JP7250920B2 - イラプラゾールまたはその塩を含む薬学的組成物およびその調製方法 - Google Patents

イラプラゾールまたはその塩を含む薬学的組成物およびその調製方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、2018年6月22日に出願された中国特許出願第201810652046.X号に対する優先権を主張し、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、医薬の技術的分野に関し、具体的には、イラプラゾールまたはその塩を含む薬学的組成物およびその調製方法に関する。
発明の背景
イラプラゾールナトリウムの化学名は、5-（1ヒドロ-ピロル-1-イル）-2-［［（4-メトキシ-3-メチル）-2-ピリジル］-メチル］-スルフィニル-1ヒドロ-ベンゾイミダゾールナトリウム塩イラプラゾールである。イラプラゾールは、Livzon Groupによって開発および販売された、最新世代のプロトンポンプ阻害剤（PPI）である。イラプラゾールは、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、逆流性食道炎などの、様々な酸に関連する消化管疾患において広く使用されている。他のPPIと比較して、イラプラゾールは、最も強力な制酸活性、処置の個体差の不存在および夜間におけるより強力な制酸能力などという利点を有しており、PPI市場において中核的な製品になると予想されている。
中国特許公報第1184970C号（特許文献1）および同第1225240C号（特許文献2）は、それぞれ、イラプラゾール経口錠剤、イラプラゾールの微粒子製剤を開示している。しかしながら、このような腸溶性錠剤および腸溶性微粒子の経口投与は、胃酸およびペプシンによって生じる、胃および十二指腸粘膜への良性潰瘍性障害による消化性潰瘍の処置にしか適していない。
CN102038648B（特許文献3）およびCN105769778A（特許文献4）はいずれも、注射用イラプラゾールナトリウム粉末およびその調製方法を開示する。注射用イラプラゾールナトリウム粉末は、経口医薬を服用できない重症患者、例えば、消化性潰瘍出血、反応性潰瘍の場合に生じる急性胃粘膜病変出血、多発外傷およびその他の重大なストレス反応などの急性胃粘膜損傷を有する患者における投与を目的としており、重大な疾患（脳出血、重大な外傷など）および胃の手術などによって引き起こされた上部胃腸出血の予防を目的としている。
しかしながら、急性胃粘膜病変出血、急性胃粘膜損傷、例えば、多発外傷およびその他の重大なストレス反応をより効果的に調節する方法に関する、ならびにより信頼できる品質を有する注射用イラプラゾール粉末の製剤に関するさらなる研究活動は現在存在しない。
中国特許公報第1184970C号 中国特許公報第1225240C号 CN102038648B CN105769778A
本発明の目的は、臨床的要件を満たす、有害反応がほとんどなく安定な特性を有するイラプラゾールまたはその塩を含む薬学的組成物と、その調製方法を提供することである。
本発明の上記目的は、以下の技術的解決手段によって達成される。
一局面において、本発明は、イラプラゾールまたはその塩とイラプラゾール誘導体とを含む薬学的組成物であって、組成物中のイラプラゾール誘導体の量が1.3重量％以下（≦1.3重量％）である、薬学的組成物を提供する。
好ましくは、組成物中のイラプラゾール誘導体の量は、1.2重量％以下、好ましくは1.1重量％以下、より好ましくは1.0重量％以下、さらに好ましくは0.9重量％以下、最も好ましくは0.8重量％以下であり、例えば、組成物中のイラプラゾール誘導体の量は、0.7重量％以下、0.6重量％以下、0.5重量％以下、0.4重量％以下、0.3重量％以下または0.2重量％以下である。
好ましくは、イラプラゾールの塩は、イラプラゾールナトリウムである。
好ましくは、イラプラゾールまたはその塩の純度は、99.9％以上である。
好ましくは、イラプラゾール誘導体は、イラプラゾールスルホン、イラプラゾールチオエーテルおよびイラプラゾールイリドのうちの1つまたは複数から選択される。
好ましくは、イラプラゾールイリドは、イラプラゾールカルボキシルイリド、イラプラゾールヒドロキシルイリドおよびイラプラゾールメルカプトメチルイリドのうちの1つまたは複数から選択される。
好ましくは、組成物中のイラプラゾールイリドの量は、0.9重量％以下、好ましくは0.8重量％以下、より好ましくは0.7重量％以下、さらに好ましくは0.6重量％以下、最も好ましくは0.5重量％以下、例えば、0.4重量％以下、0.3重量％以下または0.2重量％以下である。
好ましくは、イラプラゾール誘導体は、イラプラゾールスルホン、イラプラゾールチオエーテル、イラプラゾールカルボキシルイリド、イラプラゾールヒドロキシルイリドおよびイラプラゾールメルカプトメチルイリドである。好ましくは、組成物中のイラプラゾールカルボキシルイリドの量は、0.3重量％以下である。
好ましくは、イラプラゾールスルホン対イラプラゾールチオエーテルの質量比は、1:0.5～2、好ましくは1:0.5～1または1:1～2、より好ましくは1:1である。
好ましい技術的解決手段において、薬学的組成物は、以下の重量部の物質を含む:
イラプラゾールナトリウム 98.7～99.5部;
イラプラゾールスルホン 0.1～0.2部;
イラプラゾールチオエーテル 0.1～0.2部;
イラプラゾールカルボキシルイリド 0.1～0.3部;
イラプラゾールヒドロキシルイリド 0.1～0.3部;
イラプラゾールメルカプトメチルイリド 0.1～0.3部。
より好ましい技術的解決手段において、薬学的組成物は、以下の重量部の物質を含む:
イラプラゾールナトリウム 98.7部;
イラプラゾールスルホン 0.2部;
イラプラゾールチオエーテル 0.2部;
イラプラゾールカルボキシルイリド 0.3部;
イラプラゾールヒドロキシルイリド 0.3部;
イラプラゾールメルカプトメチルイリド 0.3部。
別の局面において、本発明は、上記薬学的組成物と薬学的に許容される担体とを含む注射用粉末も提供する。
好ましくは、薬学的に許容される担体は、マンニトールおよびEDTA-2Naである。
好ましくは、マンニトール対EDTA-2Naの重量比は、10～50:1、好ましくは30:1である。
好ましくは、注射用粉末中の、イラプラゾールまたはその塩およびイラプラゾール誘導体（すなわち、上記薬学的組成物）の全体、マンニトール、ならびにEDTA-2Naの重量間の重量比は、1:3～5:0.1～0.3、好ましくは1:3:0.1である。
好ましくは、注射用粉末のpHは、10.5～11.5、好ましくは11である。
さらなる局面において、本発明は、上記注射用粉末を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法も提供する:
（1）イラプラゾールまたはその塩、イラプラゾール誘導体、および薬学的に許容される担体を、それらの処方量に従って秤量する工程;
