JP7293231B2 - EphA2に特異的な二環ペプチドリガンド - Google Patents
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Description
Ci(HyP)LVNPLCiiLHP(D-Asp)W(HArg)Ciii(配列番号1)
(HyPはヒドロキシプロリンであり、HArgはホモアルギニンであり、かつ、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表す)または薬学的に許容されるその塩を含む、EphA2に特異的なペプチドリガンドが提供される。
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)D-Ci(HyP)LVNPLCiiLHP(D-Asp)W(HArg)Ciii(配列番号2)(BCY6099)
(Sarはサルコシンであり、HArgはホモアルギニンであり、かつ、HyPはヒドロキシプロリンである)を含む。
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)D-Ci(HyP)LVNPLCiiLHP(D-Asp)W(HArg)Ciii(配列番号2)(BCY6099)
(Sarはサルコシンであり、HArgはホモアルギニンであり、かつ、HyPはヒドロキシプロリンである)を含む。
ナンバリング
本発明のペプチド内のアミノ酸残基位置を指す場合、システイン残基(Ci、CiiおよびCiii)は不変であるのでナンバリングから省略し、したがって、本発明のペプチド内のアミノ酸残基のナンバリングは、以下:
-Ci-HyP1-L2-V3-N4-P5-L6-Cii-L7-H8-P9-(D-Asp)10-W11-(HArg)12-Ciii-(配列番号1)
のように称される。
二環コア配列へのNまたはC末端伸長は、ハイフンにより分離されて、配列の左または右側に付加される。例えば、N末端(β-Ala)-Sar10-Alaテイルは、
(β-Ala)-Sar10-A-(配列番号X)
として表される。
Nair et al (2003) J Immunol 170(3), 1362-1373の開示に照らして、本明細書に開示されるペプチド配列はまた、レトロインベルソ形態において有用性を有することが想定される。例えば、配列が逆転され(すなわち、N末端はC末端となり、逆もまた成り立つ)、立体化学もまた同様に逆転する(すなわち、D-アミノ酸はL-アミノ酸となり、逆もまた成り立つ)。
ペプチドリガンドは、本明細書において称されるように、分子スキャフォールドに共有結合的に結合したペプチド、ペプチド性化合物(peptidic)またはペプチド模倣物を指す。典型的には、そのようなペプチド、ペプチド性化合物またはペプチド模倣物は、天然または非天然アミノ酸、スキャフォールドへの共有結合を形成できる2つ以上の反応性基(すなわち、システイン残基)、および前記反応性基の間に張られる配列を有するペプチドを含み、前記反応性基の間に張られる配列は、ペプチド、ペプチド性化合物またはペプチド模倣物がスキャフォールドに結合した場合にループを形成するので、ループ配列と称される。本発明の場合において、ペプチド、ペプチド性化合物またはペプチド模倣物は、少なくとも3つのシステイン残基(本明細書においてCi、CiiおよびCiiiのように称される)を含み、かつスキャフォールド上に少なくとも2つのループを形成する。
本発明のある特定の二環ペプチドは、注射、吸入、経鼻、眼、経口または局所投与のために好適な薬物様分子として該二環ペプチドを考えることを可能とする多数の有利な特性を有する。そのような有利な特性としては以下が挙げられる。
- 種交差反応性。これは、前臨床の薬力学および薬物動態評価のための典型的な要件である;
- プロテアーゼ安定性。二環ペプチドリガンドは、ほとんどの状況において、血漿プロテアーゼ、上皮(「膜アンカー」)プロテアーゼ、胃および腸プロテアーゼ、肺表面プロテアーゼ、ならびに細胞内プロテアーゼなどに対して安定性を実証するべきである。二環ペプチドリード候補を動物モデルにおいて開発できることの他に、ヒトに対して信頼性と共に投与できるように、プロテアーゼ安定性は異なる種間で維持されるべきである;
- 望ましい溶解性プロファイル。これは、疎水性残基に対する荷電性および親水性残基の割合ならびに分子内/分子間H結合の関数であり、配合および吸収目的のために重要である;
- 循環中での最適な血漿中半減期。臨床的適応および治療レジメンに依存して、慢性または急性のいずれかの病態の管理のために短いまたは長いインビボ曝露時間を有する二環ペプチドの開発が必要とされることがある。最適な曝露時間は、薬剤への持続的な曝露から生じる毒物学的効果を最小化するための短い曝露時間の要件に対する持続的な曝露(最大の治療効率のため)の要件により支配される;
- 選択性。本発明のある特定のペプチドリガンドは、EphA1、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphB1、XIIA因子、炭酸脱水酵素9およびCD38などの他のEph受容体チロシンキナーゼに対して良好な選択性を実証する(本発明の選択されるペプチドリガンドについての選択性データを表11および表12に見出すことができる)。本発明の選択されるペプチドリガンドは他の種(例えば、マウスおよびラット)との交差反応性を呈して、動物モデルにおける試験を可能とすることもまた留意されるべきである(表3、7~8、10および表12);ならびに
- 安全性。出血事象が、EphA2抗体薬物コンジュゲートを用いた前臨床インビボモデルおよび臨床試験において報告されている。例えば、MEDI-547を用いた第1相オープンラベル研究は、6人の患者のうち5人において起こった出血および凝固事象に起因して中止された(Annunziata et al, Invest New Drugs (2013) 31:77-84)。患者において観察された出血事象は、ラットおよびサルの前臨床研究において観察された凝固システムへの効果、すなわち、活性化部分トロンボプラスチン時間の増加およびフィブリノーゲン/フィブリン分解生成物の増加に合致した(Annunziata et al、同書)。明白な出血事象がサルにおける毒物学研究において見られたことが報告されている(Annunziata et al、同書)。これらの結果を合わせると、MEDI-547は前臨床種および患者の両方において播種性血管内凝固(DIC)を引き起こすことが暗示される。本明細書において報告するBDCは、短いインビボ半減期(<30分)を有し、したがって、患者においてDICを生じさせる可能性が本来的により低い。本明細書において示す結果(生物学的データのセクション5および6ならびに表15を参照)は、本発明の選択される二環薬物コンジュゲートは、凝固パラメーターに対して効果を有さず、かつ前臨床研究において出血事象を生じさせなかったことを実証する。
塩形態は本発明の範囲内にあり、ペプチドリガンドへの言及は前記リガンドの塩形態を含むことが理解されるであろう。
本発明は、1つまたは複数の原子が、同じ原子数を有するが天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられた、本発明の全ての薬学的に許容される(放射性)同位体標識されたペプチドリガンド、および、関連する(放射性)同位体を保持することができる金属キレーティング基(「エフェクター」と称される)が取り付けられた本発明のペプチドリガンド、および、ある特定の官能基が、関連する(放射性)同位体または同位体標識された官能基により共有結合的に置き換えられた本発明のペプチドリガンドを含む。
「非芳香族分子スキャフォールド」という用語への本明細書における言及は、芳香族(すなわち、不飽和)炭素環式または複素環式環系を含有しない本明細書において定義されるような任意の分子スキャフォールドを指す。
本発明のさらなる態様によれば、1つまたは複数のエフェクターおよび/または官能基にコンジュゲートされている本明細書において定義されるようなペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲートが提供される。
本発明のペプチドは、標準技術による合成の後に、インビトロでの分子スキャフォールドとの反応により製造されてもよい。これが行われる場合、標準的な化学が使用されてもよい。これは、さらなる下流の実験または検証のために可溶性の材料の迅速な大規模の調製を可能とする。そのような方法は、Timmerman et al(上掲)に開示されるものなどの従来の化学を使用して達成され得る。
本発明のさらなる態様によれば、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて本明細書において定義されるようなペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートを含む医薬組成物が提供される。
本発明の二環ペプチドは、EphA2結合剤として特定の有用性を有する。
ペプチド合成
ペプチドを固相合成により合成した。Rink Amide MBHA Resinを使用した。Rink Amide MBHA(0.4~0.45mmol/g)およびFmoc-Cys(Trt)-OH(3.0当量)を含有する混合物にDMFを加えた後、DIC(3当量)およびHOAt(3当量)を加え、1時間混合した。DMF中の20%のピペリジンをデブロッキングのために使用した。その後の各アミノ酸をDMF中の活性化試薬、DIC(3.0当量)およびHOAT(3.0当量)を使用して3当量を用いて連結させた。反応をニンヒドリン呈色反応またはテトラクロル呈色反応によりモニターした。合成完了後に、DMF×3、MeOH×3を用いてペプチド樹脂を洗浄した後、N2バブリング下で終夜乾燥した。次に、92.5%のTFA/2.5%のTIS/2.5%のEDT/2.5%のH2Oを用いてペプチド樹脂を3時間処理した。冷イソプロピルエーテルを用いてペプチドを沈殿させ、遠心分離した(3000rpmで3分)。イソプロピルエーテルを用いてペレットを2回洗浄し、粗ペプチドを真空下で2時間乾燥した後に凍結乾燥した。凍結乾燥粉末をACN/H2O(50:50)中に溶解し、ACN中の100mMのTATAの溶液の後にH2O中の重炭酸アンモニウム(1M)を加え、溶液を1時間混合した。環化が完了したら、1Mの水性塩酸システイン(TATAに対して10当量)を用いて反応を停止させた後に混合し、1時間静置した。溶液を凍結乾燥して粗生成物を得た。粗ペプチドを分取HPLCにより精製し、凍結乾燥して生成物を得た。
