JP2010534732A - 放射性医薬組成物の製造用のポリアミンによるグラフト化多糖 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年7月26日に出願された米国仮出願第60/952094号の利益を主張し、該出願の内容を全ての目的のためにここに出典明示して本明細書の一部とみなす。
−原位置分解動態が、多くの場合、4時間超の比較的長時間にわたって持続する。この持続時間は、血栓溶解剤での静脈処置における短い持続時間(1〜2時間)より低い好適性である(該静脈処置は早期診断を可能にし、次いで、処置直後の引き続いての有効性検査を可能にする);
−これらの粒子は免疫原になる場合があり、これはヒト由来のタンパク質を用いるのが好ましい理由である;
−これらの粒子がヒトまたは動物起源である場合、これらの配合物は全て、感染病原体、特にウイルス感染病原体(HIV、肝炎ウイルス等)およびプリオン(クロイツフェルト−ヤコブ病などに関与している非通常伝染性物質)を伝染させるリスクを潜在的に有し、この伝染は現在予防するのが非常に難しい。安全性を増加させる1つの方法は、6ヶ月間保存されたアルブミン溶液を用いて粒子を製造することだけである。追加コストがかかる上に、この予防措置は完全には信頼できない、なぜなら、献血者の1人が抗体陽転を受ける場合があり、または後に疾患を申告する場合があり、従って、数年の沈黙潜伏期後にキャリア(および潜在的に汚染物質)であることが見出される場合があるからである(非日常伝染性物質の場合)
を有する。
R0は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表わし;
R1、Raは、同じかまたは異なり、水素原子、直鎖または分岐鎖C1〜C6アルキル基を表わし、それらは、1またはそれを超えるハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、アルキル、アルケニル、オキソ、−C(=O)OR0、−C(=O)R0、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキル(C1〜C6)アミノ、ジアルキル(C1〜C6)アミノ、ホスフィン、ホスフェート、ホスホネート、ジホスホネート基または非硫化ペプチド基によって同様にまたは異なるように任意に置換されてもよく;
または、R1、Raは、同じかまたは異なり、−C(=O)OR0、−C(=O)R0、オキシム基、非硫化ペプチド基、ホスホネート基またはジホスホネート基を表わし;
Rbは、水素原子、直鎖または分岐鎖C1〜C6アルキル基を表わし、それらは、1またはそれを超えるハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、アルキル、アルケニル、オキソ、−C(=O)OR0、−C(=O)R0、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、ホスフィン、ホスフェート、ホスホネート、ジホスホネート基、またはペプチド基によって同様にまたは異なるように任意に置換されてもよく;
L1は、直鎖または分岐鎖C1〜C6アルキレン基、直鎖または分岐鎖C2〜C6アルケニレン基、アリーレンまたはビスアリーレン基を表わし、該基L1は、n>1につき同じかまたは異なってよく、1またはそれを超える酸素原子によって任意に中断されてもよく、n>1につき、1またはそれを超えるハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、アルキル、アルケニル、オキソ、−C(=O)OR0、−C(=O)R0、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキル(C1〜C6)アミノ、ジアルキル(C1〜C6)アミノ、ホスフィン、ホスフェート、ホスホネート、ジホスホネート基または非硫化ペプチド基によって同様にまたは異なるように置換されてもよく;
