC PDXモデルを有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表37に示す。
LU-01-0046 PDXモデルを有するBalb/cヌードマウスにおける試験品の腫瘍成長阻害率をPG-D14において測定された腫瘍体積に基づいて算出した。
本研究では、LU-01-0046 PDXモデルにおける試験品の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図17ならびに表37および表38に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズはPG-D14において2307mm3に達した。1mg/kg(TV=1058mm3、TGI=59.1%、p<0.05)、2mg/kg(TV=264mm3、TGI=97.0%、p<0.001)および3mg/kg(TV=26mm3、TGI=108.3%、p<0.001)でのBCY6136は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。3mg/kgおよび5mg/kgでのADCは明らかな抗腫瘍活性を示さなかった(p>0.05)。
この研究では、全ての群の動物は体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるLU-01-0046 NSCLC PDXモデルにおいて試験品のin vivo抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のためにLU-01-0046の腫瘍断片(約30mm3)を接種した。平均腫瘍体積がパート1の研究について200mm3、パート2の研究について192mm3に達した時に処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図18~22に示す。
LU-01-0046を有する雌Balb/cヌードマウスにおける処置の開始後21日目の平均腫瘍体積を表39および表40に示す。
LU-01-0046 PDXモデルにおける試験品の腫瘍成長阻害率を処置の開始後21日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、LU-01-0046 PDXモデルにおける試験品の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図18~22および表39~42に示す。
パート1の研究では、ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは処置の開始後21日目に2551mm3に達した。
1/2mg/kg、qwでのBCY6033(TV=1285mm3、TGI=53.9%、p<0.001)および1/2mg/kg、qwでのBCY6136(TV=1285mm3、TGI=53.9%、p<0.001)は有意な抗腫瘍活性を生じたが、いかなる腫瘍退縮も呈しなかった。3mg/kg、qwでのBCY6033(TV=0mm3、TGI=108.6%、p<0.001)および3mg/kg、qwでのBCY6136(TV=0mm3、TGI=108.5%、p<0.001)は腫瘍を完全に根絶し、BCY6033およびBCY6136 3mg/kg群におけるそれぞれ5個の腫瘍のうちの1つは投与停止後に再成長を示し、投与を再開した時に腫瘍はBCY6033またはBICY6136処置に抵抗性であった。BCY6033およびBCY6136群における残存腫瘍(各群について4/5)は、投与停止の80日後に再成長を示さなかった。
1mg/kg、qw(TV=1826mm3、TGI=30.8%、p<0.05)および3mg/kg、qw(TV=1042mm3、TGI=64.2%、p<0.001)でのBCY6082は用量依存的な抗腫瘍活性を生じたが、腫瘍退縮を示さなかった。
パート2の研究では、ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは処置の開始後21日目に2342mm3に達した。1mg/kg、qwでのBCY6173(TV=2151mm3、TGI=8.9%,p>0.05)は抗腫瘍抗腫瘍活性を示さなかった。3mg/kg、qwでのBCY6173(TV=890mm3、TGI=67.5%、p<0.05)は明らかな抗腫瘍活性を生じた。
3mg/kg、qwでのBCY6175(TV=0mm3、TGI=108.9%、p<0.001)は14日目に4/5の腫瘍を完全に根絶した。3mg/kg、qwでのBCY6031(TV=874mm3、TGI=68.2%、p<0.05)は明らかな抗腫瘍活性を生じたが、いかなる腫瘍退縮も示さなかった。
(a)研究目的
プロジェクトの目的は、BALB/cヌードマウスにおけるLU-01-0412 NSCLC PDXモデルにおいてBCY6136のin vivo治療効果を評価することである。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のためにLU-01-0412腫瘍断片(約30mm3)を接種した。平均腫瘍体積が159mm3に達した時に動物を無作為化した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示した。
ビヒクルならびにBCY6136、BCY8245およびBCY8781を用いて処置した3匹の追加のマウスからの血漿を投与後30分および24時間に収集した。ビヒクルならびにBCY6136、BCY8245およびBCY8781を用いて処置した3匹の追加のマウスからの腫瘍を投与後24時間に収集した。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図23に示す。
LU-01-0412異種移植片を有する雌BALB/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表43に示す。
LU-01-0412異種移植モデルにおけるBCY6136、BCY8245およびBCY8781についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後32日目の腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、LU-01-0412異種移植モデルにおけるBCY6136、BCY8245およびBCY8781の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図23ならびに表43および表44に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍体積は処置の開始後32日目に1104mm3に達した。1mg/kg、qw×4(TV=758mm3、TGI=36.7%、p<0.05)および3mg/kg、qw×4(TV=416mm3、TGI=72.9%、p<0.001)でのBCY6136は用量依存的な抗腫瘍活性を生じたが、いかなる腫瘍退縮も示さなかった。3mg/kg、qw×4でのBCY8245(TV=1mm3、TGI=116.8%、p<0.001)および3mg/kg、qw×4でのBCY8781(TV=12mm3、TGI=115.6%、p<0.001)は腫瘍を明らかに退縮させた。それらの中で、3mg/kgのBCY8245を用いて処置された6つの腫瘍の内の5つおよび3mg/kgのBCY8781を用いて処置された6つの腫瘍の内の2つは32日目に完全に根絶された。
