JP7274783B2 - 還元多糖および酸化多糖ならびにそれらの使用の方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年10月26日に出願された米国仮出願番号第62/246,462号および2016年6月16日に出願された米国仮出願番号第62/351,162号に基づく優先権を主張している。前述の仮出願の各々の全体の内容は、参考として本明細書中に援用される。
ヒドロゲルは、架橋ポリマー鎖のネットワークを含むポリマーゲルである。ヒドロゲルのネットワーク構造により、ヒドロゲルは有意な量の水を吸収することができる。ヒドロゲルは、極めて伸縮自在であり、弾性があるものもあれば、粘弾性のものもある。ヒドロゲルは、例えば、小分子、細胞および生物製剤などの治療剤のin vivo送達用のビヒクルとして治療用途に使用されてきた。
vivoで毒性および/または損傷を引き起こす可能性がある。酸化多糖中に存在するアルデヒドはまた、多糖の近傍に存在し得る様々な化学部分、例えば、クリック試薬などと反応して、これらの分解を生じる可能性がある。したがって、無毒性、非反応性および生分解性であるヒドロゲルを調製するために使用することができる生分解性多糖に対する必要性が当技術分野において存在する。また、小さな分子量の治療剤を封入するのに十分に小さな細孔サイズを有するヒドロゲルを調製するために使用することができる多糖に対する必要性も当技術分野において存在する。リポソームを封入および保持し、リポソームをin vivoで所望の位置に送達することが可能なヒドロゲルを調製するために使用することができる多糖に対する必要性も当技術分野において存在する。
本発明は、ある特定の還元多糖、およびある特定の高酸化多糖を含む組成物を提供する。これらの還元多糖および高酸化多糖は、治療用または診断用薬剤を封入するために、または対象への送達のための、治療用または診断用薬剤を封入するために使用される脂質ベースのナノ粒子、例えば、リポソームまたはビロソームを封入するために使用することができるヒドロゲルを生成するのに特に十分に適合していることが驚くべきことに発見された。還元多糖および/または高酸化多糖を使用して生成された本発明のヒドロゲルは生分解性であり、当技術分野ですでに公知のヒドロゲルよりも毒性および反応性が低い。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
還元多糖を含む組成物であって、前記還元多糖が、2%未満の残留アルデヒドを含む、組成物。
(項目2)
還元多糖を含む組成物であって、前記還元多糖が、3%未満の残留アルデヒドを含み、
前記還元多糖が、
多糖をジオール特異的な酸化剤と反応させることにより、モルベースで0.1%またはそれよりも多い酸化を含む酸化多糖を生成すること、
続いて、前記酸化多糖を水溶性のアルデヒド特異的な還元剤と反応させて、前記還元多糖を生成すること
によって生成される、組成物。
(項目3)
前記還元多糖が、
多糖をジオール特異的な酸化剤と反応させることにより、モルベースで0.1%またはそれよりも多い酸化を含む酸化多糖を含有するジオールを生成すること、
続いて、前記酸化多糖を水溶性のアルデヒド特異的な還元剤と反応させて、前記還元多糖を生成すること
によって生成される、項目1に記載の組成物。
(項目4)
還元多糖を含む組成物であって、
前記還元多糖が、
多糖をジオール特異的な酸化剤と反応させることにより、酸化多糖を含有するジオールを生成すること、
続いて、前記酸化多糖を水溶性のアルデヒド特異的な還元剤と反応させて、前記還元多糖を生成すること
によって生成される、組成物。
(項目5)
前記還元多糖が、15%未満の残留アルデヒドを含む、項目3に記載の組成物。
(項目6)
前記多糖が、アルギネート、アガロース、プルラン、スクレログルカン、キトサン、エルシナン、キサンタンガム、デキストラン、マンノース、ゲラン、レバン、セルロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸A、コンドロイチン硫酸C、コンドロイチン硫酸Eおよびβ-d-グルカンからなる群から選択される、項目1から5のいずれか一項に記載の組成物。
(項目7)
前記多糖がアルギネートである、項目6に記載の組成物。
(項目8)
前記還元多糖が、以下の構造:
を有するアルゴキシノールを含む、項目1から7のいずれか一項に記載の組成物。
(項目9)
前記アルデヒド特異的な水溶性の還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4);シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3);触媒の存在下の水素ガス(H2);アンモニアボラン(H3NBH3);およびボラン錯体からなる群から選択される、項目2から4のいずれか一項に記載の組成物。
(項目10)
前記アルデヒド特異的な水溶性の還元剤がアンモニアボランである、項目9に記載の組成物。
(項目11)
前記ジオール特異的な酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムである、項目2から4のいずれか一項に記載の組成物。
(項目12)
前記還元多糖に付着している架橋剤をさらに含む、項目1から11のいずれか一項に記載の組成物。
(項目13)
前記架橋剤がクリック試薬である、項目12に記載の組成物。
(項目14)
