JP7266670B2 - SIRPα結合タンパク質及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年9月27日に出願された米国仮特許出願第62/737,782号、及び2019年5月29日に出願された米国仮特許出願第62/853,997号の優先権の利益を主張するものであり、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
1.技術分野
本明細書で提供されるのは、シグナル制御タンパク質α(SIRPα)に特異的に結合し、SIRPαの活性を調節する抗体に関する組成物、方法、及び使用である。
本開示は、SIRPαに結合する抗体などの結合タンパク質を含む、SIRPα(例えば、ヒトSIRPα、配列番号146)に結合するタンパク質を提供する。抗体を含むそのような結合タンパク質は、SIRPαポリペプチド、SIRPα断片、及び/またはSIRPαエピトープに結合し得る。抗体を含むそのような結合タンパク質は、SIRPαとの相互作用についてSIRPαリガンド(例えば、CD47)と競合する、アンタゴニストまたはSIRPα遮断抗体であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、抗体である。他の実施形態において、本明細書で提供されるのは、抗体の抗原結合断片である。
3.図面の簡単な説明
ヒト及び/またはカニクイザルSIRPαを含むSIRPαに結合する抗体などの結合タンパク質が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、ヒト及び/またはカニクイザル(cyno)SIRPαに結合する抗体などの本明細書で提供される結合タンパク質は、げっ歯類SIRPαに結合しない。ある特定の実施形態において、本明細書で開示される抗体を含むSIRPα結合タンパク質は、アンタゴニストである(例えば、SIRPαリガンドの結合を遮断し、リガンド誘導SIRPαシグナル伝達を遮断することができる)。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるSIRPαに対する抗体などの結合タンパク質は、(i)ヒト及び/またはカニクイザルSIRPαに結合し、(ii)結合についてSIRPαリガンド(例えば、CD47)と競合し、及び/または(iii)SIRPαシグナル伝達を遮断する。一実施形態において、SIRPα抗体は、ヒトSIRPαに結合する。一実施形態において、SIRPα抗体は、カニクイザルSIRPαに結合する。一実施形態において、SIRPα抗体は、ヒトSIRPαとカニクイザルSIRPαの両方に結合する。いくつかの実施形態において、SIRPα抗体は、SIRPαへの結合について、CD47と競合する。他の実施形態において、SIRPα抗体は、SIRPαシグナル伝達を遮断する。更に別の実施形態において、SIRPα抗体は、CD47によって誘導されるSIRPαシグナル伝達を遮断する。
本明細書に記載されるまたは言及される技術及び手順には、当業者によって一般に十分に理解され、及び/または従来の方法論、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3d ed.2001);Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel et al.eds.,2003);Therapeutic Monoclonal Antibodies:From Bench to Clinic(An ed.2009);Monoclonal Antibodies:Methods and Protocols(Albitar ed.2010);及びAntibody Engineering Vols 1 and 2(Kontermann and Dubel eds.,2d ed.2010)に記載されている広く利用されている方法論などの使用により、一般に採用されているものが含まれる。
別の記載がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書を解釈するために、以下の用語の説明が適用され、単数形で使用される用語は、該当する場合は常に複数形も含み、その逆もまた同様である。全ての特許、出願、公開出願、及び他の公開物は、その全体が参照により援用される。記載される用語のいずれかの説明が、参照により本明細書に援用される文書と矛盾する場合は、以下に記載される用語の説明が優先するものとする。
表5:SIRPα/CD47結合界面におけるSIRPα IgVドメインのハプロタイプ
表6:6つのSIRPαハプロタイプの1つを含む例示的なSIRPα細胞外ドメイン配列
表7:各時点での効果:標的(±非標的)疾患を有する対象
表8:各時点での効果:非標的疾患のみを有する対象
a 非標的疾患については「安定」よりも「非CR/非PD」が好ましい。
a PET-CTは、骨髄浸潤の決定に適しており、他の節外部位への浸潤を強く示唆するものと考えることができる。これらの部位の生検による確認は、必要に応じて考慮され得る。
a スコア3は、多くの対象で、特に治療途中のスキャン時である場合、標準治療による予後が良好であることを示す。しかしながら、減少が検討されるPETを伴う試験において、スコア3は効果不十分と判断するのが好ましい場合がある(過少治療を回避するため)。
測定される主要な病変:2方向の直径を明確に測定できる最も大きい主要なリンパ節、節性腫瘤、及び節外病変のうち、最大6つ。リンパ節は、好ましくは、身体の異なる領域から得るのがよく、可能であれば、縦隔及び後腹膜の領域を含めるべきである。非節性病変には、固形臓器(例えば、肝臓、脾臓、腎臓、及び肺)の病変、GI浸潤、皮膚病変、または触診で認められるものが含まれる。非測定対象の病変:測定対象に選択されなかったあらゆる疾患、主要な疾患及び真に評価可能な疾患は、非測定対象とみなすものとする。これらの部位には、主要もしくは測定可能なものとして選択されなかった、または測定可能の要件を満たしていないが、なお異常であるとみなされる、あらゆるリンパ節、節性腫瘤、及び節外部位、ならびに真に評価可能な疾患が含まれ、真に評価可能な疾患は、胸水、腹水、骨病変、髄膜疾患、腹部腫瘤、及び画像検査による確認及び追跡ができない他の病変を含む、測定による定量的な追跡が困難な疑いのある疾患のあらゆる部位である。Waldeyer輪または節外部位(例えば、消化管、肝臓、骨髄)においては、FDG集積が完全な代謝的効果のある縦隔よりも大きくなることがあるが、周囲の正常な生理学的集積を上回ってはならない(例えば、化学療法または骨髄増殖因子の結果としての骨髄活性化)。
b PET 5PS:1 バックグラウンドを上回る集積がない;2 縦隔よりも少ない集積;3 縦隔よりは高いが肝臓よりは少ない集積;4 肝臓よりも中程度に高い集積;5 肝臓よりも顕著に高い集積及び/または新たな病変;X リンパ腫との関連が低い新たな集積領域。
1.集積なしまたは残留集積なし(治療途中で使用される場合)
2.わずかな集積があるが、血液プール(縦隔)未満
3.縦隔よりも集積が高いが、肝臓の集積と同等以下
4.肝臓よりもわずか~中程度に高い集積
5.顕著に高い集積または何らかの新病変(効果評価において)
・完全奏効(CR):スコア1、2または3であり、FDG-avid骨髄病変(複数可)がない場合は、CTで腫瘤が残存していても、完全な代謝的効果(CR)と解釈される
・部分奏効(PR):Deauvilleスコア4または5。ただし、
-ベースラインと比較して集積が減少、及び
-CTで構造的な進行の進展がない
・安定(SD)(代謝的効果なしとも呼ばれる):Deauvilleスコア4または5で、FDG集積のベースラインからの顕著な変化がない
・進行(PD):Deauvilleスコア4~5で、ベースラインもしくは治療途中のスキャンと比較して強度が増加、及び/または悪性リンパ腫に一致するあらゆる新しいFDG-avid病巣
本明細書で提供されるのは、SIRPαポリペプチド、SIRPαポリペプチド断片、SIRPαペプチド、またはSIRPαエピトープに結合する抗体である。
一実施形態において、本開示は、本明細書における治療用物質としての使用を見出すことができる抗SIRPα抗体を提供する。例示的な抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、及びヘテロコンジュゲート抗体、ならびに親和性または他の特性が改善されたそれらのバリアントが挙げられる。
表1.VL CDRアミノ酸配列
表3.VL FRアミノ酸配列
配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR2(配列番号12)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR4(配列番号58)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR2(配列番号12)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR2(配列番号12)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR2(配列番号12)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、及びVL FR1(配列番号61)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、及びVL FR2(配列番号12)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR2(配列番号12)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR2(配列番号12)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR2(配列番号12)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR
4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR2(配列番号12)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR2(配列番号12)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR
3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR3(配列番号64)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR2(配列番号54)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号52)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号54)、VH FR3(配列番号56)、VH FR4(配列番号58)、VL FR1(配列番号61)、VL FR2(配列番号12)、VL FR3(配列番号64)、及びVL FR4(配列番号16)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、表3~4に列挙されるVH FR(配列番号52、54、56、58)及びVL FR(配列番号61、12、64、16)の任意の組み合わせを含む。
表9.VLドメインアミノ酸配列
表11.VL核酸配列
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号211)を有する定常領域を含む。
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGASFPITFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号143、LC_SIRPAB-11)を含む。
表14:抗SIRPα抗体の例示的な軽鎖と重鎖のペア
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗SIRPα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトSIRPα(例えば、SIRPα v1、v2、v3、v4、v5及びv6ハプロタイプからなる群から選択されるSIRPαのうちのいずれか1つまたは2、3、4、5、もしくは6つの任意の組み合わせ)に特異的に結合し、マクロファージ(例えば、がん細胞と共培養されたマクロファージ)の食作用を、処理なしのコントロールまたはアイソタイプコントロール抗体と比較して、約10%、約20%、約30%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約125%、約150%、約175%、約200%、約250%、約300%、約400%、約500%、約600%、約700%、約800%、約900%または約1000%増加させる。他の実施形態において、本明細書で提供される抗SIRPα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトSIRPα(例えば、SIRPα v1、v2、v3、v4、v5及びv6ハプロタイプからなる群から選択されるSIRPαのうちのいずれか1つまたは2、3、4、5、もしくは6つの任意の組み合わせ)に特異的に結合し、マクロファージ(例えば、がん細胞と共培養されたマクロファージ)の食作用を、処理なしのコントロールまたはアイソタイプコントロール抗体と比較して、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも100%、少なくとも125%、少なくとも150%、少なくとも175%、少なくとも200%、少なくとも250%、少なくとも300%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも600%、少なくとも700%、少なくとも800%、少なくとも900%または少なくとも1000%増加させる。
本開示の抗体は、ポリクローナル抗体を含み得る。ポリクローナル抗体の調製方法は、当業者に知られている。ポリクローナル抗体は、例えば、免疫剤及び必要に応じたアジュバントの1回以上の注射によって、哺乳動物において産生され得る。典型的に、免疫剤及び/またはアジュバントは、複数回の皮下注射または腹腔内注射によって哺乳動物に注射される。免疫剤は、SIRPαポリペプチドまたはその融合タンパク質を含み得る。免疫化する哺乳動物において免疫原性であることが知られているタンパク質に免疫剤をコンジュゲートすること、またはタンパク質及び1つ以上のアジュバントで哺乳動物を免疫化することが有用であり得る。そのような免疫原性タンパク質の例としては、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、及びダイズトリプシン阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。採用され得るアジュバントの例としては、Ribi、CpG、Poly 1C,フロイント完全アジュバント、及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリルリピドA、合成トレハロースジコリノミコール酸エステル)が挙げられる。当業者であれば、過度な実験をすることなく、免疫付与プロトコルを選択することができる。次いで、哺乳動物から採血し、抗SIRPα抗体力価について、血清のアッセイを行うことができる。所望であれば、哺乳動物は、抗体力価が増加するか、またはプラトーになるまで追加免疫がなされてもよい。追加的または代替的に、リンパ球は、以下に記載されるように、ハイブリドーマ由来のモノクローナル抗体の融合及び調製のために、免疫化された動物から得ることができる。
本開示の抗体は、代替的にモノクローナル抗体であり得る。モノクローナル抗体は、Kohler et al.,1975,Nature 256:495-97によって最初に記載されたハイブリドーマ方法を使用して作製されてもよいし、組換えDNA方法(例えば、米国特許第4,816,567号参照)によって作製されてもよい。
本開示は、SIRPαに結合する抗体及び抗体断片を提供する。ある特定の状況では、全抗体ではなく、抗体断片を使用する利点がある。断片は、サイズがより小さくなれば、迅速なクリアランスが可能となり、これにより、細胞、組織、または器官へのアクセスが改善し得る。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.,2003,Nature Med.9:129-34を参照されたい。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ヒト及び/またはカニクイザルSIRPαを含むSIRPαに結合するヒト化抗体であり得る。例えば、本開示のヒト化抗体は、表1~2に示される1つ以上のCDRを含み得る。非ヒト抗体をヒト化するための方法は、様々なものが当該技術分野において知られている。例えば、ヒト化抗体は、非ヒトの供給源から導入された1つ以上のアミノ酸残基を有し得る。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、「移入」残基と呼ばれ、典型的には「移入」可変ドメインから得られる。ヒト化は、例えば、Jones et al.,1986,Nature 321:522-25;Riechmann et al.,1988,Nature 332:323-27;及びVerhoeyen et al.,1988,Science 239:1534-36)の方法に従って、超可変領域配列をヒト抗体の対応する配列に置き換えることによって、実施され得る。
ヒト抗SIRPα抗体は、ヒト由来ファージディスプレイライブラリーから選択されたFvクローン可変ドメイン配列(複数可)を既知のヒト定常ドメイン配列(複数可)と組み合わせることによって構築することができる。あるいは、本開示のヒトモノクローナル抗SIRPα抗体は、ハイブリドーマ方法によって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体産生のためのヒト骨髄腫及びマウス-ヒト異種骨髄腫細胞株は、例えば、Kozbor,1984,J.Immunol.133:3001-05;Brodeur et al.,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications 51-63(1987);及びBoerner et al.,1991,J.Immunol.147:86-95に記載されている。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である。ある特定の実施形態において、結合特異性の一方はSIRPαに対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。いくつかの実施形態において、結合特異性の一方はSIRPαに対するものであり、他方はSIRPα発現細胞上に発現される別の表面抗原に対するものである。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、SIRPαの2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製することができる。
多価抗体は、その抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内部移行(及び/または異化)され得る。本開示の抗体は、3つ以上の抗原結合部位を有する(IgMクラス以外の)多価抗体(例えば、四価抗体)であり得、これは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によって容易に産生することができる。多価抗体は、二量体化ドメイン及び3つ以上の抗原結合部位を含み得る。ある特定の実施形態において、二量体化ドメインは、Fc領域またはヒンジ領域を含む(またはこれらからなる)。このシナリオでは、抗体は、Fc領域と、Fc領域のアミノ末端側に3つ以上の抗原結合部位と、を含むことになる。ある特定の実施形態において、多価抗体は、3~8つの抗原結合部位を含む(またはこれらからなる)。そのような一実施形態において、多価抗体は、4つの抗原結合部位を含む(またはこれらからなる)。多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(例えば、2つのポリペプチド鎖)を含み、ここで、ポリペプチド鎖(複数可)は、2つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖(複数可)は、VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを含み得、ここで、VD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1及びX2はアミノ酸またはポリペプチドを表し、nは0または1である。例えば、ポリペプチド鎖(複数可)は、VH-CH1-フレキシブルリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖、またはVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を含み得る。本明細書における多価抗体は、少なくとも2つ(例えば、4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に含み得る。本明細書における多価抗体は、例えば、約2~約8つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書で企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意選択により、CLドメインを更に含む。
Fcエンジニアリングによって、本明細書で提供される抗SIRPα抗体を改変することが望ましい場合がある。ある特定の実施形態において、抗体のFc領域を改変することで、抗体のエフェクター機能が低下または排除される。ある特定の実施形態において、エフェクター機能は、ADCC、ADCP、及び/またはCDCである。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、ADCCである。他の実施形態において、エフェクター機能は、ADCPである。他の実施形態において、エフェクター機能は、CDCである。一実施形態において、エフェクター機能は、ADCC及びADCPである。一実施形態において、エフェクター機能は、ADCC及びCDCである。一実施形態において、エフェクター機能は、ADCP及びCDCである。一実施形態において、エフェクター機能は、ADCC、ADCP及びCDCである。これは、1つ以上のアミノ酸置換を抗体のFc領域に導入することによって達成され得る。例えば、位置233~236にIgG2残基ならびに位置327、330、及び331にIgG4残基を使用するヒトIgG1への置換がADCC及びCDCを大幅に減少させることがわかった(例えば、Armour et al.,1999,Eur.J.Immunol.29(8):2613-24;及びShields et al.,2001,J.Biol.Chem.276(9):6591-604参照)。他のFcバリアントは、明細書に別途提供される。