（2）薬学的に許容される担体を注射用水中に溶解し、得られた溶液のpHを、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5～11.5、好ましくは10.5に調整し、次いで、処方量のイラプラゾールまたはその塩およびイラプラゾール誘導体を溶液に添加し、イラプラゾールまたはその塩およびイラプラゾール誘導体が完全に溶解した後に、得られた溶液のpHを、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5～11.5、好ましくは11に調整し、最後に、4℃の注射用水を溶液に最大1500mgまで添加する工程;
（3）0.2μmの孔径を有するフィルター膜を用いた2回のフィルタリングを通じて、工程（2）において得られた溶液を滅菌し、得られたろ液を凍結乾燥させて凍結乾燥された注射用粉末を取得し、次いで、注射用粉末を、真空ポンプ中において栓で密封し、真空ポンプから取り出し、アルミニウムキャップで蓋をする工程。
本発明は、本発明の目的を達成するために、その他の技術的解決手段も提供する。具体的には、本発明は、イラプラゾールナトリウムとイラプラゾール誘導体とを含む別の薬学的組成物であって、イラプラゾール誘導体が、イラプラゾールポリスルフィド二量体であり、かつ/またはイラプラゾールスルホン、イラプラゾールチオエーテルおよびイラプラゾールイリドのうちの1つまたは複数から選択される、薬学的組成物を提供する。
好ましくは、イラプラゾール誘導体の量は、1.7重量％以下（≦1.7重量％）、好ましくは1.6重量％以下、より好ましくは1.5重量％以下、さらに好ましくは1.4重量％以下、最も好ましくは1.3重量％以下、例えば、1.2重量％以下、1.1重量％以下、1.0重量％以下、0.9重量％以下、0.8重量％以下、0.7重量％以下、0.6重量％以下、0.5重量％以下、0.4重量％以下または0.3重量％以下である。
好ましくは、イラプラゾールナトリウムの純度は、99.9％以上である。
好ましくは、イラプラゾールポリスルフィド二量体は、イラプラゾールジスルフィド二量体および/またはイラプラゾールトリスルフィド二量体である。
好ましくは、イラプラゾールイリドは、イラプラゾールカルボキシルイリド、イラプラゾールヒドロキシルイリドおよびイラプラゾールメルカプトメチルイリドのうちの1つまたは複数から選択される。
好ましくは、イラプラゾール誘導体は、イラプラゾールポリスルフィド二量体、イラプラゾールスルホン、イラプラゾールチオエーテル、イラプラゾールカルボキシルイリド、イラプラゾールヒドロキシルイリドおよびイラプラゾールメルカプトメチルイリドである。
好ましくは、イラプラゾールイリドの量は、0.9重量％以下、好ましくは0.8重量％以下、より好ましくは0.7重量％以下、好ましくは0.6重量％以下、好ましくは0.5重量％以下、好ましくは0.4重量％以下、好ましくは0.3重量％以下、好ましくは0.2重量％以下である。
好ましくは、組成物中のイラプラゾールカルボキシルイリドの量は、0.3重量％以下である。
好ましくは、イラプラゾールスルホン対イラプラゾールチオエーテルの質量比は、1:0.5～2、好ましくは1:0.5～1または1:1～2、より好ましくは1:1である。
好ましくは、イラプラゾールポリスルフィド二量体の量は、0.4重量％以下、好ましくは0.3重量％以下である。
好ましくは、イラプラゾールポリスルフィド二量体は、イラプラゾールジスルフィド二量体およびイラプラゾールトリスルフィド二量体である。
好ましくは、イラプラゾールジスルフィド二量体対イラプラゾールトリスルフィド二量体の重量比は、1:0.5～2、好ましくは1:0.5～1または1:1～2、より好ましくは1:1である。
好ましくは、薬学的組成物は、以下の重量部の物質を含むか、またはそれらからなる:
イラプラゾールナトリウム 98.3～99.3部;
イラプラゾールスルホン 0.1～0.2部;
イラプラゾールチオエーテル 0.1～0.2部;
イラプラゾールカルボキシルイリド 0.1～0.3部;
イラプラゾールヒドロキシルイリド 0.1～0.3部;
イラプラゾールメルカプトメチルイリド 0.1～0.3部;
イラプラゾールジスルフィド二量体 0.1～0.2部;
イラプラゾールトリスルフィド二量体 0.1～0.2部。
好ましくは、組成物は、以下の重量部の物質を含むか、またはそれらからなる:
イラプラゾールナトリウム 98.3部;
イラプラゾールスルホン 0.2部;
イラプラゾールチオエーテル 0.2部;
イラプラゾールカルボキシルイリド 0.3部;
イラプラゾールヒドロキシルイリド 0.3部;
イラプラゾールメルカプトメチルイリド 0.3部;
イラプラゾールジスルフィド二量体 0.2部;
イラプラゾールトリスルフィド二量体 0.2部。
本発明は、上記薬学的組成物（この薬学的組成物は、イラプラゾールナトリウムおよびイラプラゾール誘導体を含み、ここで、イラプラゾール誘導体は、イラプラゾールポリスルフィド二量体であり、かつ/またはイラプラゾールスルホン、イラプラゾールチオエーテルおよびイラプラゾールイリドのうちの1つまたは複数から選択される）と薬学的に許容される担体とを含む注射用粉末も提供する。
好ましくは、薬学的に許容される担体は、マンニトールおよびEDTA-2Naである。
好ましくは、マンニトール対EDTA-2Naの重量比は、10～50:1、好ましくは30:1である。
好ましくは、注射用粉末中の、イラプラゾールまたはその塩およびイラプラゾール誘導体（すなわち、上記薬学的組成物）の全体、マンニトール、ならびにEDTA-2Naの重量間の重量比は、1:3～5:0.1～0.3、好ましくは1:3:0.1である。
好ましくは、注射用粉末のpHは、10.5～11.5、好ましくは11である。
さらに、本発明は、上記注射用粉末を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法も提供する:
（1）イラプラゾールナトリウム、イラプラゾール誘導体、および薬学的に許容される担体を、それらの処方量に従って秤量する工程;
（2）薬学的に許容される担体を注射用水中に溶解し、得られた溶液のpHを、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5～11.5、好ましくは10.5に調整し、次いで、処方量のイラプラゾールナトリウムおよびイラプラゾール誘導体を溶液に添加し、イラプラゾールナトリウムおよびイラプラゾール誘導体が完全に溶解した後に、得られた溶液のpHを、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5～11.5、好ましくは11に調整し、最後に、4℃の注射用水を溶液に最大1500mgまで添加する工程;
（3）0.2μmの孔径を有するフィルター膜を用いた2回のフィルタリングを通じて、工程（2）において得られた溶液を滅菌し、得られたろ液を凍結乾燥させて凍結乾燥された注射用粉末を取得し、次いで、注射用粉末を、真空ポンプ中において栓で密封し、真空ポンプから取り出し、アルミニウムキャップで蓋をする工程。
