CN1308339C - 99m锝标记的多胺类络合物肿瘤诊断显像剂及其制备 - Google Patents
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Abstract
99m锝标记的多胺类络合物肿瘤诊断显像剂及其制备，涉及放射性药物及核医学技术领域。99m锝标记的多胺类络合物化学式为：99m TcVO(Ⅲ)-[NH2·(CH2)2-4…NH…(CH2)2-4NH2]，作为配体的多胺为：二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺、精脒或精胺。其制备方法以多胺和高锝酸钠为主要原料进行标记络合反应，具体为：多胺溶液中加入还原剂亚锡离子和稳定剂羟基酸盐，制成冻干药盒，然后加高锝酸钠进行99m锝标记；或高锝酸钠和商品注射用亚锡葡庚糖酸钠反应，制成99m锝葡庚糖酸锝注射液，再与多胺进行配体交换反应，制成99m锝标记的多胺络合物注射液。本产品用于肿瘤诊断显像剂，其制备工艺简单，注射后在肿瘤中的分布靶/本比较高，99m锝标记的显像剂使用较普及，效果较好，价格比PET显像剂便宜得多。
Description
技术领域
99m锝标记的多胺类络合物肿瘤诊断显像剂及其制备，本发明涉及放射性药物及核医学技术领域。
背景技术
多胺是生物体内调节细胞生长的重要物质，普遍存在于体内的各种组织中。多胺分子是一种直链脂肪胺，有多个氮原子，带有较多的阳电荷，能与带阴电荷的DNA和RNA分子结合，稳定其结构，促进核酸和蛋白合成的某些环节。生物体内的多胺主要是指腐胺、精脒和精胺，它们有一特殊的途径通过合成、摄取、降解和排泄来维持细胞内多胺池的平衡。在生长旺盛的组织，如胚胎和肿瘤组织中多胺特别丰富。自从发现多胺与肿瘤的关系以来，人们以多胺为目标，试图设计相应的抗肿瘤药，包括各种多胺合成酶(鸟氨酸脱羧酶，S腺甙脱羧酶)的抑制剂，多胺降解酶(乙酰转换酶，二胺氧化酶)的抑制剂，多胺转运的阻断剂，及各种多胺类似物。在体外诊断方面，有以多胺作为肿瘤标志物，测定血中各种多胺含量，试图以此作为诊断肿瘤的手段。但至今以多胺为目标的诊断用显像剂的研究还未见过报道。
核医学显像是一种无创诊断，在肿瘤诊断中有很重要的地位，主要用于原发灶良恶性鉴别诊断、转移灶探查(分期和分级)、癌症复发探测(与手术疤痕鉴别)、疗效监测和预后判断。例如99m锝标记的骨显像是目前肿瘤骨转移的主要诊断手段。以18F脱氧葡萄糖(FDG)为显像剂的正电子发射断层显像(PET)对肿瘤诊断有很高的灵敏度和特异性，在不同的肿瘤诊断中均有很高的应用价值。但正电子发射断层显像剂所用核素必须用加速器生产，代价昂贵，推广有困难。
99m锝是一种核医学中常用的同位素，它发射伽玛射线，能量为140KeV，适合于仪器探测，生产99m锝同位素的发生器因使用方便，价格低，因此99m锝标记的放射性药物受到普遍欢迎。
发明内容
本发明的目的是开发一类以多胺为配基的99m锝标记的络合物，因为配基中有多个氮原子，络合物有很高的配位稳定性。用含有多个氮原子的直链脂肪胺如二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺等代替生物多胺，有跟体内多胺转运体结合的能力，但无生物多胺促进细胞增殖的活性。
本发明的技术方案：本发明提供的99m锝标记的多胺类络合物，化学式为：99mTcVO(III)·[NH2(CH2)2-4…NH…(CH2)2-4NH2]，其中的多胺为：二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺、精脒或精胺。
当多胺为二乙烯三胺时，其化学名为99m锝标记的二乙烯三胺络合物，化学式为：99m TcVO(III)-[NH2(CH2)2NH(CH2)2NH2]。
当多胺为三乙烯四胺时，其化学名为99m锝标记的三乙烯四胺络合物，化学式为：99m TcVO(III)-[NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2]。