この研究では、全ての群の動物は体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるLU-01-0486 PDXモデルにおいてBCY6136のin vivo抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のためにLU-01-0486の腫瘍断片(約30mm3)を接種した。有効性試験のために平均腫瘍体積が180mm3に達した時に処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(ii)試験品配合物の調製
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図24に示す。
LU-01-0486異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける処置の開始後14日目の平均腫瘍体積を表45に示す。
LU-01-0486 PDXモデルにおけるBCY6136についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後14日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、LU-01-0486 PDXモデルにおけるBCY6136の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図24ならびに表45および表46に示す。
この研究では、ビヒクル処置マウスの平均腫瘍体積は処置の開始後14日目に651mm3に達した。1mg/kg、qw(TV=638mm3、TGI=3.0%、p>0.05)および2mg/kg、qw(TV=645mm3、TGI=1.2%、p>0.05)でのBCY6136はいかなる抗腫瘍活性も示さなかった。3mg/kg、qwでのBCY6136(TV=449mm3、TGI=43.1%、p>0.05)は統計的有意性を伴わずにわずかな抗腫瘍活性を生じた。
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるMDA-MB-231-luc異種移植モデルの処置においてBCY6033、BCY6136およびBCY6082のin vivo抗腫瘍有効性を評価することであった。
(i)細胞培養
指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のために0.1mlのマトリゲルと共に0.1mlのPBS中のMDA-MB-231-luc腫瘍細胞(10×10^6)を接種した。36匹の動物を平均腫瘍体積が159mm3に達した時に無作為化した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示した。
PG-D24において、群1、8および9の腫瘍を収集し、それをFFPEのために固定した。
PG-D33において、群2および5の腫瘍を収集し、それをFFPEのために固定した。
研究の終了時に、群3、4、6および7の腫瘍を収集し、それをFFPEのために固定した。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長を図25~27に示す。
MDA-MB-231-luc異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表47~49に示す。
MDA-MB-231-luc異種移植モデルにおけるBCY6033、BCY6136およびBCY6082についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後21日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、MDA-MB-231-luc異種移植モデルにおけるBCY6033、BCY6136およびBCY6082の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図25~27および表47~50に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは21日目に1661mm3に達した。1mg/kg(TV=880mm3、TGI=52.0%、p<0.001)、2mg/kg(TV=67mm3、TGI=106.1%、p<0.001)および3mg/kg(TV=22mm3、TGI=109.1%、p<0.001)でのBCY6033は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。2mg/kgおよび3mg/kgでのBCY6033は腫瘍を強力に退縮させたが、腫瘍は21日目から明らかな再成長を示した。
1mg/kgでのBCY6136(TV=994mm3、TGI=44.4%、p<0.01)は中等度の抗腫瘍活性を示し、2mg/kg(TV=33mm3、TGI=108.4%、p<0.001)および3mg/kg(TV=132mm3、TGI=101.1%、p<0.001)でのBCY6136は強力な抗腫瘍活性を生じたが、腫瘍は28日目から明らかな再成長を示した。
2mg/kgでのBCY6082(TV=1287mm3、TGI=24.9%、p>0.05)は明らかな抗腫瘍活性を示さず、5mg/kgでのBCY6082(TV=218mm3、TGI=96.1%、p<0.001)は有意な抗腫瘍活性を生じた。
この研究では、2mg/kgのBCY6136を用いて処置した1匹のマウスは処置スケジュールの間に15%を超える体重を損失したが、他のマウスは体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、BALB/cマウスにおけるEMT-6同系モデルの処置においてBCY6136のin vivo抗腫瘍有効性を評価することであった。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱不活性化ウシ胎仔血清を添加したEMEM培地中の単層培養物としてEMT-6腫瘍細胞をin vitroで維持した。腫瘍細胞を週に2回トリプシン-EDTA処理により通常通りに継代培養した。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のために0.1mlのPBS中のEMT-6腫瘍細胞(5×106)を接種した。44匹の動物を平均腫瘍体積が75mm3に達した時に無作為化した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示した。