前記クリック試薬が、アジド、ジベンゾシクロオクチン(DBCO)、トランスシクロオクテン、テトラジンおよびノルボルネンおよびそのバリアントからなる群から選択される、項目13に記載の組成物。
(項目15)
還元多糖と、前記還元多糖に付着している架橋剤とを含む、組成物。
(項目16)
前記還元多糖が、還元アルギネートポリマーである、項目15に記載の組成物。
(項目17)
前記還元多糖が、以下の構造:
(項目18)
前記還元多糖が、
多糖をジオール特異的な酸化剤と反応させて、アルデヒド含有酸化多糖を生成するステップと、
前記酸化多糖を水溶性のアルデヒド特異的な還元剤と反応させて、前記還元多糖を生成するステップと
を含む方法によって生成される、項目15から17のいずれか一項に記載の組成物。
(項目19)
前記ジオール特異的な酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムである、項目18に記載の組成物。
(項目20)
前記水溶性のアルデヒド特異的な還元剤がアンモニアボランである、項目18または19に記載の組成物。
(項目21)
高酸化多糖と、前記高酸化多糖に付着している架橋剤とを含む、組成物。
(項目22)
前記高酸化多糖がアルギネートポリマーである、項目21に記載の組成物。
(項目23)
前記高酸化多糖が、以下の構造:
を有するアルゴキサラートを含む、項目21または22に記載の組成物。
(項目24)
前記高酸化多糖が、
多糖をジオール特異的な酸化剤と反応させて、アルデヒド含有酸化多糖を生成するステップと、
前記酸化多糖を、アルデヒドをカルボン酸に変換する第2の酸化剤と反応させて、前記高酸化多糖を生成するステップと
を含む方法によって生成される、項目21から23のいずれか一項に記載の組成物。
(項目25)
前記ジオール特異的な酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムである、項目24に記載の組成物。
(項目26)
前記第2の酸化剤が亜塩素酸ナトリウムである、項目24または25に記載の組成物。(項目27)
前記架橋剤がクリック試薬である、項目15から26のいずれか一項に記載の組成物。(項目28)
前記クリック試薬が、アジド、ジベンゾシクロオクチン(DBCO)、トランスシクロオクテン、テトラジンおよびノルボルネンおよびそのバリアントからなる群から選択される、項目27に記載の組成物。
(項目29)
項目1から28のいずれか一項に記載の組成物を含むヒドロゲル。
(項目30)
治療剤をさらに含む、項目29に記載のヒドロゲル。
(項目31)
前記治療剤が、細胞、小分子および生物製剤からなる群から選択される、項目30に記載のヒドロゲル。
(項目32)
前記生物製剤が、ペプチド、DNA分子、RNA分子、およびPNA分子からなる群から選択される、項目31に記載のヒドロゲル。
(項目33)
前記生物製剤がペプチドである、項目32に記載のヒドロゲル。
(項目34)
前記ペプチドが血管新生因子である、項目33に記載のヒドロゲル。
(項目35)
前記血管新生因子が、FGF、VEGF、VEGFR、IGF、NRP-1、Ang1、Ang2、PDGF、PDGFR、TGF-β、エンドグリン、TGF-β受容体、MCP-1、インテグリン、VE-カドヘリン、CD31、エフリン、プラスミノゲン活性因子、プラスミノゲン活性因子阻害剤-1、eNOS、COX-2、AC133、ID1、ID3、およびHGFからなる群から選択される、項目34に記載のヒドロゲル。
(項目36)
前記血管新生因子がVEGFである、項目35に記載のヒドロゲル。
(項目37)
前記細胞が哺乳動物細胞である、項目31に記載のヒドロゲル。
(項目38)
前記哺乳動物細胞がヒト間葉幹細胞(hMSC)である、項目37に記載のヒドロゲル。
(項目39)
10nmまたはそれ未満のメッシュサイズを含む、互いに架橋された複数の還元多糖および/または高酸化多糖を含むヒドロゲル。
(項目40)
前記高酸化多糖が高酸化アルギネートポリマーである、項目39に記載のヒドロゲル。(項目41)
前記高酸化アルギネートポリマーが、
アルギネートをジオール特異的な酸化剤と反応させて、アルデヒド含有酸化アルギネートを生成するステップと、
前記アルデヒド含有酸化アルギネートを、アルデヒドをカルボン酸に変換する第2の酸化剤と反応させることにより、前記高酸化アルギネートポリマーを生成するステップと
を含む方法によって生成される、項目40に記載のヒドロゲル。
(項目42)
前記ジオール特異的な酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムである、項目41に記載のヒドロゲル。
(項目43)
前記第2の酸化剤が亜塩素酸ナトリウムである、項目41に記載のヒドロゲル。
(項目44)
前記高酸化アルギネートポリマーが、約0.1%、1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または99%酸化されている、項目40に記載のヒドロゲル。
(項目45)
前記還元多糖が還元アルギネートポリマーである、項目39に記載のヒドロゲル。
(項目46)
前記還元アルギネートポリマーが、
アルギネートをジオール特異的な酸化剤と反応させて、アルデヒド含有酸化アルギネートを生成するステップと、
前記アルデヒド含有酸化アルギネートを水溶性のアルデヒド特異的な還元剤と反応させることにより、前記還元アルギネートポリマーを生成するステップと
を含む方法によって生成される、項目45に記載のヒドロゲル。
(項目47)