L2は、直鎖または分岐鎖C1〜C6アルキレン基、直鎖または分岐鎖C2〜C6アルケニレン基、アリーレンまたはビスアリーレン基を表わし、該基L2は、n>1につき同じかまたは異なってよく、1またはそれを超える酸素および/またはイオウ原子で中断されてもよく、n>1につき、1またはそれを超えるハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、アルキル、アルケニル、オキソ、−C(=O)OR0、−C(=O)R0、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、ホスフィン、ホスフェート、ホスホネート、ジホスホネート基またはペプチド基によって同様にまたは異なるように置換されてもよく;
nは1〜6の整数であり、mおよびpは同じかまたは異なり、0、1または2であってよく、mおよびpはそれぞれ好ましくは0を表わし、
前記の式(I)または式(II)の基の全てまたは一部は、少なくとも1つの多価金属との錯体を形成する]
で示される1またはそれを超える錯体生成基が共有結合した多糖を含む組成物に関する。
さらに、これらの組成物は、非常に良好な肺収集を有し、用いられる投与量において毒性でなく、生物排除の既知の方法によって易生分解性であり、診断ケースの形態で包装し得る。
粒子サイズは、毛細血管遮断用途(例えば、肺塞栓症のシンチグラフィー診断のための肺灌流シンチグラフィー)において、10nm〜200μm、好ましくは10〜100μm、より好ましくは約40μmであってもよい。ナノメートル粒子、すなわち、1μm未満のサイズの粒子(特に、10〜500nmのサイズの粒子、特に約40〜80nmのサイズの粒子)が、本発明の組成物の組織内投与に特に有用であり、該組織内投与は、例えば、センチネル神経節の存在の検出および/またはその可視化のため、リンパシンチグラフィーのため、静脈注射後の骨髄またはリンパ性ガングリオンの画像形成のため(標識コロイドシンチグラフィー)、または内部放射線治療における該多糖による組織の照射のために行なわれる。
好ましくは、nは1、2または3である。
好ましくは、数値mまたはpの少なくとも1つは0を表わすか、またはmおよびpがそれぞれ0を表わす。
好ましくは、L1はアルキレン基、特にC2〜C5アルキレン基である。
これらの錯体生成基は、生体ポリアミン、すなわち生物媒体に存在するポリアミンから誘導され、これらの生成物の分解方法が周知の故に組成物の毒性リスクを減少させるので、特に好都合である。さらに、これらの内因性ポリアミンは、低コストで商業的に入手可能である。
組成物に存在する多価金属は、原子番号20〜33、38〜51、56〜84、または88〜103を有する金属元素から選択できる。
好ましくは、該組成物は、本発明の式(I)または(II)の錯体生成基を介して、放射性元素で標識された有効量の多糖を含有する。
本発明の医薬組成物は、非経口、静脈内、動脈内、筋肉内、組織内、脳内、脊髄内または肺内投与;ORLスフェア、眼、膣または直腸粘膜を介した投与;経腸的(胃通過)投与およびエアロゾルによる投与を意図した形態で与えることができる。
従って、該組成物は、溶質、溶液または注射可能懸濁液の形態、または単回用量もしくは多回用量粉末もしくはバイアルの形態で与えられる。
非経口使用の場合、水、水溶液、生理血清および等張液が、用いるのに最も好都合な媒体である。
i)多糖を、制御酸化剤と接触させる工程;
ii)酸化多糖を、式(Ia)または(IIa):
の化合物と接触させて、多糖に共有結合した式(I)または(II)の錯体生成基を含む多糖を得る工程;
iii)任意に、得られた多糖を還元剤と接触させる工程;
iv)得られた多糖を、多価金属塩と接触させる工程
を含む
用い得る制御酸化剤の例は、特に、過ヨウ素酸塩、例えば、過ヨウ素酸ナトリウムである。
還元剤の例は、特に、水素化ホウ素ナトリウムである。
例えば、デンプンは、制御酸化後に、アルデヒド官能基を形成し、該官能基はプトレシン、スペルミン、スペルミジンまたはカダベリンのH2N−基と反応して、特に還元後に、イミン共有結合(−CH=N−)を形成することができる。
式(Ia)または(IIa)[式中、L1、L2、R0、R1、Ra、Rb、m、nおよびpは、前記の式(I)または(II)と同意義である]の誘導体は、商業的に入手可能であるか、または文献に記載の方法に基づいて調製される。