11日目に予備のマウスから3つの腫瘍をFACSのために収集した。データは生物学チームにより供給された。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図28に示す。
EMT-6同系移植片を有する雌BALB/cマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表51に示す。
EMT-6同系モデルにおけるBCY6136についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後21日目の腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、EMT-6同系モデルにおけるBCY6136の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図28ならびに表51および表52に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは21日目に1499mm3に達した。3mg/kg、qwでのBCY6136(TV=561mm3、TGI=66.2%、p<0.05)は明らかな抗腫瘍活性を示した。1/5mg/kg、qwでのBCY6136(TV=1272mm3、TGI=16.1%、p>0.05)および0.3/3mg/kg、qwでのBCY6136(TV=1394mm3、TGI=7.4%、p>0.05)はいかなる抗腫瘍活性も示さなかった。
群3および群4の投与量を14日目から5mpkおよび3mpkに変更した。腫瘍性潰瘍形成が14日目にマウス3~5において見出され、抗生物質クリームを用いてマウスを処置した。この研究では、全てのマウスは体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるNCI-N87異種移植片の処置におけるBCY6136のin vivo抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱不活性化ウシ胎仔血清を添加したRPMI-1640培地中でNCI-N87腫瘍細胞を維持した。腫瘍細胞を週に2回通常通りに継代培養した。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のために0.2mlのPBS中でマトリゲル(1:1)と共にNCI-N87腫瘍細胞(10×106)を接種した。動物を無作為化し、平均腫瘍体積が約176mm3に達した時に処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図29に示す。
NCI-N87異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表53に示す。
NCI-N87異種移植片におけるBCY6136についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後30日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、NCI-N87モデルにおけるBCY6136の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図29ならびに表53および表54に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは30日目に1465mm3に達した。1mg/kg、qw(TV=425mm3、TGI=80.7%、p<0.001)および2mg/kg、qw(TV=210mm3、TGI=97.4%、p<0.001)でのBCY6136は用量依存的な方式で有意な抗腫瘍活性を生じ、3mg/kg、qwでのBCY6136(TV=201mm3、TGI=98.1%、p<0.001)は2mpkでのBCY6136と同等の抗腫瘍活性を示した。
この研究では、処置スケジュールの間に全ての群において明らかな体重損失は見出されなかった。
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるSK-OV-3異種移植片の処置においてBCY6136のin vivo抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱不活性化ウシ胎仔血清を添加したMcCoy 5a培地中にSK-OV-3腫瘍細胞を維持した。腫瘍細胞を週に2回通常通りに継代培養した。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のために0.2mlのPBS中でマトリゲル(1:1)と共にSK-OV-3腫瘍細胞(10×106)を接種した。動物を無作為化し、平均腫瘍体積が約186mm3に達した時に処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図30に示す。
SK-OV-3異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表55に示す。
SK-OV-3異種移植片におけるBCY6136についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後28日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、SK-OV-3モデルにおけるBCY6136の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図30ならびに表55および表56に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは28日目に1560mm3に達した。3mg/kg、qwでのADC(TV=684mm3、TGI=63.8%、p<0.01)は中等度の抗腫瘍有効性を示した。1mg/kg、qwでのBCY6136(TV=1035mm3、TGI=38.1%、p>0.05)は明らかな抗腫瘍活性を示さなかった。2mg/kg、qw(TV=277mm3、TGI=93.3%、p<0.001)および3mg/kg、qw(TV=254mm3、TGI=95.0%、p<0.001)でのBCY6136は有意な抗腫瘍活性を生じた。