本発明は、消化管疾患を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の上記薬学的組成物を投与する工程を含み、好ましくは、消化管疾患が、十二指腸潰瘍、胃潰瘍および逆流性食道炎からなる群より選択される、方法も提供する。
本発明において記載されているイラプラゾール誘導体の化学名および調製の進行は以下のとおりである:
イラプラゾールチオエーテル:2-［［（4-メトキシ-3-メチル）-2-ピリジル］-メチルチオ］-5-（1H-ピロル-1-イル）-1H-ベンゾイミダゾール
調製の進行:
10.0g（46.4mmol）の5-（1H-ピロル-1-イル）-2-メルカプトベンゾイミダゾールおよび3.71g（92.8mmol）のNaOHを100mLのメタノール中に溶解し、溶解するために50℃に加熱し、これにより反応溶液を得た。9.65g（46.4mmol）の4-メトキシ-2-クロロメチル-3-メチルピリジン塩酸塩を100mLのメタノール中に溶解し、次いで、反応溶液に添加した。1.5時間の還流後、大量の黄色固体が沈殿し、反応が完了するまでTLCによって反応をモニターした。200mLの水を反応溶液に加え、得られた混合物を30分間撹拌し、吸引ろ過にかけ、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させた。16.1gの2-［［（4-メトキシ-3-メチル）-2-ピリジル］-メチルチオ］-5-（1H-ピロル-1-イル）-1H-ベンゾイミダゾールが得られ、得られた固体をジクロロメタン/酢酸エチルで精製して、81.2％の収率で、13.2gのオフホワイト色の固体を得た。
イラプラゾールスルホン:5-（1H-ピロル-1-イル）-2［［（4-メトキシ-3-メチル）-2-ピリジル］-メチル］-スルホニル-1H-ベンゾイミダゾール
調製の進行:
イラプラゾールチオエーテル（7.0g、20.0mmol）を70mlのクロロホルム中に溶解し、50mlの、クロロホルム中のm-CPBA（13.8g、80.0mol）を室温でこれに加え、原材料が残存しなくなるまで、製造過程の調節のために、反応をTLCによってモニターした。70mlの飽和炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、有機層を集め、70mlの水で洗浄し、次いで、そこから7.0gの硫酸マグネシウムで水を除去した。次いで、残りを乾燥状態まで濃縮し、シリカゲルカラムを用いて精製して、45.5％の収率で、3.48gのイラプラゾールスルホンを得た。
イラプラゾールカルボキシルイリド:1-［5-（1H-ピロル-1-イル）-1H-ベンゾ［d］イミダゾル-2-イル］-4-メトキシ-3メチルピリジン-2-カルボン酸-1-イリド
調製の進行:
破壊試料の調製:200mlの破壊溶液［0.02mol/Lリン酸二水素カリウム-メタノール（55:45）、1mol/L水酸化ナトリウム溶液でpHを10.0に調整した］中に5gのイラプラゾールを入れ、50～60℃の加熱条件下で溶解するために撹拌した。次いで、加熱を維持しながら、反応を20時間撹拌し、30～50℃で、減圧下での蒸留によって溶媒を除去して、粘性のある物質を得、これを真空中で乾燥させて、標的破壊試料を得た。
精製および分離:標的試料をDMSO中に溶解し、その濃度を約100mg/mlに調節した。注入当たり0.3mlおよび5mMの重炭酸アンモニウム/メタノール（20:60）を移動相として用いるセミ分取高速液体クロマトグラフによって、標的成分を集めた。回転蒸発によって、集められた成分から溶媒を除去し、残りを凍結乾燥して75mgの標的固体を得た。
イラプラゾールヒドロキシルイリド:1-［5-（1H-ピロル-1-イル）-1H-ベンゾ［d］イミダゾル-2-イル］-4-ヒドロキシ-2,3-ジメチルピリジン-1-イリド
調製の進行:
破壊試料の調製:200mlの破壊溶液［0.02mol/Lリン酸二水素カリウム-メタノール（55:45）、1mol/L水酸化ナトリウム溶液でpHを10.0に調整した］中に5gのイラプラゾールを入れ、50～60℃の加熱条件下で溶解するために撹拌した。次いで、加熱を維持しながら、反応を20時間撹拌し、30～50℃で、減圧下での蒸留によって溶媒を除去して、粘性のある物質を得、これを真空中で乾燥させて、標的破壊試料を得た。
精製および分離:標的試料をDMSO中に溶解し、その濃度を約100mg/mlに調節した。注入当たり0.3mlおよび5mMの重炭酸アンモニウム/メタノール（20:60）を移動相として用いるセミ分取高速液体クロマトグラフによって、標的成分を集めた。回転蒸発によって、集められた成分から溶媒を除去し、残りを凍結乾燥して25mgの標的固体を得た。
イラプラゾールメルカプトメチルイリド:1-［5-（1H-ピロル-1-イル）-1H-ベンゾ［d］イミダゾル-2-イル］-2-メルカプトメチル-4-メトキシ-3-メチルピリジン-1-イリド
調製の進行:
破壊試料の調製:200mlの破壊溶液［0.02mol/Lリン酸二水素カリウム-メタノール（55:45）、1mol/L水酸化ナトリウム溶液でpHを10.0に調整した］中に5gのイラプラゾールを入れ、50～60℃の加熱条件下で溶解するために撹拌した。次いで、加熱を維持しながら、反応を20時間撹拌し、30～50℃で、減圧下での蒸留によって溶媒を除去して、粘性のある物質を得、これを真空中で乾燥させて、標的破壊試料を得た。
精製および分離:標的試料をDMSO中に溶解し、その濃度を約100mg/mlに調節した。注入当たり0.3mlおよび5mMの重炭酸アンモニウム/メタノール（20:60）を移動相として用いるセミ分取高速液体クロマトグラフによって、標的成分を集めた。回転蒸発によって、集められた成分から溶媒を除去し、残りを凍結乾燥して75mgの標的固体を得た。
イラプラゾールジスルフィド二量体:2-（2-（（（（1-（5-（1H-ピロル-1-イル）-1H-ベンゼン［d］イミダゾル-2-イル）-4-メトキシ-3-メチルピリジン-1-イリド-2-イル）-メチル）-ジチオ）-メチル）-4-メトキシ-3-メチルピリジン-1-イリド）-5-（1H-ピロル-1-イル）-1H-ベンゾ［d］イミダゾール
調製の進行:
破壊試料の調製:200mlの破壊溶液［0.02mol/Lリン酸二水素カリウム-メタノール（55:45）、1mol/L水酸化ナトリウム溶液でpHを10.0に調整した］中に5gのイラプラゾールを入れ、50～60℃の加熱条件下で溶解するために撹拌した。次いで、加熱を維持しながら、反応を20時間撹拌し、30～50℃で、減圧下での蒸留によって溶媒を除去して、粘性のある物質を得、これを真空中で乾燥させて、標的破壊試料を得た。
精製および分離:標的試料をDMSO中に溶解し、その濃度を約100mg/mlに調節した。注入当たり0.3mlおよび5mMの重炭酸アンモニウム/メタノール（20:60）を移動相として用いるセミ分取高速液体クロマトグラフによって、標的成分を集めた。回転蒸発によって、集められた成分から溶媒を除去し、残りを凍結乾燥して25mgの標的固体を得た。
