CN111743857A - 一种壳聚糖水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种壳聚糖水凝胶及其制备方法，属于医药技术领域。该水凝胶包括四嗪胺修饰的壳聚糖，降冰片烯修饰的壳聚糖，余量为水，还包括活性成分和辅料。在制备该水凝胶时以四嗪胺修饰的壳聚糖和降冰片烯修饰的壳聚糖为原料，通过四嗪官能团与降冰片二烯发生快速、高效的Diels‑Alder反应，通过上述反应，可以有效将活性物质封装在其中，在更好地保持其活性的同时实现对其释放度的控制，使活性物质按照设计的剂量，在规定的时间范围内以一定的速度缓慢释放。另外，该水凝胶中还含有二硫键，而二硫键在GSH存在的情况下能够生物降解，从而促进凝胶逐渐降解，使药物平稳释放，进一步防止药物突释。该水凝胶制备方法简单，易操作，且成本低，适合扩大化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种壳聚糖水凝胶及其制备方法。
背景技术
由于分子生物学和细胞生物学的发展，大量蛋白质和肽类药物及疫苗获得批准或正在进行临床试验，但是其稳定性差，在胃肠道易降解，半衰期短等缺点会导致药效大幅度下降，生物可降解材料控制蛋白质的释放，利用其特性包埋在皮下或组织内，连续释放活性成分，靶向定向给药，延长半衰期及增加蛋白质稳定性都有很好的效果。
但是由于蛋白质药物的功效与其分子的三维构造之间存在密切的关系，在蛋白质传输体系中的整个配方过程以及蛋白质从药剂中释放出来都必须保证其构造的完整性。否则，蛋白质药物就可能减少或者完全失去其生物活性。
在蛋白质包裹过程中也必须保持蛋白质特定折叠的三维构造，以保证给药时被传输蛋白质的生物活性。蛋白质传输体系也可引起蛋白质物理或者化学降解。如果释放的蛋白质己经发生降解，在给药时可能会引起不必要的免疫性产生。另外，蛋白质发生降解后也会影响到释放速率和生物活性。因此，有必要通过改变配方来保持蛋白质的稳定性，这些方法包括添加稳定剂和开发温和的蛋白质传输体系的制备工艺。
环境敏感原位凝胶绐药体系具有在一定条件下由溶液转化为半固体的特性，可以经液体形式注射，在注射部位迅速形成药物储库，达到缓慢释放药物的目的，且不影响蛋白类药物的活性。
壳聚糖水凝胶在浓度较大的条件下具有热敏特性，但是水凝胶稠度较大，不易于注射给药，且具有突释的缺点，不能控制药物按照均匀速率释放，可能造成一定的用药隐患。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种易于注射给药且能够防止药物突释的壳聚糖水凝胶及其制备方法。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、一种壳聚糖水凝胶，按重量百分比计，所述壳聚糖水凝胶包括如下组份：0.6-6％四嗪胺修饰的壳聚糖，0.1-1％降冰片烯修饰的壳聚糖，余量为水。
优选地，按重量百分比计，所述壳聚糖水凝胶还包括活性成分1-10％。
优选地，所述活性成分为化疗药物、光敏剂、多肽类药物、蛋白类药物、抗体或核酸类药物中的至少一种。
优选地，所述活性成分为胸腺法新、胸腺五肽、格雷默、氨莫司汀、亮丙瑞林、戈舍瑞林、普来纳西、西曲瑞克、地加瑞克、阿巴瑞克、胶原、促红细胞生成素、血管生长因子或干扰素中的至少一种。
优选地，按重量百分比计，所述壳聚糖水凝胶还包括皮肤外用制剂中可接受的辅料0.02-11％。
优选地，所述辅料包括防腐剂或稳定剂中的至少一种；所述防腐剂占所述壳聚糖水凝胶总重量的0.01-1％；所述稳定剂占所述壳聚糖水凝胶总重量的0.01-10％。
