JP2001525369A - 改変された生物学的認識を示す変性多糖類 - Google Patents
改変された生物学的認識を示す変性多糖類Info
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Abstract
Description
循環からの消失が速い、劣化が速い、及び/又はアレルゲン性である。製薬組成
物及び治療法通常用いられる2種類の多糖類は澱粉及びデキストランである。
入されると、それはアミラーゼにより速やかに消化される。消化産物の断片は糸
球体ろ過及び/又は代謝により血管コンパートメントから速やかに除去される。
このため(澱粉よりも)ヒドロキシエチル澱粉が、数例の臨床適応症のための長
寿命血漿体積増量剤としてこれまで使用されてきた。澱粉分子をヒドロキシエチ
ル化することによりこのポリマーの消化/排出の速度が遅くなる。
化することはコロイド性血漿体積増量剤の製造のための通常の手法である。これ
らの方法には、高毒性のエチレンオキシドを使用すること、ヒドロキシエチル化
の程度を制御することが困難であること、澱粉の水酸基の選択性が無いこと、副
生成物が毒性であること、及びコストが高いこと等、種々の欠点がある。例えば
、エチレンオキシドでのヒドロキシエチル化は、既にヒドロキシエチル化された
位置、溶媒、残留水、及び反応混合物中の不純物又は副生成物を含むいずれのヒ
ドロキシ位置でも生ずる。特定位置の変性は酵素分解からのより有効な保護を提
供するけれども、澱粉分子上の位置の中で選択性が無いことにより、澱粉の高度
なヒドロキシエチル化が必要である。
きた。デキストランの広範な用途には、血漿代替物/体積増量剤のための精製天
然デキストラン、デキストラン活性コンジュゲート、鉄−デキストラン鉄補助剤
、及びMRI造影剤のためのデキストラン被覆粒子等が含まれる。高度に精製さ
れた形態の殆どのデキストランは、患者人口の殆どに許容される。しかしながら
、深刻なアナフィラキシー様の反応が起きることが知られており、死に至るほど
深刻な場合がある。
然もしくは未変性多糖類よりも望ましい生物学的特性を有する変性多糖類、例え
ば、変性澱粉及び変性デキストラン、に対する要求を示している。
性多糖類、これらの変性多糖類を含有する製薬組成物、これらの変性多糖類を使
用する方法、及びこれらの変性多糖類の望ましくない生物学的特性を低減する方
法に関する。好ましくは、変性多糖類は酸化及び還元された多糖類である。好ま
しくは、多糖類は過ヨウ素酸塩で還元される。製薬組成物では、酸化及び還元さ
れた多糖類は製薬学的に許容されるビヒクル中で処方されうる。
る。酸化及び還元された澱粉は、好ましくは、未変性澱粉よりも長い血管半減期
、未変性澱粉よりも遅いアミラーゼによる分解、及び/又は未変性澱粉よりも遅
い動物からの消失を示す。酸化及び還元された溶解性デキストランは、好ましく
は、デキストランと比べて低減されたアレルゲン性を示す。好ましくは、多糖類
の酸化の程度が高まるほど血管半減期は長くなり、分解は遅くなり、消失は遅く
なり、及び/又はアレルゲン性は小さくなる。
いキレート剤はデフェロキサミン(DFO)である。
せること、及び哺乳類の血液循環中に酸化及び還元された澱粉を投与することに
ある。他の態様では、本発明の方法はデキストランを酸化及び還元することによ
りデキストランのアレルゲン性を低減し、酸化及び還元されたデキストランを哺
乳類の血液循環中に投与することを包含する。投与されるデキストラン又は澱粉
には、デキストラン又は澱粉のコンジュゲートが含まれる。
性多糖類、これらの変性多糖類を含有する製薬組成物、これらの変性多糖類を使
用する方法、及びこれらの変性多糖類の望ましくない生物学的特性を低減する方
法に関する。
ゲン性、のような望ましくない生物学的特性を有しうる。例えば、未変性澱粉は
早急に分解し、哺乳類の血液循環から早急に消失する。未変性デキストランは、
哺乳類の一部において強く、おそらくは致命的にアレルゲン性である。多糖類に
ついて好ましい特性には、血液循環からのより遅い消失、より遅い酵素消化、及
び/又は低減されたアレルゲン性がある。本発明により変性された澱粉はより遅
いアミラーゼによる分解、及び増大された血管半減期示す。本発明により変性さ
れたデキストランは低減され、許容しうるアレルゲン性を示す。
、及び澱粉誘導体等が含まれる。デキストラン及び澱粉のような多糖類出発物質
は水溶性調製物又は溶液として市販されている。「レミントンの製薬科学(Remi
ngton's Pharmaceutical Sciences)」、A.オソル(Osol)編、マック出版( 第16版、1980年)、第759〜761頁を参照のこと。本発明の多糖類に
は米国特許第4,863,964号、同第5,217,998号、及び同第5,
268,165号等に説明されているものが含まれる。これらに開示されている
事項はここに説明として含める。
類の製薬組成物、酸化及び還元により多糖類を変成する方法、かかる変性により
多糖類の生物学的特性を制御する方法が含まれる。酸化とその後の還元によって
、得られる生体適合性多糖類の、消化が遅くされ、アレルゲン性が低減され、そ
の他の生物学的特性の好ましい改変が提供される。多糖類上の水酸基が変性され
る度合又は程度は容易に制御することができ、生物学的特性の変性の程度を選択
する方法を提供する。例えば、過ヨウ素酸塩の多糖類との反応は速く、定量的で
ある。多糖類分子の酸化の程度は均質であり、容易且つ正確に制御できる。
られている方法及び組成物に用いうる。かかる方法及び組成物には、コロイド性
血漿体積増量剤、血液希釈、心肺バイパス装置のための初液、器官保存液、凍結
防止液等がある。更に、本発明の方法及び変性多糖類は多糖類の酸化の程度を制
