CN1762499A - 2β－[N,N'－双（2－巯乙基）乙撑二胺]甲基－3β－（4－氯苯基）托烷的药盒 - Google Patents

Abstract

2β－[N，N’－双(2－巯乙基)乙撑二胺]甲基－3β－(4－氯苯基)托烷(以下简称：TRODAT－1)的锝[^99mTc]标记药盒，涉及单光子发射计算机断层(SPECT)显像剂技术领域。本发明提供了一种TRODAT－1的药盒配方，该配方的药盒用于[^99mTc]标记时，操作简单，标记率稳定并大于90％。药盒由TRODAT－1、亚锡盐、葡庚糖酸盐、乙二胺四乙酸盐、pH缓冲剂等按一定组成配制而得。本发明提出的药盒配方国际上未见相同报道。

Description

2β-[N，N’-双(2-巯乙基)乙撑二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷的药盒

技术领域

2β-[N，N’-双(2-巯乙基)乙撑二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷(以下简称：TRODAT-1)的锝[^99mTc]标记药盒，涉及TRODAT-1的锝[^99mTc]标记药盒配方和制备技术，属于单光子发射计算机断层(SPECT)显像剂技术领域。

背景技术

锝[^99mTc]-2β-[N，N’-双(2-巯乙基)乙撑二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷(^99mTc-TRODAT-1)是第一个锝[^99mTc]标记的成功用于人体的多巴胺转运蛋白显像剂，它能与脑内的多巴胺转运蛋白特异结合而浓聚于纹状体，提供清晰的图像，提示多巴胺能系统的变化信息，对有关的疾病特别是对帕金森病的早期诊断具有极佳的临床应用潜力。自1996年Kung H.F.首次报道以来，国内外已开展了大量药理与临床研究，显示了优良的临床应用前景。目前^99mTc-TRODAT-1已成功用于对帕金森病的早期诊断和病情评价，并在注意力缺陷多动综合症方面也取能了成功的应用。

临床应用的^99mTc-TRODAT-1要求标记过程简单、标记率最好大于90％。1997年Kung M.P.等应用多步法制备^99mTc-TRODAT-1，虽然标记率大于90％，但操作繁琐，不能推广就用。为了便于临床应用，最好将制备^99mTc-TRODAT-1所需的TRODAT-1、还原剂、赋形剂等制成药盒，简化标记过程。为此，Choi S.R.等按10μg的TRODAT-1、32μg的氯化亚锡、10mg葡庚糖酸钠和840μg的乙二胺四乙酸二钠的配方制备了冻干药盒，建立了一步法标记方案，平均标记率90％。我们和其它研究人员都发现该配方的药盒缺点在于标记率不稳定，经常低于90％。为了解决这一缺点，Gyula Toth等将自制的药盒标记后，将标记溶液通过一个C₁₈小柱，再用洗脱剂按一定程序淋洗，除去大部份杂质，使放化纯大于95％，提供了一个制备高放化纯^99mTc-TRODAT-1的方法。但此方法增多了操作步骤，操作过程复杂，不利于推广，同时还增加了成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种TRODAT-1标记药盒配方，使得标记率稳定并大于90％。为了克服国外TRODAT-1的标记药盒的缺点，我们设计了一种新的药盒配方，在药盒中添加了pH缓冲剂，并提高了TRODAT-1的用量，使得标记率稳定并大于90％，以利于临床应用，并且操作过程简单，便于推广。

本发明的技术方案：100瓶TRODAT-1药盒的制备方法如下，称取pH缓冲剂7mmol，溶于70mL蒸馏水中，再加入0.1-2.0g的葡庚糖酸盐和0.05-1.00g的乙二胺四乙酸盐，加入1mg/mL的亚锡盐稀盐酸(0.05mol/L)溶液0.4-10mL，最后加入1mg/mL的TRODAT-1稀盐酸(0.05mol/L)溶液2-20mL，再补加蒸馏水至药液总体积为100ml，再按1.0mL/瓶分装于10ml规格的西林瓶中，冷冻干燥后即得TRODAT-1药盒。每支药盒中含20-200μg的TRODAT-1、4-100μg的亚锡盐、0.5-10mg的乙二胺四乙酸盐和1-20mg的葡庚糖酸盐。药盒加1ml蒸馏水后pH值范围为4.0-8.5。