本開示は、本明細書で開示される抗SIRPα抗体と同じエピトープに特異的に結合する非免疫グロブリン結合作用物質を包含する。いくつかの実施形態において、非免疫グロブリン結合作用物質は、競合結合アッセイにおいて、本開示の抗SIRPα抗体に取って代わるか、または置き換えられる作用物質として特定される。これらの代替的な結合作用物質は、例えば、当該技術分野において知られている操作されたタンパク質足場のいずれかを含み得る。そのような足場は、表1~2に示される1つ以上のCDRを含み得る。そのような足場としては、例えば、リガンド結合部位を形成する4つの超可変ループを支える強固なベータバレルを特徴とするタンパク質構造であるリポカリン足場に基づくアンチカリンが挙げられる。新しい結合特異性は、ループ領域に標的化されたランダム変異導入と機能的提示及び誘導選択を組み合わせることで、設計され得る(例えば、Skerra,2008,FEBS J.275:2677-83参照)。他の好適な足場としては、例えば、ヒトフィブロネクチンIIIの10番目の細胞外ドメインに基づくアドネクチン、またはモノボディ(例えば、Koide and Koide,2007,Methods Mol.Biol.352:95-109参照);ブドウ球菌プロテインAのZドメインに基づくアフィボディ(例えば、Nygren et al.,2008,FEBS J.275:2668-76参照);アンキリンリピートタンパク質に基づくDARPin(例えば、Stumpp et al.,2008,Drug.Discov.Today 13:695-701参照);ヒトFynプロテインキナーゼのSH3ドメインに基づくフィノマー(例えば、Grabulovski et al.,2007,J.Biol.Chem.282:3196-204参照);Sulfolobus acidolarius由来のSac7dに基づくアフィチン(例えば、Krehenbrink et al.,2008,J.Mol.Biol.383:1058-68参照);ヒトy-B-クリスタリンに基づくアフィリン(例えば、Ebersbach et al.,2007,J.Mol.Biol.372:172-85参照);膜受容体タンパク質のAドメインに基づくアビマー(例えば、Silverman et al.,2005,Biotechnol.23:1556-61参照);システインリッチノッチンペプチド(例えば、Kolmar,2008,FEBS J.275:2684-90参照);操作されたKunitz型阻害剤(例えば、Nixon and Wood,2006,Curr.Opin.Drug.Discov.Dev.9:261-68参照)を挙げることができる。概説については、例えば、Gebauer and Skerra,2009,Curr.Opin.Chem. Biol. 13:245-55を参照されたい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるSIRPαに結合する抗体のアミノ酸配列修飾(複数可)が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性、例えば、限定するものではないが、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクター機能、グリコシル化、低免疫原性、または溶解性を改善するのが望ましい場合がある。したがって、本明細書に記載される抗SIRPα抗体に加えて、抗SIRPα抗体バリアントが調製され得ることが企図される。例えば、抗SIRPα抗体バリアントは、コードDNA中に適切なヌクレオチド変化を導入することによって、及び/または所望の抗体もしくはポリペプチドの合成によって、調製することができる。当業者であれば、アミノ酸変化により、グリコシル化部位の数もしくは位置の変化、または膜アンカリング特徴の改変など、抗SIRPα抗体の翻訳後プロセスを変えることができることを認識している。
いくつかの実施形態において、親抗体と比較して、親和性、安定性、または発現レベルなどの特性が改善された抗体バリアントは、in vitro親和性成熟によって調製され得る。天然のプロトタイプと同様に、in vitro親和性成熟は、成熟及び選択の原理に基づく。抗体のライブラリーは、生物(例えば、ファージ、細菌、酵母菌、または哺乳動物細胞)の表面上、またはコードmRNAもしくはDNAとの会合(例えば、共有結合または非共有結合)のいずれかで、Fab、scFv、またはVドメイン断片として提示される。提示された抗体の親和性選択により、抗体をコードする遺伝子情報を保有する生物または複合体の単離が可能になる。ファージディスプレイなどのディスプレイ方法を使用する2または3ラウンドの変異及び選択により、通常、低ナノモル範囲の親和性を有する抗体断片が得られる。親和性成熟抗体は、標的抗原に対して、ナノモルまたは更にはピコモルの親和性を有し得る。
抗SIRPα抗体の共有結合修飾は、本開示の範囲内に含まれる。共有結合修飾には、抗SIRPα抗体の標的アミノ酸残基を、抗SIRPα抗体の選択された側鎖またはN末端もしくはC末端残基と反応することが可能な有機誘導体化剤と反応させることが含まれる。他の修飾としては、グルタミニル残基及びアスパラギニル残基の対応するグルタミル残基及びアスパルチル残基それぞれへの脱アミド化、プロリン及びリシンのヒドロキシル化、セリル残基またはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のα-アミノ基メチル化(例えば、Creighton,Proteins:Structure and Molecular Properties 79-86(1983)参照)、N末端アミンのアセチル化、ならびに任意のC末端カルボキシル基のアミド化が挙げられる。
抗SIRPα抗体は、抗SIRPα抗体をコードする核酸を含有するベクターで形質転換またはトランスフェクトした細胞を培養することによって産生され得る。本開示の抗体のポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチド配列は、標準的な組換え技術を使用して得ることができる。所望のポリヌクレオチド配列は、ハイブリドーマ細胞などの抗体産生細胞から単離され、配列決定され得る。あるいは、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド合成機またはPCR技術を使用して合成することができる。ポリペプチドをコードする配列が得られたら、宿主細胞中で異種ポリヌクレオチドを複製及び発現することが可能な組換えベクターに挿入する。当該技術分野において利用可能であり、かつ知られている多くのベクターを本開示の目的に使用することができる。適切なベクターの選択は、ベクターに挿入される核酸の大きさ、及びベクターで形質転換される特定の宿主細胞に主に依存する。本開示の抗体の発現に好適な宿主細胞には、グラム陰性もしくはグラム陽性生物を含むArchaebacteria及びEubacteriaなどの原核生物、糸状菌もしくは酵母菌などの真核微生物、昆虫などの無脊椎動物細胞、または植物細胞、及び哺乳動物の宿主細胞株などの脊椎動物細胞が含まれる。宿主細胞を上記の発現ベクターで形質転換し、プロモーターの誘導、形質転換体の選択、または所望の配列をコードする遺伝子の増幅のために適宜改変された従来の栄養培地中で培養する。宿主細胞によって産生される抗体は、当該技術分野において知られている標準的なタンパク質精製方法を使用して精製される。
本開示はまた、1つ以上の抗体以外の作用物質に合成リンカーによって共有結合された本開示の抗SIRPα抗体のいずれか1つを含むコンジュゲートを提供する。
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗SIRPα抗体またはその抗原結合断片の有効量とマクロファージを接触させることを含む、マクロファージによる食作用を増加させる方法であり、それにより、マクロファージによる食作用が、未処理のマクロファージまたはアイソタイプコントロール抗体で処理されたマクロファージによる食作用と比較して増加する。
一態様において、本開示は、本明細書で提供される少なくとも1つの抗SIRPα抗体を含む医薬組成物を更に提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、1)抗SIRPα抗体、及び2)薬学的に許容される担体を含む。
また、本明細書で提供されるのは、好適なパッケージ材料にパッケージングされた、本明細書で提供される抗体(例えば、抗SIRPα抗体)、またはその組成物(例えば、医薬組成物)を含むキットである。キットは、任意選択により、キット内の構成要素の説明または構成要素のin vitro、in vivo、もしくはex vivoでの使用に関する説明を含む、ラベルまたは添付文書を含む。
本セクション(すなわち、セクション5)の実施例は、例示として提供するものであり、限定するためではない。
5.1.1 抗SIRPα抗体の生成
SIRPαに対する完全ヒト免疫グロブリンG(IgG)抗体のスクリーニング及び発見は、酵母ディスプレイプラットフォーム(図1)を使用して実施した。組換えヒトSIRPα細胞外ドメイン(ECD)を餌として使用して、酵母細胞上に発現させた合計約1010個の完全ヒトIgG抗体を含む8つのライブラリーから結合物質を単離した。更なる多様性のために、選択した産物から得た重鎖(HC)を9つの軽鎖(LC)ライブラリーに対して更にシャッフリングした。選択的ソーティングを数ラウンド行うことで、配列決定のために1300個を超えるナイーブ単離物を得て、産生、結合、及びCD47遮断分析のために更に564個まで選別した。親和性成熟のために7つのナイーブIgG結合物質を試験して特定した。各系統について焦点を絞った相補性決定領域重鎖(CDRH)1及びCDRH2ライブラリー(それぞれ>108)を対応する軽鎖と対合させ、高親和性のヒト及びカニクイザルSIRPα結合物質についてスクリーニングした。6つの親系統から得た350個を超える「子孫」の配列決定をし、SIRPα結合、多型範囲、及び交差反応性プロファイルに関する特性評価を行った。6つの系統のうち、上位24のクローンを細胞結合、表面プラズモン共鳴(SPR)による親和性決定、リガンド遮断、及びin vitro機能性アッセイを含む内部特性評価に提供した(プロセスの概要については、図1参照)。
SIRPα IgV-ドメイン、特にCD47結合界面に及ぶ残基の多型分析により、ヒト集団のCD47結合界面の多型のうち、95%超をカバーするいくつかのハプロタイプが特定されている(Takenaka K,et al.,Nat Immunol.2007 Dec;8(12):1313-23)。スクリーニングプロジェクトの一環として、最も一般的なハプロタイプ(SIRPα V1:DLN、図2)を最初のスクリーニングラウンドに利用し、続いて、上位2つの多型に対して親和性成熟を行った(SIRPα V1:DLN及びSIRPα V2:ESE、図2)。in vitro評価の一部として、IgV-ドメインに配列番号149を含むSIRPα v1、IgV-ドメインに配列番号150を含むSIRPα v2、IgV-ドメインに配列番号151を含むSIRPα v3、IgV-ドメインに配列番号152を含むSIRPα v4、IgV-ドメインに配列番号153を含むSIRPα v5、及びIgV-ドメインに配列番号154を含むSIRPα v6を含む、上位6つのハプロタイプ(図2)に対する各抗体の結合KDを実施した(親和性測定については以下を参照)。結果として、SIRPAB-11は、ヒトのCD47結合界面のSIRPα多型のうち、95%を超える汎結合範囲のプロファイルを有する。
後続の抗体試験のために、抗SIRPα抗体VH/VLペアを生成した。抗SIRPα抗体を生成するために、VLをWTヒトカッパ定常領域に融合し、VHをヒトIgG1 Fc領域に融合した。SIRPAB-11 IgG1抗体(SIRPAB-11-IgG1またはSIRPAB-11)、及びIgG4PE抗体(SIRPAB-11-4PE)などのFc改変バリアントを生成した。SIRPAB-11-4PEは、Fc媒介性エフェクター機能が著しく低くなるように設計した。CH領域のγ4は、2つの非標準アミノ酸置換S228P及びL235Eを含有する(EUナンバリングシステム、Kabat and Wu,J Immunol.1991 Sep 1;147(5):1709-19;Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest(5th ed.1991))。IgG4のヒンジにおいて一般的なアミノ酸タイプであるセリン228をIgG4において一般的にあまり観察されないアミノ酸タイプであり、IgG1において高度に保存されているアミノ酸であるプロリンに変えた。この変化は、IgG4サブクラス抗体の産生において一般的に観察される「半抗体」のレベルを大幅に減少させた。Fcγ受容体との重鎖相互作用に関与する決定的なアミノ酸のうちの1つであるロイシン235をグルタミン酸に変えた。L235E置換は、FcγRへのγ4鎖の相互作用を大幅に減少させ、ADCC及びSIRPα発現正常細胞のFc受容体媒介性排除を排除した。加えて、γ4重鎖による補体結合の本質的な欠如により、SIRPAB-11-4PE分子は、CDC機能を欠く。
組換えヒトSIRPαを抗原として使用した上記プロジェクトで生成された抗SIRPα抗体は、げっ歯類(例えば、マウス)SIRPαに結合しなかった(図3)。したがって、二次発見プロジェクトを実施して、WT C57/BL6またはNOD-SCID SIRPαに対する抗体を特定した。マウスSIRPα選択の最初のラウンドでは、NOD-SCID SIRPα結合を示す2つの抗体(SIRPAB-5及びSIRPAB-17)が特定された(図3)。SIRPAB-17の追加の親和性成熟により、WT及びNOD-SCID SIRPα結合親和性が大幅に改善された6つの子孫結合物質が得られた。SIRPAB-19、SIRPAB-20、及びSIRPAB-21の3つの例示的なクローンを結合親和性及びCD47遮断活性について更に評価した(以下を参照)。in vitro及びin vivoにおける有効性試験のために、それぞれをmIgG2a Fcに融合した。
5.2.1 抗ヒトSIRPα抗体の結合特性の特性評価
FcγRエフェクター機能が減弱するように設計されたIgG4PE FcバリアントであるSIRPAB-11-4PEを用いて、ヒトまたはカニクイザルSIRPα細胞に結合する抗体の最初の特性評価を実施した。ヒトまたはカニクイザルSIRPαのいずれかを過剰発現するCHO細胞を安定トランスフェクションまたは一過性トランスフェクションによって得た。段階希釈した抗体を細胞に加え、続いて、洗浄し、二次抗ヒトIgG-AF647検出抗体とともに更にインキュベーションした。抗体結合のレベルは、フローサイトメトリーによって平均蛍光強度(MFI)を決定することによって分析した。SIRPAB-11-K322Aは、2.06nMのEC50でヒトSIRPα-CHO細胞に結合し、1.9nMのEC50でカニクイザルSIRPα-CHOに結合し、ラットまたはマウスSIRPα-CHOに結合しない(図4A~4D)。
表15:SIRPAB-11-K322AとSIRPα、SIRPβ、及びSIRPγのそれぞれとの間の結合パラメーターのBiacore測定値
表16 抗ヒトSIRPα抗体の結合プロファイルの要約
表17 いくつかの抗SIRPα抗体とマウスSIRPαとの間の結合の要約
表18:抗SIRPα抗体とカニクイザルまたはヒトSIRPαを発現するCHO-K1細胞との間の結合の要約
SIRPAB-11-K322AがSIRPαとCD47の相互作用を遮断する能力をBiacore T200機器を使用して分析した。組換えヒトCD47-ECDをHEK293細胞で産生し、組換えSIRPαタンパク質をNovoprotein(カタログ番号C385)から購入した。CD47-ECDは、配列番号116の配列を有する。CD47-ECDをRSGGGLNDIFEAQKIEWHEHHHHHH(配列番号107)の配列を有するAvi-Hisタグと融合して、hisタグ付きCD47-ECD(配列番号99)を生成した。遮断アッセイのために、CD47-ECDをフローチャネル2に約4022RUのレベルまで固定化し、20nMの固定濃度のSIRPα及び100nM~0.4nMの3倍希釈系列のSIRPAB-11-K322Aをプレインキュベートすることによってアッセイを行った。プレインキュベートしたSIRPα抗原及びSIRPAB-11-K322Aサンプルをチャネル1及び2に流し、Biacore T200のAffinity-in-Solutionモデルを使用してデータを分析した。代表的なデータを図6Aに示す。算出されたIC50値は、12.59nMであった。最高試験濃度の100nMのSIRPAB-11-K322Aで、固定化したCD47に対するヒト組換えSIRPαタンパク質(20nM)の結合が97.43%阻害された。
SIRPAB-11-K322Aエピトープは、ヒトSIRPα細胞外ドメイン1(SIRPα IgVドメインとしても知られる)と複合体化したSIRPAB-11断片抗原結合(Fab)の結晶構造を2.2Åの分解能で解明することによって決定した(図7A)。SIRPα:Fab相互作用は、膜貫通ドメインに対してSIRPα領域の最も遠位の部分で生じる。全体として、特徴付けられたSIRPα:Fab相互作用部位は、CD47結合部位と重複し(図7B)、SIRPAB-11-K322AがCD47の結合を完全に遮断することができるという観察結果と一致する。SIRPAB-11-FabのHC CDR3ループは、SIRPα/Fab極性相互作用の大部分を媒介し、残基Phe74、Ile36、Leu30、Lys93、及びAsn52(図7A)によって主に形成される大きなSIRPαポケットに部分的に入り込む。これと同じポケットがCD47F-Gループによっても認識される(図7B)。Fab HC上の負に荷電した3つの重要な残基(Glu57、Glu99、及びAsp106)が、正に荷電したSIRPα残基(それぞれArg95、Lys96、及びArg69)と主要な静電相互作用を確立する(図7A)。Fab HC Asn59とSIRPα Ser98との間、Fab HC Ser102とSIRPα Arg69との間、及びFab LC Asn53とSIRPα Thr67との間には、複合体界面における追加の水素結合が観察される(図7A)。
5.4.1 重鎖及び軽鎖の分子クローニング
抗SIRPα抗体の発現のために、複数のバージョンの哺乳動物発現ベクターpTT5(National Research Council of Canada,Ottowa,Canada)を、コドン最適化シグナルペプチド、シームレスクローニングのために構成されたVHまたはVLスタッファー領域、及びLCまたはHC定常領域(ATUM,Newark,CA)を用いて構築した。具体的には、使用したLCベクターはpDT5-SP6-Vk-カッパ-Hs_257445であり、使用したHCベクターはpDT5-SP1-VH-IgG1_K322A_KEMA_257440であった(KEMAは、ハーセプチンで使用されるのと同じ混合アロタイプを構成するアミノ酸を表し、pDT5は、シームレスクローニングのために再構成されたpTT5骨格を示す)。可変領域をコドン最適化合成DNAに変換し、シームレスクローニング方法(ATUM)を使用して、記載のベクターのスタッファー領域にサブクローニングした。HCベクターをpDT5-SP1-JDS-1462と名付け、LCベクターをpDT5-JDS-SP6-1464_261066と名付ける。
抗SIRPα抗体は、in vitro及びin vivoにおける有効性試験のために、例えば、3Lの振盪フラスコ中の実験室スケールで製造した。ExpiCHO細胞の一過性トランスフェクションのために、Life Technologies(ThermoFisher Scientific)の標準プロトコルを使用して、ExpiCHO発現系を使用した。DNA混合物は、1:1の比率のLCとHCで、トランスフェクション中、培養物1Lあたり0.5mgで使用した。細胞を6×106細胞/mLで3Lの振盪フラスコ中に播種し、1Lの作業量、37℃+5%CO2を保ち、次いで、Life Technologiesの標準プロトコルを使用して細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション後1日目に、標準的な促進剤1及び2を加えた。細胞生存率及び力価を毎日モニタリングし、トランスフェクション後8日目に上清を採取した。生存率分析にはVICELL機器を使用し、力価分析にはプロテインAセンサーを備えたOctet redを使用した。GE Lifesciencesの深層濾過及び滅菌カラムを使用して、細胞及び上清を採取した。ULTA Prime GF 5μMカプセルを深層濾過に使用し、続いて、ULTA Pure HC 0.6/0.2μM滅菌カプセルを使用した。細胞の成長及び生存率、ならびに力価を図8に示す。
発現された抗SIRPα抗体の精製は、プロテインAアフィニティークロマトグラフィー及び低pHウイルス不活性化、続いて、IEX相互作用(CAPTO Adhere及びCAPTO SP ImpRes)クロマトグラフィーステップを含む、一連の下流精製ステップによって実施した。
IgGのFc領域は、抗体依存性細胞傷害(ADCC)及び抗体依存性細胞食作用(ADCP)を含む免疫エフェクター機能を媒介する高親和性及び低親和性FcγRと相互作用することができる(Nimmerjahn F,et al.,Immunity.2006 Jan;24(1):19-28;Abes R,et al.,Expert Rev Clin Immunol.2009 Nov;5(6):735-47;Desjarlais JR,et al.,Exp Cell Res.2011 May 15;317(9):1278-85)。
表19:SIRPAB-11-K322Aとコントロールの細胞結合EC50測定の要約
表20:SIRPAB-11バリアントの結晶性断片ガンマ受容体細胞株への結合EC50(nM)の要約
ADCCは、FcγR3(低親和性)を介して誘発されたアビディティ結合相互作用によりNK細胞が活性化し、抗体が結合している標的細胞を溶解させる、既知の免疫機序である。SIRPAB-11は、FcγRに結合することが示されているので(上記の表19及び20参照)、SIRPAB-11が、SIRPαを発現する細胞のADCCを誘導する能力を調べた。ヒト細胞株MOLM-13を標的とするSIRPAB-11媒介性ADCCの誘導について、5例のドナーから得たIL-2活性化ヒトPBMCをエフェクター細胞として使用する3時間の共培養アッセイによってin vitroで試験した。3つの異なる抗CD33抗体で処理したエフェクター細胞を陽性対照として使用し、IgG1アイソタイプコントロール-K322A及びアイソタイプコントロール-IgG1で処理した細胞を陰性対照として使用した。80:1のエフェクター対標的(E:T)の細胞比で、細胞を抗体とインキュベートした。Mirrorball蛍光サイトメーターを使用する蛍光サイトメトリーによって、細胞溶解を決定した。
表21:ドナー224の最高試験濃度でのT細胞食作用アッセイの結果
表22:ドナー345の最高試験濃度での単球食作用アッセイの結果
抗体及びタンパク質の免疫原性に寄与する要素には様々なものがある。生物学的製剤に対する抗薬物抗体(ADA)反応の発現には、T細胞依存性応答が重要な役割を果たしていることが報告されている(Jawa V,et al.,Clin Immunol.2013 Dec;149(3):534-55)。潜在的な免疫原性を評価するためのツールとして、インタラクティブスクリーニング及びタンパク質リエンジニアリングインターフェース(ISPRI)が採用されている。インタラクティブスクリーニング及びタンパク質リエンジニアリングインターフェースは、EpiVax(Providence,RI)によって開発されたものであり、臨床的に十分確立されたT細胞依存性in silico分析ツールであることが知られている。ISPRIを使用して、SIRPAB-11 mAbまたはそのバリアントの免疫原性の可能性をEpiVaxサーバーにアップロードし、分析した。