イラプラゾールトリスルフィド二量体:2-（2-（（（（1-（5-（1H-ピロル-1-イル）-1H-ベンゼン［d］イミダゾル-2-イル）-4-メトキシ-3-メチルピリジン-1-イリド-2-イル）-メチル）-トリチオ）-メチル）-4-メトキシ-3-メチルピリジン-1-イリド）-5-（1H-ピロル-1-イル）-1H-ベンゾ［d］イミダゾール
調製の進行:
破壊試料の調製:200mlの破壊溶液［0.02mol/Lリン酸二水素カリウム-メタノール（55:45）、1mol/L水酸化ナトリウム溶液でpHを10.0に調整した］中に5gのイラプラゾールを入れ、50～60℃の加熱条件下で溶解するために撹拌した。次いで、加熱を維持しながら、反応を20時間撹拌し、30～50℃で、減圧下での蒸留によって溶媒を除去して、粘性のある物質を得、これを真空中で乾燥させて、標的破壊試料を得た。
精製および分離:標的試料をDMSO中に溶解し、その濃度を約100mg/mlに調節した。注入当たり0.3mlおよび5mMの重炭酸アンモニウム/メタノール（20:60）を移動相として用いるセミ分取高速液体クロマトグラフによって、標的成分を集めた。回転蒸発によって、集められた成分から溶媒を除去し、残りを凍結乾燥して25mgの標的固体を得た。
本発明によって提供される注射用イラプラゾール粉末の組成物は、より安定な品質を有し、胃粘膜の出血の症候をより効果的に調節することができ、より大きな臨床応用の意義を有する。
[本発明1001]
イラプラゾールまたはその塩とイラプラゾール誘導体とを含むかまたはそれらからなる薬学的組成物であって、該組成物中のイラプラゾール誘導体の量が1.3重量％以下（≦1.3重量％）である、前記薬学的組成物。
[本発明1002]
前記組成物中のイラプラゾール誘導体の量が、1.2重量％以下、好ましくは1.1重量％以下、より好ましくは1.0重量％以下、さらに好ましくは0.9重量％以下、最も好ましくは0.8重量％以下、例えば、0.7重量％以下、0.6重量％以下、0.5重量％以下、0.4重量％以下、0.3重量％以下または0.2重量％以下である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1003]
イラプラゾールの塩がイラプラゾールナトリウムであり;
好ましくは、イラプラゾールまたはその塩の純度が99.9％以上であり;
好ましくは、イラプラゾール誘導体が、イラプラゾールスルホン、イラプラゾールチオエーテルおよびイラプラゾールイリドのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、該イラプラゾールイリドが、イラプラゾールカルボキシルイリド、イラプラゾールヒドロキシルイリドおよびイラプラゾールメルカプトメチルイリドのうちの1つまたは複数から選択される、
本発明1001または1002の薬学的組成物。
[本発明1004]
前記組成物中のイラプラゾールイリドの量が、0.9重量％以下、好ましくは0.8重量％以下、より好ましくは0.7重量％以下、さらに好ましくは0.6重量％以下、最も好ましくは0.5重量％以下、例えば、0.4重量％以下、0.3重量％以下または0.2重量％以下である、本発明1001～1003のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1005]
イラプラゾール誘導体が、イラプラゾールスルホン、イラプラゾールチオエーテル、イラプラゾールカルボキシルイリド、イラプラゾールヒドロキシルイリドおよびイラプラゾールメルカプトメチルイリドであり;
好ましくは、前記組成物中のイラプラゾールカルボキシルイリドの量が0.3重量％以下である、
本発明1001～1004のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1006]
イラプラゾールスルホン対イラプラゾールチオエーテルの質量比が、1:0.5～2、好ましくは1:0.5～1または1:1～2、より好ましくは1:1である、本発明1001～1005のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1007]
以下の重量部の物質:
イラプラゾールナトリウム 98.7～99.5部;
イラプラゾールスルホン 0.1～0.2部;
イラプラゾールチオエーテル 0.1～0.2部;
イラプラゾールカルボキシルイリド 0.1～0.3部;
イラプラゾールヒドロキシルイリド 0.1～0.3部;
イラプラゾールメルカプトメチルイリド 0.1～0.3部
を含むかまたはそれらからなり;
好ましくは、以下の重量部の物質:
イラプラゾールナトリウム 98.7部;
イラプラゾールスルホン 0.2部;
イラプラゾールチオエーテル 0.2部;
イラプラゾールカルボキシルイリド 0.3部;
イラプラゾールヒドロキシルイリド 0.3部;
イラプラゾールメルカプトメチルイリド 0.3部
を含むかまたはそれらからなる、本発明1001～1006のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1008]
本発明1001～1007のいずれかの薬学的組成物と薬学的に許容される担体とを含む注射用粉末であって、
好ましくは、該薬学的に許容される担体がマンニトールおよびEDTA-2Naであり;
好ましくは、マンニトール対EDTA-2Naの重量比が10～50:1、好ましくは30:1であり;
好ましくは、該注射用粉末中の、イラプラゾールまたはその塩およびイラプラゾール誘導体（すなわち、本発明1001～1006のいずれかの薬学的組成物）の全体、マンニトール、ならびにEDTA-2Naの重量間の重量比が、1:3～5:0.1～0.3、好ましくは1:3:0.1である、
前記注射用粉末。
[本発明1009]
前記注射用粉末のpHが10.5～11.5、好ましくは11である、本発明1008の注射用粉末。
[本発明1010]
以下の工程を含む、本発明1008または1009の注射用粉末を調製するための方法：
（1）イラプラゾールまたはその塩、イラプラゾール誘導体、および薬学的に許容される担体を、それらの処方量に従って秤量する工程;
（2）該薬学的に許容される担体を注射用水中に溶解し、得られた溶液のpHを、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5～11.5、好ましくは10.5に調整し、次いで、該処方量のイラプラゾールまたはその塩およびイラプラゾール誘導体を該溶液に添加し、該イラプラゾールまたはその塩および該イラプラゾール誘導体が完全に溶解した後に、得られた溶液のpHを、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5～11.5、好ましくは11に調整し、最後に、4℃の注射用水を該溶液に最大1500mgまで添加する工程;