前記ジオール特異的な酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムである、項目46に記載のヒドロゲル。
(項目48)
前記水溶性のアルデヒド特異的な還元剤がアンモニアボランである、項目46に記載のヒドロゲル。
(項目49)
約10nm~約1nm、約10nm~約4nm、約7nm~約3nm、約5nm~約1nm、約4nm~約2nm、または約3nm~約0.5nmの平均メッシュサイズを含む、項目39から48のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
(項目50)
治療用または診断用薬剤をさらに含む、項目49に記載のヒドロゲル。
(項目51)
前記治療用または診断用薬剤が、細胞、小分子および生物製剤からなる群から選択される、項目50に記載のヒドロゲル。
(項目52)
前記生物製剤が、ペプチド、DNA分子、RNA分子、およびPNA分子からなる群から選択される、項目51に記載のヒドロゲル。
(項目53)
前記生物製剤がペプチドである、項目52に記載のヒドロゲル。
(項目54)
前記ペプチドが、500kDaまたはそれ未満の分子量を有する、項目53に記載のヒドロゲル。
(項目55)
前記ペプチドが血管新生因子である、項目53に記載のヒドロゲル。
(項目56)
前記血管新生因子が、FGF、VEGF、VEGFR、NRP-1、Ang1、Ang2、PDGF、PDGFR、IGF、TGF-β、エンドグリン、TGF-β受容体、MCP-1、インテグリン、インテグリンリガンド、VE-カドヘリン、CD31、エフリン、プラスミノゲン活性因子、プラスミノゲン活性因子阻害剤-1、eNOS、COX-2、AC133、ID1、ID3、およびHGFからなる群から選択される、項目55に記載のヒドロゲル。
(項目57)
前記血管新生因子がVEGFである、項目56に記載のヒドロゲル。
(項目58)
前記細胞が哺乳動物細胞である、項目51に記載のヒドロゲル。
(項目59)
前記哺乳動物細胞がヒト間葉幹細胞(hMSC)である、項目58に記載のヒドロゲル。
(項目60)
前記多糖が、前記多糖に付着している架橋剤を含む、項目39に記載のヒドロゲル。
(項目61)
前記架橋剤がクリック試薬である、項目60に記載のヒドロゲル。
(項目62)
前記クリック試薬が、アジド、ジベンゾシクロオクチン、トランスシクロオクテン、テトラジンおよびノルボルネンおよびそれらのバリアントからなる群から選択される、項目61に記載のヒドロゲル。
(項目63)
項目29から62のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含む、埋め込み型または注射用デバイス。
(項目64)
還元多糖を生成する方法であって、
多糖をジオール特異的な酸化剤と反応させて、アルデヒド含有酸化多糖を生成するステップと、
前記アルデヒド含有酸化多糖をアルデヒド特異的な水溶性の還元剤と反応させることにより、前記還元多糖を生成するステップと
を含む、方法。
(項目65)
前記アルデヒド特異的な水溶性の還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4);シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3);触媒の存在下の水素ガス(H2);アンモニアボラン(H3NBH3);またはボラン錯体からなる群から選択される、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記アルデヒド特異的な水溶性の還元剤がアンモニアボランである、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記ジオール特異的な酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムである、項目64に記載の方法。(項目68)
前記還元多糖を架橋剤と反応させることをさらに含む、項目64に記載の方法。
(項目69)
前記架橋試薬がクリック試薬である、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記クリック試薬が、アジド、ジベンゾシクロオクチン(DBCO)、トランスシクロオクテン、テトラジンおよびノルボルネンおよびそのバリアントからなる群から選択される、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記多糖がアルギネートポリマーである、項目64から70のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記アルギネートポリマーが、500kDa未満の分子量を有する、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記還元多糖が、以下の構造:
を有するアルゴキシノールを含む、項目64から72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
架橋剤に共有結合により付着している高酸化多糖を生成する方法であって、
多糖をジオール特異的な酸化剤と反応させて、アルデヒド含有酸化多糖を生成するステップと、
前記アルデヒド含有酸化多糖を、アルデヒドをカルボン酸に変換する第2の酸化剤と反応させることにより、前記高酸化多糖を生成するステップと、
前記高酸化多糖を架橋剤と反応させるステップと
を含む、方法。