御を提供し、そのことにより、異なるそれぞれの用途のための好適な生物学的特
性を提供するために多糖類の変性を選択できる。例えば、多糖類上の水酸基の全
て又はいずれかの部類の、例えば、約10%〜100%を酸化及び還元すること
によりその生物学的特性を改変できる。好ましくは、水酸基はビシナル水酸基で
あり、酸化は過ヨウ素酸塩を用いて行いうる。好ましくは、多糖類上の水酸基の
全て又はいずれかの部類の約30%〜約60%が酸化及び還元されて、変性多糖
類が動物から分解、消化、又は消失する速度が、未変性の多糖類と比べて遅くな
る。好ましくは、多糖類上の水酸基の全て又はいずれかの部類の約20%〜約8
0%が酸化及び還元されて、未変性の多糖類と比べて変性多糖類のアレルゲン性
が低減される。
は変性多糖類は多糖類−薬品コンジュゲートを形成するために用いてもよい。多
糖類−薬品コンジュゲートにおける本発明による変性の効果は多糖類そのものの
変性と同様であり、例えば、より遅い分解及び/又は低減されたアレルゲン性で
ある。しかしながら、多糖類−薬品コンジュゲートの変性又は本発明により変性
された多糖類から多糖類−薬品コンジュゲートを形成することは、それ以外に有
利な効果を得ることができる。
酸化を適度に行うことにより制御できる。多糖類又は多糖類コンジュゲートの分
解が薬品の放出を制御する場合、本発明は、薬品の制御された薬物動態学の選択
、又は持続した放出のための方法を提供する。この場合、多糖類酸化の程度は所
望の血管半減期又はそれぞれ異なる多糖類−薬品コンジュゲート系及び特定の臨
床的な適応症のために最適の効果を提供する放出速度のために選択される。
放出される薬品の効果を改変できる:1)薬品−多糖類コンジュゲートは薬理学
的に不活性であるが、薬品−多糖類コンジュゲートの断片の開裂の後は、薬理学
的に活性になる。2)薬品−多糖類コンジュゲートは活性であり、断片(活性又
は不活性)の開裂においてより迅速に排出される。3)薬品−多糖類コンジュゲ
ート及び断片の両方が薬理学的に活性であるが、変性の結果、多糖類−薬品コン
ジュゲートの滞留時間、局在化又は区分化が増大する。4)多糖類主鎖の開裂に
よってポリマーに結合した活性成分の薬理学的プロファイルが変化する。5)多
糖類のポリマーシェル中に薬品が包封されることによりカプセルからの薬品の放
出が制御され、多糖類の変性によりシェルの分解が改変される。本発明による変
性に効果がある他の多糖類及び多糖類コンジュゲートには、活性成分が栄養化合
物、医薬品、酵素、造影剤、除草剤、殺虫剤等であるコンジュゲート;生物分解
ポリマー、被覆、又は時間放出顆粒のような分解速度の制御が望まれる組成物に
用いられる多糖類がある。
製薬組成物、酸化及び還元により澱粉を変成する方法、かかる変性により澱粉の
生物学的特性を制御する方法が含まれる。酸化とその後の還元工程によって、得
られる生体適合性澱粉の、消化が遅くされ、動物から消失する速度が遅くされる
。澱粉上の水酸基が変性される度合又は程度は容易に制御することができる。酸
化の程度を制御及び選択することにより変性澱粉の酵素消化(及び得られる持続
性又は消失−排出)の速度が決定される。従って、本発明は変性澱粉又は変性澱
粉のコンジュゲートの血管半減期を決定及び選択する方法を提供する。過ヨウ素
酸塩の澱粉との反応は速く(反応は数分の内に終了する。)、ビシナル水酸基の
間の結合の開裂に特異的であり、そして定量的である。従って、澱粉分子の酸化
の程度は均質であり、容易に制御できる。好ましくは酸化される水酸基はビシナ
ル水酸基であり、酸化は過ヨウ素酸塩を用いて行われる。
る。澱粉分子の酸化の度合が高いほど、消化の速度は遅くなる。同様に、澱粉の
酸化/還元が動物から消失する速度を遅くことが示されている。澱粉分子の酸化
の度合が高いほど、消失速度は遅くなる。適切な酸化の度合を選択することによ
り、消化又は消失の望ましい速度が得られる。例えば、澱粉上の水酸基の全て又
はいずれかの部類の、例えば、約20%〜90%を酸化及び還元することにより
、その消化速度又は動物からの消失のような、その生物学的特性を改変できる。
好ましくは、澱粉上の水酸基の全て又はいずれかの部類の約30%〜約60%が
酸化及び還元されて、変性澱粉が動物から分解、消化、又は消失する速度が、未
変性の澱粉と比べて遅くなる。ある条件においては、澱粉上の水酸基の全て又は
いずれかの部類の約30%が酸化及び還元されて、未変性の澱粉と同程度の速さ
でアミラーゼにより消化される。またある条件においては、澱粉上の水酸基の全
て又はいずれかの部類の約60%が酸化及び還元されて、非常に遅い速さでアミ
ラーゼにより消化され、この澱粉は消化にほぼ不活性となる。
び組成物に用いうる。かかる方法及び組成物には、コロイド性血漿体積増量剤、
血液希釈、心肺バイパス装置のための初液、ドナー器官保存液、凍結防止液等が
ある。更に、本発明の方法及び変性澱粉は澱粉の酸化の程度の制御を提供し、そ
のことにより、異なるそれぞれの用途のための好適な血管半減期を提供するため
に澱粉の変性を選択できる。変性される澱粉は澱粉−薬品コンジュゲートの構成
成分であってよく、又は変性澱粉は澱粉−薬品コンジュゲートを形成するために
用いてもよい。澱粉−薬品コンジュゲートにおける本発明による変性の効果は澱
粉そのものの変性と同様であり、例えば、より遅い分解及び/又は低減されたア
レルゲン性である。しかしながら、澱粉−薬品コンジュゲートの変性又は本発明
により変性された澱粉から澱粉−薬品コンジュゲートを形成することは、それ以
外に有利な効果を得ることができる。
澱粉が、例えば血管中半減期約2〜約4時間を有する医療用対照剤中のコンジュ
ゲートとしての用途;薬剤が体内に約4〜24時間存続することが必要な金属中毒