本発明の方法は、得られた組成物を分離する後続工程も含んで成ってよい。
本発明の組成物は、患者または動物における1またはそれを超える器官、例えば、肺、肝臓、脾臓、骨髄またはリンパ節を可視化するのにも特に有用である。
本発明のいくつかの組成物は、センチネルリンパ節を可視化するのにも用い得る。
この文脈において、本発明の組成物は、特に肝臓および/または脾臓、またはリンパ節の、癌性腫瘍を、電離放射線に曝露するのに一般的に用いられる。
これらの多糖は、実際に、本発明の組成物を製造するのに特に有用である。
本発明は、前記に定義した方法の工程i)〜iii)によって得られる多糖に共有結合した1またはそれを超える式(I)または(II)の錯体生成基を含む多糖にも関する。
「多糖」なる用語は、複数の単糖単位、特に10〜1000個の単糖の結合によって生じるポリマーを意味する。
本発明によれば、アルキル基は、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基である。
直鎖基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を包含する。
イソプロピル、tert−ブチル、2−エチルヘキシル、2−メチルブチル、2−メチルペンチルおよび1−メチルペンチル基は、特に、分岐鎖基、または1またはそれを超えるアルキル基で置換された基として挙げられる。
本発明によるアルキルチオ基は、式−S−アルキルで示される基であり、該アルキルは前記のように定義される。
アルキレン基は、1〜6個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖の二価炭化水素基である。
アルケニレン基は、直鎖または直線の二価炭化水素基であり、1またはそれを超えるエチレン不飽和を含む。アルケニレン基は、特に、−CH=CH−、−CH2CH=CH−、−C(CH3)=CH−、−CH2CH=CHCH2−基を含む。
アリーレンは、6〜10個の炭素原子を有する二価単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。アリーレン基は、特に、フェニレンまたはナフチレン基を含む。
ビス−アリーレンは、6〜10個の炭素原子を有する2個の単環式または二環式芳香族炭化水素基を有する二価の系を意味する。ビス−アリーレン基は、特に、ビスフェニレンまたはビスナフチレン基を含む。
デンプン粒子の制御酸化:
36〜50μmで篩にかけた10g(グルコース単位0.055molに相当)のジャガイモデンプン(ヨーロッパ薬局方のモノグラフに従った天然ジャガイモデンプン)を、水100mLに分散させた。水100mLに予め溶解させた過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)0.028mol、すなわち6gを添加した。その懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。18時間後、50%酸化デンプンの粒子懸濁液を得た。酸化デンプンを、遠心分離によって収集し、次いで、水200mLで3回濯いだ。
濯いだ後、デンプン1g、すなわち、グルコース単位0.0055molを水60mL中でインキュベートし、水10mL中の天然ポリアミン(プトレシン、カダベリン、スペルミンおよびスペルミジン)0.00385molの溶液、すなわち、0.0077molのNH2(1.4当量)と、周囲温度で18時間接触させた。形成されたイミンを安定化するために、NaBH4 0.56g、すなわち0.015molを、改質デンプン懸濁液に撹拌しながら1時間にわたって添加した。次いで、粒子をデカントし、濾過し、水200mLで3回洗浄し、次いで、凍結乾燥した。
デンプン粒子へのカダベリンの結合を、光学蛍光顕微鏡による観察によって確認し;3mg/mLフルオレスカミン(C17H10O4)溶液100μLを、カダベリンで官能化されたデンプン粒子(水300μL中10mg)に添加する間に、蛍光錯体が形成された。蛍光顕微鏡で確認されたこの蛍光錯体の形成は、官能化デンプン粒子上の第一級アミン官能基(NH2)の存在を示し、これは、透明フルオレスカミン上での該アミンの特定反応によるものであり、次いで、該透明フルオレスカミンは緑色がかった黄色に変わり、デンプン/酸化アミン結合の有効性を裏付けている。