二環薬物コンジュゲート(BDC)を調製するための概略図を図1に示し、表Aは、各BDC内の成分標的化二環およびリンカー/毒素を記載する。
DMA(3mL)中のBCY6099(195.15mg、61.32μmol、1.1当量)の溶液にDIEA(21.61mg、167.23μmol、29.13μL、3当量)および化合物9(0.085g、55.74μmol、1.0当量)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。LC-MSは、化合物9は完全に消費され、所望のm/zを有する1つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去することにより残留物(淡黄色油)を得た。反応液を分取HPLC(中性条件)により直接的に精製した。化合物10A(0.160g、34.84μmol、62.50%の収率)を白色固体として得た。
DCM(4.5mL)中の化合物10Aの溶液にTFA(4.5mL)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。LC-MSは、化合物10Aは完全に消費され、所望のm/zを有する1つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去することにより残留物を得、それを分取HPLC(TFA条件)により精製した。化合物BCY6175(61.40mg、13.56μmol、31.13%の収率)を白色固体として得た。
<研究1:蛍光偏光測定>
(a)直接結合アッセイ
蛍光タグ(フルオレセイン、SIGMA;またはAlexa Fluor488(商標)、Fisher Scientificのいずれか)が付されたペプチドを、0.01%のtween20を含むPBSまたは100mMのNaClおよび0.01%のtweenを含む50mMのHEPES(pH7.4)(共にアッセイ緩衝液と称する)を用いて2.5nMに希釈した。これをペプチドと同じアッセイ緩衝液中のタンパク質の滴定と合わせて、黒壁および黒底の低結合低体積384ウェルプレート中の25μLの総体積の1nMのペプチド、典型的には、5μLのアッセイ緩衝液、10μLのタンパク質(表1)、そして10μLの蛍光ペプチドを得た。2倍の段階希釈を使用して、既知の高親和性結合剤のための500nMから低親和性結合剤および選択性アッセイのための10μMまでの範囲内の最高濃度を有する12の異なる濃度を得た。測定は、485nmにおいて励起されて520nmにおいて平行および垂直な放射を検出する「FP 485 520 520」の光学モジュールを備えたBMG PHERAstar FSにより実行した。PHERAstar FSを25℃においてウェル当たり200のフラッシュおよび0.1秒の配置遅延で設定し、各ウェルを5~10分間隔で60分間測定した。ウェル中にタンパク質が存在しない60分の終わりに各トレーサーについて解析のために使用される増加を決定した。Systat Sigmaplotバージョン12.0を使用してデータを解析した。mP値をユーザー定義の二次式にフィッティングしてKd値を生成した:f=ymin+(ymax-ymin)/Lig*((x+Lig+Kd)/2-sqrt((((x+Lig+Kd)/2)^2)-(Lig*x)))。「Lig」は、使用したトレーサーの濃度の定義された値であった。
蛍光タグを有しないペプチドを蛍光タグおよび既知のKdを有するペプチドとの競合において試験した(表2)。参照化合物Aは配列Fl-G-Sar5-ACPWGPAWCPVNRPGCA(Fl-G-Sar5-(配列番号4))を有する。参照化合物Bは配列Fl-G-Sar5-ACPWGPFWCPVNRPGCA(Fl-G-Sar5-(配列番号5))を有する。参照化合物Cは配列Fl-G-Sar5-ADVTCPWGPFWCPVNRPGCA(Fl-G-Sar5-(配列番号6)を有する。参照化合物A、BおよびCのそれぞれはTBMB分子スキャフォールドを含有する。最大5%のDMSOを用いて直接結合アッセイにおいて記載したようなアッセイ緩衝液中に、適切な濃度までペプチドを希釈した後、2倍に段階希釈した。5μLの希釈したペプチドをプレートに加えた後に使用する蛍光ペプチドに依存する固定濃度(表2)の10μLのヒトまたはマウスEphA2(表1)、次に10μLの蛍光ペプチドを加えた。直接結合アッセイと同様に測定を実行したが、最初の測定の前に増加を決定した。データ解析をSystat Sigmaplotバージョン12.0において行い、mP値をユーザー定義の三次式にフィッティングしてKi値を生成した:
f=ymin+(ymax-ymin)/Lig*((Lig*((2*((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^0.5*COS(ARCCOS((-2*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^3+9*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp)-27*(-1*Klig*Kcomp*Prot*c))/(2*((((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^3)^0.5)))/3))-(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)))/((3*Klig)+((2*((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^0.5*COS(ARCCOS((-2*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^3+9*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp)-27*(-1*Klig*Kcomp*Prot*c))/(2*((((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^3)^0.5)))/3))-(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c))))。
「Lig」、「KLig」および「Prot」はいずれも、それぞれ蛍光ペプチド濃度、蛍光ペプチドのKdおよびEphA2濃度に関する定義された値であった。
(a)競合結合
蛍光タグを有しないペプチドを蛍光タグおよび既知のKdを有するペプチドとの競合において試験した(表9)。5μLの増加(2倍)濃度の試験化合物をプレートに加えた後に使用する蛍光ペプチドに依存する固定濃度(表9)の10μLのEphA2タンパク質(表8)、次に10μLの蛍光ペプチドを加えた。緩衝液は、DMSO<1%の上記のようなアッセイ緩衝液であった。測定は、485nmにおいて励起されて520nmにおいて平行および垂直な放射を検出する「FP 485 520 520」の光学モジュールを備えたBMG PHERAstar FSにより実行した。PHERAstar FSを25℃においてウェル当たり200回のフラッシュおよび0.1秒の配置遅延で設定し、各ウェルを5~10分間隔で60分間測定した。代替的に、測定は、30回のフラッシュおよび1.2のG係数を有するFITC FP Dual Mirror、FITC FP 480励起フィルターならびにFITC FP P-pol 535およびFITC FP S-pol発光フィルターを備えたPerkin Elmer Envisionにおいて類似の時間間隔で行った。データ解析をSystat Sigmaplotバージョン12.0または13.0において行い、60分におけるmP値をユーザー定義の三次式にフィッティングしてKi値を生成した:
f=ymin+(ymax-ymin)/Lig*((Lig*((2*((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^0.5*COS(ARCCOS((-2*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^3+9*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp)-27*(-1*Klig*Kcomp*Prot*c))/(2*((((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^3)^0.5)))/3))-(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)))/((3*Klig)+((2*((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^0.5*COS(ARCCOS((-2*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^3+9*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp)-27*(-1*Klig*Kcomp*Prot*c))/(2*((((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^3)^0.5)))/3))-(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c))))。