治療の用途;約12〜48時間持続する化工澱粉が必要なプラズマ体積膨張の用途;
または化工澱粉が2〜約5日間の循環系中に存続することが必要な鉄分過負荷の
用途;に対して選択される血管中持続性を有するように生成され得る。約30%を
超えて、好ましくは約30〜約45%酸化還元された澱粉が、より短い半減期を必要
とする用途に好適である。酸化還元されたヒドロキシル基の約60%、好ましくは
約45〜約60%を有する澱粉が、より長い半減期を必要とする用途に好適である。
酸化度の選択によってコントロールしてもよい。澱粉コンジュゲートを有する澱
粉の分解により上記薬剤の放出をコントロールする場合に、本発明はコントロー
ルされたまたは持続された薬剤の放出を選択する方法を提供する。この場合、澱
粉の酸化度は、それぞれ異なる澱粉薬剤コンジュゲート系および特殊な臨床適応
に対する最適な有効性を提供する所望の血管中半減期(または放出速度)に対し
て選択される。
の効果を変化させ得る環境は以下を含む:1)上記薬剤‐澱粉コンジュゲートは薬
理学的に活性でないが、主鎖の開裂後に上記薬剤‐澱粉コンジュゲートのフラグ
メント(fragment)が薬理学的に活性である。2)上記薬剤‐澱粉コンジュゲートが
活性であり、開裂時に(活性またはそうでない)上記フラグメントが素早く排出
される。3)上記薬剤‐澱粉コンジュゲートおよびフラグメントの両方が薬理学的
に活性であるが、上記薬剤‐澱粉コンジュゲートおよびフラグメントの増加した
滞留時間および局在化または区画化が修飾に起因する。4)上記ポリマーにコンジ
ュゲートされる活性の薬理学的プロフィールは上記澱粉主鎖の開裂によって変化
する。5)澱粉のポリマーシェル内への薬剤のカプセル化は、結果としてカプセル
からの薬剤の放出を制御することになり、かつ上記シェルの崩壊は上記澱粉の修
飾によって変化する。
ジュゲート、またはデキストラン含有配合へのアレルゲン性反応を低減し、最小
にし、または排除することができ、このことは数名のヒト(および他の定温種)
において体験されている。ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス・プロダクト
・インフォメーション・フォー・「INFeD」(the Physicians Desk Reference
product information for "INFeD")、第2478頁、第51版、1997年に記載のように
、アナフィラキシー応答は死に至るほど激しく成り得る。
用治療および組成物に用いられてきた。デキストランは、一部製造者の特性、例
えば粘度、平均分子量および分子量範囲、排出/除去速度、および分岐度等をコ ントロールする能力による、しばしばプラズマ体積膨張に用いられる他のコロイ
ドに好ましい。本発明は、デキストラン、デキストラン配合物およびデキストラ
ンコンジュゲートの有用性を向上するために修飾(modification)およびコントロ
ールされ得るデキストランの更に別の特性を提供する。
元工程を行うことにより、デキストランに対するアレルギー性応答を低減または
排除する、修飾デキストラン、酸化および還元デキストランを生成する。例えば
、デキストラン中のすべて、または1組のヒドロキシル基の約10%以上または10
0%以下を、生物学的特性を変化させるために、酸化および還元してもよい。好 ましくは、上記ヒドロキシル基はビシナルヒドロキシル基であり、酸化はペルヨ
ーデートを用いて行われる。酸化および還元前のデキストランに比較して、修飾
デキストランのアレルギー性を低減するために、好ましくは、デキストラン中の
すべて、または1組のヒドロキシル基の約20〜約80%を酸化および還元してもよ
い。
既に修飾したデキストラン(例えば前述のもの)、またはコンジュゲートを有す
るデキストラン成分に適用可能である。例えば、既に配合したデキストラン生成
物(例えば、鉄補給用の鉄(III)デキストラン、MRI強化用の鉄‐デキストラ ン)を、アレルゲン性応答を低減または排除するために、酸化および還元によっ
て修飾してもよい。
は好ましい方法であるが、化学的修飾の他の方法も有効である。例えば、好適な
修飾には、ヒドロキシエチル化、アルキル化、還元、エステル化等を含んでもよ
い。
デキストランを約100g/Lの濃度で水性媒体中に溶解することによって行っても
よい。撹拌しながら、好適な酸化剤、好ましくはペルヨーデート、好ましくはN
aIO4の溶液、NaIO4の固形またはHIO4を加えて多糖類、例えば澱粉ま たはデキストランを酸化する。用いられる酸化剤、例えばNaIO4の量は、多 糖類、例えば澱粉またはデキストランの酸化または修飾の量をコントロールする
。上記反応混合物を次いで従来の方法により精製して、上記酸化反応による塩を
除去し、多糖類、例えば澱粉またはデキストランを酸化により精製されるジアル
デヒドおよび他のアルデヒド部分を用いて回収する。次に、多糖類、例えば澱粉
またはデキストランを酸化により生成されるジアルデヒドおよび他のアルデヒド
部分を用いて還元する。好ましい還元剤はNaBH4である。ジアルデヒド官能 基はそれらによってジアルコール基に変換され、アルデヒド類はなお還元される
。最終的に、上記反応混合物は従来の方法によって再度精製して、上記反応混合
物からの塩を除去する。
が、1998年12月8日に米国特許第5,847,110号として発行された米国特許出願第08
/911,991号に記載されており、その記載をここに挿入する。
化および還元されたデキストランを次いで配合用として用意する。代わりに、酸
化多糖類、例えば酸化澱粉または酸化デキストランの還元前に、上記酸化多糖類
、例えば酸化澱粉または酸化デキストランのアルデヒド官能基を薬剤、キレート