(項目75)
前記第2の酸化剤が、亜塩素酸ナトリウム、臭素、希硝酸(NHO3)、酸化銀、銅(II)複合体、過マンガン酸カリウム(KMnO4)および過酸化水素(H2O2)からなる群から選択される、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記第2の酸化剤が亜塩素酸ナトリウムである、項目75に記載の方法。
(項目77)
前記架橋剤がクリック試薬である、項目74から76のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記クリック試薬が、アジド、ジベンゾシクロオクチン(DBCO)、トランスシクロオクテン、テトラジンおよびノルボルネンおよびそれらのバリアントからなる群から選択される、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記多糖がアルギネートポリマーである、項目74から78のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記高酸化多糖が、以下の構造:
(項目81)
治療用または診断用薬剤を封入している脂質ベースのナノ粒子と、
前記脂質ベースのナノ粒子を封入している、項目29から62のいずれか一項に記載のヒドロゲルと
を含む、ドラッグデリバリー組成物。
(項目82)
前記脂質ベースのナノ粒子がリポソームである、項目81に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目83)
前記脂質ベースのナノ粒子がビロソームである、項目82に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目84)
前記脂質ベースのナノ粒子が、少なくとも1日間、少なくとも10日間、少なくとも15日間、少なくとも20日間、少なくとも25日間、少なくとも30日間、少なくとも35日間、少なくとも40日間、少なくとも45日間、少なくとも50日間、少なくとも55日間、少なくとも60日間、少なくとも65日間、少なくとも70日間、少なくとも75日間または少なくとも80日間、前記ヒドロゲルに封入されたままである、項目81から83のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目85)
前記治療用または診断用薬剤が、細胞、小分子および生物製剤からなる群から選択される、項目81から84のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目86)
前記生物製剤が、ペプチド、抗体またはその断片、ワクチン、DNA分子、RNA分子、およびPNA分子からなる群から選択される、項目85に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目87)
前記治療用または診断用薬剤が、STINGアジュバント、CRISPR-Cas9試薬および破壊されたがん細胞に由来するアジュバント負荷細胞内ベシクルからなる群から選択される、項目81から85のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目88)
前記治療用または診断用薬剤がワクチンである、項目81から86のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目89)
治療用または診断用薬剤を封入している脂質ベースのナノ粒子と、
前記脂質ベースのナノ粒子を封入しているクリックコンジュゲートしたポリマーヒドロゲルと、
を含むドラッグデリバリー組成物であって、
前記クリックコンジュゲートしたポリマーヒドロゲルが生分解性ポリマーを含み、
前記生分解性ポリマーが、宿主内因性酵素による分解を受けにくい、組成物。
(項目90)
前記脂質ベースのナノ粒子がリポソームである、項目89に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目91)
前記脂質ベースのナノ粒子がビロソームである、項目89に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目92)
インタクトな脂質ベースのナノ粒子の、前記宿主内の所望の位置への持続送達を可能にする、項目89から91のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目93)
前記生分解性ポリマーが多糖である、項目89から92のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目94)
前記多糖が、アルギネート、アガロース、プルラン、スクレログルカン、キトサン、エルシナン、キサンタンガム、デキストラン、マンノース、ゲラン、レバン、セルロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸A、コンドロイチン硫酸C、コンドロイチン硫酸Eおよびβ-d-グルカンからなる群から選択される、項目93に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目95)
前記多糖がアルギネートである、項目94に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目96)