表23:免疫原性報告
ヒトT、NK、または単球系統を標的とした結合を誘導する抗体は、炎症性サイトカインの全身放出カスケードを開始する可能性があり、致命的な全身性免疫応答をもたらす可能性がある。SIRPAB-11-K322A結合が「サイトカインストーム」の誘発を媒介することができるかどうかを判断するために、10例の正常ドナーから得たヒトPBMCでサイトカインのパネルを測定し、全身性サイトカイン放出を評価した。簡潔に述べると、Ficoll-Paqueを使用して全血からヒトPBMCを単離し、一晩静置した後、抗体をプレコーティングしたプレートに加えた。48時間後、上清を回収し、Mesoscale Proinflammatory 9-plex(Meso Scale Diagnostics,LLCより)を使用してマルチサイトカインの決定及び分析を行った。合計10例のドナーのデータを収集し、アイソタイプまたは陽性対照に対して分析した(図11A~11J)。次のサイトカイン:インターロイキン(IL)-1ベータ(β)、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、腫瘍壊死因子-アルファ(TNFα)、インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)を評価した。30μg/mL~0.001μg/mL(3μg/ウェル~0.0001μg/ウェル)のSIRPAB-11-K322A濃度滴定を使用した。抗CD3抗体(クローンOKT-3)及びリポ多糖(LPS)を陽性対照として使用し、ヒトIgG1アイソタイプコントロール-K322A及び市販のヒトIgG1抗体をアイソタイプ陰性対照として使用した。IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、TNFα、IFN-ガンマ、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子に関するサイトカイン放出プロファイルの代表的データを図11A~11Iに示す。完全なデータ及び統計解析を図11Jに示す。陽性対照の抗CD3抗体クローンOKT-3及び/またはLPSは、10例のドナー全てのPBMCにおいて、8つのサイトカイン(IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10、IL-12p70、TNF-α、IFN-γ、及びGM-CSF)の放出を誘導した。陽性対照では、IL-8はほとんどまたは全く誘導されなかった。SIRPAB-11-K322Aは、最小レベルのサイトカイン放出または陰性対照(IgG1アイソタイプコントロール-K322A及びIgG1アイソタイプコントロール)と同等レベルの放出を誘導した。
5.9.1 食作用アッセイの方法
単剤として、またはセツキシマブもしくはリツキシマブのいずれかと組み合わせて、SIRPAB-11-K322Aがヒトマクロファージによる腫瘍細胞の食作用を促進する活性を共培養アッセイによってin vitroで評価した。セツキシマブとの組み合わせ及び単剤の両方におけるSIRPAB-11-K322Aの効果について、5つの固形腫瘍細胞株をアッセイした。DLBCL株を1つ使用して、リツキシマブとの組み合わせ効果を調べた。SIRPAB-11-K322Aの単剤効果は、3つの急性骨髄性白血病(AML)細胞株及び2つのPDX培養物を利用して評価した。腫瘍細胞上のSIRPα、上皮成長因子(EGFR)、及びCD47の存在は、蛍光標識モノクローナル抗体(例えば、SIRPα染色にはSIRPAB-11-IgG4PE-AF647)を使用するフローサイトメトリーによって確認した。
セツキシマブと組み合わせたSIRPAB-11-K322Aの食作用活性を、KRAS改変が確認されている4つのセツキシマブ耐性大腸癌(CRC)細胞株で評価した(Medico E,et al.,Nat Commun.2015 Apr 30;6:7002)。SIRPAB-11-K322A及びセツキシマブの組み合わせは、試験した4つのCRC細胞株のうち3つで食作用を促進する効果があった。GP2d及びGP5dはともにKRASG12D変異を含有し、SW480はKRASG12V変異を含有していた。SIRPAB-11-K322A及びセツキシマブによる処理で食作用の増加が観察されなかった4番目の細胞株では、他の3つのCRC細胞株と比較して、陽性対照抗体の抗CD47 IgG1でのみ細胞株の食作用にわずかな影響があったことから、この4番目の細胞株は、CD47/SIRPα経路の調節に対する応答が小さいことが示される(データ示さず)。
表24:セツキシマブ組み合わせ食作用アッセイにおけるSIRPAB-11-K322Aの半数最大有効濃度
血液悪性腫瘍におけるSIRPAB-11-K322Aの組み合わせ活性を評価するために、DLBCL細胞株OCI-LY3の細胞をリツキシマブでオプソニン化し、次いで、濃度滴定したSIRPAB-11-K322AまたはSIRPAB-11-IgG4PEバリアント抗体のいずれかを含有する培地中で、マクロファージと共培養した。アイソタイプ及びFcが一致する陰性対照抗体を使用した。SIRPAB-11-K322A処理は、リツキシマブと組み合わせると、リツキシマブ単独処理よりもOCI-LY3細胞株の食作用を増加させた(図14)。0.1nMのリツキシマブと組み合わせてSIRPAB-11-K322Aで処理した食作用性マクロファージパーセントの平均EC50値(ドナーn=2)は、リツキシマブ単独の1.46nMと比較して、0.11nMであり、SIRPAB-11-K322A単剤のEC50値は、算出できなかった。SIRPAB-11-K322Aと同じ可変領域を有するSIRPAB-11-IgG4PEについても、同様の組み合わせ結果が観察された。0.082nM(約0.1nM)でのリツキシマブ処理は、試験した範囲濃度にわたって、SIRPAB-11-K322A(全ての濃度で5%未満の食作用性マクロファージ、n=2ドナー)と同様に、単剤(11.9%及び11.5%の食作用性マクロファージ、ドナーn=2)で最小の食作用を示した。対照的に、SIRPAB-11-K322Aと0.1nMのリツキシマブの組み合わせでは、低濃度のSIRPAB-11-K322Aから開始して、ロバストな食作用の増加が観察された(20nMのSIRPAB-11-K322A及び0.1nMのリツキシマブで最大63.1%及び75.3%までの食作用性マクロファージ、ドナーn=2)。IgG1アイソタイプコントロール-K322Aと組み合わせたリツキシマブで、食作用性マクロファージのパーセンテージにわずかな増加が認められた(食作用性マクロファージ%、ドナーn=2:0.082nM[約0.1nM]のリツキシマブ単独では11.9及び11.5、ならびに20nMのIgG1アイソタイプコントロール-K322A単独では2以下であるのと比較して、20nMのIgG1アイソタイプコントロール-K322Aと組み合わせた0.1nMのリツキシマブでは20.7及び18.6)。
SIRPAB-11-K322A単独によるマクロファージ媒介性食作用の促進効果を3つのAML腫瘍株及び2つのAML PDXモデルから得た培養物で更に評価した。これらの細胞上のSIRPαの表面発現は、SIRPAB-11-IgG4PE抗体を使用して、フローサイトメトリー結合分析によって確認された。
表25:単剤食作用アッセイの半数最大有効濃度
SIRPAB-11-K322AがカニクイザルSIRPαに結合することの機能的関連性について、SIRPAB-11-K322Aで処理したカニクイザル単球由来マクロファージのヒト腫瘍細胞株OCI-AML2に対する食作用活性を評価することによって決定した。カニクイザルPBMC由来単球をマクロファージに分化させ、共培養アッセイに使用した(n=2)。腫瘍細胞をカルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識し、SIRPAB-11-K322A(0.067nM~66.7nM)またはコントロール抗体(0.067~66.7nM)でオプソニン化し、40,000個のカニクイザルマクロファージ及び同じ濃度のSIRPAB-11-K322A、IgG1アイソタイプコントロール-K322A、またはCD47 IgG1を含む共培養アッセイに1または3時間加えた。インキュベーション期間の終了時に、マクロファージを抗CD14-アロフィコシアニン(APC)で標識し、ハイコンテントイメージングを使用して定量化した。食作用性マクロファージのパーセンテージは、両色素について陽性であったマクロファージの数をマクロファージの総数で除算して算出した。
進行性固形癌(パートAステージ1及びパートB)、ならびに進行性大腸癌(CRC)及び/または進行性頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)(パートAステージ2及びパートB)において、抗体SIRPAB-11-K322Aを試験する。
主要目的:
・SIRPAB-11-K322A単独及びセツキシマブとの組み合わせの安全性及び忍容性を決定すること。
・SIRPAB-11-K322A単独及びセツキシマブとの組み合わせの許容されない用量(NTD)、最大耐量(MTD)及び/または第2相試験の推奨用量(RP2D)を定義すること。
・SIRPAB-11-K322A単独及びセツキシマブとの組み合わせの予備的な有効性に関する情報を提供すること。
・SIRPAB-11-K322Aの薬物動態学(PK)を特徴付けること。
・抗SIRPAB-11-K322A抗体の存在、頻度、及び機能的影響(ADA)を評価すること。
本試験は、進行性固形癌を有する被験者におけるSIRPAB-11-K322Aのオープンラベル第1相用量漸増(パートA)及び用量拡大(パートB)ファースト・イン・ヒューマン臨床試験である。本試験の用量漸増パート(パートA)は、ベイズ法を使用して2つの段階で実施される。ステージ1は、進行性切除不能固形癌を有する被験者において静脈内(IV)投与されるSIRPAB-11-K322Aの漸増用量の安全性及び忍容性を評価して、SIRPAB-11-K322AのMTD、NTD、及び/またはRP2Dを決定する。ステージ2は、進行性CRC及び/またはSCCHNを有する被験者においていずれもIV投与されるセツキシマブ(週1回)と組み合わせたSIRPAB-11-K322Aの漸増用量の安全性及び忍容性を評価して、SIRPAB-11-K322A+セツキシマブのNTD、MTD、及び/またはRP2Dを決定する。
・サイクル1の1~28日目(QW投与)中にSIRPAB-11-K322Aの4回の完全用量のうちの少なくとも3回(または計画されたサイクル1の総用量強度の少なくとも75%)を受けており、DLTがない者、または
・サイクル1の1~28日目中、SIRPAB-11-K322Aの少なくとも1回の用量もしくはその一部を受けた後にDLTを経験した者。
・サイクル1の1~28日目中にセツキシマブの4回の完全用量のうちの少なくとも3回及びSIRPAB-11-K322Aの4回の完全用量のうちの少なくとも3回(または計画されたセツキシマブ及びSIRPAB-11-K322Aのサイクル1の総用量強度の少なくとも75%)を受けており、DLTがない者、または
・サイクル1の1~28日目中、SIRPAB-11-K322Aの少なくとも1回の用量もしくはその一部を受けた後にDLTを経験した者。
18歳以上の被験者(男性または女性)で、進行性CRC及び進行性SCCHNを含む進行性固形癌を有し、標準的な抗がん療法で進行している場合(または医学的な併存疾患もしくは許容できない毒性に起因して耐えられない場合)または他に承認された従来の治療法がない場合、本試験に登録される。
完全な登録は、完了までおよそ30ヶ月かかることが予想される(パートAで18ヶ月及びパートBで12ヶ月)。実薬投与及び治療後の追跡調査の完了には、更に6~12ヶ月かかることが予想される。試験全体として、およそ42ヶ月継続することが予想される。
試験薬(IP)のSIRPAB-11-K322Aは、IV投与で提供される。
有効性の主要項目は、腫瘍反応率である。被験者は、サイクル2、4、及び6後に有効性を評価し、その以降は3サイクルごとに有効性を評価する。治療された全ての被験者が有効性分析に含まれる。固形腫瘍について、評価は、主要な方法としては固形がんの効果判定基準(RECIST1.1)(Eisenhauer EA,et al.Eur J Cancer 2009;45(2):228-247)に基づき、補助的な探索的方法としては免疫療法に関する修正版RECIST1.1(iRECIST)(Seymour L,et al.Lancet Oncol.2017;18:e143-e152)に基づく。
本試験に登録される被験者は、以下の基準を満たしていなければならない。
1.被験者は、試験に関連する何らかの評価/手順が実施される前に、インフォームド・コンセントフォーム(ICF)を理解し、自発的にICFに署名しなければならない。
2.被験者(男性または女性)は、ICFの署名時に18歳以上である。
3.被験者は、標準的な抗がん療法で進行している(または医学的な併存疾患もしくは許容できない毒性に起因して耐えられない)か、または他に承認された従来の治療法がなく、以下の組織学または細胞学的に確認されている必要がある。
・パートAステージ1の場合、進行性切除不能固形腫瘍。
・パートAステージ2の場合、進行性切除不能大腸癌または頭頸部扁平上皮癌。
・パートBの場合、
-コホート1:RAS((KRASまたはNRAS)またはBRAF(V600E)の変異の分子的記録がある進行性切除不能大腸癌。RAS変異は、KRASまたはNRASのいずれかのエクソン2(コドン12及び13)、エクソン3(コドン59及び61)、及びエクソン4(コドン117及び146)における体細胞変異として定義される。
-コホート2:野生型RAS(KRASまたはNRASのいずれかのエクソン2、3、及び4における体細胞変異なし)、及びV600EについてBRAF WTである進行性切除不能大腸癌。
-コホート3:進行性切除不能頭頸部扁平上皮癌。
-コホート4:進行性切除不能固形腫瘍。
4.被験者は、ホルマリン固定パラフィン包理(FFPE)されたアーカイブ腫瘍組織が腫瘍ブロックまたは切片/マウント標本のいずれかで回収されることに同意している。
5.パートAの集中PDコホート及びパートBのみに参加する被験者については、被験者は、スクリーニング及びサイクル1中に、ペアの腫瘍生検に利用可能な腫瘍を有し、同意している。
6.被験者は、RECISTv1.1によって決定される少なくとも1つの測定可能な疾患部位を有していなければならない。
7.被験者は、ECOG PSが0または1である。
8.被験者は、以下の臨床検査値を有していなければならない:
・絶対好中球数(ANC)≧1.5×109/L。成長因子の支援なく、7日間(ペグフィルグラスチムの場合14日間)。
・ヘモグロビン(Hgb)≧8g/dL。
・血小板(plt)≧75×109/L。輸血なしで7日間。
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGOT)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/SGPT)≦2.5×正常値上限(ULN)または肝臓腫瘍が存在する場合は≦5.0×ULN。
・血清ビリルビン≦1.5×ULN。
・Cockcroft-Gault式を使用した45mL/分以上の推定血清クレアチニンクリアランスまたは24時間の採尿を使用して測定したクレアチニンクリアランス。
・国際標準比(INR)<1.5×ULN及び部分トロンボプラスチン時間(PTT)<1.5×ULN。
9.妊娠可能な女性(FCBP)について:
・ICFへの署名以降、試験に参加している間、投与の中断、及びSIRPAB-11-K322Aの最終投与から最大56日間、異性との性的接触からの完全禁欲を約束するか(毎月調査し、原資料に記録しなければならない)、または少なくとも2つの効果的な避妊法(経口、注射、または埋め込み式のホルモン避妊薬;卵管結紮;子宮内避妊具;殺精子剤入りバリア避妊具;または精管切除したパートナー)を使用し、そのうちの1つはバリア法でなければならず、それを遵守することができることに同意すること。
・SIRPAB-11-K322A開始前の2つ妊娠検査が陰性であること。試験期間中及び試験治療終了56日後の妊娠検査の継続に同意していなければならない。これは、被験者が異性との性的接触からの完全禁欲を実施する場合にも適用される。被験者は、妊娠検査の結果が陰性になるまで、SIRPAB-11-K322Aの投与を受けない場合がある。
・スクリーニング中の血清妊娠検査(少なくとも25mIU/mLの感度)が陰性であること。
・試験治療のサイクル1の-1日目前の72時間以内、及び後続の各サイクルの-1日目前の72時間以内の血清または尿妊娠検査が陰性であること(スクリーニング時の血清妊娠検査は、試験治療-1日前の72時間以内に実施されている場合、試験治療-1日前の72時間以内の検査として使用することができることに留意されたい)。血清または尿妊娠検査は、各FCBPの試験終了時にも実施されなければならない。
・SIRPAB-11-K322Aの最終投与後56日間は妊娠を避けること。
・セツキシマブの投与を受ける妊娠可能な女性は、セツキシマブによる治療中、及びセツキシマブの最終投与から2ヶ月間、効果的な避妊法を使用するものとする。
10.男性は、有効な精管切除を受けている場合であっても、ICFへの署名以降、試験に参加している間、投与の中断、及びSIRPAB-11-K322A中断から少なくとも56日間、完全禁欲を実施するか(毎月調査し、原資料に記録しなければならない)、または妊娠女性もしくはFCBPとの性的接触時にコンドーム(ラテックス製コンドーム推奨)を使用することに同意していなければならず、妊娠させることを避けるものとする。
11.被験者は、試験来院スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで厳守することができる。
以下のいずれかに該当する場合、被験者は登録から除外される:
1.被験者は、これまでにCD47またはSIRPαを対象とする治験薬の投与を受けたことがある。
2.被験者は、症候性の中枢神経系の障害があるがんを有する。
3.被験者は、長期の全身性免疫抑制療法またはコルチコステロイド(例えば、過去14日間にわたる合計用量が140mgを超えるプレドニゾンまたは同等物)を受けている。過敏反応の前投与としての鼻腔内、吸入、局所、または局部コルチコステロイド注射(例えば、関節内注射)、またはステロイド(例えば、コンピューター断層撮影[CT]スキャンの前投与)は、この基準の例外である。
4.過去6ヶ月以内のクラスIIIもしくはIVのうっ血性心不全(CHF)または重度の非虚血性心筋症、不安定狭心症、心筋梗塞もしくは心室性不整脈の既往歴のある被験者。
5.被験者は、SIRPAB-11-K322A開始前に5半減期以下または4週間のいずれか短いほうで、全身がん指向性治療または治験モダリティーを受けている。
6.被験者は、SIRPAB-11-K322Aを開始する前の2週間以内に大きな手術を受けている。被験者は、最近の手術の何らかの臨床的に問題となる影響から回復していなければならない。
7.被験者は、妊娠している女性または授乳中の女性である。
8.被験者は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染がわかっている。
9.被験者は、慢性活動性B型またはC型肝炎(HBV/HCV)の感染がわかっている。
10.抗凝固剤(例えば、ワルファリン、低分子量ヘパリン、第Xa因子阻害薬)の長期的な治療的投与による治療を継続している。
11.自己免疫性溶血性貧血または自己免疫性血小板減少症の既往歴がある。
12.積極的で継続的な全身治療を必要とする併発二次がんの既往歴がある。
13.被験者は、試験参加を妨げるような何らかの重大な医学的状態、検査所見の異常、または精神疾患を有する。
14.被験者は、検査所見の異常の存在を含め、試験に参加した場合に被験者が許容できないリスクにさらされると考えられる何らかの状態を有している。
15.被験者は、試験データの解釈力に混乱をもたらす何らかの状態を有する。
16.セツキシマブの投与を受ける被験者について、グレード3もしくは4の注入反応を含むセツキシマブ不耐性の既往歴;セツキシマブの中断を必要とする重度の持続性ざ瘡状発疹;または間質性肺疾患がわかっている。
17.パートAの集中PDコホートにおけるフェルモキシトールMRI評価に参加する被験者について:
・任意の静脈内鉄産物に対するアレルギー反応の既往歴がある。
・フェルモキシトールまたはその成分のいずれか(例えば、鉄、デキストランまたは分子量1000ダルトン以上の多糖)に対して過敏であることがわかっている。
・MRI試験に対する何らかの禁忌、例えば、埋め込まれた金属製の材料/器具。
・鉄過剰を伴うヘモクロマトーシスの既往歴。
進行性固形癌(パートAステージ1及びパートB)、進行性大腸癌(CRC)及び/または進行性頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)(パートAステージ2及びパートB)、ならびにDLBCL(再発性DLBCL及び難治性DLBCLを含む)、濾胞性リンパ腫(グレード1、グレード2、グレード3a、グレード3b、再発性、及び難治性濾胞性リンパ腫を含む)、辺縁帯リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫などのCD20陽性NHLにおいて、抗体SIRPAB-11-K322Aを試験する。(パートAステージ3及びパートC)。
主要目的:
・SIRPAB-11-K322A単独及びセツキシマブまたはリツキシマブとの組み合わせの安全性及び忍容性を決定すること。
・SIRPAB-11-K322A単独及びセツキシマブまたはリツキシマブとの組み合わせの許容されない用量(NTD)、最大耐量(MTD)及び/または第2相試験の推奨用量(RP2D)を定義すること。
・SIRPAB-11-K322A単独及びセツキシマブまたはリツキシマブとの組み合わせの予備的な有効性に関する情報を提供すること。
・SIRPAB-11-K322Aの薬物動態学(PK)を特徴付けること。
・抗SIRPAB-11-K322A抗体の存在、頻度、及び機能的影響(ADA)を評価すること。
本試験は、進行性固形癌及び血液癌を有する被験者におけるSIRPAB-11-K322Aのオープンラベル第1相用量漸増(パートA)及び用量拡大(パートB及びC)ファースト・イン・ヒューマン臨床試験である。本試験の用量漸増パート(パートA)は、ベイズ法を使用して3つの段階で実施される。ステージ1は、進行性切除不能固形癌を有する被験者において静脈内(IV)投与されるSIRPAB-11-K322Aの漸増用量の安全性及び忍容性を評価して、SIRPAB-11-K322AのMTD、NTD、及び/またはRP2Dを決定する。ステージ2は、進行性CRC及び/またはSCCHNを有する被験者においていずれもIV投与されるセツキシマブ(週1回)と組み合わせたSIRPAB-11-K322Aの漸増用量の安全性及び忍容性を評価して、SIRPAB-11-K322A+セツキシマブのNTD、MTD、及び/またはRP2Dを決定する。ステージ3は、DLBCL、グレード1、2、及び3aの濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、ならびにマントル細胞リンパ腫を含むCD20陽性NHLを有する被験者においていずれもIV投与されるリツキシマブと組み合わせたSIRPAB-11-K322Aの漸増用量の安全性及び忍容性を評価して、SIRPAB-11-K322A+リツキシマブのMTD、NTD、及び/またはRP2Dを確立する。