「Lig」、「KLig」および「Prot」はいずれも、それぞれ蛍光ペプチド濃度、蛍光ペプチドのKdおよびEphA2濃度に関する定義された値であった。
タンパク質に対して3倍モル過剰のビオチンを用いてpH5.4の4mM酢酸ナトリウム、100mMのNaCl中で1時間、EZ-Link(商標) Sulfo-NHS-LC-Biotinを用いて非Fc融合タンパク質をビオチン化した。反応混合物のPBSへの透析後にFluorescence Biotin Quantification Kit(Thermo)を使用して標識化の程度を決定した。ペプチド結合の解析のために、XanTec CMD500Dチップを利用してBiacore T200機器を使用した。ランニングバッファーとしてHBS-N(10mMのHEPES、0.15MのNaCl、pH7.4)を用いて25℃において標準的なアミン連結化学を使用してストレプトアビジンをチップ上に固定化した。簡潔に述べれば、10μl/分の流速において1:1の比の0.4Mの1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)/0.1MのN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)の7分の注入を用いてカルボキシメチルデキストラン表面を活性化させた。ストレプトアビジンの捕捉のために、タンパク質を10mMの酢酸ナトリウム(pH4.5)中に0.2mg/mlまで希釈し、活性化させたチップ表面上に120μlを注入することにより捕捉した。残留の活性化した基を1Mのエタノールアミン(pH8.5):HBS-N(1:1)の7分の注入を用いて遮断した。緩衝液をPBS/0.05%のTween20に変更し、緩衝液中への0.2μMまでのタンパク質の希釈を使用してビオチン化EphA2を500~1500RUのレベルまで捕捉した。0.5%の最終のDMSO濃度を用い、50または100nMの最高ペプチド濃度および6つのさらなる2倍希釈を用いてこの緩衝液中のペプチドの希釈系列を調製した。60秒の会合および900~1200秒の解離を用いて90μl/分の流速において25℃でSPR分析を実行した。データをDMSO除外体積効果について補正した。標準的な処理手順およびデータ処理を使用して全てのデータをブランク注入および参照表面について二重参照化し、Scrubberソフトウェア、バージョン2.0c(BioLogic Software)を使用して速度論的フィッティングを行った。単純な1:1の結合モデルを使用してデータをフィッティングして、適切な場合に物質輸送効果を可能とした。
研究3および7~23のそれぞれにおいて、以下の方法論を各研究のために採用した。
(a)材料
(i)動物および飼育条件
動物
種:ハツカネズミ(Mus Musculus)
株:Balb/cヌードまたはCB17-SCID
齢:6~8週
体重:18~22g
動物の数:9~90匹のマウス
動物供給業者:Shanghai Lingchang Biotechnology Experimental Animal Co.Limited
飼育条件
マウスを各ケージ中に3~5匹の動物で一定の温度および湿度において個々の換気ケージ中に維持した。
・温度:20~26℃
・湿度 40~70%
ケージ:ポリカーボネート製。サイズは300mm×180mm×150mmである。ベッド材料はトウモロコシの穂軸であり、週に2回交換する。
食餌:動物は、全研究期間の間に照射滅菌した乾燥顆粒食品に自由にアクセスできた。
水:動物は、無菌の飲料水に自由にアクセスできた。
ケージの同定:各ケージの同定ラベルは以下の情報:動物の番号、性別、系統、受入日、処置、研究番号、群番号および処置の開始日を含有した。
動物の同定:動物は耳の符号化により印をした。
(i)観察
本研究における動物の取扱い、世話および処置に関する全ての手順は、Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)のガイダンスにしたがって、WuXi AppTecのInstitutional Animal Care and Use Committee(IACUC)により承認されたガイドラインにしたがって行った。ルーチンのモニタリングの時点において、可動性などの正常な挙動、食料および水の消費(視認によってのみ)、体重の増加/減少、目/毛のマッティングおよびプロトコールにおいて述べられるような任意の他の異常な効果に関する腫瘍成長および処置の任意の効果について動物を連日チェックした。死亡および観察された臨床徴候を各サブセット内の動物の番号に基づいて記録した。
主要なエンドポイントは、腫瘍成長が遅延され得るかまたはマウスが治癒され得るかを見ることであった。カリパスを使用して2つの次元において腫瘍体積を週に3回測定し、式V=0.5a×b2(aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径である)を使用してmm3において表した。腫瘍サイズを次にT/C値の算出のために使用した。T/C値(パーセント)は、抗腫瘍有効性の指標であり、TおよびCは、所与の日における、それぞれ治療群および対照群の平均体積である。TGIを式:TGI(%)=[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100(Tiは所与の日における治療群の平均腫瘍体積であり、T0は処置開始日における治療群の平均腫瘍体積であり、ViはTiと同日におけるビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、V0は処置開始日におけるビヒクル群の平均腫瘍体積である)を使用して各群について算出した。
研究の終了時に全ての群の腫瘍をFFPEのために収集した。
平均および平均の標準誤差(SEM)を含む要約統計量を各時点における各群の腫瘍体積について提供する。
群間の腫瘍体積の差異の統計解析を最終投与後の最良の治療的時点において得られたデータに対して実行した。
一元配置分散分析を行って群間で腫瘍体積を比較し、有意なF統計量(誤差分散に対する治療分散の比)が得られた場合、Games-Howell検定を用いて群間の比較を実行した。全てのデータをGraphPad Prism 5.0を使用して解析した。P<0.05を統計的に有意と考えた。
方法
1.cBioPortal(http://www.cbioportal.org/)において全ての研究を選択し、EPHA2について検索する。
(a)暫定的な研究を除去する。
(b)重なり合う試料を用いた研究を選択しないようにして試料バイアスを防止する(cBioPortalにおける警告に基づく)。このオプションの場合、PanCancerの研究を常に残す。
(c)解析のために選択した研究(表13)。
3.CNVがEphA2についてのmRNA発現の変化と統計的に有意に関連付けられるかどうかを試験する(log2は適用しない)。
(a)GraphPad Prism(7.04)およびR/R studioにおいてノンパラメトリックなクラスカル・ウォリス検定を実行する(有意性の閾値:p<0.01)。
(i)GraphPad Prism:カラムテーブルを設定し、マッチングおよびペアリングのいずれもなしでノンパラメトリック検定を実行し、ガウス分布は仮定しない。
(ii)Rにおいて使用されるパッケージ:
1.XLConnect
2.dplyr
3.Kruskal-Wallis Rank Sum Test: Kruskal.test。
4.Dunn検定を使用してR/Rstudioにおいて多重比較(群内でn=1であったとしても全ての可能な比較を含む)のために調整する(有意性のための閾値:p<0.025)。
(a)多重比較方法=「bonferonni」を用いるdunn.test。
結果を以下の表14に示す。EphA2についてコピー数多型(CNV)およびmRNA遺伝子発現の両方を報告するcBioPortalにおいて編纂された41の公開されているデータセットにわたり、EphA2浅欠失(shallow-deletions)(<2コピー)を有する症例が報告されている多数のがんの種類がある。より頻度が低いが、これらの同じがんの種類において腫瘍のサブセットはEphA2深欠失(deep deletions)(>1コピーの喪失もしくは両アレルの喪失)、EphA2増加(2~3コピー)またはEphA2増幅(>3コピー)を有した。>33%の腫瘍がEphA2において浅欠失または深欠失のいずれかを有した適応症は、色素嫌性腎臓、胆管がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、肺扁平がん、乳房、直腸、脳の低グレード神経膠腫、肝臓、副腎皮質がん、中皮腫、食道腺がんおよび結腸がんを含んだ。対照的に、>33%の試料がEphA2において増加または増幅のいずれかを有した研究はなかった。合わせると、これらの結果は、EphA2 DNAにおける欠失は様々な適応症にわたり見出されることを実証する。
a)深欠失、
b)浅欠失、
c)二倍体、
d)増加、
e)増幅。
本研究では、HT1080線維肉腫株、MDA-MB-231トリプルネガティブ乳がん株およびNCI-H1975非小細胞肺がん(NSCLC)株の3つのがん細胞株由来(CDX)モデルにおいてBCY6136の治療効果を評価した。
Balb/cマウスの右脇腹の皮下に腫瘍細胞を接種し、平均平均腫瘍体積が150~200mm3に達した時点で薬物処置を開始した。腫瘍測定および統計解析は上記のように行った。腫瘍を有する動物をBCY6136またはビヒクルを用いて週に1回処置した。
図4~6は、BCY6136は週に1回の投与後に乳房、肺および線維肉腫異種移植モデルにおいて効果的であることを示す。
HT1080モデルにおいて、0および7日目における3および5mg/kgでのBCY6136の週1回投与後、14日目までに腫瘍成長の完全な退縮が達成された(図4)。0および7日目における2mg/kgでのBCY6136の週1回の投与は腫瘍静止(部分的な退縮)を生じさせた(図2)。BCY6136処置は有意な体重損失を生じさせず、研究の全体を通じて薬物処置マウスにおいて有害な臨床的所見はなかった。