前記クリックコンジュゲートされたポリマーヒドロゲルが、アジド、ジベンゾシクロオクチン、トランスシクロオクテン、テトラジンおよびノルボルネンおよびそのバリアントからなる群から選択される少なくとも1種のクリック試薬の使用により生成される、項目89から95のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目97)
前記アルギネートがクリック試薬にコンジュゲートしており、前記アルギネートが約0.01%~約99%のクリック置換度を含む、項目95または96に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目98)
前記クリックコンジュゲートしたポリマーヒドロゲルが、約0.1%~約99%酸化されたアルギネートを含む、項目97に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目99)
前記クリックコンジュゲートしたアルギネートヒドロゲルが、約1%~約99%w/vの濃度で存在するアルギネートから調製されている、項目89に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目100)
前記脂質ベースのナノ粒子が、少なくとも1日間、少なくとも10日間、少なくとも15日間、少なくとも20日間、少なくとも25日間、少なくとも30日間、少なくとも35日間、少なくとも40日間、少なくとも45日間、少なくとも50日間、少なくとも55日間、少なくとも60日間、少なくとも65日間、少なくとも70日間、少なくとも75日間または少なくとも80日間、前記クリックコンジュゲートしたポリマーヒドロゲルに封入されたままである、項目89から99のいずれか一項に記載の組成物。
(項目101)
治療用または診断用薬剤を封入している脂質ベースのナノ粒子と、
前記脂質ベースのナノ粒子を封入しているアルギネートヒドロゲルと
を含むドラッグデリバリー組成物であって、前記ヒドロゲルが、モルベースで50%またはそれ未満の酸化を含むアルギネートを含む、組成物。
(項目102)
前記脂質ベースのナノ粒子がリポソームである、項目101に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目103)
前記脂質ベースのナノ粒子がビロソームである、項目101に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目104)
インタクトな脂質ベースのナノ粒子の、宿主内の所望の位置への持続送達を可能にする、項目101から103のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目105)
前記アルギネートがクリック試薬にコンジュゲートしており、前記アルギネートが約0.01%~約90%のクリック置換度を含む、項目101から104のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目106)
前記アルギネートヒドロゲルが、アジド、ジベンゾシクロオクチン、トランスシクロオクテン、テトラジンおよびノルボルネンおよびそれらのバリアントからなる群から選択される少なくとも1種のクリック試薬の使用により生成される、項目105に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目107)
前記アルギネートヒドロゲルが、約0.1%~約99%酸化されているアルギネートを含む、項目101に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目108)
前記アルギネートヒドロゲルが、約1%~約80%w/vの濃度で存在するアルギネートから調製されている、項目101に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目109)
前記脂質ベースのナノ粒子が、少なくとも1日間、少なくとも10日間、少なくとも15日間、少なくとも20日間、少なくとも25日間、少なくとも30日間、少なくとも35日間、少なくとも40日間、少なくとも45日間、少なくとも50日間、少なくとも55日間、少なくとも60日間、少なくとも65日間、少なくとも70日間、少なくとも75日間または少なくとも80日間、前記ヒドロゲルに封入されたままである、項目101から108のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目110)
前記治療用または診断用薬剤が、細胞、小分子および生物製剤からなる群から選択される、項目101から109のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目111)
前記生物製剤が、ペプチド、抗体またはその断片、ワクチン、DNA分子、RNA分子、およびPNA分子からなる群から選択される、項目110に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目112)
前記RNA分子が、mRNA、RNAi、siRNA、shRNA、マイクロRNA、isRNA、lncRNAおよびアンチセンスRNAからなる群から選択される、項目111に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目113)
前記治療用または診断用薬剤が、STINGアジュバント、CRISPR-Cas9試薬および破壊されたがん細胞に由来するアジュバント負荷細胞内ベシクルからなる群から選択される、項目101から109のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。(項目114)
