JP7108988B2 - 骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異評価用キット - Google Patents
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Description
(1)JAK2における骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする変異型プローブと、CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする変異型プローブと、MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする変異型プローブとを含む、骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異評価用キット。
(2)JAK2における骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異は、V617F変異であることを特徴とする(1)記載の遺伝子変異評価用キット。
(3)CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異は、配列番号2に示した塩基配列において513番目から564番目の52塩基が欠損する52塩基欠損のタイプ1変異及び/又は配列番号2に示した塩基配列において568番目と569番目の間にTTGTCが挿入される5塩基挿入のタイプ2変異であることを特徴とする(1)記載の遺伝子変異評価用キット。
(4)MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異は、W515K変異及び/又はW515L変異であることを特徴とする(1)記載の遺伝子変異評価用キット。
(5)CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する上記遺伝子変異を除く領域にハイブリダイズする共通プローブを含むことを特徴とする(1)記載の遺伝子変異評価用キット。
(6)JAK2における骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする上記変異型プローブは、CTCCACAGAAACATACTCC(配列番号4)を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする(1)記載の遺伝子変異評価用キット。
(7)CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異は配列番号2に示した塩基配列において513番目から564番目の52塩基が欠損する52塩基欠損のタイプ1変異であって、CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする上記変異型プローブは、TCCTTGTCCTCTGCTCC(配列番号5)を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする(1)記載の遺伝子変異評価用キット。
(8)CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異は配列番号2に示した塩基配列において568番目と569番目の間にTTGTCが挿入される5塩基挿入のタイプ2変異であって、CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする上記変異型プローブは、ATCCTCCGACAATTGTCCT(配列番号6)を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする(1)記載の遺伝子変異評価用キット。
(9)MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異はW515K変異であって、MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする上記変異型プローブは、GAAACTGCTTCCTCAGCA(配列番号7)を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする(1)記載の遺伝子変異評価用キット。
(10)MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異はW515L変異であって、MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする上記変異型プローブは、GGAAACTGCAACCTCAG(配列番号8)を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする(1)記載の遺伝子変異評価用キット。
(11)上記共通プローブは、配列番号2に示したCALR遺伝子の塩基配列において397番目から659番目の配列を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする(5)記載の遺伝子変異評価用キット。
(12)上記共通プローブは、CTCCTCATCCTCATCTTTGTC(配列番号15)又はCCTCGTCCTGTTTGTC(配列番号31)を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする(5)記載の遺伝子変異評価用キット。
(13)上記JAK2における野生型に対応する野生型プローブ、上記CALRにおける野生型に対応する野生型プローブ及び上記MPLにおける野生型に対応する野生型プローブを更に備えることを特徴とする(1)記載の遺伝子変異評価用キット。
(14)JAK2における骨髄増殖性腫瘍に関連する上記遺伝子変異を含む領域を増幅するプライマーセット、CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する上記遺伝子変異を含む領域を増幅するプライマーセット、及びMPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する上記遺伝子変異を含む領域を増幅するプライマーセットを更に備えることを特徴とする(1)記載の遺伝子変異評価用キット。
(15)上記変異型プローブが担体に固定されたマイクロアレイを備えることを特徴とする(1)記載の遺伝子変異評価用キット。
(16)上記マイクロアレイは、上記JAK2における野生型に対応する野生型プローブ、上記CALRにおける野生型に対応する野生型プローブ及び上記MPLにおける野生型に対応する野生型プローブが上記担体に固定されていることを特徴とする(15)記載の遺伝子変異評価用キット。
(18)上記遺伝子変異評価用キットは、上記各遺伝子変異に関する変異型プローブ及び野生型プローブを備えるマイクロアレイであり、当該マイクロアレイを用いて変異型プローブ及び野生型プローブに由来するシグナルを測定し、式:[変異型プローブのシグナル強度]/([野生型プローブのシグナル強度]+[変異型プローブのシグナル強度])により各遺伝子変異ついて判定値1を算出し、判定値1が予め規定したカットオフ値を上回る場合に上記遺伝子変異を有すると判定する(17)記載のデータ分析方法。