2および3mg/kgの週1回のBCY6136の投与後、約28日目までにNCI-H1975モデルにおいて腫瘍成長の完全な退縮が観察された(図3)。35日目における投与中止後、35日目から3mg/kgアームの測定が終了した72日目までに3mg/kg処置動物において腫瘍再成長は観察されなかった(図3)。2mg/kgでのBCY6136の投与は、このモデルにおいて約28日目からの完全な退縮を生じさせた。35日目における投与中止後に2mg/kgの用量での約51日目まで腫瘍再成長はなかった。この用量レベルにおいて中等度の腫瘍再成長が約51日目から77日目の研究終了まで観察された。1mg/kgのBCY6136での処置は腫瘍静止(部分的な退縮)を生じさせた(図3)。BCY6136処置は有意な体重損失を生じさせず、研究の全体を通じて薬物処置マウスにおいて有害な臨床的所見はなかった。
0~45日目の2および3mg/kgでの週に1回の投与後にMDA-MB231モデルにおいて腫瘍静止(部分的な退縮)が観察された(図4)。2mg/kg処置動物においてある程度の体重損失(腫瘍負荷に帰せられる)が観察された。
6匹の雌ラットを2ラット/群の3群に無作為に割り当てて、1および8日目における5、7.5および10mg/kgでのIVボーラス注射による投与後にBCY6136の毒性を決定した。研究を15日目に終了した。
BCY6136を用いた28日の毒物学研究をカニクイザルにおいて実行した。BCY6136を1、8、15および22日目に1.0および2.0mg/kgで投与した。29日目(最終用量の7日後)に動物を安楽死させ、検死した。
(a)研究目的
研究の目的は、PC-3異種移植片の処置におけるBCY6136のインビボ抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱非働化ウシ胎仔血清を添加したF12K培地中でPC-3腫瘍細胞を維持する。腫瘍細胞を週に2回通常通りに継代培養する。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数する。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるためにPC-3(10*106)腫瘍細胞を接種する。動物を無作為化し、平均腫瘍体積が約150mm3に達した時点で処置を開始する。試験品投与および各群中の動物数を以下の実験設計の表に示す。
腫瘍成長曲線を図5および図6に示す。
PC-3異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表16に示す。
PC-3異種移植モデルにおける試験品の腫瘍成長阻害率を処置の開始後16日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、PC-3異種移植モデルにおける試験品の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図5および図6ならびに表16および表17に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは16日目に2070mm3に達した。1mg/kg、qwでのBCY6136(TV=107mm3、TGI=102.2%、p<0.001)、2mg/kg、qwでのBCY6136(TV=79mm3、TGI=103.6%、p<0.001)および3mg/kg、qwでのBCY6136(TV=70mm3、TGI=104.1%、p<0.001)は強力な抗腫瘍効果を示した。この研究では、動物の体重を定期的にモニターした。全てのマウスは体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるPC-3異種移植片の処置におけるBCY6136のインビボ抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱非働化ウシ胎仔血清を添加したF-12K培地中で腫瘍細胞を維持した。腫瘍細胞を週に2回通常通りに継代培養した。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるために0.2mlのPBS中のPC-3腫瘍細胞(10×106)を接種した。52匹の動物を平均腫瘍体積が454mm3に達した時点で無作為化した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示した。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図7に示す。
PC-3異種移植片を有する雄Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表18に示す。
PC-3異種移植モデルにおける試験品の腫瘍成長阻害率を処置の開始後20日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、PC-3異種移植モデルにおける試験品の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図7ならびに表18および表19に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは20日目に2364mm3に達した。0.167mg/kg、qw(TV=1188mm3、TGI=61.4%、p<0.001)、0.5mg/kg、q2w(TV=530mm3、TGI=96.0%、p<0.001)、0.5mg/kg、qw(TV=234mm3、TGI=111.4%、p<0.001)および1.5mg/kg、qw(TV=131mm3、TGI=117.2%、p<0.001)でのBCY6136は、20日目に用量または投与頻度依存的な方式で有意な抗腫瘍活性を生じた。1.5mg/kg、q2wでのBCY6136(TV=128mm3、TGI=117.0%、p<0.001)は、1.5mg/kg qwのBCY6136と同等の抗腫瘍活性を生じた。それらの中で、0.5mg/kg qwのBCY6136、または0.5mg/kg q2wのBCY6136を用いて処置したマウスは処置の中止後に明らかな腫瘍再発を示し、52日目からの1.5mg/kg qwのBCY6136を用いたさらなる処置は腫瘍退縮に良好に働いた。1.5mg/kg q2wのBCY6136を用いて処置したマウスもまた処置の中止後に腫瘍再発を示したが、さらなる投与は完全な腫瘍退縮に働かなかった。1.5mpk qwのBCY6136を用いて処置したマウスは48日目までいかなる腫瘍再発も示さなかった。
0.33mg/kg、qw(TV=1637mm3、TGI=38.1%、p<0.001)、1mg/kg、qw(TV=981mm3、TGI=72.2%、p<0.001)および3mg/kg、qw(TV=184mm3、TGI=114.0%、p<0.001)でのEphA2-ADCは、20日目に用量依存的な方式で有意な抗腫瘍活性を生じた。3mg/kg qwのEphA2-ADCを用いて処置したマウスは59日目までいかなる腫瘍再発も示さなかった。
15mg/kg、qwでのドセタキセル(TV=419mm3、TGI=101.8%、p<0.001)は有意な抗腫瘍活性を生じたが、重篤な動物の体重損失を引き起こした。処置の中止後に、マウスは明らかな腫瘍再発を示した。42日目からの1.5mg/kg qwのBCY6136を用いた処置はこれらのマウスの腫瘍退縮に良好に働いた。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるNCI-H1975異種移植モデルの処置におけるBCY6136のインビボ抗腫瘍有効性を評価することであった。
(i)細胞培養
指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるために0.2mlのPBS中のNCI-H1975腫瘍細胞(10×10^6)を接種した。36匹の動物を平均腫瘍体積が149mm3に達した時点で無作為化した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示した。
PG-D44において、FFPEのために群2の腫瘍を固定した。
研究の終了時に、FFPEのために群3の腫瘍をした。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長を図8に示す。
NCI-H1975異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表20~24に示す。
NCI-H1975異種移植モデルにおけるBCY6136についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後21日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、NCI-H1975異種移植モデルにおけるBCY6136の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図8および表20~25に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは21日目に2371mm3に達した。1mg/kg(TV=205mm3、TGI=97.5%、p<0.001)、2mg/kg(TV=99mm3、TGI=102.3%、p<0.001)および3mg/kg(TV=94mm3、TGI=102.4%、p<0.001)でのBCY6136は強力な抗腫瘍活性を生じた。2mg/kgおよび3mg/kgでのBCY6136は腫瘍を根絶し、または小さいサイズまで腫瘍を退縮させた。処置を35日目から中止したところ、3mg/kg群における腫瘍はその後の5~6週のモニタリング中に明らかな再成長を示さなかったが、2mg/kg群における腫瘍は明らかな再成長を示し、投与を再開した時点で有意な腫瘍阻害を示さなかった。この研究では、マウスは体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるLU-01-0251 PDXモデルにおいてBCY6136のインビボ抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるためにLU-01-0251の腫瘍断片(約30mm3)を接種した。有効性試験のために平均腫瘍体積が174mm3に達した時点で処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図9に示す。