前記リポソームがカチオン性リポソームである、項目82、90または102のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目115)
前記所望の位置が細胞のサイトゾルである、項目92または104に記載のドラッグデリバリー組成物。
(項目116)
それを必要とする対象を処置するための方法であって、前記対象に、有効量の、項目30から63のいずれか一項に記載のヒドロゲル、項目64に記載の埋め込み型もしくは注射用デバイス、または項目82から115のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物を投与し、これによって、前記対象を処置することを含む、方法。
(項目117)
前記対象が、虚血、眼に関連した障害または耳に関連した障害からなる群から選択される疾患または状態を患っている、項目116に記載の方法。
(項目118)
それを必要とする対象において慢性虚血を処置するか、または移植した組織の生着を向上させる方法であって、前記対象に、有効量の、項目29から62のいずれか一項に記載のヒドロゲル、項目63に記載の埋め込み型もしくは注射用デバイス、または項目81から115のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物を投与し、これによって、前記対象において前記慢性虚血を処置するか、または前記移植した組織の生着を向上させることを含む、方法。
(項目119)
前記ヒドロゲル、または前記埋め込み型もしくは注射用デバイス、または前記ドラッグデリバリー組成物が、局在的に投与される、項目116から118のいずれか一項に記載の方法。
(項目120)
前記ヒドロゲル、または前記埋め込み型もしくは注射用デバイス、または前記ドラッグデリバリー組成物が、虚血部位または移植前および/または移植後に生着させる組織に局在的に注射される、項目119に記載の方法。
(項目121)
前記ペプチドが溶解性形態で送達される場合、前記ヒドロゲル、または前記埋め込み型もしくは注射用デバイス、または前記ドラッグデリバリー組成物が、前記ペプチドに対する推奨量の少なくとも10分の1のより少ない用量でペプチドを含む、項目120に記載の方法。
(項目122)
前記ペプチドがVEGFおよびIGFである、項目121に記載の方法。
(項目123)
前記対象がヒトである、項目116から122のいずれか一項に記載の方法。
I.本発明の還元、高酸化多糖
本発明は、還元多糖を含む組成物であって、前記還元多糖が、2%未満の残留アルデヒドを含む、組成物を目的とする。本発明は、還元多糖を含む組成物であって、前記還元多糖が、3%未満の残留アルデヒドを含み、前記還元多糖が、多糖をジオール特異的な酸化剤と反応させることにより、モルベースで15%またはそれよりも多い酸化を含む酸化多糖を生成すること、続いて、前記酸化多糖を水溶性のアルデヒド特異的な還元剤と反応させて、前記還元多糖を生成することによって生成される、組成物も目的とする。
II.クリック試薬にコンジュゲートした本発明の多糖
III.架橋剤にコンジュゲートした本発明の多糖
IV.本発明のヒドロゲル
50th Edition, 1997, Oradell New Jersey,
Medical Economics Co.; Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Edition, Goodman and Gilman, 1990; United States Pharmacopeia, The National Formulary, USP XII NF XVII, 1990; current edition of Goodman and Oilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics; and current edition of The Merck Index(これらの全ての全内容が参考として本明細書に援用される)に見出されるものが挙げられるがこれらに限定されない。
Serono Symposia USA), Publisher: Springer Verlagに記載される。
Ian Freshney、2006年、John Wiley & Sons, Inc., and Heath C. A.、Trends in Biotechnology、2000年、18巻:17~19頁に記載されている。
V.本発明のヒドロゲルに封入された脂質ベースのナノ粒子
PC)が挙げられる。負荷電脂質の非限定的例として、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)(DOPG)が挙げられる。一部の実施形態では、本発明との関連で有用なリポソームは、治療用リポソームまたは診断用リポソーム、例えば、上に記載されているような治療用または診断用薬剤を含むリポソームである。
VI.本発明の医薬組成物
Pharmaceuticals」(Plenum Press、New York、1981年);米国特許第3,773,919号;および米国特許第35 3,270,960号を参照されたい。
VII.本発明のヒドロゲルを使用した処置方法
アルギネート中に存在するアルデヒドは、カーゴタンパク質およびクリック試薬と反応することができる。