剤、または他の活性部分にコンジュゲートしてコンジュゲートを生成してもよい
。
る他の従来の有用な方法に比較して、様々な優位性を有する。例えばヒドロキシ
エチル化に比較して、酸化剤との反応が化学量論的であるため、酸化度が非常に
コントロールし易い。酸化はより特定のものであって、通常グルコース、または
他の糖類、サブユニットの1つのサイトに限定される。加えて、上記酸化反応の
副生成物は毒性が低く、容易に除去される。酸化体、例えば過ヨウ素酸は電解法
によって再生され得るため、酸化は費用効果を有する。
性を有するものであることを見出した。例えば、多糖類との結合は、患者におけ
るキレート剤または他の分子の分布を変えることができる。例えば、本発明を限
定するものではないが、キレート剤および多糖類のコンジュゲートは、キレート
剤単独より血管中で保持されると考えられている。コンジュゲートの別の優位な
特徴には、溶液、配合物およびプラズマ中のキレート剤または他の分子の、変化
した生分布(biodistribution)、低減された毒性、向上した安定性、およびキ レート剤または他の分子のより大きな有効性を含んでもよい。
元に好適な多糖類には、デキストランおよびヒアルロン酸、澱粉および澱粉誘導
体等が挙げられる。多糖類出発材料、例えばデキストランおよび澱粉は、水溶性
調製品または水溶液として市販されている。A. オーソル(Osol)のレミングトン ズ・ファーマシューティカル・サイエンス(Remington's Pharmaceutical Sciences
)、マック・パブリッシング(Mack Publishing)発行(第16版、1980年)第759〜76
1ページ参照。本発明の多糖類には、米国特許第4,863,964号、同5,217,998号お よび同5,268,165号に記載のものが挙げられ、その開示をここに挿入する。
て有効である十分な時間をかけて、上記キレート剤または他の分子を患者に運ぶ
のに十分な安定性を有する。加えて、上記多糖類は、患者が上記治療に対する不
適切な有害な反応を有さない、十分に良好な寛容性を有し(well-tolerated)、か
つ無毒性(例えば非アレルゲン性)である。
ジュゲートを形成する様々な方法がある。上記キレート剤または他の分子は、イ
ンヴィトロで測定した所望の特性が実質的に好ましくはコンジュゲートしていな
いキレート剤のオーダーに維持されるように、上記多糖類または酸化多糖類に結
合される。多糖類または酸化多糖類を用いてキレート剤または他の分子のコンジ
ュゲートを形成する1つの好ましい方法は、アミノ基、例えばデフェロキサミン
(deferoxamine)の3級アミノ基を上記多糖類または酸化多糖類に結合する方法で
ある。そのようなアミノ基は多糖類のカルボキシル基と共有結合を形成してアミ
ド結合を形成することができる。
のアミンはアルデヒドと反応してシッフ(Schiff)塩基を形成し、上記シッフ塩基
は第2の反応において還元されてより安定な共有結合を得る。アルデヒド基は公
知の方法、例えばナトリウムメタペルヨーデートを用いるカルボハイドレートま
たは他のジオールのジアルデヒドへの酸化によって、上記多糖類に導入される。
M.B.ウィルソン(Wilson)等のイミューノフルオレッセンス・アンド・リレイテッド
・ステイニング・テクニークス(Immunofluorescence and Related Staining Techn
iques)、W.ナップ(Knapp)等のElsevier/North Holland Biomedical Press (1978
年)、第215頁、フレミング(Flemming)等のActa Biol. Med. Ger.、第30巻、第17
7頁(1973年)、およびS.C.タム(Tam)等のP.N.A.S.USA、第73巻、第2128頁(1976 年)参照。いくつかの用途では、キレート剤または他の分子の末端アミノ基は、
ジアルデヒド結合剤、例えばグルタルアルデヒドの使用によって、ポリマーのア
ミノ基に直接結合していてもよく、例えばナトリウムボロハイドライドを用いて
還元する。
用可能な多糖類または酸化多糖類に共有結合することにより調製される。デフェ
ロキサミン(N‐[5‐[3‐[(5‐アミノペンチル)ヒドロキシカルバモイル]プロ ピオンアミド]ペンチル]‐3‐[[5‐(N‐ヒドロキシアセトアミド)ペンチル]カ ルバモイル]プロピオノヒドロキサミン酸)およびその薬理学的に適用可能な塩 の調製方法が、プレログ(Prelog)等の「Helv. Chim. Acta.」、第45巻、第631頁
(1962年);ビッケル(Bickel)等の「Helv. Chim. Acta.」、第46巻、第1385頁 (1963年);独国特許明細書第1,186,076号;および米国特許第4,419,365号、同
4,987,253号および同5,493,053号に開示されており、それらの開示をここに挿入
する。そのような塩には、メタンスルホン酸、リン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ク
エン酸等の酸付加塩が挙げられる。他の好適なキレート剤には、2,3‐ジヒドロ キシ安息香酸、DTPA、ロドトルイル酸、コリルヒドロキサム酸、エチレンジ
アミン‐N,N'‐ビス(2-ヒドロキシフェニル酢酸)、イソニアジド‐ピリドキサ
ルヒドロゾン、1,2‐ジメチル‐3‐ヒドロキシピリド‐4‐オンおよびニトリロ トリアセテートが挙げられる。これらのキレート剤は単独で用いても組合せて用
いてもよい。
,998号および同5,217,998号、および1998年12月8日に米国特許第5,847,110号と して発行された米国特許出願第08/911,991号に記載されており、その記載をここ
に挿入する。