(19)上記マイクロアレイは、配列番号2に示した塩基配列において513番目から564番目の52塩基が欠損する、CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連するタイプ1変異について、野生型プローブ及びCALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異を除く領域にハイブリダイズする共通プローブを備え、当該マイクロアレイを用いて野生型プローブ及び共通プローブに由来するシグナルを測定し、式:[野生型プローブのシグナル強度]/[共通プローブのシグナル強度]により上記タイプ1変異について判定値2を算出し、判定値2が予め規定したカットオフ値を上回る場合に上記遺伝子変異を有しないと判定し、判定値2が予め規定したカットオフ値を下回る場合に上記タイプ1変異を含む遺伝子変異を有すると判定する(17)記載のデータ分析方法。
(20)上記マイクロアレイは、配列番号2に示した塩基配列において513番目から564番目の52塩基が欠損する、CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連するタイプ1変異について更に変異型プローブを備え、当該マイクロアレイを用いて変異型プローブ、上記野生型プローブ及び上記共通プローブに由来するシグナルを測定し、式:[変異型プローブのシグナル強度]/[共通プローブのシグナル強度]により上記タイプ1変異について更に異なる判定値を算出し、当該判定値を予め規定したカットオフ値と比較する、(19)記載のデータ分析方法。
プライマーJAK2-F:5'-GAGCAAGCTTTCTCACAAGCATTTGG-3'(配列番号9)及びプライマーJAK2-R:5'-CTGACACCTAGCTGTGATCCTGAAACTG-3'(配列番号10)からなるプライマーのセットが挙げられる。
プライマーCALR-F:5'-CGTAACAAAGGTGAGGCCTGGT-3'(配列番号11)及びプライマーCALR-R:5'--GGCCTCTCTACAGCTCGTCCTTG-3'(配列番号12)からなるプライマーのセットが挙げられる。
プライマーMPL-F:5'-CTCCTAGCCTGGATCTCCTTGG-3'(配列番号13)及びプライマーMPL-R:5'--ACAGAGCGAACCAAGAATGCCTGTTTAC-3'(配列番号14)からなるプライマーのセットが挙げられる。
1.サンプル調整
本実施例では、山口大学医学部附属病院を主施設とした臨床研究によって集められた末梢血血液(文書によるインフォームドコンセントを取得した患者検体)を検体とした。これら検体から以下のようにサンプルとなるDNAを抽出した。末梢血白血球ゲノムDNAを常法(NaI法)により抽出した。
本実施例では、JAK2遺伝子におけるV617F変異、CALR遺伝子におけるタイプ1変異並びにタイプ2変異及びMPL遺伝子におけるW515L/K変異に対応する変異型プローブとこれに対応する野生型プローブを設計した。
設計したプローブの塩基配列を表4に示した。
上記プローブを有するチップを用いて以下のようにハイブリダイズを行った。先ず、規定温度(52℃)に設定したチャンバー内に湿箱を載置し、チャンバー及び湿箱を十分予熱しておいた。PCR反応液4μLとハイブリダイズ緩衝液(2.25×SSC/0.23%SDS/0.2 nM Cy5標識オリゴDNA(シグマアルドリッチ社製))2μLを混合し、この溶液を3μLとり、ハイブリカバーの中央凸部の上に滴下して、これをチップに被せ、52℃に設定したハイブリダイズチャンバー装置(東洋鋼鈑社製)で1時間反応させた。ハイブリダイズ反応終了後、洗浄用ステンレスホルダーを0.1×SSC/0.1% SDS溶液に浸し、ハイブリカバーをはずしたチップをホルダーにセットした。上下に数回振動させた後、チップの蛍光強度を検出するまでホルダーを1×SSC溶液(室温)に浸した。
判定値1=[変異型プローブの蛍光強度]/([野生型プローブの蛍光強度]+[変異型プローブの蛍光強度])
判定値2=[野生型プローブの蛍光強度]/[共通プローブの蛍光強度]
本実施例で使用した各検体について上述のように算出した判定値1を、遺伝子変異毎にプロットした結果を図2に示した。なお、図2において、上述のように規定したカットオフ値を破線で示した。破線より下側にあるプロットは、各遺伝子変異において野生型である(遺伝子変異を有しない)検体を示し、破線より上側にあるプロットは各遺伝子変異を有する検体を示している。
本実施例では、JAK2遺伝子、CALR遺伝子及びMPL遺伝子のそれぞれについて、野生型由来の増副産物に特異的にハイブリダイズするブロッカーを設計し、野生型由来の増幅産物が変異型プローブに対して非特異的にハイブリダイズすることを抑制することで、JAK2遺伝子の遺伝子変異、CALR遺伝子のtype1変異及びMPL遺伝子の遺伝子変異の検出感度が向上するか検証した。なお、CALR遺伝子のtype2変異は野生型と5塩基の相違があり本実施例では非特異的ハイブリダイズが起こりにくいため、ブロッカーを設計しなかった。
本実施例では、野生型サンプルとして、TE緩衝液で8ng/μLに希釈した健常人末梢血白血球由来ゲノムDNA(Biochain社より購入)を用いた。
Claims (12)
- JAK2における骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする変異型プローブと、CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする変異型プローブと、MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする変異型プローブとを含む、骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異評価用キットを用い、診断対象者について、JAK2における骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異、CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異及びMPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異を同時に同定する、骨髄増殖性腫瘍の診断に関するデータ分析方法であって、
上記遺伝子変異評価用キットは、上記各遺伝子変異に関する変異型プローブ及び野生型プローブを備えるマイクロアレイを含み、
当該マイクロアレイは、配列番号2に示した塩基配列において513番目から564番目の52塩基が欠損する、CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連するタイプ1変異及び/又は配列番号2に示した塩基配列において568番目と569番目の間にTTGTCが挿入される5塩基挿入のタイプ2変異について、変異型プローブ、野生型プローブ及びCALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異を除く領域にハイブリダイズする共通プローブを備え、当該マイクロアレイを用いて変異型プローブ、野生型プローブ及び共通プローブに由来するシグナルを測定し、