高分子量および低分子量のアルギネートを過ヨウ素酸ナトリウムとの反応により酸化させた。この目的を達成するために、約265kDaのMWを有するアルギネート(MVGまたはProtanol LF 20/40、FMC Technologies;I-1GまたはI-8、Kimica Corp.)および約32kDaのMWを有するアルギネート(VLVG、FMC Technologies)を、1%w/vの濃度でddH2Oに溶解した。アルギネートモノマーのモルに対するパーセントモル比に基づいた量で、過ヨウ素酸ナトリウム(Sigma-Aldrich)を溶液に加えた。次いで、溶液を暗所で、室温で終夜反応させた。塩化ナトリウムを、0.3Mの濃度まで溶液に加え、酸化した生成物をタンジェンシャルフローフィルトレーション(TFF)で精製するか、またはdiH2O中150mMから0mMのNaClに低減する塩勾配に対する大規模な水分変化と共に、12~14kDa MWCO透析管(Spectrum Labs)を終夜使用して透析した。
-20%アルデヒドを有するTzにコンジュゲートしたアルギネート;
-20%アルデヒドを有するNbにコンジュゲートしたアルギネート;
-30%アルデヒドを有するTzにコンジュゲートしたアルギネート;
-30%アルデヒドを有するNbにコンジュゲートしたアルギネート;
-40%アルデヒドを有するTzにコンジュゲートしたアルギネート;
-40%アルデヒドを有するNbにコンジュゲートしたアルギネート;
-50%アルデヒドを有するTzにコンジュゲートしたアルギネート;
-50%アルデヒドを有するNbにコンジュゲートしたアルギネート。
(実施例2)
アルギネートアルデヒドの還元
(実施例3)
酸化アルギネートの還元処理は、カーゴタンパク質に対するアルデヒドの作用を減少させる。
(実施例4)
クリック試薬置換度は、亜塩素酸ナトリウムとの反応後、酸化アルギネートに対して増加する。
Scアルギネート(下側パネル)を含有するバイアルの写真を示す。Tz-およびNz-コンジュゲート物質はそれぞれ、名目上ピンク色/赤色であり、わずかに不透明である。図5bは、NMRにより測定されたHighOxおよびHighOx SCアルギネート中に存在するTzの相対量を示す。データは、20~50%酸化を含有するアルギネートに対して、HighOxアルギネートと比較して、HighOx SCアルギネートにコンジュゲートした、1.4~2.3倍多くのTz分子が存在することを示しており、これは、アルゴキサラート含有アルギネートは、より多くのコンジュゲーション可能性を有することを示している。
(実施例5)
クリックコンジュゲート酸化アルギネートの特徴付け。
(実施例6)
クリックコンジュゲートした酸化アルギネートのゲル化。
(実施例7)
酸化および還元されたアルギネートのin vitroでの分解および溶解度。
(実施例8)
テトラジンおよびノルボルネンに対するクリックコンジュゲーションの上限。
(実施例9)
酸化アルギネート中に存在するアルデヒドの細胞生存度に対する作用。
(実施例10)
酸化アルギネートの溶解度
(実施例11)
架橋の可能性に対するアルギネートの溶解度の影響
(実施例12)
クリックコンジュゲートしたアルギネート物質のゲル化速度に対するアルギネート濃度およびクリック置換度の影響
(実施例13)
タンパク質放出速度に対するクリック置換度の影響
Polymers,2014,112:627-637;T.Balら、J. Biomed. Mater. Res. Part A,2014.102A:487-495;C.E.Schmidtら、Biomaterials,2005,26:125-135;Y.M.Leeら、Macromol. Research,2006.14:87-93;C.P.Covasら、Mat. Sci. App.2011.2:509-520;W.F.Mielerら、Trans. Am. Ophtalmol. Soc.,2008.106:206-214;W.M.Tianら、Controlled Release,2005.102:13-22.に記載される。
(実施例14)
タンパク質放出速度に対するアルギネート酸化度およびアルギネート濃度の影響
(実施例15)
酸化アルギネート中に存在するアルデヒドのクリック部分に対する作用。
(実施例16)
アルギネートヒドロゲルによるリポソームの封入および保持
(実施例17)
封入後のリポソームのインタクト性
(実施例18)
リポソームを保持するアルギネートヒドロゲルの能力に対する、アルギネート酸化度の影響
(実施例19)
アルギネートヒドロゲルの安定性に対する、pHの影響
(実施例20)
アルギネートヒドロゲルによるカチオン性リポソームの封入および保持
(実施例21)
アルゴキシノールおよびアルゴキサラート複合クリックヒドロゲルからのタンパク質放出プロファイル
(実施例22)
アルギネート溶液の粘度
Claims (35)
- 前記架橋剤がクリック試薬である、請求項1に記載の組成物。
- 前記クリック試薬が、アジド、ジベンゾシクロオクチン(DBCO)、トランスシクロオクテン、テトラジン、およびノルボルネン、並びにそれらのバリアントからなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物を含むヒドロゲル。
- 治療剤をさらに含む、請求項4に記載のヒドロゲル。
- 前記治療剤が、細胞、小分子、および生物製剤からなる群から選択される、請求項5に記載のヒドロゲル。