（3）0.2μmの孔径を有するフィルター膜を用いた2回のフィルタリングを通じて、工程（2）において得られた溶液を滅菌し、得られたろ液を凍結乾燥させて凍結乾燥された注射用粉末を取得し、次いで、該注射用粉末を、真空ポンプ中において栓で密封し、該真空ポンプから取り出し、アルミニウムキャップで蓋をする工程。
[本発明1011]
イラプラゾールナトリウムとイラプラゾール誘導体とからなる薬学的組成物であって、該イラプラゾール誘導体が、イラプラゾールポリスルフィド二量体であり、かつ/またはイラプラゾールスルホン、イラプラゾールチオエーテルおよびイラプラゾールイリドのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、該イラプラゾール誘導体の量が1.7重量％以下（≦1.7重量％）である、
前記薬学的組成物。
[本発明1012]
イラプラゾール誘導体の量が、1.6重量％以下、好ましくは1.5重量％以下、より好ましくは1.4重量％以下、さらに好ましくは1.3重量％以下、例えば、1.2重量％以下、1.1重量％以下、1.0重量％以下、0.9重量％以下、0.8重量％以下、0.7重量％以下、0.6重量％以下、0.5重量％以下、0.4重量％以下または0.3重量％以下である、本発明1011の薬学的組成物。
[本発明1013]
イラプラゾールナトリウムの純度が99.9％以上であり;
好ましくは、イラプラゾールポリスルフィド二量体が、イラプラゾールジスルフィド二量体および/またはイラプラゾールトリスルフィド二量体であり;
好ましくは、イラプラゾールイリドが、イラプラゾールカルボキシルイリド、イラプラゾールヒドロキシルイリドおよびイラプラゾールメルカプトメチルイリドのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、イラプラゾール誘導体が、イラプラゾールポリスルフィド二量体、イラプラゾールスルホン、イラプラゾールチオエーテル、イラプラゾールカルボキシルイリド、イラプラゾールヒドロキシルイリドおよびイラプラゾールメルカプトメチルイリドである、
本発明1011または1012の薬学的組成物。
[本発明1014]
イラプラゾールイリドの量が0.9重量％以下、好ましくは0.8重量％以下、より好ましくは0.7重量％以下、好ましくは0.6重量％以下、好ましくは0.5重量％以下、好ましくは0.4重量％以下、好ましくは0.3重量％以下、好ましくは0.2重量％以下であり;
好ましくは、前記組成物中のイラプラゾールカルボキシルイリドの量が0.3重量％以下であり;
好ましくは、イラプラゾールスルホン対イラプラゾールチオエーテルの質量比が、1:0.5～2、好ましくは1:0.5～1または1:1～2、より好ましくは1:1であり;
好ましくは、イラプラゾールポリスルフィド二量体の量が、0.4重量％以下、好ましくは0.3重量％以下である、
本発明1011～1013のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1015]
イラプラゾールポリスルフィド二量体が、イラプラゾールジスルフィド二量体およびイラプラゾールトリスルフィド二量体であり;
好ましくは、該イラプラゾールジスルフィド二量体対該イラプラゾールトリスルフィド二量体の重量比が、1:0.5～2であり、好ましくは1:0.5～1または1:1～2、より好ましくは1:1である、
本発明1011～1014のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1016]
以下の重量部の物質:
イラプラゾールナトリウム 98.3～99.3部;
イラプラゾールスルホン 0.1～0.2部;
イラプラゾールチオエーテル 0.1～0.2部;
イラプラゾールカルボキシルイリド 0.1～0.3部;
イラプラゾールヒドロキシルイリド 0.1～0.3部;
イラプラゾールメルカプトメチルイリド 0.1～0.3部;
イラプラゾールジスルフィド二量体 0.1～0.2部;
イラプラゾールトリスルフィド二量体 0.1～0.2部
を含むかまたはそれらからなり;
好ましくは、以下の重量部の物質:
イラプラゾールナトリウム 98.3部;
イラプラゾールスルホン 0.2部;
イラプラゾールチオエーテル 0.2部;
イラプラゾールカルボキシルイリド 0.3部;
イラプラゾールヒドロキシルイリド 0.3部;
イラプラゾールメルカプトメチルイリド 0.3部;
イラプラゾールジスルフィド二量体 0.2部;
イラプラゾールトリスルフィド二量体 0.2部
を含むかまたはそれらからなる、本発明1011～1015のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1017]
本発明1011～1016のいずれかの薬学的組成物と薬学的に許容される担体とを含む注射用粉末であって、
好ましくは、該薬学的に許容される担体がマンニトールおよびEDTA-2Naであり;
好ましくは、マンニトール対EDTA-2Naの重量比が10～50:1、好ましくは30:1であり;
好ましくは、該注射用粉末中の、イラプラゾールまたはその塩およびイラプラゾール誘導体（すなわち、本発明1001～1006のいずれかの薬学的組成物）の全体、マンニトール、ならびにEDTA-2Naの重量間の重量比が、1:3～5:0.1～0.3、好ましくは1:3:0.1である、
前記注射用粉末。
[本発明1018]
前記注射用粉末のpHが10.5～11.5、好ましくは11である、本発明1017の注射用粉末。
[本発明1019]
以下の工程を含む、本発明1017の注射用粉末を調製するための方法：
（1）イラプラゾールまたはその塩、イラプラゾール誘導体、および薬学的に許容される担体を、それらの処方量に従って秤量する工程;
（2）該薬学的に許容される担体を注射用水中に溶解し、得られた溶液のpHを、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5～11.5、好ましくは10.5に調整し、次いで、該処方量のイラプラゾールまたはその塩およびイラプラゾール誘導体を該溶液に添加し、該イラプラゾールまたはその塩および該イラプラゾール誘導体が完全に溶解した後に、得られた溶液のpHを、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5～11.5、好ましくは11に調整し、最後に、4℃の注射用水を該溶液に最大1500mgまで添加する工程;
（3）0.2μmの孔径を有するフィルター膜を用いた2回のフィルタリングを通じて、工程（2）において得られた溶液を滅菌し、得られたろ液を凍結乾燥させて凍結乾燥された注射用粉末を取得し、次いで、該注射用粉末を、真空ポンプ中において栓で密封し、該真空ポンプから取り出し、アルミニウムキャップで蓋をする工程。
[本発明1020]
それを必要とする患者に治療的有効量の本発明1001～1019のいずれかの薬学的組成物を投与する工程を含む、消化管疾患を処置するための方法であって、好ましくは、該消化管疾患が、十二指腸潰瘍、胃潰瘍および逆流性食道炎からなる群より選択される、前記方法。
好ましい態様の詳細な説明