この研究では、処置スケジュールの間に全ての群において明らかな体重損失は見出されなかった。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるOE21異種移植片の処置においてBCY6136のin vivo抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱不活性化ウシ胎仔血清を添加したRPMI-1640培地中にOE21腫瘍細胞を維持した。腫瘍細胞を週に2回通常通りに継代培養した。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のために0.2mlのPBS中でマトリゲル(1:1)と共にOE21腫瘍細胞(5×106)を接種した。動物を無作為化し、平均腫瘍体積が約157mm3に達した時に処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図31に示す。
OE21異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表57に示す。
OE21異種移植片におけるBCY6136についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後23日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、OE21モデルにおけるBCY6136の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図31ならびに表57および表58に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは23日目に1586mm3に達した。1mg/kg、qwでのBCY6136(TV=1155mm3、TGI=30.4% p<0.05)はわずかな抗腫瘍活性を示した。2mg/kg、qw(TV=537mm3、TGI=73.4%、p<0.001)および3mg/kg、qw(TV=489mm3、TGI=76.7%、p<0.001)でのBCY6136は有意な抗腫瘍活性を生じた。
この研究では、処置スケジュールの間に全ての群において明らかな体重損失は見出されなかった。
(a)研究目的
研究の目的は、CB17-SCIDマウスにおけるMOLP-8異種移植片の処置におけるBCY6136およびBCY6082のin vivo抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において20%の熱不活性化ウシ胎仔血清を添加したRMPI-1640中の単層培養物としてMOLP-8腫瘍細胞を維持した。腫瘍細胞をトリプシン-EDTA処理により通常通りに継代培養した。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のために50%のマトリゲルと共に0.2mlのPBS中のMOLP-8腫瘍細胞(10×106)を接種した。36匹の動物を平均腫瘍体積が141mm3に達した時に無作為化した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示した。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図32および図33に示す。
MOLP-8異種移植片を有する雌CB17-SCIDマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表59に示す。
MOLP-8異種移植モデルにおけるBCY6136およびBCY6082についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後14日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、MOLP-8異種移植モデルにおけるBCY6136およびBCY6082の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図32および図33ならびに表59および表60に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは14日目に2528mm3に達した。1mg/kg(TV=1146mm3、TGI=45.5%、p>0.05)、2mg/kg(TV=1218mm3、TGI=54.9%、p<0.05)および3mg/kg(TV=938mm3、TGI=66.7%、p<0.01)でのBCY6136は用量依存的な抗腫瘍活性を生じたが、全ての投与量はMOLP-8異種移植片において腫瘍を退縮させなかった。
1mg/kg(TV=2296mm3、TGI=9.8%、p>0.05)および2mg/kg(TV=1554mm3、TGI=40.8%、p>0.05)でのBCY6082は明らかな抗腫瘍活性を示さなかった。3mg/kgでのBCY6082は腫瘍成長を有意に阻害したが(TV=1321mm3、TGI=50.6%、p<0.05)、MOLP-8異種移植片において腫瘍を退縮させなかった。
この研究では、全てのマウスは体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、BALB/cヌードマウスにおけるHT1080異種移植モデルの処置においてBCYのin vivo抗腫瘍有効性を評価することであった。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱不活性化ウシ胎仔血清を添加した培地中でHT1080腫瘍細胞を維持する。腫瘍細胞を週に2回通常通りに継代培養する。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数する。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍発生のためにHT1080腫瘍細胞(5×106)を接種する。動物を無作為化し、平均腫瘍体積が約150~200mm3に達した時に処置を開始する。試験品投与および各群中の動物数を以下の実験設計の表に示す。
(i)体重変化および腫瘍成長曲線
体重および腫瘍成長曲線を図34~42に示す。
HT1080異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表61に示す。
HT1080異種移植モデルにおけるBCYについての腫瘍成長阻害率を処置の開始後14日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、HT1080異種移植モデルにおけるBCYの治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図34~42ならびに表61および表62に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは14日目に1737mm3に達した。
2mg/kg、qwでのBCY6082(TV=5mm3、TGI=111.1%、p<0.01)および2mg/kg qwでのBCY6031(TV=7mm3、TGI=106.8%、p<0.01)は強力な抗腫瘍活性を示した。