得られる多糖類に対するモル比は、ポリマー中の反応基数、立体障害、シッフ塩
基またはアミド生成の速度および程度等のファクターに依存して広く変化可能で
ある。キレート剤または他の分子の1を超える分子が多糖類の各分子に結合する
ことができる。例として、デフェロキサミンのデキストランに導入されたアルデ
ヒド基との反応、次いで還元によって、約0.7gのデフェロキサミンを約2.5gの反
応デキストラン40に結合することができる。
な血管および局部量を得るのに有効な様々なルートにより投与することができる
。通常の投与ルートは非経口、例えば静脈または皮下である。酸化および還元多
糖類は、好ましくは患者、例えば4足獣、哺乳動物またはヒトへの投与に適した
水性溶媒中の溶液または懸濁液として投与される。好ましい医薬組成物は非発熱
性である。好ましくは、酸化および還元多糖類は、溶液として、非経口的に、例
えば筋内、腹膜内、皮下、眼内または静脈注射または点滴、または頬、経口、肺
、直腸または膣ルートにより投与される。適当な投与量は、治療される疾患;患
者または患者の年齢、身長および体重;投与モード;特定酸化および還元多糖類
の特性等を含む、治療医師の判断による適当な臨床ファクターに従って調節され
る。
、本発明の特定の態様を表すものであり、本発明の範囲を限定するものではない
。
の他の容器/器具を使用前に脱パイロジェン化した。可能であれば、反応および ごみを層流フードして静脈および他の非経口投与用のこれら溶液の純度保護した
。反応は周囲温度で行い、いくつかの場合反応混合物が温まらないように冷却を
行った。
られた混合物は、濾液の導電率が25μSとなるまで、水に対するダイアフィルト
レーション(メンブラン:ペリコン2ミニ、5K MWCO、0.1m2)に付した
。その後、酸化澱粉濃度を100g/Lに調節した。得られた溶液を濾液の導電率 が58μSとなるまで、水に対するダイアフィルトレーションに付した。その後、
pHをHClで6.3に調節し、塩化物濃度を最終濃度が154mMとなるように調節
し、そしてポリマー濃度を102g/Lに調節した。最後に、溶液をガラスバイア ルに滅菌濾過し、止め栓をして、4℃で貯蔵した。これにより、グルコース・サ
ブユニットの約28%が修飾された、化工澱粉生成物約192mLを得た。
O414.25g(222mM)をゆっくり添加し、混合物を60分間攪拌した。得
られた混合物を濾液の導電性が27μSになるまで水に対する透析濾過(膜:ペ リコン(Pellicon)2, 5K MWCO,0.5m2)を行った。オキシ澱粉の 濃度は100g/Lに調製した。攪拌下にNaBH4(2.27g)をオキシ澱粉溶液
(180mL)に添加し、333mMのNaBH4濃度を得た。反応物を90分間攪 拌した。得られた溶液を濾液の導電率が35μSに達するまで水に対して透析濾 過した。溶液のpHは塩酸で6.5に調整し、ポリマー濃度は100g/Lに調整し
た。最後に、クロライド濃度を154mMに調整した。ついで溶液をガラス瓶中 に滅菌濾過し、栓をして4℃で保存した。これにより、約36%のグルコースサ
ブユニットが変性された変性澱粉生成物約133mLを得た。
O417.84g(278mM)をゆっくり添加し、混合物を90分間攪拌した。 得られた混合物を濾液の導電性が13μSになるまで水に対する透析濾過(膜: ペリコン(Pellicon)2, 5K MWCO,0.5m2)を行った。オキシ澱粉 の濃度は100g/Lに調製した。攪拌下にNaBH4(3.09g)をオキシ澱粉 溶液(196mL)に添加し、417mMのNaBH4濃度を得た。反応物を185 分間攪拌した。得られた溶液を濾液の導電率が45μSに達するまで水に対して 透析濾過した。溶液のpHは塩酸で5.5に調整し、ポリマー濃度は100g/Lに
調整した。最後に、クロライド濃度を154mMに調整した。ついで溶液をガラ ス瓶中に滅菌濾過し、栓をして4℃で保存した。これにより、約45%のグルコ
ースサブユニットが変性された変性澱粉生成物約151mLを得た。
O421.43g(334mM)をゆっくり添加し、混合物を105分間攪拌した 。得られた混合物を濾液の導電性が43μSになるまで水に対する透析濾過(膜 :ペリコン(Pellicon)2, 5K MWCO,0.5m2)を行った。オキシ澱 粉の濃度は100g/Lに調製した。攪拌下にNaBH4(3.66g)をオキシ澱 粉溶液(193mL)に添加し、501mMのNaBH4濃度を得た。反応物を18 5分間攪拌した。得られた溶液を濾液の導電率が35μSに達するまで水に対し て透析濾過した。溶液のpHは塩酸で4.4に調整し、ポリマー濃度は100g/
Lに調整した。最後に、クロライド濃度を154mMに調整した。ついで溶液をガ
ラス瓶中に滅菌濾過し、栓をして4℃で保存した。これにより、約54%のグル
コースサブユニットが変性された変性澱粉生成物約127mLを得た。
ザ光散乱検索を有するゲル・パミエーション・クロマトグラフィーを用いてα−
アミラーゼによる消化率を測定した。
75、タイプ1・A DFP処理30mlタンパク質/mL、790ユニット/mgタン
パク質)はストック溶液1:50を0.9%NaCl水溶液で希釈することにより 調製した。以下の方法によりガラス試験管中に消化サンプルを調製した:試験管
中に0.9%NaCl水溶液0.5mL、50mMCaCl20.1mL、HEPES(pH7)
0.1mLおよび(前記)α−アミラーゼ溶液10mLを加え、よく混合した。次い で、10.0mLの変性(酸化および還元)澱粉(100g/L)を試験管中に加え 、それをボーテックス(vortex)して室温で保持した。所定時間後に、2
00μLのアミラーゼ/澱粉溶液をサンプルし、0.8mLのGPC溶出液で希釈し