标记过程：取TRODAT-1药盒1支，加入Na^99mTcO₄溶液1mL，置于沸水浴上加热30min，冷却后即可。

标记率的测定方法为上行薄层色谱(TLC)法。

我们还考察了药盒中各组份含量在一定范围内变化时对药盒质量的影响，考察方法为保持其它组份的含量不变，在一定范围内改变一种成份的含量，进行锝[^99mTc]标记后测定标记率。结果表明当药盒中的组份含量在下列范围内，均可保证标记率大于90％：

            TRODAT-1        20-200μg

            pH值            4.0-8.5

            亚锡盐          4-100μg

            乙二胺四乙酸盐  0.5-10mg

            葡庚糖酸盐      1-20mg

本发明的有益效果：我们认为，造成Choi S设计的药盒标记率不稳定的原因是：(1)体系中不含pH缓冲剂，使得标记过程中pH值不能维持在固定值；(2)TRODAT-1用量过少。由于TRODAT-1化学性质不稳定，在制备、运输、贮藏过程中可能有部份甚至全部TRODAT-1发生分解变质。本发明针对性地进行了改进：(1)配方中添加了pH缓冲剂，使标记过程中pH值能维持在稳定值，标记率稳定并大于90％，十分有利于临床用药；(2)提高了药盒中的TRODAT-1用量，当有少量的TRODAT-1发生变质时，药盒中仍有足够量的TRODAT-1，保证标记率大于90％。本药盒还具有标记过程简单，可以方便地进行推广应用的特点。本发明提出的药盒配方在国际上没有相同的报道。

附图说明

图1.TRODAT-1的含量对标记率的影响。

图2.亚锡盐含量对标记率的影响。

图3.乙二胺四乙酸盐(EDTA)含量对标记率的影响。

图4.葡庚糖酸盐(GH)含量对标记率的影响。

图5.药盒的pH对标记率的影响。

具体实施方式

实施例1

TRODAT-1药盒的制备：

100瓶TRODAT-1药盒的制备方法如下：称取磷酸二氢钾2mmol，磷酸氢二钠5mmol，溶于88mL蒸馏水中，再加入1.00g的葡庚糖酸钠和100mg的乙二胺四乙酸二钠，加入1.00mg/mL的氯化亚锡稀盐酸(0.05mol/L)溶液7.00mL，最后加入1.00mg/mL的TRODAT-1稀盐酸(0.05mol/L)溶液5.00mL，混匀后无菌过滤，再按1.00mL/瓶分装于10m1西林瓶中，冷冻干燥后即得TRODAT-1药盒。每支药盒中含50.0μg的TRODAT-1、70.0μg的氯化亚锡、1.00mg的乙二胺四乙酸二钠和10.0mg的葡庚糖酸钠，药盒中加入1ml水后pH值为：4.0-8.5。

实施例2

TRODAT-1药盒的标记方法：

取TRODAT-1药盒1支，加入新淋洗的Na^99mTcO₄溶液1.0mL，置于沸水浴上加热30min，冷却后即可。

实施例3

标记率的测定方法：

上行薄层色谱(TLC)法。

实施例4

各组份含量在一定范围内变化时对药盒标记率的影响：

保持其它组份含量按实施例1中的不变，改变药盒中TRODAT-1的含量为1-300μg，按实施例2的方法标记后再按实施例3的方法测定标记率。结果如图1所示，TRODAT-1的含量在20-200μg范围内，药盒标记率达到90％。

实施例5

各组份含量在一定范围内变化时对药盒标记率的影响：

保持其它组份含量按实施例1中的不变，药盒中亚锡盐改用氟化亚锡，其含量为0.5-100μg，按实施例2的方法标记后再按实施例3的方法测定标记率。结果如图2所示，亚锡盐的含量在4-100μg范围内，药盒标记率达到90％。