1mg/kg、qw(TV=1074mm3、TGI=42.5%、p>0.05)、2mg/kg、qw(TV=480mm3、TGI=80.6%、p<0.05)および3mg/kg、qw(TV=7mm3、TGI=108.4%、p<0.01)でのBCY6173は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。
1mg/kg、qw(TV=871mm3、TGI=55.5%、p<0.01)、2mg/kg、qw(TV=62mm3、TGI=107.5%、p<0.001)および3mg/kg、qw(TV=44mm3、TGI=108.6%、p<0.001)でのBCY6135は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。
3mg/kg、qw(TV=9mm3、TGI=110.8%、p<0.001)および5mg/kg、qw(TV=0mm3、TGI=111.4%、p<0.001)でのBCY6033は強力な抗腫瘍活性を示し、5mg/kgにおいて14日目までに腫瘍を完全に根絶した。
2mg/kg、qw(TV=345mm3、TGI=95.7%、p<0.001)、3mg/kg、qw(TV=3mm3、TGI=111.2%、p<0.001)および5mg/kg、qw(TV=2mm3、TGI=111.3%、p<0.001)でのBCY6136は強力な抗腫瘍活性を示した。
1mg/kg、qw(TV=1066mm3、TGI=43.1%、p<0.05)、2mg/kg、qw(TV=532mm3、TGI=77.3%、p<0.01)および3mg/kg、qw(TV=11mm3、TGI=110.7%、p<0.001)でのBCY6174は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。
1mg/kg、qw(TV=769mm3、TGI=62.1%、p<0.01)、2mg/kg、qw(TV=295mm3、TGI=92.5%、p<0.001)および3mg/kg、qw(TV=11mm3、TGI=110.8%、p<0.001)でのBCY6175は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。
3mg/kg、qwでのADC(TV=0mm3、TGI=111.5%)は14日目までに腫瘍を完全に根絶した。
1.cBioPortal(http://www.cbioportal.org/)において全ての研究を選択し、EPHA2について検索する。
(a)暫定的な研究を除去する。
(b)重なり合う試料を用いた研究を選択しないようにして試料バイアスを防止する(cBioPortalにおける警告に基づく)。このオプションの場合、PanCancerの研究を常に残す。
(c)解析のために選択した研究(表63)。
3.CNVがEphA2についてのmRNA発現の変化と統計的に有意に関連付けられるかどうかを試験する(log2は適用しない)。
(a)GraphPad Prism(7.04)およびR/R studioにおいてノンパラメトリックなクラスカル・ウォリス検定を実行する(有意性の閾値:p<0.01)。
(i)GraphPad Prism:カラムテーブルを設定し、マッチングおよびペアリングのいずれもなしでノンパラメトリック検定を実行し、ガウス分布は仮定しない。
(ii)Rにおいて使用されるパッケージ:
1.XLConnect
2.dplyr
3.Kruskal-Wallis Rank Sum Test: Kruskal.test。
4.Dunn検定を使用してR/Rstudioにおいて多重比較(群内でn=1であったとしても全ての可能な比較を含む)のために調整する(有意性のための閾値:p<0.025)。
(a)多重比較方法=「bonferonni」を用いるdunn.test。
結果を以下の表64に示す。EphA2についてコピー数多型(CNV)およびmRNA遺伝子発現の両方を報告するcBioPortalにおいて編纂された41の公開されているデータセットにわたり、EphA2浅欠失(shallow-deletions)(<2コピー)を有する症例が報告されている多数のがん種がある。より頻度が低いが、これらの同じがん種において腫瘍のサブセットはEphA2深欠失(deep deletions)(>1コピーの喪失もしくは両アレルの喪失)、EphA2増加(2~3コピー)またはEphA2増幅(>3コピー)を宿した。>33%の腫瘍がEphA2において浅欠失または深欠失のいずれかを有した適応症は、色素嫌性腎臓、胆管癌、褐色細胞腫および傍神経節腫、肺扁平がん、乳房、直腸、脳の低グレード神経膠腫、肝臓、副腎皮質癌、中皮腫、食道腺癌および結腸がんを含んだ。対照的に、>33%の試料がEphA2において増加または増幅のいずれかを有した研究はなかった。合わせると、これらの結果は、EphA2 DNAにおける欠失は様々な適応症にわたり見出されることを実証する。
a)深欠失、
b)浅欠失、
c)二倍体、
d)増加、
e)増幅。
Claims (18)
- 少なくとも2つのループ配列により分離された少なくとも3つのシステイン残基を含むポリペプチド、および少なくとも2つのポリペプチドループが非芳香族分子スキャフォールド上に形成されるように前記ポリペプチドの前記システイン残基と共有結合を形成する前記分子スキャフォールドを含む、EphA2に特異的なペプチドリガンドであって、前記分子スキャフォールドが、1,1’,1’’-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-トリイル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)であり、
前記ポリペプチドが、
ACMNDWWCAMGWKCA(配列番号3)、
ACVPDRRCAYMNVCA(配列番号4)、
ACVVDGRCAYMNVCA(配列番号5)、
ACVVDSRCAYMNVCA(配列番号6)、
ACVPDSRCAYMNVCA(配列番号7)、
ACYVGKECAIRNVCA(配列番号8)、
ACYVGKECAYMNVCA(配列番号9)、
ARDCPLVNPLCLHPGWTC(配列番号10)、
A(HArg)DCPLVNPLCLHPGWTC(配列番号11)、
CPLVNPLCLHPGWTCLHG(配列番号12)、
CPLVNPLCLHPGWTCL(D-His)G(配列番号13)、
CPLVNPLCLHPGWSCRGQ(配列番号14)、
CPLVNPLCLHPGWSC(HArg)GQ(配列番号15)、
ACVPDRRCAYMNVC(配列番号16)、
DLRCGGDPRCAYMNVCA(配列番号17)、
SRPCVIDSRCAYMNVCA(配列番号18)、
ESRCSPDARCAYMNVCA(配列番号19)、
HSGCRPDPRCAYMNVCA(配列番号20)、
GSGCKPDSRCAYMNVCA(配列番号21)、
ETVCLPDSRCAYMNVCA(配列番号22)、
GQVCIVDARCAYMNVCA(配列番号23)、
ACVPDRRCAFENVCVDH(配列番号24)、
ACVPDRRCAFMNVCEDR(配列番号25)、
ACVPDRRCAFQDVCDHE(配列番号26)、