优选地，所述防腐剂为尼泊金类、三氯叔丁醇、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸或苯甲酸钠中的至少一种；所述稳定剂为聚山梨酯类、蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇、山梨醇、环糊精、聚乙二醇类或甘氨酸中的至少一种。
优选地，所述壳聚糖的分子量为10-20k。
优选地，所述四嗪胺修饰的壳聚糖按如下方法制备：
A、在浓度为1M的NaOH溶液中加入壳聚糖和溴乙酸，于0-4℃下反应6-8h，制得羧基壳聚糖；所述壳聚糖和溴乙酸的质量比为1:3-5；
B、将步骤A中制得的羧基壳聚糖溶于浓度为0.1M的MES缓冲液中，加入4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，以100-500rpm的速度搅拌反应0.5-1h，获得含活化羧基壳聚糖的溶液；所述羧基壳聚糖、MES缓冲液和4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐的质量体积比为0.1-0.15:20-50:0.1-0.2，g:mL:g；
C、将浓度为0.1M的MES缓冲液和二甲基亚砜按体积比10:3混匀后，加入步骤B中获得的含活化羧基壳聚糖的溶液和3,3′-二硫代二丙酸二酰肼，于0-4℃下以100-500rpm的速度搅拌反应24-48h后，再加入四嗪胺，继续搅拌反应24-48h，然后在0-4℃下于含有二甲基亚砜的PBS溶液中透析1-2天后，再于水中透析1-2天，冻干即可；所述3,3′-二硫代二丙酸二酰肼和含活化羧基壳聚糖的溶液的质量体积比为0.06-0.3:1-2，g:mL。
优选地，所述有二甲基亚砜的PBS溶液中二甲基亚砜的体积分数为2％，PBS溶液的浓度为0.1M。
优选地，所述透析时透析袋的截留分子量均为12-14kDa。
优选地，所述降冰片烯修饰的壳聚糖按如下方法制备：
a、在浓度为1M的NaOH溶液中加入壳聚糖和溴乙酸，于0-4℃下反应6-8h，制得羧基壳聚糖；所述壳聚糖和溴乙酸的质量比为1:3-5；
b、将步骤a中制得的羧基壳聚糖溶于浓度为0.1M的MES缓冲液中，加入4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，以100-500rpm的速度搅拌反应0.5-1h，获得含活化羧基壳聚糖的溶液；所述羧基壳聚糖、MES缓冲液和4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐的质量体积比为0.1-0.15:20-50:0.1-0.2，g:mL:g；
c、向步骤b中获得的含活化羧基壳聚糖的溶液中加入5-降冰片烯-2-甲胺，于0-4℃下以100-500rpm的速度搅拌反应24-48h，然后在0-4℃下于含有二甲基亚砜的PBS溶液中透析1-2天后，再于水中透析1-2天，冻干即可；所述5-降冰片烯-2-甲胺和含活化羧基壳聚糖的溶液的质量体积比为0.1-0.5:1-2，g:mL。
优选地，所述有二甲基亚砜的PBS溶液中二甲基亚砜的体积分数为2％，PBS溶液的浓度为0.1M。
优选地，所述透析时透析袋的截留分子量均为12-14kDa。
2、所述的一种壳聚糖水凝胶的制备方法，所述方法如下：
(1)将活性成分和皮肤外用制剂中可接受的辅料加入PBS溶液中，混匀后获得溶液I；
(2)将四嗪胺修饰的壳聚糖溶于部分溶液I中，将降冰片烯修饰的壳聚糖溶于剩余部分溶液I中，然后将两者混合并于34-37℃下孵育，制得壳聚糖水凝胶。
优选地，步骤(1)中，所述PBS溶液的浓度为0.1M。
优选地，步骤(1)中，所述混匀具体为：于50-55℃下以50-200rpm搅拌混匀。