- 前記生物製剤が、ペプチド、DNA分子、RNA分子、およびPNA分子からなる群から選択される、請求項6に記載のヒドロゲル。
- 前記生物製剤がペプチドである、請求項7に記載のヒドロゲル。
- 前記ペプチドが血管新生因子である、請求項8に記載のヒドロゲル。
- 前記血管新生因子が、FGF、VEGF、VEGFR、IGF、NRP-1、Ang1、Ang2、PDGF、PDGFR、TGF-β、エンドグリン、TGF-β受容体、MCP-1、インテグリン、VE-カドヘリン、CD31、エフリン、プラスミノゲン活性因子、プラスミノゲン活性因子阻害剤-1、eNOS、COX-2、AC133、ID1、ID3、およびHGFからなる群から選択される、請求項9に記載のヒドロゲル。
- 前記血管新生因子がVEGFである、請求項10に記載のヒドロゲル。
- 前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項6に記載のヒドロゲル。
- 前記哺乳動物細胞がヒト間葉幹細胞(hMSC)である、請求項12に記載のヒドロゲル。
- 互いに架橋された複数の酸化多糖を含む請求項4に記載のヒドロゲルであって、前記ヒドロゲルが10nmまたはそれ未満のメッシュサイズを含む、ヒドロゲル。
- 前記酸化多糖が、約0.1%、1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%酸化されている、請求項14に記載のヒドロゲル。
- 治療用または診断用薬剤をさらに含む、請求項14に記載のヒドロゲル。
- 前記治療用薬剤が、細胞、小分子、および生物製剤からなる群から選択される、請求項16に記載のヒドロゲル。
- 前記生物製剤が、ペプチド、DNA分子、RNA分子、およびPNA分子からなる群から選択される、請求項17に記載のヒドロゲル。
- 前記生物製剤がペプチドである、請求項18に記載のヒドロゲル。
- 前記ペプチドが血管新生因子である、請求項19に記載のヒドロゲル。
- 前記血管新生因子が、FGF、VEGF、VEGFR、NRP-1、Ang1、Ang2、PDGF、PDGFR、IGF、TGF-β、エンドグリン、TGF-β受容体、MCP-1、インテグリン、インテグリンリガンド、VE-カドヘリン、CD31、エフリン、プラスミノゲン活性因子、プラスミノゲン活性因子阻害剤-1、eNOS、COX-2、AC133、ID1、ID3、およびHGFからなる群から選択される、請求項20に記載のヒドロゲル。
- 前記血管新生因子がVEGFである、請求項21に記載のヒドロゲル。
- 前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項17に記載のヒドロゲル。
- 前記哺乳動物細胞がヒト間葉幹細胞(hMSC)である、請求項23に記載のヒドロゲル。
- 前記多糖が、前記多糖に付着している架橋剤を含む、請求項14に記載のヒドロゲル。
- 前記架橋剤がクリック試薬である、請求項25に記載のヒドロゲル。
- 前記クリック試薬が、アジド、ジベンゾシクロオクチン、トランスシクロオクテン、テトラジン、およびノルボルネン、並びにそれらのバリアントからなる群から選択される、請求項26に記載のヒドロゲル。
- 請求項4~27のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含む、埋め込み型または注射用デバイス。
- 治療用または診断用薬剤を封入している脂質ベースのナノ粒子と、
前記脂質ベースのナノ粒子を封入している、請求項4~27のいずれか一項に記載のヒドロゲルと
を含む、ドラッグデリバリー組成物。 - 前記脂質ベースのナノ粒子がリポソームである、請求項29に記載のドラッグデリバリー組成物。
- 前記脂質ベースのナノ粒子がビロソームである、請求項29に記載のドラッグデリバリー組成物。
- 前記脂質ベースのナノ粒子が、少なくとも1日間、少なくとも10日間、少なくとも15日間、少なくとも20日間、少なくとも25日間、少なくとも30日間、少なくとも35日間、少なくとも40日間、少なくとも45日間、少なくとも50日間、少なくとも55日間、少なくとも60日間、少なくとも65日間、少なくとも70日間、少なくとも75日間または少なくとも80日間、前記ヒドロゲルに封入されたままである、請求項29~31のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物。
- それを必要とする対象を処置するための、請求項4~27のいずれか一項に記載のヒドロゲル、請求項28に記載の埋め込み型もしくは注射用デバイス、または請求項29~31のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー組成物であって、有効量の前記ヒドロゲル、前記埋め込み型もしくは注射用デバイス、または前記ドラッグデリバリー組成物が、前記対象に投与されることを特徴とする、ヒドロゲル、埋め込み型もしくは注射用デバイス、またはドラッグデリバリー組成物。
- 前記対象が、虚血、眼に関連した障害、または耳に関連した障害からなる群から選択される疾患または状態を患っている、請求項33に記載のヒドロゲル、埋め込み型もしくは注射用デバイス、またはドラッグデリバリー組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項34に記載のヒドロゲル、埋め込み型もしくは注射用デバイス、またはドラッグデリバリー組成物。
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