ACVPDRRCAFRDVCLTG(配列番号27)、
ACQPSNHCAFMNYCA(配列番号28)、
ACSPTPACAVQNLCA(配列番号29)、
ACTSCWAYPDSFCA(配列番号30)、
ACTKPTGFCAYPDTICA(配列番号31)、
ACRGEWGYCAYPDTICA(配列番号32)、
ACRNWGMYCAYPDTICA(配列番号33)、
ACPDWGKYCAYPDTICA(配列番号34)、
ACRVYGPYCAYPDTICA(配列番号35)、
ACSSCWAYPDSVCA(配列番号36)、
ACQSCWAYPDTYCA(配列番号37)、
ACGFMGLEPCETFCA(配列番号38)、
ACGFMGLVPCEVHCA(配列番号39)、
ACGFMGLEPCEMVCA(配列番号40)、
ACGFMGLEPCVTYCA(配列番号41)、
ACGFMGLEPCELVCA(配列番号42)、
ACGFMGLVPCNVFCA(配列番号43)、
ACGFMGLEPCELFCA(配列番号44)、
ACGFMGLEPCELFCMPK(配列番号45)、
ACGFMGLEPCELYCA(配列番号46)、
ACGFMGLEPCELYCAHT(配列番号47)、
ACGFMGLEPCEMYCA(配列番号48)、
ACGFMGLVPCELYCADN(配列番号49)、
ACPLVNPLCLTSGWKCA(配列番号50)、
ACPMVNPLCLHPGWICA(配列番号51)、
ACPLVNPLCLHPGWICA(配列番号52)、
ACPLVNPLCLHPGWRCA(配列番号53)、
ACPLVNPLCNLPGWTCA(配列番号54)、
ACPLVNPLCLVPGWSCA(配列番号55)、
ACPLVNPLCLLDGWTCA(配列番号56)、
ACPLVNPLCLMPGWGCA(配列番号57)、
ACPLVNPLCMIGNWTCA(配列番号58)、
ACPLVNPLCLMTGWSCA(配列番号59)、
ACPLVNPLCMMGGWKCA(配列番号60)、
ACPLVNPLCLYGSWKCA(配列番号61)、
ACPLVNPLCLHPGWTCA(配列番号62)、
ARDCPLVNPLCLHPGWTCA(配列番号63)、
RPACPLVNPLCLHPGWTCA(配列番号64)、
RPPCPLVNPLCLHPGWTCA(配列番号65)、
KHSCPLVNPLCLHPGWTCA(配列番号66)、
ACPLVNPLCLHPGWTCLHG(配列番号67)、
ACPLVNPLCLHPGWTCL(D-His)G(配列番号68)、
ACPLVNPLCLHPG(2Nal)TCLHG(配列番号69)、
RHDCPLVNPLCLLPGWTCA(配列番号70)、
TPRCPLVNPLCLMPGWTCA(配列番号71)、
ACPLVNPLCLAPGWTCA(配列番号72)、
ACPLVNPLCLAPGWTCSRS(配列番号73)、
ACPLVNPLCLEPGWTCA(配列番号74)、
ACPLVNPLCLEPGWTCAKR(配列番号75)、
ACPLVNPLCLHPGWSCA(配列番号76)、
ACPLVNPLCLHPGWSCRGQ(配列番号77)、
ACPLVNPLCLHPGWSC(HArg)GQ(配列番号78)、
ACPLVNPLCLHPG(2Nal)SCRGQ(配列番号79)、
ACPLVNPLCLTPGWTCTNT(配列番号80)、
ACPMVNPLCLHPGWKCA(配列番号81)、
ACPMVNPLCLTPGWICA(配列番号82)、
ACPMVNPLCLHPGWTCA(配列番号83)、
H(D-Asp)VT-C(Aib)(1Nal)G(Aib)F(1Nal)CP(tBuGly)N(HArg)P(D-Asp)C(配列番号84)、
A(HArg)DC(HyP)(Hse(Me))VNPLCLHP(D-Asp)W(HArg)C(配列番号85)、
A(HArg)DC(HyP)(Hse(Me))VNPLCLHP(D-Asp)WTC(配列番号86)、
A(HArg)DC(HyP)LVNPLCLHP(D-Ala)WTC(配列番号87)、
A(HArg)DCPLVNPLCLHP(D-Ala)WTC(配列番号88)、
ARDC(HyP)LVNPLCLHPGWTC(配列番号89)、
ARDCPLVNPLCL(D-3,3-DPA)PGWTC(配列番号90)、
ARDCPLVNPLCLHPGWTCLH(配列番号91)、
A(HArg)DCPLVNPLCLHP(D-Cya)WTC(配列番号92)、
A(D-Arg)DC(HyP)LVNPLCL(D-3,3-DPA)P(D-Asp)W(HArg)C(配列番号93)、および
CPLVNPLCLHPGWTC(配列番号97)、
(HyPはヒドロキシプロリンであり、HArgはホモアルギニンであり、Sarはサルコシンであり、D-AspはD-アスパラギン酸であり、2Nalは2-ナフチルアラニンであり、1Nalは1-ナフチルアラニンであり、Aibは2-アミノイソ酪酸であり、tBuGlyはtert-ロイシンであり、hSerMeはホモセリン(メチル)であり、D-AlaはD-アラニンであり、D-3,3-DPAは3,3-ジフェニル-D-アラニンであり、D-CyaはD-システイン酸であり、D-ArgはD-アルギニンであり、HPheはホモフェニルアラニンであり、かつD-HisはD-ヒスチジンである)
から選択されるアミノ酸配列を含む、ペプチドリガンドまたは薬学的に許容されるその塩。 - 以下の化合物:
ACMNDWWCAMGWKCA-Sar6-K(Fl) ((配列番号3)-Sar6-K(Fl))、
ACVPDRRCAYMNVCA-Sar6-K(Fl) ((配列番号4)-Sar6-K(Fl))、
ACVVDGRCAYMNVCA-Sar6-K(Fl) ((配列番号5)-Sar6-K(Fl))、
ACVVDSRCAYMNVCA-Sar6-K(Fl) ((配列番号6)-Sar6-K(Fl))、
ACVPDSRCAYMNVCA-Sar6-K(Fl) ((配列番号7)-Sar6-K(Fl))、
ACYVGKECAIRNVCA-Sar6-K(Fl) ((配列番号8)-Sar6-K(Fl))、
ACYVGKECAYMNVCA-Sar6-K(Fl) ((配列番号9)-Sar6-K(Fl))、
Fl-G-Sar5-ACYVGKECAYMNVCA (Fl-G-Sar5-(配列番号9))、
Fl-(β-Ala)-Sar10-ARDCPLVNPLCLHPGWTC (Fl-(β-Ala)-Sar10-(配列番号10))、
Fl-(β-Ala)-Sar10-A(HArg)DCPLVNPLCLHPGWTC (Fl-(β-Ala)-Sar10-(配列番号11))、
Ac-CPLVNPLCLHPGWTCLHG-Sar6-(D-K[Fl]) (Ac-(配列番号12)-Sar6-(D-K[Fl]))、
Ac-CPLVNPLCLHPGWTCL(D-His)G-Sar6-(D-K[Fl]) (Ac-(配列番号13)-Sar6-(D-K[Fl]))、