た後、十分に混合する。次いで、サンプルの分子量分布を測定するためGPCカ
ラムにインジェクトした。
トしたものである。これらのデータは表1に与えられる。
少した。
スを測定した。上記実験2〜4で調製した変性澱粉生成物をスプラーギュウ−ド
ウレイ(Sprague−Dawley)ラットに動物用丸薬として与えられる10mL/kg の投与量で(大腿部静脈)から投与した。222mMおよび278mMのNaIO4 で変性された澱粉サンプルを各々3匹の動物に注射した。2匹の動物には334
mMのNaIO4で変性した澱粉を注射した。血液サンプルを30分、1時間、2 時間、4時間および8時間で大腿静脈から取り出した。これらのサンプルを変性
澱粉濃度毎にアッセイを行った。 図2に変性澱粉の平均血球濃度を時間の関数としてプロットしたものを示す。
これらのデータを表2に示す。
を減少した。
ートの酸化および還元を説明する。各々未変性ワックス化トウモロコシ澱粉(澱
粉)MW126000または46000およびデフェロキサミンメシレート(D
FO)を原料物質として用いた。澱粉はレポザン(Laevosan)(オーストリアの リンツ)から得た。DFOはマルマシア・アンド・アップジョン(ミシガン州カ
ラマズウ)ロット22ADF、PN1001Bから得た。これらのバッチに使用
したすべての水はデピロジェネイテット水(depyrogenated wa
ter)であり、すべての他の容器(道具)は使用前に滅菌された。可能な場合
には、反応および処理は層流フード内で、これらの溶液の純度を保つために行う
。すべての反応は常温(実験室温度)よりも少し下の温度で行った。
0mL中に溶解した。次いで、NaIO432.0g(150mM)を混合物中に添加 し、90分間攪拌した。得られた混合物を濾液の導電率が103μSになるまで 水で透析濾過した(膜:バイオマックス(Biomax)5KMWCO)。オキ
シ澱粉濃度を245g/Lに調製した。反応体容積は水とエタノールで288mLに
して、30容量%エタノールの混合物を得た。DFO(22.26g)を攪拌下 に添加した。攪拌を1時間継続し、その後、8Mボランピリジン錯体(BPC)
5.65mLを反応混合物中に添加した。次いで混合物を20時間攪拌した。反応 時間終了時に水144mLを混合物中に添加し、更にNaBH43.87g(225m M)をゆっくりと添加した。攪拌を1時間継続し、その後反応混合物を濾液の導
電率が30μSになるまで水で透析濾過した。PHを塩酸で6.0に調整し、クロ ライド濃度を最終濃度154mMになるように調整し、ポリマー濃度を100g/
Lに調整した。最後に溶液をガラス瓶中に滅菌濾過し、栓を詰めて4℃で保存し た。これにより約515mLの澱粉DFO生成物、即ちグルコースサブユニットの
約24%が変性され、澱粉DFO濃度100g/Lで34mMのキレート化剤濃度
を有するものを得た。
L中に溶解した。次いで、NaIO4117.7g(550mM)を混合物中に添加 し、60分間攪拌した。得られた混合物を濾液の導電率が167μSになるまで 水で透析濾過した(膜:ペリコン2バイオマックス5K MWCO)。オキシ澱
粉濃度を166g/Lに調製した。反応体容積は水とエタノールで540mLにして
、30容量%エタノールの混合物を得た。DFO(27.09g)を攪拌下に添
加した。攪拌を1時間継続し、その後、8Mボランピリジン錯体(BPC)13
.8mLを反応混合物中に添加した。次いで混合物を18時間攪拌し、そのとBP
C7mMを加えて、さらに2時間攪拌を続けた。反応時間終了時に水527mLを
混合物中に添加し、更にNaBH417.17g(825mM)をゆっくりと添加し
た。攪拌を3時間継続し、その後反応混合物を濾液の導電率が124μSになる まで水で透析濾過した。PHを塩酸で6.0に調整し、クロライド濃度を最終濃度
154mMになるように調整し、ポリマー濃度を100g/Lに調整した。最後に 溶液をガラス瓶中に滅菌濾過し、栓を詰めて4℃で保存した。これにより約51
5mLの澱粉DFO生成物、即ちグルコースサブユニットの約89%が変性され、
澱粉DFO濃度100g/Lで45mMのキレート化剤濃度を有するものを得た。
L中に溶解した。次いで、NaIO416.0g(150mM)を混合物中に添加し、
60分間攪拌した。得られた混合物を濾液の導電率が136μSになるまで水で 透析濾過した(膜:ペリコン2ミニ5KMWCO)。オキシ澱粉濃度を165g /Lに調製した。反応体容積は水とエタノールで385mLにして、30容量%エ タノールの混合物を得た。DFO(19.51g)を攪拌下に添加した。攪拌を
5分間継続し、その後、8Mボランピリジン錯体(BPC)4.95mLを反応混
合物中に添加した。次いで混合物を19時間攪拌した。反応時間終了時にNaB H43.39g(225mM)を攪拌下にゆっくりと添加した。攪拌を90分間継続
し、その後反応混合物を濾液の導電率が97μSになるまで水で透析濾過した。P
Hを塩酸で6.0に調整し、クロライド濃度を最終濃度154mMになるように調
整し、ポリマー濃度を100g/Lに調整した。最後に溶液をガラス瓶中に滅菌濾
過し、栓を詰めて4℃で保存した。これにより約470mLの澱粉DFO生成物、
即ちグルコースサブユニットの約24%が変性され、澱粉DFO濃度100g/
Lで36mMのキレート化剤濃度を有するものを得た。
中に添加し、60分間攪拌した。得られた混合物を濾液の導電率が167μSに なるまで水で透析濾過した(膜:ペリコン2ミニ5KMWCO)。オキシ澱粉濃
度を160g/Lに調製した。反応体容積は水とエタノールで395mLにして、3
0容量%エタノールの混合物を得た。DFO(19.28g)を攪拌下に添加し
た。攪拌を60分間継続し、その後、8Mボランピリジン錯体(BPC)14.