优选地，步骤(2)中，四嗪胺修饰的壳聚糖和降冰片烯修饰的壳聚糖均通过超声0.5-1min溶于溶液I中。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种壳聚糖水凝胶及其制备方法，在制备该壳聚糖水凝胶时以四嗪胺修饰的壳聚糖和降冰片烯修饰的壳聚糖为原料，通过四嗪官能团与降冰片二烯发生快速、高效的Diels-Alder反应，Diels-Alder反应条件温和，不需要催化剂和引发剂，也不需要有机溶剂，且反应速度快，通过上述反应，可以有效的将活性物质封装在其中，在更好地保持其活性的同时实现对其释放度的控制，使活性物质按照设计的剂量，在规定的时间范围内以一定的速度缓慢释放。另外，该壳聚糖水凝胶中还含有二硫键，而二硫键在GSH存在的情况下能够生物降解，从而促进凝胶逐渐降解，使药物平稳释放，进一步防止药物突释。该壳聚糖水凝胶制备方法简单，易操作，且成本低，适合扩大化生产。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1
一种壳聚糖水凝胶，按重量百分比计，该壳聚糖水凝胶包括如下组份：0.4％四嗪胺修饰的壳聚糖，0.1％降冰片烯修饰的壳聚糖，活性成分(干扰素)1％，皮肤外用制剂中可接受的辅料(防腐剂[山梨酸钾]1％、稳定剂[甘油]3％)4％，余量为纯化水。该壳聚糖水凝胶按如下方法制备：
(1)在浓度为1M的NaOH溶液中加入分子量为10k的壳聚糖和溴乙酸，于2℃下反应7h，制得羧基壳聚糖，其中，壳聚糖和溴乙酸的质量比为1:3；
(2)将步骤(1)中制得的羧基壳聚糖溶于浓度为0.1M的MES缓冲液中，加入4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，以100rpm的速度搅拌反应1h，获得含活化羧基壳聚糖的溶液，其中，羧基壳聚糖、MES缓冲液和4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐的质量体积比为0.1:35:0.15，g:mL:g；
(3)将浓度为0.1M的MES缓冲液和二甲基亚砜按体积比10:3混匀后，加入步骤(2)中获得的含活化羧基壳聚糖的溶液和3,3′-二硫代二丙酸二酰肼，于2℃下以100rpm的速度搅拌反应48h后，再加入四嗪胺，继续搅拌反应48h，然后在2℃下于含有2vol％二甲基亚砜浓度为0.1M的PBS溶液中以截留分子量为12kDa的透析袋透析2天后，再于去离子水中以截留分子量为12kDa的透析袋透析1.5天，冻干制得四嗪胺修饰的壳聚糖，其中，3,3′-二硫代二丙酸二酰肼和含活化羧基壳聚糖的溶液的质量体积比为0.06:2，g:mL；
(4)向步骤(2)中获得的含活化羧基壳聚糖的溶液中加入5-降冰片烯-2-甲胺，于2℃下以100rpm的速度搅拌反应48h，然后在2℃下于含有2vol％二甲基亚砜浓度为0.1M的PBS溶液中以截留分子量为12kDa的透析袋透析1天后，再于去离子水中以截留分子量为12kDa的透析袋透析2天，冻干制得降冰片烯修饰的壳聚糖，其中，5-降冰片烯-2-甲胺和含活化羧基壳聚糖的溶液的质量体积比为0.1:2，g:mL；
(5)将活性成分(干扰素)和皮肤外用制剂中可接受的辅料(防腐剂[山梨酸钾]、稳定剂[甘油])加入浓度为0.1M的PBS溶液中，于50℃下以200rpm搅拌混匀后冷却至室温，获得溶液I；
(6)将步骤(3)中制得的四嗪胺修饰的壳聚糖加入部分步骤(5)中获得的溶液I中超声1min至四嗪胺修饰的壳聚糖完全溶解，将步骤(4)中制得的降冰片烯修饰的壳聚糖加入剩余部分步骤(5)中获得的溶液I中超声1min至降冰片烯修饰的壳聚糖完全溶解，然后将两者混合并于37℃下孵育，制得壳聚糖水凝胶。
实施例2
一种壳聚糖水凝胶，按重量百分比计，该壳聚糖水凝胶包括如下组份：6％四嗪胺修饰的壳聚糖，1％降冰片烯修饰的壳聚糖，活性成分(胶原)10％，皮肤外用制剂中可接受的辅料(防腐剂[氯甲酚]1％、稳定剂[甘油]10％)11％，余量为纯化水。该壳聚糖水凝胶按如下方法制备：