Ac-CPLVNPLCLHPGWSCRGQ-Sar6-(D-K[Fl]) (Ac-(配列番号14)- Sar6-(D-K[Fl]))、
Ac-CPLVNPLCLHPGWSC(HArg)GQ-Sar6-(D-K[Fl]) (Ac-(配列番号15)- Sar6-(D-K[Fl]))、
(Flは5(6)-カルボキシフルオレセインである)
ACMNDWWCAMGWKCA (配列番号3)、
ACVPDRRCAYMNVCA (配列番号4)、
(β-Ala)-Sar10-ACVPDRRCAYMNVC ((β-Ala)-Sar10-(配列番号16))、
DLRCGGDPRCAYMNVCA (配列番号17)、
SRPCVIDSRCAYMNVCA (配列番号18)、
ESRCSPDARCAYMNVCA (配列番号19)、
HSGCRPDPRCAYMNVCA (配列番号20)、
GSGCKPDSRCAYMNVCA (配列番号21)、
ETVCLPDSRCAYMNVCA (配列番号22)、
GQVCIVDARCAYMNVCA (配列番号23)、
ACVPDRRCAFENVCVDH (配列番号24)、
ACVPDRRCAFMNVCEDR (配列番号25)、
ACVPDRRCAFQDVCDHE (配列番号26)、
ACVPDRRCAFRDVCLTG (配列番号27)、
ACYVGKECAYMNVCA (配列番号9)、
ACQPSNHCAFMNYCA (配列番号28)、
ACSPTPACAVQNLCA (配列番号29)、
ACTSCWAYPDSFCA (配列番号30)、
ACTKPTGFCAYPDTICA (配列番号31)、
ACRGEWGYCAYPDTICA (配列番号32)、
ACRNWGMYCAYPDTICA (配列番号33)、
ACPDWGKYCAYPDTICA (配列番号34)、
ACRVYGPYCAYPDTICA (配列番号35)、
ACSSCWAYPDSVCA (配列番号36)、
ACQSCWAYPDTYCA (配列番号37)、
ACGFMGLEPCETFCA (配列番号38)、
ACGFMGLVPCEVHCA (配列番号39)、
ACGFMGLEPCEMVCA (配列番号40)、
ACGFMGLEPCVTYCA (配列番号41)、
ACGFMGLEPCELVCA (配列番号42)、
ACGFMGLVPCNVFCA (配列番号43)、
ACGFMGLEPCELFCA (配列番号44)、
ACGFMGLEPCELFCMPK (配列番号45)、
ACGFMGLEPCELYCA (配列番号46)、
ACGFMGLEPCELYCAHT (配列番号47)、
ACGFMGLEPCEMYCA (配列番号48)、
ACGFMGLVPCELYCADN (配列番号49)、
ACPLVNPLCLTSGWKCA (配列番号50)、
ACPMVNPLCLHPGWICA (配列番号51)、
ACPLVNPLCLHPGWICA (配列番号52)、
ACPLVNPLCLHPGWRCA (配列番号53)、
ACPLVNPLCNLPGWTCA (配列番号54)、
ACPLVNPLCLVPGWSCA (配列番号55)、
ACPLVNPLCLLDGWTCA (配列番号56)、
ACPLVNPLCLMPGWGCA (配列番号57)、
ACPLVNPLCMIGNWTCA (配列番号58)、
ACPLVNPLCLMTGWSCA (配列番号59)、
ACPLVNPLCMMGGWKCA (配列番号60)、
ACPLVNPLCLYGSWKCA (配列番号61)、
ACPLVNPLCLHPGWTCA (配列番号62)、
ARDCPLVNPLCLHPGWTCA (配列番号63)、
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)DCPLVNPLCLHPGWTC ((β-Ala)-Sar10-(配列番号11))、
Ac-ARDCPLVNPLCLHPGWTCA-Sar6-(D-K) (Ac-(配列番号63)-Sar6-(D-K))、
Ac-A(HArg)DCPLVNPLCLHPGWTCA- Sar6-(D-K) (Ac-(配列番号11)-A-Sar6-(D-K))、
RPACPLVNPLCLHPGWTCA (配列番号64)、
RPPCPLVNPLCLHPGWTCA (配列番号65)、
KHSCPLVNPLCLHPGWTCA (配列番号66)、
ACPLVNPLCLHPGWTCLHG (配列番号67)、
Ac-CPLVNPLCLHPGWTCLHG (Ac-(配列番号12))、
(β-Ala)-Sar10-ACPLVNPLCLHPGWTCLHG ((β-Ala)-Sar10-(配列番号67))、
(β-Ala)-Sar10-ACPLVNPLCLHPGWTCL(D-His)G ((β-Ala)-Sar10-(配列番号68))、
Ac-CPLVNPLCLHPGWTCLHG-Sar6-(D-K) (Ac-(配列番号12)-Sar6-(D-K))、
Ac-CPLVNPLCLHPGWTCL(D-His)G-Sar6-(D-K) (Ac-(配列番号13)- Sar6-(D-K))、
ACPLVNPLCLHPG(2Nal)TCLHG (配列番号69)、
RHDCPLVNPLCLLPGWTCA (配列番号70)、
TPRCPLVNPLCLMPGWTCA (配列番号71)、
ACPLVNPLCLAPGWTCA (配列番号72)、
ACPLVNPLCLAPGWTCSRS (配列番号73)、
ACPLVNPLCLEPGWTCA (配列番号74)、
ACPLVNPLCLEPGWTCAKR (配列番号75)、
ACPLVNPLCLHPGWSCA (配列番号76)、
ACPLVNPLCLHPGWSCRGQ (配列番号77)、
Ac-CPLVNPLCLHPGWSCRGQ (Ac-(配列番号14))、
(β-Ala)-Sar10-ACPLVNPLCLHPGWSCRGQ ((β-Ala)-Sar10-(配列番号77))、
(β-Ala)-Sar10-ACPLVNPLCLHPGWSC(HArg)GQ ((β-Ala)-Sar10-(配列番号78))、
Ac-CPLVNPLCLHPGWSCRGQ-Sar6-(D-K) (Ac-(配列番号14)-Sar6-(D-K))、
Ac-CPLVNPLCLHPGWSC(HArg)GQ-Sar6-(D-K) (Ac-(配列番号15) -Sar6-(D-K))、
ACPLVNPLCLHPG(2Nal)SCRGQ (配列番号79)、
ACPLVNPLCLTPGWTCTNT (配列番号80)、
ACPMVNPLCLHPGWKCA (配列番号81)、
ACPMVNPLCLTPGWICA (配列番号82)、
ACPMVNPLCLHPGWTCA (配列番号83)、
(β-Ala)-Sar10-H(D-Asp)VT-C(Aib)(1Nal)G(Aib)F(1Nal)CP(tBuGly)N(HArg)P(D-Asp)C ((β-Ala)-Sar10-(配列番号84))、
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)DC(HyP)(Hse(Me))VNPLCLHP(D-Asp)W(HArg)C ((β-Ala)-Sar10-(配列番号85))、