・サイクル1の1~28日目(QW投与)中にSIRPAB-11-K322Aの4回の完全用量のうちの少なくとも3回(または計画されたサイクル1の総用量強度の少なくとも75%)を受けており、DLTがない者、または
・サイクル1の1~28日目中、SIRPAB-11-K322Aの少なくとも1回の用量もしくはその一部を受けた後にDLTを経験した者。
・サイクル1の1~28日目中にセツキシマブもしくはリツキシマブの4回の完全用量のうちの少なくとも3回及びSIRPAB-11-K322Aの4回の完全用量のうちの少なくとも3回(または計画されたセツキシマブ、リツキシマブ及びSIRPAB-11-K322Aのサイクル1の総用量強度の少なくとも75%)を受けており、DLTがない者、または
・サイクル1の1~28日目中、SIRPAB-11-K322Aの少なくとも1回の用量もしくはその一部を受けた後にDLTを経験した者。
18歳以上の被験者(男性または女性)で、進行性固形癌、例えば、進行性CRC、進行性SCCHN及びCD20陽性NHLを有し、標準的な抗がん療法で進行している場合(または医学的な併存疾患もしくは許容できない毒性に起因して耐えられない場合)または他に承認された従来の治療法がない場合、本試験に登録される。
完全な登録は、完了までおよそ30ヶ月かかることが予想される(パートAで18ヶ月ならびにパートB及びCで12ヶ月)。実薬投与及び治療後の追跡調査の完了には、更に30~36ヶ月かかることが予想される。試験全体として、およそ66ヶ月継続することが予想される。
試験薬(IP)のSIRPAB-11-K322Aは、IV投与で提供される。
有効性の主要項目は、腫瘍反応率である。被験者は、サイクル2、4、及び6後に有効性を評価し、その以降は3サイクルごとに有効性を評価する。治療された全ての被験者が有効性分析に含まれる。固形腫瘍について、評価は、主要な方法としては固形がんの効果判定基準(RECIST1.1)(Eisenhauer EA,et al.Eur J Cancer 2009;45(2):228-247)に基づき、補助的な方法としては免疫療法に関する修正版RECIST1.1(iRECIST)(Seymour L,et al.Lancet Oncol.2017;18:e143-e152)に基づく。NHLについては、NHL国際ワーキンググループ(IWG)効果判定基準を取り入れている「Lugano基準」(Cheson BD,et al.J Clin Oncol.2014;32(27):3059-3068)及びフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影(FDG PET)スキャンの解釈に関するDeauville基準(Itti E,et al.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2013 Sep;40(9):1312-20;Meignan M,et al.Leuk Lymphoma.2014 Jan;55(1):31-7)が有効性評価に利用される。
本試験に登録される被験者は、以下の基準を満たしていなければならない。
1.被験者は、試験に関連する何らかの評価/手順が実施される前に、インフォームド・コンセントフォーム(ICF)を理解し、自発的にICFに署名しなければならない。
2.被験者(男性または女性)は、ICFの署名時に18歳以上である。
3.被験者は、標準的な抗がん療法で進行している(または医学的な併存疾患もしくは許容できない毒性に起因して耐えられない)か、または他に承認された従来の治療法がなく、以下の組織学または細胞学的に確認されている必要がある。
・パートAステージ1の場合、進行性切除不能固形腫瘍。
・パートAステージ2の場合、進行性切除不能大腸癌または頭頸部扁平上皮癌。
・パートAステージ3の場合、CD20陽性非ホジキンリンパ腫(DLBCL、グレード1、2、及び3aの濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、ならびにマントル細胞リンパ腫を含む)
・パートBの場合、
-コホート1:RAS((KRASまたはNRAS)またはBRAF(V600E)の変異の分子的記録がある進行性切除不能大腸癌。NRAS及びKRAS変異は、ある特定の体細胞点変異を指す。
-コホート2:野生型RAS(コホート1に含まれるものと同じNRAS体細胞点変異がなく、またコホート1に含まれるものと同じKRAS体細胞点変異もない)、及びV600EについてBRAF WTである進行性切除不能大腸癌。
-コホート3:進行性切除不能頭頸部扁平上皮癌。
-コホート4:進行性切除不能固形腫瘍。
・パートCの場合
・コホート1:DLBCL、他に特定されない(NOS;無症候性組織学から転換したDLBCL、DLBCL組織学を有する高悪性度B細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、及び濾胞性リンパ腫グレード3bを含む)
・コホート2:濾胞性リンパ腫(グレード1、2、及び3a)
4.被験者は、ホルマリン固定パラフィン包理(FFPE)されたアーカイブ腫瘍組織が腫瘍ブロックまたは切片/マウント標本のいずれかで回収されることに同意している。
5.パートAの集中PDコホート、パートB及びパートCに参加する被験者については、被験者は、スクリーニング及びサイクル1中に、ペアの腫瘍生検に利用可能な腫瘍を有し、同意している。
6.固形腫瘍を有する被験者は、RECISTv1.1によって決定される少なくとも1つの測定可能な疾患部位を有していなければならない。NHL被験者は、Lugano/IWG基準によって定義されるように、CTまたはMRIによる断面画像で二次元的に測定可能な疾患を有していなければならない(Cheson BD,et al.J Clin Oncol.2014;32(27):3059-3068)。
7.被験者は、ECOG PSが0または1である。
8.被験者は、以下の臨床検査値を有していなければならない:
・絶対好中球数(ANC)≧1.5×109/L。成長因子の支援なく、7日間(ペグフィルグラスチムの場合14日間)。
・ヘモグロビン(Hgb)≧8g/dL。
・血小板(plt)≧75×109/L。輸血なしで7日間。
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGOT)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/SGPT)≦2.5×正常値上限(ULN)または肝臓腫瘍が存在する場合は≦5.0×ULN。
・血清ビリルビン≦1.5×ULN。
・Cockcroft-Gault式を使用した45mL/分以上の推定血清クレアチニンクリアランスまたは24時間の採尿を使用して測定したクレアチニンクリアランス。
・国際標準比(INR)<1.5×ULN及び部分トロンボプラスチン時間(PTT)<1.5×ULN。
9.妊娠可能な女性(FCBP)について:
・ICFへの署名以降、試験に参加している間、投与の中断、及びSIRPAB-11-K322Aの最終投与から最大56日間、異性との性的接触からの完全禁欲を約束するか(毎月調査し、原資料に記録しなければならない)、または少なくとも2つの効果的な避妊法(経口、注射、または埋め込み式のホルモン避妊薬;卵管結紮;子宮内避妊具;殺精子剤入りバリア避妊具;または精管切除したパートナー)を使用し、そのうちの1つはバリア法でなければならず、それを遵守することができることに同意すること。
・SIRPAB-11-K322A開始前の2つの定量的血清または尿妊娠検査が陰性であること。試験期間中及び試験治療終了56日後の妊娠検査の継続に同意していなければならない。これは、被験者が異性との性的接触からの完全禁欲を実施する場合にも適用される。被験者は、妊娠検査の結果が陰性になるまで、SIRPAB-11-K322Aの投与を受けない場合がある。
・スクリーニング中の定量的血清妊娠検査(少なくとも25mIU/mLの感度)が陰性であること。
・試験治療のサイクル1の-1日目前の72時間以内、及び後続の各サイクルの-1日目前の72時間以内の血清または尿妊娠検査が陰性であること(スクリーニング時の血清妊娠検査は、試験治療-1日前の72時間以内に実施されている場合、試験治療-1日前の72時間以内の検査として使用することができることに留意されたい)。血清または尿妊娠検査は、各FCBPの試験終了時にも実施されなければならない。
・SIRPAB-11-K322Aの最終投与後56日間は妊娠を避けること。
・セツキシマブ(パートAステージ2及びパートB)の投与を受ける妊娠可能な女性は、セツキシマブによる治療中、及びセツキシマブの最終投与から2ヶ月間、効果的な避妊法を使用するものとする。
・リツキシマブ(パートA、ステージ3及びパートC)の投与を受ける妊娠可能な女性は、リツキシマブによる治療中、及びリツキシマブの最終投与から12ヶ月間、効果的な避妊法を使用するものとする。
10.男性は、有効な精管切除を受けている場合であっても、ICFへの署名以降、試験に参加している間、投与の中断、及びSIRPAB-11-K322A中断から少なくとも56日間、完全禁欲を実施するか(毎月調査し、原資料に記録しなければならない)、または妊娠女性もしくはFCBPとの性的接触時にコンドーム(ラテックス製コンドーム推奨)を使用することに同意していなければならず、妊娠させることを避けるものとする。
11.被験者は、試験来院スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで厳守することができる。
以下のいずれかに該当する場合、被験者は登録から除外される:
1.被験者は、これまでにCD47またはSIRPαを対象とする治験薬の投与を受けたことがある。
2.高悪性度リンパ腫(バーキットまたはリンパ芽球性)。
3.被験者は、症候性の中枢神経系(CNS)の障害があるがんを有する。
4.被験者は、長期の全身性免疫抑制療法またはコルチコステロイド(例えば、過去14日間にわたる合計用量が140mgを超えるプレドニゾンまたは同等物)を受けている。過敏反応の前投与としての鼻腔内、吸入、局所、または局部コルチコステロイド注射(例えば、関節内注射)、またはステロイド(例えば、コンピューター断層撮影[CT]スキャンの前投与)は、この基準の例外である。
5.過去6ヶ月以内のクラスIIIもしくはIVのうっ血性心不全(CHF)または重度の非虚血性心筋症、不安定狭心症、心筋梗塞もしくは心室性不整脈の既往歴のある被験者。
6.被験者は、SIRPAB-11-K322A開始前に5半減期以下または4週間のいずれか短いほうで、全身がん指向性治療または治験モダリティーを受けている。
7.被験者は、SIRPAB-11-K322Aを開始する前の4週間以内にCAR-T療法による治療を受けている。
8.被験者は、SIRPAB-11-K322Aを開始する前の2週間以内に大きな手術を受けている。被験者は、最近の手術の何らかの臨床的に問題となる影響から回復していなければならない。
9.被験者は、妊娠している女性または授乳中の女性である。
10.被験者は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染がわかっている。
11.被験者は、慢性活動性B型またはC型肝炎(HBV/HCV)の感染がわかっている。
a.リツキシマブの投与を受けるNHL被験者で、活動性B型肝炎に感染しておらず(例えば、HBsAg陰性、抗HBc陽性)、HBV再活性化に対する適切な予防をしている者は、適格となる。
12.SIRPAB-11-K322Aを開始する前の3ヶ月以内に自己由来幹細胞移植を受けている。
13.SIRPAB-11-K322Aを開始する前の6ヶ月以内に標準強度または強度を落とした条件のいずれかで同種幹細胞移植を受けている。
14.抗凝固剤(例えば、ワルファリン、低分子量ヘパリン、第Xa因子阻害薬)の長期的な治療的投与による治療を継続している。
15.自己免疫性溶血性貧血または自己免疫性血小板減少症の既往歴がある。
16.積極的で継続的な全身治療を必要とする併発二次がんの既往歴がある。
17.被験者は、試験参加を妨げるような何らかの重大な医学的状態、検査所見の異常、または精神疾患を有する。
18.被験者は、検査所見の異常の存在を含め、試験に参加した場合に被験者が許容できないリスクにさらされると考えられる何らかの状態を有している。
19.被験者は、試験データの解釈力に混乱をもたらす何らかの状態を有する。
20.セツキシマブの投与を受ける被験者について、グレード3もしくは4の注入反応を含むセツキシマブ不耐性の既往歴;セツキシマブの中断を必要とする重度の持続性ざ瘡状発疹;または間質性肺疾患がわかっている。
21.パートAの集中PDコホートにおけるフェルモキシトールMRI評価に参加する固形腫瘍を有する被験者について:
・任意の静脈内鉄産物に対するアレルギー反応の既往歴がある。
・フェルモキシトールまたはその成分のいずれか(例えば、鉄、デキストランまたは分子量1000ダルトン以上の多糖)に対して過敏であることがわかっている。
・MRI試験に対する何らかの禁忌、例えば、埋め込まれた金属製の材料/器具。
・鉄過剰を伴うヘモクロマトーシスの既往歴。
セクション5.9.3に記載される試験と同様の第2の試験において、4つのNHL DLBCL細胞株:OCI-LY3(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures(DSMZ)より)、RIVA(DSMZより)、Karpas422(DSMZより)、及びPfeiffer(American Type Culture Collection(ATCC)より)を使用してリツキシマブ(0.67nMまたは0.1nM)ありまたはなしのSIRPAB-11-K322A(0.001nM~20nM)の食作用効果を評価した。細胞株のうちの2つのOCI-LY3及びRIVAは、活性化したB細胞様細胞であり、他の2つの細胞株Pfeiffer及びKarpas422は、胚中心B細胞様細胞である。
SIRPAB-11-K322Aは、循環単球、好中球、及び樹状細胞、ならびにいくつかの腫瘍細胞上のSIRPαに結合する。細胞の抗原を標的とする生物学的薬剤の臨床評価の1つは、その薬物が適切な標的に結合していることを示す受容体占有率(RO)である。受容体占有率アッセイは、生物学的作用につながることが予測される占有率レベルの数学的モデルを生成するために使用することができる貴重なデータを提供することができる。患者から採取した全血中の単球、好中球及び樹状細胞上のSIRPαに対するSIRPAB-11-K322Aの結合を正確に決定することができるように、SIRPαについてROアッセイを検証した。このアッセイは、非競合の抗SIRPα抗体を利用するものであり、この抗体を使用して、SIRPα発現細胞上でSIRPAB-11-K322Aが結合したSIRPα分子及び結合していないSIRPα分子の両方を特定することができる(図19A)。目的は、各SIRPAB-11-K322A用量グループの標的結合及び飽和を定量化することである。
表26.第1相臨床試験で0.3mg/kg及び1mg/kgの用量コホートで投与された患者のSIRPAB-11-K322Aの投与後24時間に代表的な受容体占有パーセントを測定した。
ヒト白血球は、その生物学的機能及び細胞表面抗原発現に基づいて、4つの主要なサブセット集団:Tリンパ球(CD3+)、Bリンパ球(CD19+)、単球(CD14)及びNKリンパ球(CD16+CD56+)に分けることができる。BD Multitest TBNK試薬(BD Biosciences,San Jose,CA USA)は、単球も定量できることが確認されており、これを使用して、SIRPAB-11-K322A投与後のこれらの細胞のサブセットのパーセンテージを決定した。SIRPAB-11-K322Aは、QW(毎週)投与された。
表28.用量0.3mg/mlのSIRPAB-11-K322Aで治療した患者における白血球サブセットの代表的なパーセンテージ(CD45+細胞(リンパ球)のパーセンテージ)
表29:用量1mg/kgのSIRPAB-11-K322Aで治療した患者における白血球サブセットの代表的なパーセンテージ(CD45+細胞(リンパ球)のパーセンテージ)
抗SIRPα及びコントロール抗体のヒトSIRPα、SIRPβ及びSIRPγ抗原への結合について、Biacore T200機器を使用する表面プラズモン共鳴によって決定し、比較した。本試験で比較される抗体には、SIRPAB-11-K322A、SIRPAB-12-K322A、配列番号224のアミノ酸配列の軽鎖及び配列番号225のアミノ酸配列の重鎖を有するSIRPα参照抗体(本実施例の参照抗体)、ならびにアイソタイプコントロール-K322A抗体が含まれる。簡潔に述べると、SIRPAB-11-K322A、SIRPAB-11-K322A、参照抗体、及びアイソタイプコントロール-K322A抗体をGE HealthcareのProtein A Series Sチップ(カタログ番号:29127556)のチャネル2上に0.5ug/mLで捕捉させた。次いで、ヒトSIRα、SIRPβ及びSIRγ抗原をマイクロ流路からチャネル1及び2に30μL/分の速度で注入した。Biacore BIAevaluationソフトウェアを使用して、各抗原濃度における抗原会合時間300秒及び抗原解離時間300秒の範囲にわたる共鳴信号を取得し、分析し、1:1Langmuirモデルでフィッティングを行った。フィッティングさせた曲線から決定された結合親和性を以下の表30に列挙する。表30に示されるように、SIRPAB-11-K322A及びSIRPAB-12-K322Aは、ヒトSIRPα、SIRPβ及びSIRPγ抗原に対する結合において、参照抗体よりも優れた結合親和性を有する。
表30:比較試験から決定された結合親和性(平衡定数KD、単位M)
参照抗体=配列番号224のアミノ酸配列の軽鎖及び配列番号225のアミノ酸配列の重鎖を有する参照抗SIRPα抗体
本明細書は、配列表のコンピューター可読形式(CRF)コピーとともに出願されている。10624-442-228_SEQ_LISTING.txtという名称のCRFは、2019年9月20日に作成され、サイズは298,057バイトで、配列表の紙のコピーと同一であり、その全体が参照により本明細書に援用される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
(a)配列番号67のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号80のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体によって認識されるヒトSIRPαのエピトープに結合するか、または
(b)配列番号67のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号80のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体と、ヒトSIRPαへの結合について競合する、
抗体またはその抗原結合断片。
(態様2)
SIRPαに結合する抗体またはその抗原結合断片であって、
(a)表1に記載される抗体SIRPAB-11、SIRPAB-12、SIRPAB-1、SIRPAB-2、SIRPAB-3、SIRPAB-4、SIRPAB-5、SIRPAB-6、SIRPAB-7、SIRPAB-8、SIRPAB-9、SIRPAB-10、またはSIRPAB-13のいずれか1つの軽鎖可変領域(VL)相補性決定領域1(CDR1)、VL CDR2、及びVL CDR3を含む軽鎖可変領域(VL);及び/または
(b)表2に記載される抗体SIRPAB-11、SIRPAB-12、SIRPAB-1、SIRPAB-2、SIRPAB-3、SIRPAB-4、SIRPAB-5、SIRPAB-6、SIRPAB-7、SIRPAB-8、SIRPAB-9、SIRPAB-10、またはSIRPAB-13のいずれか1つの重鎖可変領域(VH)相補性決定領域1(CDR1)、VH CDR2、及びVH CDR3を含む重鎖可変領域(VH)を含む、
前記抗体またはその抗原結合断片。
(態様3)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)表3に記載される抗体SIRPAB-11、SIRPAB-12、SIRPAB-1、SIRPAB-2、SIRPAB-3、SIRPAB-4、SIRPAB-5、SIRPAB-6、SIRPAB-7、SIRPAB-8、SIRPAB-9、SIRPAB-10、またはSIRPAB-13のいずれか1つの軽鎖可変領域(VL)フレームワーク1(FR1)、VL FR2、VL FR3、及びVL FR4を更に含む軽鎖可変領域(VL);及び/または
(b)表4に記載される抗体SIRPAB-11、SIRPAB-12、SIRPAB-1、SIRPAB-2、SIRPAB-3、SIRPAB-4、SIRPAB-5、SIRPAB-6、SIRPAB-7、SIRPAB-8、SIRPAB-9、SIRPAB-10、またはSIRPAB-13のいずれか1つの重鎖可変領域(VH)フレームワーク1(FR1)、VH FR2、VH FR3、及びVH FR4を更に含む重鎖可変領域(VH)を含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様4)
前記VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3が配列番号62、63、及び65のアミノ酸配列をそれぞれ含み、前記VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3が配列番号78、69、及び57のアミノ酸配列をそれぞれ含む、態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様5)