デンプン粒子の制御酸化:
実施例1と同様に、36〜50μmで篩にかけた10g(グルコース単位0.055molに相当)のジャガイモデンプン(ヨーロッパ薬局方のモノグラフに従った天然ジャガイモデンプン)を、水100mLに分散させた。水100mLに予め溶解させた過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)0.0112mol、すなわち2.4gを、粒子懸濁液に添加した。その懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。18時間後、20%酸化デンプンの粒子懸濁液を得た。酸化デンプンを遠心分離によって収集し、水200mLで3回濯ぎ、次いで、凍結乾燥した。
20%酸化および凍結乾燥デンプン20mgを、不活性雰囲気下に、空の溶出フラスコに入れた。生理血清4mL、次いで、20μgのSnCl2,2H2Oを添加した。1mLの185MBq/mL 過テクネチウム酸ナトリウム(Na+99mTcO4 −)溶液を添加した。溶液を1分間撹拌し、放射化学的純度(RCP)を、0.22μmフィルタで溶液1mLを濾過し、生理血清5mLでフィルタを濯ぐことによって検査した。放射化学的純度は、
RCP=(フィルタ上での活性/総活性)×100
に相当し;実施例2において、それは99%より大である。
標識化した後、99mTcで標識された4MBqの20%酸化デンプン粒子を、体重約200gの雄性ウィスターラットに静脈(陰茎静脈)注射した。30kCpsのシンンチグラフィー取得を、注射後すぐ、次いで、15分後に行なった。肺(上方領域)、肝臓および脾臓(下方右側領域)の可視化段階の後、活性が、急速に(15分以内)肝臓および脾臓(画像の下方右側領域における定点)に集中した(図2および3)。
デンプン粒子の制御酸化:
36〜50μmで篩にかけた10g(グルコース単位0.055molに相当)のジャガイモデンプン(ヨーロッパ薬局方のモノグラフに従った天然ジャガイモデンプン)を、水100mLに分散させた。水100mLに予め溶解させた過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)0.028mol、すなわち6gを添加した。その懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。18時間後、50%酸化デンプンの粒子懸濁液を得た。酸化デンプンを遠心分離によって収集し、次いで、水200mLで3回濯いだ。
酸化デンプン10g、すなわち、グルコース単位0.055molを、水600mL中でインキュベートし、水100mLに溶解させ4gのカダベリン(NH2(CH2)5NH2)、すなわち0.0385molのカダベリン、すなわち0.077molのNH2(1.4当量)と、周囲温度で18時間接触させた。形成されたイミンを安定化するために、NaBH4 5.6g、すなわち0.15molを、改質デンプン懸濁液に撹拌しながら1時間にわたって添加した。次いで、粒子をデカントし、濾過し、水200mLで3回洗浄し、次いで、凍結乾燥した。
カダベリンに結合し、凍結乾燥したデンプン20mgを、不活性雰囲気下に、溶出フラスコに入れた。生理血清4mL、次いで、60μgのSnCl2,2H2Oを添加した。1mLの185MBq/mL 過テクネチウム酸ナトリウム(Na+99mTcO4 −)溶液を添加した。溶液を1分間撹拌し、放射化学的純度(RCP)を、0.22μmフィルタで溶液1mLを濾過し、生理血清5mLでフィルタを濯ぐことによって検査した。放射化学的純度は、
RCP=(フィルタ上での活性/総活性)×100
に相当し;実施例3において、それは95%より大である。