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)DC(HyP)(Hse(Me))VNPLCLHP(D-Asp)WTC ((β-Ala)-Sar10-(配列番号86))、
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)DC(HyP)LVNPLCLHP(D-Ala)WTC ((β-Ala)-Sar10-(配列番号87))、
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)DCPLVNPLCLHP(D-Ala)WTC ((β-Ala)-Sar10-(配列番号88))、
(β-Ala)-Sar10-ARDC(HyP)LVNPLCLHPGWTC ((β-Ala)-Sar10-(配列番号89))、
(β-Ala)-Sar10-ARDCPLVNPLCL(D-3,3-DPA)PGWTC ((β-Ala)-Sar10-(配列番号90))、
(β-Ala)-Sar10-ARDCPLVNPLCLHPGWTCLH ((β-Ala)-Sar10-(配列番号91))、
Ac-(配列番号12)-Sar6-(D-K[Ac])、
(β-AlaSO3H)-Sar4-(Cya)-Sar4-(Cya)-A(HArg)DCPLVNPLCLHP(D-Cya)WTC ((β-AlaSO3H)-Sar4-(Cya)-Sar4-(Cya)-(配列番号92))、
(β-Ala)-Sar10-ARDCPLVNPLCLHPGWTC ((β-Ala)-Sar10-(配列番号10))、
A(HArg)DCPLVNPLCLHPGWTC (配列番号11)、
(β-Ala)-Sar5-(配列番号11)、
(β-AlaSO3H)-Sar10-(配列番号11)、
(β-Ala)-Sar10-A(D-Arg)DC(HyP)LVNPLCL(D-3,3-DPA)P(D-Asp)W(HArg)C ((β-Ala)-Sar10-(配列番号93))、および
(β-AlaSO3H)-Sar5-(配列番号11)
のいずれか1つから選択される、請求項1に記載のペプチドリガンドまたは薬学的に許容されるその塩。 - ((β-Ala)-Sar10-A(HArg)D-CiPLVNPLCiiLHPGWTCiii((β-Ala)-Sar10-(配列番号11))(BCY6014、化合物67)である、請求項1または2に記載のペプチドリガンドまたは薬学的に許容されるその塩。
- 前記薬学的に許容される塩が、遊離酸またはナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩から選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載のペプチドリガンドまたは薬学的に許容されるその塩。
- 前記EphA2がヒトEphA2である、請求項1から4のいずれか1項に記載のペプチドリガンドまたは薬学的に許容されるその塩。
- 1つまたは複数のエフェクターおよび/または官能基にコンジュゲートされている、請求項1から5のいずれか1項に記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。
- 前記官能基がDM1またはMMAEから選択される細胞傷害剤である、請求項6に記載の薬物コンジュゲート。
- 前記ペプチドリガンドと前記細胞傷害剤との間のリンカーを追加的に含む、請求項7に記載の薬物コンジュゲート。
- 前記細胞傷害剤がMMAEであり、かつ、前記リンカーが、-Val-Cit-、-Trp-Cit-、-Val-Lys-、-D-Trp-Cit-、-Ala-Ala-Asn-、D-Ala-Phe-Lys-または-Glu-Pro-Cit-Gly-hPhe-Tyr-Leu-(配列番号98)から選択される、請求項8に記載の薬物コンジュゲート。
- 前記細胞傷害剤がMMAEであり、かつ、前記リンカーが-Val-Cit-である、請求項9に記載の薬物コンジュゲート。
- 前記細胞傷害剤がDM1であり、かつ、前記リンカーが、-S-S-、-SS(SO3H)-、-SS-(Me)-、-(Me)-SS-(Me)-、-SS-(Me2)-または-SS-(Me)-SO3H-から選択される、請求項8に記載の薬物コンジュゲート。
- BCY6031:
BCY6082:
BCY6014が(β-Ala)-Sar10-A(HArg)DCPLVNPLCLHPGWTC ((β-Ala)-Sar10-(配列番号11)であり、
BCY6017がA(HArg)DCPLVNPLCLHPGWTC (配列番号11)であり、
BCY6018が(β-Ala)-Sar5-(配列番号11)であり、
BCY6019がAc-(配列番号12)-Sar6-(D-K)であり、
BCY6137が(β-Ala)-Sar10-ARDCPLVNPLCLHPGWTCLH ((β-Ala)-Sar10-(配列番号91))であり、
BCY3138が(β-Ala)-Sar10-ARDCPLVNPLCL(D-3,3-DPA)PGWTC ((β-Ala)-Sar10-(配列番号90))であり、
BCY6152が(β-AlaSO3H)-Sar10-(配列番号11)であり、および
BCY6153が(β-AlaSO3H)-Sar5-(配列番号11)である)
のいずれか1つから選択される、請求項6から11のいずれか1項に記載の薬物コンジュゲート。 - BCY6031、BCY6033およびBCY6082のいずれか1つから選択される、請求項12に記載の薬物コンジュゲート。
- 1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて請求項1から5のいずれか1項に記載のペプチドリガンドまたは請求項6から13のいずれか1項に記載の薬物コンジュゲートを含む医薬組成物。
- 疾患組織におけるEphA2の過剰発現により特徴付けられる疾患または障害の予防、抑制または治療において使用するための、請求項6から13のいずれか1項に記載の薬物コンジュゲート。
- がんの予防、抑制または治療において使用するための、請求項6から13のいずれか1項に記載の薬物コンジュゲート。
- 前記がんが、前立腺がん、肺がん(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))、乳がん(例えば、トリプルネガティブ乳がん)、胃がん、卵巣がん、食道がん、多発性骨髄腫および線維肉腫から選択される、請求項16に記載の使用のための薬物コンジュゲート。
- がんを予防、抑制または治療する方法において、それを必要とする患者に使用するための請求項6から13のいずれか1項に記載の薬物コンジュゲートであって、前記患者が、EphA2の増加したコピー数多型(CNV)を有するとして同定される、薬物コンジュゲート。
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