(1)在浓度为1M的NaOH溶液中加入分子量为15k的壳聚糖和溴乙酸，于4℃下反应6h，制得羧基壳聚糖，其中，壳聚糖和溴乙酸的质量比为1:4；
(2)将步骤(1)中制得的羧基壳聚糖溶于浓度为0.1M的MES缓冲液中，加入4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，以300rpm的速度搅拌反应1h，获得含活化羧基壳聚糖的溶液，其中，羧基壳聚糖、MES缓冲液和4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐的质量体积比为0.15:20:0.1，g:mL:g；
(3)将浓度为0.1M的MES缓冲液和二甲基亚砜按体积比10:3混匀后，加入步骤(2)中获得的含活化羧基壳聚糖的溶液和3,3′-二硫代二丙酸二酰肼，于4℃下以300rpm的速度搅拌反应36h后，再加入四嗪胺，继续搅拌反应36h，然后在4℃下于含有2vol％二甲基亚砜浓度为0.1M的PBS溶液中以截留分子量为13kDa的透析袋透析1.5天后，再于去离子水中以截留分子量为13kDa的透析袋透析1天，冻干制得四嗪胺修饰的壳聚糖，其中，3,3′-二硫代二丙酸二酰肼和含活化羧基壳聚糖的溶液的质量体积比为0.3:1，g:mL；
(4)向步骤(2)中获得的含活化羧基壳聚糖的溶液中加入5-降冰片烯-2-甲胺，于4℃下以300rpm的速度搅拌反应36h，然后在4℃下于含有2vol％二甲基亚砜浓度为0.1M的PBS溶液中以截留分子量为13kDa的透析袋透析1.5天后，再于去离子水中以截留分子量为13kDa的透析袋透析1.5天，冻干制得降冰片烯修饰的壳聚糖，其中，5-降冰片烯-2-甲胺和含活化羧基壳聚糖的溶液的质量体积比为0.3:1.5，g:mL；
(5)将活性成分(胶原)和皮肤外用制剂中可接受的辅料(防腐剂[氯甲酚]、稳定剂[甘油])加入浓度为0.1M的PBS溶液中，于55℃下以100rpm搅拌混匀后冷却至室温，获得溶液I；
(6)将步骤(3)中制得的四嗪胺修饰的壳聚糖加入部分步骤(5)中获得的溶液I中超声0.5min至四嗪胺修饰的壳聚糖完全溶解，将步骤(4)中制得的降冰片烯修饰的壳聚糖加入剩余部分步骤(5)中获得的溶液I中超声1min至降冰片烯修饰的壳聚糖完全溶解，然后将两者混合并于37℃下孵育，制得壳聚糖水凝胶。
实施例3
一种壳聚糖水凝胶，按重量百分比计，该壳聚糖水凝胶包括如下组份：1％四嗪胺修饰的壳聚糖，0.5％降冰片烯修饰的壳聚糖，活性成分(亮丙瑞林)1％，皮肤外用制剂中可接受的辅料(防腐剂[氯甲酚]0.01％、稳定剂[环糊精]0.01％)0.02％，余量为纯化水。该壳聚糖水凝胶按如下方法制备：
(1)在浓度为1M的NaOH溶液中加入分子量为20k的壳聚糖和溴乙酸，于0℃下反应8h，制得羧基壳聚糖，其中，壳聚糖和溴乙酸的质量比为1:5；
(2)将步骤(1)中制得的羧基壳聚糖溶于浓度为0.1M的MES缓冲液中，加入4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，以500rpm的速度搅拌反应0.5h，获得含活化羧基壳聚糖的溶液，其中，羧基壳聚糖、MES缓冲液和4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐的质量体积比为0.1:50:0.2，g:mL:g；