前記VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3が配列番号62、63、及び65のアミノ酸配列をそれぞれ含み、前記VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3が配列番号82、83、及び57のアミノ酸配列をそれぞれ含む、態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様6)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号18のアミノ酸配列を含むVLを含む、態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様7)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号46のアミノ酸配列を含むVLを含む、態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様8)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号67のアミノ酸配列を含むVLを含む、態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様9)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号9のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様1~3及び6~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様10)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号22のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様1~3及び6~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様11)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号27のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様1~3及び6~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様12)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号32のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様1~3及び6~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様13)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号36のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様1~3及び6~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様14)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号42のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様1~3及び6~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様15)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号50のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様1~3及び6~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様16)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号60のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様1~3及び6~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様17)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号71のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様1~3及び6~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様18)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号76のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様1~3及び6~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様19)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号80のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様1~3及び6~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様20)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号85のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様1~3及び6~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様21)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号90のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様1~3及び6~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様22)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号18のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号9のアミノ酸配列を含むVHを含む、態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様23)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号18のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号22のアミノ酸配列を含むVHを含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様24)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号18のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号27のアミノ酸配列を含むVHを含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様25)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号18のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号32のアミノ酸配列を含むVHを含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様26)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号18のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号36のアミノ酸配列を含むVHを含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様27)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号42のアミノ酸配列を含むVHを含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様28)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号50のアミノ酸配列を含むVHを含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様29)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号67のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号60のアミノ酸配列を含むVHを含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様30)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号67のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号71のアミノ酸配列を含むVHを含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様31)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号67のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号76のアミノ酸配列を含むVHを含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様32)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号67のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号80のアミノ酸配列を含むVHを含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様33)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号67のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号85のアミノ酸配列を含むVHを含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様34)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号67のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号90のアミノ酸配列を含むVHを含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様35)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号18、46、及び67からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVL;ならびに
(b)配列番号9、22、27、32、36、42、50、60、71、76、80、85、及び90からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVHを含む、
態様2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様36)
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトIgG1 Fc領域またはその変異体を含む、態様1~35のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様37)
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトIgG1-K322A Fc領域を含む、態様1~36のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様38)
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトIgG1-AAS Fc領域を含む、態様1~35のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様39)
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトIgG4 Fc領域またはその変異体を含む、態様1~35のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様40)
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトIgG4P Fc領域を含む、態様1~35及び39のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様41)
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトIgG4PE Fc領域を含む、態様1~35及び39のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様42)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号144及び155~159からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Fc領域を含む、態様1~35のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様43)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号211のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を更に含む、態様1~42に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様44)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号211のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域;ならびに
(b)配列番号144及び155~159からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Fc領域を含む、
態様1~35のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様45)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、態様1~4、8、29~34、及び35のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様46)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号142のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~4、19、32、及び35のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様47)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号142のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~4、8、19、32、及び35のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様48)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号200のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様49)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号202のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様50)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様51)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号208のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様52)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号209のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様53)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号210のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様54)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号142のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様55)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号119のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様56)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号204のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様57)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号205のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様58)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号98のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様59)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号120のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様60)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号112のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様61)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様62)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号118のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様63)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号111のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様64)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号212のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様65)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号213のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様66)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号214のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様67)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号215のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様68)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号216のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様69)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号217のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様70)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号218のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様71)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号219のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様72)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号220のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様73)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号221のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様74)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号222のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様75)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号223のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様76)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号207のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様77)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号117のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様78)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号110のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様79)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号148のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様80)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号200のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号212のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様81)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号200のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号213のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様82)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号200のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号214のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様83)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号200のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号215のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様84)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号200のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号216のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様85)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号202のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号217のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様86)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号202のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号218のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様87)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号219のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様88)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号220のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様89)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号221のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様90)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号142のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様91)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号204のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様92)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号222のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様93)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号200のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号223のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様94)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号200のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号207のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様95)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号208のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号117のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様96)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号209のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号110のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様97)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号119のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様98)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号98のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様99)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号120のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様100)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号112のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様101)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号205のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様102)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様103)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号118のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様104)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号111のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様105)
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号143、200、202、208、209、及び210からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖;ならびに
(b)配列番号212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、142、204、222、223、207、117、110、148、119、98、120、112、205、106、118、及び111からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
態様1~46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様106)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内の残基67~98のうちの少なくとも1つに結合する、態様1~105のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様107)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内の残基67~74のうちの少なくとも1つに結合する、態様106に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様108)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内の残基93~98のうちの少なくとも1つに結合する、態様106に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様109)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内の残基30~93のうちの少なくとも1つに結合する、態様1~105のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様110)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内のL30、I36、Q52、T67、R69、F74、K93、R95、K96、及びS98からなる群から選択される少なくとも1つの残基に結合する、態様1~109のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様111)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内のL30に結合する、態様110に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様112)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内のI36に結合する、態様110に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様113)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内のQ52に結合する、態様110に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様114)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内のT67に結合する、態様110に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様115)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内のR69に結合する、態様110に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様116)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内のF74に結合する、態様110に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様117)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内のK93に結合する、態様110に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様118)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内のR95に結合する、態様110に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様119)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内のK96に結合する、態様110に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様120)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内のS98に結合する、態様110に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様121)
SIRPαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号146のアミノ酸配列内のT67、R69、R95、K96、及びS98に結合する、態様110に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様122)
前記抗体またはその抗原結合断片が、SIRPαとCD47との間の結合を減少させる、態様1~121のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様123)
前記SIRPαが、配列番号149、150、151、152、153、及び154からなる群から選択されるIgVドメインのハプロタイプを含む、態様122に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様124)
前記抗体またはその抗原結合断片が、6つのSIRPαハプロタイプのそれぞれに対するCD47の結合を減少させ、
前記6つのSIRPαハプロタイプは、SIRPα v1、SIRPα v2、SIRPα v3、SIRPα v4、SIRPα v5、及びSIRPα v6からなり、
IgV-ドメインに配列番号149を含むSIRPα v1、IgV-ドメインに配列番号150を含むSIRPα v2、IgV-ドメインに配列番号151を含むSIRPα v3、IgV-ドメインに配列番号152を含むSIRPα v4、IgV-ドメインに配列番号153を含むSIRPα v5、及びIgV-ドメインに配列番号154を含むSIRPα v6、
態様122または123に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様125)
前記CD47-SIRPα結合の減少が、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%である、態様122~124のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様126)
CD47-SIRPα結合を減少させる前記抗体またはその抗原結合断片のEC 50 が、約1pM~約10pM、約10pM~約100pM、約100pM~約1nM、約1nM~約10nM、または約10nM~約100nMである、態様122~125のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様127)
CD47-SIRPα結合を減少させる前記抗体またはその抗原結合断片のEC 50 が、約2nM、約2.1nM、約2.2nM、約2.3nM、約2.4nM、約2.5nM、約2.6nM、約2.7nM、約2.8nM、約2.9nM、約3nM、約3.1nM、約3.2nM、約3.3nM、約3.4nM、約3.5nM、約3.6nM、約3.7nM、約3.8nM、約3.9nM、約4.0nM、約4.1nM、約4.2nM、約4.3nM、約4.4nM、約4.5nM、約4.6nM、約4.7nM、約4.8nM、約4.9nM、約5.0nM、約5.1nM、約5.2nM、約5.3nM、約5.4nM、約5.5nM、約5.6nM、約5.7nM、約5.8nM、約5.9nM、または約6.0nMである、態様122~126のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様128)
前記抗体またはその抗原結合断片が、6つのSIRPαハプロタイプのうちの1つ以上に特異的に結合し、
前記6つのSIRPαハプロタイプは、SIRPα v1、SIRPα v2、SIRPα v3、SIRPα v4、SIRPα v5、及びSIRPα v6からなり、
IgV-ドメインに配列番号149を含むSIRPα v1、IgV-ドメインに配列番号150を含むSIRPα v2、IgV-ドメインに配列番号151を含むSIRPα v3、IgV-ドメインに配列番号152を含むSIRPα v4、IgV-ドメインに配列番号153を含むSIRPα v5、及びIgV-ドメインに配列番号154を含むSIRPα v6、
態様1~121のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様129)
前記抗体またはその抗原結合断片が、前記6つのSIRPαハプロタイプのそれぞれに結合する、態様128に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様130)
前記抗体またはその抗原結合断片が、5nM以下の解離定数(K D )で、前記6つのSIRPαハプロタイプのそれぞれに結合する、態様129に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様131)
前記抗体またはその抗原結合断片が、0.2nM以下のK D で、精製されたSIRPα v1に結合する、態様128~130のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様132)
前記抗体またはその抗原結合断片が、約0.13nMのK D で、精製されたSIRPα v1に結合する、態様128~131のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様133)
前記抗体またはその抗原結合断片が、5nM以下のK D で、精製されたSIRPα v2に結合する、態様128~132のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様134)
前記抗体またはその抗原結合断片が、約4.4nMのK D で、精製されたSIRPα v2に結合する、態様128~133のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様135)
前記抗体またはその抗原結合断片が、0.2nM以下のK D で、精製されたSIRPα v3に結合する、態様128~134のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様136)
前記抗体またはその抗原結合断片が、約0.15nMのK D で、精製されたSIRPα v3に結合する、態様128~135のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様137)
前記抗体またはその抗原結合断片が、2nM以下のK D で、精製されたSIRPα v4に結合する、態様128~136のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様138)
前記抗体またはその抗原結合断片が、約1.5nMのK D で、精製されたSIRPα v4に結合する、態様128~137のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様139)
前記抗体またはその抗原結合断片が、0.7nM以下のK D で、精製されたSIRPα v5に結合する、態様128~138のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様140)
前記抗体またはその抗原結合断片が、約0.6nMのK D で、精製されたSIRPα v5に結合する、態様128~139のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様141)
前記抗体またはその抗原結合断片が、0.2nM以下のK D で、精製されたSIRPα v6に結合する、態様128~140のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様142)
前記抗体またはその抗原結合断片が、約0.18nMのK D で、精製されたSIRPα v6に結合する、態様128~141のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様143)
前記抗体またはその抗原結合断片が、細胞上に発現されるヒトSIRPαに、約1pM~約10pM、約10pM~約100pM、約100pM~約1nM、約1nM~約10nM、または約10nM~約100nMのEC 50 で結合する、態様1~142のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様144)
前記EC 50 が、約2nM、約2.1nM、約2.2nM、約2.3nM、約2.4nM、約2.5nM、約2.6nM、約2.7nM、約2.8nM、約2.9nM、約3nM、約3.1nM、約3.2nM、約3.3nM、約3.4nM、約3.5nM、約3.6nM、約3.7nM、約3.8nM、約3.9nM、約4.0nM、約4.1nM、約4.2nM、約4.3nM、約4.4nM、約4.5nM、約4.6nM、約4.7nM、約4.8nM、約4.9nM、約5.0nM、約5.1nM、約5.2nM、約5.3nM、約5.4nM、約5.5nM、約5.6nM、約5.7nM、約5.8nM、約5.9nM、または約6.0nMである、態様143に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様145)
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトSIRPα及び/またはサルSIRPαに特異的に結合するが、げっ歯類SIRPαには結合しない、態様1~144のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様146)
前記抗体またはその抗原結合断片が、細胞上に発現されるカニクイザルSIRPαに、約1pM~約10pM、約10pM~約100pM、約100pM~約1nM、約1nM~約10nM、または約10nM~約100nMのEC 50 で結合する、態様1~145のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様147)
前記EC 50 が、約2nM、約2.1nM、約2.2nM、約2.3nM、約2.4nM、約2.5nM、約2.6nM、約2.7nM、約2.8nM、約2.9nM、約3nM、約3.1nM、約3.2nM、約3.3nM、約3.4nM、約3.5nM、約3.6nM、約3.7nM、約3.8nM、約3.9nM、約4.0nM、約4.1nM、約4.2nM、約4.3nM、約4.4nM、約4.5nM、約4.6nM、約4.7nM、約4.8nM、約4.9nM、約5.0nM、約5.1nM、約5.2nM、約5.3nM、約5.4nM、約5.5nM、約5.6nM、約5.7nM、約5.8nM、約5.9nM、または約6.0nMである、態様146に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様148)
前記抗体またはその抗原結合断片が、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させる、態様1~147のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様149)
前記抗体またはその抗原結合断片が、単一治療薬として使用される、態様148に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様150)