標識化した後、99mTcで標識されたカダベリンに結合した4MBqの50%酸化デンプン粒子を、体重約200gの雄性ウィスターラットに静脈(陰茎静脈)注射した。30kCpsのシンンチグラフィー取得を、注射後すぐ、15分後、30分後、次いで90分後に行なった(図4〜5)。肺の排他的可視化段階後に、脾臓、次いで腎臓の活性が急速に増加し、90分後に肺活性が顕著に減少した。図4〜6において、どの分析時においても、肝臓における活性の有意な欠乏があることに注目すべきである。さらに、肺の初期画像の優れた可視性、ならびに肝臓および脾臓の可視化のほぼ完全な不存在も注目される。30分後において、脾臓、および腎臓の定着の開始が観察でき、これら2つの要素は、90分後において実質的に増加し、肺活性は顕著に減少した。
デンプン粒子の制御酸化:
36〜50μmで篩にかけた10g(グルコース単位0.055molに相当)のジャガイモデンプン(ヨーロッパ薬局方のモノグラフに従った天然ジャガイモデンプン)を、水100mLに分散させた。水100mLに予め溶解させた過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)0.028mol、すなわち6gを添加した。その懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。18時間後、50%酸化デンプンの粒子懸濁液を得た。酸化デンプンを遠心分離によって収集し、次いで、水200mLで3回濯いだ。
酸化デンプン10g、すなわち、グルコース単位0.055molを、水600mL中でインキュベートし、水100mLに溶解させた4gのカダベリン(NH2(CH2)5NH2)、すなわち0.0385molのプトレシン、すなわち0.077molのNH2(1.4当量)と、周囲温度で18時間接触させた。形成されたイミンを安定化するために、NaBH4 5.6g、すなわち0.15molを、改質デンプン懸濁液に撹拌しながら1時間にわたって添加した。次いで、粒子をデカントし、濾過し、水200mLで3回洗浄し、次いで、凍結乾燥した。
凍結乾燥形態の下記化合物の混合物を含有するIsolink(商標)フラスコに、1mLの185MBq/mL 過テクネチウム酸ナトリウム(Na+99mTcO4 −)溶液を入れた:8.5mg 酒石酸ナトリウム、2.85mg 四ホウ素酸ナトリウム、7.15mg 炭酸ナトリウムおよび4.5mg ナトリウムボラノカーボネート。フラスコを乾燥水浴(dry water bath)に100℃で20分間入れた。得られた溶液を、1mLの0.1N 塩酸(HCl)溶液の添加によって中和した。中和した後、カダベリンと結合した酸化デンプン20mgを含有するフラスコに、その溶液を不活性雰囲気下に入れた。
その懸濁液を15分間撹拌し、放射化学的純度(RCP)を、0.22μmフィルタで溶液1mLを濾過し、生理血清5mLでフィルタを濯ぐことによって検査した。放射化学的純度は、
RCP=(フィルタ上での活性/総活性)×100
に相当し;実施例4において、それは95%より大である。
標識化した後、99mTcで標識されたカダベリンに結合した4MBqの50%酸化デンプン粒子を、体重約200gの雄性ウィスターラットに静脈(陰茎静脈)注射した。30秒間隔で90分間にわたる連続動的シンチグラフィー取得を、注射後すぐに行なった(図7〜9)。5分後(図7)、肺のほぼ排他的可視化、ならびに低い肝臓および腎臓活性が観察された。安定な肺活性が、注射後15分(図8)および30分(図9)において観察された。図7〜9において、どの分析時においても、脾臓における有意な活性がないことに注目すべきである。さらに、肝臓および腎臓活性における増加がその時間中に観察されず(図8および9)、これは肺捕捉の高レベルの安定性によって説明される。
実施例1に従って調製した50%過ヨウ素酸塩酸化ジャガイモデンプン粒子を、カダベリンの存在下にインキュベートした(周囲温度で18時間)。光学顕微鏡検査法による形態分析(図10および11)およびCoulter Multisizer(商標)カウンターを用いる粒度分析顕微鏡検査法(図12)を行なった後に、カダベリンに結合した粒子は、形態(図11)および粒度分布(図12)の点でかなり均質であると考えられた。
肺毛細血管でブロックされる粒子の比率を増加させるために、均質粒度分布を選択することが重要であり、約20〜40μmが最適である。10μm未満の場合、粒子は、肺で正確に停止せず、特に肝臓および脾臓において、単核食細胞系によって捕捉される危険性がある。