(3)将浓度为0.1M的MES缓冲液和二甲基亚砜按体积比10:3混匀后，加入步骤(2)中获得的含活化羧基壳聚糖的溶液和3,3′-二硫代二丙酸二酰肼，于0℃下以500rpm的速度搅拌反应24h后，再加入四嗪胺，继续搅拌反应24h，然后在0℃下于含有2vol％二甲基亚砜浓度为0.1M的PBS溶液中以截留分子量为14kDa的透析袋透析1天后，再于去离子水中以截留分子量为14kDa的透析袋透析2天，冻干制得四嗪胺修饰的壳聚糖，其中，3,3′-二硫代二丙酸二酰肼和含活化羧基壳聚糖的溶液的质量体积比为0.2:1.5，g:mL；
(4)向步骤(2)中获得的含活化羧基壳聚糖的溶液中加入5-降冰片烯-2-甲胺，于0℃下以500rpm的速度搅拌反应24h，然后在0℃下于含有2vol％二甲基亚砜浓度为0.1M的PBS溶液中以截留分子量为14kDa的透析袋透析2天后，再于去离子水中以截留分子量为14kDa的透析袋透析1天，冻干制得降冰片烯修饰的壳聚糖，其中，5-降冰片烯-2-甲胺和含活化羧基壳聚糖的溶液的质量体积比为0.5:1，g:mL；
(5)将活性成分(亮丙瑞林)和皮肤外用制剂中可接受的辅料(防腐剂[氯甲酚]、稳定剂[环糊精])加入浓度为0.1M的PBS溶液中，于50℃下以50rpm搅拌混匀后冷却至室温，获得溶液I；
(6)将步骤(3)中制得的四嗪胺修饰的壳聚糖加入部分步骤(5)中获得的溶液I中超声1min至四嗪胺修饰的壳聚糖完全溶解，将步骤(4)中制得的降冰片烯修饰的壳聚糖加入剩余部分步骤(5)中获得的溶液I中超声0.5min至降冰片烯修饰的壳聚糖完全溶解，然后将两者混合并于37℃下孵育，制得壳聚糖水凝胶。
实施例4
成凝性考察
观察实施例1至实施例3中壳聚糖水凝胶分别在发生胶凝前后形成凝胶的速度与粘度变化，结果见表1。
表1成凝性考察结果
由表1可知，实施例1至实施例3中壳聚糖水凝胶均在37℃立即形成凝胶，且形成凝胶后的粘度都高于原体系溶液的粘度，且形成凝胶后的粘度也不会过大，适用于注射给药。
实施例5
在GSH存在时的体外降解考察
将实施例1中分别溶解有四嗪胺修饰的壳聚糖和降冰片烯修饰的壳聚糖的溶液I混合后立即转移至直径为10mm的玻璃瓶中，待形成稳定的水凝胶，加入3mL含有0.8mmol/LGSH的PBS溶液，放置于37℃的震荡培养箱中，在特定时间，吸取降解介质，对剩余水凝胶质量称重，以加入PBS溶液为对照组，测试结果见表2。
表2凝胶体外降解考察结果
将交联反应后的水凝胶置于不同的介质中，在预定的时间点测定水凝胶的质量，从而考察降解介质对于凝胶降解行为的影响，由表2可知，在PBS溶液中，水凝胶吸水溶胀，凝胶质量持续增大，而在含有0.8mmol/L GSH的PBS溶液中，水凝胶在实验初期产生溶胀，质量有所增大，然后质量持续减小，直至凝胶网络被完全破坏，这是因为GSH与水凝胶中二硫键之间发生巯基-二硫交换反应，使原本交联的聚合物链发生断裂，凝胶结构逐渐降解，从而实现体外释放。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种壳聚糖水凝胶，其特征在于，按重量百分比计，所述壳聚糖水凝胶包括如下组份：0.6-6％四嗪胺修饰的壳聚糖，0.1-1％降冰片烯修饰的壳聚糖，余量为水。
2.如权利要求1所述的一种壳聚糖水凝胶，其特征在于，按重量百分比计，所述壳聚糖水凝胶还包括活性成分1-10％。
3.如权利要求2所述的一种壳聚糖水凝胶，其特征在于，所述活性成分为化疗药物、光敏剂、多肽类药物、蛋白类药物、抗体或核酸类药物中的至少一种。
4.如权利要求3所述的一种壳聚糖水凝胶，其特征在于，所述活性成分为胸腺法新、胸腺五肽、格雷默、氨莫司汀、亮丙瑞林、戈舍瑞林、普来纳西、西曲瑞克、地加瑞克、阿巴瑞克、胶原、促红细胞生成素、血管生长因子或干扰素中的至少一种。
5.如权利要求1-4任一项所述的一种壳聚糖水凝胶，其特征在于，按重量百分比计，所述壳聚糖水凝胶还包括皮肤外用制剂中可接受的辅料0.02-11％。