当多胺为四乙烯五胺时，其化学名为99m锝标记的四乙烯五胺络合物，化学式为：99mTcVO(III)-[NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2]。
当多胺为精脒时，其化学名为99m锝标记的精脒络合物，化学式为：99mTcVO(III)-[NH2(CH2)3NH(CH2)4NH2]。
当多胺为精胺时，其化学名为99m锝标记的精胺络合物，化学式为：99mTcVO(III)-[NH2(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2]。
所述的99m锝标记的多胺类络合物的制备方法以多胺和高锝酸钠为主要原料进行标记络合反应，具体为：利用现有商品注射用亚锡葡庚糖酸钠1瓶，加入[99mTc]高锝酸钠注射液370～740MBq，先配制[99mTc]-葡庚糖酸锝注射液，然后加入含多胺10mg，调PH3.5～8.0的多胺生理盐水溶液2ml，进行配基交换反应，得到[99mTc]-多胺锝注射液；或将多胺5～10g、还原剂亚锡盐0.5～1g，和稳定剂羟基酸盐5～10g，调pH为3.5～8，配成溶液1000ml，分装每瓶1ml后冻干，制成注射用亚锡多胺的冻干药盒，临用前每瓶冻干品中加入[99mTc]高锝酸钠注射液370～740MBq，放置15分钟得到[99mTc]-多胺锝注射液。
本发明中的络合物配位中心是核医学常用的放射性的金属离子，[99mTc]99m锝，在络合物中的价态为TcVO(III)。
在配制络合物过程中要使用的还原剂是亚锡离子(Sn2+)，可以是氯化亚锡或氟化亚锡。所用的商品注射用亚锡葡庚糖酸钠为无锡江原药厂生产的西林瓶装冻干粉针剂，每瓶含葡庚糖酸钠8mg，氯化亚锡0.8mg。
在以亚锡为还原剂时，药盒配方中还需加入少量羟基酸(盐)作为稳定剂以避免亚锡在配制过程中水解沉淀，这种羟基酸(盐)包括葡庚糖酸钠、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、山梨酸钠、山梨酸钾、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、酒石酸、酒石酸钠或酒石酸钾。
本发明的有益效果：首先以多胺为目标的诊断用显像剂的研究还未见过报道，具体地99m锝多胺类络合物肿瘤诊断显像剂尚未见文献报道。99m锝多胺类络合物用于肿瘤诊断显像的效果特别好，在肿瘤中的分布靶/本比较高，99m锝标记的二乙烯三胺、三乙烯四胺和四乙烯五胺在注射4小时后，肿瘤中的分布靶/本比分别为13.7、9.8和6.0。
99m锝多胺类络合物制备工艺简单，99m锝是核医学中常用的同位素，使用方便，价格低，99m锝标记的显像剂使用较普及，效果较好，价格比PET显像剂便宜得多。
具体实施方式
实施例1、99m锝-三乙烯四胺的标记：
三乙烯四胺(化学名为N，N`-bis(2-aminoethyl)-1，2-ethane diamine药品通用名为曲恩汀Trientine)，在国外被批准为治疗肝豆状核变性的治疗药。我们用它来与[99m Tc]锝络合配制[99m Tc]三乙烯四胺锝注射液。
注射用亚锡葡庚糖酸钠(含葡庚糖酸钠8mg，氯化亚锡0.8mg，江原药厂生产)冻干品瓶中，加入[99m Tc]高锝酸钠注射液1ml(370mBq)，然后加入三乙烯四胺的生理盐水溶液2ml(含三乙烯四胺10mg，用稀盐酸调PH为6.5)，摇匀，放置15min，即得。
放射化学纯度测定用纸层析法。用新华1号纸为载体，展开剂用甲醇∶氯仿∶水(85∶15∶5)混合溶剂，[99m Tc]高锝酸盐的Rf在0.1～0.2处，99m锝-葡庚糖酸盐的Rf在0.6以下，[99m Tc]-三乙烯四胺锝标记物的Rf在0.7～1.0处。
实施例2、99m锝-二乙烯三胺的标记：
注射用亚锡葡庚糖酸钠(含葡庚糖酸钠8mg，氯化亚锡0.8mg，江原药厂生产)冻干品瓶中，加入[99m Tc]高锝酸钠注射液1ml(370mBq)，然后加入二乙烯三胺的生理盐水溶液2ml(含二乙烯三胺5mg，用稀盐酸调PH为3.5)，摇匀，放置15min，即得。