7mLを反応混合物中に添加した。次いで混合物を20時間攪拌した。反応時間終
了時にNaBH412.2g(825mM)を攪拌下にゆっくりと添加した。攪拌を
180分間継続し、その後反応混合物を濾液の導電率が144μSになるまで水 で透析濾過した。PHを塩酸で6.0に調整し、クロライド濃度を最終濃度154
mMになるように調整し、ポリマー濃度を100g/Lに調整した。最後に溶液を ガラス瓶中に滅菌濾過し、栓を詰めて4℃で保存した。これにより約517mLの
澱粉DFO生成物、即ちグルコースサブユニットの約89%が変性され、澱粉D
FO濃度100g/Lで47mMのキレート化剤濃度を有するものを得た。
L中に溶解した。次いで、NaIO423.74g(222mM)を混合物中に添加 し、65分間攪拌した。得られた混合物を濾液の導電率が90μSになるまで水 で透析濾過した(膜:バイオマックス(Biomax)ペリコン(Pellic
on)2ミニ5KMWCO)。オキシ澱粉濃度を163g/Lに調製した。反応体
容積は水とエタノールで388mLにして、30容量%エタノールの混合物を得た
。DFO(19.47g)を攪拌下に添加した。攪拌を15分間継続し、その後
、8Mボランピリジン錯体(BPC)7.42mLを反応混合物中に添加した。次
いで混合物を20時間攪拌した。反応時間終了時にNaBH44.99g(333m
M)を攪拌下にゆっくりと添加した。攪拌を200分間継続し、その後反応混合
物を濾液の導電率が96μSになるまで水で透析濾過した。PHを塩酸で6.0に 調整し、クロライド濃度を最終濃度154mMになるように調整し、ポリマー濃 度を100g/Lに調整した。最後に溶液をガラス瓶中に滅菌濾過し、栓を詰めて
4℃で保存した。これにより約529mLの澱粉DFO生成物、即ちグルコースサ
ブユニットの約36%が変性され、澱粉DFO濃度100g/Lで40mMのキレ
ート化剤濃度を有するものを得た。
。次いで、NaIO429.71g(278mM)を混合物に加えて、65分間攪拌した。 得られた混合物は、濾液の導電率が107μSとなるまで、水に対するダイアフィ ルトレーション(メンブラン:バイオマックス・ペリコン2ミニ、5K MWC
O)に付した。その後、酸化澱粉濃度を169g/Lに調節した。反応容積は、エ タノール30体積%の混合物となるように、水とエタノールで393mLに調節した 。DFO(19.72g)を攪拌しながら添加した。18分間攪拌を続けた後、8Mボ ランピリジン錯体(BPC)10.00mLを反応混合物に添加した。次に、混合物 を20時間攪拌した。20時間の反応の後、攪拌しながら、NaBH46.39g(417m
M)をゆっくりと反応溶液に添加した。180分間攪拌を続けた後、反応混合物を 、濾液の導電率が91μSとなるまで、水に対するダイアフィルトレーションに付
した。その後、pHをHClで6.0に調節し、塩化物濃度を最終濃度が154mMと
なるように調節し、そしてポリマー濃度を100g/Lに調節した。最後に、溶液 をガラスバイアルに滅菌濾過し、止め栓をして、4℃で貯蔵した。これにより、
グルコース・サブユニットの約45%が修飾され、澱粉−DFO濃度100g/Lに おける高分子量のキレート剤濃度が42mMの澱粉−DFO生成物約558mLを得 た。
。次いで、NaIO435.72g(334mM)を混合物に加えて、60分間攪拌した。 得られた混合物は、濾液の導電率が110μSとなるまで、水に対するダイアフィ ルトレーション(メンブラン:バイオマックス・ペリコン2ミニ、5K MWC
O)に付した。その後、酸化澱粉濃度を181g/Lに調節した。反応容積は、エ タノール30体積%の混合物となるように、水とエタノールで335mLに調節した 。DFO(16.98g)を攪拌しながら添加した。15分間攪拌を続けた後、8Mボ ランピリジン錯体(BPC)10.80mLを反応混合物に添加した。次に、混合物 を20時間攪拌した。20時間の反応の後、攪拌しながら、NaBH46.54g(501m
M)をゆっくりと反応溶液に添加した。170分間攪拌を続けた後、反応混合物を 、濾液の導電率が108μSとなるまで、水に対するダイアフィルトレーションに 付した。その後、pHをHClで6.0に調節し、塩化物濃度を最終濃度が154mM
となるように調節し、そしてポリマー濃度を100g/Lに調節した。最後に、溶 液をガラスバイアルに滅菌濾過し、止め栓をして、4℃で貯蔵した。これにより
、グルコース・サブユニットの約54%が修飾され、澱粉−DFO濃度100g/L における高分子量のキレート剤濃度が43mMの澱粉−DFO生成物約474mLを 得た。
アミラーゼによる消化速度を、屈折率とレーザ光散乱検出によるゲル浸透クロマ
トグラフィーを用いて試験した。 実施例2に記載の手順と同様にして、消化試料を調製した。消化された試料を
、試料の分子量分布を測定するためにGPCカラムに注入した。
子量(WAMW)の変化のプロットを示す。これらのデータを表3にまとめる。
コンジュゲートのアミラーゼによる消化速度を低下させた。
体内での血中クリアランスを試験した。前記実施例4の実験1〜7で調製した数
種のDFO−酸化および還元された澱粉コンジュゲートを、スプレーグ−ドーリ
ー(Sprangue-Dawley)ラットに、30分注入により投与量10mL/kgで静脈注射 (大腿深静脈)投与した。いずれの場合も、この実験について2または3体の動
物を使用した。血液試料は、種々の時間点において大腿深静脈から採取した。そ
の後、これら試料のDFO−澱粉コンジュゲート濃度を検査した。
プロットを示す。実験1および2では、分子量46,000の澱粉を用いた。実験3〜
7では、分子量126,000の澱粉を用いた。これらのデータを表4にまとめる。
ュゲートクリアランスを低下させた。
て行なった。簡単には、デキストランを約100g/Lの濃度で攪拌しながら水性 媒体に溶解した後、NaIO4溶液(または固体のNaIO4)を加えてデキスト