具体的な実施例とともに、本発明を以下でさらに記述する。本発明の実施例は、本発明を例示するために使用されるに過ぎず、本発明の範囲を限定することは意図されないことが理解されるべきである。
以下の実施例において具体的な条件のない実験方法は、通常、慣用の条件下でまたは製造業者によって推奨される条件に従って実施される。別段の定義がなければ、この文脈において使用される全ての専門用語および科学用語は、当業者によく知られた意味と同じ意味を有する。
さらに、記載されている内容と類似のまたは同等の任意の方法および材料を、本発明の方法に適用することができる。本明細書に記載されている好ましい実施方法および材料は、実例を目的とするものに過ぎない。
材料の入手源:
イラプラゾールナトリウム:Livzon（Group）Pharmaceutical Factory
イラプラゾールスルホン:本願の明細書中に記載されているとおりの進行によって調製された
イラプラゾールチオエーテル:本願の明細書中に記載されているとおりの進行によって調製された
イラプラゾールカルボキシルイリド:本願の明細書中に記載されているとおりの進行によって調製された
イラプラゾールヒドロキシルイリド:本願の明細書中に記載されているとおりの進行によって調製された
イラプラゾールメルカプトメチルイリド:本願の明細書中に記載されているとおりの進行によって調製された
イラプラゾールジスルフィド二量体:本願の明細書中に記載されているとおりの進行によって調製された
イラプラゾールトリスルフィド二量体:本願の明細書中に記載されているとおりの進行によって調製された
上記薬物の純度は99.9％である。
実施例1:注射用イラプラゾールナトリウム粉末の調製
（1）処方量に従って、材料を秤量した:イラプラゾールナトリウム98.7mg、イラプラゾールスルホン0.2mg、イラプラゾールチオエーテル0.2mg、イラプラゾールカルボキシルイリド0.3mg、イラプラゾールヒドロキシルイリド0.3mg、イラプラゾールメルカプトメチルイリド0.3mg、マンニトール300mg、EDTA-2Na 10mg;
（2）マンニトールおよびエデト酸二ナトリウムを注射用水中に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて、得られた溶液のpHを10.5に調整し;この溶液に、工程（1）において秤量された、イラプラゾールナトリウム（純度:99.9％）、イラプラゾールスルホン、イラプラゾールチオエーテル、イラプラゾールカルボキシルイリド、イラプラゾールヒドロキシルイリドおよびイラプラゾールメルカプトメチルイリドを加え、これらが完全に溶解した後、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて、得られた溶液のpHを11に調整し、最後に、4℃の注射用水を溶液に最大1500mgまで加え;
（3）0.2μmの孔径を有するフィルター膜を用いた2回のフィルタリングを通じて、工程（2）において得られた溶液を滅菌し、得られたろ液を凍結乾燥させて凍結乾燥された注射用粉末を取得し、次いで、真空ポンプ中において栓で密封し、真空ポンプから取り出し、アルミニウムキャップで蓋をする。
実施例2～8
実施例2～8の製剤が表1に示されており、調製方法は実施例1に記載されているものと同じである。
（表１）実施例1～8の製剤
Figure 0007250920000001
実験例9
1. 透明度試験
実施例1において調製された30mgの注射用イラプラゾールナトリウム粉末、ならびに以下の3つの群A、BおよびCにおいて調製された注射用イラプラゾールナトリウム粉末を取り、これに、注射用水を最大1gまで加えて溶液を得た。溶液を含有する瓶を開放しながら、溶液をそれぞれ4℃、16℃、25℃、40℃に配置した。色の変化および溶液の透明度を観察した。検出のためのブランク群として、30mgのマンニトールおよび1mgのEDTA-2Naを適切な量の注射用水中に溶解し、これに、注射用水を最大1gまで加え、同時に試験した。結果が表2に示されている。
群Aのイラプラゾール組成物:注射用イラプラゾールナトリウム粉末（Aと略記）は、CN102038648Aの実施例2に記載されている調製方法に従って取得した;
群Bのイラプラゾール組成物:注射用イラプラゾールナトリウム粉末（Bと略記）は、CN105769778Aの実施例1に記載されている調製方法に従って取得した;
群Cのイラプラゾール組成物:注射用イラプラゾールナトリウム粉末（Cと略記）は、CN105055342Aの実施例2に記載されている調製方法に従って取得した。
（表２）
Figure 0007250920000002
上記結果から、実施例1において調製された注射用粉末は、群A、群Bおよび群Cの注射用粉末より、4℃、16℃、25℃および40℃の条件下で、よりよい透明度を有することが明らかである。
2. 安定性試験
実施例1～8において調製された注射用粉末を60℃の温度および95％の相対湿度に30日間置き、試料を採取した。具体的な試験結果が、下表3に示されている。
（表３）
Figure 0007250920000003
上表に示されているように、実施例1～4および6～8において調製された注射用粉末中のイラプラゾールナトリウムの含量は、高温および高湿度、すなわち、60℃の温度および95％の相対湿度の条件下で、より遅い速度で減少した。実施例1において調製された注射用粉末中のイラプラゾールナトリウムの含量は、最も遅い速度で減少し、最良の効果を有する。実施例5において調製された注射用粉末中のイラプラゾールナトリウムの含量は、素早く減少した。
3. 薬力学試験
（1）試験モデル:
急性胃潰瘍出血のラットモデルを選択した（直接的胃潰瘍出血の条件下における注射用イラプラゾールナトリウム組成物の止血効果を模するため）。
（2）投薬量の選択:
注射用イラプラゾールナトリウムの臨床的有効用量からの換算および非臨床的研究データによって、研究室において誘導された胃潰瘍のラットモデルに対して有効な注射用イラプラゾールナトリウムの投薬量は1～10mg/kgの範囲であるべきことがわかる。
（3）投与量
投与量の範囲は、げっ歯類研究では0.5～10mg/kg（0.5、1、2、5、10mg/kg）であり、ブランク対照群には、1ml/kgのビヒクルを静脈内に注射した。
（4）急性胃潰瘍出血のラットモデルの確立
180～250gの体重のSDラットを、各群中に5匹のラットを有する5つの群へ無作為に分けた。25g/Lのペントバルビタールナトリウム（1ml/kg）で腹腔内に麻酔した後、プレート上に固定し、大腿静脈を介して、試験されるべき薬物またはビヒクルを注射した。
投与後一定の時点で（基準値は30分であり、予備実験に従って調整された）、各ラットの腹部を露出し、正中線に沿って切り、次いで、胃を開き、急性出血病変を形成するために、小さな生検鉗子を用いて、胃噴門および胃粘膜のそれぞれから1つの小片を同時に取り、これにより、潰瘍出血モデルを構築した。各ラットの胃粘膜出血時間（GMBT）を記録し、平均、中央値および標準偏差を計算し、統計学的に検定を行った。