ミクロ粒子製造を最適化するため、酸化デンプンをカダベリンに結合させる反応に最適なパラメータを決定するために多くの実験計画を立てた。第1の実験計画は、結合反応に影響を与えるかまたは与えない要素を明らかにすることを可能にした。第2の実験計画は、実験パラメータの影響を量的に測定し、それによって、99mTcを効果的に錯化し得るミクロ粒子の製造に最も適した反応条件を得ることを可能にした。
50%酸化デンプン4g、すなわち、グルコース単位0.022molを水120mL中でインキュベートし、水120mLに溶解させた2268mgのカダベリン(NH2(CH2)5NH2)と接触させた。その懸濁液を、暗所において40℃で18時間にわたって撹拌下に置いた。形成されたイミンを安定化するために、水10mLに溶解させたNaBH4 420mgを、改質デンプン懸濁液に、撹拌しながら15分間にわたって添加した。次いで、粒子をデカントし、濾過し、水200mLで3回洗浄し、次いで、凍結乾燥した。
58.75%酸化デンプン4g、すなわち、グルコース単位0.022molを、水120mL中でインキュベートし、水250mLに溶解させた4048mgのカダベリン(NH2(CH2)5NH2)と接触させ、その懸濁液のpHを8.8に調節した。懸濁液を、暗所において40℃で18時間にわたって撹拌下に置いた。形成されたイミンを安定化するために、水10mLに溶解させたNaBH4 760mgを、改質デンプン懸濁液に、撹拌しながら60分間にわたって添加した。次いで、粒子をデカントし、濾過し、水200mLで3回洗浄し、次いで、凍結乾燥した。
65%酸化デンプン4g、すなわち、グルコース単位0.022molを、水120mL中でインキュベートし、水158mLに溶解させた2920mgのカダベリン(NH2(CH2)5NH2)と接触させ、その懸濁液のpHを8.8に調節した。懸濁液を、暗所において40℃で18時間にわたって撹拌下に置いた。形成されたイミンを安定化するために、水10mLに溶解させたNaBH4 420mgを、改質デンプン懸濁液に、撹拌しながら60分間にわたって添加した。次いで、粒子をデカントし、濾過し、水200mLで3回洗浄し、次いで、凍結乾燥した。
99mTcの錯化および静脈内投与後の、カダベリンに結合したミクロ粒子(実施例6の配合物A、B、C)の薬物動態プロフィールを調査した。
これを行なうために、2つのタイプの試験を健康な動物において実施した:
−動的および静的シンチグラフィー試験;
−デンプンミクロ粒子の体内分布および尿代謝産物のクロマトグラフィー分離の試験。
a)シンチグラフィー試験
SnCl2(50μg)ならびに実施例6に従って調製した配合物A、BおよびCのミクロ粒子(20mg)を含有する種々のすぐに使用できるキットを用いて、シンチグラフィー試験を行なった。過テクネチウム酸ナトリウム(99mTcO4)で標識化した後、種々のキットの放射化学的純度を調査し、その結果は、各場合において95%より大であった(表3)。
放射化学的純度(%):98±2
粒度:4〜90μm
肺半減期(時):3±0.50
肺活性/血管活性比(t=30分):310±116
SnCl2(50μg)および配合物C(最も貢献するシンチグラフィー特性を有する配合物)のミクロ粒子(20mg)を含有するすぐに使用できるキットを用いて、体内分布試験を行なった。過テクネチウム酸ナトリウム(99mTcO4)溶液で標識化した後、99mTcで標識したデンプンミクロ粒子の10MBq懸濁液を、雄性ウィスターラット(n=8)に静脈注射した。注射後15分および120分において、動物を殺し(各時点につきn=4)、それらの器官を除去し、洗浄し、秤量し、ガンマカウンターでカウントした。注射された活性の80%超が肺で見出されたので(表4)、結果はトレーサーの肺分布を裏付けた。20分後において、注射された活性の70%がまだ肺に存在していたので、この肺活性は比較的安定であった。シンチグラフィー試験の間に示されたように、トレーサーの除去は主として泌尿器排泄によるものであった。
−特定の均一なサイズおよび形態;