LU-01-0251異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける処置の開始後28日目の平均腫瘍体積を表26に示す。
LU-01-0251 PDXモデルにおけるBCY6136およびADCについての腫瘍成長阻害率を処置の開始後28日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、LU-01-0251 PDXモデルにおけるBCY6136およびADCの治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図9ならびに表26および表27に示す。
この研究では、ビヒクル処置マウスの平均腫瘍体積は処置の開始後28日目に2208mm3に達した。1mg/kg、qw(TV=499mm3、TGI=84.0%、p<0.001)、2mg/kg、qw(TV=32mm3、TGI=107.0%、p<0.001)および3mg/kg、qw(TV=0mm3、TGI=108.6%、p<0.001)でのBCY6136は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。3mg/kg、qwでのADC(TV=39mm3、TGI=106.6%、p<0.001)は有意な抗腫瘍活性を示した。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるLU-01-0251 PDXモデルにおいてBCY6136のインビボ抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるためにLU-01-0251の腫瘍断片(約30mm3)を接種した。有効性試験のために平均腫瘍体積が960mm3に達した時点で処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
マウス#3-2の腫瘍をFFPEのために94日目に収集した。マウス#5-2および5-3の腫瘍を収集し、140日目に1つのFFPEブロックに埋め込んだ。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図10に示す。
LU-01-0251異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける処置の開始後0日目から28日目の平均腫瘍体積を表28に示す。
LU-01-0251 PDXモデルにおけるBCY6136およびADCについての腫瘍成長阻害率を処置の開始後17日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、LU-01-0251 PDXモデルにおけるBCY6136およびADCの治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図10ならびに表28および表29に示す。
この研究では、平均腫瘍体積が960mm3に達した時点で処置を開始した。処置の開始後17日目に、ビヒクル処置マウスの平均腫瘍体積は2301mm3に達した。1mg/kg qwでのBCY6136(TV=1672mm3、TGI=47.0%、p>0.05)は明らかな抗腫瘍活性を示さず、2mg/kg qw(TV=398mm3、TGI=142.1%、p<0.001)および3mg/kg qw(TV=216mm3、TGI=155.6%、p<0.001)でのBCY6136は17日目に用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。
2mg/kg qwでのBCY6136を用いた70日の処置後に、これらの5匹のマウスのうちの3匹は完全な腫瘍退縮を示し、他の2匹のマウスは42日目から77日目まで明らかな腫瘍再発を示した。次に3mg/kg qwのBCY6136を用いたさらなる処置を2つの再発腫瘍に7日目から行ったところ、腫瘍の1つは明らかな腫瘍退縮を示し、別の1つは処置への抵抗性を示した。
3mg/kg qwでのBCY6136を用いた56日の処置後に、この群の全てのマウスは完全な腫瘍退縮を示した。
3mg/kg qwでのADC(TV=1143mm3、TGI=86.3%、p<0.01)は17日目に明らかな抗腫瘍活性を示し、さらなる53日の処置後に、これらのマウスは完全ではないがさらなる腫瘍退縮を示した。
この研究では、一部のマウスは突然の体重損失を示し、これは免疫不全マウスの長期飼養と関係性を有し得る。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおける大きいLU-01-0046 PDX腫瘍においてBCY6136のインビボ抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるためにLU-01-0046の腫瘍断片(約30mm3)を接種した。平均腫瘍体積が1039mm3に達した時点で処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図11に示す。
LU-01-0046を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表30に示す。
LU-01-0046 PDXモデルにおける試験品の腫瘍成長阻害率を2セクション研究のそれぞれについて、処置の開始後それぞれ22日目および28日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、大きいLU-01-0046腫瘍における試験品の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図11ならびに表30および表31に示す。
この研究において、ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは22日目に6186mm3と算出された。1mg/kgでのBCY6136および3mg/kgでのADCは、1000mm3の腫瘍サイズから処置を開始した場合に明らかな抗腫瘍活性を示さなかった。
3mg/kgでのBCY6136(TV=233mm3、TGI=115.6%、p<0.001)は有意な抗腫瘍抗腫瘍活性を生じた。特に、BCY6136は2/5および4/5の腫瘍を完全に根絶した。
(a)研究目的
研究の目的は、LU-01-0046 NSCLC PDXモデルを有するBalb/cヌードマウスにおいてBCY6136のインビボ治療効果を評価することであった。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるためにある特定の種類の腫瘍断片(約30mm3)を接種した。平均腫瘍体積が約198mm3に達した時点で処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
群は、平均腫瘍体積が2000mm3を超えた時点で終了させ、群1はPG-D14、群5はPG-D18、群2&6はPG-D21、群3&4はPG-D31において最後の測定の後に腫瘍をFFPEのために回収した。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図12に示す。
LU-01-0046 NSCLC PDXモデルを有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表32に示す。
LU-01-0046 PDXモデルを有するBalb/cヌードマウスにおける試験品の腫瘍成長阻害率をPG-D14において測定された腫瘍体積に基づいて算出した。
本研究では、LU-01-0046 PDXモデルにおける試験品の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図12ならびに表32および表33に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズはPG-D14において2307mm3に達した。1mg/kg(TV=1058mm3、TGI=59.1%、p<0.05)、2mg/kg(TV=264mm3、TGI=97.0%、p<0.001)および3mg/kg(TV=26mm3、TGI=108.3%、p<0.001)でのBCY6136は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。3mg/kgおよび5mg/kgでのADCは明らかな抗腫瘍活性を示さなかった(p>0.05)。
この研究では、全ての群の動物は体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるLU-01-0046 NSCLC PDXモデルにおいて試験品のインビボ抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるためにLU-01-0046の腫瘍断片(約30mm3)を接種した。平均腫瘍体積がパート1の研究について200mm3、パート2の研究について192mm3に達した時点で処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図13~15に示す。
LU-01-0046を有する雌Balb/cヌードマウスにおける処置の開始後21日目の平均腫瘍体積を表34および表35に示す。
LU-01-0046 PDXモデルにおける試験品の腫瘍成長阻害率を処置の開始後21日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、LU-01-0046 PDXモデルにおける試験品の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図13~15および表34~37に示す。