（5）試験群:
各試験は、ブランク対照群、実施例1の群、群A、群Bおよび群Cで構成され、群A、群Bおよび群Cにおいて投与された薬物の調製方法は、透明度試験における調製方法と同じであった。試験結果が表4に示されている。
（表４）
Figure 0007250920000004
上記表に示されているように、実施例1において調製された注射用粉末は、ラットにおける急性胃潰瘍出血に対してより効果的に出血を停止させることができ、よりよい効果を有する。
実施例10:注射用イラプラゾールナトリウム粉末の調製
（1）処方量に従って材料を秤量した:イラプラゾールナトリウム（純度:99.9％）98.7mg、イラプラゾールスルホン0.2mg、イラプラゾールチオエーテル0.2mg、イラプラゾールカルボキシルイリド0.3mg、イラプラゾールヒドロキシルイリド0.3mg、イラプラゾールメルカプトメチルイリド0.3mg、イラプラゾールジスルフィド二量体0.2mg、イラプラゾールトリスルフィド二量体0.2mg、マンニトール300mg、EDTA-2Na 10mg。
（2）マンニトールおよびエデト酸二ナトリウムを注射用水中に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて、得られた溶液のpHを10.5に調整し;工程（1）において秤量された、イラプラゾールナトリウム（純度:99.9％）、イラプラゾールスルホン、イラプラゾールチオエーテル、イラプラゾールカルボキシルイリド、イラプラゾールヒドロキシルイリド、イラプラゾールメルカプトメチルイリド、イラプラゾールジスルフィド二量体およびイラプラゾールトリスルフィド二量体を溶液に加え、これらが完全に溶解した後、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて、得られた溶液のpHを11に調整し、最後に、4℃の注射用水を、溶液に最大1500mgまで加え;
（3）0.2μmの孔径を有するフィルター膜を用いた2回のフィルタリングを通じて、工程（2）において得られた溶液を滅菌し、得られたろ液を凍結乾燥させて凍結乾燥された注射用粉末を取得し、次いで、注射用粉末を、真空ポンプ中において栓で密封し、真空ポンプから取り出し、アルミニウムキャップで蓋をする。
実施例11～19:注射用イラプラゾールナトリウム粉末の調製
実施例11～19の製剤が表5に示されており、調製方法は実施例10に記載されているものと同じである。
（表５）実施例10～19の製剤
Figure 0007250920000005
実験例20
1. 透明度試験
実施例10において調製された30mgの注射用イラプラゾールナトリウム粉末、ならびに以下の3つの群A、BおよびCにおいて調製された注射用イラプラゾールナトリウム粉末を取り、これに、注射用水を最大1gまで加えて溶液を得た。溶液を含有する瓶を開放しながら、溶液をそれぞれ4℃、16℃、25℃、40℃に配置した。色の変化および溶液の透明度を観察した。検出のためのブランク群として、30mgのマンニトールおよび1mgのEDTA-2Naを適切な量の注射用水中に溶解し、これに、注射用水を最大1gまで加え、同時に試験した。結果が表6に示されている。
群Aのイラプラゾール組成物:注射用イラプラゾールナトリウム粉末（Aと略記）は、CN102038648Aの実施例2に記載されている調製方法に従って取得した;
群Bのイラプラゾール組成物:注射用イラプラゾールナトリウム粉末（Bと略記）は、CN105769778Aの実施例1に記載されている調製方法に従って取得した;
群Cのイラプラゾール組成物:注射用イラプラゾールナトリウム粉末（Cと略記）は、CN105055342Aの実施例1に記載されている調製方法に従って取得した。
（表６）
Figure 0007250920000006
上記結果から、実施例10において調製された注射用粉末は、群A、群Bおよび群Cの注射用粉末より、4℃、16℃、25℃および40℃の条件下で、よりよい透明度を有することが明らかである。
2. 安定性試験
実施例10～19において調製された注射用粉末を60℃の温度および95％の相対湿度に30日間置き、試料を採取した。具体的な試験結果が、下表7に示されている。
（表７）
Figure 0007250920000007
上表に示されているように、実施例10～13、15～17および19において調製された注射用粉末中のイラプラゾールナトリウムの含量は、高温および高湿度、すなわち、60℃の温度および95％の相対湿度の条件下で、より遅い速度で減少した。実施例10において調製された注射用粉末中のイラプラゾールナトリウムの含量は、最も遅い速度で減少し、最良の効果を有した。実施例14および18において調製された注射用粉末中のイラプラゾールナトリウムの含量は、素早く減少した。
3. 薬力学試験
（1）試験モデル:
急性胃潰瘍出血のラットモデルを選択した（直接的胃潰瘍出血の条件下における注射用イラプラゾールナトリウム組成物の止血効果を模するため）。
（2）投薬量の選択:
注射用イラプラゾールナトリウムの臨床的有効用量からの換算および非臨床的研究データによって、研究室において誘導された胃潰瘍のラットモデルに対して有効な注射用イラプラゾールナトリウムの投薬量は1～10mg/kgの範囲であるべきことがわかる。
（3）投与量
投与量の範囲は、げっ歯類研究では0.5～10mg/kg（0.5、1、2、5、10mg/kg）であり、ブランク対照群には、1ml/kgのビヒクルを静脈内に注射した。
（4）急性胃潰瘍出血のラットモデルの確立
180～250gの体重のSDラットを、各群中に5匹のラットを有する5つの群へ無作為に分けた。25g/Lのペントバルビタールナトリウム（1ml/kg）で腹腔内に麻酔した後、プレート上に固定し、大腿静脈を介して、試験されるべき薬物またはビヒクルを注射した。
投与後一定の時点で（基準値は30分であり、予備実験に従って調整された）、各ラットの腹部を露出し、正中線に沿って切り、次いで、胃を開き、急性出血病変を形成するために、小さな生検鉗子を用いて、胃噴門および胃粘膜のそれぞれから1つの小片を同時に取り、これにより、潰瘍出血モデルを構築した。各ラットの胃粘膜出血時間（GMBT）を記録し、平均、中央値および標準偏差を計算し、統計学的に検定を行った。
（5）試験群:
各試験は、ブランク対照群、実施例10の群、群A、群Bおよび群Cで構成され、群A、群Bおよび群Cにおいて投与された薬物の調製方法は、透明度試験における調製方法と同じであった。試験結果が表8に示されている。
（表８）
Figure 0007250920000008
上記表に示されているように、実施例10において調製された組成物は、ラットにおける急性胃潰瘍出血に対してより効果的に出血を停止させることができ、よりよい効果を有する。
具体的な方法、実験プロコールまたは試薬は変動し得るので、本明細書に記載されている発明はこれらに限定されないことが理解されるべきである。本明細書に提供されている論述および実施例は、具体的な態様を記載するために提示されており、本発明の範囲を限定することは意図されておらず、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (18)