放射化学纯度测定用纸层析法。用新华1号纸为载体，展开剂用甲醇∶氯仿∶水(85∶15∶5)混合溶剂，[99mTc]高锝酸盐的Rf在0.1～0.2处，99m锝-葡庚糖酸盐的Rf在0.6以下，[99m Tc]-二乙烯三胺锝标记物的Rf在0.7～1.0处。
实施例3、药盒的制备：
取四乙烯五胺5～10g，用适量注射用水溶解，用盐酸调pH到3.5～8，加氯化业锡0.5～1g，葡庚糖酸钠5～10g，调pH为3.5～8，用注射用水稀释至最终体积为1000ml，用4微米微孔滤膜过滤至澄清，分装至西林瓶，每瓶1ml，冻干即得。临用前每瓶冻干品中加入[99m Tc]高锝酸钠注射液370～740MBq，放置15分钟即得。
实施例4、药盒的制备：
取精脒5～10g，用适量注射用水溶解，用盐酸调pH到3.5～8，加氟化亚锡0.5～1g，抗坏血酸5～10g，调pH为3.5～8，用注射用水稀释至最终体积为1000ml，用4微米微孔滤膜过滤至澄清，分装至西林瓶，每瓶1ml，冻干即得。临用前每瓶冻干品中加入[99m Tc]高锝酸钠注射液370～740MBq，放置15分钟即得。
实施例5、99m锝-多胺在肿瘤中的分布：
二乙烯三胺、三乙烯四胺和四乙烯五胺分别按上法标记。动物模型用小鼠HepA肝癌模型，5周龄的小鼠右上肢肌肉内接种Hep A肝癌腹水细胞。接种五天后注射99m锝标记的多胺，在4小时后解剖动物，测定瘤体内的放射性量，以对侧上肢肌肉作对照，计算肿瘤和健侧肌肉中每克组织中放射性的比值。二乙烯三胺、三乙烯四胺和四乙烯五胺在肿瘤中的分布靶/本比分别为13.7、9.8和6.0。
Claims (8)
1.一种99m锝标记的多胺类络合物，结构式为：99mTcVO(III)-[NH2(CH2)2NH(CH2)2NH2]。
2.一种99m锝标记的多胺类络合物，结构式为：99mTcVO(III)-[NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2]。
3.一种99m锝标记的多胺类络合物，结构式为：99mTcVO(III)-[NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2]。
4.一种99m锝标记的多胺类络合物，结构式为：99mTcVO(III)-[NH2(CH2)3NH(CH2)4NH2]。
5.一种权利要求1、2、3或4所述的99m锝标记的多胺类络合物的制备方法，其特征是：利用现有商品注射用亚锡葡庚糖酸钠1瓶，加入[99m Tc]高锝酸钠注射液370～740MBq，先配制[99m Tc]-葡庚糖酸锝注射液，然后加入含多胺10mg、调pH3.5～8.0的多胺生理盐水溶液2ml，进行配基交换反应，得到[99m Tc]-多胺锝注射液；或将多胺5～10g、还原剂亚锡盐0.5～1g，和稳定剂羟基酸盐5～10g，配成溶液1000ml，调pH为3.5～8，分装每瓶1ml后冻干，制成注射用亚锡多胺的冻干药盒，临用前每瓶冻干品中加入[99m Tc]高锝酸钠注射液370～740MBq，放置15分钟即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是所用的羟基酸盐为葡庚糖酸钠、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、山梨酸钠、山梨酸钾、抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、酒石酸钠或酒石酸钾。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是所用的还原剂亚锡盐为氯化亚锡或氟化亚锡。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是所用的商品注射用亚锡葡庚糖酸钠为无锡江原药厂生产的西林瓶装冻干粉针剂，每瓶含葡庚糖酸钠8mg，氯化亚锡0.8mg。
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