ランを酸化した。使用したNaIO4の量が、デキストラン酸化の量を支配した 。次いで、反応混合物を精製し、酸化反応系から塩を除去した。次に、得られた
ジアルデヒド基(酸化反応により形成されたもの)を、NaBH4を用いてアル コール基に還元した。最後に、反応混合物を再度精製して、反応混合物から塩を
除去した。「修飾したデキストラン」は、その後、処方または更なる修飾のため
に準備された。
ey)ラットに、30分かけて投与量40mL/kgで静脈注射(大腿深静脈)投与し た。デキストランのビシナル水酸基の約100%を、過ヨウ素酸塩塩で酸化し、還 元した。(後肢ではなく)前肢の僅かな膨張により、非常に少量のアレルギー反
応が観られた。その後、動物は完全に麻酔から覚めた。 対照して、当量の投与量の天然デキストランをラットに注入すると、15分後、
投与量のおよそ半分で、四肢(前肢および後肢)が膨潤する非常に強いアレルギ
ー反応が観られて、投与を停止した。投与停止後すぐに動物の尾および全身に激
しい浮腫ができて、動物はこの時点で死亡した。死亡は、デキストランに対する
アレルギー反応によって引き起こされた気道の緊縮に起因する窒息により生じた
ものと考えられる。このラットの緊張は、デキストランに対するアレルギーにか
かったことが分かる。
る。しかし、多数の変更および改良は、本発明の精神および範囲内に有る限り、
成され得るものと解されるべきである。本明細書中の刊行物および特許は全て、
本発明の属する分野において通常の知識を有する者の基準を示すものである。
W)の経時変化のプロットである。
ゼ処理におけるWAMWの経時変化のプロットである。
経時プロットである。
Claims (32)
- 【請求項1】 酸化および還元された溶解性多糖類と薬剤上容認できる媒体
とを含有する薬剤組成物。 - 【請求項2】 酸化および還元された溶解性多糖類が、酸化および還元され
た溶解性澱粉を含む請求項1記載の薬剤組成物。 - 【請求項3】 酸化および還元された溶解性多糖類が、澱粉よりも長い血管
半減期を示す請求項2記載の薬剤組成物。 - 【請求項4】 酸化および還元された溶解性多糖類が、酸化および還元され
た溶解性澱粉のコンジュゲートを含む請求項2記載の薬剤組成物。 - 【請求項5】 酸化および還元された溶解性澱粉のコンジュゲートがキレー
ト剤を含む請求項4記載の薬剤組成物。 - 【請求項6】 キレート剤がデフェロキサミンを含む請求項5記載の薬剤組
成物。 - 【請求項7】 酸化および還元された溶解性多糖類が、酸化および還元され
た溶解性デキストランを含む請求項1記載の薬剤組成物。 - 【請求項8】 酸化および還元された溶解性デキストランが、デキストラン
に比べて低いアレルゲン性を示す請求項7記載の薬剤組成物。 - 【請求項9】 酸化および還元された溶解性デキストランが、酸化および還
元された溶解性デキストランのコンジュゲートを含む請求項7記載の薬剤組成物
。 - 【請求項10】 酸化および還元された溶解性デキストランのコンジュゲー
トがキレート剤を含む請求項9記載の薬剤組成物。 - 【請求項11】 キレート剤がデフェロキサミンを含む請求項10記載の薬
剤組成物。 - 【請求項12】 多糖類のビシナル水酸基の約10%〜100%が酸化されてい る請求項1記載の薬剤組成物。
- 【請求項13】 多糖類のビシナル水酸基の約30%〜約60%が酸化されてい
る請求項12記載の薬剤組成物。 - 【請求項14】 多糖類のビシナル水酸基の約20%〜約80%が酸化されてい
る請求項12記載の薬剤組成物。 - 【請求項15】 澱粉を酸化および還元すること、および酸化および還元さ
れた澱粉を哺乳動物の循環系に投与することを含む澱粉の血管半減期を高める方
法。 - 【請求項16】 澱粉のビシナル水酸基の約10%〜100%を酸化することを 含む請求項15記載の方法。
- 【請求項17】 澱粉のビシナル水酸基の約30%〜約60%を酸化することを
含む請求項16記載の方法。 - 【請求項18】 澱粉のコンジュゲートを形成することを更に含む請求項1
5記載の方法。 - 【請求項19】 酸化澱粉のコンジュゲートを形成することを更に含む請求
項15記載の方法。 - 【請求項20】 コンジュゲートを形成することが、澱粉をキレート剤と反
応させることを含む請求項18記載の方法。 - 【請求項21】 キレート剤がデフェロキサミンである請求項20記載の方
法。 - 【請求項22】 コンジュゲートを形成することが、酸化澱粉をキレートと
反応させることを含む請求項19記載の方法。 - 【請求項23】 キレート剤がデフェロキサミンである請求項22記載の方
法。 - 【請求項24】 デキストランを酸化および還元すること、および酸化およ
び還元されたデキストランを哺乳動物の循環系に投与することを含むデキストラ
ンのアレルゲン性を低減する方法。 - 【請求項25】 デキストランのビシナル水酸基の約10%〜100%を酸化す ることを含む請求項24記載の方法。
- 【請求項26】 デキストランのビシナル水酸基の約20%〜約80%を酸化す
ることを含む請求項25記載の方法。 - 【請求項27】 デキストランのコンジュゲートを形成することを更に含む
請求項24記載の方法。 - 【請求項28】 酸化デキストランのコンジュゲートを形成することを更に
含む請求項24記載の方法。 - 【請求項29】 コンジュゲートを形成することが、デキストランをキレー
ト剤と反応させることを含む請求項27記載の方法。 - 【請求項30】 キレート剤がデフェロキサミンである請求項29記載の方
法。 - 【請求項31】 コンジュゲートを形成することが、酸化デキストランをキ
レートと反応させることを含む請求項28記載の方法。 - 【請求項32】 キレート剤がデフェロキサミンである請求項31記載の方
法。
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