パート1の研究では、ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは処置の開始後21日目に2551mm3に達した。
1/2mg/kg、qwでのBCY6136(TV=1285mm3、TGI=53.9%、p<0.001)は有意な抗腫瘍活性を生じたが、いかなる腫瘍退縮も呈しなかった。3mg/kg、qwでのBCY6136(TV=0mm3、TGI=108.5%、p<0.001)は腫瘍を完全に根絶し、BCY6136 3mg/kg群におけるそれぞれ5個の腫瘍のうちの1つは投与停止後に再成長を示し、投与を再開した時点で腫瘍はBICY6136処置に抵抗性であった。BCY6136群における残存腫瘍(各群について4/5)は、投与停止の80日後に再成長を示さなかった。
パート2の研究では、ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは処置の開始後21日目に2342mm3に達した。1mg/kg、qwでのBCY6173(TV=2151mm3、TGI=8.9%,p>0.05)は抗腫瘍抗腫瘍活性を示さなかった。3mg/kg、qwでのBCY6173(TV=890mm3、TGI=67.5%、p<0.05)は明らかな抗腫瘍活性を生じた。
3mg/kg、qwでのBCY6175(TV=0mm3、TGI=108.9%、p<0.001)は14日目に4/5の腫瘍を完全に根絶した。
(a)研究目的
プロジェクトの目的は、BALB/cヌードマウスにおけるLU-01-0412 NSCLC PDXモデルにおいてBCY6136のインビボ治療効果を評価することである。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるためにLU-01-0412腫瘍断片(約30mm3)を接種した。平均腫瘍体積が159mm3に達した時点で動物を無作為化した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示した。
ビヒクルならびにBCY6136、BCY8245およびBCY8781を用いて処置した3匹の追加のマウスからの血漿を投与後30分および24時間に収集した。ビヒクルならびにBCY6136、BCY8245およびBCY8781を用いて処置した3匹の追加のマウスからの腫瘍を投与後24時間に収集した。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図16に示す。
LU-01-0412異種移植片を有する雌BALB/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表38に示す。
LU-01-0412異種移植モデルにおけるBCY6136、BCY8245およびBCY8781についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後32日目の腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、LU-01-0412異種移植モデルにおけるBCY6136、BCY8245およびBCY8781の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重および腫瘍体積を図16ならびに表38および表39に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍体積は処置の開始後32日目に1104mm3に達した。1mg/kg、qw×4(TV=758mm3、TGI=36.7%、p<0.05)および3mg/kg、qw×4(TV=416mm3、TGI=72.9%、p<0.001)でのBCY6136は用量依存的な抗腫瘍活性を生じたが、いかなる腫瘍退縮も示さなかった。3mg/kg、qw×4でのBCY8245(TV=1mm3、TGI=116.8%、p<0.001)および3mg/kg、qw×4でのBCY8781(TV=12mm3、TGI=115.6%、p<0.001)は腫瘍を明らかに退縮させた。それらの中で、3mg/kgのBCY8245を用いて処置された6つの腫瘍の内の5つおよび3mg/kgのBCY8781を用いて処置された6つの腫瘍の内の2つは32日目に完全に根絶された。
この研究では、全ての群の動物は体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるLU-01-0486 PDXモデルにおいてBCY6136のインビボ抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)腫瘍接種
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるためにLU-01-0486の腫瘍断片(約30mm3)を接種した。有効性試験のために平均腫瘍体積が180mm3に達した時点で処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(ii)試験品配合物の調製
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図17に示す。
LU-01-0486異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける処置の開始後14日目の平均腫瘍体積を表40に示す。
LU-01-0486 PDXモデルにおけるBCY6136についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後14日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、LU-01-0486 PDXモデルにおけるBCY6136の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図17ならびに表40および表41に示す。
この研究では、ビヒクル処置マウスの平均腫瘍体積は処置の開始後14日目に651mm3に達した。1mg/kg、qw(TV=638mm3、TGI=3.0%、p>0.05)および2mg/kg、qw(TV=645mm3、TGI=1.2%、p>0.05)でのBCY6136はいかなる抗腫瘍活性も示さなかった。3mg/kg、qwでのBCY6136(TV=449mm3、TGI=43.1%、p>0.05)は統計的有意性を伴わずにわずかな抗腫瘍活性を生じた。
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるMDA-MB-231-luc異種移植モデルの処置においてBCY6136のインビボ抗腫瘍有効性を評価することであった。
(i)細胞培養
指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるために0.1mlのマトリゲルと共に0.1mlのPBS中のMDA-MB-231-luc腫瘍細胞(10×10^6)を接種した。36匹の動物を平均腫瘍体積が159mm3に達した時点で無作為化した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示した。
PG-D33において、群2の腫瘍を収集し、それをFFPEのために固定した。
研究の終了時に、群3および4の腫瘍を収集し、それをFFPEのために固定した。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長を図18に示す。
MDA-MB-231-luc異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表42~44に示す。
MDA-MB-231-luc異種移植モデルにおけるBCY6136についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後21日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、MDA-MB-231-luc異種移植モデルにおけるBCY6136の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図18および表42~45に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは21日目に1661mm3に達した。1mg/kgでのBCY6136(TV=994mm3、TGI=44.4%、p<0.01)は中等度の抗腫瘍活性を示し、2mg/kg(TV=33mm3、TGI=108.4%、p<0.001)および3mg/kg(TV=132mm3、TGI=101.1%、p<0.001)でのBCY6136は強力な抗腫瘍活性を生じたが、腫瘍は28日目から明らかな再成長を示した。この研究では、2mg/kgのBCY6136を用いて処置した1匹のマウスは処置スケジュールの間に15%を超える体重を損失したが、他のマウスは体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、BALB/cマウスにおけるEMT-6同系モデルの処置においてBCY6136のインビボ抗腫瘍有効性を評価することであった。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱非働化ウシ胎仔血清を添加したEMEM培地中の単層培養物としてEMT-6腫瘍細胞をインビトロで維持した。腫瘍細胞を週に2回トリプシン-EDTA処理により通常通りに継代培養した。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるために0.1mlのPBS中のEMT-6腫瘍細胞(5×106)を接種した。44匹の動物を平均腫瘍体積が75mm3に達した時点で無作為化した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示した。