前記抗体またはその抗原結合断片が、第2の治療薬と組み合わせて使用される、態様148に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様151)
前記第2の治療薬が、セツキシマブ及びリツキシマブからなる群から選択される、態様150に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様152)
SIRPαが、前記マクロファージ、前記がん細胞、または前記マクロファージと前記がん細胞の両方に発現している、態様148~151のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様153)
SIRPαが、6つのSIRPαハプロタイプのうちの1つ以上であり、
前記6つのSIRPαハプロタイプは、SIRPα v1、SIRPα v2、SIRPα v3、SIRPα v4、SIRPα v5、及びSIRPα v6からなり、
IgV-ドメインに配列番号149を含むSIRPα v1、IgV-ドメインに配列番号150を含むSIRPα v2、IgV-ドメインに配列番号151を含むSIRPα v3、IgV-ドメインに配列番号152を含むSIRPα v4、IgV-ドメインに配列番号153を含むSIRPα v5、及びIgV-ドメインに配列番号154を含むSIRPα v6、
態様152に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様154)
前記抗体またはその抗原結合断片が、マクロファージの集団における食作用性マクロファージの最小パーセンテージを約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%に増加させる、態様148~153のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様155)
前記抗体またはその抗原結合断片が、前記マクロファージの食作用を約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%または1000%増加させる、態様148~154のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様156)
前記がん細胞が、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫からなる群から選択される、態様148~155のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様157)
前記抗体またはその抗原結合断片が、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用活性を増加させることにおいて、第2の治療薬と相乗作用を示す、態様1~147のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様158)
前記第2の治療薬が、セツキシマブ及びリツキシマブからなる群から選択される、態様157に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様159)
SIRPαが、前記マクロファージ、前記がん細胞、または前記マクロファージと前記がん細胞の両方に発現している、態様157または158に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様160)
SIRPαが、6つのSIRPαハプロタイプのうちの1つ以上であり、
前記6つのSIRPαハプロタイプは、SIRPα v1、SIRPα v2、SIRPα v3、SIRPα v4、SIRPα v5、及びSIRPα v6からなり、
IgV-ドメインに配列番号149を含むSIRPα v1、IgV-ドメインに配列番号150を含むSIRPα v2、IgV-ドメインに配列番号151を含むSIRPα v3、IgV-ドメインに配列番号152を含むSIRPα v4、IgV-ドメインに配列番号153を含むSIRPα v5、及びIgV-ドメインに配列番号154を含むSIRPα v6、
態様159に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様161)
相乗的に誘導された食作用性マクロファージのパーセンテージと、前記抗体または抗原結合断片及び前記第2の治療薬でそれぞれ誘導された食作用性パーセンテージの合計との間の差が、約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、または70%である、態様157~160のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様162)
前記抗体または抗原結合断片及び前記第2の治療薬が、相乗的に、前記食作用性マクロファージのパーセンテージを、前記抗体または抗原結合断片及び前記第2の治療薬でそれぞれ誘導された食作用性パーセンテージの合計に対して約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、300%、または400%増加させる、態様157~160のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様163)
前記がん細胞が、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫からなる群から選択される、態様157~162のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様164)
前記抗体またはその抗原結合断片が、アイソタイプコントロール抗体と比較して、減弱したADCC活性、減弱したADCP活性、及び/または減弱したCDC活性を有する、態様1~163のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様165)
最大ADCC活性が、殺傷された標的細胞のパーセンテージによって測定される場合、約5%、10%、20%、30%、または40%以下の細胞傷害である、態様164に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様166)
最大ADCP活性が、約5%、10%、20%、または30%以下の自己由来T細胞及び/または単球を標的とする食作用性マクロファージである、態様164に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様167)
CDCアッセイにおける前記抗体またはその抗原結合断片のEC50が、少なくとも100μMである、態様164に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様168)
前記抗体またはその抗原結合断片が、アイソタイプコントロール抗体によって誘導されるサイトカイン放出のレベルよりも多いサイトカイン放出を誘導しない、態様1~167のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様169)
前記抗体が、モノクローナル抗体である、態様1~168のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様170)
前記抗体が、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体である、態様1~169のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様171)
前記ヒト化抗体が、脱免疫化抗体または複合ヒト抗体である、態様170に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様172)
前記抗体またはその抗原結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’) 2 、Fv、scFv、dsFv、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、または抗体断片から形成された多重特異性抗体である、態様1~171のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様173)
前記抗体またはその抗原結合断片が、作用物質にコンジュゲートされる、態様1~172のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様174)
前記作用物質が、放射性同位体、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、及び化学発光化合物からなる群から選択される、態様173に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(態様175)
態様1~174のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片、及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
(態様176)
態様1~175のいずれか1項に記載の抗体のVH、VL、またはVHとVLの両方をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
(態様177)
態様1~176のいずれか1項に記載の抗体の重鎖、軽鎖、または重鎖と軽鎖の両方をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
(態様178)
前記ポリヌクレオチドが、プロモーターに作動可能に連結される、態様176または177に記載のポリヌクレオチド。
(態様179)
態様176または177に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(態様180)
態様176または177に記載のポリヌクレオチドを含む、細胞。
(態様181)
態様179に記載のベクターを含む、細胞。
(態様182)
態様1~174のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片を産生する、単離細胞。
(態様183)
態様1~174のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、キット。
(態様184)
ヒトSIRPαのエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を作製する方法であって、前記抗体またはその抗原結合断片を発現するように態様180~182のいずれか1項に記載の細胞を培養することを含む、前記方法。
(態様185)
ヒトSIRPαのエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を作製する方法であって、態様176~178のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを発現させることを含む、前記方法。
(態様186)
マクロファージによる食作用を増加させる方法であって、態様1~174のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量と前記マクロファージを接触させることを含む、前記方法。
(態様187)
前記マクロファージによる食作用活性が、約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%または1000%増加する、態様186に記載の方法。
(態様188)
マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージを増加させる方法であって、態様1~174のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量と前記マクロファージを接触させることを含む、前記方法。
(態様189)
前記マクロファージの集団における食作用性マクロファージの最小パーセンテージが、約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%に増加する、態様188に記載の方法。
(態様190)
マクロファージの集団によるがん細胞の食作用を増加させる方法であって、態様1~174のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量と前記がん細胞、前記マクロファージ、または前記がん細胞と前記マクロファージの両方を接触させることを含む、前記方法。
(態様191)
前記マクロファージの集団における食作用性マクロファージの最小パーセンテージが、約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%に増加する、態様190に記載の方法。
(態様192)
前記マクロファージによる食作用が、第1の蛍光色素で標識されたマクロファージ及び第2の蛍光色素で標識されたがん細胞を共培養することによって測定され、前記第1の蛍光色素と前記第2の蛍光色素は、異なる、態様186~191のいずれか1項に記載の方法。
(態様193)
前記食作用性マクロファージのパーセンテージが、がん細胞を含むマクロファージのパーセンテージを決定することによって測定される、態様188~189及び191~192のいずれか1項に記載の方法。
(態様194)
対象におけるがん細胞の食作用を増加させる方法であって、態様1~174のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(態様195)
対象における食作用によるがん細胞の排除を増加させる方法であって、態様1~174のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(態様196)
対象における免疫除去のためにがん細胞を標的とする方法であって、態様1~174のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(態様197)
対象のがんを治療する方法であって、態様1~174のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(態様198)
前記がんが、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択されるがんである、態様194~197のいずれか1項に記載の方法。
(態様199)
前記がんが、非ホジキンリンパ腫である、態様194~197のいずれか1項に記載の方法。
(態様200)
前記がんが、グレード1の濾胞性リンパ腫、グレード2の濾胞性リンパ腫、グレード3aの濾胞性リンパ腫、グレード3bの濾胞性リンパ腫、再発性濾胞性リンパ腫、難治性濾胞性リンパ腫、再発性DLBCL、及び難治性DLBCLからなる群から選択されるがんである、態様194~197のいずれか1項に記載の方法。
(態様201)
前記がん細胞、前記マクロファージ、または前記がん細胞と前記マクロファージの両方が、SIRPαを発現する、態様186~200のいずれか1項に記載の方法。
(態様202)
SIRPαが、6つのSIRPαハプロタイプのうちの1つ以上であり、
前記6つのSIRPαハプロタイプは、SIRPα v1、SIRPα v2、SIRPα v3、SIRPα v4、SIRPα v5、及びSIRPα v6からなり、
IgV-ドメインに配列番号149を含むSIRPα v1、IgV-ドメインに配列番号150を含むSIRPα v2、IgV-ドメインに配列番号151を含むSIRPα v3、IgV-ドメインに配列番号152を含むSIRPα v4、IgV-ドメインに配列番号153を含むSIRPα v5、及びIgV-ドメインに配列番号154を含むSIRPα v6、
態様201に記載の方法。
(態様203)
前記抗体またはその抗原結合断片が、第2の治療薬と共投与される、態様186~202のいずれか1項に記載の方法。
(態様204)
前記第2の治療薬が、セツキシマブ及びリツキシマブからなる群から選択される、態様203に記載の方法。
(態様205)
前記対象が、ヒト、サル、マウス、イヌ、及びラットからなる群から選択される、態様194~204のいずれか1項に記載の方法。
Claims (64)
- ヒトSIRPαに結合する抗体またはその抗原結合断片であって:
(i)配列番号67のアミノ酸配列を有するVLの、それぞれVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含む、VL;ならびに
(ii)配列番号80のアミノ酸配列を有するVHの、それぞれVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含む、VH、を含む、前記抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号62を含むVL相補性決定領域1(CDR1)、
配列番号63を含むVL CDR2、及び
配列番号65を含むVL CDR3を含む、軽鎖可変領域(VL);ならびに
(b)配列番号78を含むVH CDR1、
配列番号69を含むVH CDR2、及び
配列番号57を含むVH CDR3を含む、重鎖可変領域(VH)を含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号67のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、VLを含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号67のアミノ酸配列を含む、VLを含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号80のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、VHを含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号80のアミノ酸配列を含む、VHを含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号67のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、VL;及び
配列番号80のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、VHを含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号67のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号80のアミノ酸配列を含むVH、を含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)ヒトIgG1 Fc領域もしくはその変異体;
(b)ヒトIgG1-K322A Fc領域;
(c)ヒトIgG1-AAS Fc領域;
(d)ヒトIgG4 Fc領域もしくはその変異体;
(e)ヒトIgG4P Fc領域;または
(f)ヒトIgG4PE Fc領域、を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号144及び155~159からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Fc領域を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号211のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を更に含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)配列番号211のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域;ならびに
(b)配列番号144及び155~159からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Fc領域を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号143のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号142のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号142のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)配列番号143のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号142のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号142のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号119のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号119のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)配列番号143のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号119のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号119のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号98のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号98のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)配列番号143のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号98のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号98のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号120のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号120のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)配列番号143のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号120のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号120のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号112のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号112のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)配列番号143のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号112のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号112のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - SIRPαに結合する場合、前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号146のアミノ酸配列内の残基67~98のうちの少なくとも1つ;