式:[変異型プローブのシグナル強度]/([野生型プローブのシグナル強度]+[変異型プローブのシグナル強度])により上記タイプ1変異及び/又は上記タイプ2変異について判定値1を算出し、
式:[野生型プローブのシグナル強度]/[共通プローブのシグナル強度]により上記タイプ1変異及び/又は上記タイプ2変異について判定値2を算出し、
判定値1が予め規定したカットオフ値を上回り、且つ判定値2が予め規定したカットオフ値を下回る場合に上記タイプ1変異及び/又は上記タイプ2変異を有すると判定し、
判定値1が予め規定したカットオフ値を下回り、且つ判定値2が予め規定したカットオフ値を下回る場合に上記タイプ1変異に類似する遺伝子変異及び/又は上記タイプ2変異に類似する遺伝子変異を有すると判定し、
判定値1が予め規定したカットオフ値を下回り、且つ判定値2が予め規定したカットオフ値を上回る場合に上記タイプ1変異、上記タイプ1変異に類似する遺伝子変異、上記タイプ2変異及び上記タイプ2変異に類似する遺伝子変異のいずれも有しないと判定するデータ分析方法。 - CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異は配列番号2に示した塩基配列において513番目から564番目の52塩基が欠損する52塩基欠損のタイプ1変異であって、CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする上記変異型プローブは、TCCTTGTCCTCTGCTCC(配列番号5)を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする請求項1記載のデータ分析方法。
- CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異は配列番号2に示した塩基配列において568番目と569番目の間にTTGTCが挿入される5塩基挿入のタイプ2変異であって、CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする上記変異型プローブは、ATCCTCCGACAATTGTCCT(配列番号6)を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする請求項1記載のデータ分析方法。
- 上記共通プローブは、配列番号2に示したCALR遺伝子の塩基配列において397番目から659番目の配列を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする請求項1記載のデータ分析方法。
- 上記共通プローブは、CTCCTCATCCTCATCTTTGTC(配列番号15)又はCCTCGTCCTGTTTGTC(配列番号31)を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする請求項1記載のデータ分析方法。
- JAK2における骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異は、V617F変異であることを特徴とする請求項1記載のデータ分析方法。
- MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異は、W515K変異及び/又はW515L変異であることを特徴とする請求項1記載のデータ分析方法。
- JAK2における骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする上記変異型プローブは、CTCCACAGAAACATACTCC(配列番号4)を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする請求項1記載のデータ分析方法。
- MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異はW515K変異であって、MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする上記変異型プローブは、GAAACTGCTTCCTCAGCA(配列番号7)を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする請求項1記載のデータ分析方法。
- MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異はW515L変異であって、MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする上記変異型プローブは、GGAAACTGCAACCTCAG(配列番号8)を含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする請求項1記載のデータ分析方法。
- 遺伝子変異評価用キットは、JAK2における骨髄増殖性腫瘍に関連する上記遺伝子変異を含む領域を増幅するプライマーセット、CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する上記遺伝子変異を含む領域を増幅するプライマーセット、及びMPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する上記遺伝子変異を含む領域を増幅するプライマーセットを更に備えることを特徴とする請求項1記載のデータ分析方法。
- 請求項1記載のデータ分析方法に用いる、骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異評価用キットであって、
JAK2における骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする変異型プローブ、配列番号2に示した塩基配列において513番目から564番目の52塩基が欠損する、CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連するタイプ1変異に特異的にハイブリダイズする変異型プローブ及び/又は配列番号2に示した塩基配列において568番目と569番目の間にTTGTCが挿入される5塩基挿入のタイプ2変異に特異的にハイブリダイズする変異型プローブ、MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異に特異的にハイブリダイズする変異型プローブ、上記各遺伝子変異の野生型に対応する野生型プローブ、及びCALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異を除く領域にハイブリダイズする共通プローブが担体に固定されたマイクロアレイと、
JAK2における骨髄増殖性腫瘍に関連する上記遺伝子変異を含む領域を増幅するプライマーセットと、
CALRにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する上記遺伝子変異を含む領域を増幅するプライマーセットと、
MPLにおける骨髄増殖性腫瘍に関連する上記遺伝子変異を含む領域を増幅するプライマーセットと
を備える、骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異評価用キット。
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