11日目に予備のマウスから3つの腫瘍をFACSのために収集した。データは生物学チームにより供給された。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図19に示す。
EMT-6同系移植片を有する雌BALB/cマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表46に示す。
EMT-6同系モデルにおけるBCY6136についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後21日目の腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、EMT-6同系モデルにおけるBCY6136の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図19ならびに表46および表47に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは21日目に1499mm3に達した。3mg/kg、qwでのBCY6136(TV=561mm3、TGI=66.2%、p<0.05)は明らかな抗腫瘍活性を示した。1/5mg/kg、qwでのBCY6136(TV=1272mm3、TGI=16.1%、p>0.05)および0.3/3mg/kg、qwでのBCY6136(TV=1394mm3、TGI=7.4%、p>0.05)はいかなる抗腫瘍活性も示さなかった。
群3および群4の投与量を14日目から5mpkおよび3mpkに変更した。腫瘍性潰瘍形成が14日目にマウス3~5において見出され、抗生物質クリームを用いてマウスを処置した。この研究では、全てのマウスは体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるNCI-N87異種移植片の処置におけるBCY6136のインビボ抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱非働化ウシ胎仔血清を添加したRPMI-1640培地中でNCI-N87腫瘍細胞を維持した。腫瘍細胞を週に2回通常通りに継代培養した。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるために0.2mlのPBS中で、NCI-N87腫瘍細胞(10×106)をマトリゲルと共に(1:1)接種した。動物を無作為化し、平均腫瘍体積が約176mm3に達した時点で処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図20に示す。
NCI-N87異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表48に示す。
NCI-N87異種移植片におけるBCY6136についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後30日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、NCI-N87モデルにおけるBCY6136の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図20ならびに表48および表49に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは30日目に1465mm3に達した。1mg/kg、qw(TV=425mm3、TGI=80.7%、p<0.001)および2mg/kg、qw(TV=210mm3、TGI=97.4%、p<0.001)でのBCY6136は用量依存的な方式で有意な抗腫瘍活性を生じ、3mg/kg、qwでのBCY6136(TV=201mm3、TGI=98.1%、p<0.001)は2mpkでのBCY6136と同等の抗腫瘍活性を示した。
この研究では、処置スケジュールの間に全ての群において明らかな体重損失は見出されなかった。
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるSK-OV-3異種移植片の処置においてBCY6136のインビボ抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱非働化ウシ胎仔血清を添加したMcCoy 5a培地中にSK-OV-3腫瘍細胞を維持した。腫瘍細胞を週に2回通常通りに継代培養した。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるために0.2mlのPBS中で、SK-OV-3腫瘍細胞(10×106)をマトリゲルと共に(1:1)接種した。動物を無作為化し、平均腫瘍体積が約186mm3に達した時点で処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図21に示す。
SK-OV-3異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表50に示す。
SK-OV-3異種移植片におけるBCY6136についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後28日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、SK-OV-3モデルにおけるBCY6136の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図21ならびに表50および表51に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは28日目に1560mm3に達した。3mg/kg、qwでのADC(TV=684mm3、TGI=63.8%、p<0.01)は中等度の抗腫瘍有効性を示した。1mg/kg、qwでのBCY6136(TV=1035mm3、TGI=38.1%、p>0.05)は明らかな抗腫瘍活性を示さなかった。2mg/kg、qw(TV=277mm3、TGI=93.3%、p<0.001)および3mg/kg、qw(TV=254mm3、TGI=95.0%、p<0.001)でのBCY6136は有意な抗腫瘍活性を生じた。
この研究では、処置スケジュールの間に全ての群において明らかな体重損失は見出されなかった。
(a)研究目的
研究の目的は、Balb/cヌードマウスにおけるOE21異種移植片の処置においてBCY6136のインビボ抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱非働化ウシ胎仔血清を添加したRPMI-1640培地中にOE21腫瘍細胞を維持した。腫瘍細胞を週に2回通常通りに継代培養した。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるために0.2mlのPBS中で、OE21腫瘍細胞(5×106)をマトリゲルと共に(1:1)接種した。動物を無作為化し、平均腫瘍体積が約157mm3に達した時点で処置を開始した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示す。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図22に示す。
OE21異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表52に示す。
OE21異種移植片におけるBCY6136についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後23日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、OE21モデルにおけるBCY6136の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図22ならびに表52および表53に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは23日目に1586mm3に達した。1mg/kg、qwでのBCY6136(TV=1155mm3、TGI=30.4% p<0.05)はわずかな抗腫瘍活性を示した。2mg/kg、qw(TV=537mm3、TGI=73.4%、p<0.001)および3mg/kg、qw(TV=489mm3、TGI=76.7%、p<0.001)でのBCY6136は有意な抗腫瘍活性を生じた。
この研究では、処置スケジュールの間に全ての群において明らかな体重損失は見出されなかった。
(a)研究目的
研究の目的は、CB17-SCIDマウスにおけるMOLP-8異種移植片の処置におけるBCY6136のインビボ抗腫瘍有効性を評価することである。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において20%の熱非働化ウシ胎仔血清を添加したRMPI-1640中の単層培養物としてMOLP-8腫瘍細胞を維持した。腫瘍細胞をトリプシン-EDTA処理により通常通りに継代培養した。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるために50%のマトリゲルと共に0.2mlのPBS中のMOLP-8腫瘍細胞(10×106)を接種した。36匹の動物を平均腫瘍体積が141mm3に達した時点で無作為化した。試験品投与および各群中の動物数を実験設計の表に示した。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図23に示す。
MOLP-8異種移植片を有する雌CB17-SCIDマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表54に示す。