  1. 以下の重量部の物質:
    イラプラゾールナトリウム 98.7～99.5部;
    イラプラゾールスルホン 0.1～0.2部;
    イラプラゾールチオエーテル 0.1～0.2部;
    イラプラゾールカルボキシルイリド 0.1～0.3部;
    イラプラゾールヒドロキシルイリド 0.1～0.3部;
    イラプラゾールメルカプトメチルイリド 0.1～0.3部
    を含む、薬学的組成物。
  2. 以下の重量部の物質:
    イラプラゾールナトリウム 98.7部;
    イラプラゾールスルホン 0.2部;
    イラプラゾールチオエーテル 0.2部;
    イラプラゾールカルボキシルイリド 0.3部;
    イラプラゾールヒドロキシルイリド 0.3部;
    イラプラゾールメルカプトメチルイリド 0.3部
    を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
  3. 請求項1または2記載の薬学的組成物と薬学的に許容される担体とを含む注射用粉末。
  4. 薬学的に許容される担体がマンニトールおよびEDTA-2Naである、請求項3記載の注射用粉末。
  5. マンニトール対EDTA-2Naの重量比が10～50:1である、請求項4記載の注射用粉末。
  6. 注射用粉末中の、イラプラゾールナトリウム、イラプラゾールスルホン、イラプラゾールチオエーテル、イラプラゾールカルボキシルイリド、イラプラゾールヒドロキシルイリド、およびイラプラゾールメルカプトメチルイリドの全体、マンニトール、ならびにEDTA-2Naの重量間の重量比が、1:3～5:0.1～0.3である、請求項4または5記載の注射用粉末。
  7. 前記注射用粉末のpHが10.5～11.5である、請求項4または5記載の注射用粉末。
  8. 以下の工程を含む、請求項3～7のいずれか一項記載の注射用粉末を調製するための方法：
    （1）請求項1または2記載の薬学的組成物、および薬学的に許容される担体を、それらの処方量に従って秤量する工程;
    （2）該薬学的に許容される担体を注射用水中に溶解し、得られた溶液のpHを、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5～11.5に調整し、次いで、該処方量の請求項1または2記載の薬学的組成物を該溶液に添加し、請求項1または2記載の薬学的組成物が完全に溶解した後に、得られた溶液のpHを、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5～11.5に調整し、最後に、4℃の注射用水を該溶液に最大1500mgまで添加する工程;
    （3）0.2μmの孔径を有するフィルター膜を用いた2回のフィルタリングを通じて、工程（2）において得られた溶液を滅菌し、得られたろ液を凍結乾燥させて凍結乾燥された注射用粉末を取得し、次いで、該注射用粉末を、真空ポンプ中において栓で密封し、該真空ポンプから取り出し、アルミニウムキャップで蓋をする工程。
  9. 以下の重量部の物質:
    イラプラゾールナトリウム 98.3～99.3部;
    イラプラゾールスルホン 0.1～0.2部;
    イラプラゾールチオエーテル 0.1～0.2部;
    イラプラゾールカルボキシルイリド 0.1～0.3部;
    イラプラゾールヒドロキシルイリド 0.1～0.3部;
    イラプラゾールメルカプトメチルイリド 0.1～0.3部;
    イラプラゾールジスルフィド二量体 0.1～0.2部;
    イラプラゾールトリスルフィド二量体 0.1～0.2部
    を含む、薬学的組成物。
  10. 以下の重量部の物質:
    イラプラゾールナトリウム 98.3部;
    イラプラゾールスルホン 0.2部;
    イラプラゾールチオエーテル 0.2部;
    イラプラゾールカルボキシルイリド 0.3部;
    イラプラゾールヒドロキシルイリド 0.3部;
    イラプラゾールメルカプトメチルイリド 0.3部;
    イラプラゾールジスルフィド二量体 0.2部;
    イラプラゾールトリスルフィド二量体 0.2部
    を含む、請求項9記載の薬学的組成物。
  11. 請求項9または10記載の薬学的組成物と薬学的に許容される担体とを含む注射用粉末。
  12. 薬学的に許容される担体がマンニトールおよびEDTA-2Naである、請求項11記載の注射用粉末。
  13. マンニトール対EDTA-2Naの重量比が10～50:1である、請求項12記載の注射用粉末。
  14. 注射用粉末中の、イラプラゾールナトリウム、イラプラゾールスルホン、イラプラゾールチオエーテル、イラプラゾールカルボキシルイリド、イラプラゾールヒドロキシルイリド、イラプラゾールメルカプトメチルイリド、イラプラゾールジスルフィド二量体、およびイラプラゾールトリスルフィド二量体の合計、マンニトール、ならびにEDTA-2Naの重量間の重量比が、1:3～5:0.1～0.3である、請求項12または13記載の注射用粉末。
  15. 前記注射用粉末のpHが10.5～11.5である、請求項14記載の注射用粉末。
  16. 以下の工程を含む、請求項11～15のいずれか一項記載の注射用粉末を調製するための方法：
    （1）請求項9または10記載の薬学的組成物、および薬学的に許容される担体を、それらの処方量に従って秤量する工程;
    （2）該薬学的に許容される担体を注射用水中に溶解し、得られた溶液のpHを、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5～11.5に調整し、次いで、該処方量の請求項9または10記載の薬学的組成物を該溶液に添加し、請求項9または10記載の薬学的組成物が完全に溶解した後に、得られた溶液のpHを、2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5～11.5に調整し、最後に、4℃の注射用水を該溶液に最大1500mgまで添加する工程;
    （3）0.2μmの孔径を有するフィルター膜を用いた2回のフィルタリングを通じて、工程（2）において得られた溶液を滅菌し、得られたろ液を凍結乾燥させて凍結乾燥された注射用粉末を取得し、次いで、該注射用粉末を、真空ポンプ中において栓で密封し、該真空ポンプから取り出し、アルミニウムキャップで蓋をする工程。
  17. 消化管疾患の処置に使用するための、請求項1～2および9～10のいずれか一項記載の薬学的組成物または請求項3～7および11～15のいずれか一項記載の注射用粉末。
  18. 消化管疾患が、十二指腸潰瘍、胃潰瘍および逆流性食道炎からなる群より選択される、請求項17記載の薬学的組成物または注射用粉末。
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