实施例6

各组份含量在一定范围内变化时对药盒标记率的影响：

保持其它组份含量按实施例1中的不变，药盒中乙二胺四乙酸盐改用乙二胺四乙酸二钾，其含量为0.1-20mg，按实施例2的方法标记后再按实施例3的方法测定标记率。结果如图3所示，乙二胺四乙酸盐的含量在0.5-10mg范围内，药盒标记率达到90％。

实施例7

各组份含量在一定范围内变化时对药盒标记率的影响：

保持其它组份含量按实施例1中的不变，药盒中葡庚糖酸盐改用葡庚糖酸钾，其含量为1-20mg，按实施例2的方法标记后再按实施例3的方法测定标记率。结果如图4所示，葡庚糖酸盐的含量在1-20mg范围内，药盒标记率达到90％。

实施例8

药盒的pH值对标记率的影响：

保持其它组份含量按实施例1中的不变，用pH缓冲剂调节药盒pH值在1-12范围内变化，按实施例2的方法标记后再按实施例3的方法测定标记率。结果图示5所示，pH值在4.0-8.5范围内药盒标记率大于90％。

所用pH缓冲剂为磷酸盐、柠檬酸盐、铵盐、醋酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、硼酸盐、巴比妥盐、邻苯二钾酸盐中的一种或一种以上的混合物。

Claims (6)

1.一种2β-[N，N’-双(2-巯乙基)乙撑二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷的药盒，用于进行锝[^99mTc]标记，其特征是组成包括：2β-[N，N’-双(2-巯乙基)乙撑二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷、亚锡盐、葡庚糖酸盐、乙二胺四乙酸盐、pH缓冲剂，药盒中各组份的含量范围为：

2β-[N，N’-双(2-巯乙基)乙撑二胺]甲基

-3β-(4-氯苯基)托烷         20-200μg

亚锡盐                      4-100μg

乙二胺四乙酸盐              0.5-10mg

葡庚糖酸盐                  1-20mg

pH缓冲剂调节pH范围为        4.0-8.5。

2.根据权利要求1所述的药盒，其特征是亚锡盐包括氯化亚锡、氟化亚锡、酒石酸亚锡、溴化亚锡、柠檬酸亚锡。

3.根据权利要求1所述的药盒，其特征是乙二胺四乙酸盐包括乙二胺四乙酸钠盐、乙二胺四乙酸钾盐。

4.根据权利要求1所述的药盒，其特征是葡庚糖酸盐包括葡庚糖酸钠、葡庚糖酸钾。

5.根据权利要求1所述的药盒，其特征是药盒中pH缓冲剂是磷酸盐、柠檬酸盐、铵盐、醋酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、硼酸盐、巴比妥盐、邻苯二钾酸盐中的一种或一种以上的混合物。

6.如权利要求1所述的药盒的配制方法，其特征是100瓶2β-[N，N’-双(2-巯乙基)乙撑二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷药盒的制备方法如下，称取pH缓冲剂7mmol，溶于70mL蒸馏水中，再加入0.1-2.0g的葡庚糖酸盐和0.05-1.00g的乙二胺四乙酸盐，加入1mg/mL的亚锡盐的0.05mol/L稀盐酸溶液0.4-10mL，最后加入1mg/mL的2β-[N，N’-双(2-巯乙基)乙撑二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷的0.05mol/L稀盐酸溶液2-20mL，再补加蒸馏水至药液总体积为100ml，再按1.0mL/瓶分装于10ml规格的西林瓶中，冷冻干燥后即得2β-[N，N’-双(2-巯乙基)乙撑二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷药盒，每支药盒中含20-200μg的2β-[N，N’-双(2-巯乙基)乙撑二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷、4-100μg的亚锡盐、0.5-10mg的乙二胺四乙酸盐和1-20mg的葡庚糖酸盐，药盒加1ml蒸馏水后pH值范围为4.0-8.5。

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