MOLP-8異種移植モデルにおけるBCY6136についての腫瘍成長阻害率を処置の開始後14日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、MOLP-8異種移植モデルにおけるBCY6136の治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図23ならびに表54および表55に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは14日目に2528mm3に達した。1mg/kg(TV=1146mm3、TGI=45.5%、p>0.05)、2mg/kg(TV=1218mm3、TGI=54.9%、p<0.05)および3mg/kg(TV=938mm3、TGI=66.7%、p<0.01)でのBCY6136は用量依存的な抗腫瘍活性を生じたが、全ての投与量はMOLP-8異種移植片において腫瘍を退縮させなかった。この研究では、全てのマウスは体重を良好に維持した。
(a)研究目的
研究の目的は、BALB/cヌードマウスにおけるHT1080異種移植モデルの処置においてBCYのインビボ抗腫瘍有効性を評価することであった。
(i)細胞培養
37℃の空気中の5%のCO2の雰囲気において10%の熱非働化ウシ胎仔血清を添加した培地中でHT1080腫瘍細胞を維持する。腫瘍細胞を週に2回通常通りに継代培養する。指数増殖期の増殖する細胞を回収し、腫瘍接種のために計数する。
各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍を発生させるためにHT1080腫瘍細胞(5×106)を接種する。動物を無作為化し、平均腫瘍体積が約150~200mm3に達した時点で処置を開始する。試験品投与および各群中の動物数を以下の実験設計の表に示す。
(i)腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線を図24~29に示す。
HT1080異種移植片を有する雌Balb/cヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表56に示す。
HT1080異種移植モデルにおけるBCYについての腫瘍成長阻害率を処置の開始後14日目における腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
この研究では、HT1080異種移植モデルにおけるBCYの治療効果を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された腫瘍体積を図24~29ならびに表56および表57に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは14日目に1737mm3に達した。
1mg/kg、qw(TV=1074mm3、TGI=42.5%、p>0.05)、2mg/kg、qw(TV=480mm3、TGI=80.6%、p<0.05)および3mg/kg、qw(TV=7mm3、TGI=108.4%、p<0.01)でのBCY6173は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。
1mg/kg、qw(TV=871mm3、TGI=55.5%、p<0.01)、2mg/kg、qw(TV=62mm3、TGI=107.5%、p<0.001)および3mg/kg、qw(TV=44mm3、TGI=108.6%、p<0.001)でのBCY6135は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。
2mg/kg、qw(TV=345mm3、TGI=95.7%、p<0.001)、3mg/kg、qw(TV=3mm3、TGI=111.2%、p<0.001)および5mg/kg、qw(TV=2mm3、TGI=111.3%、p<0.001)でのBCY6136は強力な抗腫瘍活性を示した。
1mg/kg、qw(TV=1066mm3、TGI=43.1%、p<0.05)、2mg/kg、qw(TV=532mm3、TGI=77.3%、p<0.01)および3mg/kg、qw(TV=11mm3、TGI=110.7%、p<0.001)でのBCY6174は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。
1mg/kg、qw(TV=769mm3、TGI=62.1%、p<0.01)、2mg/kg、qw(TV=295mm3、TGI=92.5%、p<0.001)および3mg/kg、qw(TV=11mm3、TGI=110.8%、p<0.001)でのBCY6175は用量依存的な抗腫瘍活性を生じた。
3mg/kg、qwでのADC(TV=0mm3、TGI=111.5%)は14日目までに腫瘍を完全に根絶した。
Claims (20)
- 少なくとも2つのループ配列により分離された少なくとも3つのシステイン残基を含むポリペプチド、および非芳香族分子スキャフォールド上に少なくとも2つのポリペプチドループが形成されるように前記ポリペプチドの前記システイン残基と共有結合を形成する前記分子スキャフォールドを含む、EphA2に特異的なペプチドリガンドであって、
前記分子スキャフォールドが、1,1’,1’’-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-トリイル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)であり、
前記ペプチドリガンドが、アミノ酸配列:
Ci(HyP)LVNPLCiiLHP(D-Asp)W(HArg)Ciii(配列番号1)
(HyPはヒドロキシプロリンであり、HArgはホモアルギニンであり、かつ、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表す)または薬学的に許容されるその塩を含む、EphA2に特異的なペプチドリガンド。 - 前記ペプチドリガンドが、以下のアミノ酸配列:
(β-Ala)-Sar10-A(HArg)D-Ci(HyP)LVNPLCiiLHP(D-Asp)W(HArg)Ciii(配列番号2)(BCY6099)
(Sarはサルコシンであり、HArgはホモアルギニンであり、HyPはヒドロキシプロリンであり、かつ、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ第1、第2および第3のシステイン残基である)
を有する、請求項1に記載のペプチドリガンド。 - 前記薬学的に許容される塩が、遊離酸またはナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩から選択される、請求項1または2に記載のペプチドリガンド。
- 前記EphA2がヒトEphA2である、請求項1~3のいずれか1項に記載のペプチドリガンド。
- 細胞傷害剤などの、1つまたは複数のエフェクターおよび/または官能基にコンジュゲートされている、請求項1~4のいずれか1項に記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。
- 前記細胞傷害剤がDM1またはMMAEから選択される、請求項5に記載の薬物コンジュゲート。
- 前記細胞傷害剤がMMAEから選択される、請求項6に記載の薬物コンジュゲート。
- 前記ペプチドリガンドと前記細胞傷害剤との間のリンカーを追加的に含む、請求項5~7のいずれか1項に記載の薬物コンジュゲート。
- 前記細胞傷害剤がMMAEであり、かつ、前記リンカーが、-Val-Cit-、-Trp-Cit-、-Val-Lys-、-D-Trp-Cit-、-Ala-Ala-Asn-、D-Ala-Phe-Lys-、または-Glu-Pro-Cit-Gly-hPhe-Tyr-Leu-(配列番号3)から選択される、請求項8に記載の薬物コンジュゲート。
- 前記細胞傷害剤がMMAEであり、かつ、前記リンカーが-Val-Cit-である、請求項9に記載の薬物コンジュゲート。
- 前記細胞傷害剤がDM1であり、かつ、前記リンカーが、-S-S-、-SS(SO3H)-、-SS-(Me)-、-(Me)-SS-(Me)-、-SS-(Me2)-、または-SS-(Me)-SO3H-から選択される、請求項8に記載の薬物コンジュゲート。
- 前記細胞傷害剤がDM1であり、かつ、前記リンカーが-S-S-および-SS(SO3H)-から選択される、請求項11に記載の薬物コンジュゲート。
- BCY6135、BCY6136、BCY6173、BCY6174およびBCY6175のいずれか1つから選択される、請求項13に記載の薬物コンジュゲート。
- BCY6136である、請求項13または請求項14に記載の薬物コンジュゲート。
- 1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とともに、請求項1~5のいずれか1項に記載のペプチドリガンドまたは請求項5~15のいずれか1項に記載の薬物コンジュゲートを含む医薬組成物。
- 疾患組織におけるEphA2の過剰発現により特徴付けられる疾患または障害の予防、抑制または治療において使用するための、請求項5~15のいずれか1項に記載の薬物コンジュゲート。
- がんの予防、抑制または治療において使用するための、請求項5~15のいずれか1項に記載の薬物コンジュゲート。
- 前記がんが、前立腺がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん(NSCLC))、乳がん(例えば、トリプルネガティブ乳がん)、胃がん、卵巣がん、食道がん、多発性骨髄腫および線維肉腫から選択される、請求項18に記載の使用のための薬物コンジュゲート。
- がんを予防、抑制または治療する方法において、それを必要とする患者に使用するための請求項5~15のいずれか1項に記載の薬物コンジュゲートであって、前記患者が、EphA2の増加したコピー数多型(CNV)を有するとして同定される、薬物コンジュゲート。
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