−錯化剤を結合させる化学の優れた制御;
−放射性トレーサー99mTcの保持に有効な錯化剤の選択
の結果である。
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Claims (20)
- プトレシンNH2(CH2)4NH2、スペルミンH2N(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2、スペルミジンNH2(CH2)3NH(CH2)4NH2、またはカダベリンNH2(CH2)5NH2と、該多糖とを共有結合させることによって得られる1またはそれを超える錯体生成基を有する多糖を含み、該錯体生成基の全てまたはいくらかが少なくとも1つの多価金属との錯体を形成する組成物の製造方法であって、
i)多糖を、制御酸化剤と接触させる工程;
ii)酸化多糖を、プトレシン、スペルミン、スペルミジンまたはカダベリンから選択される錯体生成化合物と接触させる工程;
iii)任意に、工程ii)で得られた多糖を、還元剤と接触させる工程;および
iv)工程ii)またはiii)で得られた多糖を多価金属塩と接触させる工程を含むことを特徴とする該製造方法。 - 多価金属が99mTcであることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
- 工程iv)を、スズ、ホウ酸塩およびその誘導体またはアスコルビン酸型の還元剤の存在下で行なうことを特徴とする請求項1または2記載の製造方法。
- プトレシンNH2(CH2)4NH2、スペルミンH2N(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2、スペルミジンNH2(CH2)3NH(CH2)4NH2、またはカダベリンNH2(CH2)5NH2と、該多糖とを共有結合させることによって得られる1またはそれを超える錯体生成基を有する多糖を含み、該錯体生成基の全てまたはいくらかが少なくとも1つの多価金属との錯体を形成する、請求項1〜3のいずれか1記載の製造方法によって得られる組成物。
- 多糖が粒子の形態である請求項4に記載の組成物。
- 粒子サイズが10nm〜200μmである請求項5記載の組成物。
- 多糖が、植物または微生物起源である請求項4〜6のいずれか1記載の組成物。
- 多糖が、デンプン、セルロース、アミロペクチン、アミロース、アガロース、キトサン、プルランまたはデキストラン、それらの誘導体、およびそれらの2または複数の混合物から選択される請求項7記載の組成物。
- 多価金属が、原子番号20〜33、38〜51、56〜84、および88〜103を有する金属元素から選択される請求項4〜8のいずれか1記載の組成物。
- 多価金属が、テクネチウム、レニウム、銅、ストロンチウム、インジウム、サマリウム、スズ、スカンジウム、イットリウム、ガリウム、ガドリニウムまたはルテチウムの放射性同位元素から選択され、99mTcが特に好ましい、請求項9記載の組成物。
- 医薬的に許容される賦形剤をさらに含む請求項4〜10のいずれか1記載の組成物。
- 請求項4〜11のいずれか1記載の組成物を含むヒトまたは動物薬局方の診断用または医薬組成物。
- 医学または獣医学画像化用の診断組成物を製造するための請求項4〜11のいずれか1記載の組成物の使用。
- シンチグラフィー画像化のための請求項13に記載の使用。
- 肺塞栓症のシンチグラフィー診断のための請求項14に記載の使用。
- センチネルリンパ節の検出のための、またはリンパシンチグラフィーのための請求項14記載の使用。
- 医学画像化によって患者または動物における1またはそれを超える器官を可視化するための請求項4〜11のいずれか1記載の組成物の使用。
- 画像化される器官が、肺、肝臓、脾臓、骨髄またはリンパ節である請求項17記載の使用。
- 内部放射線療法による患者または動物における癌の治療用の医薬組成物を製造するための、請求項4〜11のいずれか1記載の組成物の使用。
- リンパ節または肝臓または脾臓腫瘍の治療のための請求項19に記載の使用。
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