6.如权利要求5所述的一种壳聚糖水凝胶，其特征在于，所述辅料包括防腐剂或稳定剂中的至少一种；所述防腐剂占所述壳聚糖水凝胶总重量的0.01-1％；所述稳定剂占所述壳聚糖水凝胶总重量的0.01-10％。
7.如权利要求6所述的一种壳聚糖水凝胶，其特征在于，所述防腐剂为尼泊金类、三氯叔丁醇、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸或苯甲酸钠中的至少一种；所述稳定剂为聚山梨酯类、蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇、山梨醇、环糊精、聚乙二醇类或甘氨酸中的至少一种。
8.如权利要求1-4任一项所述的一种壳聚糖水凝胶，其特征在于，所述四嗪胺修饰的壳聚糖按如下方法制备：
A、在浓度为1M的NaOH溶液中加入壳聚糖和溴乙酸，于0-4℃下反应6-8h，制得羧基壳聚糖；所述壳聚糖和溴乙酸的质量比为1:3-5；
B、将步骤A中制得的羧基壳聚糖溶于浓度为0.1M的MES缓冲液中，加入4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，以100-500rpm的速度搅拌反应0.5-1h，获得含活化羧基壳聚糖的溶液；所述羧基壳聚糖、MES缓冲液和4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐的质量体积比为0.1-0.15:20-50:0.1-0.2，g:mL:g；
C、将浓度为0.1M的MES缓冲液和二甲基亚砜按体积比10:3混匀后，加入步骤B中获得的含活化羧基壳聚糖的溶液和3,3′-二硫代二丙酸二酰肼，于0-4℃下以100-500rpm的速度搅拌反应24-48h后，再加入四嗪胺，继续搅拌反应24-48h，最后在0-4℃下于含有2vol％二甲基亚砜浓度为0.1M的PBS溶液中透析1-2天后，再于水中透析1-2天，冻干即可；所述3,3′-二硫代二丙酸二酰肼和含活化羧基壳聚糖的溶液的质量体积比为0.06-0.3:1-2，g:mL。
9.如权利要求1-4任一项所述的一种壳聚糖水凝胶，其特征在于，所述降冰片烯修饰的壳聚糖按如下方法制备：
a、在浓度为1M的NaOH溶液中加入壳聚糖和溴乙酸，于0-4℃下反应6-8h，制得羧基壳聚糖；所述壳聚糖和溴乙酸的质量比为1:3-5；
b、将步骤a中制得的羧基壳聚糖溶于浓度为0.1M的MES缓冲液中，加入4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，以100-500rpm的速度搅拌反应0.5-1h，获得含活化羧基壳聚糖的溶液；所述羧基壳聚糖、MES缓冲液和4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐的质量体积比为0.1-0.15:20-50:0.1-0.2，g:mL:g；
c、向步骤b中获得的含活化羧基壳聚糖的溶液中加入5-降冰片烯-2-甲胺，于0-4℃下以100-500rpm的速度搅拌反应24-48h，然后在0-4℃下于含有2vol％二甲基亚砜浓度为0.1M的PBS溶液中透析1-2天后，再于水中透析1-2天，冻干即可；所述5-降冰片烯-2-甲胺和含活化羧基壳聚糖的溶液的质量体积比为0.1-0.5:1-2，g:mL。
10.权利要求1-9任一项所述的一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
(1)将活性成分和皮肤外用制剂中可接受的辅料加入PBS溶液中，混匀后获得溶液I；
(2)将四嗪胺修饰的壳聚糖溶于部分溶液I中，将降冰片烯修饰的壳聚糖溶于剩余部分溶液I中，然后将两者混合并于34-37℃下孵育，制得壳聚糖水凝胶。
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