(b)配列番号146のアミノ酸配列内の残基67~74のうちの少なくとも1つ;
(c)配列番号146のアミノ酸配列内の残基93~98のうちの少なくとも1つ;
(d)配列番号146のアミノ酸配列内の残基30~93のうちの少なくとも1つ;
(e)配列番号146のアミノ酸配列内のL30、I36、Q52、T67、R69、F74、K93、R95、K96、及びS98からなる群から選択される少なくとも1つの残基;
(f)配列番号146のアミノ酸配列内のL30;
(g)配列番号146のアミノ酸配列内のI36;
(h)配列番号146のアミノ酸配列内のQ52;
(i)配列番号146のアミノ酸配列内のT67;
(j)配列番号146のアミノ酸配列内のR69;
(k)配列番号146のアミノ酸配列内のF74;
(l)配列番号146のアミノ酸配列内のK93;
(m)配列番号146のアミノ酸配列内のR95;
(n)配列番号146のアミノ酸配列内のK96;
(o)配列番号146のアミノ酸配列内のS98;または
(p)配列番号146のアミノ酸配列内のT67、R69、R95、K96、及びS98、に結合する、請求項1~34のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)前記抗体またはその抗原結合断片が、SIRPαとCD47との間の結合を減少させ;ここで
任意に前記SIRPαが、配列番号149、150、151、152、153、及び154からなる群から選択されるIgVドメインのハプロタイプを含むか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、6つのSIRPαハプロタイプのそれぞれに対するCD47の結合を減少させ:ここで
(1)前記6つのSIRPαハプロタイプは、SIRPα v1、SIRPα v2、SIRPα v3、SIRPα v4、SIRPα v5、及びSIRPα v6からなり、かつ
(2)SIRPα v1はIgV-ドメインに配列番号149を含み、SIRPα v2はIgV-ドメインに配列番号150を含み、SIRPα v3はIgV-ドメインに配列番号151を含み、SIRPα v4はIgV-ドメインに配列番号152を含み、SIRPα v5はIgV-ドメインに配列番号153を含み、かつSIRPα v6はIgV-ドメインに配列番号154を含むか;
任意にCD47-SIRPα結合の減少が、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%であるか;
任意にCD47-SIRPα結合を減少させる前記抗体またはその抗原結合断片のEC50が、約1pM~約10pM、約10pM~約100pM、約100pM~約1nM、約1nM~約10nM、または約10nM~約100nMであるか;あるいは
任意にCD47-SIRPα結合を減少させる前記抗体またはその抗原結合断片のEC50が、約2nM、約2.1nM、約2.2nM、約2.3nM、約2.4nM、約2.5nM、約2.6nM、約2.7nM、約2.8nM、約2.9nM、約3nM、約3.1nM、約3.2nM、約3.3nM、約3.4nM、約3.5nM、約3.6nM、約3.7nM、約3.8nM、約3.9nM、約4.0nM、約4.1nM、約4.2nM、約4.3nM、約4.4nM、約4.5nM、約4.6nM、約4.7nM、約4.8nM、約4.9nM、約5.0nM、約5.1nM、約5.2nM、約5.3nM、約5.4nM、約5.5nM、約5.6nM、約5.7nM、約5.8nM、約5.9nM、または約6.0nMである;
(b)前記抗体またはその抗原結合断片が、6つのSIRPαハプロタイプのうちの1つ以上に特異的に結合し、ここで
前記6つのSIRPαハプロタイプは、SIRPα v1、SIRPα v2、SIRPα v3、SIRPα v4、SIRPα v5、及びSIRPα v6からなり、かつ
SIRPα v1はIgV-ドメインに配列番号149を含み、SIRPα v2はIgV-ドメインに配列番号150を含み、SIRPα v3はIgV-ドメインに配列番号151を含み、SIRPα v4はIgV-ドメインに配列番号152を含み、SIRPα v5はIgV-ドメインに配列番号153を含み、かつSIRPα v6はIgV-ドメインに配列番号154を含み;ここで
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、前記6つのSIRPαハプロタイプのそれぞれに結合するか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、5nM以下の解離定数(KD)で、前記6つのSIRPαハプロタイプのそれぞれに結合するか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、0.2nM以下のKDで、精製されたSIRPα v1に結合するか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、約0.13nMのKDで、精製されたSIRPα v1に結合するか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、5nM以下のKDで、精製されたSIRPα v2に結合するか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、約4.4nMのKDで、精製されたSIRPα v2に結合するか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、0.2nM以下のKDで、精製されたSIRPα v3に結合するか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、約0.15nMのKDで、精製されたSIRPα v3に結合するか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、2nM以下のKDで、精製されたSIRPα v4に結合するか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、約1.5nMのKDで、精製されたSIRPα v4に結合するか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、0.7nM以下のKDで、精製されたSIRPα v5に結合するか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、約0.6nMのKDで、精製されたSIRPα v5に結合するか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、0.2nM以下のKDで、精製されたSIRPα v6に結合するか;あるいは
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、約0.18nMのKDで、精製されたSIRPα v6に結合する;
(c)前記抗体またはその抗原結合断片が、細胞上に発現されるヒトSIRPαに、約1pM~約10pM、約10pM~約100pM、約100pM~約1nM、約1nM~約10nM、または約10nM~約100nMのEC50で結合し;あるいは
任意に前記EC50が、約2nM、約2.1nM、約2.2nM、約2.3nM、約2.4nM、約2.5nM、約2.6nM、約2.7nM、約2.8nM、約2.9nM、約3nM、約3.1nM、約3.2nM、約3.3nM、約3.4nM、約3.5nM、約3.6nM、約3.7nM、約3.8nM、約3.9nM、約4.0nM、約4.1nM、約4.2nM、約4.3nM、約4.4nM、約4.5nM、約4.6nM、約4.7nM、約4.8nM、約4.9nM、約5.0nM、約5.1nM、約5.2nM、約5.3nM、約5.4nM、約5.5nM、約5.6nM、約5.7nM、約5.8nM、約5.9nM、または約6.0nMである;
(d)前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトSIRPα及び/またはサルSIRPαに特異的に結合するが、げっ歯類SIRPαには結合しない;あるいは
(e)前記抗体またはその抗原結合断片が、細胞上に発現されるカニクイザルSIRPαに、約1pM~約10pM、約10pM~約100pM、約100pM~約1nM、約1nM~約10nM、または約10nM~約100nMのEC50で結合し、あるいは
任意に前記EC50が、約2nM、約2.1nM、約2.2nM、約2.3nM、約2.4nM、約2.5nM、約2.6nM、約2.7nM、約2.8nM、約2.9nM、約3nM、約3.1nM、約3.2nM、約3.3nM、約3.4nM、約3.5nM、約3.6nM、約3.7nM、約3.8nM、約3.9nM、約4.0nM、約4.1nM、約4.2nM、約4.3nM、約4.4nM、約4.5nM、約4.6nM、約4.7nM、約4.8nM、約4.9nM、約5.0nM、約5.1nM、約5.2nM、約5.3nM、約5.4nM、約5.5nM、約5.6nM、約5.7nM、約5.8nM、約5.9nM、または約6.0nMである、請求項1~35のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (i)前記抗体またはその抗原結合断片が、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ;ここで
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、単一治療薬として使用されるか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、第2の治療薬と組み合わせて使用され、ここで任意に前記第2の治療薬が、セツキシマブ及びリツキシマブからなる群から選択されるか;
任意にSIRPαが、前記マクロファージ、前記がん細胞、または前記マクロファージと前記がん細胞の両方に発現しているか;
任意にSIRPαが、6つのSIRPαハプロタイプのうちの1つ以上であり、
(1)前記6つのSIRPαハプロタイプは、SIRPα v1、SIRPα v2、SIRPα v3、SIRPα v4、SIRPα v5、及びSIRPα v6からなり、かつ
(2)SIRPα v1はIgV-ドメインに配列番号149を含み、SIRPα v2はIgV-ドメインに配列番号150を含み、SIRPα v3はIgV-ドメインに配列番号151を含み、SIRPα v4はIgV-ドメインに配列番号152を含み、SIRPα v5はIgV-ドメインに配列番号153を含み、かつSIRPα v6はIgV-ドメインに配列番号154を含むか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、マクロファージの集団における食作用性マクロファージの最小パーセンテージを約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%に増加させるか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片が、前記マクロファージの食作用を約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%または1000%増加させるか;あるいは
任意に前記がん細胞が、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫からなる群から選択される;あるいは
(ii)前記抗体またはその抗原結合断片が、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させることにおいて、第2の治療薬と相乗作用を示し;ここで
任意に前記第2の治療薬が、セツキシマブ及びリツキシマブからなる群から選択されるか;
任意にSIRPαが、前記マクロファージ、前記がん細胞、または前記マクロファージと前記がん細胞の両方に発現しているか;
任意にSIRPαが、6つのSIRPαハプロタイプのうちの1つ以上であり、
(1)前記6つのSIRPαハプロタイプは、SIRPα v1、SIRPα v2、SIRPα v3、SIRPα v4、SIRPα v5、及びSIRPα v6からなり、かつ
(2)SIRPα v1はIgV-ドメインに配列番号149を含み、SIRPα v2はIgV-ドメインに配列番号150を含み、SIRPα v3はIgV-ドメインに配列番号151を含み、SIRPα v4はIgV-ドメインに配列番号152を含み、SIRPα v5はIgV-ドメインに配列番号153を含み、かつSIRPα v6はIgV-ドメインに配列番号154を含むか;
任意に相乗的に誘導された食作用性マクロファージのパーセンテージと、前記抗体またはその抗原結合断片及び前記第2の治療薬でそれぞれ誘導された食作用性パーセンテージの合計との間の差が、約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、または70%であるか;
任意に前記抗体またはその抗原結合断片及び前記第2の治療薬が、相乗的に、前記食作用性マクロファージのパーセンテージを、前記抗体またはその抗原結合断片及び前記第2の治療薬でそれぞれ誘導された食作用性パーセンテージの合計に対して約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、300%、または400%増加させるか;あるいは
任意に前記がん細胞が、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項1~36のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (i)前記抗体またはその抗原結合断片が、アイソタイプコントロール抗体と比較して、減弱したADCC活性、減弱したADCP活性、及び/または減弱したCDC活性を有し;ここで
任意に最大ADCC活性が、殺傷された標的細胞のパーセンテージによって測定される場合、約5%、10%、20%、30%、または40%以下の細胞傷害であるか;
任意に最大ADCP活性が、約5%、10%、20%、または30%以下の自己由来T細胞及び/または単球を標的とする食作用性マクロファージであるか;あるいは
任意にCDCアッセイにおける前記抗体またはその抗原結合断片のEC50が、少なくとも100μMである;あるいは
(ii)前記抗体またはその抗原結合断片が、アイソタイプコントロール抗体によって誘導されるサイトカイン放出のレベルよりも多いサイトカイン放出を誘導しない、請求項1~37のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (i)前記抗体が、モノクローナル抗体であるか;
(ii)前記抗体が、ヒト抗体であるか;
(iii)前記抗体またはその抗原結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、dsFv、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、または抗体断片から形成された多重特異性抗体であるか;あるいは
(iv)前記抗体またはその抗原結合断片が、作用物質にコンジュゲートされ;ここで
任意に前記作用物質が、放射性同位体、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、及び化学発光化合物からなる群から選択される、請求項1~38のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 請求項1~39のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片、及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- (a)請求項1~39のいずれか1項に記載の抗体のVHとVLの両方;あるいは
(b)請求項1~39のいずれか1項に記載の抗体の重鎖と軽鎖の両方をコードする、ヌクレオチド配列を含み;
任意にプロモーターに作動可能に連結される、ポリヌクレオチド。 - 請求項41に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- (i)請求項41に記載のポリヌクレオチドを含むか;
(ii)請求項42に記載のベクターを含むか;あるいは
(iii)請求項1~39のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片を産生する、細胞。 - 請求項1~39のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、キット。
- ヒトSIRPαのエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を作製する方法であって:
(i)前記抗体またはその抗原結合断片を発現するように請求項43に記載の細胞を培養すること;あるいは
(ii)請求項41に記載のポリヌクレオチドを発現させること、を含む、前記方法。 - (a)マクロファージによる食作用を増加させる;
(b)マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージを増加させる;または
(c)マクロファージの集団によるがん細胞の食作用を増加させるための、医薬組成物であって、請求項1~39のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、前記医薬組成物。 - (a)において、前記マクロファージによる食作用活性が、約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%または1000%増加する、請求項46に記載の医薬組成物。
- (b)において、前記マクロファージの集団における食作用性マクロファージの最小パーセンテージが、約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%に増加する、請求項46に記載の医薬組成物。
- (c)において、前記マクロファージの集団における食作用性マクロファージの最小パーセンテージが、約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%に増加する、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記マクロファージによる食作用が、第1の蛍光色素で標識されたマクロファージ及び第2の蛍光色素で標識されたがん細胞を共培養することによって測定され、前記第1の蛍光色素と前記第2の蛍光色素は、異なる、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記食作用性マクロファージのパーセンテージが、がん細胞を含むマクロファージのパーセンテージを決定することによって測定される、請求項46記載の医薬組成物。
- 前記がん細胞、前記マクロファージ、または前記がん細胞と前記マクロファージの両方が、SIRPαを発現する、請求項46記載の医薬組成物。
- SIRPαが、6つのSIRPαハプロタイプのうちの1つ以上であり、
前記6つのSIRPαハプロタイプは、SIRPα v1、SIRPα v2、SIRPα v3、SIRPα v4、SIRPα v5、及びSIRPα v6からなり、かつ
SIRPα v1はIgV-ドメインに配列番号149を含み、SIRPα v2はIgV-ドメインに配列番号150を含み、SIRPα v3はIgV-ドメインに配列番号151を含み、SIRPα v4はIgV-ドメインに配列番号152を含み、SIRPα v5はIgV-ドメインに配列番号153を含み、かつSIRPα v6はIgV-ドメインに配列番号154を含む、請求項52記載の医薬組成物。 - 医薬が、第2の治療薬と組み合わせて使用される、請求項46~53のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬が、セツキシマブ及びリツキシマブからなる群から選択される、請求項54に記載の医薬組成物。
- (a)対象におけるがん細胞の食作用を増加させる;
(b)対象における食作用によるがん細胞の排除を増加させる;
(c)対象における免疫除去のためにがん細胞を標的とする;または
(d)対象のがんを治療するための、医薬組成物であって、請求項1~39のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、前記医薬組成物。 - (a)前記がんが、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択されるがんであるか;
(b)前記がんが、非ホジキンリンパ腫であるか;または
(c)前記がんが、グレード1の濾胞性リンパ腫、グレード2の濾胞性リンパ腫、グレード3aの濾胞性リンパ腫、グレード3bの濾胞性リンパ腫、再発性濾胞性リンパ腫、難治性濾胞性リンパ腫、再発性DLBCL、及び難治性DLBCLからなる群から選択されるがんである、請求項56に記載の医薬組成物。 - 前記がん細胞、前記マクロファージ、または前記がん細胞と前記マクロファージの両方が、SIRPαを発現する、請求項56に記載の医薬組成物。
- SIRPαが、6つのSIRPαハプロタイプのうちの1つ以上であり、
前記6つのSIRPαハプロタイプは、SIRPα v1、SIRPα v2、SIRPα v3、SIRPα v4、SIRPα v5、及びSIRPα v6からなり、かつ
SIRPα v1はIgV-ドメインに配列番号149を含み、SIRPα v2はIgV-ドメインに配列番号150を含み、SIRPα v3はIgV-ドメインに配列番号151を含み、SIRPα v4はIgV-ドメインに配列番号152を含み、SIRPα v5はIgV-ドメインに配列番号153を含み、かつSIRPα v6はIgV-ドメインに配列番号154を含む、請求項58に記載の医薬組成物。 - 第2の治療薬と組み合わせて使用するための、請求項56~59のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬が、セツキシマブ及びリツキシマブからなる群から選択される、請求項60に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、ヒト、サル、マウス、イヌ、及びラットからなる群から選択される、請求項56~61のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (a)マクロファージによる食作用を増加させるか;
(b)マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージを増加させるか;または
(c)マクロファージの集団によるがん細胞の食作用を増加させるための医薬の製造のための、請求項1~39のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片の、使用。 - (a)対象におけるがん細胞の食作用を増加させる;
(b)対象における食作用によるがん細胞の排除を増加させる;
(c)対象における免疫除去のためにがん細胞を標的とする;または
(d)対象のがんを治療するための医薬の製造のための、請求項1~39のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片の、使用。
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